JP2640287B2

JP2640287B2 - リポソーム材料

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Publication number: JP2640287B2
Application number: JP2188485A
Authority: JP
Inventors: 康夫蒲; 裕石上; 秀晃岡部; 三郎鎌上; 久靖海瀬
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1990-07-16
Filing date: 1990-07-16
Publication date: 1997-08-13
Anticipated expiration: 2012-08-13
Also published as: JPH0474116A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はリポソーム材料に関するものである。

（従来の技術）従来、卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、大
豆油レシチンとか、それらの構成成分であるリン脂質、
さらには合成レシチンが水中250Å〜５μｍの大きさの
閉鎖小胞体（ベシクル）、すなわち生体類似の脂質二分
子膜構造を有する構造体であるリポソームを形成するこ
とが知られている。このリポソームは、薬剤や酵素を封
入した超マイクロカプセル材料としての用途を持ち、イ
ンシュリン、ヘパリン、ビタミンＫ、コルチコステロイ
ド及び各種の抗ガン剤等の水溶性、油溶性薬剤をリポソ
ームの内水相や疎水性壁膜に封入し、徐効性又はより速
効性の治療薬の開発研究が進められている。

化粧品の分野でも、室温に保存した場合に不安定なビ
タミンＥ、アスコルビン酸等の活性物質をリポソーム処
方化することにより、その保存期間の長期安定化を図る
ことが行われている。

また、レシチンから成るリポソームは、肝ぞう、脾ぞ
う、リンパ節などに集積する傾向があるが、スルファチ
ドの添加により血液脳関門透過性のリポソームも開発さ
れた。これにＤ−グルコースオキシダーゼを封入したも
のは、先天的酵素欠陥症の治療に有効であることが知ら
れている。また、ヘモグロビンや鉄（II）ポルフィリン
をリポソームに封入した人工赤血球なども提案されてい
る。ガン細胞と反応するモノクロナール抗体をリポソー
ムの表面に結合させ、内部に抗ガン剤を保持させてガン
細胞への指向性を持つ新薬剤型のミサイル療法も研究さ
れている。さらに、リポソームの免疫学への応用も研究
され、リポソームを血清中の抗体価測定や診断薬などと
して使用することも試みられている。また、リポソーム
を用いた経皮投与システムが考えられ、リポソームに内
包した薬剤のみが皮膚表層のケラチン層を透過し、リポ
ソーム自身は透過しないものも発表されている〔石井文
由、佐々木一郎、フレグランスジャーナル,No.91,100
（1988）〕。

特開昭63−2921号公報には、Ｎ−高級アシルアミノ酸
を基剤とするリポソーム製剤が示されている。この公報
には、前記リポソームが臓器選択的蓄積性があることを
示すにとどまり、リポソーム中の薬剤の放出を促進させ
ることについては全く記載されていない。

（発明が解決しようとする課題）リポソームに内包された医薬、化粧品等の各種薬剤
は、通常、静注、筋注、皮下注、経口投与、皮膚への塗
布などの方法で使用されるのであるが、この場合、水分
散リポソームの保存過程での安定性は重要である。しか
も一旦使用に供した場合は人体の所定部位ですみやかに
内容物が放出されるようなインテリジェントな機能を持
ったリポソームの開発が現在非常に望まれている。さら
に、リポソームの形成材料としては当然無毒性のものが
必須の条件となってくる。

本発明は、外水相の還元条件やpH条件に応じて内包薬
剤を放出し、かつケラチンに対してすぐれた親和性を有
して皮膚への吸着透過性を有する機能を持ったリポソー
ムの開発を目的とする。

（課題を解決するための手段）本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研究を行なっ
た結果、N,N′−ジアシルシスチン及び還元剤壁膜材を
用いたリポソームに薬剤を封入したものは、外水相の還
元条件に応じてそのリポソーム壁膜が破壊されて内包薬
剤を放出することを見出すとともに、該リポソームはケ
ラチンに対してすぐれた親和性を有することを見出し、
本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明によれば、壁膜がN,N′−ジアルキ
ルシスチンを含有するリポソームと還元剤との組合わせ
からなるリポソーム材料が提供される。

本発明で用いるN,N′−ジアシルシスチンにおけるア
シル基としては、炭素数８〜22のものが用いられ、好ま
しくは炭素数10〜18の飽和若しくは不飽和の高級脂肪酸
由来のアシル基が用いられる。シスチンとしては、Ｌ、
DL及びＤ型のものが用いられる。

本発明で用いる壁膜がN,N′−ジアシルシスチンを含
有するリポソーム（以下、単にリポソームＳとも言う）
の形成方法は特に制限されないが、従来より公知の方法
を採用できる。このような公知の方法の詳細について
は、例えば菊池寛、井上圭三、「細胞工学」２,1136（1
983）、石井文由、佐々木一郎、「フレグランスジャー
ナル」91,100（1988）、野呂俊一、石井文由，「薬
局」，35,1193;1329（1984）等に詳述されている。

本発明におけるリポソームＳの壁膜材は、N,N′−ジ
アセチルシスチンからなるもので、水中でラメラ液晶を
形成するような二鎖型界面活性剤で、条件により二分子
膜構造を有する閉鎖小胞体を安定に生成するもの、例え
ばリン脂質分子とN,N′−ジアシルＬ−シスチンとの混
合物を用いるのが好ましい。またこの混合物には、二分
子膜を補強するためにコレステロールを添加することが
できる。さらに荷電物質としてリン酸ジセチルやステア
リルアミン等を添加してもよい。リン脂質としては、一
般に使用されているものを単独または混合物の形で用い
ることができる。N,N′−ジアシルシスチンの使用量は
全壁膜に対するモル％で、５〜40％、好ましく10〜30％
の割合である。

次に具体的に本発明で用いるリポソームＳの製造法に
ついて説明すると、100mlのナス型ナラスコにモル比で7
0:20:10又は60:20:20、50:20:30、40:20:40等の割合で
卵黄レシチン：コレステロール:N,N′−ジアシルシスチ
ンを秤量する。これを低沸点の溶媒なら何でも使用でき
るが、通常クロロホルム、ジクロロメタン、エーテル、
メタノール、エタノール等やそれらの混合溶媒を用いて
溶解する。油溶性の薬剤を包含させるときはこの段階で
薬剤を添加して溶解する。その後、エバポレーターで溶
媒を除き減圧乾燥する。この中に蒸留水またはpH6.0〜
7.5の緩衝液を適当量加えて、ボルテックスミキシング
法または超音波法により振動を与えてリポソームＳの水
分散液を作り、リポソームＳの疎水性脂質部に油溶性薬
剤や化粧品となるべき油溶性物質をトラップする。トラ
ップされていない薬剤はゲル濾過法、透析法、遠心分離
法などで取除く。一方、水溶性の薬剤をリポソームＳに
内包させる場合には、前記と同様に卵黄レシチン：コレ
ステロール:N,N′−ジアシルシスチンを秤量、溶解、乾
燥した後蒸留水又はpH6.0〜7.5の緩衝液に薬剤を溶解し
て加え、以下同じ手法でリポソームＳを形成し、外水相
に存在する薬剤を除くためにゲル濾過法、透析法、遠心
分離法などの処理を施す。これにより、内水相に水溶性
薬剤を含むリポソームＳを得る。このリポソームＳの壁
膜材の重量は水に対し0.1〜３重量％である。

前記リポソームＳは、還元剤感受性を有するものであ
る。従って、リポソームＳを還元条件に保持することに
より、内包薬剤を放出させることができる。このような
還元条件は還元剤を使用することにより形成される。

本発明でいう、還元剤には、アスコルビン酸、アルコ
ルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオグリコー
ル酸ナトリウム、ビタミンＥ、亜硫酸ナトリム、亜硫酸
水素ナトリウム等の通常の還元剤の他、生体内還元性酵
素、グルコース分解酵素やグルコース分解補酵素とグル
コース等からなる還元性物質が包含される。また、リポ
ソームＳと還元剤を組合せたリポソーム材料を水溶液に
投入することにより、リポソームの破壊を生じさせるこ
とができる。

本発明者らの実験においてはリポソームＳ内に内包さ
れた薬剤の流出速度が非常に精密に測定できるように蛍
光物質のカルセインを薬剤の代替物として用いた。リポ
ソームＳは水中または通常の環境においては内包した薬
剤を安定に保持しつづけるが、還元剤の作用によりある
いはpH条件の調節により薬剤を放出し始める機能を有す
るものである。リポソームＳが還元剤感受性を有する主
な理由は、N,N′−ジアシルシスチンが還元剤の作用に
よりその分子中に存在するＳ−Ｓ結合が切断され、Ｓ−
Ｈ未端のＮ−アシルシステインとなり、バルキーで水に
ほとんど不溶性であった分子から、分子量がほぼ半分で
親水性の大きい分子に変化することにより、水に対する
溶解度が増加し、界面活性を有する物質に変化すること
に起因するものと考えられる。

リポソームＳに使用されるリン脂質としては、例え
ば、卵黄レシチン、卵黄ホスファチジルコリン、ホスフ
ァチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ス
フィンゴミエリン、ジセチルリン酸、ホスファチジルグ
リセロール、ホスファチジン酸、アゾレクチン、Ｌ−α
−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジ
ルイノシトール及びこれらの混合物をあげることができ
る。要はリポソームを一般に形成することのできるリン
脂質であれば何でも用いることができ、さらに、ショ糖
エステル、ラムノリピッド、スピクリスポール酸アルキ
ルアミン塩、ジオクタデシルジメチルアンモニウムブロ
ミドなど天然や人工ベシクル形成材料も用いることがで
きる。

（発明の効果）本発明で用いるリポソームＳはN,N′−ジアシルシス
チンを含有する壁膜を有し、生体安定性が高く、pH6以
下で保存した場合、卵黄レシチン等の通常の標準的材質
からなるリポソームと同様に安定で、内包する薬剤は放
出されず、化学的、コロイド化学的に長期安定である。

一方、このリポソームＳは還元剤感受性を有し、リポ
ソームの外水相の環境が還元条件になると、リポソーム
に内包された薬剤は徐々に放出され、還元条件に応じて
放出の速度が増大する。リポソームに封入する薬物とし
ては油溶性、水溶性のいずれも使用され、このリポソー
ムＳは、薬剤等を封入した徐放性、機能性の新薬剤型リ
ポソームとして好適なものである。

リポソームＳは還元剤感受性とともにpH感受性を有
し、アルカリ側になると薬剤の放出が始まる機能を有し
ているので、経口投与にも、経口投与にも好適である。
化粧品用リポソームとして、ビタミンＣ、Ｅなどの還元
剤又は還元剤を内包したリポソームとリポソームＳとを
混合して使用すれば、その還元剤の作用により、あるい
はリポソームから流出する還元剤の作用によりリポソー
ムＳは破壊される。本発明で壁膜材として用いるN,N′
−ジアシルシスチンは、生体由来の特に毛髪や皮膚に多
く存在する無毒性のアミノ酸と脂肪酸を用いて、アシル
化反応により得られるもので、安定性及び安全性の高い
物質であり、リポソームＳも安全性の高いものである。
本発明で用いるリポソームＳにおいて、インシュリンを
内包させたものは、グルコースを増加により、生体内酵
素が活躍し、グルコースを脱水素し、結果的にシスチン
が還元されて、リポソームは破壊され、インシュリンが
放出されるので糖尿病の治療薬としても用いられる。

（実施例）次に本発明を実施例に基づき、さらに詳細に説明す
る。

参考例１（ａ）N,N′−ジアシルＬ−シスチンの合成 N,N′−ジラウロイルＬ−シスチンの合成は以下の手
順で行った。300mlの丸底三ツ口フラスコにＬ−シスチ
ン1.20gを秤量する。次に反応溶媒としてアセトン−水
を70ml:50mlの割合で混合し、この60mlを使用して水酸
化ナトリウム0.96gを溶解した後０℃に冷却後、撹拌し
ながら滴下ロートを用いてラウロイルクロライド2.625g
を30分間で滴下した。滴下後反応系は白濁し、沈殿物が
生成したがその後室温で２時間撹拌を続けた。反応後1N
−塩酸を用いて反応系を酸性にし、沈殿物を濾過、乾燥
した。この時点での収率は100％であったが、ｎ−ヘキ
サン中に分散し60℃に加熱、エタノールを系全体が透明
になるまで滴下後冷却して再結晶を行った。再結晶を数
回繰り返し精製した。

融点110〜111℃、収量1.98g、収率65.5％。

（ｂ）N,N′−ジオクタノイルＬ−シスチンの合成 300mlの丸底三ツ口フラスコにＬ−シスチン1.20gを秤
量する。次に反応溶媒としてアセトン−水を70ml:50ml
の割合で混合し、この60mlを使用して水酸化ナトリウム
0.96gを溶解した後、丸底三ツ口フラスコに注入、撹拌
溶解後、０℃に冷却し、オクタノイルクロライド1.95g
を30分間にわたり滴下した。この間反応系は白濁沈殿物
が生じた。反応は室温で２時間継続した後1N−塩酸を用
いて反応系を中和弱酸性とした後、沈殿物を濾過、乾燥
した。この時点での収量2.38g、収率88.8％、再結晶は
ｎ−ヘキサン中に沈殿物を分散させて60℃に加熱、アセ
トン数滴を加えて溶解後−20℃まで冷却して再結晶を行
った。分子量536、融点107〜108℃、収量0.92g、収率3
4.3％。

同様にして、パルミトイルクロライドを用いることに
より、N,N′−ジパルミトイルＬ−シスチン（収率71
％）を得た。

（ｃ）Ｎ−オクタノイルＬ−システィンの合成 300mlの丸底三ツ口フラスコにＬ−シスチン1.21gを秤
量する。次に反応溶媒としてアセトン−水を20ml:35ml
の割合で混合し、この55mlを使用して水酸化ナトリウム
1.44gを溶解した後丸底三ツ口フラスコに注入し、撹拌
溶解した後、０℃に冷却し、オクタノイルクロライド1.
95gを30分間にわたり滴下した。この間反応系は白濁沈
殿物が生じた。反応は室温で２時間継続した後1N−塩酸
を用いて反応系を中和弱酸性とした後、エチルエーテル
を用いて反応物を抽出、エーテル相を水洗後、亡硝を用
いて脱水し、エバポレーターでエーテルを除去して目的
物を得た。ｎ−ヘキサンに加熱溶解後、−20℃に冷却固
化して精製した。この操作を繰り返して得られた精製物
は液状であったが、数日後に固化した。

収量1.87g、収率75.7％、融点51〜53。

参考例２（リポソームの調製）卵黄レシチン21.95mg、コレステロール3.1mg、参考例
１で合成したN,N′−ジラウロイルＬ−シスチン2.4mg
（モル比7:2:1）を50ml容ナス型フラスコに秤量し、ジ
クロロメタン・メタノール混合溶媒（容積比3:2）5mlを
加えて溶解させた。

次にこのナス型フラスコをロータリーエバポレーター
に接続して溶媒を除き、フラスコ内壁に薄膜を張り、更
にデシケーターに入れて減圧下１時間乾燥した。この後
４×10^-4mol/の濃度になるように水に溶解した。カル
セイン（蛍光塗料）溶液5mlを加え、ボルテックスミキ
サーで20分間振動し、いくらか白濁した黄色のリポソー
ムを含む懸濁液を得た。この液をセーファデックスＧ−
50のカラム（径20mm、高さ250mm）によりゲル濾過し、
フラクションコレクターに分取し、各フラクションにつ
き蛍光強度を測定した。はじめに流出するカルセイン内
包リポソームと外水相にあるカルセインは完全に分離
し、蛍光強度は２つのピークに分離した。はじめに流出
したフラクションのピーク部分がカルセイン内包リポソ
ームで、内包されてないカルセインとは完全に分離して
後のフラクションとして流出した。カルセイン内包リポ
ソームはコールターＮ−４サブミクロンパーテクルアナ
ライザーにより、レーザー光を用いて粒子径分布を測定
したところ、平均粒径423nmであった。蛍光測定は480nm
を励起光とし、520nmでのカルセインの極大エミッショ
ン波長での強度を測定した。リポソーム内水相にカルセ
イン蛍光色素が封入されたことを確認するため、リポソ
ーム分散液3.5mlをとり、これに10％トリトンＸ−100
（ポリオキシエチレンイソオクチルフェニルエーテル）
水溶液100μを加えた試料を作り、この蛍光強度を測
定したところ、水を加えて同じ容積としたリポソーム溶
液に比較して２倍以上の強度を示した。この事実により
蛍光色素がリポソームの中に封入されていることが確認
された。この実験の原理は、リポソーム内水相に封入さ
れた蛍光色素は、はじめから濃厚な状態にあるため、52
0nmのカルセインの特性吸収が濃度消光の性質により、
わずかしか観察されないのに対し、リポソームがトリト
ンＸ−100により破壊され、カルセインが外水相に流出
し、そして外水により希釈されることにより520nmの蛍
光が強度を増大させて観察されるという高濃度自己消光
を利用したものである。

更に前記リポソーム懸濁液は室温に放置して、毎日２
回づつ蛍光強度測定を行なったが、経時的な強度の変化
は３週間みられなかった。

実施例１卵黄レシチン70mol％、コレステロール20mol％、N,
N′−ジラウロイルＬ−シスチン10mol％の組成からな
る、４×10^-4mol/濃度のカルセイン蛍光色素を含むリ
ポソーム（Ａ）水分散体を参考例２にならい作製した。
また、同時にN,N′−ジラウロイルＬ−シスチンを含ま
ず卵黄レシチン26.1mg、コレステロール3.9mgからなる
カルセイン濃厚液（４×10^-4mol/）を内包するリポソ
ーム（Ｂ）を参考例２の方法で調製した。このリポソー
ム分散液（Ａ）及び（Ｂ）につき外水相に還元性試薬と
して知られるアスコルビン酸の５％溶液20μを滴下
し、リポソーム内水相からのカルセインの流出速度を蛍
光強度の測定により30分ごとに観察した。リポソーム
（Ａ）水分散体ではカルセインが少しづつ流出し、300
分後の漏れは全内水相中のカルセイン量の25％に達し
た。同じ実験において、標準リポソーム（Ｂ）ではアス
コルビン酸の存在にかかわらず外水相へのカルセインの
漏れは１週間の測定観察を通じても認められなかった。
このことから、リポソーム（Ａ）では壁膜中にN,N′−
ジラウロイルＬ−シスチンが組み込まれていることと、
アスコルビン酸の還元作用によりＳ−Ｓ結合の切断が起
こり、より親水性の大きいＮ−ラウロイルＬ−システイ
ンに変化することによる壁膜の破壊又は壁膜のわれ等が
発生したものと考えられる。

また、N,N′−ジラウロイルＬ−シスチンのかわりに
N,N′−ジオクタノイルＬ−シスチン（参考例１（ｂ）
参照）10mol％を用い、本実施例に従って調製したリポ
ソームの場合でもアスコルビン酸によるリポソーム壁膜
の破壊とカルセインの流出が観測された。還元剤として
はアスコルビン酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオ
グリコール酸ナトリウム、ビタミンＥ、亜硫酸ナトリウ
ム、亜硫酸水素ナトリウム等でも同様にリポソームの破
壊が起こった。

実施例２参考例２において卵黄レシチン−コレステロール−N,
N′−ジラウロイルＬ−シスチンの配合を6:2:2mol、5:
2:3mol、4:2:4mol比に変え、その他はすべて同じ方法で
調製した。これらのカルセイン含有リポソームは実施例
１に示したとおり還元剤感受性を示し、５％アスコルビ
ン酸20μを3.5mlのリポソーム分散液に添加した場
合、300分後のカルセインの流出は6:2:2の場合30％、前
記モル比が5:2:3の場合50％、4:2:4の場合75％とN,N′
−ジラウロイルＬ−シスチンの含有量の多い方がカルセ
インの流出速度も大きい傾向を示した。

実施例３参考例２において用いたN,N′−ジラウロイルＬ−シ
スチンのかわりにN,N′−ジオクタノイルＬ−シスチン1
0mol％を使用してリポソームを調製した。このものも、
実施例１に示したアスコルビン酸による破壊作用にとも
なうカルセインの流出を示した。

実施例４実施例２における卵黄レシチン−コレステロール−N,
N′−ジラウロイルＬ−シスチンのmol比が4:2:4からな
るカルセイン含有リポソーム水分散液を3.5mlづつ３ケ
の容器に分取した。これにアスコルビン酸１％、３％、
５％の溶液20μをそれぞれ添加してカルセインの漏れ
を蛍光測定した。300分後の漏れは１％アスコルビン酸
の場合75％であった。カルセインの流出速度はチオグリ
コール酸、チオグリコール酸ナトリウム、ビタミンＥ、
亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等還元力の違
いによって相違はあるが、アスコルビン酸と同様の破壊
効果があることが確認された。コールターＮ−４型サブ
ミクロンパーテクルアナライザーによるリポソーム粒子
の平均粒子径は380nmであった。

実施例５参考例２に従ってN,N′−ジラウロイルＬ−シスチン
を壁膜に10mol％含有し、４×10^-4の濃度のカルセイン
を含有するリポソームを合成した。この水分散液1mlを
とり、グルコース分解酵素（20U/2ml、pH7.6蒸留水溶
液、東洋醸造製、GLDH T−43）2mlおよび、グルコース
の分解補酵素、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド
NADP⁺（Sigma chemical Co.USA）20μ（0.22mol/溶
液）、フラビンアデニンジヌクレオチドFAD（Sigma che
mical Co.USA）20μ（7.27wt％）を添加しよく混合す
る。この系につき蛍光測定を10分毎に120分間行った
が、蛍光強度の増加は認められなかった。この混合液に
Ｄ−グルコース12％溶液30μ（グルコース20μmolを
含む）を添加し、その後50分毎に系の蛍光強度を測定し
たところ、リポソーム内水相に内包されたカルセイン全
濃度に対し、100分後に10％、150分後に17％、200分後
に22％、250分後に28％の流出が認められた。

この実験結果はリポソーム内にインシュリンを内包さ
せた場合、生体内でグルコース濃度が正常値0.12％以上
に達した場合、グルコース分解酵素やグルコース分解補
酵素の作用によりリポソームが破壊され、インシュリン
が流出するような糖尿病の治療薬としての機能性リポソ
ームの開発に道を開いたものである。この実験に関する
参考文献として、現代化学,1989,12月号、p10〜11、臨
床化学分析III分析ライブラリー３、日本分析化学会
編、丹羽正治、北村元仕、斎藤正行共著，東京化学同
人,p441等が参照される。

参考例３（リポソームのケラチン膜への浸透実験）参考例２に従って、N,N′−ジラウロイルＬ−シスチ
ンを壁膜に10mol％、20mol％、30mol％を含有し、カル
セイン４×10^-4mol/を内包するリポソームを合成し
た。更に、卵黄レシチン80mol％、コレステローリ20mol
％を含有し、N,N′−ジラウロイルＬ−シスチンを含有
しない壁膜を有し、内水相には４×10^-4mol/濃度のカ
ルセインを封入したリポソームを合成した。これらリポ
ソーム水分散液300mlづつをそれぞれ50mlのビーカーに
とり、その分散液に幅4.5mm、長さ40mm、厚さ180μｍの
ケラチン膜を浸し、恒温水槽中で37℃にし、30分ごとに
ケラチン膜をリポソーム分散液から取出し、蒸溜水に入
れた後直ちに口紙で水分を取り、蛍光測定を行なった。
その蛍光強度はN,N′−ジラウロイルＬ−シスチンの含
有量が30、20、10mol％の順に、60分後に30、19、13及
び120分後に40、22、15となった。蛍光限度の増大はリ
ポソームのケラチン膜への吸着量の増大を示すものであ
り、ケラチン膜（人間の皮膚構造と最も類似していると
考えられる膜）への親和性が増大した事になる。一方セ
ルロース膜に対しては120分後でもリポソームの吸着に
よる蛍光限度は何れのリポソームにおいても２以下であ
った。同じ壁膜組成のカルセイン含有リポソームにつき
ケラチン膜透過実験を行なったところ、N,N′−ジラウ
ロイルＬ−シスチンの壁膜中の含有量30、20、10、0mol
％につき120分後の透過カルセインの蛍光強度は45、4
0、25、15で、300分後の蛍光強度は78、75、60、55であ
った。また、リポソームに包含しないカルセイン試薬の
ケラチン膜透過は同じ条件で実験を行なっても120分後
２、300分後７で非常に小さいものであった。以上の様
に薬剤をリポソームに包含する事およびリポソーム壁膜
にN,N′−ジラウロイルＬ−シスチンを導入する事は人
間の皮膚によく類似するケラチン膜の代過に対して吸収
および透過の両方に対して大きな促進効果を発揮した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者鎌上三郎東京都板橋区本町23―23 リンテック株式会社内 (72)発明者海瀬久靖東京都板橋区本町23―23 リンテック株式会社内合議体審判長石田吉信審判官大高とし子審判官内田淳子 (56)参考文献特開昭63−2921（ＪＰ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】壁膜がN,N′−ジアルキルシスチンを含有
するリポソームと還元剤との組み合わせからなるリポソ
ーム材料。
【請求項２】該リポソームが薬剤を含有する請求項１の
リポソーム材料。