JP2667418B2 - グルココルチコイド的性質及び抗炎症性を有する，含硫アミノ酸又は非含硫アミノ酸と△―４―プレグネン―３，２０―ジオン誘導体又は△―１，４―プレグナジエン―３，２０―ジオン誘導体との結合合成化合物，製造方法，それ等を含む医薬組成物，薬理活性及び使用 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、含硫又は非含硫アミノ酸とΔ−４−プレグ
ネン−3,20−ジオン誘導体又はΔ−1,4−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン誘導体との新規結合合成化合物、及び
アミノ基の存在下におけるそれらの無機又は有機酸付加
塩又はカルボキシル族の存在下におけるそれらの無機
塩、それらの製法、それらの薬理活性及びそれらを含有
する医薬組成物に係る。 現在の処では特に注射用経路による使用を目的として
水溶性の抗炎症性ステロイドが既に記載されている。こ
のために、多塩基酸又はアミノ酸によるステロイドの21
及び／又は17位のエステル合成が既に記載されている。 また、アミノ酸と21位にエステル基を有しており且つ
側鎖に硫黄を含有するが塩化可能な遊離アミノ基をもた
ないステロイドとの結合合成により得られる抗炎症性ス
テロイドも記載されている。 本発明は、ステロイドとアミノ酸との結合合成により
形成され、無機又は有機塩の形態の水溶性が適切である
皮膚向性に結び付けられるレザバー効果を有するステロ
イド系抗炎症性化合物に係る。 この二重活性を得るためには、請求される新規構造は
３種の一般式Ｉ、II及びIIIに対応し、 ・遊離アミノ基を有する含硫アミノ酸構造を含む21位の
エステル結合（一般式Ｉ）、 ・含硫又は非含硫アミノ酸に由来する21位のアミノ基
（式II）、または ・21位の含硫基及び末端アミノ酸構造（式III） を有する。 なお３つの一般式Ｉ、II及びIIIにおいてC₁−C₂結合
は飽和結合（例えばヒドロコルチゾン誘導体）又はエチ
レン性結合（例えばデキサメタゾン誘導体）であり得、
R₁は酸素又は硫黄又は塩素原子、あるいは水酸基、R₂及
び／又はR₃は水素又はフッ素又は塩素原子、あるいはメ
チル基、R₄及び／又はR₅は水素原子、又は水酸基、又は
メチル、又はエチルでありR₅はメチレンでもよく、R₄及
びR₅は−Ｏ−CH（Ｙ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｙ）_２−Ｏ
−型の複素環（Ｙは水素又は好ましくは１〜４個の炭素
原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基である）を
形成することができ、Ｘは酸素、又は硫黄であり、式Ｉ
においてｎは１又は２、R₆はメチル、又はアリールアル
キル基、又はチオール基を保護するために使用される他
のあらゆる基でを表し、R₆はジスルフィド結合橋により
式Ｉを二重にする構造Ｉの全体に対応してもよく、式II
においてR₇はグリシンに由来する水素、又は直鎖アルキ
ル基、特にアラニンに由来するメチル、又はバリン、ロ
イシン、イソロイシンに由来する枝分かれ鎖アルキル
基、又はセリン、スレオニンに由来する直鎖ヒドロキシ
アルキル基、又はメチオニンに由来するチオアルキル
基、又はシステインに由来するチオアルキル基、又はア
リールアルキル基（例えばフェニルアラニンに由来する
ベンジル、チロシンに由来するヒドロキシベンジル、ト
リプトファンに由来するインドリルアルキル、ヒスチジ
ンに由来するイミダゾリルアルキル）、又はアスパラギ
ン、グルタミンに由来するアミドアルキル基、又は例え
ばアスパラギン酸、グルタミン酸に由来する遊離形態も
しくはナトリウムにより塩化された形態のカルボキシア
ルキル基、又はピログルタミン酸形態の環化カルボキシ
アルキル基、又はリシンに由来するアミノアルキル基、
又はアルギニンに由来するグアニジノアルキル基、又は
２つのグルココルチコイドを対称に固定するシスチンに
由来するジチオメチル基を表し、NH基はR₇と共にプロリ
ンに由来するピロリジン型の窒素含有複素環を形成する
ことができ、上記各アミノ酸をそれらの高級同族体に置
き換えてもよく、R₈は水素、又はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム型の対応する塩であり得、R₈は好ましく
は１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アル
キル基、又はベンジル型又は複素環型のアリールアルキ
ル基でもよく、式IIIにおいてｎは１〜６であるが、好
ましくはシステインに由来するｎ＝１、又はホモシステ
インに由来するｎ＝２であり、R₉はR₈について述べた各
種の構造をとり得、R₁₀及び／又はR₁₁は水素、又は好ま
しくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖
アルキル基であってアミノ化されたまたはアンモニウム
形態の構造をとり、R₁₀又はR₁₁は−CO−Ｚ（Ｚは直鎖又
は枝分かれ鎖アルキル基又はアリールアルキルである）
の構造をとってもよい。 本発明の目的は、更に上記式Ｉ、II及びIIIにより定
義されるような誘導体の製法を提供することでもある。 式Ｉの誘導体を調製するには、ステロイドをまずメシ
レート、次にヨード化誘導体に変換し、この誘導体をア
ミノ基がtert−ブチルオキシカルボニル基により保護さ
れたアミノ酸のカルボキシル基と反応させる。その後、
アミノ基の保護基を脱離する。ステロイドはヒドロコル
チゾン、又はデキサメタゾン又は−CO−CH₂OH鎖を有す
る他のあらゆるグルココルチコイドステロイドであり
得、アミノ酸は特にシスチン、メチオニン又はチオール
基が保護されたシステインである。 式IIの誘導体を調製するには、ステロイドをまずメシ
レート、次にヨード化誘導体に連続的に変換し、この誘
導体をカルボキシル基がエステルを含む各種基により保
護されたアミノ酸のアミノ基と反応させる。反応はステ
ロイドの21−メシレートから出発して同一条件で実施す
ればよい。ステロイドはヒドロコルチゾン又はデキサメ
タゾン又は−CO−CH₂OH鎖を有する他のあらゆるグルコ
コルチコイドステロイドであり得、アミノ酸は特にシス
チン、メチオニン、グルタミン酸、又はピログルタミン
酸であり得る。 式IIIの誘導体を調製するには、ステロイドをメシレ
ートに変換し、メシレートを遊離チオールSH基を有する
アミノ酸、例えばシステイン又はホモシステインと反応
させる。 本発明の目的は更に、アミノ基の存在下における無機
又は有機酸付加塩及びカルボキシル基の存在下における
それらの無機塩、特にナトリウム、カリウム又はカルシ
ウムのカルボン酸塩の形態の式Ｉ、II及びIIIにより定
義される化合物の製法を提供することでもある。 式Ｉ、II又はIIIの化合物は有利には以下に示す化合
物、即ち −ヒドロコルチゾンとシスチンのエステル（式Ｉ）； −デキサメタゾンとシスチンのエステル（式Ｉ）； −ヒドロコルチゾンとメチオニンのエステル（式Ｉ）； −デキサメタゾンとメチオニンのエステル（式Ｉ）； −ヒドロコルチゾンとメチオニンのC₂₁−アミン（式I
I）； −デキサメタゾンとメチオニンのC₂₁−アミン（式I
I）； −ヒドロコルチゾンとシスチンのC₂₁−アミン（式I
I）； −デキサメタゾンとシスチンのC₂₁−アミン（式II）； −ヒドロコルチゾンとシステインの21−チオエーテル
（式III）； −デキサメタゾンとシステインの21−チオエーテル（式
III） の１つを表すことを特徴とする。 以下、非限定的な実施例により本発明をより詳細に説
明する。 実施例1:抗炎症性ステロイドから出発するシスチンのジ
エステルの合成（一般式Ｉの化合物に対応する実施
例）。 メタンスルホン酸塩化物をピリジン中で作用させるこ
とによりステロイドを21−メシレートに変換した。合成
した誘導体をアセトン中でヨード化ナトリウムの作用に
よりヨード化誘導体に変換した。モード化誘導体をトリ
エチルアミンの存在下でDMF中でtert−ブチルオキシカ
ルボニル基により予め保護されているシスチンと反応さ
せることによりジエステルを形成した。酢酸／臭化水素
酸混合物の作用によりtert−ブチルオキシカルボニル基
を脱離後、臭化水素酸付加塩の形態で遊離アミノ基を有
する最終生成物を得た。 ニトロプルシドナトリウム溶液噴霧に次いでシアン酸
ナトリウム溶液噴霧後、二硫化物の特定着色（黄色の背
景に赤）により最終生成物をクロマドグラフィプレート
で特徴付けた。赤外及び核磁気共鳴スペクトル分析によ
り特徴付けを補った。質量分析で分子量を決定すること
により、構造を確認した。 実施例2:抗炎症性アミノ及び含硫ステロイドの合成（一
般式IIの化合物）。 ステロイドのヨード化誘導体を予めエステル化したメ
チオニンとDMF中で反応させ、アミノ及び含硫ステロイ
ドを形成した。反応媒体（例えばメタノール中の塩化水
素酸ガス、次いでエチルエーテルの添加）の適当な処理
後、塩酸塩の形態で所望の化合物が最終的に得られた。 反応はステロイドの21−メシレートから出発して同一
条件で実施すればよい。 一般式IIIの化合物の場合、調製方法は一般式IIの化
合物と同様にしてシステインをヒドロコルチゾン又はデ
キサメタゾンの21−メシレートと反応させる。 各種誘導体の調製方法を以下に述べる。 以下の説明はデキサメタゾンで合成中間体を調製する
方法に関するものであるが、21位に−CO−CH₂OH鎖を有
するものであればデキサメタゾンの代わりにどのような
グルココルチコイドステロイドを使用してもよい。 ＊21−メタンスルホン酸デキサメタゾン 500mg（1.3mmol）のデキサメタゾンを8mlの無水ピリ
ジンに溶解させ、溶液を０℃で撹拌した。0.4mlのメタ
ンスルホン酸塩化物を加えた。溶液を０℃で１時間撹拌
した。0.2mlのメタンスルホン酸塩化物を溶液に加え、
更に30分間撹拌した。溶液を強く撹拌しながら冷水に注
いだ。形成された白い沈澱を過し、注意深く水洗した
後、真空デシケータ中でP₂O₅で乾燥した。 m.p.:246℃ 収率:85％。 ＊21−ヨートデキサメタゾン 520mg（1.1mmol）の21−メタンスルホン酸デキサメタ
ゾンを10mlの無水アセトンに溶解させた後、600mgの無
水ヨード化ナトリウムを加えた。混合物を２時間灌硫
し、次に過剰のアセトンを脱離後、残渣を強く撹拌しな
がら水に注いだ。形成された薄黄色の沈澱を過し、水
洗後、P₂O₅で乾燥した。 m.p.:210℃ 収率:75％。 ＊シスチンジ−（21−デオキシデキサメタゾン）二臭化
水素酸エステル 1g（3.4mmoles）のN,N′−di−tert−ブチルオキシカ
ルボニルシスチン及び5.5mlのトリエチルアミンを20ml
の無水DMFに加えた。溶液を数分間撹拌後、3.01g（6.3m
moles）の21−ヨードデキサメタゾンを加えた。40℃で
２時間撹拌後、溶液を100mlの酢酸エチルに注いだ。有
機相を連続的に水、５％NaHCO₃溶液、１％HCl水溶液、
最後に水で洗浄した。有機相をMgSO₄で乾燥し蒸発乾涸
した。 酢酸／臭化水素酸混合物の作用によりtert−ブチルオ
キシカルボニル基を脱離後、臭化水素酸付加塩の形態で
生成物が得られた。 m.p.:220℃ 収率:12％（脱保護後）。 同一の操作手順で引き続きヒドロコチゾンから誘導体
を合成し、アミノ基の他の保護基でシスチンの誘導体を
形成した。 ＊Ｎ−21−（21−デオキシヒドロコルチゾン）メチオニ
ル酸メチル 塩酸塩の形態のメチオニンメチルエステル0.45g（2.2
mmoles）を30mlの無水DMFに溶解させた。4.76mlのトリ
エチルアミンを加え、溶液を数分間撹拌した。1g（2.28
mmoles）の21−メタンスルホン酸ヒドロコルチゾンを加
えた後、反応混合物を２時間で40℃に加熱した。溶液を
150mlの冷水に注ぎ、100mlのAcOEtで３回抽出した。有
機相をNaClの飽和溶液で洗った後、MgSO₄で乾燥し、真
空蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、塩化水素酸
ガスの反応により塩酸塩に変換した。無水エーテルを加
えた後、形成された白い沈澱を過し、次にP₂O₅で乾燥
した。 m.p.:238℃ 収率:60％ 本発明を非限定的に説明するために、これらの物質に
関して実施した薬理的検討の結果を添付の概略図に関し
て以下に説明する。尚、図面中、第１図は合成誘導体が
CRFにより培養皮質刺激性細胞に誘導されるα−NSGの分
泌に及ぼす効果を示し（曲線1:CRFなし、曲線2:デキサ
メタゾン、曲線3:アミノ及び含硫ヒドロコルチゾン、ｎ
＝15）、第２図は合成誘導体がCRFにより培養皮質刺激
性細胞に誘導されるACTHの分泌に及ぼす効果を示す（曲
線4:CRFなし、曲線5:デキサメタゾン、曲線6:含硫デキ
サメタゾン、ｎ＝15）。 本発明の化合物は特に皮膚及び眼で抗炎症剤として治
療用に使用される医薬の製造に適用できることが立証さ
れた。 まず合成分子がCRFにより培養皮質刺激性腫瘍細胞AtT
−20に誘導されるα−MSH又はACTHの分泌に及ぼす効果
について検討する。 この試験の原理は皮質刺激性細胞（下垂体後葉の腫瘍
から抽出）が副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）、α−MSH
（α−メラニン細胞刺激ホルモン）及びエンドルフィン
に類似の活性を有する他のペプチドを分泌する能力にあ
る。 この分泌は視床下部因子CRF（副腎皮質刺激ホルモン
放出因子）により刺激される。 従って、α−MSH又はACTHの分泌の低下は合成ステロ
イドのグルココルチコイド活性を表す。分泌されるα−
MSH又はACTHの量をラジオイムノアッセイ（RIA）により
決定した。 90％DME（Dulbeccoの変形Eagle培地）及び10％の血清
（ウシ胎児血清）から構成される培地で皮質刺激性腫瘍
細胞AtT−20をインキュベートした。インキュベーショ
ンは濃度10^-9、10^-8及び10^-7Mのステロイドの存在下で
６時間行った。 次に細胞を洗い、無血清培地で60分間プレインキュベ
ートした。 CRF（10nM）の添加後、細胞を前記濃度のステロイド
の存在下で90分間インキュベートした。 合成された分子がCRFにより培養皮質刺激性細胞AtT−
20に誘導されるα−MSH又はACTHの分泌に及ぼす効果を
夫々第１図及び第２図に示す。 ステロイド及びCRFの不在下で行ったインキュベーシ
ョンを対照とした。 アミノ及び含硫ヒドロコチゾンのグルココルチコイド
活性（第１図）はデキサメタゾンと同等である。 含硫デキサメタゾンの活性はデキサメタゾンの約10分
の１である（第２図）。 結果から明らかなように、アミノ又はチオエーテル基
を抗炎症性ステロイドの側鎖の第一アルコールに代えて
もグルココルチコイド活性が大幅に減少することはな
い。 第２に、カラゲニン腫瘍法により合成誘導体の局部抗
炎症活性について検討する。 カラゲニン腫瘍法は、２％カラゲニン溶液をラットに
皮下注射し、腫瘍の形成により特徴付けられる炎症反応
を生じるものである。ステロイドを局部適用すると、切
除後に肉芽腫の計量により定量されるこの炎症応答が低
下する。 上記新規化合物は基準とするヒドロコルチゾン又はデ
キサメタゾンと少なくとも同等の低い活性を有してい
る。 これらの新規結合合成化合物を含有する製剤の例を以
下に挙げる。 点眼水： 含硫及び／又はアミノステロイド……５〜100mg 賦形剤：無水リン酸モノナトリウム、リン酸水素ナトリ
ウム、塩化ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、
ポリソルベート80、蒸留水。 クリーム： 含硫及び／又はアミノステロイド……３〜100mg 賦形剤：セチルステアリルアルコール、PEG1000モノセ
チルエーテル、ワセリン油、ワセリン、メチル及びプロ
ピルのパラヒドロキシ安息香酸エステル、クエン酸、ク
エン酸ナトリウム、蒸留水。 ポマード： 含硫及び／又はアミノステロイド……５〜100mg 賦形剤：ポリエチレン及びパラフィン油。 ローション： 含硫及び／又はアミノステロイド……５〜100mg 賦形剤：グリセリン、イソプロピルアルコール、ポリビ
ドン、賦形剤、クエン酸、クエン酸ナトリウム、蒸留
水。 皮膚のケラチンに固定する含硫ステロイドは表皮のレ
ベルに強く固定される有効成分であり（レザバー効
果）、その放出は皮膚エステラーゼの影響下で経時的に
漸次且つ均一にしか行われない。 含硫及びアミノステロイドは表皮のレベルに固定する
ことによるとレザバー効果があり、活性効果も増加す
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ユング，ルイ フランス国、67200・ストラスブール、 ルート・ドブロスベルジヤン・205 (72)発明者 ユング，ジヤン フランス国、67200・ストラスブール、 ルート・ドブロスベルジヤン・205 (54)【発明の名称】 グルココルチコイド的性質及び抗炎症性を有する，含硫アミノ酸又は非含硫アミノ酸と△―４― プレグネン―３，20―ジオン誘導体又は△―１，４―プレグナジエン―３，20―ジオン誘導体と の結合合成化合物，製造方法，それ等を含む医薬組成物，薬理活性及び使用

Claims (1)

1. (57)【特許請求の範囲】 １．含硫又は非含硫アミノ酸とΔ−４−プレグネン−3,
   20−ジオン誘導体又はΔ−1,4−プレグナジエン−3,20
   −ジオン誘導体との結合合成物であること、及び３つの
   一般式Ｉ、II及びIII: ［３つの一般式Ｉ、II及びIIIにおいてC₁−C₂結合は飽
   和結合（例えばヒドロコルチゾン誘導体）又はエチレン
   性結合（例えばデキサメタゾン誘導体）であり得、R₁は
   酸素もしくは硫黄もしくは塩素原子、あるいは水酸基、
   R₂及び／又はR₃は水素もしくはフッ素もしくは塩素原
   子、又はメチル基、R₄及び／又はR₅は水素、水酸基、又
   はメチル、又はエチルであり、R₅はメチレンでもよく、
   R₄及びR₅は−Ｏ−CH（Ｙ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｙ）_２
   −Ｏ−型の複素環（Ｙは水素又は好ましくは１〜４個の
   炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基であ
   る）を形成することができ、Ｘは酸素又は硫黄であり、
   式Ｉにおいてｎは１又は２、R₆はメチル、又はアリール
   アルキル基、又はチオール基を保護するために使用され
   る他のあらゆる基であり得、R₆はジスルフィド結合橋の
   形成により式Ｉを二重にする構造Ｉの全体に対応しても
   よく、式IIにおいてR₇はグリシンに由来する水素、又は
   直鎖アルキル基、特にアラニンに由来するメチル、又は
   バリン、ロイシン、イソロイシンに由来する枝分かれ鎖
   アルキル基、又はセリン、スレオニンに由来する直鎖ヒ
   ドロキシアルキル基、又はメチオニンに由来するチオア
   ルキル基、又はシステインに由来するチオアルキル基、
   又はアリールアルキル基（例えばフェニルアラニンに由
   来するベンジル、チロシンに由来するヒドロキシベンジ
   ル、トリプトファンに由来するインドリルアルキル、ヒ
   スチジンに由来するイミダゾリルアルキル）、又はアス
   パラギン、グルタミンに由来するアミドアルキル基、又
   は例えばアスパラギン酸、グルタミン酸に由来する遊離
   形態又は例えばナトリウムにより塩化された形態のカル
   ボキシアルキル基、又はピログルタミン酸形態の環化カ
   ルボキシアルキル基、又はリシンに由来するアミノアル
   キル基、又はアルギニンに由来するグアニジノアルキル
   基、又は２つのグルココルチコイドを対称に固定するシ
   スチンに由来するジチオジメチル基を表し、NH基はR₇と
   共にプロリンに由来するピロリジン型の窒素含有複素環
   を形成することができ、上記各種のアミノ酸をそれらの
   高級同族体に置き換えてもよく、R₈は水素、又はナトリ
   ウム、カリウム、カルシウム型の対応する塩であり得、
   R₈は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝
   分かれ鎖アルキル基、又はベンジル型のアリールアルキ
   ルもしくは複素環基でもよく、式IIIにおいてｎは１〜
   ６であるが、好ましくはシステインに由来するｎ＝１、
   又はホモシステインに由来するｎ＝２であり、R₉はR₈に
   ついて述べた各種の構造をとり得、R₁₀及び／又はR₁₁は
   水素、又は好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖
   又は枝分かれ鎖アルキル基であってアミノ化されたまた
   はアンモニウムの形態の構造をとり、R₁₀又はR₁₁で構造
   −CO−Ｚ（Ｚは直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基又はアリ
   ールアルキルである）でもよい］に対応することを特徴
   とする化合物。 ２．有利には以下の化合物、即ち −ヒドロコルチゾンとシスチンのエステル（式Ｉ）； −デキサメタゾンとシスチンのエステル（式Ｉ）； −ヒドロコルチゾンとメチオニンのエステル（式Ｉ）； −デキサメタゾンとメチオニンのエステル（式Ｉ）； −ヒドロコルチゾンとメチオニンのC₂₁−アミン（式I
   I）； −デキサメタゾンとメチオニンのC₂₁−アミン（式I
   I）； −ヒドロコルチゾンとシスチンのC₂₁−アミン（式I
   I）； −デキサメタゾンとシスチンのC₂₁−アミン（式II）； −ヒドロコルチゾンとシステインの21−チオエーテル
   （式III）； −デキサメタゾンとシステインの21−チオエーテル（式
   III） の１つを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合
   物。 ３．アミノ基の存在下における無機もしくは有機酸付加
   塩、又はカルボキシル基の存在下におけるそれらの無機
   塩の形態である請求項１又は２に記載の化合物。 ４．アミンと無機又は有機酸との塩、又はナトリウム、
   カリウム又はカルシウムのカルボン酸塩の形態である請
   求項３に記載の化合物。 ５．ステロイドをまずメシレート、次にヨード化誘導体
   に連続的に変換し、該誘導体をアミノ基がtert−ブチル
   オキシカルボニル基により保護されたアミノ酸のカルボ
   キシル基と反応させ、アミノ基の保護基を最後に脱離す
   ることにより得られ、ステロイドがヒドロコルチゾン、
   又はデキサメタゾン又は−CO−CH₂OH鎖を有する他のあ
   らゆるグルココルチコイドステロイドであり得、アミノ
   酸が特にシスチン、メチオニン又はチオール基が保護さ
   れたシステインである式Ｉの化合物の製法。 但し、 ［式ＩにおいてC₁−C₂結合は飽和結合（例えばヒドロコ
   ルチゾン誘導体）又はエチレン性結合（例えばデキサメ
   タゾン誘導体）であり得、R₁は酸素もしくは硫黄もしく
   は塩素原子、あるいは水酸基、R₂及び／又はR₃は水素も
   しくはフッ素もしくは塩素原子、又はメチル基、R₄及び
   ／又はR₅は水素、水酸基、又はメチル、又はエチルであ
   り、R₅はメチレンでもよく、R₄及びR₅は−Ｏ−CH（Ｙ）
   −Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｙ）_２−Ｏ−型の複素環（Ｙは水
   素又は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は
   枝分かれ鎖アルキル基である）を形成することができ、
   Ｘは酸素又は硫黄であり、更に式Ｉにおいてｎは１又は
   ２、R₆はメチル、又はアリールアルキル基、又はチオー
   ル基を保護するために使用される他のあらゆる基であり
   得、R₆はジスルフィド結合橋の形成により式Ｉを二重に
   する構造Ｉの全体に対応してもよい。］ ６．ステロイドをまずメシレート、次にヨード化誘導体
   に連続的に変換し、該誘導体をカルボキシル基がエステ
   ルを含む各種の基により保護されたアミノ酸のアミノ基
   と反応させることにより得られ、反応がステロイドの21
   −メシレートから出発する同一条件で実施され得、ステ
   ロイドはヒドロコルチゾン、又はデキサメタゾン又は−
   CO−CH₂OH鎖を有する他のあらゆるグルココルチコイド
   ステロイドであり得、アミノ酸が特にシスチン、メチオ
   ニン、グルタミン酸又はピログルタミン酸であり得る式
   IIの化合物の製法。 但し、 ［式IIにおいてC₁−C₂結合は飽和結合（例えばヒドロコ
   ルチゾン誘導体）又はエチレン性結合（例えばデキサメ
   タゾン誘導体）であり得、R₁は酸素もしくは硫黄もしく
   は塩素原子、あるいは水酸基、R₂及び／又はR₃は水素も
   しくはフッ素もしくは塩素原子、又はメチル基、R₄及び
   ／又はR₅は水素、水酸基、又はメチル、又はエチルであ
   り、R₅はメチレンでもよく、R₄及びR₅は−Ｏ−CH（Ｙ）
   −Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｙ）_２−Ｏ−型の複素環（Ｙは水
   素又は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は
   枝分かれ鎖アルキル基である）を形成することができ、
   Ｘは酸素又は硫黄であり、 更に、式IIにおいてR₇はグリシンに由来する水素、又は
   直鎖アルキル基、特にアラニンに由来するメチル、又は
   バリン、ロイシン、イソロイシンに由来する枝分かれ鎖
   アルキル基、又はセリン、スレオニンに由来する直鎖ヒ
   ドロキシアルキル基、又はメチオニンに由来するチオア
   ルキル基、又はシステインに由来するチオアルキル基、
   又はアリールアルキル基（例えばフェニルアラニンに由
   来するベンジル、チロシンに由来するヒドロキシベンジ
   ル、トリプトファンに由来するインドリルアルキル、ヒ
   スチジンに由来するイミダゾリルアルキル）、又はアス
   パラギン、グルタミンに由来するアミドアルキル基、又
   は例えばアスパラギン酸、グルタミン酸に由来する遊離
   形態又は例えばナトリウムにより塩化された形態のカル
   ボキシアルキル基、又はピログルタミン酸形態の環化カ
   ルボキシアルキル基、又はリシンに由来するアミノアル
   キル基、又はアルギニンに由来するグアニジノアルキル
   基、又は２つのグルココルチコイドを対称に固定するシ
   スチンに由来するジチオジメチル基を表し、NH基はR₇と
   共にプロリンに由来するピロリジン型の窒素含有複素環
   を形成することができ、上記各種のアミノ酸をそれらの
   高級同族体に置き換えてもよく、R₈は水素、又はナトリ
   ウム、カリウム、カルシウム型の対応する塩であり得、
   R₈は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝
   分かれ鎖アルキル基、又はベンジル型のアリールアルキ
   ルもしくは複素環基でもよい。］ ７．ステロイドをまずメシレートに変換し、メシレート
   を遊離チオールSH基を有するアミノ酸、例えばシステイ
   ン又はホモシステインと反応させることにより得られる
   式IIIの化合物の調製方法。 但し、［式IIIにおいてC₁−C₂結合は飽和結合（例えばヒドロ
   コルチゾン誘導体）又はエチレン性結合（例えばデキサ
   メタゾン誘導体）であり得、R₁は酸素もしくは硫黄もし
   くは塩素原子、あるいは水酸基、R₂及び／又はR₃は水素
   もしくはフッ素もしくは塩素原子、又はメチル基、R₄及
   び／又はR₅は水素、水酸基、又はメチル、又はエチルで
   あり、R₅はメチレンでもよく、R₄及びR₅は−Ｏ−CH
   （Ｙ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｙ）_２−Ｏ−型の複素環
   （Ｙは水素又は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する
   直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基である）を形成すること
   ができ、Ｘは酸素又は硫黄であり、 更に、式IIIにおいてｎは１〜６であるが、好ましくは
   システインに由来するｎ＝１、又はホモシステインに由
   来するｎ＝２であり、R₉は水素、又はナトリウム、カリ
   ウム、カルシウム型の対応する塩であり得、R₉は好まし
   くは１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖ア
   ルキル基、又はベンジル型のアリールアルキルもしくは
   複素環基でもよく、R₁₀及び／又はR₁₁は水素、又は好ま
   しくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖
   アルキル基であってアミノ化されたまたはアンモニウム
   の形態の構造をとり、R₁₀又はR₁₁は構造−CO−Ｚ（Ｚは
   直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基又はアリールアルキルで
   ある）でもよい。］ ８．含硫又は非含硫アミノ酸とΔ−４−プレグネン−3,
   20−ジオン誘導体又はΔ−1,4−プレグナジエン−3,20
   −ジオン誘導体との結合合成物であること、及び３つの
   一般式Ｉ、II及びIII: ［３つの一般式Ｉ、II及びIIIにおいてC₁−C₂結合は飽
   和結合（例えばヒドロコルチゾン誘導体）又はエチレン
   性結合（例えばデキサメタゾン誘導体）であり得、R₁は
   酸素もしくは硫黄もしくは塩素原子、あるいは水酸基、
   R₂及び／又はR₃は水素もしくはフッ素もしくは塩素原
   子、又はメチル基、R₄及び／又はR₅は水素、水酸基、又
   はメチル、又はエチルであり、R₅はメチレンでもよく、
   R₄及びR₅は−Ｏ−CH（Ｙ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｙ）_２
   −Ｏ−型の複素環（Ｙは水素又は好ましくは１〜４個の
   炭素原子を有する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基であ
   る）を形成することができ、Ｘは酸素又は硫黄であり、
   式Ｉにおいてｎは１又は２、R₆はメチル、又はアリール
   アルキル基、又はチオール基を保護するために使用され
   る他のあらゆる基であり得、R₆はジスルフィド結合橋の
   形成により式Ｉを二重にする構造Ｉの全体に対応しても
   よく、式IIにおいてR₇はグリシンに由来する水素、又は
   直鎖アルキル基、特にアラニンに由来するメチル、又は
   バリン、ロイシン、イソロイシンに由来する枝分かれ鎖
   アルキル基、又はセリン、スレオニンに由来する直鎖ヒ
   ドロキシアルキル基、又はメチオニンに由来するチオア
   ルキル基、又はシステインに由来するチオルアルキル
   基、又はアリールアルキル基（例えばフェニルアラニン
   に由来するベンジル、チロシンに由来するヒドロキシベ
   ンジル、トリプトファンに由来するインドリルアルキ
   ル、ヒスチジンに由来するイミダゾリルアルキル）、又
   はアスパラギン、グルタミンに由来するアミドアルキル
   基、又は例えばアスパラギン酸、グルタミン酸に由来す
   る遊離形態又は例えばナトリウムにより塩化された形態
   のカルボキシアルキル基、又はピログルタミン酸形態の
   環化カルボキシアルキル基、又はリシンに由来するアミ
   ノアルキル基、又はアルギニンに由来するグアニジノア
   ルキル基、又は２つのグルココルチコイドを対称に固定
   するシスチンに由来するジチオジメチル基を表し、NH基
   はR₇と共にプロリンに由来するピロリジン型の窒素含有
   複素環を形成することができ、上記各種のアミノ酸をそ
   れらの高級同族体に置き換えてもよく、R₈は水素、又は
   ナトリウム、カリウム、カルシウム型の対応する塩であ
   り得、R₈は好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖
   又は枝分かれ鎖アルキル基、又はベンジル型のアリール
   アルキルもしくは複素環基でもよく、式IIIにおいてｎ
   は１〜６であるが、好ましくはシステインに由来するｎ
   ＝１、又はホモシステインに由来するｎ＝２であり、R₉
   はR₈について述べた各種の構造をとり得、R₁₀及び／又
   はR₁₁は水素、又は好ましくは１〜３個の炭素原子を有
   する直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基であってアミノ化さ
   れたまたはアンモニウムの形態の構造をとり、R₁₀又はR
   ₁₁で構造−CO−Ｚ（Ｚは直鎖又は枝分かれ鎖アルキル基
   又はアリールアルキルである）でもよい］に対応するこ
   とを特徴とする化合物を含む抗炎症剤。 ９．皮膚又は眼に適用するための請求項８に記載の抗炎
   症剤。