JPH02504627A - 高純度骨鉱質の製造方法 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
化学的化合物
この発明は大きな比表面積を有する骨鉱質製品に関する。
屠殺動物からの骨は大量に得られる安価な原料である。
これらは、コラーゲン組織によって結合され、有意な質の蛋白性および他の物質
ならびに会合した脂肪および筋肉組織を含有するヒドロキシアパタイトのきわめ
て微細な結晶形50〜60%を含む。このようなヒドロキシアパタイトを、その
必須の結晶構造を変えないで純粋な状態に単離することができれば、生体適合性
の高いリモデリング骨移植組織材料が得られるはずである。
天然の骨鉱質(bone m1neral)は特定の度合の結晶化度、晶癖およ
び大きさく不規則な板状構造、厚さ5〜10nm。
長さ10〜5(inTn)とカルシウム対リン酸比(カルシウム37.5〜38
.0%とリン15.5〜19.0%)から生じる表面化学特性を有するヒドロキ
シアパタイト様りリスタリットから構成される。骨の無機相は天然に生じ有機相
の除去で生成される超微細間隙(10〜loonm)と、骨細胞心腔、骨細管、
血管溝、フオルクマン管およびハバース管系(100〜500nm)を含む顕微
鏡的空間(1〜20ミクロン)とを包含する多孔質である。多孔性の尺度である
比表面積は水銀ポロジメトリーで測定すると50〜100m”7gmの範囲であ
る。
骨の鉱質の結晶化度はX線回折により、多孔度およびクリスタリットの形態、大
きさは電子顕微鏡によって特性づけられる。本発明者らは天然の骨の鉱質の組織
および構造がin vitroで形成されたリン酸カルシウム生成物または以前
に製造された天然のヒドロキシアパタイトでは復元できないことを明らかにした
。
天然の骨の鉱質の精製には、これまで2つの方法すなわち■焼と溶媒抽出が提案
されている。
骨の有機成分の灰化のための■焼時に必要な温度はかなり高い。これは鉱質部分
の広範囲にわたる再結晶を招き、はるかに粗大な結晶を生成する。このようにし
て生成しI;物質の比表面積は小さく、化学的に沈澱させたヒドロキシアパタイ
トよりも劣るものである。
結晶サイズの有意な増大を生じる処理に付された骨鉱質では、このような大きな
結晶上では破骨細胞および骨芽細胞の鉱質吸収と新しい骨の発生の二相性機能を
容易に発揮できないので、移植に際してリモデリングがはるかに起こりにくくな
ることに注目すべきである。すなわち、このような移植挿入体はいつまでも無変
化のままで、結局は望ましくない作用を生じることになる。他方、合成リン酸三
カルシウム生成物の多くは急速に吸収されすぎる傾向があって骨芽細胞が新しい
骨を再生することができない。
従来の抽出方法においては、油脂を除去した骨から適当な溶媒でタンパク質を抽
出する。得られた骨鉱質を次に洗浄して溶媒を除去する。
Stegemann & Jung(Hoppe 5eyler’s Z
、Pbysiol、Chem、。
320 : 272.1960)はタンパク質の抽出にホルムアミドを使用した
。この方法は熱抽出の条件下でこの溶媒が不安定なため実用的ではなかった。
抽出後の水洗浄に代えて熱水による抽出が推薦された場合もあるが、これは望ま
しくない結晶の生長を促進することが明らかにされた(Skinner、Kem
pur & Pak : Ca1c。
Ti5s、Res、、10 : 257.1972)。
従来技術における一般的に好ましい方法は、油を除いた骨を沸騰エチレンジアミ
ンで抽出し、ついで水で洗浄する方法である。この方法はWilliams &
Irvine Jr。
(Science、 119 : 771.1954)によって紹介され、その
後Losse & Hurley (Nature、17ヱ: 1032.19
56. MilitaryMedicine、 101 、1957)およびK
ershaw(The PharmaceuticalJournal、190
: 537.1963)によって用いられている。この方法についての特許は
Armour & Co、に付与されている(米国特許第2.968,593号
、 1961)。
一般的に、エチレンジアミンによる抽出は純粋な骨鉱質を生じると述べられてい
る。しかしながら、この方法を追試したところ、本発明者らは常に、生成物が0
.1%〜1%の有機残留物を含むことを見出したのである。これは移植に際して
望ましくない免疫応答を招くことが多い。
本発明は、油を除いた骨の有機物質をアンモニアまたは第1アミンと加熱して分
解、可溶化して高純度の骨鉱質を製造する方法において、可溶化された分解生成
物を60℃未満の温度で流水によって洗浄して抽出し、このような第1アミンと
の加熱および洗浄工程を必要に応じて反復してこれらの工程で除去可能なすべて
の有機物質を除去し、このように処理した骨鉱質を空気中で25C1℃〜600
℃に加熱することを特徴とする方法を提供するものである。
一部の初期の方法では骨タンパク質を熱ジアミンで抽出することが試みられ、水
洗浄は行われなかった。この方法はあまり有効ではない。本発明によれば、油を
除去した骨を熟アミン(またはアンモニア水)で処理して、はじめは不溶性であ
ったタンパク質を分解、可溶化し、可溶化された分解生成物の抽出は水による洗
浄時に起こる。
この洗浄過程では遊離の可溶性有機物の抽出のみでなく、吸着された分解生成物
の脱着も起こるので、この過程はとくに重要であることが明らかにされた。骨鉱
質は比表面積が大きいので、吸着は精製を妨げるきわめて重要な効果である。し
たがって、水での洗浄はきわめて食入りに行われなければならない。
摂氏数百度への最終的な加熱はさらに脱着をもたらす。
同時に、残留した有機夾雑物は酸化により少なくとも部分的に分解される。
骨鉱質は著しく微細な結晶状態で存在するので、あまり安定ではなく、再結晶が
起こりやすい。すべての操作条件は過度の結晶生長を回避するように選ばなけれ
ばならない。
本発明の方法の出発原料としてはを推動物の骨を使用できる。ウシの大腿骨は好
ましい原料である。骨は他の組織たとえば骨髄、軟骨または骨膜を含まないもの
でなければならない。この方法には皮質骨ならびに網状骨も使用できて、肉眼的
に異なる型の最終生成物が得られる。
骨は粉砕するかまたは小片に切断しなければならない。
特定の形状および大きさは最終生成物の要求によって決定される。すべての処理
は大部分拡散制御下に行われるので、材料の微粉末化が過程を容易にする。
残留した脂肪およびそのアミンとの反応生成物は以後の処理で容易には除去でき
ないので、骨は完全に油を除去されねばならない。油の除去は溶媒抽出によって
51!施するのが好ましく、適当な方法は本技術分野の熟練者にはよく知られて
いるところである。
一般的には、油の除去は骨の原料を溶媒中、便利には80〜120℃、たとえば
約100℃で沸騰する溶媒中で還流することによって行われる。適当な溶媒には
炭化水素たとえばトルエンおよびメチルシクロヘキサンが包含される。
脂肪族または脂環式第1アミンは一般に水溶性で、タンパク質の分解用試薬とし
て好ましい。これらのアミンは1分子あたり2個以上のアミノ基を持っていても
よく、まt;他の官能基たとえばヒドロキシル基を含有していてもよい。これら
のアミンは2〜6個の炭素原子をもつことが好ましい。例としてシクロヘキシル
アミン、エタノールアミンおよびエチレンジアミンを挙げることができる。アン
モニア自体も適当な試薬である。50%までの水の添加が多くの場合有利である
。
分解反応は、油を除去した骨をフラスコまたは容器に取り、骨が覆われるのに十
分な試薬液体を加え、80℃〜200℃好ましくは100℃〜150℃の温度に
加熱する。アンモニアまたは低沸点アミンたとえばエチルアミンを使用する場合
は、反応は加圧下に好ましくはオートクレーブ中で行う必要がある。骨が加熱試
薬と接触する限り、もっと精巧な任意の装置を使用することができる。
熱処理の時間は骨の粒子径、アミンの反応性および反応温度に依存し、2〜20
0時間とすることができる。直径約1 crnの骨片を、エチレンジアミン水溶
液を試薬として用い、反応温度118℃、反応時間50時間で処理すると、きわ
めて満足な結果が得られる。
分解反応後、すでにある割合の分解生成物を含んでいる試薬を排出させる。処理
した骨を洗浄浴に移す。大部分の残留試薬が除去されたのち、連続的な流水の速
度を1〜50cm/時に調整する。10cm/時が好ましい。もっと早い流水も
使用できるが、これによってこの過程が加速されることはない。再結晶を避ける
ために、水温は60℃を越えてはならない。しかしながら、水温が異常に低くて
もよくなくて、効率的な抽出が達成できるためには10℃以上で行うのが好まし
い。約20℃の温度が好ましい。
洗浄水中のアミンの存在はpHの測定で容易に検出できる。
試薬のアミンが完全に除去されたのちでも、分解生成物の脱着はまだ起こってい
る。したがって、洗浄過程は5〜25日継続する。必要な時間は骨の粒子径に大
きく依存する。
とくに高い純度を達成するt;めには、アミン処理および洗浄をくり返さなけれ
ばならない。皮質骨の比較的大きい切片では処理の反復が必須になる。
貧鉱質の処理における最後の、主要な工程は250℃〜600℃、好ましくは5
50℃を越えない温度、さらに好ましくは350℃〜500℃への数時間の乾燥
加熱からなる。夾雑物の除去は温度が高いほど効率的に行われるが、再結晶によ
って結晶の大きさが増加する危険は増大する傾向がある。酸素含量を高めた雰囲
気中での加熱は有機残留物の有効な酸化を促進する。
本発明の方法によって製造された貧鉱質は白色、チョーク状の、もろい物質で、
原料の骨のマクロ構造を有する。電子顕微鏡で観察すると、100人単位より薄
く、直径200〜400人の結晶プレートが観察される。X線回折法ではヒドロ
キシアパタイト格子の存在が確認される。干渉幅は上述の結晶の大きさに一致す
る。水銀ボロジメトリーにより、1gあたりの比表面積は60m2と測定された
。
タンパク質含量はLowry法の検出限界(135ppm)未満で、有機不純物
の総含量は明らかに150ppm未満である。これに対し、上述の文献に記載さ
れた方法の反復では、生成物は一般にかなりの含量の有機不純物、通常1 、0
00ppm以上、多くの場合さらに有意に多い有機不純物を含有することが明ら
かにされている。
本発明はさらに別の態様によれけば、天然の骨と実質的に同じ結晶構造と鉱質の
マクロ構造を有し、移植時には生理的に制御された細胞仲介リモデリングが可能
で、一方有機不純物含量は150ppm未満の医用骨釘質を提供する。本発明の
方法で製造された貧鉱質は実際、倍率100.000の電子顕微鏡検査によって
も有機不純物を認めない。
従来提案されていた天然または合成の貧鉱質素材と異なり、本発明の生成物では
、貧鉱質の吸収を行う破骨細胞の作用と新しい骨を生成する骨芽細胞の作用によ
って容易にリモデリングが起こり、最終的には移植片が置換される。
すなわち、本発明による貧鉱質は、たとえば股関節再構築、たとえば外傷による
骨喪失の置換、顎骨顔面手術におけろりモデリングを含めた整形外科手術、また
は歯根膜欠損および抜歯槽の充填に際し、りそプリング移植体または補綴置換骨
として使用できる。この場合、貧鉱質にはその中に生理活性物質を予め吸着また
は吸収させておくこともできる。
貧鉱質に吸着させることができる生理活性物質は少なくともある程度水溶性であ
ることが好ましく、抗菌物質たとえばペニシリン、セファロスポリン、アミノグ
゛リコシド等のような抗生物質、スルホンアミドおよびとくに、ホルムアルデヒ
ドとタウリンアミドまたはN−置換タウリンアミドとの縮合生成物が包含される
。後者の化合物は、式
〔式中 R1は水素またはc、−4アルキル基であり R2は水素または式
(式中、R1は上述の意味を有する)で示される基である〕で表すことができる
。
式(I)においてR1およびR2がいずれも水素である化合物はタウルルタムで
あり R1が水素、R2が式(I[)の化合物はタウロリジンである。これらの
化合物はメチロール転位剤として作用し、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌両者
を破壊するのみでなく、細菌によって生成されるエンドトキシンおよびエクソト
キシンを不活性化する作用がある。
他の有用な生理活性物質には、骨再生を補助できるタンパク質およびポリペプチ
ド、とくに骨マトリックスおよび骨細胞から誘導される非フラーゲン性タンパク
質が包含される。これらは、骨格成長因子、形態形成および脈管形成因子のよう
なマイトシュン因子ならびに形質転換成長因子aおよびβ、lおよび/または2
型を含む。
2型がとくに重要である。
骨小片を移植した場合それが容易に天然の骨へ変換されるのを確寅にするために
は多くの場合、骨鉱質りリスタリントの大きさの有意な変化を避けることが重要
ではあるが、ある種の環境では、とくに高度に血管化された顎骨顔面領域では、
異常に迅速な吸収を遅延させるために、骨鉱質構造のわずかな改変が有利な場合
のあることが明らかにされている。これに関連して、本発明者らは、最終加熱工
程の温度を600°C以上、すなわち600°〜700℃の温度に上昇させるの
が有利な場合もあることを見出した。この温度範囲では、結晶プレートのわずか
な増大および孔径の増大が起こる。この方法で、最終加熱工程の温度を変動させ
ることにより、異なる物理的および生理学的性質を有するある範囲の骨鉱質人工
製品を外科医に提供すもことが可能になる。
以下の実施例は本発明を例示するものであって、本発明をいかなる意味において
も限定するものではない。
実施例 1
(a)油を除いた骨の調製
新たに屠殺されたウシの大腿骨をl car厚のスライスに切断する。これらの
スライスを水中で繰り返し煮沸し、付着した軟組織を切り離すことによって洗浄
する。この材料を循環空気乾燥器中100℃で一夜乾燥する。
皮質骨および網状骨は別個に処理する。皮質骨の環はl crn幅の小片に切断
する。網状骨のスライスは15mm平方の平板に切断する。
乾燥した骨は、熱抽出用に改良したソックスレーの抽出器に移し、沸騰トルエン
で72時間抽出する。油が除去された骨は、80℃で乾燥後、密閉容器中に保存
する。
(b)顆粒状骨鉱質の製造
油を除いた皮質骨17009.99%エチレンジアミン1000mgおよび脱イ
オン水150iIIQを、油浴中に浸したニルシンマイヤーフラスコ中で還流下
に50時間加熱する。115°Cで沸騰が始まる。沸騰混合物の温度は処理の終
わりに近づくと119℃に上昇する。
冷却後、赤褐色のアミン試薬を傾瀉し、骨を冷脱イオン水で3回再洗浄する。
この骨材料を底部付近にフリットガラスの支持体を付したガラス円筒に移す。多
孔ガラス板と骨材料を通して連続した流水を通過させる。
粗製の骨鉱質を循環空気乾燥器中100℃で乾燥し、ローラーミルで粒子径2v
rn未満に粉砕する。
この前処置した材料を用い、上述のアミン処理を全く同様に反復するが、以後の
洗浄は15日に延長する。
得られた骨素材を160℃で乾燥し、ついで陶器皿中で350℃に20時間加熱
する。
白色、顆粒状の純粋な骨鉱質1102gが得られる。この素材は篩過してさらに
均一な粒子径の分画に分離することができる。
実施例2 g4状骨鉱質の製造
実施例1(b)に記載したのとほぼ同じ方法を使用する。
例1(a)からの油を除いた網状骨の平板6009.99%エチレンジアミン1
50011Qおよび脱イオン水75++nを還流下に50時間加熱する。処理さ
れた骨を水で6日間洗浄する。
湿った骨にエチレンジアミン1500mQを加え、水の添加は省略して2回目の
類似の処理に付す。次の洗浄は17日間に延長する。
350℃での最終乾燥と熱処理は例1(b)に記載したのと全く同様に寅施する
。
純粋な白色の、著しくもろい、網状骨鉱質が生成する。
!i!施例3 皮質骨鉱質片の製造
油を除いた皮質骨小片1700gを例1 (b)に記載したようにエチレンジア
ミン/水混合物で処理し、水で6日間洗浄する。
湿った原料の骨鉱質を、エチレンジアミン1000mΩおよび水51hρを用い
て第2の類似の処理に付し、ついで1o日間水洗する。
最高の純度を達成するツ;めには、湿った骨材料小片を純粋なエチレンジアミン
1g中で5日間煮沸し、ついで冷脱イオン水の遅い水流(Iff/時間)中で2
2日間抽出する。
生成物を最後に160℃で一夜乾燥し、ついで400℃に25時間加熱する。
かすかに赤味を帯びた、もろい骨素材片10859が生成する。最終的に有機夾
雑物は検出できなかった。その濃度は分析検出限界未満である。
実施例 4
実施例1に記載した操作を用いて、粒子径1〜2rtrrrrの顆粒状骨素材を
製造した。この素材の特性は電子顕微鏡、X線回折法および水銀ボロジメトリー
で調べた。これらの方法はそれぞれ、素材の異なる性質を測定するものである。
電子顕微鏡を用いることにより、この素材はサイズ約200〜400入車位(2
0〜40nm)の結晶プレートからなることが明らかにされた。この結晶はまだ
電子によって透過されることから、その厚さは高々、100人単入車10nm)
であると思われる。結晶サイズの分布はかなりせまいようであるが、非集塊化が
不十分なのでもっと定量的な評価は不可能であった。第1図は本発明の骨鉱質の
、倍率100.000倍の電子顕微鏡写真である。
X線回折法により、この素材は純粋なヒドロキシアパタイト結晶構造を有するこ
とが明らかにされた。他の格子構造の干渉は認められなかった。ラウニーシェラ
ーの関係を用いて、0.02一方向の平均結晶サイズは315人単入車31.5
nm)、信1M@界276−362人単入車27.6−36.2nm)と評価す
ることができた。
1000気圧までの水銀ポロジメトリーにより、以下の数字が得られた。
小孔容量 : 0.249cra”/ 9内部表面積 : 41.7001m
’/ y最大度数孔径: 18nm
測定を1000気圧でやめたとき、小孔容量はまだ圧力とともに上昇していt;
。これは、この素材が150人単入車15nm)未満の径をもつ、まだ浸透され
ていない小孔を含むことを意味している。したがって、上に示した小孔容量およ
び内部表面積は下限と考えるべきである。
実施例5 高温処理
上述の素材のサンプルを、電気炉中、600℃〜800℃の温度に18時間加熱
し、ついで元の生成物と同様にして分析した。結果は以下の第1表にまとめる。
加熱温度の上昇とともに結晶および小孔は大きくなり、一方向部表面積は縮小す
る。
600°Cに加熱したのちには、径15nm未満の小孔は消失し、より大きい小
孔となった。
650℃に加熱したのちは、結晶サイズの分布はきわめ察される。
温度を700℃〜800℃に上昇させると、小孔容量は0.216Cm3/9か
ら0.042crn3/9に急速に低下し、これは多分、焼結の開始によるもの
である。
用いた上記温度範凹内での加熱は結晶生長を生じるが、結晶格子構造は変化しな
い。これは熱回折法によって独立に確認できた。すなわち約650”Cで、それ
までの広い干渉はその方向は変化しないで急速に鋭くなる。
国際調査報告
国際調査報告
GBε900618
SA 29336
Claims (10)
- (1)油を除いた骨の有機物質をアンモニアまたは第1アミンと加熱して分解し 、可溶化することにより高純度の骨鉱質を製造するにあたり、可溶化した分解生 成物を流水により60℃未満の温度で洗浄して抽出し、このような第1アミンと の加熱および洗浄工程を必要に応じて反復してこれらの工程で除去可能な有機物 質をすべて除去し、このように処理した骨鉱質を空気中で250℃〜600℃の 温度に加熱することを特徴とする方法。
- (2)第1アミンは1個または2個以上のアミノ基を有する脂肪族または脂環式 アミンである請求項(1)記載の方法。
- (3)骨を第1アミンまたはアンモニアと100℃〜150℃の範囲内の温度に 加熱する請求項(1)または(2)に記載の方法。
- (4)流水は1時間1〜50cmの速度で流す請求項(1)〜(3)のいずれか に記載の方法。
- (5)最終加熱は350℃〜500℃の範囲に行われる請求項(1)〜(4)の いずれかに記載の方法。
- (6)改質された骨鉱質構造を有する生成物を製造するために、最終加熱工程は 600℃〜700℃で行う請求項(1)〜(4)のいずれかに記載の方法。
- (7)実質的に天然骨の結晶構造および鉱質微細構造を有し、移植時に生理的に 制御される細胞仲介リモデリングが可能で、有機不純物含量150ppm未満の 医用骨鉱質。
- (8)1種または2種以上の抗生物質、スルホンアミドまたはホルムアミドとタ ウリンアミドの縮合生成物を吸収させた請求項(7)記載の骨鉱質。
- (9)1種または2種以上のマイトジェン因子、形態形成因子、脈管形成因子お よび/または形質転換成長因子を保持させた請求項(7)または(8)に記載の 骨鉱質。
- (10)リモデリング移植体または補綴骨置換体としての請求項(7)記載の骨 鉱質の使用。
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