JP2664753B2 - 高コレステロール血症の治療用混合組成物 - Google Patents
高コレステロール血症の治療用混合組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、コレスチラミンとオオバコ（psyllium）ま
たはポリオールポリエステルとの経口投与により血中コ
レステロールの水準を減少させる組成物に関する。
たはポリオールポリエステルとの経口投与により血中コ
レステロールの水準を減少させる組成物に関する。
発明の背景 高血中コレステロール（高コレステロール血症）は、
今日主要な健康管理の問題をなす循環器系の病気におけ
る危険因子として認められている。疫学的研究は、ほと
んど例外なしに、多量の飽和脂肪やコレステロールを消
費するヒトは血清コレステロールの濃度が比較的高く且
つ冠状心臓病による死亡率も高いことを示している。他
の要因も循環器系の病気に発生に寄与することが認めら
れているが、高コレステロール血症が望ましくない程の
量のコレステロールの循環器系の様々な部分における蓄
積（動脈硬化）または軟質組織における蓄積（黄色腫
症）を生じる血清コレステロールの濃度と冠状病および
冠状死亡率との間にはある種の因果関係があるものと思
われる。
今日主要な健康管理の問題をなす循環器系の病気におけ
る危険因子として認められている。疫学的研究は、ほと
んど例外なしに、多量の飽和脂肪やコレステロールを消
費するヒトは血清コレステロールの濃度が比較的高く且
つ冠状心臓病による死亡率も高いことを示している。他
の要因も循環器系の病気に発生に寄与することが認めら
れているが、高コレステロール血症が望ましくない程の
量のコレステロールの循環器系の様々な部分における蓄
積（動脈硬化）または軟質組織における蓄積（黄色腫
症）を生じる血清コレステロールの濃度と冠状病および
冠状死亡率との間にはある種の因果関係があるものと思
われる。
様々な食餌および薬物による摂生は、高コレステロー
ル血症を緩和または防止することが示唆されてきた。し
かしながら、これらの多くは望ましくない副作用を有
し、または最適以下の結果を生じる。したがって、血中
コレステロールを減少させる物質の研究が継続されてき
た。
ル血症を緩和または防止することが示唆されてきた。し
かしながら、これらの多くは望ましくない副作用を有
し、または最適以下の結果を生じる。したがって、血中
コレステロールを減少させる物質の研究が継続されてき
た。
本発明では、経口投与されるコレステロール低か組成
物としてコレスチラミンをオオバコと組み合わせて用い
る。一つの態様では、ポリオールポリエステルを含む組
成物に更に脂溶性ビタミンを加える。
物としてコレスチラミンをオオバコと組み合わせて用い
る。一つの態様では、ポリオールポリエステルを含む組
成物に更に脂溶性ビタミンを加える。
背景技術 ジェイ・イー・ガービン（J.E.Garvin）、ディー・テ
ィー・フォアマン（D.T.Forman）、ダプリュ・アール・
アイスマン（W.R.Eiseman）およびシー・アール・フィ
リップス（C.R. Phillips）、Proc.Soc.Exp. Biol.Me
d.，120,744（1965）は、ヒト被験者にオオバコ（メタ
ムシル（METAMUCIL）ブランド緩下薬として）を投与す
ると血中コレステロール水準が減少することを記載して
いる。フォアマン（Forman）ら、同上文献、127,1063〜
1063（1968）も参照されたい。
ィー・フォアマン（D.T.Forman）、ダプリュ・アール・
アイスマン（W.R.Eiseman）およびシー・アール・フィ
リップス（C.R. Phillips）、Proc.Soc.Exp. Biol.Me
d.，120,744（1965）は、ヒト被験者にオオバコ（メタ
ムシル（METAMUCIL）ブランド緩下薬として）を投与す
ると血中コレステロール水準が減少することを記載して
いる。フォアマン（Forman）ら、同上文献、127,1063〜
1063（1968）も参照されたい。
本発明に用いられる種類のオオバコ誘導体（「ガム」
または「親水性ムチロイド」とも表される）はメタムチ
ル（METAMUCIL）ブランドの緩下薬として商業的に知ら
れており、グッドマン（Good−man）とギルマン（Gilma
n）、The Pharmacologic Basis of Therapeutics、５
版、979（1979）に記載されている。米国特許第3,455,7
14号および第4,321,263号明細書も参照されたい。
または「親水性ムチロイド」とも表される）はメタムチ
ル（METAMUCIL）ブランドの緩下薬として商業的に知ら
れており、グッドマン（Good−man）とギルマン（Gilma
n）、The Pharmacologic Basis of Therapeutics、５
版、979（1979）に記載されている。米国特許第3,455,7
14号および第4,321,263号明細書も参照されたい。
高コレステロール水準の患者の管理において治療食に
付随的な治療法としてのコレスチラミン樹脂の使用は、
Remingtion's Pharmaceutical Sciences、15版、マック
・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing C
o.）（1975）733〜734頁に記載されている。
付随的な治療法としてのコレスチラミン樹脂の使用は、
Remingtion's Pharmaceutical Sciences、15版、マック
・パブリッシング・カンパニー（Mack Publishing C
o.）（1975）733〜734頁に記載されている。
コレステロール低下剤として本発明に用いられる種類
の非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルの使用
に関しては、かなりの数の米国特許明細書がある。例え
ば、具体的には米国特許第3,600,186号、第4,005,195
号、第4,005,196号明細書（脂溶性ビタミンを含む）、
第4,034,083号明細書（脂溶性ビタミンに関する）を参
照されたい。各種の食品組成物では、例えば、米国特許
第4,368,213号、第4,461,782号、第3,579,548号明細書
を、また、製剤では、例えば米国特許第3,954,976号、
第4,241,054号、第4,264,583号および第4,382,924号明
細書を参照されたい。ポリオールポリエステルの製造法
は、米国特許第3,963,699号、第4,517,360号及び第4,51
8,772号明細書に記載されている。これらの特許明細書
は総て参考のために本発明書に引用されている。
の非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルの使用
に関しては、かなりの数の米国特許明細書がある。例え
ば、具体的には米国特許第3,600,186号、第4,005,195
号、第4,005,196号明細書（脂溶性ビタミンを含む）、
第4,034,083号明細書（脂溶性ビタミンに関する）を参
照されたい。各種の食品組成物では、例えば、米国特許
第4,368,213号、第4,461,782号、第3,579,548号明細書
を、また、製剤では、例えば米国特許第3,954,976号、
第4,241,054号、第4,264,583号および第4,382,924号明
細書を参照されたい。ポリオールポリエステルの製造法
は、米国特許第3,963,699号、第4,517,360号及び第4,51
8,772号明細書に記載されている。これらの特許明細書
は総て参考のために本発明書に引用されている。
発明の要約 本発明は、ヒトまたは下等動物の血中コレステロール
水準を低下させるための経口投与される組成物であっ
て、 （ａ）コレスチラミンと、 （ｂ）オオバコ種子ガム若しくはオオバコ種子ガム源ま
たは非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルまた
はそれらの混合物から選択される物質からなる組成物を
含有する。
水準を低下させるための経口投与される組成物であっ
て、 （ａ）コレスチラミンと、 （ｂ）オオバコ種子ガム若しくはオオバコ種子ガム源ま
たは非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルまた
はそれらの混合物から選択される物質からなる組成物を
含有する。
本発明は、（ヒトおよび下等動物を含む）患者であっ
て血中コレステロールを低下させる治療を必要とする患
者に前記種類の組成物の安全且つ有効な量を経口投与す
ることからなる、患者の血中コレステロールを低下させ
る方法を提供する。
て血中コレステロールを低下させる治療を必要とする患
者に前記種類の組成物の安全且つ有効な量を経口投与す
ることからなる、患者の血中コレステロールを低下させ
る方法を提供する。
本発明の組成物は、顆粒のようなバルク形態でまたは
錠剤、カプセル、発泡性顆粒または錠剤等のような単位
投与形態で提供することができる。1g〜30gの成分
（ａ）と10g〜40gの成分（ｂ）とからなる好都合な個別
的単位投与パッケージは容易に調製することができる。
これらの組成物は各種のフレーバ剤、エキステンダー、
錠剤化助剤等の製剤の処方者に周知のものを含むことが
できる。
錠剤、カプセル、発泡性顆粒または錠剤等のような単位
投与形態で提供することができる。1g〜30gの成分
（ａ）と10g〜40gの成分（ｂ）とからなる好都合な個別
的単位投与パッケージは容易に調製することができる。
これらの組成物は各種のフレーバ剤、エキステンダー、
錠剤化助剤等の製剤の処方者に周知のものを含むことが
できる。
任意の態様では、コレスチラミンまたはポリオールポ
リエステルは体内に貯蔵された脂溶性ビタミンを好まし
くなく除去することがあるので、本発明の組成物はこれ
らのビタミンを加えることができる。
リエステルは体内に貯蔵された脂溶性ビタミンを好まし
くなく除去することがあるので、本発明の組成物はこれ
らのビタミンを加えることができる。
本発明における総ての百分率、割合および比率は、特
に断らないかぎり重量によるものである。
に断らないかぎり重量によるものである。
発明の詳細な説明 本発明の実施に用いられるオオバコガムは、プランタ
ゴ（Plantago）属の植物からのオオバコ種子から得られ
る。プランタゴ・ランセオレート（Plantago lanceolat
e）、プランタゴ・ルゲリ（P.rugelli）およびプランタ
ゴ・メジャー（P.major）のような様々な種が知られて
いる。商業的なオオバコにはフランス種（黒色、プラン
タゴ・インディカ（Plantago indica））、スペイン種
（プランタゴ・プシリウム（P.psyllium））およびイン
ド種（ブロンド色、プランタゴ・オバタ（P.ovata））
がある。オオバコのガム含量は様々である。フランスオ
オバコ、11.8％；インドオオバコ、30.9％；およびドイ
ツオオバコ、11.5％。インド（ブロンド）オオバコは、
本発明に用いるのに好ましい。
ゴ（Plantago）属の植物からのオオバコ種子から得られ
る。プランタゴ・ランセオレート（Plantago lanceolat
e）、プランタゴ・ルゲリ（P.rugelli）およびプランタ
ゴ・メジャー（P.major）のような様々な種が知られて
いる。商業的なオオバコにはフランス種（黒色、プラン
タゴ・インディカ（Plantago indica））、スペイン種
（プランタゴ・プシリウム（P.psyllium））およびイン
ド種（ブロンド色、プランタゴ・オバタ（P.ovata））
がある。オオバコのガム含量は様々である。フランスオ
オバコ、11.8％；インドオオバコ、30.9％；およびドイ
ツオオバコ、11.5％。インド（ブロンド）オオバコは、
本発明に用いるのに好ましい。
オオバコガム（または「親水性ムチロイド」）は種子
外被に存在し、そこからオオバコガムは水によって容易
に抽出される。例えば、完全なまたは浸軟した種子を本
発明の実施に用いることができるが、更に典型的には種
子外被を例えば若干の機械的圧力を加えることによって
種子の残りから取り除き、次にこれらの外被のみをガム
源として用いる。本発明の実施では、最終処方において
浸軟した種子外被をオオバコ種子ガム源として用いるの
が好都合且つ典型的であるが、別の方法では種子外被を
水で抽出して所望なガムを取り出して本発明の組成物お
よび方法に用いる。
外被に存在し、そこからオオバコガムは水によって容易
に抽出される。例えば、完全なまたは浸軟した種子を本
発明の実施に用いることができるが、更に典型的には種
子外被を例えば若干の機械的圧力を加えることによって
種子の残りから取り除き、次にこれらの外被のみをガム
源として用いる。本発明の実施では、最終処方において
浸軟した種子外被をオオバコ種子ガム源として用いるの
が好都合且つ典型的であるが、別の方法では種子外被を
水で抽出して所望なガムを取り出して本発明の組成物お
よび方法に用いる。
本発明に用いられるコレスチラミンは第四級アンモニ
ウム官能基を有するスチレンジビニルベンゼンコポリマ
ーからなる強塩基性陰イオン交換樹脂であり、ポリスチ
レントリメチルベンジルアンモニウムクロリドを架橋に
よってジビニルベンジルと共重合することによって調製
される。コレスチラミンUSPは、クエミド（CUEMID）
（エム・エス・ディー（MSD））及びクエストラン（QUE
STRAN）（ミードージョンソン（Mead−Johnson））とい
う商品名で市販されている。
ウム官能基を有するスチレンジビニルベンゼンコポリマ
ーからなる強塩基性陰イオン交換樹脂であり、ポリスチ
レントリメチルベンジルアンモニウムクロリドを架橋に
よってジビニルベンジルと共重合することによって調製
される。コレスチラミンUSPは、クエミド（CUEMID）
（エム・エス・ディー（MSD））及びクエストラン（QUE
STRAN）（ミードージョンソン（Mead−Johnson））とい
う商品名で市販されている。
コレスチラミン樹脂は、経口服用されると、便秘を伴
なうことがあり、コレスチラミンを含有する製剤は不快
な砂のようなまたはジャリを含んだような品質を有する
ことがある。有利はことには、コレスチラミンに関する
これらの問題点はオオバコおよび／またはポリオールポ
リエステルを併用するときには緩和される。
なうことがあり、コレスチラミンを含有する製剤は不快
な砂のようなまたはジャリを含んだような品質を有する
ことがある。有利はことには、コレスチラミンに関する
これらの問題点はオオバコおよび／またはポリオールポ
リエステルを併用するときには緩和される。
本発明に用いられる非吸収性で非消化性のポリオール
ポリエステル（または、単にポリエステル）はある種の
ポリオール、具体的には少なくとも４個の脂肪酸基でエ
ステル化された糖または糖アルコールを有する。したが
って、ポリオール出発物質は少なくとも４種類のエステ
ル化可能なヒドロキシル基を有するものでなければなら
ない。好ましいポリオールの例は単糖類および二種類の
ような糖および糖アルコールである。４個のヒドロキシ
ル基を有する単糖類の例はキシロースおよびアラビノー
スであり、５個のヒドロキシル基を有するキシロースか
ら誘導される糖アルコール、すなわちキシリトールであ
る。（単糖類であるエリスロースは３個のヒドロキシル
基しか含まないので、本発明の実施には適当ではない
が、エリスロースから誘導される糖アルコール、すなわ
ちエリスリトールは４個のヒドロキシル基を含むので用
いることができる。）好適な５個のヒドロキシル基を含
む単糖類はガラストース、フルクトースおよびソルボー
スである。スクロースの加水分解生成物、並びにグルコ
ースおよびソルボースから誘導される６個のヒドロキシ
ル基を有する糖アルコール、例えばソルビトールも好適
である。用いることができる二糖類の例には、マルトー
ス、ラクトースおよびスクロースがあるが、それらは総
て８個のヒドロキシル基を有する。
ポリエステル（または、単にポリエステル）はある種の
ポリオール、具体的には少なくとも４個の脂肪酸基でエ
ステル化された糖または糖アルコールを有する。したが
って、ポリオール出発物質は少なくとも４種類のエステ
ル化可能なヒドロキシル基を有するものでなければなら
ない。好ましいポリオールの例は単糖類および二種類の
ような糖および糖アルコールである。４個のヒドロキシ
ル基を有する単糖類の例はキシロースおよびアラビノー
スであり、５個のヒドロキシル基を有するキシロースか
ら誘導される糖アルコール、すなわちキシリトールであ
る。（単糖類であるエリスロースは３個のヒドロキシル
基しか含まないので、本発明の実施には適当ではない
が、エリスロースから誘導される糖アルコール、すなわ
ちエリスリトールは４個のヒドロキシル基を含むので用
いることができる。）好適な５個のヒドロキシル基を含
む単糖類はガラストース、フルクトースおよびソルボー
スである。スクロースの加水分解生成物、並びにグルコ
ースおよびソルボースから誘導される６個のヒドロキシ
ル基を有する糖アルコール、例えばソルビトールも好適
である。用いることができる二糖類の例には、マルトー
ス、ラクトースおよびスクロースがあるが、それらは総
て８個のヒドロキシル基を有する。
本発明に用いられるポリエステルを調製するための好
ましいポリオールは、エリスリトール、キシリトール、
ソルビトール、グルコースおよびスクロースからなる群
から選択される。スクロースが特に好ましい。
ましいポリオールは、エリスリトール、キシリトール、
ソルビトール、グルコースおよびスクロースからなる群
から選択される。スクロースが特に好ましい。
少なくとも４個のヒドロキシル基を有するポリオール
出発物質は、−OH基の少なくとも４個を約８〜約22個の
炭素原子を有する脂肪酸でエステル化しなければならな
い。かかる脂肪酸の例には、カプリル酸、カプリン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストオレイン酸、パル
ミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、エレオ
ステアリン酸、アラキン酸、アラキドン酸、ベヘン酸お
よびエルカ酸がある。脂肪酸は天然または合成脂肪酸か
ら誘導することができる。それらは、調製されるポリオ
ール脂肪酸ポリエステル化合物の所望な物性（例えば、
所望な粘度の液体または固体）によって飽和または不飽
和の位置および幾何異性体とすることができる。
出発物質は、−OH基の少なくとも４個を約８〜約22個の
炭素原子を有する脂肪酸でエステル化しなければならな
い。かかる脂肪酸の例には、カプリル酸、カプリン酸、
ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストオレイン酸、パル
ミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、オレイ
ン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン酸、エレオ
ステアリン酸、アラキン酸、アラキドン酸、ベヘン酸お
よびエルカ酸がある。脂肪酸は天然または合成脂肪酸か
ら誘導することができる。それらは、調製されるポリオ
ール脂肪酸ポリエステル化合物の所望な物性（例えば、
所望な粘度の液体または固体）によって飽和または不飽
和の位置および幾何異性体とすることができる。
脂肪酸自体または天然の油脂を、ポリオール脂肪酸ポ
リエステルの脂肪酸成分源として用いることができる。
例えば、ナタネ油はC22脂肪酸の良好な原料である。C16
〜C18脂肪酸は、牛脂、大豆油および綿実油から得るこ
とができる。更に短い鎖を有する脂肪酸は、ヤシ油、ヤ
シ仁油およびババスーヤシ油から得ることができる。と
うもろこし油、ラード、油、パーム油、ピーナッツ油、
紅花種子油、ゴマ種子油およびひまわり種子油は、本発
明のポリエステルを調製するのに用いられる脂肪酸の原
料として用いることができる他の天然油の例である。
リエステルの脂肪酸成分源として用いることができる。
例えば、ナタネ油はC22脂肪酸の良好な原料である。C16
〜C18脂肪酸は、牛脂、大豆油および綿実油から得るこ
とができる。更に短い鎖を有する脂肪酸は、ヤシ油、ヤ
シ仁油およびババスーヤシ油から得ることができる。と
うもろこし油、ラード、油、パーム油、ピーナッツ油、
紅花種子油、ゴマ種子油およびひまわり種子油は、本発
明のポリエステルを調製するのに用いられる脂肪酸の原
料として用いることができる他の天然油の例である。
本発明のポリオールポリエステルを調製するための好
ましい脂肪酸はC14〜C18酸であり、最も好ましくはミリ
スチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸お
よびリノール酸からなる群から選択される。これらの脂
肪酸を高含量で有する天然油脂、すなわち大豆油、オリ
ーブ油、綿実油、とうもろこし油、牛脂およびラードは
脂肪酸成分の好ましい原料である。
ましい脂肪酸はC14〜C18酸であり、最も好ましくはミリ
スチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸お
よびリノール酸からなる群から選択される。これらの脂
肪酸を高含量で有する天然油脂、すなわち大豆油、オリ
ーブ油、綿実油、とうもろこし油、牛脂およびラードは
脂肪酸成分の好ましい原料である。
本発明に用いられるポリオール脂肪酸ポリエステル
は、少なくとも４個の脂肪酸エステル基を含まなければ
ならない。３個以下の脂肪酸エステル基を含むポリオー
ル脂肪酸ポリエステル化合物は消化され、消化生成物は
大部分が通常のトリグリセリド脂肪の形で消化管から吸
収されるが、４個以上の脂肪酸エステル基を含むポリオ
ール脂肪酸ポリエステル化合物は実質的に非消化性であ
るので、ヒトの体から吸収されない。ポリオールのヒド
ロキシル基の総てを脂肪酸でエステル化する必要はない
が、ポリエステルが２個以下のエステル化されていない
ヒドロキシル基を含むのが好ましい。最も好ましくはポ
リオールのヒドロキシル基の実質的に総てが脂肪酸でエ
ステル化され、すなわち化合物が完全にエステル化され
ている。ポリオール分子にエステル化された分子は、同
じものでもまたは混合物となることもある。
は、少なくとも４個の脂肪酸エステル基を含まなければ
ならない。３個以下の脂肪酸エステル基を含むポリオー
ル脂肪酸ポリエステル化合物は消化され、消化生成物は
大部分が通常のトリグリセリド脂肪の形で消化管から吸
収されるが、４個以上の脂肪酸エステル基を含むポリオ
ール脂肪酸ポリエステル化合物は実質的に非消化性であ
るので、ヒトの体から吸収されない。ポリオールのヒド
ロキシル基の総てを脂肪酸でエステル化する必要はない
が、ポリエステルが２個以下のエステル化されていない
ヒドロキシル基を含むのが好ましい。最も好ましくはポ
リオールのヒドロキシル基の実質的に総てが脂肪酸でエ
ステル化され、すなわち化合物が完全にエステル化され
ている。ポリオール分子にエステル化された分子は、同
じものでもまたは混合物となることもある。
上記の点を説明するには、スクロースの脂肪酸トリエ
ステルは必要な４個の脂肪酸エステル基を含まないで、
本発明に用いるのに好適ではない。スクローステトラ脂
肪酸エステルが好適であるが、２個より多くのエステル
化されてないヒドロキシル基を有するので好ましくな
い。スクロースヘキサ脂肪酸エステル、２個以下のエス
テル化されないヒドロキシル基を有するので好ましい。
総てのヒドロキシル基が脂肪酸でエステル化されている
極めて好ましい化合物は、スクロースオクタ脂肪酸エス
テルである。
ステルは必要な４個の脂肪酸エステル基を含まないで、
本発明に用いるのに好適ではない。スクローステトラ脂
肪酸エステルが好適であるが、２個より多くのエステル
化されてないヒドロキシル基を有するので好ましくな
い。スクロースヘキサ脂肪酸エステル、２個以下のエス
テル化されないヒドロキシル基を有するので好ましい。
総てのヒドロキシル基が脂肪酸でエステル化されている
極めて好ましい化合物は、スクロースオクタ脂肪酸エス
テルである。
任意のポリオール脂肪酸ポリエステル化合物におい
て、脂肪酸酸エステル基は化合物の所望な物性に基づい
て選択することができる。例えば、不飽和脂肪酸エステ
ル基および／または主として短鎖、例えばC12脂肪酸エ
ステル基を含むポリオールポリエステルは、通常は室温
では液体である。長鎖および／または飽和脂肪酸基、例
えばステアロイルでエステル化されたポリオールは室温
で固体である。
て、脂肪酸酸エステル基は化合物の所望な物性に基づい
て選択することができる。例えば、不飽和脂肪酸エステ
ル基および／または主として短鎖、例えばC12脂肪酸エ
ステル基を含むポリオールポリエステルは、通常は室温
では液体である。長鎖および／または飽和脂肪酸基、例
えばステアロイルでエステル化されたポリオールは室温
で固体である。
下記のポリエステルは、本発明に用いるのに好適な少
なくとも４個の脂肪酸エステル基を含む具体的なポリオ
ール脂肪酸ポリエステルの非制限的な例である。グルコ
ーステトラオレエート、グルコーステトラステアレー
ト、大豆油脂肪酸のグルコーステトラエステル、混合牛
脂脂肪酸のマンノーステトラエステル、オリーブ油脂肪
酸のガラクトーステトラエステル、綿実油脂肪酸のアラ
ビノーステトラエステル、キシローステトラリノレエー
ト、ガラクトースペタンステアレート、ソルビトールテ
トラオレエート、オリーブ油脂肪酸のソルビトールヘキ
サエステル、キシリトールペンタパルミテート、実質的
に完全に水素化された綿実油脂肪酸のキシリトールテト
ラエステル、スクローステトラステアレート、スクロー
スペンタステアレート、スクロースヘキサオレエート、
スクロースオクタオレート、部分的または実質的に完全
に水素化された大豆油脂肪酸のスクロースオクタエステ
ル、およびピーナッツ油脂肪酸のスクロースオクタエス
テル。
なくとも４個の脂肪酸エステル基を含む具体的なポリオ
ール脂肪酸ポリエステルの非制限的な例である。グルコ
ーステトラオレエート、グルコーステトラステアレー
ト、大豆油脂肪酸のグルコーステトラエステル、混合牛
脂脂肪酸のマンノーステトラエステル、オリーブ油脂肪
酸のガラクトーステトラエステル、綿実油脂肪酸のアラ
ビノーステトラエステル、キシローステトラリノレエー
ト、ガラクトースペタンステアレート、ソルビトールテ
トラオレエート、オリーブ油脂肪酸のソルビトールヘキ
サエステル、キシリトールペンタパルミテート、実質的
に完全に水素化された綿実油脂肪酸のキシリトールテト
ラエステル、スクローステトラステアレート、スクロー
スペンタステアレート、スクロースヘキサオレエート、
スクロースオクタオレート、部分的または実質的に完全
に水素化された大豆油脂肪酸のスクロースオクタエステ
ル、およびピーナッツ油脂肪酸のスクロースオクタエス
テル。
前記のように、極めて好ましいポリオール脂肪酸エス
テルは、脂肪酸が約14〜約18個の炭素原子を含み且つ大
豆油またはオリーブ油のような天然原料から誘導される
ものである。かかる化合物の例は、オリーブ油脂肪酸の
エリスリトールテトラエステル、エリスリトールテトラ
オレエート、キシリトールペンタオレエート、ソルビト
ールヘキサオレエート、スクロースオクタオレエート、
および部分的または実質的に完全に水素化された大豆油
脂肪酸のスクロースヘキサー、ヘプターおよびオクタエ
ステルである。
テルは、脂肪酸が約14〜約18個の炭素原子を含み且つ大
豆油またはオリーブ油のような天然原料から誘導される
ものである。かかる化合物の例は、オリーブ油脂肪酸の
エリスリトールテトラエステル、エリスリトールテトラ
オレエート、キシリトールペンタオレエート、ソルビト
ールヘキサオレエート、スクロースオクタオレエート、
および部分的または実質的に完全に水素化された大豆油
脂肪酸のスクロースヘキサー、ヘプターおよびオクタエ
ステルである。
本発明に用いるのに好適なポリオール脂肪酸ポリエス
テルは、当業者に公知の様々な方法によって調製するこ
とができる。これらの方法には、各種の触媒を用いるポ
リオールとメチル、エチルまたはグリセロール脂肪酸エ
ステルとのエステル交換、脂肪酸クロリドによるポリオ
ールのアシル化、脂肪酸無水物によるポリオールのアシ
ル化、脂肪酸自体によるポリオールのアシル化がある。
例えば、ポリオール脂肪酸エステルの調製は、米国特許
第2,831,854号明細書に記載されており、詳細は前記明
細書を参照されたい。本発明に用いられるポリオールポ
リエステルを調製する極めて好ましい方法は米国特許第
4,517,360号および第4,518,772号明細書に記載されてお
り、詳細は前記明細書を参照されたい。
テルは、当業者に公知の様々な方法によって調製するこ
とができる。これらの方法には、各種の触媒を用いるポ
リオールとメチル、エチルまたはグリセロール脂肪酸エ
ステルとのエステル交換、脂肪酸クロリドによるポリオ
ールのアシル化、脂肪酸無水物によるポリオールのアシ
ル化、脂肪酸自体によるポリオールのアシル化がある。
例えば、ポリオール脂肪酸エステルの調製は、米国特許
第2,831,854号明細書に記載されており、詳細は前記明
細書を参照されたい。本発明に用いられるポリオールポ
リエステルを調製する極めて好ましい方法は米国特許第
4,517,360号および第4,518,772号明細書に記載されてお
り、詳細は前記明細書を参照されたい。
本発明の実施に用いるのに好適なポリオール脂肪酸エ
ステルの調製の具体的且つ非制限例は、次の通りであ
る。
ステルの調製の具体的且つ非制限例は、次の通りであ
る。
エリスリトールテトラオレート：エリスリトールと５倍
モル過剰量のメチルオレエートとを、180℃で真空下に
て攪拌を行いながらナトリウムメトキシド触媒の存在に
て、それぞれ数時間の２種類の反応時間を要して加熱す
る。反応生成物（主としてエリスリトールテトラオレエ
ート）を石油エーテルで精製し、１℃で数倍容のアセト
ンから３回結晶させる。
モル過剰量のメチルオレエートとを、180℃で真空下に
て攪拌を行いながらナトリウムメトキシド触媒の存在に
て、それぞれ数時間の２種類の反応時間を要して加熱す
る。反応生成物（主としてエリスリトールテトラオレエ
ート）を石油エーテルで精製し、１℃で数倍容のアセト
ンから３回結晶させる。
キシリトールペンタオレエート：キシリトールと５倍モ
ル過剰量のメチルオレエートのジメチルアセタミド（DM
AC）溶液を、ナトリウムメトキシド触媒の存在にて真空
下にて180℃で５時間加熱する。この反応中に、DMACを
留去する。生成物（主としてキシリトールペンタオレエ
ート）を石油エーテル溶液中で精製し、石油エーテルを
留去した後、約１℃でアセトンから４回液層として分離
し、約10℃でアルコールから２回分離する。
ル過剰量のメチルオレエートのジメチルアセタミド（DM
AC）溶液を、ナトリウムメトキシド触媒の存在にて真空
下にて180℃で５時間加熱する。この反応中に、DMACを
留去する。生成物（主としてキシリトールペンタオレエ
ート）を石油エーテル溶液中で精製し、石油エーテルを
留去した後、約１℃でアセトンから４回液層として分離
し、約10℃でアルコールから２回分離する。
ソルビトールヘキサオレエートは、キシリトールの代
わりにソルビトールを用いることを除き、キシリトール
ペンタオレエートを調製するのに用いたのと本質的に同
じ方法で調製する。
わりにソルビトールを用いることを除き、キシリトール
ペンタオレエートを調製するのに用いたのと本質的に同
じ方法で調製する。
スクロースオクタオレエートは、エリスリトールの代
わりにスクロースを用いることを除き、エリスリトール
テトラオレエートを調製するのに用いたのと実質的に同
じ方法で調製する。
わりにスクロースを用いることを除き、エリスリトール
テトラオレエートを調製するのに用いたのと実質的に同
じ方法で調製する。
脂溶性ビタミンを任意に用いて、前記組成物を強化す
ることができる。適当なビタミンおよび／またはビタミ
ンＡ、Ｄ、ＥおよびＫを供給する適当なビタミン混合物
の市販の製剤を本発明に用いることができることが理解
されるであろう。これらのビタミンの代謝における役割
と本発明に用いられる種類のポリエステルとの組み合わ
せでのそれらの使用の詳細は、米国特許第4,034,083号
明細書を参照されたい。
ることができる。適当なビタミンおよび／またはビタミ
ンＡ、Ｄ、ＥおよびＫを供給する適当なビタミン混合物
の市販の製剤を本発明に用いることができることが理解
されるであろう。これらのビタミンの代謝における役割
と本発明に用いられる種類のポリエステルとの組み合わ
せでのそれらの使用の詳細は、米国特許第4,034,083号
明細書を参照されたい。
一般的は用語では、ビタミンは「脂溶性」または「水
溶性」として分類される。脂溶性ビタミンは、本発明の
ポリエステル材料を強化するのに用いられる。脂溶性ビ
タミンにはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよび
ビタミンＫがある。
溶性」として分類される。脂溶性ビタミンは、本発明の
ポリエステル材料を強化するのに用いられる。脂溶性ビ
タミンにはビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよび
ビタミンＫがある。
本発明の組成物を強化するのに用いられる個々の脂溶
性ビタミンの量は、受容者の年齢、用いられる投与法、
および他の食餌源から摂取されるビタミンの量によって
変わる。例えば、若い、生長期の子供または妊婦では、
一層多量の所定のビタミンを摂取して成人男子で必要な
最適栄養効果を提供すべきであることが認められてい
る。とにかく診療する医師は、必要と認めるときには、
血漿中の脂溶性ビタミンの量を測定することができる。
これらのデーターに基づいて、本発明の組成物を強化す
るのに用いられる脂溶性ビタミンの適当な種類および量
を、個人ごとに決定することができる。
性ビタミンの量は、受容者の年齢、用いられる投与法、
および他の食餌源から摂取されるビタミンの量によって
変わる。例えば、若い、生長期の子供または妊婦では、
一層多量の所定のビタミンを摂取して成人男子で必要な
最適栄養効果を提供すべきであることが認められてい
る。とにかく診療する医師は、必要と認めるときには、
血漿中の脂溶性ビタミンの量を測定することができる。
これらのデーターに基づいて、本発明の組成物を強化す
るのに用いられる脂溶性ビタミンの適当な種類および量
を、個人ごとに決定することができる。
更に簡略には、本発明の組成物の処方者が、任意の脂
溶性ビタミンの好ましい一日許容量（RDA）またはRDAの
増量若しくは倍量を有する成分を添加し、これらの組成
物の使用者が前記ビタミンの栄養上適当な吸収を保持す
るようにすることができる。例えば、ビタミンＡでは、
体重1kg当たり20国際単位（I.U.）から約57I.U.の範囲
の一日量を用いることができる。ビタミンＤに関して
は、一日当たり総量で約400I.U.を供給する組成物を加
えることで十分である。ビタミンＥを補給するときに
は、食餌吸収に最適なこのビタミンの量は幼児では３〜
6I.U.から成人の一日当たり総量で25〜30I.Uである。ビ
タミンＫを補給するときには、腸内に生存する微生物が
このビタミンを合成することができるので適当な栄養を
提供するのに摂取されるべき量を算出するのは更に困難
である。しかしながら、一日当たりビタミンＫの0.5mg
〜1mgの摂取が欠乏症を予防することが知られている。
溶性ビタミンの好ましい一日許容量（RDA）またはRDAの
増量若しくは倍量を有する成分を添加し、これらの組成
物の使用者が前記ビタミンの栄養上適当な吸収を保持す
るようにすることができる。例えば、ビタミンＡでは、
体重1kg当たり20国際単位（I.U.）から約57I.U.の範囲
の一日量を用いることができる。ビタミンＤに関して
は、一日当たり総量で約400I.U.を供給する組成物を加
えることで十分である。ビタミンＥを補給するときに
は、食餌吸収に最適なこのビタミンの量は幼児では３〜
6I.U.から成人の一日当たり総量で25〜30I.Uである。ビ
タミンＫを補給するときには、腸内に生存する微生物が
このビタミンを合成することができるので適当な栄養を
提供するのに摂取されるべき量を算出するのは更に困難
である。しかしながら、一日当たりビタミンＫの0.5mg
〜1mgの摂取が欠乏症を予防することが知られている。
治療の方法 本発明の治療法は、血中コレステロール水準を低下さ
せる必要がある患者に安全且つ有効な量のコレスチラミ
ンとオオバコ、またはコレスチラミンとポリエステル、
またはコレスチラミンとオオバコおよびポリエステル
（またはオオバコガム源）との組み合わせを経口投与す
ることから成る。ほとんどの場合には、コレスチラミン
10g〜40gとオオバコ物質1g〜30gまたはコレスチラミン
と5g〜50gのポリエステル物質を摂取するのが適当であ
る。しかしながら、これは、患者の大きさと状態および
患者の血中コレステロール水準とによって変化させるこ
とができる。勿論、これらの事柄は診断する医師には明
らかであろう。しかしながら、オオバコ物質、コレスチ
ラミンおよびポリオール物質は無毒且つ非アレルギー性
であり、一層高い摂取水準を用いても好ましくない副作
用はない。
せる必要がある患者に安全且つ有効な量のコレスチラミ
ンとオオバコ、またはコレスチラミンとポリエステル、
またはコレスチラミンとオオバコおよびポリエステル
（またはオオバコガム源）との組み合わせを経口投与す
ることから成る。ほとんどの場合には、コレスチラミン
10g〜40gとオオバコ物質1g〜30gまたはコレスチラミン
と5g〜50gのポリエステル物質を摂取するのが適当であ
る。しかしながら、これは、患者の大きさと状態および
患者の血中コレステロール水準とによって変化させるこ
とができる。勿論、これらの事柄は診断する医師には明
らかであろう。しかしながら、オオバコ物質、コレスチ
ラミンおよびポリオール物質は無毒且つ非アレルギー性
であり、一層高い摂取水準を用いても好ましくない副作
用はない。
患者の治療は、長期間摂取してコレステロール水準を
低下させ且つ低コレステロール水準を保持することから
成る。毎日摂取するのが好ましく、コレスチラミン12g
〜32gおよび／またはポリエステル物質15g〜50gの一日
摂取量が最も一般的に用いられ、前記摂取は一日を通し
て規則的な時間間隔で２、３または４回に分けて行う。
また、患者の大きなおよび患者の血中コレステロール水
準によっては、これを変化させることができる。食事の
直前と就寝時に服用するのが好都合である。
低下させ且つ低コレステロール水準を保持することから
成る。毎日摂取するのが好ましく、コレスチラミン12g
〜32gおよび／またはポリエステル物質15g〜50gの一日
摂取量が最も一般的に用いられ、前記摂取は一日を通し
て規則的な時間間隔で２、３または４回に分けて行う。
また、患者の大きなおよび患者の血中コレステロール水
準によっては、これを変化させることができる。食事の
直前と就寝時に服用するのが好都合である。
前記方法に用いられる好ましいポリオールポリエステ
ルは、スクロースオクタオレエート、スクロースオクタ
リノレエート、スクロースオクタパルミテートおよびそ
れらの混合物である。
ルは、スクロースオクタオレエート、スクロースオクタ
リノレエート、スクロースオクタパルミテートおよびそ
れらの混合物である。
上記のように、オオバコとコレスチラミンおよび任意
にはポリエステルを混合物として用いるのが好都合であ
る。例えばコレスチラミンをオオバコと、一般的には、
約10:1から約1:10、好ましくは3:1から1:3、好都合には
1:1の重量比で混合する。これらの材料は粉末であり、
容易に混合される。ポリエステルを用いるときには、こ
れを重量比（ポリエステル：コレスチラミンまたはオオ
バコとコレスチラミンとの混合物）が10:1から1:10、好
ましくは3:1から1:3、好都合には1:1で用いることがで
きる。スクロースオクタオレエートのような液状ポリエ
ステルを1:1の重量比で用いるときには、生成する混合
組成物は樹脂状顆粒の外観を呈する。これらの顆粒を圧
縮して、錠剤またはカプセルにすることができ、または
好都合にはバルク混合物から計り採り、スプーン一杯を
服用するかまたは水と混合して飲むことができる。
にはポリエステルを混合物として用いるのが好都合であ
る。例えばコレスチラミンをオオバコと、一般的には、
約10:1から約1:10、好ましくは3:1から1:3、好都合には
1:1の重量比で混合する。これらの材料は粉末であり、
容易に混合される。ポリエステルを用いるときには、こ
れを重量比（ポリエステル：コレスチラミンまたはオオ
バコとコレスチラミンとの混合物）が10:1から1:10、好
ましくは3:1から1:3、好都合には1:1で用いることがで
きる。スクロースオクタオレエートのような液状ポリエ
ステルを1:1の重量比で用いるときには、生成する混合
組成物は樹脂状顆粒の外観を呈する。これらの顆粒を圧
縮して、錠剤またはカプセルにすることができ、または
好都合にはバルク混合物から計り採り、スプーン一杯を
服用するかまたは水と混合して飲むことができる。
下記の実施例は、本発明の組成物の典型的なものであ
るが、本発明を制限することを意図するものではない。
るが、本発明を制限することを意図するものではない。
実施例１成分 量（ｇ） コレスチラミン樹脂 3.8 ブロンドオオバコ外被（浸軟物） 3.8 フレーバ剤 適量 コレスチラミンとオオバコを混合して単位投与組成物
を形成させる。３個のこれらの単位投与形を毎日経口で
２週間摂取して血中コレステロールを低下させる。この
後、一日当たり１投与量を用いて継続する。
を形成させる。３個のこれらの単位投与形を毎日経口で
２週間摂取して血中コレステロールを低下させる。この
後、一日当たり１投与量を用いて継続する。
実施例２成分 量（ｇ） コレスチラミン＊ ７ オオバコ＊＊ 15 ＊ ：クエストラン（QUESTRAN）（ミード・ジョンソン
（Mead−Johnson））として。＊＊ ：メタムチル（METAMUCIL）ブランドの緩下剤（プ
ロクター・アンド・ギャンブル（Procter＆Gamble））
として。
（Mead−Johnson））として。＊＊ ：メタムチル（METAMUCIL）ブランドの緩下剤（プ
ロクター・アンド・ギャンブル（Procter＆Gamble））
として。
コレスチラミンとオオバコをそれぞれ、同時に一日当
たり３回経口投与によって服用して、血中コレステロー
ル水準を低下させる。
たり３回経口投与によって服用して、血中コレステロー
ル水準を低下させる。
実施例３成分 量（ｇ） コレスチラミン＊ ７ オオバコ＊＊ 15 スクロースポリエステル混合物＊ 50 ＊ ：スクロースオクタオレエート／スクロースオクタリ
シノレエート混合物。
シノレエート混合物。
実施例３の組成物を混合によって調製し、一日一回の
投与で服用し、血中コレステロールを減少させる。
投与で服用し、血中コレステロールを減少させる。
理論によって制限することを意図するものではない
が、実施例３の組成物の顕著なコレステロール低下特性
は２種類の成分の作用の様式が異なり、コレスチラミン
とオオバコは胆汁酸を糞便を介して除去し、ポリエステ
ルはコレステロールを溶解して除去することによるもの
と推定される。
が、実施例３の組成物の顕著なコレステロール低下特性
は２種類の成分の作用の様式が異なり、コレスチラミン
とオオバコは胆汁酸を糞便を介して除去し、ポリエステ
ルはコレステロールを溶解して除去することによるもの
と推定される。
実施例４ 別の様式では、オオバコ（メタムチル（METAMUCIL）
を水性懸濁液として経口により服用し（14gの投与量を
一日当たり３回）、次いでコレスチラミンの水性懸濁液
を経口服用し（8gの投与量を一日３回）、血中のLDLリ
ポタンパクを低下させる。
を水性懸濁液として経口により服用し（14gの投与量を
一日当たり３回）、次いでコレスチラミンの水性懸濁液
を経口服用し（8gの投与量を一日３回）、血中のLDLリ
ポタンパクを低下させる。
実施例５ 実施例２の組成物をビタミンＥの一つのRDAでビタミ
ン付加する。
ン付加する。
実施例６成分 量（ｇ） コレスチラミン樹脂 3.8 スクロースオクタオレエート 10 フレーバ剤 適量 コレスチラミン顆粒とスクロースオクタオレエートと
を混合して単位投与組成物を形成させる。毎日３個の前
記単位投与組成物を２週間に亙って経口摂取し、血中コ
レステロールを低下させる。その後、一日１回の投与に
して継続する。
を混合して単位投与組成物を形成させる。毎日３個の前
記単位投与組成物を２週間に亙って経口摂取し、血中コ
レステロールを低下させる。その後、一日１回の投与に
して継続する。
実施例７成分 量（ｇ） コレスチラミン＊ ７ スクロースオクタパルミテート＊＊ 20 コレスチラミンとスクロースオクタパルミテートとを
それぞれ同時に経口服用によって一日３回摂取し、血中
コレステロール水準を減少させる。＊ ：クエストラン（QUESTRAN）（ミード・ジョンソン
（Mead−Johnson））として。＊＊ ：ビタミンＥをビタミン付加。
それぞれ同時に経口服用によって一日３回摂取し、血中
コレステロール水準を減少させる。＊ ：クエストラン（QUESTRAN）（ミード・ジョンソン
（Mead−Johnson））として。＊＊ ：ビタミンＥをビタミン付加。
実施例８成分 量（ｇ） コレスチラミン＊ ７ スクロースポリエステル混合物＊ 40 実施例８の組成物を一日１回の投与で服用し、血中コ
レステロールを減少させる。＊ ：スクロースオクタオレエート／スクロースオクタリ
ノレエート混合物。
レステロールを減少させる。＊ ：スクロースオクタオレエート／スクロースオクタリ
ノレエート混合物。
Claims (4)
- 【請求項１】血中コレステロール水準を減少させるため
の組成物であり、 （ａ）コレスチラミンと、 （ｂ）オオバコ種子ガム若しくはオオバコ種子ガム源ま
たは非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルまた
はそれらの混合物から選択される物質からなる組成物。 - 【請求項２】ポリオールポリエステル成分がスクロース
オクタオレエート、スクロースオクタリノエレート、ス
クロースオクタパルミテートおよびそれらの混合物であ
る、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】脂溶性ビタミンで補強した、請求項２に記
載の組成物。 - 【請求項４】1g〜30gの成分（ａ）と10g〜40gの成分
（ｂ）を含む個別の単位投薬からなる、請求項１〜３の
いずれか１項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US13897687A | 1987-12-29 | 1987-12-29 | |
| US138976 | 1987-12-29 | ||
| US14203788A | 1988-01-11 | 1988-01-11 | |
| US142037 | 1988-01-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01294628A JPH01294628A (ja) | 1989-11-28 |
| JP2664753B2 true JP2664753B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=26836745
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63335716A Expired - Lifetime JP2664753B2 (ja) | 1987-12-29 | 1988-12-28 | 高コレステロール血症の治療用混合組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0323666B1 (ja) |
| JP (1) | JP2664753B2 (ja) |
| KR (1) | KR970011070B1 (ja) |
| AU (1) | AU629193B2 (ja) |
| CA (2) | CA1340836C (ja) |
| DE (1) | DE3869590D1 (ja) |
| DK (1) | DK167736B1 (ja) |
| IE (1) | IE61514B1 (ja) |
| IL (1) | IL88745A (ja) |
| NZ (1) | NZ227474A (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL95574A (en) * | 1989-09-09 | 1994-11-11 | Knoll Ag | Colstiramine preparation |
| US5126150A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing psyllium |
| CA2098199C (en) * | 1990-12-20 | 1997-06-03 | Nabil George Kardouche | Psyllium and cholestyramine compositions with improved palatability |
| US5576306A (en) * | 1991-03-01 | 1996-11-19 | Dow Chemical Company | Pharmaceutical compositions and uses of water-soluble, high-viscosity grade cellulose ethers |
| US5721221A (en) * | 1991-03-08 | 1998-02-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Lowering blood cholesterol levels using water soluble cellulose ethers |
| US5281584A (en) * | 1992-02-28 | 1994-01-25 | The Dow Chemical Company | Effect of particle-size distribution of cellulose ethers on palatability of compositions |
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