CN114577678A - 一种角蛋白脂质体人工皮肤膜及其在外用制剂及化妆品中的应用 - Google Patents
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Abstract
体外透皮吸收实验目前仍主要依赖于离体动物皮肤，猪耳皮虽然公认模拟人皮效果好，但成本较高，其他动物皮肤虽然成本相对较低但模拟人皮效果不佳。此外，应用动物皮肤存在伦理学问题。人工皮肤膜能够在一定程度上模拟真实皮肤的脂质屏障功能，但拟合度还不够理想，尤其是难以满足不同性质成分透皮吸收评价的需要。有鉴于此，本发明在脂质体人工皮肤膜发明专利的基础上，进一步采用角蛋白脂质体构建脂质体人工皮肤膜，在脂质通道的基础上增加了水性通道，实验证明其与猪耳皮的模拟效果更好，优于市售膜和不加角蛋白的脂质体人工皮肤膜，可用于评价不同性质活性成分透皮吸收行为。将该膜与嵌套装置结合制成不需要使用Franz扩散池即可开展透皮吸收行为评价的装置，简便易行，为外用制剂、化妆品的研发提供有力的技术保障。
Description
技术领域
本发明涉及经皮递送技术领域，特别是涉及角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备及其在外用制剂及化妆品中的应用。
背景技术
皮肤角质层是人体最难通过的屏障之一，造成大部分活性成分透皮吸收效率不高，但是如果不能透过角质层，经皮给予后就难以发挥应有的作用。因此，无论在外用制剂研究还是化妆品开发中，都需要通过体外透皮吸收实验评价活性成分的吸收行为，以评价经皮渗透性能或优选制剂处方工艺。
体外透皮吸收实验需要应用离体皮肤进行评价。由于人皮难以获得，长期以来，都依赖于离体动物皮肤进行评价。但是，动物皮肤存在种属、个体、部位、年龄、性别等各种生物因素导致的差异，实验可控性和重现性不佳，并且动物皮肤的使用也存在伦理学问题。此外，虽然已经公认猪耳皮是屏障功能最接近人皮的动物皮肤之一，但由于猪耳皮成本较高，难以推广应用。因此，能采用人工皮肤膜替代动物皮肤特别是猪耳皮进行体外透皮吸收实验，将有效地解决上述问题，无疑会为外用制剂包括化妆品的研发提供有力的技术保障。
人工皮肤膜目前已经有市售产品，但主要借助于简单的改性技术制备，与真实皮肤如猪耳皮的拟合程度还不够高，因此，我们前期基于脂质体技术，模拟皮肤角质层的组成和结构，并通过脂质体融合改性人工膜，致力于研发一种重现性好且能模拟真实皮肤的人工皮肤膜，能够替代动物皮肤在体外透皮试验中的应用，已经获得了发明专利授权(CN201510818671.3)。但该皮肤膜只含有脂质成分，难以模拟角质层的水性通道，因此，我们在脂质体中添加角蛋白模拟皮肤角质层水性通道并改进了磷脂组成，制成了角蛋白脂质体人工皮肤膜，其模拟真实皮肤用于透皮吸收行为评价的效果明显优于市售人工皮肤膜和没有添加角蛋白的脂质体人工皮肤膜。
发明方案
发明目的：研发一种能够代替真实皮肤进行体外透皮实验的人工皮肤膜。该人工膜应用了角蛋白脂质体技术和脂质体技术，能够模拟角质层的屏障功能和透皮通道，可以替代真实皮肤应用到体外透皮吸收实验中，从而解决应用动物皮肤如猪耳皮的成本高、可控性低以及伦理问题。
技术方案：本发明提供一种用于模拟真实皮肤的角蛋白脂质体人工皮肤膜，一种用于体外模拟皮肤屏障的角蛋白脂质体人工皮肤膜，包含两种粒径和组成不同的脂质体，1份过孔径为800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体，1～10份过孔径为400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体；所述脂质体采用包含脂质材料的原料制备所得，所述角蛋白脂质体采用包含角蛋白和脂质材料的原料制备所得，其中角蛋白和脂质材料重量比1:0.5～4。
作为本发明的一种改进，所述脂质材料选自磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种，配以胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸中的零种或多种。
作为本发明的另一种改进：所述脂质材料选自以下三个配方中的一个：
配方一：重量比为1～4:1:0.73:0.33:0.067:0.2的卵磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸；
配方二：重量比为8:1～1:1的卵磷脂和胆固醇；
配方三：卵磷脂。
作为更进一步的改进，所述过孔径为800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体铺于多孔膜上，而过孔径为400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体则位于多孔膜内部。
本发明还提供上述角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备方法，包括脂质体与角蛋白脂质体的制备、多孔膜与嵌套底部的密封、脂质体、角蛋白脂质体与多孔膜的结合、冻融循环几个步骤。
作为进一步的改进，所述角蛋白脂质体和脂质体采用被动载药法制备所得，被动载药法选自薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法、超临界法、冷冻干燥法、高压均质法；优选薄膜分散法、乙醇注入法或逆向蒸发法；最优选薄膜分散法制备所得。
作为更进一步的改进，所述角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备方法包括如下步骤：
1)过孔径为800nm的聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体的制备：称取作膜材用的脂质材料，溶于无水乙醇或体积比为2:1的氯仿-甲醇混合溶液；减压蒸发除去溶剂，形成薄膜；再用含有角蛋白和10％乙醇的磷酸盐缓冲溶液水合，得到角蛋白脂质体混悬液，减小粒径并挤压过孔径为800nm的聚碳酸酯膜，即得。
2)过孔径为400nm的聚碳酸酯膜的脂质体的制备：称取作膜材用的脂质材料5～10份，溶于50～120份无水乙醇或体积比为2:1的氯仿-甲醇混合溶液；减压蒸发除去溶剂，形成薄膜；用含10％乙醇的PBS水合得到脂质体混悬液，减小粒径并挤压过孔径为400nm的聚碳酸酯膜，即得。
或过孔径为400nm的聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体的制备：与上述步骤1)所不同的是，所述角蛋白脂质体混悬液，减小粒径并挤压过孔径为400nm的聚碳酸酯膜，即得。
3)多孔膜与膜嵌套底部的密封：将膜嵌套底部原有的膜去掉，将孔径为0.45μm的尼龙膜和膜嵌套底部150℃加热，使多孔膜与嵌套底部形成完全密封的小室；
4)脂质体、角蛋白脂质体与多孔膜的结合：将步骤2)制备所得过孔径400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体1份，加入到步骤3)制得的嵌套中，2000rpm离心10min；将嵌套版旋转180°，再次加入步骤2)制备所得过孔径400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体1份，2000rpm离心10min；去除上清，然后将膜置于干燥箱中60℃加热至干燥；最后加入步骤1)制备所得过孔径800nm聚碳酸酯膜的脂质体1份，2000rpm离心10min，真空干燥，即得角蛋白脂质体人工皮肤膜初品；
5)冻融循环：将步骤4)制备所得脂质体人工皮肤膜初品置于-80℃冷冻1h，取出后65℃加热0.5h，如此循环冻融3次，即得角蛋白脂质体人工皮肤膜。
本发明还提供上述角蛋白脂质体人工皮肤膜在外用药物制剂或化妆品中的应用，包括用于经皮给药途径的剂型的体外透皮吸收性质的评价，所述剂型包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、贴膏剂、贴剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、涂剂、搽剂、洗剂、膜剂、气雾剂、喷雾剂。
有益效果
本发明提供的角蛋白脂质体人工皮肤膜能够替代真实皮肤如猪耳皮用于体外透皮吸收实验，实验只要有恒温装置即可开展，所评价的不同极性药物成分透过行为与真实皮肤类似，并且模拟程度优于市售人工皮肤膜和不加角蛋白的脂质体人工皮肤膜。
附图说明
图1角蛋白脂质体人工皮肤膜示意图
图2膜电阻比较(n＝3)
图3复方南星止痛膏在猪耳皮、市售人工皮肤膜Strat-M膜、脂质体人工皮肤膜和角蛋白脂质体人工皮肤膜的体外透皮曲线(n＝5)
图4猪耳皮、市售人工皮肤膜Strat-M膜、脂质体人工皮肤膜和角蛋白脂质体人工皮肤膜的红外测定结果
具体实施方式
下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容，但这些实例并不限制本发明的保护范围。
实施例1：角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备
包括如下步骤：脂质体的制备、多孔膜与嵌套底部的密封、脂质体与多孔膜的结合、冻融循环，具体按如下步骤进行：
1)过孔径为800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体的制备：称取作膜材用的脂质材料(磷脂，氢化磷脂，胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸的重量比为3:1:0.73:0.33:0.067:0.2)，用无水乙醇溶解(脂质与乙醇重量比为10:1)，用旋转蒸发仪除去溶剂，成膜。加入含角蛋白的磷酸盐缓冲溶液(含10％乙醇)12ml水合(角蛋白：脂质的重量比为1:1)，得到角蛋白脂质体混悬液(脂质浓度为60mg/ml)，减小粒径并挤压过孔径为800nm的聚碳酸酯膜，即得。
2)过孔径为400nm聚碳酸酯膜的脂质体的制备：称取作膜材用的脂质材料(磷脂与胆固醇的质量比为77:23)，溶于无水乙醇，减压蒸发除去溶剂，形成薄膜，用含10％乙醇的PBS水合得到脂质体混悬液(脂质浓度为60mg/ml)，减小粒径并挤压过孔径为400nm的聚碳酸酯膜，即得。
或过孔径为400nm的聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体的制备：与上述步骤1)所不同的是，所述角蛋白脂质体混悬液，减小粒径并挤压过孔径为400nm的聚碳酸酯膜，即得。
3)多孔膜与膜嵌套底部的密封：将膜嵌套底部原有的膜去掉，将孔径为0.45μm的尼龙膜和膜嵌套底部150℃加热，使多孔膜与嵌套底部形成完全密封的小室。
4)脂质体与多孔膜的结合：将步骤2)制备所得过孔径400nm聚碳酸酯膜的脂质体1份，加入到步骤3)制得的嵌套中，2000rpm离心10min；将嵌套版旋转180°，再次加入步骤2)制备所得过孔径400nm聚碳酸酯膜的脂质体1份，2000rpm离心10min；去除上清，然后将膜置于干燥箱中60℃加热至干燥；最后加入步骤1)制备所得过孔径800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体1份，2000rpm离心10min，真空干燥，即得角蛋白脂质体人工皮肤膜初品；
5)冻融循环：将步骤3)制备所得脂质体人工皮肤膜初品置于-80℃冷冻1h，取出后65℃加热0.5h，如此循环冻融3次，即得角蛋白脂质体人工皮肤膜。
实施例2：角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备
与实施例1不同的是，步骤1)中所述角蛋白脂质体采用角蛋白和脂质材料按重量比1:0.5制备；角蛋白脂质体采用的脂质材料为重量比为2:1:0.73:0.33:0.067:0.2的磷脂，氢化大豆磷脂，胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸。步骤2)中所述脂质体采用重量比为8:1的磷脂和胆固醇。步骤4)中采用1份过孔径为800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体，1份过孔径为400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体。
实施例3：角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备
与实施例1不同的是，步骤1)中所述角蛋白脂质体采用角蛋白和脂质材料按重量比1:4制备；角蛋白脂质体采用的脂质材料为重量比为4:1:0.73:0.33:0.067:0.2的磷脂，氢化大豆磷脂，胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸。步骤2)中所述脂质体采用重量比为1:1的磷脂和胆固醇。步骤4)中采用1份过孔径为800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体，10份过孔径为400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体。
实施例4：角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备
与实施例1不同的是，步骤1)中所述角蛋白脂质体采用角蛋白和脂质材料按重量比1:2制备；角蛋白脂质体采用的脂质材料为重量比为3:1:0.73:0.33:0.067:0.2的磷脂，氢化大豆磷脂，胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸。步骤2)中所述脂质体采用重量比为4:1的磷脂和胆固醇。步骤4)中采用1份过孔径为800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体，4份过孔径为400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体。
实施例5：角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备
与实施例1不同的是，步骤1)中所述角蛋白脂质体采用角蛋白和脂质材料按重量比1:2制备；角蛋白脂质体采用的脂质材料为重量比为1:1:0.73:0.33:0.067:0.2的磷脂，氢化大豆磷脂，胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸。步骤2)中所述脂质体采用重量比为4:1的磷脂和胆固醇。步骤4)中采用1份过孔径为800nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体，4份过孔径为400nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体。
实施例6：角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备
与实施例1不同的是，步骤2)中所述脂质体的脂质材料采用氯仿：甲醇(体积比2:1)溶解后成膜。
实施例7：脂质体人工皮肤膜的制备
与实施例1不同的是：在制备脂质体时未加入角蛋白，即仅制备脂质体，而非角蛋白脂质体，其余处方和步骤相同。
实施例8：膜电阻的测定
市售人工皮肤膜Strat-M购自默克密理博(Merck Millipore)公司。
将猪耳皮或皮肤膜绑缚在24孔板上，用细胞膜电阻仪(Millicell ERS-2)测定膜电阻，结果如图2所示，可见，角蛋白脂质体人工皮肤膜比市售人工皮肤膜电阻更接近猪耳皮。
实施例9：角蛋白脂质体人工皮肤膜在体外透皮试验中的应用。
脂质体人工皮肤膜按实施例1方法制备。
(1)渗透装置，选用改良Franz扩散池，TK-12D型透皮扩散试验仪，扩散面积为3.14cm2。
(2)接受液的制备：30％PEG400-生理盐水溶液(v/v)。
(3)模型药物的选择：复方南星止痛膏
(4)体外透皮试验：将猪耳皮夹在改良Franz扩散池上，加入一定体积的接受液，置于透皮扩散试验仪中，37℃恒温水浴，用磁力搅拌500rpm，平衡1h，除去气泡；在供给室中加入复方南星止痛膏，分别于2、4、6、8、10、12、18、24h吸取0.2ml接受液，用HPLC法测定接受液中药物的浓度，并计算各个时间点的单位面积透过量。
(5)除猪耳皮外，市售Strat-M人工皮肤膜(默克密理博(Merck Millipore)公司)按照上述步骤(1)～(4)所述的步骤进行体外透皮试验，作为对照。
(6)将结合在24孔板的角蛋白脂质体人工皮肤膜或脂质体人工皮肤膜置于37℃恒温水浴，在膜上方加入复方南星止痛膏，膜下方接受液为30％PEG400-生理盐水溶液(v/v)，分别于2、4、6、8、10、12、18、24h取样，用HPLC法测定接受液中药物的浓度，并计算各个时间点的单位面积透过量。按公式Q＝(V×Cn+V0∑Ci)/A，计算各时间点下单位面积累积透过量(Q)。式中，Q：单位面积累积透过量(μg·cm-2)；A：有效经皮吸收面积(cm2)；V：接受液体积(mL)；V0：取样体积(mL)；Cn：第n个取样点测得的接受液中药物浓度(μg·mL-1)；Ci：第i(i≤n－1)个取样点测得的接受液中药物浓度(μg·mL-1)。以药物的Q对取样时间t作曲线，并对曲线中的直线部分进行线性回归，求出的直线斜率即为稳态透皮速率Jss(μg·cm-2·h-1)。根据公式Papp＝Jss/Cd，其中Cd是给药浓度，计算表观渗透系数Papp。根据Q24h计算累积透过药物总量，并与给药制剂中药物总量相比计算24h累积透过率。
体外透皮曲线结果见图3，横坐标为透过时间、纵坐标为单位面积透过量。
将测得的4种成分的透皮吸收参数(Papp和24h累积透过率)进行回归分析，结果发现角蛋白人工皮肤膜测得的参数更接近猪耳皮(表1、表2)。
表1四种成分通过人工皮肤膜表观渗透系数Papp/(×10-7cm·s-1)及其与猪耳皮的相关性
表2四种成分通过人工皮肤膜24h累积透过率及其与通过猪耳皮的相关性
| 市售人工皮肤膜Strat-M | 脂质体人工皮肤膜 | 角蛋白脂质体人工皮肤膜 | |
| 肉桂酸 | 0.128163417 | 0.077142967 | 0.16166386 |
| 桂皮醛 | 0.85808919 | 0.504444875 | 0.828127947 |
| 丹皮酚 | 0.525051573 | 0.263144882 | 0.440622936 |
| 丁香酚 | 0.783497312 | 0.284879467 | 0.496256696 |
| 平均相关系数R | 0.8262 | 0.9466 | 0.9528 |
实施例10：角蛋白脂质体人工皮肤膜的红外测定
角蛋白脂质体人工皮肤膜和脂质体人工皮肤膜分别按实施例1和7方法制备。
检测方法：傅里叶变换衰减全反射红外光谱(ATR-FTIR)
仪器型号：赛默飞Nicolet iS5傅里叶红外光谱仪，采样附件iD5ATR
实验步骤：取适宜大小的猪耳皮、市售人工皮肤膜Strat-M、脂质体人工皮肤膜和角蛋白脂质体人工皮肤膜，将测试面直接放在锗晶体上，旋转OMNI采样器固定钮，压住样品。硒化锌作为发生全反射的晶体材料，入射光角度为45°，扫描范围为4000cm-1～600cm-1，分辨率4为cm-1，扫描次数为16。结果如图4所示，可见，角蛋白脂质体人工皮肤膜和脂质体人工皮肤膜的红外吸收光谱比市售人工皮肤膜更接近于真实猪耳皮。
Claims (10)
1.一种用于体外模拟皮肤屏障的角蛋白脂质体人工皮肤膜，其特征在于：包含两种粒径和组成不同的脂质体，1份过孔径为800 nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体，1~10份过孔径为400 nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体；所述脂质体采用包含脂质材料的原料制备所得，所述角蛋白脂质体采用包含角蛋白和脂质材料的原料制备所得，其中角蛋白和脂质材料重量比1:0.5~4。
2.如权利要求1所述角蛋白脂质体人工皮肤膜，其特征在于：所述脂质材料选自磷脂、氢化大豆磷脂中的一种或多种，配以胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸中的零种或多种。
3.如权利要求1所述角蛋白脂质体人工皮肤膜，其特征在于：所述脂质材料选自以下三个配方中的一个：
配方一：重量比为1~4 : 1 : 0.73: 0.33 : 0.067: 0.2的卵磷脂、氢化大豆磷脂、胆固醇，胆固醇硫酸酯、神经酰胺、棕榈酸；
配方二：重量比为8:1~1:1的卵磷脂和胆固醇；
配方三：卵磷脂。
4.如权利要求1~3中任一项所述角蛋白脂质体人工皮肤膜，其特征在于：所述过孔径为800 nm聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体铺于多孔膜上，而过孔径为400 nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体则位于多孔膜内部。
5.权利要求1~4中任一项所述角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备方法，包括脂质体与角蛋白脂质体的制备、多孔膜与嵌套底部的密封、脂质体、角蛋白脂质体与多孔膜的结合、冻融循环几个步骤。
6.如权利要求5中所述角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备方法，其特征在于：所述角蛋白脂质体和脂质体采用被动载药法制备所得，被动载药法选自薄膜分散法、乙醇注入法、逆向蒸发法、超临界法、冷冻干燥法、高压均质法。
7.如权利要求6中所述角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备方法，其特征在于：所述角蛋白脂质体和脂质体采用薄膜分散法、乙醇注入法或逆向蒸发法制备所得。
8.如权利要求7中所述角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备方法，其特征在于：所述角蛋白脂质体和脂质体采用薄膜分散法制备所得。
9.如权利要求1~4中任一项所述角蛋白脂质体人工皮肤膜的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
过孔径为800 nm的聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体的制备：称取作膜材用的脂质材料，溶于无水乙醇或体积比为2:1的氯仿-甲醇混合溶液；减压蒸发除去溶剂，形成薄膜；再用含有角蛋白和10%乙醇的磷酸盐缓冲溶液水合，得到角蛋白脂质体混悬液，减小粒径并挤压过孔径为800 nm的聚碳酸酯膜，即得；
过孔径为400 nm的聚碳酸酯膜的脂质体的制备：称取作膜材用的脂质材料5~10份，溶于50~120份无水乙醇或体积比为2:1的氯仿-甲醇混合溶液；减压蒸发除去溶剂，形成薄膜；用含10%乙醇的PBS水合得到脂质体混悬液，减小粒径并挤压过孔径为400 nm的聚碳酸酯膜，即得；
或过孔径为400 nm的聚碳酸酯膜的角蛋白脂质体的制备：与上述步骤1）所不同的是，所述角蛋白脂质体混悬液，减小粒径并挤压过孔径为400 nm的聚碳酸酯膜，即得；
多孔膜与膜嵌套底部的密封：将膜嵌套底部原有的膜去掉，将孔径为0.45 μm的尼龙膜和膜嵌套底部150 ℃加热，使多孔膜与嵌套底部形成完全密封的小室；
脂质体、角蛋白脂质体与多孔膜的结合：将步骤2）制备所得过孔径400 nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体1份，加入到步骤3）制得的嵌套中，2000 rpm离心10 min；将嵌套版旋转180 °，再次加入步骤2）制备所得过孔径400 nm聚碳酸酯膜的脂质体或角蛋白脂质体1份，2000 rpm离心10 min；去除上清，然后将膜置于干燥箱中60 ℃加热至干燥；最后加入步骤1）制备所得过孔径800 nm聚碳酸酯膜的脂质体1份，2000 rpm离心10 min，真空干燥，即得角蛋白脂质体人工皮肤膜初品；
冻融循环：将步骤4）制备所得脂质体人工皮肤膜初品置于-80 ℃冷冻1 h，取出后65℃加热0.5h，如此循环冻融3次，即得角蛋白脂质体人工皮肤膜。
10.权利要求1~4中任一项所述角蛋白脂质体人工皮肤膜在外用药物制剂或化妆品中的应用，包括用于经皮给药途径的剂型的体外透皮吸收性质的评价，所述剂型包括软膏剂、凝胶剂、乳膏剂、贴膏剂、贴剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、涂剂、搽剂、洗剂、膜剂、气雾剂、喷雾剂。
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