KR20140009282A - 골 대체 물질 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 소결된 CAP 코어와, 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 포함하는, 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질(bone substitute material)에 관한 것으로, 상기 에피택티컬하게 성장한 나노결정(epitactically grown nanocrystal)은, 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖고, 콜라겐 섬유 대 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 중량비가 적어도 2%인 콜라겐 섬유로 함침되는, 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질에 관한 것이고,
(a) 콜라겐 섬유의 슬러리와, 소결된 CAP 코어와 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 포함하는 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질을 혼합하는 단계로서, 상기 에피택티컬하게 성장한 나노결정은 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는, 상기 단계와, (b) 진공 흡인으로 물을 제거하는 단계를 포함하는, 상기 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질을 제조하는 방법에 관한 것이며,
소결된 CAP 코어와 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 포함하는 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 입자 또는 과립을 둘러싸고 함침하는 다공성 콜라겐 매트릭스를 포함하는 임플란트에 관한 것으로, 상기 에피택티컬하게 성장한 나노결정은 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는, 임플란트에 관한 것이고,
상기 골 대체 물질을, 인간 또는 동물의 결함 부위에서 골 형성, 골 재생, 골 복원 및/또는 골 대체를 위한 임플란트 또는 인공 기관으로 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

골 대체 물질{BONE SUBSTITUTE MATERIAL}
본 발명은, 콜라겐 섬유로 함침된 인산칼슘(calcium phosphate)/수산화인회석(hydroxyapatite)(CAP/HAP)에 기초한 이중층 구조를 갖는 신규 2상 골 대체 물질(biphasic bone substitute), 2상 골 대체 물질을 제조하는 방법, 및 인간 또는 동물의 결함 부위에서의 골 형성, 골 재생, 골 복원, 골 수선 및/또는 골 대체를 지지하기 위한 임플란트(implant) 또는 인공 기관(prosthesis)으로 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
골 구조의 결함은, 외상, 질병, 및 수술과 같은 여러 상황에서 일어나고, 여전히 여러 수술 분야에서의 골 결함의 효과적인 복원이 요구된다.
골 결함 부위에서 치유를 촉진하기 위해 많은 천연 및 합성 물질과 조성물이 사용되었다. 치주 및 턱과 얼굴 뼈로 이루어진 결함에서 골 성장을 조장하는 널리 공지된 천연 골 전도성 골 대체 물질은 Geistlich Pharma AG의 시판용 제품인 Geistlich Bio-Oss®이다. 이 물질은, 미국 특허 번호 제 5,167,961호에 기술된 방법에 의해 천연 골로부터 제조되면, 이는 천연 골의 섬유주 아키텍쳐 및 나노결정성 구조를 보존하여 재흡수되지 않거나 매우 느리게 재흡수되는 탁월한 골 전도성 매트릭스를 유발할 수 있다.
인산삼칼슘/수산화인회석(TCP/HAP) 시스템과 골 대체 물질로서의 이들의 용도는, 예를 들어, 인산암모늄 및 HAP의 분말 혼합물을 1200-1500℃에서 가열함으로써 α-TCP/HAP의 2상 시멘트를 제조하는 방법을 기술하는 US 6,338,752호에 기술되어 있다.
유럽 특허 EP-285826에는, α-TCP의 층을 도포하고, 80-100℃에서 pH 2 내지 7의 물과의 반응에 의해 α-TCP 층을 HAP로 완전히 변환시켜 임플란트를 위한 금속성 및 비금속성 몸체 상의 HAP의 층을 생성시키는 방법이 기술되어 있다. 얻어진 생성물은 HAP의 층으로 덮인 금속성 및 비금속성 본체이다.
WO 97/41273에는, 특히 수산화인회석(HAP) 또는 다른 인산칼슘(CAP)과 같은 기재를, (a) 50℃ 미만의 온도에서 칼슘 이온, 인산염 이온, 및 중탄산염 이온을 함유하는 pH 6.8 내지 8.0의 용액 중에 기재를 침지시키는 단계, (b) 기재와 접촉하고 있는 용액의 부분을 8 초과의 pH를 가질 때까지 50 내지 80℃의 온도로 가열하는 단계, (c) 기재를 상기 단계(b)에서 얻어진 알칼리 용액과 접촉하여 유지시키는 단계, 및 (d) 용액으로부터 기재를 빼내고 코팅을 건조하는 단계를 포함하는 방법에 의해, 탄산화된 수산화인회석, 즉, 인산염 및/또는 하이드록실 이온을 중탄산염 이온에 의해 부분적으로 치환시킨 수산화인회석의 코팅으로 코팅시키는 방법이 기술되어 있다. 중탄산염 이온은 수산화인회석 결정의 억제제로서 작용하여 결함을 갖고, 상당히 작은 치수, 즉, 10-40 nm 길이와 3-10 nm 폭을 갖는 비-화학양론적 결정을 초래하는 것으로 발표되어 있다 (페이지 7, 라인 1-7 참조).
인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 시스템, 특히, TCP/HAP 시스템의 성분은 열역학적 안정성이 상이하다. 이러한 차로 인해, CAP/HAP 시스템이 포유동물, 특히 인간 환자에게 이식될 때, TCP 및 다른 인산칼슘의 용해도는 체액 중에서 HAP의 용해도보다 높다. 인산칼슘과 HAP 사이의 용해도의 차이는 더 가용성인 화합물(예를 들어, TCP)이 HAP보다 빠르게 제거되기 때문에 CAP/HAP 시스템의 무질서한 소결 구조의 파괴를 유발시킨다. 고온에서 생성되는 CAP과 HAP 사이의 소결된 상호결합은 또한 생리학적 환경에서 소자의 더 높은 용해도에 현저한 기여를 만들 것이다. 2가지 상이한 유형의 반응은 이러한 세라믹의 가속된 생체내 분해, 화학적 용해, 세포에 의한 생물학적 재흡수를 조장한다. 2가지 과정은 모두 칼슘 이온의 국소적 과포화를 또한 유발시키는 세라믹 물질의 용해를 유발시켜서, 흡수되는 칼슘 이온보다 더 많은 칼슘 이온이 방출된다. 칼슘 이온의 천연 평형은 세포외 매트릭스 내에서도 임플란트의 주변 조직에서도 더 이상 존재하지 않는다. 칼슘 이온의 과포화와 관련하여 천연 칼슘 평형의 국소적 장애는 증가된 파골세포 활성을 유도하고, 따라서, 특히 다량의 합성 골 대체 물질을 사용할 경우에 세라믹 물질의 가속된 질병 조절 재흡수 및 불리한 염증 반응의 위험을 유도한다.
골 대체 물질 Geistlich Bio-Oss®이 인간 환자에 이식될 때에, 천연 칼슘 평형은 실질적으로 영향을 받지 않고, 물질의 표면에서, 그리고 이들의 국소적 환경 내에서 칼슘 이온의 농도는 거의 일정하게 유지된다. 따라서, 물질의 생물학적 재흡수는 일어나지 않거나, 불리한 염증 반응의 위험 없이 매우 느린 속도로 진행된다.
국제 특허 출원 번호 PCT/EP2010/003590에 기술된 발명의 목적은, 골 대체 물질 Geistlich Bio-Oss® 같이 생체내 고정 후, 물질의 표면에서, 그리고 이들의 국소 환경 내에서 칼슘 이온의 농도를 거의 일정하게 유지할 수 있고, 이에 따라 증가된 파골세포 활성을 유도하지 않는 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질을 제공하는 것이었다.
실제로, 최적의 골 재생을 위해 필요한 천연 칼슘 평형은 장애되거나 파괴되지 않아야 한다. 더욱이, 천연 칼슘 농도 평형은 재생 과정이 완결될 때까지 골 대체 물질에 의해 지속적으로 지지되어야 한다. 이들 조건이 충족될 경우, 파골세포 활성의 증가는 일어나지 않고, 따라서 불리한 염증 반응의 위험도 일어나지 않는다.
상기 국제 특허 출원은 상기 목적이 여기에 기술된 특정 조건 하에서 얻어지는 실제로 한정된 생체모방 이중층 구조를 갖는 신규 2상 나노결정성 CAP/HAP 골대체 물질에 의해 달성됨을 보고한다.
실제로, 포유동물에 이식되는 신규 2상 나노결정성 CAP/HAP 골 대체 물질의 형광 현미경 검사의 관찰에 의해 입증된 바와 같이, 임플란트의 주변에서 파골세포 활성의 검출할 수 있는 증가는 없으며, 이는 물질의 표면에서, 그리고 이들의 국소 환경 내에서 칼슘 이온 농도의 상승의 부재를 나타내는 것이다.
신규 2상 나노결정성 CAP/HAP 골 대체 물질은 매우 중요한 생체내 특성을 나타낸다.
국제 특허 출원 번호 PCT/EP2010/003590의 발명은 소결된 CAP 코어 및 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 포함하는 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP)골 대체 물질에 관한 것이며, 에피택티컬하게 성장한 나노결정은 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46 nm의 길이와 14 내지 22 nm의 폭을 갖는다.
소결된 CAP 코어는 인산삼칼슘 (TCP), 특히 α-TCP(α-Ca3(PO4)2) 또는 β-TCP(β-Ca3(P04)2), 및/또는 인산사칼슘(TTCP)(Ca4(PO4)2O)을 포함할 수 있다.
자주 사용되는 실시예에 따라, 소결된 CAP 코어는 본질적으로 TCP로 구성되며,α-TCP가 바람직하다.
나노결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층은 천연 인골 무기물과 구조적으로 그리고 화학적으로 거의 동일하다.
나노결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층은 일반적으로 적어도 15 내지 50 nm, 바람직하게는 적어도 20 내지 40 nm, 더욱 바람직하게는 적어도 25 내지 35 nm의 두께를 갖는다. 최소 두께는 에피택셜 배향에서 HAP 나노결정의 한 층에 상응한다.
나노결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층은 에피택셜 배향에서 HAP 나노결정의 단일 또는 다중 층을 포함할 수 있다. 에피택셜 배향에서 HAP 나노결정의 이러한 층의 수와 관련된 나노결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층의 두께는 몸체의 상이하게 로딩된 부분에서 임플란트 또는 인공 기관으로서 골 대체 물질의 예정된 용도에 따라 선택될 것이다. 발명의 골 대체 물질은 실제로 소결된 CAP 코어를 인골 무기물과 크기와 형태가 유사한 수산화인회석으로 점진적으로 변환시키는 생활 유사 시스템으로서 생체내에서 작용하도록 설계되며, 변화 속도는 된다. 나노결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층의 두께에 의해 큰 정도로 조절되는 소결된 CAP 코어에 의한 칼슘 방출의 속도에 의존한다.
CAP/HAP 골 대체 물질의 특성은 결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층의 두께에 의해 큰 정도로 조절된다. "특성"이라는 용어는, 생체외 및 생체내 국소 환경으로 일정한 농도의 칼슘 이온을 방출시키는 CAP/HAP 골 대체물의 능력을 포함한다.
결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층의 두께는 소결된 CAP 코어 물질 대 HAP의 비에 관련되며, 상기 비는 일반적으로 5:95 내지 95:5, 바람직하게는 10:90 내지 90:10이다.
CAP/HAP 골 대체 물질은 미립자 또는 그래뉼레이트일 수 있으며, 입자 또는 과립은 바람직한 크기와 형상을 갖는다. 일반적으로, 입자 또는 과립은 거의 구형이며, 1 내지 5000㎛, 바람직하게는 10 내지 5000㎛, 특히 250 내지 5000㎛의 직경을 갖는다.
CAP/HAP 골 대체 물질은 또한 성형체, 예를 들어, 나사, 못, 핀 또는 특히 고관절, 쇄골, 늑골, 하악골 또는 두개골 부분과 같은 뼈로 이루어진 몸체 부분의 프로필을 갖는 구조일 수 있다. 이러한 나사, 못 또는 핀은, 예를 들어, 무릎 또는 팔꿈치에서 인대를 뼈에 고정하기 위한 재건 정형 수술에 사용될 수 있다. 뼈로 이루어진 몸체 부분의 프로필을 갖는 이러한 구조는 분실 또는 결함 뼈 또는 뼈 부분을 대체하기 위한 인공 기관으로 정형외과에서 사용될 수 있다.
국제 출원 번호 PCT/EP2010/003590의 발명은 추가로 하기의 단계를 포함하는, 상기 규정된 CAP/HAP 골 대체 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 소결된 CAP 코어 물질을 제조하는 단계,
b) 소결된 CAP 코어 물질을 10℃ 내지 50℃의 온도에서 수용액 중에 침지시켜서 HAP로의 CAP의 변환 과정을 개시하여, 나노결정성 수산화인회석의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 소결된 CAP 코어 물질 표면 상에 생성시키는 단계로서, 에피택티컬하게 성장한 나노결정이 인골 무기물과 같은 크기와 형태를 갖는 단계,
c) HAP의 적어도 하나의 나노결정성 층의 균일하고 밀폐된 코팅이 존재할 때에, 그러나 변환 과정이 완결되기 전에 수용액으로부터 고체 물질을 분리시켜 변환을 중단시키는 단계,
d) 단계 c)로부터 유래하는 분리된 물질을 임의적으로 살균하는 단계.
소결된 CAP 코어 물질은 인산삼칼슘(TCP), 특히, α-TCP(α-Ca3(P04)2) 또는 β-TCP(β-Ca3(PO4)2), 및/또는 인산사칼슘(Ca4(PO4)2O)을 포함할 수 있다.
자주 사용되는 실시예에 따라, 소결된 CAP 코어 물질은 본질적으로 TCP로 구성되며, α-TCP가 바람직하다.
소결된 CAP 코어 물질의 제조는 먼저 인산수소칼슘(CaHPO4), 탄산칼슘 및/또는 수산화칼슘의 분말을 혼합시킨 후, 혼합물을 적절한 온도 범위 내에서 하소(calcining) 및 소결(sintering)하여 벌크 소결 CAP 코어 물질을 수득하는 것을 포함하는 당분야에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다 (예를 들어, 다음을 참조한다: Mathew M. et al., 1977, Acta. Cryst. B33: 1325; Dickens B. et al., 1974, J. Solid State Chemistry 10, 232; and Durucan C. et al., 2002, J. Mat. Sci., 37:963).
벌크 소결 TCP 중심부 물질은 인산수소칼슘(CaHPO4), 탄산칼슘 및/또는 수산화칼슘의 분말을 화학양론적 비로 혼합하고, 혼합물을 1200~1450℃의 범위, 바람직하게는 약 1400℃에서 하소 및 소결하여 얻어질 수 있다.
벌크 소결 TCP 중심부 물질은 또한 상기 기술된 과정에 의해 얻어질 수 있다.
이러한 방법에 의해 제조된 벌크 소결 TCP 중심부 물질은 2 내지 80 부피%의 공극율 및 공극의 넓은 분포를 갖는 다공성일 수 있다. 다공성 파라미터는 CAP/HAP 골 대체 물질의 예정된 응용에 따라 선택될 것이다.
단계 b)에서 사용되는 소결된 CAP 코어 물질은,
- 상기 기술된 바와 같이 제조된 벌크 소결 TCP 중심부 물질,
- 파쇄, 연삭 및/또는 분쇄, 및 분급과 같은 통상적인 방법을 사용함으로써 상기 기술된 바와 같이 제조된 벌크 소결 TCP 중심부 물질로부터 얻어지는 소결된 CAP 코어 물질의 미립자 또는 그래뉼레이트, 또는
- 바람직한 형상 및 크기를 갖는 소결된 CAP 코어 물질의 예비형태, 예를 들어, 나사, 못, 핀, 또는 뼈로 이루어진 몸체 부분의 프로필을 갖는 구조일 수 있다.
임의의 바람직한 형상 및 크기를 갖는 이러한 예비형태는 CNC 분쇄 또는 3D 프린팅과 같은 널리 공지된 포토타이핑을 사용함으로써 상기 기술된 바와 같이 제조된 벌크 소결 중심부 물질로부터 얻어질 수 있다 (예를 들어, 다음을 참조한다: Bartolo P. et al., 2008, Bio-Materials and Prototyping Applications in Medicine, Springer Science New York, ISBN 978-0-387-47682-7; Landers R. et al., 2002, Biomaterials 23(23), 4437; Yeong W.-Y. et al., 2004, Trends in Biotechnology, 22 (12), 643; and Seitz H. et al, 2005, Biomed. Mater. Res. 74B (2), 782).
단계 b)의 수용액은 순수, 유사 체액 또는 완충액일 수 있다. 단계 b)의 침지 용액의 pH 값이 거의 중성이고, 바람직하게는 5.5 내지 9.0의 pH 범위 내에서 변환 과정 전체에 걸쳐 안정하게 유지되는 것이 중요하다.
완충액은 상기 pH 범위에 있는 임의의 완충액일 수 있지만, 바람직하게는 칼슘, 마그네슘 및/또는 나트륨의 존재 또는 부재하의 인산염이다.
"유사 체액"이라는 용어는, 체액을 모방한 임의의 용액을 의미한다. 바람직하게는, 유사 체액은 혈장의 이온 농도와 유사한 이온 농도를 갖는다.
단계 b)에서 온도 범위는 10℃ 내지 50℃, 바람직하게는 25℃ 내지 45℃, 더욱 바람직하게는 35℃ 내지 40℃이다.
침지 단계 b)는 제 1 단계에서 CAP 코어 물질의 일차 상 전이 및 따라서 HAP 나노결정 전구물질의 핵 생성을 포함한다. 제 2 단계 동안, 제 1 단계로부터의 생성된 HAP 전구물질은 성장하고, 밀폐된(즉, 완전히 코팅된) 에피택틱 나노결정성 복합 층을 달성할 것이다. 제 1 HAP 나노결정 층은 균일하고 밀폐되어야 하고, 소결된 CAP 코어 물질이 다공성인 경우에 이들의 공극에서 포함하는 외부 표면 전체에 걸쳐 소결된 CAP 코어 물질에 에피택셜하게 연결되어야 한다.
제 3 단계 동안, 새로 생성된 이중층 복합체 내에서 일차 상 전이가 진행되어, 소결된 CAP 코어 물질 (TCP 또는 TTCP)를 나노결정성 HAP로 추가로 변환시킬 수 있다. 상 전이의 제 3 단계 동안, 칼슘 이온은 소결된 CAP 코어 물질의 일부가 나노결정성 HAP로 변환될 때까지 느린 확산 조절 과정에 의해 조절 가능한 시간 동안 방출될 것이다. 변환 시간 및 따라서 칼슘 방출 속도는 HAP 층의 두께의 변동에 의해 조절될 수 있다.
적절한 두께의 에피택티컬하게 성장한 나노결정성 HAP 층은 생체외에서 생성될 것이며, 이것이 완결되기 전에 HAP로의 CAP의 변환은 중단된다.
CAP/HAP 골 대체 물질이 생체내에서 고정되자마자, HAP로의 CAP의 변환 과정은 체액과의 접촉에 의해 재활성화될 것이고, 골 대체 물질은 생활 유사 시스템으로서 작용하여 인골 무기물과 크기와 형태가 유사한 신규 수산화인회석을 생성시킬 것이다. 생체내 상 변환 과정 동안, 운반된 칼슘 이온은 골 재생 과정을 위해 중요하고 유익한 국소 칼슘 평형을 지지하는 국소 환경으로 방출될 것이다.
몸체의 상이하게 로딩된 영역에서 골 결함의 상이한 재생 시간으로 인해, 칼슘 방출 속도가 조절될 수 있는 것이 중요하다. 이는 수산화인회석의 에피택티컬하게 성장한 층의 두께의 변동에 의해 달성될 수 있다.
따라서, 단계 c)는 매우 임계적인 단계이다. 단계 b)의 수용액 중에서의 노출 시간은 바람직한 HAP 층의 두께에 기반한다. 에피택셜 배향에서 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 층이 필요하다. HAP로의 CAP의 변환이 완결되지 않는 것이 필수적이다.
바람직한 두께에 따르는 적합한 노출 시간은 인산칼슘 및 시멘트 및 콘크리드 화학의 당업자에게 널리 공지된 수가지 열역학적 미분 방정식을 사용함으로써 계산될 수 있다.
예를 들어, 다음을 참조한다: Pommersheim, J.C.; Clifton, J.R. (1979) Cem. Cone. Res.; 9:765; Pommersheim, J.C.; Clifton, J.R. (1982) Cem. Cone. Res.; 12:765; and Schlussler, K.H. Mcedlov-Petrosjan, O.P.; (1990): Der Baustoff beton, VEB Verlag Bauwesen, Berlin.
상기 언급된 미분방정식의 해법을 CAP/HAP 시스템에 적용시키는 것은 HAP의 에피택틱 층이 안정하고 재생 방식으로 제조될 수 있을 정도로, HAP로의 CAP의 상 전이 및 층의 두께의 예측을 가능하게 한다.
수용액으로부터의 고체 물질의 분리는 일반적으로 당분야에 널리 공지된 여과 및 건조 기술에 의해 수행된다.
임의의 살균 단계 d)는 감마선 조사와 같은 당분야에 널리 공지된 기술에 의해 수행될 수 있다.
상기 발명의 CAP / HAP 골 대체 물질의 장점
소결된 CAP 코어 물질을 둘러싸는 에피택티컬하게 성장한 HAP 나노결정은 하기의 표 1에 나타낸 바와 같이 천연 인골 무기물의 인회석 결정과 크기와 형태가 동일하다. 따라서, 본 발명의 CAP/HAP 골 대체 물질은 뼈의 복합체 또는 마이크로구조를 성공적으로 모방하고, 인골 무기물의 생체 유사성 물질을 나타낸다.
결정학적 축
(육각형 공간군
P63/m)		 생리학적 온도에서 제조된 발명의 CAP/HAP.
결정 크기* [nm]		 천연 인골 무기물
결정 크기* [nm]
a (1,0,0) 18 (±4) 15-21
b (0,1,0) 18 (±4) 15-21
c (0,0,1) 38 (±8) 34-45
표 1: 상기 발명의 CAP/HAP 골 대체물 및 인골 무기물에 대한 HAP 결정 크기와 형태의 비교
*결정 크기 분석을 브래그 방법을 사용함으로써 X-선 회절 데이터의 정제뿐만 아니라, TEM (투과 전자현미경), SPM (주사 탐침 현미경 기술)을 사용함으로써 수행하였다.
칼슘 이온의 일정한 농도는 골 형성을 위한 정확한 비로 그리고 골 재생의 사이클에서 안정한 상태로 HAP 표면에 대한 조골세포 및 파골세포의 개선된 접착을 발생시킨다. 조골세포 및 파골세포가 골 재생의 정확한 비로 쉽게 부착하는 표면이 제공된다.
또한, 고도로 조절할 수 있는 표면 특성으로 인해, 상기 CAP/HAP 골 대체 물질은, 특히, 골 재생을 위한 성장 인자와 같은 세포외 매트릭스 단백질과 같은 생물활성 분자에 대한 매트릭스로서 작용할 수 있다.
현재, 골 형성을 위한 정확한 비로 HAP 표면에 대한 조골세포 및 파골세포의 접착이 뼈 또는 손상된 뼈의 환경에 근접한 환경, 즉, 수산화인회석 부분 및 콜라겐 섬유를 포함하는 유기 매트릭스를 생성하여 골 형성, 골 재생, 골 복원, 골 재건 ? 골 대체의 생체내 천연 과정을 더 모방할 정도로, 상기 규정된 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질을 콜라겐 섬유로 함침시켜 추가로 개선될 수 있음이 밝혀졌다.
콜라겐 섬유는 일반적으로 콜라겐 타입 I의 섬유, 콜라겐 타입 II의 섬유 또는 이들의 혼합물 또는 콜라겐 타입 II의 섬유이다.
중요한 결과는, 특히 콜라겐 I과 콜라겐 III의 혼합물인 돼지 가죽으로부터 유도된 섬유로 지금까지 얻어진 것이었으며, 콜라겐 I이 우세하다.
따라서, 본 발명은, 소결된 CAP 코어 및 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층(에피택티컬하게 성장한 나노결정은 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 길이 30 내지 46 nm와 폭 14 내지 22 nm를 가짐)을 포함하는 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질에 관한 것이며, 이는 상기 콜라겐 섬유 대 상기 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 중량비가 적어도 2%인 콜라겐 섬유로 함침된다.
일반적으로, 콜라겐 섬유에 의한 함침은 주사전자현미경에 의해 나타난 바와 같이, 내측에 공극을 포함하는 나노결정성 HAP의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층의 외부 표면 전체에 걸쳐 일어난다.
상기 콜라겐 섬유 대 상기 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 중량비는 바람직하게는 적어도 5%, 특히 적어도 8%이다. 중량비는 일반적으로 2 내지 80%, 바람직하게는 5 내지 50%, 특히 8 내지 25%이다.
관심있는 실시예에 따라, 콜라겐 섬유는 콜라겐 타입 I의 섬유, 콜라겐 타입 III의 섬유 또는 이들의 혼합물이다.
나노결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층은 일반적으로 적어도 15 내지 50 nm, 바람직하게는 적어도 20 내지 40 nm, 더욱 바람직하게는 적어도 25 내지 35 nm의 두께를 갖는다. 최소 두께는 에피택셜 배향에서 HAP 나노결정의 하나의 층에 상응한다.
나노결정성 HAP의 에피택티컬하게 성장한 층의 두께는 소결된 CAP 코어 물질 대 HAP의 비에 관련하며, 상기 비는 일반적으로 5:95 내지 95:5, 바람직하게는 10:90 내지 90:10이다.
자주 사용되는 실시예에 따라, 소결된 CAP 코어 물질은 본질적으로 TCP로 구성되며, α-TCP가 바람직하다.
본 발명은 추가로 하기의 단계를 포함하여, 상기 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질을 제조하는 방법에 관한 것이다:
(a) 콜라겐 섬유의 슬러리와, 소결된 CAP 코어 및 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층으로 구성된 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질을 혼합하는 단계로서, 에피택티컬하게 성장한 나노결정이 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는 단계와,
(b) 물을 진공 흡인에 의해 제거하는 단계.
다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질은 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질의 성형체 또는 다공성 CAP/HAP의 미립자 또는 그래뉼레이트일 수 있다.
바람직한 실시예에 따라, 다공성 (CAP/HAP) 골 대체 물질은 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질의 미립자 또는 그래뉼레이트이며, 함침된 콜라겐 섬유가 또한 입자 또는 과립 사이의 결합제로서 작용하여, 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질의 입자 또는 과립을 둘러싸고 함침시키는 다공성 콜라겐 매트릭스를 제공한다. 매트릭스로부터 절단된 조각은 임플란트로서의 이들의 용도에 유리한 약간의 탄성 특성을 나타낸다.
단계 (a)의 혼합은 일반적으로 활발한 혼합이며, 이는 상기 바람직한 실시예의 경우에 회전 블레이드를 갖는 혼합기에서 편리하게 수행된다.
바람직하게는, 상기 공정은 진공 오븐 내에서의 건조의 부가적 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 소결된 CAP 코어 및 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층(에피택티컬하게 성장한 나노결정은 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 가짐)을 포함하는 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 입자 또는 과립을 둘러싸고 함침시키는 다공성 콜라겐 매트릭스를 포함하는 임플란트에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물의 결함 부위에서 골 형성, 골 재생, 골 복원 및/또는 골 대체를 지지하기 위한 임플란트 또는 인공 기관으로서의, 일반적으로 미립자 또는 성형체의 형태로의 상기 규정된 CAP/HAP 골 대체 물질의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 일반적으로 미립자 또는 성형체의 형태로 상기 규정된 CAP/HAP 골 대체 물질을 이식함으로써 골 형성, 골 재생 및/또는 골 복원을 촉진하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은, 콜라겐 섬유로 함침된 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP)에 기초한 이중층 구조를 갖는 신규 2상 골 대체 물질, 2상 골 대체 물질을 제조하는 방법, 및 인간 또는 동물의 결함 부위에서의 골 형성, 골 재생, 골 복원, 골 수선 및/또는 골 대체를 지지하기 위한 임플란트 또는 인공 기관으로 이를 사용하는 방법을 제공하는 효과를 갖는다.
다음 예는 범위를 제한하지 않으면서 본 발명을 예시하는 것이다.
예 1: α - TCP 의 벌크 소결된 물질의 제조
500 g (건조 중량)의 혼합물을 위해, 360 g의 인산이칼슘 무수물 분말, 144 g의 탄산칼슘 분말 및 220㎖ 의 탈이온수를 실험실 교반기를 사용하여 500 rpm에서 7분 동안 혼합시켰다. 혼합 과정으로부터의 슬러리를 즉시 고온 안정 백금 컵 내로 옮겼다. 충전된 백금 컵을 냉각로에 넣었다. 노를 시간당 60℃의 가열 속도를 사용함으로써 1400℃까지 가열하였다. 가열 과정을 노를 끔으로써 72시간 후에 중단시켰다. 샘플을 노 내에서 실온으로 냉각시켰다. 벌크 소결된 물질{상 순수 -Ca3(P04)2}을 노 및 백금 컵으로부터 빼내었다. 소결 과정으로부터의 벌크 생성물은 420 g의 중량을 가졌다(중량 손실 16.7%). 상 순도의 조절을 분말 X-선 회절 분석을 사용하여 수행하였다.
예 2: 0.25 내지 2 mm 의 입자 크기를 갖는 소결된 α - TCP 의 다공성 과립의 제조
예 1로부터의 벌크 생성물을 조 크러셔(jaw crusher)(슬롯 크기 4 ㎜)를 사용하여 분쇄하였다. 거친 과립을 2 ㎜ 및 0.25 ㎜의 메시 구경을 갖는 분급기 및 체 삽입물을 사용하여 분급시켰다. 분급 후에, 과립 부분을 과립에 흡착된 미세 분말 잔류물을 분리시키기 위해 정제수를 사용하여 2회 세척하였다. 다공성 과립을 캐비넷 건조기에서 120℃에서 10시간 동안 건조시켰다. 입자 크기 분포의 조절을 레이저 회절 기술을 사용하여 수행하였다. 세척 후의 입자 표면의 청결도를 주사전자현미경을 사용한 표면 관찰에 의해 조절하였다.
예 3: CNC 분쇄에 의한 소결된 α - TCP 의 다공성 실린더 (길이 10㎜, 직경 6㎜)의 제조
예 1로부터의 벌크 생성물을 연삭기를 사용하여 가장자리 길이 a = 3㎝, b = 2㎝, c = 2㎝를 갖는 입방 워크피스로 연삭하였다. 워크피스를 3㎜의 직경을 갖는 둥근 머리 초경합금 분쇄 절단 공구가 장착된 4-축 CNC 분쇄기 내에 넣고 고정시켰다. 실린더를 3㎜의 반경 및 0.25㎜의 기울기를 갖는 슬로프를 갖는 나선형 분쇄 경로를 사용하여 분쇄시켰다. CNC 분쇄 과정 동안의 워크피스의 주 속도는 분당 1700 회전이었으며, 나선형 분쇄 경로의 최대 회전 속도는 CNC 장치 내에서 적분 과정에 의해 계산하였고 분당 평균 10회전이었다. 분쇄 후에, 원통형 예비형태를 실린더 표면에 흡착된 미세 분말 잔류물을 분리시키기 위해 정제수를 사용하여 2회 세척하였다. 다공성 실린더를 캐비닛 건조기에서 120℃에서 10시간 동안 건조시켰다. 세척 후의 예비형태 표면의 청결도를 주사전자현미경을 사용하는 표면 관찰에 의해 조절하였다. 예비형태 치수의 정확도를 슬라이드 게이지를 사용하여 조절하였다.
예 4: 예 2로부터의 소결된 α - TCP 의 과립 상의 에피택티컬하게 성장한 나노결정성 HAP 코팅의 제조
코팅 및 상 변환 과정을 위해 적합한 완충된 용액 (1000 ㎖)을 1.82 mol/l 나트륨, 4.68 mol/l 수소, 0.96 mol/l 인, 5.64 mol/l 산소, 0.01 mol/l 칼슘 및 0.71 mol/l 염소를 사용하여 제조하였다. 용액은 40℃의 온도에서 7.4의 pH로 조절될 것이다. 예 1과 2에 따라 생성된 과립을 제조된 용액 내로 침지시키고, (w/w) 75% α-TCP 및 25% 수산화인회석의 상 조성에 해당하는 평균 250 nm의 층 두께에 따라 계산된 시간(10시간)에서 동안 잘 조절된 물 중탕(40℃) 내에 저장하였다. 침지 후에, 과립을 정제수로 3회 세척하여 완충된 용액으로부터 잔류물을 제거하였다. 다공성 과립을 캐비닛 건조기에서 120℃에서 4시간 동안 건조시켰다. 과립의 상 조성을 분말 X-선 회절 데이터의 리트벨트 분석에 의해 분석하고, 코팅 과정에서 얻어지는 결정성 상의 결정 크기를 브래그 기술에 따라 X-선 회절 데이터의 크기 변형 정제에 의해 분석하였다. 과립의 다공성을 수은 압입법을 사용하여 조절하고, 코팅 후의 표면 형태를 주사전자 현미경을 사용하여 조절하였다.
예 5: 예 3으로부터의 소결된 α - TCP 의 실린더 상의 에피택티컬하게 성장한 나노결정성 HAP 코팅의 제조
코팅 및 상 변환에 적합한 완충된 용액 (1000 ㎖)를 1.82 mol/l 나트륨, 4.68 mol/l 수소, 0.96 mol/l 인, 5.64 mol/l 산소, 0.01 mol/l 칼슘 및 0.71 mol/l 염소를 사용하여 제조하였다. 용액을 40℃의 온도에서 7.4의 pH로 조절하였다. 예 1과 3에 따라 생성된 다공성 실린더를 제조된 용액 내에 침지시키고, 약 85%(w/w) α-TCP 및 15%(w/w) 수산화인회석의 상 조성에 해당하는 평균 20㎛의 층 두께에 따라 계산된 시간(60시간) 동안 잘 조절된 물 중탕(40℃) 내에 저장하였다. 침지 후에, 실린더를 정제수로 3회 세척하여 완충된 용액으로부터 잔류물을 제거하였다. 다공성 실린더를 캐비닛 건조기에서 120℃에서 10시간 동안 건조시켰다. 실린더의 상 조성을 분말 X-선 회절 데이터의 리트벨트 분석에 의해 분석하고, 코팅 과정에 의해 얻어진 결정성 상의 결정 크기를 브래그 기술에 따라 X-선 회절 데이터의 크기 변형 정제에 의해 분석하였다. 에피택셜 성장을 반사도 차이(RD) 분광학을 사용하여 분석하였다. 실린더의 다공성을 수은압입법을 사용하여 조절하고, 코팅 후의 표면 형태를 주사전자현미경을 사용하여 조절하였다. 층 두께를 반사 고 에너지 전자 회절(RHEED) 및/또는 광전자 분광법(XPS)을 사용하여 조절하였다.
예 6: 층 두께 및 상 조성에 대한 침지 시간의 영향
표 2와 3은 각각 거의 구형인 기하학적 구조 및 10 내지 20㎛의 크기, 25-40 부피%의 다공성, 50-60 ㎡/g의 비(내부)표면적, 0.6-0.8 g/㎖의 부피 밀도를 갖는 다공성 α-TCP 입자의 경우에 층 두께 및 상 조성에 대한 침지 시간의 영향을 나타내는 예에 대한 실험 데이터를 나타낸다.
침지 시간 [분] 층 두께* [nm]
0 -
15 37 (±1O)
30 112 (±4)
60 121 (±9)
600 238 (±8)
표 2: 층 두께 및 상 조성에 대한 침지 시간의 영향
*층의 에피택시, 화학 조성, 및 층 두께 분석을 RHEED(반사 고 에너지 전자 회절)와 XPS(광전자 분광법)를 사용하여 결정하였다.
침지 시간 [h] TCP**[중량%] HAP**[중량%]
0 100 -
0.5 86.6 (±1) 13.4 (±2)
1 85.8 (±1) 14.2 (±3)
2 83.5 (±1) 16.4 (±3)
5 78.1 (±1) 21.9 (±3)
7.5 75.3 (±1) 24.7 (±3)
10 74.2 (±5) 25.8 (±2)
12 58.8 (±6) 41.2 (±7)
24 44.8 (±9) 55.2 (±6)
48 35.8 (±6) 64.2 (±3)
72 - 100
표 3: 상 조성에 대한 침지 시간의 영향
**정량 상 분석을, 분말 X-선 회절 데이터의 리트벨트 구조검증법(Rietveld refinement)을 사용하여 수행하였다.
***실험 데이터를 하기의 파라미터를 갖는 시스템에서 평가하였다: 액체상: PBS 완충 식염액, 20x, 온도 40℃.
예 7: 돼지 가죽으로부터 유도된 콜라겐 섬유의 슬러리의 제조
돼지 가죽을 미트 그라인더에서 1 내지 20㎜의 조각으로 분쇄하였다. 물을 알코올 또는 케톤과 같은 수용성 용매를 사용하여 제거하였다. 콜라겐 섬유를 디클로로에탄 또는 염화메틸렌과 같은 염소화된 탄화수소 또는 헥산 또는 톨루엔과 같은 비-염소화된 탄화수소를 사용하여 탈지시켰다. 용매를 제거한 후에, 콜라겐을 6 내지 24시간 동안 12보다 높은 pH에서 강한 무기 염기로 처리하고, 1 내지 12시간 동안 0 내지 1의 pH에서 강한 무기 산으로 처리하였다. 과량의 산을 물에 의한 세척에 의해 제거하고, 현탁액을 무기 염과 같은 팽윤 조절제의 존재 하에 콜라겐 섬유의 0.5 내지 2% 균질 현탁액으로 균질화시켰다. 현탁액을 동결 건조에 의해 건조하고, 건조 콜라겐 섬유를 알코올, 에테르, 케톤, 및 염소화된 탄화수소와 같은 상이한 유기 용매로 연속적으로 세척하였으며, 용매는 진공 하에 용매 잔류물이 1% 미만이 될 때까지 증발시켰다. 콜라겐 섬유의 슬러리를 상기에서 얻어진 세척된 건조 섬유를 물과 혼합하여 제조하였다.
예 8: 콜라겐 섬유로 함침된 다공성( CAP / HAP ) 골 대체 물질의 플레이트의 제조
예 7에서 제조한 콜라겐 섬유의 슬러리 594.2 g(건조 콜라겐 약 14.855 g에 상응함) 및 예 5에 기술된 바와 같이 제조되고 0.5 내지 1.0 ㎜의 입자 크기를 갖는 (CAP/HAP) 골 대체 물질의 다공성 과립 119.7 g을 30분 동안 골고루 혼합하고, 혼합물을 흡인 필터에 붓고 흡인에 의해 건조시켰다. 콜라겐 섬유로 함침된 (CAP/HAP) 골 대체 물질의 플레이트를 흡인 필터로부터 신중히 빼내고, 48시간 동안 약 35℃에서 진공 오븐 내에서 건조시켰다. 플레이트의 조각을 생체내 시험을 위해 절단하였다.

Claims (16)

  1. 소결된 CAP 코어와, 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 포함하는, 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질(bone substitute material)에 있어서,
    상기 에피택티컬하게 성장한 나노결정(epitactically grown nanocrystal)은, 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖고, 콜라겐 섬유 대 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 중량비가 적어도 2%인 콜라겐 섬유로 함침된, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 콜라겐 섬유 대 상기 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 상기 중량비는 적어도 5%인, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  3. 제 2항에 있어서, 상기 콜라겐 섬유 대 상기 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 상기 중량비는 적어도 8%인, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 콜라겐 섬유 대 상기 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 상기 중량비는 8 내지 25%인, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜라겐 섬유는 콜라겐 타입 I, 콜라겐 타입 III 또는 그 혼합물의 섬유인, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 나노결정성 HAP의 상기 에피택티컬하게 성장한 층은 일반적으로 적어도 15 내지 50 nm의 두께를 갖는, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 소결된 CAP 코어 물질 대 HAP의 비는 5:95 내지 95:5인, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 소결된 CAP 코어 물질 대 HAP의 비는 10:90 내지 90:10인, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 소결된 CAP 코어는 α-TCP로 필수 구성되는, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 섬유로 함침된 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질의 미립자 또는 그래뉼레이트를 포함하는, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  11. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 콜라겐 섬유로 함침된 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질의 성형체를 포함하는, 다공성 2상 CAP/HAP 골 대체 물질.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 기재된 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질을 제조하는 방법에 있어서,
    (a) 콜라겐 섬유의 슬러리와, 소결된 CAP 코어와 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 포함하는 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질을 혼합하는 단계로서, 상기 에피택티컬하게 성장한 나노결정은 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는, 상기 단계와,
    (b) 진공 흡인으로 물을 제거하는 단계를
    포함하는, 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질을 제조하는 방법.
  13. 제 12항에 있어서, 진공 오븐에서 추가 건조 단계를 더 포함하는, 다공성 CAP/HAP 골 대체 물질을 제조하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 기재된 CAP/HAP 골 대체 물질을, 인간 또는 동물의 결함 부위에서 골 형성, 골 재생, 골 복원 및/또는 골 대체를 위한 임플란트 또는 인공 기관으로 사용하는 방법.
  15. 소결된 CAP 코어와 상기 소결된 CAP 코어의 상부에 증착된 나노결정성 HAP의 적어도 하나의 균일하고 밀폐된 에피택티컬하게 성장한 층을 포함하는 다공성 2상 인산칼슘/수산화인회석(CAP/HAP) 골 대체 물질의 입자 또는 과립을 둘러싸고 함침하는 다공성 콜라겐 매트릭스를 포함하는 임플란트에 있어서,
    상기 에피택티컬하게 성장한 나노결정은 인골 무기물과 같은 크기와 형태, 즉, 30 내지 46nm의 길이와 14 내지 22nm의 폭을 갖는, 임플란트.
  16. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 기재된 CAP/HAP 골 대체 물질을 이식하여 인간 또는 동물의 결함 부위에서 골 형성, 골 재생 및/또는 골 복원을 촉진하는 방법.
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