JP2679855B2 - 高純度骨鉱質の製造方法 - Google Patents

高純度骨鉱質の製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は大きな比表面積を有する骨鉱質製品に関す
る。
屠殺動物からの骨は大量に得られる安価な原料であ
る。これらは、コラーゲン組織によって結合され、有意
な質の蛋白性および他の物質ならびに会合した脂肪およ
び筋肉組織を含有するヒドロキシアパタイトのきわめて
微細な結晶形50〜60％を含む。このようなヒドロキシア
パタイトを、その必須の結晶構造を変えないで純粋な状
態に単離することができれば、生体適合性の高いリモデ
リング骨移植組織材料が得られるはずである。
天然の骨鉱質（bone mineral）は特定の度合の結晶化
度、晶癖および大きさ（不規則な板状構造、厚さ５〜10
nm、長さ10〜50nm）とカルシウム対リン酸比（カルシウ
ム37.5〜38.0％とリン15.5〜19.0％）から生じる表面化
学特性を有するヒドロキシアパタイト様クリスタリツト
から構成される。骨の無機相は天然に生じ有機相の除去
で生成される超微細間隙（10〜100nm）と、骨細胞小
腔、骨細質、血管溝、フオルクマン管およびハバース管
系（100〜500nm）を含む顕微鏡的空間（１〜20ミクロ
ン）とを包含する多孔質である。多孔性の尺度である比
表面積は水銀ポロジメトリーで測定すると50〜100m2/gm
の範囲である。骨の鉱質の結晶化度はＸ線回折により、
多孔度およびクリスタリツトの形態、大きさは電子顕微
鏡によって特性づけられる。本発明者らは天然の骨の鉱
質の組織および構造がin vitroで形成されたリン酸カル
シウム生成物または以前に製造された天然のヒドロキシ
アパタイトでは復元できないことを明らかにした。
天然の骨の鉱質の精製には、これまで２つの方法すな
わち焼と溶媒抽出が提案されている。
骨の有機成分の灰化のための焼時に必要な温度はか
なり高い。これは鉱質部分の広範囲にわたる再結晶を招
き、はるかに粗大な結晶を生成する。このようにして生
成した物質の比表面積は小さく、化学的に沈澱させたヒ
ドロキシアパタイトよりも劣るものである。
結晶サイズの有意な増大を生じる処理に付された骨鉱
質では、このような大きな結晶上では破骨細胞および骨
芽細胞の鉱質吸収と新しい骨の発生の二相性機能を容易
に発揮できないので、移植に際してリモデリングがはる
かに起こりにくくなることに注目すべきである。すなわ
ち、このような移植挿入体はいつまでも無変化のまま
で、結局は望ましくない作用を生じることになる。他
方、合成リン酸三カルシウム生成物の多くは急速に吸収
されすぎる傾向があって骨芽細胞が新しい骨を再生する
ことができない。
従来の抽出方法においては、油脂を除去した骨から適
当な溶媒でタンパク質を抽出する。得られた骨鉱質を次
に洗浄して溶媒を除去する。
Stegemann ＆ Jung（Hoppe Seyler′s Z.Physiol.Che
m.,320:272,1960）はタンパク質の抽出にホルムアミド
を使用した。この方法は熱抽出の条件下でこの溶媒が不
安定なため実用的ではなかった。
抽出後の水洗浄に代えて熱水による抽出が推薦された
場合もあるが、これは望ましくない結晶の生長を促進す
ることが明らかにされた（Skinner,Kempur ＆ Pak:Cal
c.Tiss.Res.,10:257,1972）。
従来技術における一般的に好ましい方法は、油を除い
た骨を沸騰エチレンジアミンで抽出し、ついで水で洗浄
する方法である。この方法はWilliams ＆ Irvine Jr.
（Science,119:771,1954）によって紹介され、その後Lo
sse ＆ Hurley（Nature,177:1032,1956,Military Medic
ine,101,1957）およびKershaw（The Pharmaceutical Jo
urnal.190:537,1963）によって用いられている。この方
法についての特許はArmour ＆ Co.に付与されている
（米国特許第2,968,593号,1961）。
一般的に、エチレンジアミンによる抽出は純粋な骨鉱
質を生じると述べられている。しかしながら、この方法
を追試したところ、本発明者らは常に、生成物が0.1％
〜１％の有機残留物を含むことを見出したのである。こ
れは移植に際して望ましくない免疫応答を招くことが多
い。
本発明は、油を除いた骨の有機物質をアンモニアまた
は第１アミンと加熱して分解、可溶化して高純度の骨鉱
質を製造する方法において、可溶化された分解生成物を
60℃未満の温度で流水によって洗浄して抽出し、このよ
うな第１アミンとの加熱および洗浄工程を必要に応じて
反復してこれらの工程で除去可能なすべての有機物質を
除去し、このように処理した骨鉱質を空気中で250℃〜6
00℃に加熱することを特徴とする方法を提供するもので
ある。
一部の初期の方法では骨タンパク質を熱ジアミンで抽
出することが試みられ、水洗浄は行われなかった。この
方法はあまり有効ではない。本発明によれば、油を除去
した骨を熱アミン（またはアンモニア水）で処理して、
はじめは不溶性であったタンパク質を分解、可溶化し、
可溶化された分解生成物の抽出は水による洗浄時に起こ
る。
この洗浄過程では遊離の可溶性有機物の抽出のみでな
く、吸着された分解生成物の脱着も起こるので、この過
程はとくに重要であることが明らかにされた。骨鉱質は
比表面積が大きいので、吸着は精製を妨げるきわめて重
要な効果である。したがって、水での洗浄はきわめて念
入りに行われなければならない。
摂氏数百度への最終的な加熱はさらに脱着をもたら
す。同時に、残留した有機爽雑物は酸化により少なくと
も部分的に分解される。
骨鉱質は著しく微細な結晶状態で存在するので、あま
り安定ではなく、再結晶が起こりやすい。すべての操作
条件は過度の結晶生長を回避するように選ばなければな
らない。
本発明の方法の出発原料としては脊椎動物の骨を使用
できる。ウシの大腿骨は好ましい原料である。骨は他の
組織たとえば骨髄、軟骨または骨膜を含まないものでな
ければならない。この方法には皮質骨ならびに網状骨も
使用できて、肉眼的に異なる型の最終生成物が得られ
る。骨は粉砕するかまたは小片に切断しなければならな
い。特定の形状および大きさは最終生成物の要求によっ
て決定される。すべての処理は大部分拡散制御下に行わ
れるので、材料の微粉末化が過程を容易にする。
残留した脂肪およびそのアミンとの反応生成物は以後
の処理で容易には除去できないので、骨は完全に油を除
去されねばならない。油の除去は溶媒抽出によって実施
するのが好ましく、適当な方法は本技術分野の熟練者に
はよく知られているところである。
一般的には、油の除去は骨の原料を溶媒中、便利には
80〜120℃、たとえば約100℃で沸騰する溶媒中で還流す
ることによって行われる。適当な溶媒には炭化水素たと
えばトルエンおよびメチルシクロヘキサンが包含され
る。
脂肪族または脂環式第１アミンは一般に水溶性で、タ
ンパク質の分解用試薬として好ましい。これらのアミン
は１分子あたり２個以上のアミノ基を持っていてもよ
く、また他の官能基たとえばヒドロキシル基を含有して
いてもよい。これらのアミンは２〜６個の炭素原子をも
つことが好ましい。例としてシクロヘキシルアミン、エ
タノールアミンおよびエチレンジアミンを挙げることが
できる。アンモニア自体も適当な試薬である。50％まで
の水の添加が多くの場合有利である。
分解反応は、油を除去した骨をフラスコまたは容器に
取り、骨が覆われるのに十分な試薬液体を加え、80℃〜
200℃好ましくは100℃〜150℃の温度に加熱する。アン
モニアまたは低沸点アミンたとえばエチルアミンを使用
する場合は、反応は加圧下に好ましくはオートクレーブ
中で行う必要がある。骨が加熱試薬と接触する限り、も
っと精巧な任意の装置を使用することができる。
熱処理の時間は骨の粒子径、アミンの反応性および反
応温度に依存し、２〜200時間とすることができる。直
径約1cmの骨片を、エチレンジアミン水溶液を試薬とし
て用い、反応温度118℃、反応時間50時間で処理する
と、きわめて満足な結果が得られる。
分解反応後、すでにある割合の分解生成物を含んでい
る試薬を排出させる。処理した骨を洗浄浴に移す。大部
分の残留試薬が除去されたのち、連続的な流水の速度を
１〜50cm/時に調整する。10cm/時が好ましい。もっと早
い流水も使用できるが、これによってこの過程が加速さ
れることはない。再結晶を避けるために、水温は60℃を
越えてはならない。しかしながら、水温が異常に低くて
もよくなくて、効率的な抽出が達成できるためには10℃
以上で行うのが好ましい。約20℃の温度が好ましい。洗
浄水中のアミンの存在はpHの測定で容易に検出できる。
試薬のアミンが完全に除去されたのちでも、分解生成物
の脱着はまだ起こっている。したがって、洗浄過程は５
〜25日継続する。必要な時間は骨の粒子径に大きく依存
する。
とくに高い純度を達成するためには、アミン処理およ
び洗浄をくり返さなければならない。皮骨質の比較的大
きい切片では処理の反復が必須になる。
骨鉱質の処理における最後の、主要な工程は250℃〜6
00℃、好ましくは550℃を越えない温度、さらに好まし
くは350℃〜500℃への数時間の乾燥加熱からなる。夾物
の除去は温度が高いほど効率的に行われるが、再結晶に
よって結晶の大きさが増加する危険は増大する傾向があ
る。酸素含量を高めた雰囲気中での加熱は有機残留物の
有効な酸化を促進する。
本発明の方法によって製造された骨鉱質は白色、チヨ
ーク状の、もろい物質で、原料の骨のマクロ構造を有す
る。電子顕微鏡で観察すると、100Å単位より薄く、直
径200〜400Åの結晶プレートが観察される。Ｘ線回折法
ではヒドロキシアパタイト格子の存在が確認される。干
渉幅は上述の結晶の大きさに一致する。水銀ポロジメト
リーにより、1gあたりの比表面積は60m2と測定された。
タンパク質含量はLowry法の検出限界（135ppm）未満
で、有機不純物の総合量は明らかに150ppm未満である。
これに対し、上述の文献に記載された方法の反復では、
生成物は一般にかなりの含量の有機不純物、通常1,000p
pm以上、多くの場合さらに有意に多い有機不純物を含有
することが明らかにされている。
本発明はさらに別の態様によれば、天然の骨と実質的
に同じ結晶構造と鉱質のミクロ構造を有し、移植時には
生理的に制御された細胞仲介リモデリングが可能で、一
方有機不純物含量は150ppm未満の医用骨鉱質を提供す
る。本発明の方法で製造された骨鉱質は実際、倍率100,
000の電子顕微鏡検査によっても有機不純物を認めな
い。
従来提案されていた天然まは合成の骨鉱質素材と異な
り、本発明の生成物では、骨鉱質の吸収を行う破骨細胞
の作用と新しい骨を生成する骨芽細胞の作用によって容
易にリモデリングが起こり、最終的には移植片が置換さ
れる。
すなわち、本発明による骨鉱質は、たとえば股関節再
構築、たとえば外傷による骨喪失の置換、顎骨顔面手術
におけるリモデリングを含めた整形外科手術、または歯
根膜欠損および抜歯槽の充填に際し、リモデリング移植
体または補綴置換骨として使用できる。この場合、骨鉱
質にはその中に生理活性物質も予め吸着または吸収させ
ておくこともできる。
骨鉱質に吸着させることができる生理活性物質は少な
くともある程度水溶性であることが好ましく、抗菌物質
たとえばペニシリン、セフアロスポリン、アミノグリコ
シド等のような抗生物質、スルホンアミドおよびとく
に、ホルムアルデヒドとタウリンアミドまたはＮ−置換
タウリンマミドとの縮合生成物が包含される。後者の化
合物は、式 〔式中、R1は水素またはＣ１〜４アルキル基であり、R2
は水素または式 （式中、R1は上述の意味を有する）で示される基であ
る〕 で表すことができる。
式（Ｉ）においてR1およびR2がいずれも水素である化
合物はタウルルタムであり、R1が水素、R2が式（II）の
化合物はタウロリジンである。これらの化合物はメチロ
ール転位剤として作用し、グラム陰性菌およびグラム陽
性菌両者を破壊するのみでなく、細菌によって生成され
るエンドトキシンおよびエクソトキシンを不活性化する
作用がある。
他の有用な生理活性物質には、骨再生を補助できるタ
ンパク質およびポリペプチド、とくに骨マトリツクスお
よび骨細胞から誘導される非コラーゲン性タンパク質が
包含される。これらは、骨格成長因子、形態形成および
脈管形成因子のようなマイトジエン因子ならびに形質転
換成長因子αおよびβ、１および／または２型を含む。
２型がとくに重要である。
骨小片を移植した場合それが容易に天然の骨へ変換さ
れるのを確実にするためには多くの場合、骨鉱質クリス
タリツトの大きさの有意な変化を避けることが重要では
あるが、ある種の環境では、とくに高度に血管化された
顎骨顔面領域では、異常に迅速な吸収を遅延させるため
に、骨鉱質構造のわずかな改変が有利な場合のあること
が明らかにされている。これに関連して、本発明者ら
は、最終加熱工程の温度を600℃以上、すなわち600〜70
0℃の温度に上昇させるのが有利な場合もあることを見
出した。この温度範囲では、結晶プレートのわずかな増
大および孔径の増大が起こる。この方法で、最終加熱工
程の温度を変動させることにより、異なる物理的および
生理学的性質を有するある範囲の骨鉱質人工製品を外科
医に提供することが可能になる。
以下の実施例は本発明を例示するものであって、本発
明をいかなる意味においても限定するものではない。
実施例 １ （ａ）油を除いた骨の調製 新たに屠殺されたウシの大腿骨を1cm厚のスライスに
切断する。これらのスライスを水中で繰り返し煮沸し、
付着した軟組織を切り離すことによって洗浄する。この
材料を循環空気乾燥器中100℃で一夜乾燥する。
皮質骨および網状骨は別個に処理する。皮質骨の環は
1cm幅の小片に切断する。網状骨のスライスは15mm平方
の平板に切断する。
乾燥した骨は、熱抽出用に改良したソツクスレーの抽
出器に移し、沸騰トルエンで72時間抽出する。油が除去
された骨は、80℃で乾燥後、密閉容器中に保存する。
（ｂ）顆粒状骨鉱質の製造 油を除いた皮質骨1700g、99％エチレンジアミン1000m
lおよび脱イオン水150mlを、油浴中に浸したエルレンマ
イヤーフラスコ中で還流下に50時間加熱する。115℃で
沸騰が始まる。沸騰混合物の温度は処理の終わりに近づ
くと119℃に上昇する。
冷却後、赤褐色のアミン試薬を傾瀉し、骨を冷脱イオ
ン水で３回再洗浄する。
この骨材料を底部付近にフリツトガラスの支持体を付
したガラス円筒に移す。多孔ガラス板と骨材料を通して
連続した流水を通過させる。
粗製の骨鉱質を循環空気乾燥器中100℃で乾燥し、ロ
ーラーミルで粒子径2mm未満に粉砕する。
この前処置した材料を用い、上述のアミン処理を全く
同様に反復するが、以後の洗浄は15日に延長する。
得られた骨素材を160℃で乾燥し、ついで陶器皿中で3
50℃に20時間加熱する。
白色、顆粒状の純粋な骨鉱質1102gが得られる。この
素材は篩過してさらに均一な粒子径の分画に分離するこ
とができる。
実施例２ 網状骨鉱質の製造 実施例１（ｂ）に記載したのとほぼ同じ方法を使用す
る。例１（ａ）からの油を除いた網状骨の平板600g、99
％エチレンジアミン1500mlおよび脱イオン水75mlを還流
下に50時間加熱する。処理された骨を水で６日間洗浄す
る。
湿った骨にエチレンジアミン1500mlを加え、水の添加
は省略して２回目の類似の処理に付す。次の洗浄は17日
間に延長する。
350℃での最終乾燥と熱処理は例１（ｂ）に記載した
のと全く同様に実施する。
純粋な白色の、著しくもろい、網状骨鉱質が生成す
る。
実施例３ 皮質骨鉱質片の製造 油を除いた皮質骨小片1700gを例１（ｂ）に記載した
ようにエチレンジアミン／水混合物で処理し、水で６日
間洗浄する。
湿った原料の骨鉱質を、エチレンジアミン1000mlおよ
び水50mlを用いて第２の類似の処理に付し、ついで10日
間水洗する。
最高の純度を達成するためには、湿った骨材料小片を
純粋なエチレンジアミン１中で５日間煮沸し、ついで
冷脱イオン水の遅い水流（１／時間）中で22日間抽出
する。
生成物を最後に160℃で一夜乾燥し、ついで400℃に25
時間加熱する。
かすかに赤味を帯びた、もろい骨素材片1085gが生成
する。最終的には有機夾雑物は検出できなかった。その
濃度は分析検出限界未満である。
実施例 ４ 実施例１に記載した操作を用いて、粒子径１〜2mmの
顆粒状骨素材を製造した。この素材の特性は電子顕微
鏡、Ｘ線回折法および水銀ポロジメトリーで調べた。こ
れらの方法はそれぞれ、素材の異なる性質を測定するも
のである。電子顕微鏡を用いることにより、この素材は
サイズ約200〜400Å単位（20〜40nm）の結晶プレートか
らなることが明らかにされた。この結晶はまだ電子によ
って透過されることから、その厚さは高々、100Å単位
（10nm）であると思われる。結晶サイズの分布はかなり
せまいようであるが、非集塊化が不十分なのでもって定
量的な評価は不可能であった。第１図は本発明の骨鉱質
の、倍率100,000倍の電子顕微鏡写真である。
Ｘ線回折法により、この素材は純粋なヒドロキシアパ
タイト結晶構造を有することが明らかにされた。他の格
子構造の干渉は認められなかった。ラウエーシエラーの
関係を用いて、0.02−方向の平均結晶サイズは315Å単
位（31.5nm）、信頼限界276〜362Å単位（27.6〜36.2n
m）と評価することができた。
1000気圧までの水銀ポロジメトリーにより、以下の数
字が得られた。
小孔容量 :0.249cm3/g 内部表面積 :41.700m2/g 最大度数孔径:18nm 測定を1000気圧でやめたとき、小孔容量はまだ圧力と
ともに上昇していた。これは、この素材が150Å単位（1
5nm）未満の径をもつ、まだ浸透されていない小孔を含
むことを意味している。したがって、上に示した小孔容
量および内部表面積は下限と考えるべきである。
実施例５ 高温処理 上述の素材のサンプルを、電気炉中、600℃〜800℃の
温度に18時間加熱し、ついで元の生成物と同様にして分
析した。結果は以下の第１表にまとめる。
加熱温度の上昇とともに結晶および小孔は大きくな
り、一方内部表面積は縮小する。
600℃に加熱したのちには、径15nm未満の小孔は消失
し、より大きい小孔となった。
650℃に加熱したのちは、結晶サイズの分布はきわめ
て広くなり、２つの高度数孔径、34nmおよび130nmが観
察される。
温度を700℃〜800℃に上昇させると、小孔容量は0.21
6cm3/gから0.042cm3/gに急速に低下し、これは多分、焼
結の開始によるものである。
用いた上記温度範囲内での加熱は結晶成長を生じる
が、結晶格子構造は変化しない。これは熱回折法によっ
て独立に確認できた。すなわち約650℃で、それまでの
広い干渉はその方向は変化しないで急速に鋭くなる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭58−15016（ＪＰ，Ａ) 特表 昭63−500172（ＪＰ，Ａ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】油を除いた骨の有機物質をアンモニアまた
    は第１アミンと加熱して分解して可溶化した分解生成物
    を流水により60℃未満の温度で洗浄して抽出し、このよ
    うな第１アミンとの加熱および洗浄工程を必要に応じて
    反復してこれらの工程で除去可能な有機物質を実質的に
    すべて除去し、このように処理した骨鉱質を空気中で25
    0℃〜600℃の温度に加熱することを特徴とする、有機不
    純物含量が150ppm未満である高純度の骨鉱質の製造方
    法。
  2. 【請求項２】第１アミンは１個または２個以上のアミノ
    基を有する脂肪族または脂環式アミンである請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】骨を第１アミンまたはアンモニアと100℃
    〜150℃の範囲内の温度に加熱する請求項１または２に
    記載の方法。
  4. 【請求項４】流水は１時間１〜50cmの速度で流す請求項
    １〜３のいずれかに記載の方法。
  5. 【請求項５】最終加熱は350℃〜500℃の範囲に行われる
    請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】改質された骨鉱質構造を有する生成物を製
    造するために、最終加熱工程は600℃〜700℃で行う請求
    項１〜４のいずれかに記載の変形方法。
  7. 【請求項７】実質的に天然骨の結晶構造および鉱質微細
    構造を有し、移植時に生理的に制御される細胞仲介リモ
    デリングが可能で、有機不純物含量150ppm未満の医用骨
    鉱質。
  8. 【請求項８】１種または２種以上の抗生物質、スルホン
    アミドまたはホルムアミドとタウリンアミドの縮合生成
    物を吸収させた請求項７記載の骨鉱質。
  9. 【請求項９】１種または２種以上のマイトジエン因子、
    形態形成因子、脈管形成因子および／または形質転換成
    長因子を保持させた請求項７または８に記載の骨鉱質。
  10. 【請求項１０】請求項７記載の骨鉱質からなるリモデリ
    ング移植体または補綴骨置換体。
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