JPH01294628A - 高コレステロール血症の治療用混合組成物 - Google Patents
高コレステロール血症の治療用混合組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
技術分野
本発明は、コレスチラミンとオオバコ(psylllu
s)またはポリオールポリエステルとの経口投与により
血中コレステロールの水準を減少させる組成物に関する
。
s)またはポリオールポリエステルとの経口投与により
血中コレステロールの水準を減少させる組成物に関する
。
発明の背景
高血中コレステロール(高コレステロール血症)は、今
日主要な健康管理の問題をなす循環器系の病気における
危険因子として認められている。疫学的研究は、はとん
ど例外なしに、多量の飽和脂肪やコレステロールを消費
するヒトは血清コレステロールの濃度が比較的高く且つ
冠状心臓病による死亡率も高いことを示している。他の
要因も循環器系の病気の発生に寄与することが認められ
ているが、高コレステロール血症が望ましくない程の量
のコレステロールの循環器系の様々な部分における蓄積
(動脈硬化)または軟質組織における蓄積(黄色腫症)
を生じる血清コレステロールの濃度と冠状病および冠状
死亡率との間にはある種の因果関係があるものと思われ
る。
日主要な健康管理の問題をなす循環器系の病気における
危険因子として認められている。疫学的研究は、はとん
ど例外なしに、多量の飽和脂肪やコレステロールを消費
するヒトは血清コレステロールの濃度が比較的高く且つ
冠状心臓病による死亡率も高いことを示している。他の
要因も循環器系の病気の発生に寄与することが認められ
ているが、高コレステロール血症が望ましくない程の量
のコレステロールの循環器系の様々な部分における蓄積
(動脈硬化)または軟質組織における蓄積(黄色腫症)
を生じる血清コレステロールの濃度と冠状病および冠状
死亡率との間にはある種の因果関係があるものと思われ
る。
様々な食餌および薬物による摂生は、高コレステロール
血症を緩和または防止することが示唆されてきた。しか
しながら、これらの多くは望ましくない副作用を有し、
または最適以下の結果を生じる。したがって、血中コレ
ステロールを減少させる物質の研究が継続されてきた。
血症を緩和または防止することが示唆されてきた。しか
しながら、これらの多くは望ましくない副作用を有し、
または最適以下の結果を生じる。したがって、血中コレ
ステロールを減少させる物質の研究が継続されてきた。
本発明では、経口投与されるコレステロール低か組成物
としてコレスチラミンをオオバコと組み合わせて用いる
。一つの態様では、ポリオールポリエステルを含む組成
物に更に脂溶性ビタミンを加える。
としてコレスチラミンをオオバコと組み合わせて用いる
。一つの態様では、ポリオールポリエステルを含む組成
物に更に脂溶性ビタミンを加える。
背景技術
ジェイ・イー拳ガービン(J、E、 Garvin)
、デイ−・ティー・フォアマン(D、T、 Forma
n)、ダブリュ・アール・アイスマン(W、R,Eis
eman)およびシー・アール−フィリップス(C,R
,Ph1l11ps) 、Proc。
、デイ−・ティー・フォアマン(D、T、 Forma
n)、ダブリュ・アール・アイスマン(W、R,Eis
eman)およびシー・アール−フィリップス(C,R
,Ph1l11ps) 、Proc。
Soe、 Exp、 Blot、 Med、、 120
.744 (1965)は、ヒト被験者にオオバコ(メ
タムシル(NETAMUCIL)ブランド緩下薬として
)を投与すると血中コレステロール水準が減少すること
を記載している。フォアマン(Forman)ら、同上
文献、127.1063〜101083(196も参照
されたい。
.744 (1965)は、ヒト被験者にオオバコ(メ
タムシル(NETAMUCIL)ブランド緩下薬として
)を投与すると血中コレステロール水準が減少すること
を記載している。フォアマン(Forman)ら、同上
文献、127.1063〜101083(196も参照
されたい。
本発明に用いられる種類のオオバコ誘導体(「ガム」ま
たは「親水性ムチロイドjとも表される)はメタムチル
(METAMUCI L)ブランドの緩下薬として商業
的に知られており、グツドマン(Good−載されてい
る。米国特許第3.455.714号および第4.32
1,2B3号明細書も参照されたい。
たは「親水性ムチロイドjとも表される)はメタムチル
(METAMUCI L)ブランドの緩下薬として商業
的に知られており、グツドマン(Good−載されてい
る。米国特許第3.455.714号および第4.32
1,2B3号明細書も参照されたい。
高コレステロール水準の患者の管理において治療食に付
随的な治療法としてのコレスチラミン樹脂の使用は、R
e+gjngton’s Pharmaceutlca
lSciences、 15版、マツク壷パブリッシン
グ参カンパニー(Hack Publlshlng C
o、) (1975) 733〜734頁に記載され
ている。
随的な治療法としてのコレスチラミン樹脂の使用は、R
e+gjngton’s Pharmaceutlca
lSciences、 15版、マツク壷パブリッシン
グ参カンパニー(Hack Publlshlng C
o、) (1975) 733〜734頁に記載され
ている。
コレステロール低下剤として本発明に用いられる種類の
非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルの使用に
関しては、かなりの数の米国特許明細書がある。例えば
、具体的には米国特許第3.600.186号、第4,
005,195号、第4.005.196号明細1iF
(脂溶性ビタミンを含む)、第4,034,083号明
細書(脂溶性ビタミンに関する)を参照されたい。各種
の食品組成物では、例えば、米国特許第4.368.2
13号、第4゜461.782号、第3.579.54
8号明細書を、また、製剤では、例えば米国特許第3.
954.97(i号、第4,241.054号、第4.
264,583号および第4,382.924号明細書
を参照されたい。ポリオールポリエステルの製造法は、
米国特許第3.963.899号、第4,517.36
0号及び第4.518.772号明細書に記載されてい
る。これらの特許明細書は総て参考のために本明細書に
引用されている。
非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルの使用に
関しては、かなりの数の米国特許明細書がある。例えば
、具体的には米国特許第3.600.186号、第4,
005,195号、第4.005.196号明細1iF
(脂溶性ビタミンを含む)、第4,034,083号明
細書(脂溶性ビタミンに関する)を参照されたい。各種
の食品組成物では、例えば、米国特許第4.368.2
13号、第4゜461.782号、第3.579.54
8号明細書を、また、製剤では、例えば米国特許第3.
954.97(i号、第4,241.054号、第4.
264,583号および第4,382.924号明細書
を参照されたい。ポリオールポリエステルの製造法は、
米国特許第3.963.899号、第4,517.36
0号及び第4.518.772号明細書に記載されてい
る。これらの特許明細書は総て参考のために本明細書に
引用されている。
発明の要約
本発明は、ヒトまたは下等動物の血中コレステロール水
準を低下させるための経口投与される組成物であって、 (a)コレスチラミンと、 (b)オオバコ種子ガム若しくはオオバコ種子ガム源ま
たは非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルまた
はそれらの混合物から選択される物質からなる組成物を
包含する。
準を低下させるための経口投与される組成物であって、 (a)コレスチラミンと、 (b)オオバコ種子ガム若しくはオオバコ種子ガム源ま
たは非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルまた
はそれらの混合物から選択される物質からなる組成物を
包含する。
本発明は、(ヒトおよび下等動物を含む)患者であって
血中コレステロールを低下させる治療を必要とする患者
に前記種類の組成物の安全且つ有効な量を経口投与する
ことからなる、患者の血中コレステロールを低下させる
方法を提供する。
血中コレステロールを低下させる治療を必要とする患者
に前記種類の組成物の安全且つ有効な量を経口投与する
ことからなる、患者の血中コレステロールを低下させる
方法を提供する。
本発明の組成物は、顆粒のようなバルク形態でまたは錠
剤、カプセル、発泡性顆粒または錠剤等のような単位投
与形態で提供することができる。
剤、カプセル、発泡性顆粒または錠剤等のような単位投
与形態で提供することができる。
1g〜30gの成分(a)とlOg 〜40gの成分(
b)とからなる好都合な個別的単位投与パッケージは容
易に調製することができる。これらの組成物は各種のフ
レーバ剤、エキステンダー、錠剤化助剤等の製剤の処方
者に周知のものを含むことができる。
b)とからなる好都合な個別的単位投与パッケージは容
易に調製することができる。これらの組成物は各種のフ
レーバ剤、エキステンダー、錠剤化助剤等の製剤の処方
者に周知のものを含むことができる。
任意の態様では、コレスチラミンまたはポリオールポリ
エステルは体内に貯蔵された脂溶性ビタミンを好ましく
なく除去することがあるので、本発明の組成物はこれら
のビタミンを加えることができる。
エステルは体内に貯蔵された脂溶性ビタミンを好ましく
なく除去することがあるので、本発明の組成物はこれら
のビタミンを加えることができる。
本発明における総ての百分率、割合および比率は、特に
断らないかぎり重量によるものである。
断らないかぎり重量によるものである。
発明の詳細な説明
本発明の実施に用いられるオオバコガムは、プランタゴ
(p+antago)属の植物からのオオバコ種子から
得られる。プランタゴ・ランセオレート(Planta
go 1anceolate) 、プランタゴQルゲリ
(P、 rugelll)およびプランタゴ・メジ+
−(P。
(p+antago)属の植物からのオオバコ種子から
得られる。プランタゴ・ランセオレート(Planta
go 1anceolate) 、プランタゴQルゲリ
(P、 rugelll)およびプランタゴ・メジ+
−(P。
major)のような様々な種が知られている。商業的
なオオバコにはフランス種(黒色、プランタゴ・インデ
イカ(PlanLago Indlca) ) 、スペ
イン種(プランタゴ・ブシリウム(P、 psylli
u+e) )およびインド種(ブロンド色、プランタゴ
・オバタ(P、 ovata))がある。オオバコのガ
ム含量は様々である。フランスオオバコ、11.8%;
インドオオバコ、30.9% ;およびドイツオオバコ
、11.5%。
なオオバコにはフランス種(黒色、プランタゴ・インデ
イカ(PlanLago Indlca) ) 、スペ
イン種(プランタゴ・ブシリウム(P、 psylli
u+e) )およびインド種(ブロンド色、プランタゴ
・オバタ(P、 ovata))がある。オオバコのガ
ム含量は様々である。フランスオオバコ、11.8%;
インドオオバコ、30.9% ;およびドイツオオバコ
、11.5%。
インド(ブロンド)オオバコは、本発明に用いるのに好
ましい。
ましい。
オオバコガム(または「親水性ムチロイド」)は種子外
被に存在し、そこからオオバコガムは水によって容品に
抽出される。例えば、完全なまたは浸軟した種子を本発
明の実施に用いることができるが、更に典型的には種子
外被を例えば若干の機械的圧力を加えることによって種
子の残りから取り除き、次にこれらの外被のみをガム源
として用いる。本発明の実施では、最終処方において浸
軟した種子外被をオオバコ種子ガム源として用いるのが
好都合且つ典型的であるが、別の方法では種子外被を水
で抽出して所望なガムを取り出して本発明の組成物およ
び方法に用いる。
被に存在し、そこからオオバコガムは水によって容品に
抽出される。例えば、完全なまたは浸軟した種子を本発
明の実施に用いることができるが、更に典型的には種子
外被を例えば若干の機械的圧力を加えることによって種
子の残りから取り除き、次にこれらの外被のみをガム源
として用いる。本発明の実施では、最終処方において浸
軟した種子外被をオオバコ種子ガム源として用いるのが
好都合且つ典型的であるが、別の方法では種子外被を水
で抽出して所望なガムを取り出して本発明の組成物およ
び方法に用いる。
本発明に用いられるコレスチラミンは第四級アンモニウ
ム官能基を有するスチレンジビニルベンゼンコポリマー
からなる強塩基性陰イオン交換樹脂であり、ポリスチレ
ントリメチルベンジルアンモニウムクロリドを架橋によ
ってジビニルベンジルと共重合することによって調製さ
れる。コレスチラミンUSPは、クエミド(CUEMI
D) (エム・ニス・デイ−(MSD) )及びクエス
トラン(QυESTRAN)(ミードージランソン(M
ead−Johnson) )という商品名で市販され
ている。
ム官能基を有するスチレンジビニルベンゼンコポリマー
からなる強塩基性陰イオン交換樹脂であり、ポリスチレ
ントリメチルベンジルアンモニウムクロリドを架橋によ
ってジビニルベンジルと共重合することによって調製さ
れる。コレスチラミンUSPは、クエミド(CUEMI
D) (エム・ニス・デイ−(MSD) )及びクエス
トラン(QυESTRAN)(ミードージランソン(M
ead−Johnson) )という商品名で市販され
ている。
コレスチラミン樹脂は、経口服用されると、便秘を伴な
うことがあり、コレスチラミンを含有する製剤は不快な
砂のようなまたはシャリを含んだような品質を有するこ
とがある。有利なことには、コレスチラミンに関するこ
れらの問題点はオオバコおよび/またはポリオールポリ
エステルを併用するときには緩和される。
うことがあり、コレスチラミンを含有する製剤は不快な
砂のようなまたはシャリを含んだような品質を有するこ
とがある。有利なことには、コレスチラミンに関するこ
れらの問題点はオオバコおよび/またはポリオールポリ
エステルを併用するときには緩和される。
本発明に用いられる非吸収性で非消化性のポリオールポ
リエステル(または、単にポリエステル)はある種のポ
リオール、具体的には少なくとも4個の脂肪酸基でエス
テル化された糖または糖アルコールを有する。したがっ
て、ポリオール出発物質は少なくとも4種類のエステル
化可能なヒドロキシル基を有するものでなければならな
い。好ましいポリオールの例は単糖類および二糖類のよ
うな糖および糖アルコールである。4個のヒドロキシル
基を有する単糖類の例はキシロースおよびアラビノース
であり、5個のヒドロキシル基を有するキシロースから
誘導される糖アルコール、すなわちキシリトールである
。(単糖類であるエリスロースは3個のヒドロキシル基
しか含まないので、本発明の実施には適当ではないが、
エリスロースから誘導される糖アルコール、すなわちエ
リスリトールは4個のヒドロキシル基を含むので用いる
ことができる。)好適な5個のヒドロキシル基を含む単
糖類はガラクトース、フルクトースおよびソルボースで
ある。スクロースの加水分解生成物、並びにグルコース
およびソルボースから誘導される6個のヒドロキシル基
を有する糖アルコール、例えばソルビトールも好適であ
る。用いることができる二糖類の例には、マルトース、
ラクトースおよびスクロースがあるが、それらは総て8
個のヒドロキシル基を有する。
リエステル(または、単にポリエステル)はある種のポ
リオール、具体的には少なくとも4個の脂肪酸基でエス
テル化された糖または糖アルコールを有する。したがっ
て、ポリオール出発物質は少なくとも4種類のエステル
化可能なヒドロキシル基を有するものでなければならな
い。好ましいポリオールの例は単糖類および二糖類のよ
うな糖および糖アルコールである。4個のヒドロキシル
基を有する単糖類の例はキシロースおよびアラビノース
であり、5個のヒドロキシル基を有するキシロースから
誘導される糖アルコール、すなわちキシリトールである
。(単糖類であるエリスロースは3個のヒドロキシル基
しか含まないので、本発明の実施には適当ではないが、
エリスロースから誘導される糖アルコール、すなわちエ
リスリトールは4個のヒドロキシル基を含むので用いる
ことができる。)好適な5個のヒドロキシル基を含む単
糖類はガラクトース、フルクトースおよびソルボースで
ある。スクロースの加水分解生成物、並びにグルコース
およびソルボースから誘導される6個のヒドロキシル基
を有する糖アルコール、例えばソルビトールも好適であ
る。用いることができる二糖類の例には、マルトース、
ラクトースおよびスクロースがあるが、それらは総て8
個のヒドロキシル基を有する。
本発明に用いられるポリエステルを調製するための好ま
しいポリオールは、エリスリトール、キシリトール、ソ
ルビトール、グルコースおよびスクロースからなる群か
ら選択される。スクロースが特に好ましい。
しいポリオールは、エリスリトール、キシリトール、ソ
ルビトール、グルコースおよびスクロースからなる群か
ら選択される。スクロースが特に好ましい。
少なくとも4個のヒドロキシル基を有するポリオール出
発物質は、−OH基の少なくとも4個を約8〜約22個
の炭素原子を有する脂肪酸でエステル化しなければなら
ない。かかる脂肪酸の例には、カプリル酸、カプリン酸
、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストオレイン酸、パ
ルミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸、リシノール酸、リノール酸、リルン酸、エレオ
ステアリン酸、アラキン酸、アラキドン酸、ベヘン酸お
よびエルカ酸がある。脂肪酸は天然または合成詣肪酸か
ら誘導することができる。それらは、調製されるポリオ
ール脂肪酸ポリエステル化合物の所望な物性(例えば、
所望な粘度の液体または固体)によって飽和または不飽
和の位置および幾何異性体とすることができる。
発物質は、−OH基の少なくとも4個を約8〜約22個
の炭素原子を有する脂肪酸でエステル化しなければなら
ない。かかる脂肪酸の例には、カプリル酸、カプリン酸
、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストオレイン酸、パ
ルミチン酸、パルミトオレイン酸、ステアリン酸、オレ
イン酸、リシノール酸、リノール酸、リルン酸、エレオ
ステアリン酸、アラキン酸、アラキドン酸、ベヘン酸お
よびエルカ酸がある。脂肪酸は天然または合成詣肪酸か
ら誘導することができる。それらは、調製されるポリオ
ール脂肪酸ポリエステル化合物の所望な物性(例えば、
所望な粘度の液体または固体)によって飽和または不飽
和の位置および幾何異性体とすることができる。
脂肪酸自体または天然の油脂を、ポリオール脂肪酸ポリ
エステルの脂肪酸成分源として用いることができる。例
えば、ナタネ油はC22脂肪酸の良好な原料である。0
16〜C18脂肪酸は、牛脂、大豆油および綿実油から
得ることができる。更に短い鎖を有する脂肪酸は、ヤシ
油、ヤシ仁油およびババス−ヤシ油から得ることができ
る。とうもろこし油、ラード、油、パーム油、ビーナツ
ツ油、紅花種子油、ゴマ、種子油およびひまわり種子油
は、本発明のポリエステルを調製するのに用いられる脂
肪酸の原料として用いることができる他の天然油の例で
ある。
エステルの脂肪酸成分源として用いることができる。例
えば、ナタネ油はC22脂肪酸の良好な原料である。0
16〜C18脂肪酸は、牛脂、大豆油および綿実油から
得ることができる。更に短い鎖を有する脂肪酸は、ヤシ
油、ヤシ仁油およびババス−ヤシ油から得ることができ
る。とうもろこし油、ラード、油、パーム油、ビーナツ
ツ油、紅花種子油、ゴマ、種子油およびひまわり種子油
は、本発明のポリエステルを調製するのに用いられる脂
肪酸の原料として用いることができる他の天然油の例で
ある。
本発明のポリオールポリエステルを調製するための好ま
しい脂肪酸はC14〜C18酸であり、最も好ましくは
ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸およびリノール酸からなる群から選択される。これら
の脂肪酸を高含量で有する天然油脂、すなわち大豆油、
オリーブ油、綿実油、とうもろこし油、牛脂およびラー
ドは脂肪酸成分の好ましい原料である。
しい脂肪酸はC14〜C18酸であり、最も好ましくは
ミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、オレイン
酸およびリノール酸からなる群から選択される。これら
の脂肪酸を高含量で有する天然油脂、すなわち大豆油、
オリーブ油、綿実油、とうもろこし油、牛脂およびラー
ドは脂肪酸成分の好ましい原料である。
本発明に用いられるポリオール脂肪酸ポリエステルは、
少なくとも4個の脂肪酸エステル基を含まなければなら
ない。3個以下の脂肪酸エステル基を含むポリオール脂
肪酸ポリエステル化合物は消化され、消化生成物は大部
分が通常のトリグリセリド脂肪の形で消化管から吸収さ
れるが、4個以上の脂肪酸エステル基を含むポリオール
脂肪酸ポリエステル化合物は実質的に非消化性であるの
で、ヒトの体から吸収されない。ポリオールのヒドロキ
シル基の総てを脂肪酸でエステル化する必要はないが、
ポリエステルが2個以下のエステル化されていないヒド
ロキシル基を含むのが好ましい。最も好ましくはポリオ
ールのヒドロキシル基の実質的に総てが脂肪酸でエステ
ル化され、すなわち化合物が完全にエステル化されてい
る。ポリオール分子にエステル化された分子は、同じも
のでもまたは混合物となることもある。
少なくとも4個の脂肪酸エステル基を含まなければなら
ない。3個以下の脂肪酸エステル基を含むポリオール脂
肪酸ポリエステル化合物は消化され、消化生成物は大部
分が通常のトリグリセリド脂肪の形で消化管から吸収さ
れるが、4個以上の脂肪酸エステル基を含むポリオール
脂肪酸ポリエステル化合物は実質的に非消化性であるの
で、ヒトの体から吸収されない。ポリオールのヒドロキ
シル基の総てを脂肪酸でエステル化する必要はないが、
ポリエステルが2個以下のエステル化されていないヒド
ロキシル基を含むのが好ましい。最も好ましくはポリオ
ールのヒドロキシル基の実質的に総てが脂肪酸でエステ
ル化され、すなわち化合物が完全にエステル化されてい
る。ポリオール分子にエステル化された分子は、同じも
のでもまたは混合物となることもある。
上記の点を説明するには、スクロースの脂肪酸トリエス
テルは必要な4個の脂肪酸エステル基を含まないので、
本発明に用いるのに好適ではない。
テルは必要な4個の脂肪酸エステル基を含まないので、
本発明に用いるのに好適ではない。
スクローステトラ脂肪酸エステルが好適であるが、2個
より多くのエステル化されないヒドロキシル基を有する
ので好ましくない。スクロースへキサ脂肪酸エステルは
、2個以下のエステル化されないヒドロキシル基を有す
るので好ましい。総てのヒドロキシル基が脂肪酸でエス
テル化されている極めて好ましい化合物は、スクロース
オクタ脂肪酸エステルである。
より多くのエステル化されないヒドロキシル基を有する
ので好ましくない。スクロースへキサ脂肪酸エステルは
、2個以下のエステル化されないヒドロキシル基を有す
るので好ましい。総てのヒドロキシル基が脂肪酸でエス
テル化されている極めて好ましい化合物は、スクロース
オクタ脂肪酸エステルである。
任意のポリオール脂肪酸ポリエステル化合物において、
脂肪酸酸エステル基は化合物の所望な物性に基づいて選
択することができる。例えば、不飽和脂肪酸エステル基
および/または主として短鎖、例えばC12脂肪酸エス
テル基を含むポリオールポリエステルは、通常は室温で
は液体である。
脂肪酸酸エステル基は化合物の所望な物性に基づいて選
択することができる。例えば、不飽和脂肪酸エステル基
および/または主として短鎖、例えばC12脂肪酸エス
テル基を含むポリオールポリエステルは、通常は室温で
は液体である。
長鎖および/または飽和脂肪酸基、例えばステアロイル
でエステル化されたポリオールは室温で固体である。
でエステル化されたポリオールは室温で固体である。
下記のポリエステルは、本発明に用いるのに好適な少な
くとも4個の脂肪酸エステル基を含む具体的なポリオー
ル脂肪酸ポリエステルの非制限的な例である。グルコー
ステトラオレエート、グルコーステトラステアレート、
大豆油脂肪酸のグルコーステトラエステル、混合牛脂脂
肪酸のマンノ−ステトラエステル、オリーブ油脂肪酸の
ガラクトーステトラエステル、綿実油脂肪酸のアラビノ
ーステトラエステル、キシローステトラリルエート、ガ
ラクトースペンタステアレート、ソルビトールテトラオ
レエート、オリーブ油脂肪酸のソルビトールヘキサエス
テル、キシリトールペンタパルミテート、実質的に完全
に水素化された綿実油脂肪酸のキシリトールテトラエス
テル、スクローステトラステアレート、スクロースペン
タステアレート、スクロースヘキサオレエート、スクロ
ースオクタオレエート、部分的または実質的に完全に水
素化された大豆油脂肪酸のスクロースオクタエステル、
およびビーナツツ油脂肪酸のスクロースオクタエステル
。
くとも4個の脂肪酸エステル基を含む具体的なポリオー
ル脂肪酸ポリエステルの非制限的な例である。グルコー
ステトラオレエート、グルコーステトラステアレート、
大豆油脂肪酸のグルコーステトラエステル、混合牛脂脂
肪酸のマンノ−ステトラエステル、オリーブ油脂肪酸の
ガラクトーステトラエステル、綿実油脂肪酸のアラビノ
ーステトラエステル、キシローステトラリルエート、ガ
ラクトースペンタステアレート、ソルビトールテトラオ
レエート、オリーブ油脂肪酸のソルビトールヘキサエス
テル、キシリトールペンタパルミテート、実質的に完全
に水素化された綿実油脂肪酸のキシリトールテトラエス
テル、スクローステトラステアレート、スクロースペン
タステアレート、スクロースヘキサオレエート、スクロ
ースオクタオレエート、部分的または実質的に完全に水
素化された大豆油脂肪酸のスクロースオクタエステル、
およびビーナツツ油脂肪酸のスクロースオクタエステル
。
前記のように、極めて好ましいポリオール脂肪酸エステ
ルは、脂肪酸が約14〜約18個の炭素原子を含み且つ
大豆油またはオリーブ油のような天然原料から誘導され
るものである。かかる化合物の例は、オリーブ油脂肪酸
のエリスリトールテトラエステル、エリスリトールテト
ラオレエート、キシリトールペンタオレエート、ソルビ
トールヘキサオレエート、スクロースオクタオレエート
、および部分的または実質的に完全に水素化された大豆
油脂肪酸のスクロースヘキサ−、ヘプタ−およびオクタ
エステルである。
ルは、脂肪酸が約14〜約18個の炭素原子を含み且つ
大豆油またはオリーブ油のような天然原料から誘導され
るものである。かかる化合物の例は、オリーブ油脂肪酸
のエリスリトールテトラエステル、エリスリトールテト
ラオレエート、キシリトールペンタオレエート、ソルビ
トールヘキサオレエート、スクロースオクタオレエート
、および部分的または実質的に完全に水素化された大豆
油脂肪酸のスクロースヘキサ−、ヘプタ−およびオクタ
エステルである。
本発明に用いるのに好適なポリオール脂肪酸ポリエステ
ルは、当業者に公知の様々な方法によって調製すること
ができる。これらの方法には、各種の触媒を用いるポリ
オールとメチル、エチルまたはグリセロール脂肪酸エス
テルとのエステル交換、脂肪酸クロリドによるポリオー
ルのアシル化、脂肪酸無水物によるポリオールのアシル
化、脂肪酸自体によるポリオールのアシル化がある。例
えば、ポリオール脂肪酸エステルの調製は、米国特許第
2.831.854号明細書に記載されており、詳細は
前記明細書を参照されたい。本発明に用いられるポリオ
ールポリエステルを調製する極めて好ましい方法は米国
特許第4.517.360号および第4.518.77
2号明細書に記載されており、詳細は前記明細書を参照
されたい。
ルは、当業者に公知の様々な方法によって調製すること
ができる。これらの方法には、各種の触媒を用いるポリ
オールとメチル、エチルまたはグリセロール脂肪酸エス
テルとのエステル交換、脂肪酸クロリドによるポリオー
ルのアシル化、脂肪酸無水物によるポリオールのアシル
化、脂肪酸自体によるポリオールのアシル化がある。例
えば、ポリオール脂肪酸エステルの調製は、米国特許第
2.831.854号明細書に記載されており、詳細は
前記明細書を参照されたい。本発明に用いられるポリオ
ールポリエステルを調製する極めて好ましい方法は米国
特許第4.517.360号および第4.518.77
2号明細書に記載されており、詳細は前記明細書を参照
されたい。
本発明の実施に用いるのに好適なポリオール脂肪酸エス
テルの調製の具体的且つ非制限例は、次の通りである。
テルの調製の具体的且つ非制限例は、次の通りである。
エリスリトールテトラオレエート: エリスリトールと
5倍モル過剰量のメチルオレエートとを、180℃でへ
空下にて撹拌を行いながらナトリウムメトキシド触媒の
存在にて、それぞれ数時間の2種類の反応時間を要して
加熱する。反応生成物(主としてエリスリトールテトラ
オレエート)を石油エーテルで精製し、1℃で数倍容の
アセトンから3回結晶させる。
5倍モル過剰量のメチルオレエートとを、180℃でへ
空下にて撹拌を行いながらナトリウムメトキシド触媒の
存在にて、それぞれ数時間の2種類の反応時間を要して
加熱する。反応生成物(主としてエリスリトールテトラ
オレエート)を石油エーテルで精製し、1℃で数倍容の
アセトンから3回結晶させる。
キシリトールペンタオレエート: キシリトールと5倍
モル過剰量のメチルオレエートのジメチルアセタミド(
DMAC)溶液を、ナトリウムメトキシド触媒の存在に
て真空下にて180℃で5時間加熱する。この反応中に
、DMACを留去する。
モル過剰量のメチルオレエートのジメチルアセタミド(
DMAC)溶液を、ナトリウムメトキシド触媒の存在に
て真空下にて180℃で5時間加熱する。この反応中に
、DMACを留去する。
生成物(主としてキシリトールペンタオレエート)を石
油エーテル溶液中で精製し、石油エーテルを留去した後
、約1℃でアセトンから4回液層として分離し、約lO
℃でアルコールから2回分離する。
油エーテル溶液中で精製し、石油エーテルを留去した後
、約1℃でアセトンから4回液層として分離し、約lO
℃でアルコールから2回分離する。
ソルビトールヘキサオレエートは、キシリトールの代わ
りにソルビトールを用いることを除き、キシリトールペ
ンタオレエートを調製するのに用いたのと本質的に同じ
方法で調製する。
りにソルビトールを用いることを除き、キシリトールペ
ンタオレエートを調製するのに用いたのと本質的に同じ
方法で調製する。
スクロースオクタオレエートは、エリスリトールの代わ
りにスクロースを用いることを除き、エリスリトールテ
トラオレエートを調製するのに用いたのと実質的に同じ
方法で調製する。
りにスクロースを用いることを除き、エリスリトールテ
トラオレエートを調製するのに用いたのと実質的に同じ
方法で調製する。
脂溶性ビタミンを任意に用いて、前記組成物を強化する
ことができる。適当なビタミンおよび/またはビタミン
A%D1EおよびKを供給する適当なビタミン混合物の
市販の製剤を本発明に用いることができることが理解さ
れるであろう。これらのビタミンの代謝における役割と
本発明に用いられる種類のポリエステルとの組み合わせ
でのそれらの使用の詳細は、米国特許第4.034.0
83号明細書を参照されたい。
ことができる。適当なビタミンおよび/またはビタミン
A%D1EおよびKを供給する適当なビタミン混合物の
市販の製剤を本発明に用いることができることが理解さ
れるであろう。これらのビタミンの代謝における役割と
本発明に用いられる種類のポリエステルとの組み合わせ
でのそれらの使用の詳細は、米国特許第4.034.0
83号明細書を参照されたい。
一般的な用語では、ビタミンは「脂溶性」または「水溶
性」として分類される。脂溶性ビタミンは、本発明のポ
リエステル材料を強化するのに用いられる。脂溶性ビタ
ミンにはビタミンA、ビタミンD1ビタミンEおよびビ
タミンKがある。
性」として分類される。脂溶性ビタミンは、本発明のポ
リエステル材料を強化するのに用いられる。脂溶性ビタ
ミンにはビタミンA、ビタミンD1ビタミンEおよびビ
タミンKがある。
本発明の組成物を強化するのに用いられる個々の脂溶性
ビタミンの量は、受容者の年齢、用いられる投与法、お
よび他の食餌源から摂取されるビタミンの量によって変
わる。例えば、若い、生長期の子供または妊婦では、−
層多量の所定のビタミンを摂取して成人男子で必要な最
適栄養効果を提供すべきであることが認められている。
ビタミンの量は、受容者の年齢、用いられる投与法、お
よび他の食餌源から摂取されるビタミンの量によって変
わる。例えば、若い、生長期の子供または妊婦では、−
層多量の所定のビタミンを摂取して成人男子で必要な最
適栄養効果を提供すべきであることが認められている。
とにかく診療する医師は、必要と認めるときには、血漿
中の脂溶性ビタミンの量を測定することができる。
中の脂溶性ビタミンの量を測定することができる。
これらのデーターに基づいて、本発明の組成物を強化す
るのに用いられる脂溶性ビタミンの適当な種類および量
を、個人ごとに決定することができる。
るのに用いられる脂溶性ビタミンの適当な種類および量
を、個人ごとに決定することができる。
更に簡略には、本発明の組成物の処方者が、任意の脂溶
性ビタミンの好ましい一日許容11 (RD^)または
RD^の増量若しくは倍量を有する成分を添加し、これ
らの組成物の使用者が前記ビタミンの栄養上適当な吸収
を保持するようにすることができる。例えば、ビタミン
Aでは、体重1kg当たり20国際単位(+、U、)か
ら約571.0.の範囲の一日量を用いることができる
。ビタミンDに関しては、−口当たり総量で約4001
.U、を供給する組成物を加えることで十分である。ビ
タミンEを補給するときには、食餌吸収に最適なこのビ
タミンの量は幼児では3〜B+、U、から成人の一日量
たり総量で25〜301.U、である。ビタミンKを補
給するときには、腸内に生存する微生物がこのビタミン
を合成することができるので適当な栄養を提供するのに
摂取されるべき量を算出するのは更に困難である。しか
しながら、−日当たりビタミンにの0.5mg〜1mg
の摂取が欠乏症を予防することが知られている。
性ビタミンの好ましい一日許容11 (RD^)または
RD^の増量若しくは倍量を有する成分を添加し、これ
らの組成物の使用者が前記ビタミンの栄養上適当な吸収
を保持するようにすることができる。例えば、ビタミン
Aでは、体重1kg当たり20国際単位(+、U、)か
ら約571.0.の範囲の一日量を用いることができる
。ビタミンDに関しては、−口当たり総量で約4001
.U、を供給する組成物を加えることで十分である。ビ
タミンEを補給するときには、食餌吸収に最適なこのビ
タミンの量は幼児では3〜B+、U、から成人の一日量
たり総量で25〜301.U、である。ビタミンKを補
給するときには、腸内に生存する微生物がこのビタミン
を合成することができるので適当な栄養を提供するのに
摂取されるべき量を算出するのは更に困難である。しか
しながら、−日当たりビタミンにの0.5mg〜1mg
の摂取が欠乏症を予防することが知られている。
治療の方法
本発明の治療法は、血中コレステロール水準を低下させ
る必要のある患者に安全且つ有効な量のコレスチラミン
とオオバコ、またはコレスチラミンとポリエステル、ま
たはコレスチラミンとオオバコおよびポリエステル(ま
たはオオバコガム源)との組み合わせを経口投与するこ
とから成る。はとんどの場合には、コレスチラミンlO
g〜40gとオオバコ物質1g〜30gまたはコレスチ
ラミンと5g〜50gのポリエステル物質を摂取するの
が適当である。しかしながら、これは、患者の大きさと
状態および患者の血中コレステロール水準とによって変
化させることができる。勿論、これらの事柄は診断する
医師には明らかであろう。しかしながら、オオバコ物質
、コレスチラミンおよびポリオール物質は無毒且つ非ア
レルギー性であり、−層高い摂取水準を用いても好まし
くない副作用はない。
る必要のある患者に安全且つ有効な量のコレスチラミン
とオオバコ、またはコレスチラミンとポリエステル、ま
たはコレスチラミンとオオバコおよびポリエステル(ま
たはオオバコガム源)との組み合わせを経口投与するこ
とから成る。はとんどの場合には、コレスチラミンlO
g〜40gとオオバコ物質1g〜30gまたはコレスチ
ラミンと5g〜50gのポリエステル物質を摂取するの
が適当である。しかしながら、これは、患者の大きさと
状態および患者の血中コレステロール水準とによって変
化させることができる。勿論、これらの事柄は診断する
医師には明らかであろう。しかしながら、オオバコ物質
、コレスチラミンおよびポリオール物質は無毒且つ非ア
レルギー性であり、−層高い摂取水準を用いても好まし
くない副作用はない。
患者の治療は、長期間摂取してコレステロール水準を低
下させ且つ低コレステロール水準を保持することから成
る。毎日摂取するのが好ましく、コレスチラミン12g
〜32gおよび/またはポリエステル物質15g〜50
gの一日摂取量が最も一般的に用いられ、前記摂取は一
日を通して規則的な時間間隔で2.3または4回に分け
て行う。また、患者の大きさおよび患者の血中コレステ
ロール水準によっては、これを変化させることができる
。
下させ且つ低コレステロール水準を保持することから成
る。毎日摂取するのが好ましく、コレスチラミン12g
〜32gおよび/またはポリエステル物質15g〜50
gの一日摂取量が最も一般的に用いられ、前記摂取は一
日を通して規則的な時間間隔で2.3または4回に分け
て行う。また、患者の大きさおよび患者の血中コレステ
ロール水準によっては、これを変化させることができる
。
食事の直前と就寝時に服用するのが好都合である。
前記方法に用いられる好ましいポリオールポリエステル
は、スクロースオクタオレエート、スクロースオクタオ
レエート、スクロースオクタパルミテートおよびそれら
の混合物である。
は、スクロースオクタオレエート、スクロースオクタオ
レエート、スクロースオクタパルミテートおよびそれら
の混合物である。
上記のように、オオバコとコレスチラミンおよび任意に
はポリエステルを混合物として用いるのが好都合である
。例えばコレスチラミンをオオバコと、−船釣には、約
10:1から約1:lO1好ましくは3:1から1;3
、好都合には1:1の重量比で混合する。これらの材料
は粉末であり、容易に混合される。ポリエステルを用い
るときには、これを重量比(ポリエステル:コレスチラ
ミンまたはオオバコとコレスチラミンとの混合物)がl
O:1から1:10、好ましくは3:1から1=3、好
都合には1:1で用いることができる。スクロースオク
タオレエートのような液状ポリエステルを1=1の重量
比で用いるときには、生成する混合組成物は樹脂状顆粒
の外観を呈する。これらの顆粒を圧縮して、錠剤または
カプセルにすることができ、または好都合にはバルク混
合物から計り採り、スプーン−杯を服用するかまたは水
と混合して飲むことができる。
はポリエステルを混合物として用いるのが好都合である
。例えばコレスチラミンをオオバコと、−船釣には、約
10:1から約1:lO1好ましくは3:1から1;3
、好都合には1:1の重量比で混合する。これらの材料
は粉末であり、容易に混合される。ポリエステルを用い
るときには、これを重量比(ポリエステル:コレスチラ
ミンまたはオオバコとコレスチラミンとの混合物)がl
O:1から1:10、好ましくは3:1から1=3、好
都合には1:1で用いることができる。スクロースオク
タオレエートのような液状ポリエステルを1=1の重量
比で用いるときには、生成する混合組成物は樹脂状顆粒
の外観を呈する。これらの顆粒を圧縮して、錠剤または
カプセルにすることができ、または好都合にはバルク混
合物から計り採り、スプーン−杯を服用するかまたは水
と混合して飲むことができる。
下記の実施例は、本発明の組成物の典型的なものである
が、本発明を制限することを意図するものではない。
が、本発明を制限することを意図するものではない。
実施例1
成分 m (g)コレ
スチラミン樹脂 3.8ブロンドオオ
バコ外被(浸軟物)3.8フレーバ剤
適量コレスチラミンとオオバコを混合して単位
投与組成物を形成させる。3個のこれらの単位投与形を
毎日経口で2週間摂取して血中コレステロールを低下さ
せる。その後、−日当たり1投与量を用いて継続する。
スチラミン樹脂 3.8ブロンドオオ
バコ外被(浸軟物)3.8フレーバ剤
適量コレスチラミンとオオバコを混合して単位
投与組成物を形成させる。3個のこれらの単位投与形を
毎日経口で2週間摂取して血中コレステロールを低下さ
せる。その後、−日当たり1投与量を用いて継続する。
実施例2
成分 jl (g)
コレスチラミン* 7オオバコ
零*15 * :クエストラン(QtlESTRAN) (ミード
・ジョンソン(Mead7Johnson) )として
。
コレスチラミン* 7オオバコ
零*15 * :クエストラン(QtlESTRAN) (ミード
・ジョンソン(Mead7Johnson) )として
。
■=メタムチル(MHTAMUCIL)ブランドの緩下
剤(ブロクター−アンド・ギャンブル (Procter & Gamble))として。
剤(ブロクター−アンド・ギャンブル (Procter & Gamble))として。
コレスチラミンとオオバコをそれぞれ、同時に一日当た
り3回経口投与によって服用して、血中コレステロール
水準を低下させる。
り3回経口投与によって服用して、血中コレステロール
水準を低下させる。
実施例3
成分 量(g)コレス
チラミン* 7オオバコ**1
5 スクロースポリエステル混合物*50 *ニスクロースオクタオレエート/スクロースオクタリ
シルエート混合物。
チラミン* 7オオバコ**1
5 スクロースポリエステル混合物*50 *ニスクロースオクタオレエート/スクロースオクタリ
シルエート混合物。
実施例3の組成物を混合によって調製し、−日一回の投
与で服用し、血中コレステロールを減少させる。
与で服用し、血中コレステロールを減少させる。
理論によって制限することを意図するものではないが、
実施例3の組成物の顕著なコレステロール低下特性は2
FIi類の成分の作用の様式が異なり、コレスチラミン
とオオバコは胆汁酸を糞便を介して除去し、ポリエステ
ルはコレステロールを溶解して除去することによるもの
と推定される。
実施例3の組成物の顕著なコレステロール低下特性は2
FIi類の成分の作用の様式が異なり、コレスチラミン
とオオバコは胆汁酸を糞便を介して除去し、ポリエステ
ルはコレステロールを溶解して除去することによるもの
と推定される。
実施例4
別の様式では、オオバコ(メタムチル
(NETAMtlCIL)を水性懸濁液として経口によ
り服用しく14gの投与量を一日当たり3回)、次いで
コレスチラミンの水性懸濁液を経口服用しく8gの投与
量を一日3回)、血中のLDLリポタンパクを低下させ
る。
り服用しく14gの投与量を一日当たり3回)、次いで
コレスチラミンの水性懸濁液を経口服用しく8gの投与
量を一日3回)、血中のLDLリポタンパクを低下させ
る。
実施例5
実施例2の組成物をビタミンEの一つのRDAでビタミ
ン付加する。
ン付加する。
実施例6
成分 量(g)コレス
チラミン樹脂 3.aスクロースオク
タオレエート lOフレーバ剤
適量コレスチラミン顆粒とスクロースオク
タオレエートとを混合して単位投与組成物を形成させる
。
チラミン樹脂 3.aスクロースオク
タオレエート lOフレーバ剤
適量コレスチラミン顆粒とスクロースオク
タオレエートとを混合して単位投与組成物を形成させる
。
毎日3個の前記単位投与組成物を2週間に亙って経口摂
取し、血中コレステロールを低下させる。
取し、血中コレステロールを低下させる。
その後、−日1回の投与にして継続する。
実施例7
成分 jl (g)コ
レスチラミンネ 7スクロースオ
クタパルミテート**20コレスチラミンとスクロース
オクタパルミテートとをそれぞれ同時に経口服用によっ
て一日30摂取し、血中コレステロール水準を減少させ
る。
レスチラミンネ 7スクロースオ
クタパルミテート**20コレスチラミンとスクロース
オクタパルミテートとをそれぞれ同時に経口服用によっ
て一日30摂取し、血中コレステロール水準を減少させ
る。
*: クエストラン(QLIHSTRAN) (ミード
eジaンソン(Head−Johnson) )として
。
eジaンソン(Head−Johnson) )として
。
零札 ビタミンEをビタミン付加。
実施例8
成分 量(g)コレス
チラミン* 7* スクロースポリエステル混合物 40実施例8の組
成物を一日1回の投与で服用し、血中コレステロールを
減少させる。
チラミン* 7* スクロースポリエステル混合物 40実施例8の組
成物を一日1回の投与で服用し、血中コレステロールを
減少させる。
* : スクロースオクタオレエート/スクロースオク
タリルエート混合物。
タリルエート混合物。
出願人代理人 佐 藤 −雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、血中コレステロール水準を減少させるための組成物
であり、 (a)コレスチラミンと、 (b)オオバコ種子ガム若しくはオオバコ種子ガム源ま
たは非吸収性で非消化性のポリオールポリエステルまた
はそれらの混合物から選択される物質からなる組成物。 2、ポリオールポリエステル成分がスクロースオクタオ
レエート、スクロースオクタリノレエート、スクロース
オクタパルミテートおよびそれらの混合物である、請求
項1に記載の組成物。 3、脂溶性ビタミンで補強した、請求項2に記載の組成
物。 4、1g〜30gの成分(a)と10g〜40gの成分
(b)を含む個別の単位投薬からなる、請求項1〜3の
いずれか1項に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US13897687A | 1987-12-29 | 1987-12-29 | |
US138976 | 1987-12-29 | ||
US14203788A | 1988-01-11 | 1988-01-11 | |
US142037 | 1988-01-11 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01294628A true JPH01294628A (ja) | 1989-11-28 |
JP2664753B2 JP2664753B2 (ja) | 1997-10-22 |
Family
ID=26836745
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63335716A Expired - Lifetime JP2664753B2 (ja) | 1987-12-29 | 1988-12-28 | 高コレステロール血症の治療用混合組成物 |
Country Status (10)
Country | Link |
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EP (1) | EP0323666B1 (ja) |
JP (1) | JP2664753B2 (ja) |
KR (1) | KR970011070B1 (ja) |
AU (1) | AU629193B2 (ja) |
CA (2) | CA1340836C (ja) |
DE (1) | DE3869590D1 (ja) |
DK (1) | DK167736B1 (ja) |
IE (1) | IE61514B1 (ja) |
IL (1) | IL88745A (ja) |
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IL95574A (en) * | 1989-09-09 | 1994-11-11 | Knoll Ag | Colstiramine preparation |
US5126150A (en) * | 1990-10-01 | 1992-06-30 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing psyllium |
CA2098199C (en) * | 1990-12-20 | 1997-06-03 | Nabil George Kardouche | Psyllium and cholestyramine compositions with improved palatability |
US5576306A (en) * | 1991-03-01 | 1996-11-19 | Dow Chemical Company | Pharmaceutical compositions and uses of water-soluble, high-viscosity grade cellulose ethers |
US5721221A (en) * | 1991-03-08 | 1998-02-24 | Regents Of The University Of Minnesota | Lowering blood cholesterol levels using water soluble cellulose ethers |
US5281584A (en) * | 1992-02-28 | 1994-01-25 | The Dow Chemical Company | Effect of particle-size distribution of cellulose ethers on palatability of compositions |
US5258181A (en) * | 1992-03-02 | 1993-11-02 | The Procter & Gamble Company | Compositions containing psyllium |
CZ218394A3 (en) * | 1992-03-11 | 1995-01-18 | Procter & Gamble | Plantain drinking mixtures containing granulated base |
WO1993018756A1 (en) * | 1992-03-20 | 1993-09-30 | The Procter & Gamble Company | Anion exchange resin compositions |
US5234916A (en) * | 1992-06-12 | 1993-08-10 | The Proctor & Gamble Company | Psyllium drink mix compositions |
US5232698A (en) * | 1992-06-12 | 1993-08-03 | The Proctor & Gamble Company | Psyllium drink mix compositions |
US5338549A (en) * | 1992-12-21 | 1994-08-16 | The Procter & Gamble Company | Powdered psyllium drink mix compositions containing antioxidant |
US5662934A (en) * | 1993-01-05 | 1997-09-02 | Najarian; Thomas | Compositions and methods for lowering cholesterol while maintaining antioxidant levels |
US5422101A (en) * | 1993-05-14 | 1995-06-06 | The Procter & Gamble Company | Cholesterol lowering drink mix compositions |
US5766638A (en) * | 1995-12-08 | 1998-06-16 | The Dow Chemical Company | Hydroxypropyl methocellulose ether compositions for reduction of serum lipid levels |
NZ595865A (en) * | 2005-10-07 | 2011-12-22 | Colocaps Pty Ltd | Preparation for the Treatment of Diarrhoea comprising a bulking agent and diphenoxylate (ethyl 1-(3-cyano-3,3-diphenylpropyl)-4-phenylpiperidine-4-carboxylate) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1181003A (en) * | 1967-03-20 | 1970-02-11 | Mead Johnson & Co | Therapeutic Compositions |
US4778676A (en) * | 1985-12-20 | 1988-10-18 | Warner-Lambert Company | Confectionery delivery system for actives |
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1988
- 1988-12-19 EP EP88202933A patent/EP0323666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-19 DE DE8888202933T patent/DE3869590D1/de not_active Expired - Fee Related
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