JP2568184B2 - 化学的物質 - Google Patents

化学的物質

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌−抗毒素剤、ポリペプチドおよび蛋白質
のような薬物を吸着および／または吸収して含有する天
然の骨ミネラル（bone mineral）からなる医薬上のデポ
組成物に関する。
選択された分子を身体内の特定の部位に予測可能で制
御された放出を行うことは現在ではその部位に埋め込ま
れた「薬物放出系」中に分子を注射または混入すること
によりなされる。必要な期間にわたり特定の部位に薬剤
を導入することは注射または注入によってはしばしば不
可能である。予め吸着された薬剤を骨組織中に放出する
ためにこれまで提案された物質にはポリ乳酸およびポリ
メチルメタクリレートを含む種々の吸収可能なまたは非
吸収性重合体、および無機質ハイドロキシアパタイトお
よび化合物燐酸トリカルシウムを含む合成燐酸カルシウ
ムが包含される。燐酸トリカルシウムに基づくデポ組成
物は、例えば西ドイツOLS2807132号ならびに同2843963
号、およびEP87662号に記載されている。しかしなが
ら、これらの物質は吸着／吸収容量が限定されているこ
と、吸収が時宜に適さないこと、骨再生と相容れないこ
と、および／または選択された薬剤と一緒に充分なカル
シウムを放出できないこと、のゆえに不充分である。有
機物体を含有する先に提案された天然の骨物質は有機物
質が骨ミネラルへの分子の吸着を妨害し、免疫応答を誘
発でき、インプラントの吸収を妨害し、そして骨再生過
程を妨害するので効果がない。
選択された分子を生体外で充分量に吸着および／また
は吸収させそしてこれを、骨の再生を促進させる一方
で、生体内で予測されうる様式で放出させることによ
り、これまで用いられた放出系の欠点のいくつかが克服
された天然の骨ミネラル物質を製造および適用できるこ
とが見出された。分子を吸着し、それらを生体内で放出
しそして骨の再生を促進させる天然の骨無機物質の性質
は有機物体が存在しないことと関連しておりそして骨の
無機相の組成、構造および形態、特にその多孔度および
結晶化度と関連している。
天然の骨ミネラルは特定の度合いの結晶化度、性質お
よび寸法（不規則なプレート様形態、厚さ５〜20nmおよ
び長さ25〜100nm（代表的にはAA軸方向で14nmそして同
軸方向で3.4nm））をしたハイドロアパタイト様クリス
タライトからなり、そして表面の化学的性質はカルシウ
ム対燐酸塩の比（カルシウム37.5〜38.0％そして燐15.5
〜19.0％）から生ずる。天然の骨ミネラル中には少量の
非結晶性存在物および、ミネラルのブラッシュ石（Brus
hite）、ウィトロック石（Whitlockite）および燐酸オ
クタカルシウムを含む他の燐酸カルシウム結晶相も存在
する。骨の無機相はクリスタライト間に天然に生成する
かおよび有機相の除去により生成する超微細構造細隙
（10〜100nm）、および骨細胞小窩、細管、脈管路、ホ
ルクマン管およびハバース系の管（100〜500nm）を含め
た顕微鏡的空隙（１〜20ミクロン）を含む細孔を含有し
ている。多孔度の尺度である比表面積は水銀多孔度計に
より測定して50〜100m2/gの範囲にある。骨ミネラルの
結晶化度はＸ−線回折および多孔度により、そしてクリ
スタライト形態および寸法は電子顕微鏡により特徴づけ
られうる。少量の非燐灰石性クリスタライトは熱重量分
析法により検出されうる。天然の骨ミネラルの組成およ
び構造は生体外で形成された生成物によってまたは予め
調製された天然に存在するヒドロキシアパタイトによっ
ては複製され得ないことを見出した。
骨ミネラルの組成および構造は非常に表面積が大き
く、化学的に活性の高い表面を有しそして超多孔度また
は顕微鏡的多孔度を有する物質を生成する。これらの特
徴が一緒になって独特の吸着および吸収性質を生じ、そ
れらの性質により生体外における薬物分子の高い吸着な
らびに吸収効率および生体内における予測しうる様式で
のそれらの放出がもたらされる。
適当な溶媒を用いて脂肪および骨蛋白質を厳密に除去
することにより改良された骨ミネラル生成物が得られう
ることを見出した。この新規物質は活性分子にとって優
れた吸着／吸収剤でありそして改良された吸収特性を有
する。
本発明の特徴の一つによれば、天然の骨ミネラルから
天然の付随脂肪および骨蛋白質が除去されてそれにより
骨が滅菌されかつ非アレルゲン性であり、１種またはそ
れ以上の生理学的に活性な物質がその骨ミネラル上に吸
着および／または骨ミネラル内に吸収されているもので
ある天然の骨ミネラルからなる、骨組織中に埋め込むた
めの医薬上のデポ製剤が提供される。
本発明による骨ミネラル物質は先天性のか、外科手術
によるかまたは外傷性欠損の充填、例えば骨炎腔、また
はのう胞および腫瘍の外科的除去により生ずる欠損のよ
うな他の外科手術部位の充填、関節置換物のセメントレ
ス捕てつ物の形成、複雑骨折における骨断片間のグラウ
ト詰め、上顎顔面のまたは頭蓋と顔の外科手術による欠
損の充填、歯または口腔外科手術による欠損充填例えば
抜歯槽充填または歯槽隆線増強、および歯周欠損および
その他の下顎骨または上顎骨の欠損の充填に使用されう
る。
一般に、本発明による製剤は薬物放出または無機質吸
収を妨害しうる他の物質を何ら伴うことなく単に骨無機
質および生理活性物質から成る。その物質の多孔室構造
により生理活性物質の吸収およびまた生体内におけるそ
の放出が促進される。
骨ミネラルは通常微粒子形、例えば皮質骨の場合平均
直径1.0〜3mm、好ましくは0.25〜2mmの粒子形であろ
う。海綿骨の場合はそれより大きい粒子が適当でありう
る。従って骨ミネラルの微孔質構造のみならず、微晶質
表面が保持される。
組成物中にとり込まれうる生理活性物質は少くとも部
分的に水溶性であるのが好ましくそしてそれらには抗菌
性物質例えばペニシリン、セファロスポリン、アミノグ
リコシド等のような抗生物質、スルホンアミド、および
特にホルムアルデヒドとタウリンアミドまたはＮ−置換
タウリンアミドとの縮合生成物が包含される。後者化合
物は式（Ｉ） 〔式中R1は水素またはＣ１〜４アルキル基でありそして
R2は水素または式（II） （式中R1は前記した意味を有する）を有する基である〕
により表わされうる。
式（Ｉ）（式中R1およびR2はいずれも水素である）を
有する化合物はタウラルタムであり一方R1が水素であり
そしてR2が式（II）を有する化合物はタウロリジンであ
る。これら化合物はメチロール転移剤として作用しそし
てグラム陰性およびグラム陽性細菌の両方を破壊するこ
とのみならず細菌により産生される内毒素および外毒素
両方の不活性にも有効である。
その他の有用な生理活性物質には骨の再生を助成しう
る蛋白質およびポリペプチド特に骨基質および骨細胞に
由来する非コラーゲン生蛋白質が包含される。これらに
は骨格生長因子および形態形成ならびに脈管形成因子の
ような細胞分裂促進性因子が包含される。
骨ミネラルは天然の骨を溶媒および／または蛋白分解
剤で抽出することにより製造されうる。牛骨が好まし
く、特に大腿骨および脛骨およびその他の四肢骨のよう
な大きな骨から得られるものが好ましい。皮質骨が好ま
しいが海綿骨も使用されうる。
骨は好ましくは最初適当な寸法に粉砕しそして次にS.
Gabriel氏の「Hoppe−Beyler′s Z.Physiol.Chem.」18
（1984）257、J.B.Williams氏他の「Science」199（195
4）771）、F.L.Loose氏他の「Nature」177（1956）103
2、H.Stegemann氏他の「Hoppe−Seyler's Z.Physiol.Ch
em.」320（1960）272、Armour社の（USP 2968593号）、
R.Kershaw氏の「The Pharm.J.」（1963）537およびC.W.
Skinner氏他の「Calc.Tiss.Res.」10（1972）257に記載
されるような抽出法にかける。
従って例えば、脂肪は１種類またはそれ以上の慣用の
脂肪用溶媒例えばジエチルエーテルのようなエーテル、
アセトンのようなケトン、またはヘプタンまたはメチル
シクロヘキサンあるいはトルエンのような炭化水素また
はハロゲン化炭化水素を用いて除去されうる。
それ以上の処理を行うに先立ちエタノールのような水
混和性溶媒を用いて中間で抽出することによりトルエン
のような抽出剤を除去することが好都合でありうる。コ
ラーゲン物質は蛋白質分解剤例えば、グリセリン中の水
酸化カリウムのような塩基、またはアミン例えばエチレ
ンジアミンまたはアミド例えばホルムアミドのような有
機塩基を用い、好ましくは高められた温度例えば100℃
以上で溶解されうる。かかる薬剤は水洗による除去を促
進させるために水混和性であるのが好ましい。脂肪はし
ばしば一回の抽出で蛋白質と同時に除去されうることが
見出された。還流エチレンジアミンを用いて抽出した骨
を用いた場合に特に良好な結果が得られた。
抽出は何らそれ以上の物質が抽出されなくなるまで、
例えば１〜２週間の期間、各段階で必要ならば溶媒を交
換して継続するのが好都合でありうる。骨は蛋白抽出前
よりも抽出後の段階でより容易に破砕されるので、当初
の蛋白出後にさらに粉砕するのが好都合でありうる。抽
出後過剰の溶媒は例えば蒸発および／または適当ならば
水洗することにより厳密に除去する。水洗はすべての溶
媒および溶解された物質が除去されることを確保するた
めに例えば100℃で長時間遂行されうる。
この物質は通常乾燥工程にかけられる。物質はこの段
階で例えば加熱処理により滅菌するのが好都合でありう
る。生理学的に活性な物質の吸収および／または吸着
は、処理された骨無機質を好ましくは滅菌条件下にその
水溶液中に浸漬させることにより行われるのが好まし
い。活性物質の濃度は吸着および／または吸収を促進さ
せるために比較的高いのが好ましく、そして一部は活性
物質の溶解度の如何によろう。
以下の実施例により本発明を説明するが本発明はそれ
に限定されるものではない。
牛大腿骨を液が透明となるまで熱湯中で煮沸し、粉砕
して粒径５〜10mmとなしそしてソックスレー装置中でト
ルエンを用い還流下に24時間抽出した。この物質をさら
にエタノールで抽出してトルエンを除去しそして次にエ
チレンジアミンと水との共沸混合物（85:15）を用いて1
18℃で８日間抽出し、その間実質的に何らそれ以上の有
機物質が抽出されなくなるまで溶媒を何回か交換した。
抽出後水を頻繁に交換しながら100℃で10〜14日間水洗
した。次にこの生成物を100℃で風乾した。
乾燥した生成物を平均粒径0.2〜2mmとなるまでさらに
粉砕しそしてオートクレーブ中で滅菌した。
この滅菌した物質をタウロリジンの２％滅菌溶液中に
30分間懸濁させ、濾過し、滅菌下に乾燥しそして滅菌下
に包装した。
骨ミネラル物質を非霊長類に埋め込み、そして100日
後で粒子の表面上に骨のう胞が存在しないことから判る
ようにほとんど吸収された形跡を示さなかった。多くの
表面はそれと直接接触する新しい骨により包囲されてい
たが、埋め込まれた粒子はそれらのもとの形態を保持し
ていた。

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】天然の付随脂肪および骨蛋白質が除去され
    てそれにより骨が滅菌されかつ非アレルゲン性であり、
    １種またはそれ以上の生理学的に活性な物質が骨ミネラ
    ル上に吸着および／または骨ミネラル内に吸収されてい
    るものである天然の骨ミネラルからなる、骨組織中に埋
    め込むための医薬上のデポ製剤。
  2. 【請求項２】平均直径0.1〜3mmを有する粒子の形態をし
    た請求の範囲第１項記載の製剤。
  3. 【請求項３】生理学的に活性な物質が抗生物質であるか
    またはホルムアルデヒドとタウリンアミドまたはＮ−Ｃ
    １〜４アルキル−タウリンアミドとの縮合生成物である
    請求の範囲第１項または第２項記載の製剤。
  4. 【請求項４】生理学的に活性な物質がタウロリジンまた
    はタウラルタムである請求の範囲第３項記載の製剤。
  5. 【請求項５】生理学的に活性な物質が骨の再生を助成し
    うる蛋白質またはポリペプチドである請求の範囲第１項
    または第２項記載の製剤。
  6. 【請求項６】天然の骨から脂肪および骨蛋白質を抽出し
    てそれにより骨を滅菌しかつ非アレルゲン性となし、然
    る後１種類またはそれ以上の生理学的に活性な物質をそ
    の上に吸着させるかまたはその中に吸収させることから
    なる、骨組織中に埋め込むための医薬上のデポ製剤の製
    法。
  7. 【請求項７】天然の付随脂肪および骨蛋白質が除去され
    てそれにより骨が滅菌されかつ非アレルゲン性であり、
    １種またはそれ以上の生理学的に活性な物質が骨ミネラ
    ル上に吸着および／または骨ミネラル内に吸収されてい
    るものである天然の骨ミネラルからなる、骨組織中に埋
    め込むための医薬上のデポ製剤の形成に使用するための
    脂肪および骨蛋白質が除去された骨物質。
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