JP2628406B2 - 生物学的活性の検出方法 - Google Patents
生物学的活性の検出方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、試料および培養液を密封可能な容器に入
れ、試料中の微生物の代謝が可能な条件下に置き、代謝
生成物の濃度の上昇または代謝消費物の濃度の低下に基
づいて試料の生物学的活性を検出する方法に関する。
れ、試料中の微生物の代謝が可能な条件下に置き、代謝
生成物の濃度の上昇または代謝消費物の濃度の低下に基
づいて試料の生物学的活性を検出する方法に関する。
多くの分野、特に医療業、製薬業、食品産業、又は環
境保全事業の分野において、ある試料が細菌等の微生物
によって汚染されているかどうかを迅速に判断すること
が要求される。ここでいう「試料」は広い概念であり、
固体または液体の生物学的物質（例えば血液）の他、冷
凍食品や缶詰保存食品のような食品試料、包装材料、臨
床器具、実験器具、これらの表面から採取された試料、
医療器具、救急包帯材料、土壌、水（特に飲料水）を含
む。
境保全事業の分野において、ある試料が細菌等の微生物
によって汚染されているかどうかを迅速に判断すること
が要求される。ここでいう「試料」は広い概念であり、
固体または液体の生物学的物質（例えば血液）の他、冷
凍食品や缶詰保存食品のような食品試料、包装材料、臨
床器具、実験器具、これらの表面から採取された試料、
医療器具、救急包帯材料、土壌、水（特に飲料水）を含
む。
従来から用いられている手作業による検出方法では、
培養液を入れた培養容器に試料を入れ、所定の時間間隔
で培養状態を目視観察し、観察結果から微生物の存在お
よびその種類を推定する。
培養液を入れた培養容器に試料を入れ、所定の時間間隔
で培養状態を目視観察し、観察結果から微生物の存在お
よびその種類を推定する。
試料中の微生物による生物学的活性を検出するための
いくつかの技術的方法および装置も公知である。例え
ば、微生物の代謝によって生じるCO2の濃度の変化が生
物学的活性を検出するための測定値として用いられる。
いくつかの技術的方法および装置も公知である。例え
ば、微生物の代謝によって生じるCO2の濃度の変化が生
物学的活性を検出するための測定値として用いられる。
また、放射性物質を加えた培養液と一緒に試料を容器
に閉じ込め、培養液の上方の空間の放射性ガスを調べる
ことによって試料中の微生物を推定することも知られて
いる。
に閉じ込め、培養液の上方の空間の放射性ガスを調べる
ことによって試料中の微生物を推定することも知られて
いる。
この種の測定システムは、例えば米国特許第3676679
号または第3935073号に開示されている。このような測
定システムは、迅速かつ高信頼性の測定を可能とするが
以下のような欠点を有している。つまり、放射性物質を
取り扱わなければならず、さらに、培養液の上方の空間
から繰り返しガス試料を取り出して測定する必要があ
る。空間からガス試料を取り出す際に、取り出し手段に
よってガス試料がわずかに汚染され、これによって測定
誤差が生じ得る。
号または第3935073号に開示されている。このような測
定システムは、迅速かつ高信頼性の測定を可能とするが
以下のような欠点を有している。つまり、放射性物質を
取り扱わなければならず、さらに、培養液の上方の空間
から繰り返しガス試料を取り出して測定する必要があ
る。空間からガス試料を取り出す際に、取り出し手段に
よってガス試料がわずかに汚染され、これによって測定
誤差が生じ得る。
また、ヨーロッパ公開公報第0158497号には、赤外線
吸収を利用して試料の生物学的活性を検出することが開
示されている。この場合、試料は培養液を入れた密封容
器に導入され、一定期間所定の温度に維持される。この
ようにして微生物の代謝が促進され、培養液の上方の空
間におけるCO2が増加する。この空間からCO2測定のため
のガス試料が取り出されて測定室に送られ、そこで赤外
線吸収によるCO2測定が行われる。この方法でも取り出
し手段によるガス試料の汚染の問題がある。さらに、赤
外線吸収による測定は前述の放射性物質による測定に比
べて感度が低い。
吸収を利用して試料の生物学的活性を検出することが開
示されている。この場合、試料は培養液を入れた密封容
器に導入され、一定期間所定の温度に維持される。この
ようにして微生物の代謝が促進され、培養液の上方の空
間におけるCO2が増加する。この空間からCO2測定のため
のガス試料が取り出されて測定室に送られ、そこで赤外
線吸収によるCO2測定が行われる。この方法でも取り出
し手段によるガス試料の汚染の問題がある。さらに、赤
外線吸収による測定は前述の放射性物質による測定に比
べて感度が低い。
汚染の問題を避けるための測定方法として、微生物の
代謝によって生成されたCO2を赤外線吸収によって測定
する方法が、ヨーロッパ公開公報第0104463号に提案さ
れている。この方法ではガス試料の取り出しは行なわれ
ず、赤外線が容器内の培養液の上方の空間に容器壁を介
して直接照射されて、その吸収が測定される。この非侵
襲性の測定方法により、汚染の問題は大幅に改善され
る。
代謝によって生成されたCO2を赤外線吸収によって測定
する方法が、ヨーロッパ公開公報第0104463号に提案さ
れている。この方法ではガス試料の取り出しは行なわれ
ず、赤外線が容器内の培養液の上方の空間に容器壁を介
して直接照射されて、その吸収が測定される。この非侵
襲性の測定方法により、汚染の問題は大幅に改善され
る。
しかし、上記の方法の欠点として、やはり放射性物質
を用いる方法に比べて感度が低いこと、そして、CO2以
外の気体であってCO2と同じ赤外線吸収特性（同じ帯
域）を有するものによる測定誤差が生じやすいことがあ
る。例えば、水蒸気の吸収帯域が挙げられる。又、使用
される容器は比較的狭い帯域において透過性である必要
があるので、容器の材質は特別なものに限られる。さら
に、必要な赤外線の発生器やフィルタが比較的複雑かつ
高価であるといった問題もある。
を用いる方法に比べて感度が低いこと、そして、CO2以
外の気体であってCO2と同じ赤外線吸収特性（同じ帯
域）を有するものによる測定誤差が生じやすいことがあ
る。例えば、水蒸気の吸収帯域が挙げられる。又、使用
される容器は比較的狭い帯域において透過性である必要
があるので、容器の材質は特別なものに限られる。さら
に、必要な赤外線の発生器やフィルタが比較的複雑かつ
高価であるといった問題もある。
そこで、本発明の目的は、少なくとも放射性物質を用
いる方法と同程度の感度を有しながら汚染の虞がなく、
しかも、簡単かつ安価に微生物の種類に関する詳しいデ
ータを得ることができる生物学的活性の検出方法を提供
することにある。
いる方法と同程度の感度を有しながら汚染の虞がなく、
しかも、簡単かつ安価に微生物の種類に関する詳しいデ
ータを得ることができる生物学的活性の検出方法を提供
することにある。
この目的を達成するための本発明による生物学的活性
の検出方法の特徴は、培養液と共に容器に入れられた試
料に接触させた２種以上の指示薬センサ（詳しくは、光
学的検出を可能にする指示薬を用いたセンサ、“optod
e"）を用いて、２種以上の代謝生成物または代謝消費物
の濃度を連続的に測定し、その濃度の１種が設定量変化
したときに、同一の容器において同時に他の指示薬セン
サにより測定する別の代謝生成物または代謝消費物の濃
度の変化を参照し、この複数の測定結果から試料中に存
在する微生物を推定する点にある。
の検出方法の特徴は、培養液と共に容器に入れられた試
料に接触させた２種以上の指示薬センサ（詳しくは、光
学的検出を可能にする指示薬を用いたセンサ、“optod
e"）を用いて、２種以上の代謝生成物または代謝消費物
の濃度を連続的に測定し、その濃度の１種が設定量変化
したときに、同一の容器において同時に他の指示薬セン
サにより測定する別の代謝生成物または代謝消費物の濃
度の変化を参照し、この複数の測定結果から試料中に存
在する微生物を推定する点にある。
CO2、O2、H+(pH)、NH4 +、H2S、又はH2のうちの２つ以
上の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化を、前記指
示薬センサの発光、光吸収、又は光反射の変化に基づい
て測定することが好ましい。
上の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化を、前記指
示薬センサの発光、光吸収、又は光反射の変化に基づい
て測定することが好ましい。
あるいは、CO2、O2、H+(pH)、NH4 +のうちの２つ以上
の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化を、前記指示
薬センサの蛍光消失時間の変化に基づいて測定してもよ
い。このように、本発明の測定方法にあっては微生物の
代謝に関係する全ての物質が、一つ又は複数の光学検出
手段による検出の対象となる。
の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化を、前記指示
薬センサの蛍光消失時間の変化に基づいて測定してもよ
い。このように、本発明の測定方法にあっては微生物の
代謝に関係する全ての物質が、一つ又は複数の光学検出
手段による検出の対象となる。
特に試料が血液である場合、CO2濃度を連続的に測定
し、CO2濃度が設定最小値より0.1〜10％上昇したとき
に、同時に測定するO2濃度及びpH値の変化を参照する方
法が好ましい。
し、CO2濃度が設定最小値より0.1〜10％上昇したとき
に、同時に測定するO2濃度及びpH値の変化を参照する方
法が好ましい。
また、O2濃度を連続的に測定し、O2濃度が設定最大値
より0.1〜10％低下したときに、同時に測定するCO2濃度
およびpH値の変化を参照してもよい。O2濃度の場合は、
比較的早い段階で顕著な変化が測定され得る点で有利で
ある。
より0.1〜10％低下したときに、同時に測定するCO2濃度
およびpH値の変化を参照してもよい。O2濃度の場合は、
比較的早い段階で顕著な変化が測定され得る点で有利で
ある。
CO2濃度が0.1〜10％変化したときに、目的の菌種を迅
速に検出するために下表が役に立つ。これによって少な
くとも２、３の菌種に絞られる。
速に検出するために下表が役に立つ。これによって少な
くとも２、３の菌種に絞られる。
上表において、↓↓は大きい低下、↓は小さい低下、
±０は変化がないことをそれぞれ示す。O2濃度変化に関
して、小さい低下（↓）は初期値つまり最大値の３〜21
％範囲内の低下を意味し、大きい低下（↓↓）は21％以
上の低下を意味している。pH変化に関しては、小さい低
下（↓）と大きい低下（↓↓）とのしきい値は初期値の
0.15％に設定されている。
±０は変化がないことをそれぞれ示す。O2濃度変化に関
して、小さい低下（↓）は初期値つまり最大値の３〜21
％範囲内の低下を意味し、大きい低下（↓↓）は21％以
上の低下を意味している。pH変化に関しては、小さい低
下（↓）と大きい低下（↓↓）とのしきい値は初期値の
0.15％に設定されている。
例えば、O2濃度およびpH値が共に少し低下した場合
は、腸内細菌または表皮ブドウ球菌の存在を推定するこ
とができる。これに加えて、公知のグラム染色法による
推定を併用すれば、さらに菌種が特定される。つまり、
試料にグラム染色を行い、陰性であれば腸内細菌、陽性
であれば表皮ブドウ球菌の存在が推定される。
は、腸内細菌または表皮ブドウ球菌の存在を推定するこ
とができる。これに加えて、公知のグラム染色法による
推定を併用すれば、さらに菌種が特定される。つまり、
試料にグラム染色を行い、陰性であれば腸内細菌、陽性
であれば表皮ブドウ球菌の存在が推定される。
本発明の簡単な実施態様として、微生物の種類が予め
分かっている場合は、容器の外部から励起光が照射され
るとCO2濃度に応じた蛍光を発する蛍光指示薬が容器内
に配置されていて、蛍光指示薬が発する蛍光の時間的変
化に基づいて試料中に存在する微生物を推定することが
好ましい。
分かっている場合は、容器の外部から励起光が照射され
るとCO2濃度に応じた蛍光を発する蛍光指示薬が容器内
に配置されていて、蛍光指示薬が発する蛍光の時間的変
化に基づいて試料中に存在する微生物を推定することが
好ましい。
さらに、密封可能な容器に炭素化合物を含む培養液を
入れ、CO2に反応して蛍光特性が変化する蛍光指示薬を
前記培養液に添加し、血液試料を前記容器に導入して試
料中の微生物の代謝によりCO2を生成させ、容器の内容
物に励起光を照射して前記蛍光指示薬が発する蛍光を測
定し、その蛍光特性の変化から微生物の存在を推定する
方法も好ましい。例えば、ドイツ公開公報第2360384号
に開示されている指示薬カプセル、つまり指示薬を含む
マイクロカプセルを添加することが可能であり、このカ
プセルの壁は例えば重合された親水性モノマーから構成
され、その直径は20〜200nmである。
入れ、CO2に反応して蛍光特性が変化する蛍光指示薬を
前記培養液に添加し、血液試料を前記容器に導入して試
料中の微生物の代謝によりCO2を生成させ、容器の内容
物に励起光を照射して前記蛍光指示薬が発する蛍光を測
定し、その蛍光特性の変化から微生物の存在を推定する
方法も好ましい。例えば、ドイツ公開公報第2360384号
に開示されている指示薬カプセル、つまり指示薬を含む
マイクロカプセルを添加することが可能であり、このカ
プセルの壁は例えば重合された親水性モノマーから構成
され、その直径は20〜200nmである。
上記のように、本発明によれば、指示薬センサを用い
て光学的に代謝生成物または代謝消費物の濃度変化を測
定するので密封系での連続的な測定を可能としながら
も、赤外線のような特殊な光を用いる必要はない。そし
て、複数の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化に基
づいて試料中に存在する微生物を推定するので、その信
頼性は十分高い。又、密封された容器内での連続的な自
動測定が可能となるので、汚染による測定誤差を回避で
きる。
て光学的に代謝生成物または代謝消費物の濃度変化を測
定するので密封系での連続的な測定を可能としながら
も、赤外線のような特殊な光を用いる必要はない。そし
て、複数の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化に基
づいて試料中に存在する微生物を推定するので、その信
頼性は十分高い。又、密封された容器内での連続的な自
動測定が可能となるので、汚染による測定誤差を回避で
きる。
以下、本発明の実施例を図面に基づいて説明する。
図１に示すように、本発明による試料中の生物学的活
性を検出するための装置は密閉可能な透明の容器１を備
え、その内壁２には光学的検出を可能にする指示薬を用
いたセンサ（“optode"以下、単に「指示薬センサ」と
いう）３が、例えば透明接着層４によって固着されてい
る。
性を検出するための装置は密閉可能な透明の容器１を備
え、その内壁２には光学的検出を可能にする指示薬を用
いたセンサ（“optode"以下、単に「指示薬センサ」と
いう）３が、例えば透明接着層４によって固着されてい
る。
評価される物質のための指示薬センサ３は単一のもの
に限らず、複数の指示薬センサ3a,3b,3cを用いて、例え
ばCO2濃度変化、O2濃度変化、そしてpH値の変化を同時
に検出することが可能である。この場合、各指示薬セン
サ3a,3b,3cを多層状に配置してもよいし、又は一つのポ
リマー膜に均一に分布させてもよい。CO2指示薬センサ
とO2指示薬センサとを組み合わせて一つのセンサとする
ことについては、例えばヨーロッパ公開公報第105870号
に記載されている。以下の実施例において指示薬センサ
３は、必要に応じてCO2、O2、H2、H+(pH)、NH4 +、そし
てH2Sの測定のための指示薬センサを組み合わせて用い
ることが可能である。
に限らず、複数の指示薬センサ3a,3b,3cを用いて、例え
ばCO2濃度変化、O2濃度変化、そしてpH値の変化を同時
に検出することが可能である。この場合、各指示薬セン
サ3a,3b,3cを多層状に配置してもよいし、又は一つのポ
リマー膜に均一に分布させてもよい。CO2指示薬センサ
とO2指示薬センサとを組み合わせて一つのセンサとする
ことについては、例えばヨーロッパ公開公報第105870号
に記載されている。以下の実施例において指示薬センサ
３は、必要に応じてCO2、O2、H2、H+(pH)、NH4 +、そし
てH2Sの測定のための指示薬センサを組み合わせて用い
ることが可能である。
容器１の中には、例えば炭素化合物（グルコース）を
含む培養液５が入れられており、試料中に存在する微生
物の代謝プロセスによって、例えばCO2のような代謝生
成物が発生する。この際、O2が消費されpH値も変化す
る。その結果、培養液５及びその上方の空間６における
代謝生成物および初期物質の濃度が変化し、この変化が
容器１の底７に配置されている指示薬センサ3a,3b,3cを
用いて測定される。このように、容器内の底のような試
料が加えられた培養液に接している部分に指示薬センサ
を配置する場合、培養液中の代謝生成物または代謝消費
物の濃度の変化が直接測定されるので、培養結果が陽性
であるか陰性であるかを一層迅速に判断することができ
る。
含む培養液５が入れられており、試料中に存在する微生
物の代謝プロセスによって、例えばCO2のような代謝生
成物が発生する。この際、O2が消費されpH値も変化す
る。その結果、培養液５及びその上方の空間６における
代謝生成物および初期物質の濃度が変化し、この変化が
容器１の底７に配置されている指示薬センサ3a,3b,3cを
用いて測定される。このように、容器内の底のような試
料が加えられた培養液に接している部分に指示薬センサ
を配置する場合、培養液中の代謝生成物または代謝消費
物の濃度の変化が直接測定されるので、培養結果が陽性
であるか陰性であるかを一層迅速に判断することができ
る。
この指示薬センサ3a,3b,3cに励起光を与えるととも
に、例えば生じた蛍光を検出するための光学検出手段８
が設けられていて、これは光源９、検出器11、及び二股
状に分岐した光ガイド10とから構成されている。光ガイ
ド10の一方の枝側端部は光源９に、他方の枝側端部は検
出器11に、それぞれ接続している。合流側端部12は、容
器１の指示薬センサ3a,3b,3cが配置されている箇所の外
壁面13に密着している。光源９からの励起光は光ガイド
10を通り、透明な容器の壁を介して指示薬センサ3a,3b,
3cに与えられ、例えば指示薬センサから放射された蛍光
は透明な容器の壁および光ガイド10を逆に通り、途中か
ら他方の分岐枝を通って検出器11に到達する。検出器11
の前に適当なフィルタ31を設けることにより、検出器11
に到達する光信号を各指示薬センサ3a,3b,3cに対応する
ものに分離することができる。
に、例えば生じた蛍光を検出するための光学検出手段８
が設けられていて、これは光源９、検出器11、及び二股
状に分岐した光ガイド10とから構成されている。光ガイ
ド10の一方の枝側端部は光源９に、他方の枝側端部は検
出器11に、それぞれ接続している。合流側端部12は、容
器１の指示薬センサ3a,3b,3cが配置されている箇所の外
壁面13に密着している。光源９からの励起光は光ガイド
10を通り、透明な容器の壁を介して指示薬センサ3a,3b,
3cに与えられ、例えば指示薬センサから放射された蛍光
は透明な容器の壁および光ガイド10を逆に通り、途中か
ら他方の分岐枝を通って検出器11に到達する。検出器11
の前に適当なフィルタ31を設けることにより、検出器11
に到達する光信号を各指示薬センサ3a,3b,3cに対応する
ものに分離することができる。
検出器11の出力信号は、信号線路14を介して評価手段
15に入力される。評価手段15は、この信号から例えばCO
2濃度の時間的な変化を求め、その結果、試料の状態を
表示器16に表示する。代謝プロセスの進行に必要な容器
内の条件、例えば温度を安定化するための手段17が容器
１の側面を覆うように設けられていて、この手段は制御
線路18を介して評価手段15に接続されている。この手段
17に代えて空調装置を用いてもよく、以下に述べる別実
施例においても同様である。
15に入力される。評価手段15は、この信号から例えばCO
2濃度の時間的な変化を求め、その結果、試料の状態を
表示器16に表示する。代謝プロセスの進行に必要な容器
内の条件、例えば温度を安定化するための手段17が容器
１の側面を覆うように設けられていて、この手段は制御
線路18を介して評価手段15に接続されている。この手段
17に代えて空調装置を用いてもよく、以下に述べる別実
施例においても同様である。
図2aに示す実施例は、図１の実施例と比べると、指示
薬センサ３が容器１の底部ではなく上部内壁に配置され
ている。従って、培養液５ではなく空間６における物質
の濃度変化を測定するように構成されている点で異な
る。又、温度を安定化するための手段17は容器１の底部
７に設けられている。
薬センサ３が容器１の底部ではなく上部内壁に配置され
ている。従って、培養液５ではなく空間６における物質
の濃度変化を測定するように構成されている点で異な
る。又、温度を安定化するための手段17は容器１の底部
７に設けられている。
図2bに示す実施例では、容器１を密封する栓１′に指
示薬センサ３（3a,3b）が設けられている。光ガイド10
は栓１に差し込まれて指示薬センサ３に直接接続し、あ
るいは透明な栓１′を介して指示薬センサ３に接続す
る。
示薬センサ３（3a,3b）が設けられている。光ガイド10
は栓１に差し込まれて指示薬センサ３に直接接続し、あ
るいは透明な栓１′を介して指示薬センサ３に接続す
る。
次に図３に示す実施例では、容器１の開口部21が隔膜
20によって密封され、ここにプローブ19が差し込まれて
いる。プローブ19の先端部には指示薬センサ３が固着さ
れ、光ガイド10はプローブ19内を通って指示薬センサ３
に接続している。プローブ19を矢印で図示しているよう
に、軸方向、即ち容器の上下方向に変位させることによ
り、指示薬センサ３の位置を培養液５内または空間６内
に切り換えることができる。
20によって密封され、ここにプローブ19が差し込まれて
いる。プローブ19の先端部には指示薬センサ３が固着さ
れ、光ガイド10はプローブ19内を通って指示薬センサ３
に接続している。プローブ19を矢印で図示しているよう
に、軸方向、即ち容器の上下方向に変位させることによ
り、指示薬センサ３の位置を培養液５内または空間６内
に切り換えることができる。
図４に示す実施例では、指示薬センサ３は、例えばCO
2やO2の測定のためのものであり、容器１内ではなく試
料容器23内に配置されている。試料容器23の栓には、中
空針24が挿通されている。この中空針24が容器１の開口
部21を密封する隔膜20に突き刺されると、試料容器23内
の試料が中空針24を通って容器１内へ移動し培養液５に
触れる。又、中空針24を介して容器１内の空間６と試料
容器23の内部空間25との間でガス交換が行なわれ、これ
によってCO2やO2の濃度変化が指示薬センサ３及び前述
の光学検出手段８を用いて測定される。
2やO2の測定のためのものであり、容器１内ではなく試
料容器23内に配置されている。試料容器23の栓には、中
空針24が挿通されている。この中空針24が容器１の開口
部21を密封する隔膜20に突き刺されると、試料容器23内
の試料が中空針24を通って容器１内へ移動し培養液５に
触れる。又、中空針24を介して容器１内の空間６と試料
容器23の内部空間25との間でガス交換が行なわれ、これ
によってCO2やO2の濃度変化が指示薬センサ３及び前述
の光学検出手段８を用いて測定される。
上記試料容器には例えば真空に引かれる容器が用いら
れ、その内壁にCO2指示薬センサやO2指示薬センサが固
定されることが好ましい。試料、例えば血液は容器内の
真空により容器内に吸い込まれる。培養液が入れられた
容器の隔膜に試料容器の中空針が差し込まれると、試料
は培養容器内に注入される。そして、培養液の上方の空
間は中空針を通して試料容器内の空間と連通し、試料容
器内の指示薬センサにてCO2やO2が測定される。培養容
器と試料容器は好ましくは１回限り使用され、使用後は
廃棄される。
れ、その内壁にCO2指示薬センサやO2指示薬センサが固
定されることが好ましい。試料、例えば血液は容器内の
真空により容器内に吸い込まれる。培養液が入れられた
容器の隔膜に試料容器の中空針が差し込まれると、試料
は培養容器内に注入される。そして、培養液の上方の空
間は中空針を通して試料容器内の空間と連通し、試料容
器内の指示薬センサにてCO2やO2が測定される。培養容
器と試料容器は好ましくは１回限り使用され、使用後は
廃棄される。
図５に示す特に好ましい実施例では、温度制御される
支持台26が備えられている。この支持台26は、複数の容
器１をそれぞれの箇所に保持する。600個にも及ぶ容器
１が複数の列に並べられて温度安定化され、同時に、か
つ、連続的に測定される。支持台26の各容器が保持され
る箇所には光ガイド10の端部がそれぞれ設けられ、この
二股状の光ガイド10を介して光源９から励起光が各容器
１の底に配置された指示薬センサ３に供給されると共
に、指示薬センサ３から得られる検出光信号がそれぞれ
の検出器11に入力される。各検出器11は信号線路14を介
して評価手段15に接続されており、各検出器11には固有
の位置認識データが割当てられている。各検出器11から
評価手段15に送られる測定データはそれぞれの位置認識
データを伴っており、このようにしてそれぞれの測定デ
ータが各試料と対応付けられる。
支持台26が備えられている。この支持台26は、複数の容
器１をそれぞれの箇所に保持する。600個にも及ぶ容器
１が複数の列に並べられて温度安定化され、同時に、か
つ、連続的に測定される。支持台26の各容器が保持され
る箇所には光ガイド10の端部がそれぞれ設けられ、この
二股状の光ガイド10を介して光源９から励起光が各容器
１の底に配置された指示薬センサ３に供給されると共
に、指示薬センサ３から得られる検出光信号がそれぞれ
の検出器11に入力される。各検出器11は信号線路14を介
して評価手段15に接続されており、各検出器11には固有
の位置認識データが割当てられている。各検出器11から
評価手段15に送られる測定データはそれぞれの位置認識
データを伴っており、このようにしてそれぞれの測定デ
ータが各試料と対応付けられる。
図６による実施例では、支持台26の各容器１が保持さ
れる箇所の表面にLED27及びフォトダイオード28が埋設
されている。つまり、LED27が励起用光源として、フォ
トダイオード28が検出器としてそれぞれ機能し、LED27
及びフォトダイオード28は導線29,30を介して評価手段1
5と電気接続される。従って、既述の実施例と異なり本
実施例は光ガイド手段を必要とせず、非常にコンパクト
な装置が実現される。尚、支持台26の表面、即ち容器１
とフォトダイオード28との間にフィルタ素子を介装する
ことも容易である。
れる箇所の表面にLED27及びフォトダイオード28が埋設
されている。つまり、LED27が励起用光源として、フォ
トダイオード28が検出器としてそれぞれ機能し、LED27
及びフォトダイオード28は導線29,30を介して評価手段1
5と電気接続される。従って、既述の実施例と異なり本
実施例は光ガイド手段を必要とせず、非常にコンパクト
な装置が実現される。尚、支持台26の表面、即ち容器１
とフォトダイオード28との間にフィルタ素子を介装する
ことも容易である。
この実施例にかかる装置では、一旦試料を各容器に入
れた後は培養及び測定が継続的かつ自動的に行なわれる
ので、この種の従来の装置とは異なり、手作業の必要が
無い。従来の測定方法では各培養容器を手作業で１日に
１、２回評価手段に入れる必要があったが、この方法に
よる連続的測定方法では、培養が陽性になった時点を遅
延なく検出することができる。この時点に達した時に、
光学的に同時に測定されている他の代謝生成物または代
謝消費物についてその変化が参照され、微生物の種類が
決定され得る。このように、非侵襲性で連続的な測定を
可能にする高感度の自動測定方法が本実施例により提供
される。評価手段は各容器の状態を監視するマイクロコ
ンピュータを内蔵し、あるいはインターフェースを介し
てコンピュータと接続される。
れた後は培養及び測定が継続的かつ自動的に行なわれる
ので、この種の従来の装置とは異なり、手作業の必要が
無い。従来の測定方法では各培養容器を手作業で１日に
１、２回評価手段に入れる必要があったが、この方法に
よる連続的測定方法では、培養が陽性になった時点を遅
延なく検出することができる。この時点に達した時に、
光学的に同時に測定されている他の代謝生成物または代
謝消費物についてその変化が参照され、微生物の種類が
決定され得る。このように、非侵襲性で連続的な測定を
可能にする高感度の自動測定方法が本実施例により提供
される。評価手段は各容器の状態を監視するマイクロコ
ンピュータを内蔵し、あるいはインターフェースを介し
てコンピュータと接続される。
図７に示す図６の実施例の変形例では、容器１の底部
に一体のセンサとして形成された二つの指示薬センサ3
a,3bを備えている（例えば、O2濃度及びpH値を同時に測
定するためのダブルセンサ）。各指示薬センサ3a,3bは
各別のLED27,27′によって励起され、発生した蛍光は共
通のフォトダイオード28によって検出される。二つのLE
D27,27′及び一つのフォトダイオード28は導線29,29',3
0を介して評価手段に電気接続されている。公知の光学
的手段または電気的手段によって両指示薬センサ3a,3b
からの信号を分離することができる。逆に、励起用の一
つのLEDと検出用の複数のフォトダイオードを設ける実
施態様も考えられる。
に一体のセンサとして形成された二つの指示薬センサ3
a,3bを備えている（例えば、O2濃度及びpH値を同時に測
定するためのダブルセンサ）。各指示薬センサ3a,3bは
各別のLED27,27′によって励起され、発生した蛍光は共
通のフォトダイオード28によって検出される。二つのLE
D27,27′及び一つのフォトダイオード28は導線29,29',3
0を介して評価手段に電気接続されている。公知の光学
的手段または電気的手段によって両指示薬センサ3a,3b
からの信号を分離することができる。逆に、励起用の一
つのLEDと検出用の複数のフォトダイオードを設ける実
施態様も考えられる。
図８及び図９に示すグラフにおいて、時間ｔ、つまり
各時点T0〜T8を横軸にとり、pH値、濃度Ｋ（つまりO2と
CO2の分圧）、および単位体積当たりの菌の数を縦軸に
とっている（対数目盛）。
各時点T0〜T8を横軸にとり、pH値、濃度Ｋ（つまりO2と
CO2の分圧）、および単位体積当たりの菌の数を縦軸に
とっている（対数目盛）。
図８は、黄色ブドウ球菌を有する試料に基づくパラメ
ータCO2、O2、及びpH値の経時変化を示している。T5とT
6との間でCO2濃度が明らかに上昇していることから、陽
性の試料であることを示している。ここ（TMの時点）に
おけるO2濃度及びpH濃度が測定され、これらが急激に減
少していることから、グラム陽性の黄色ブドウ球菌の存
在を示唆している。
ータCO2、O2、及びpH値の経時変化を示している。T5とT
6との間でCO2濃度が明らかに上昇していることから、陽
性の試料であることを示している。ここ（TMの時点）に
おけるO2濃度及びpH濃度が測定され、これらが急激に減
少していることから、グラム陽性の黄色ブドウ球菌の存
在を示唆している。
図９に示すグラフでは、図８と異なりpH値があまり変
化しておらず、シュードモナス属種の存在を示唆してい
る（前出の表を参照）。この例では緑膿菌を有する試料
が用いられた。
化しておらず、シュードモナス属種の存在を示唆してい
る（前出の表を参照）。この例では緑膿菌を有する試料
が用いられた。
図10に示すグラフは、腸内細菌（E.coli）を含む試料
から得られた。
から得られた。
本発明の他の実施態様として、複数の前記容器を保持
して各容器内の試料の温度を制御する装置と、各容器を
自動的に測定ステーションへ搬送する搬送機構とが備え
られ、前記測定ステーションにおいて、各容器内に配置
された指示薬センサが光学検出手段に光学的に接続され
るように構成してもよい。各容器を自動的に測定ステー
ションへ搬送する搬送機構には従来の装置を用いること
ができる。この場合、容器の保持および温度制御装置の
各容器を保持する箇所には光学検出手段を接続する必要
がないので装置全体のコストを下げることができる。
して各容器内の試料の温度を制御する装置と、各容器を
自動的に測定ステーションへ搬送する搬送機構とが備え
られ、前記測定ステーションにおいて、各容器内に配置
された指示薬センサが光学検出手段に光学的に接続され
るように構成してもよい。各容器を自動的に測定ステー
ションへ搬送する搬送機構には従来の装置を用いること
ができる。この場合、容器の保持および温度制御装置の
各容器を保持する箇所には光学検出手段を接続する必要
がないので装置全体のコストを下げることができる。
これまでに述べた方法および装置は、試料の生物学的
活性、例えば血液中の病原菌、菌血症、敗血症、又は膿
血症の検出、さらには藻類、バクテリア、又は他の菌類
の検出に適している。
活性、例えば血液中の病原菌、菌血症、敗血症、又は膿
血症の検出、さらには藻類、バクテリア、又は他の菌類
の検出に適している。
連続的で非侵襲性の試料のモニタリングにより、大量
の試料の培養および測定における完全自動化が達成され
る。陽性の培養が迅速に検出され、間違った陰性の検出
が回避される 。
の試料の培養および測定における完全自動化が達成され
る。陽性の培養が迅速に検出され、間違った陰性の検出
が回避される 。
図面の簡単な説明 図１は本発明の一実施例に係る検出装置の概略図、図
2a、図2b、図３、図４は図１の実施例の変形例を示す概
略図、図５は複数容器の同時自動測定を行う実施例を示
す概略図、図６と図７は図５の実施例の変形例を示す部
分概略図、図８〜10は測定結果の例を示すグラフであ
る。
2a、図2b、図３、図４は図１の実施例の変形例を示す概
略図、図５は複数容器の同時自動測定を行う実施例を示
す概略図、図６と図７は図５の実施例の変形例を示す部
分概略図、図８〜10は測定結果の例を示すグラフであ
る。
１……容器、3a,3b,3c……指示薬センサ、５……培養
液、６……空間、８……光学検出手段、15……評価手
段。
液、６……空間、８……光学検出手段、15……評価手
段。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｑ 1/04 Ｃ１２Ｒ 1:45） (Ｃ１２Ｑ 1/04 Ｃ１２Ｒ 1:46） (Ｃ１２Ｑ 1/04 Ｃ１２Ｒ 1:725） (Ｃ１２Ｑ 1/04 Ｃ１２Ｒ 1:145） (56)参考文献 特開 平２−16965（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−55198（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−227695（ＪＰ，Ａ) 特表 昭60−500557（ＪＰ，Ａ) Ｍｉｌｃｈｗｉｓｓｅｎｓｃｈａｆ ｔ，30（10），（1975）Ｐ．585−587
Claims (13)
- 【請求項１】試料および培養液を密封可能であって２種
以上の指示薬センサーを備えた容器に入れ、試料中の微
生物の代謝が可能な条件下に置き、代謝生成物の濃度の
上昇または代謝消費物の濃度の低下に基づいて試料の生
物学的活性を検出する方法であって、 容器中の試料に接触させた指示薬センサを用いて、代謝
生成物または代謝消費物の濃度の２種以上を連続的に測
定し、その濃度の１種が設定量変化したときに、同時に
測定する別の代謝生成物または代謝消費物の濃度の変化
を参照し、この複数の測定結果から試料中に存在する微
生物を推定することを特徴とする生物学的活性の検出方
法。 - 【請求項２】CO2、O2、H+(pH)、NH4 +、H2S、又はH2のう
ちの２つ以上の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化
を、前記指示薬センサの発光、光吸収、又は光反射の変
化に基づいて測定する請求項１記載の生物学的活性の検
出方法。 - 【請求項３】CO2、O2、H+(pH)、NH4 +のうちの２つ以上
の代謝生成物または代謝消費物の濃度変化を、前記指示
薬センサの蛍光消失時間の変化に基づいて測定する請求
項１記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項４】CO2濃度を連続的に測定し、CO2濃度が設定
最小値より0.1〜10％上昇したときに同時に測定するO2
濃度及びpH値の変化を参照する請求項１〜３のいずれか
１項記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項５】O2濃度を連続的に測定し、O2濃度が設定最
大値より0.1〜10％低下したときに同時に測定するCO2濃
度及びpH値の変化を参照する請求項１〜３のいずれか１
項記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項６】O2濃度およびpH値が共に少し低下した場
合、腸内細菌または表皮ブドウ球菌の存在を推定する請
求項４又は５記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項７】O2濃度が大きく低下し、且つ、pH値が変化
しなかった場合、シュードモナス属の菌種の存在を推定
する請求項４又は５記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項８】O2濃度が大きく低下し、且つ、pH値が少し
低下した場合、アシネトバクター属の菌種の存在を推定
する請求項４又は５記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項９】O2濃度が変化せず、且つ、pH値が少し低下
した場合、バクテロイデス属の菌種の存在を推定する請
求項４又は５記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項１０】O2濃度およびpH値が共に大きく低下した
場合、黄色ブドウ球菌または糞便連鎖球菌の存在を推定
する請求項４又は５記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項１１】O2濃度が少し低下し、且つ、pH値が大き
く低下した場合、化膿連鎖球菌、肺炎連鎖球菌、又はカ
ンジダアルビカンスの存在を推定する請求項４又は５記
載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項１２】O2濃度が変化せず、且つ、pH濃度が大き
く低下した場合、ウェルチ菌の存在を推定する請求項４
又は５記載の生物学的活性の検出方法。 - 【請求項１３】請求項６記載の生物学的活性の検出方法
に加えて試料のグラム染色を行い、グラム陰性の場合は
腸内細菌、グラム陽性の場合は表皮ブドウ球菌の存在を
推定する生物学的活性の検出方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1147/89 | 1989-05-12 | ||
| AT0114789A AT391371B (de) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | Verfahren und vorrichtung zur feststellung biologischer aktivitaeten in einer probe |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04500307A JPH04500307A (ja) | 1992-01-23 |
| JP2628406B2 true JP2628406B2 (ja) | 1997-07-09 |
Family
ID=3507623
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2500092A Expired - Lifetime JP2628406B2 (ja) | 1989-05-12 | 1989-11-24 | 生物学的活性の検出方法 |
| JP7132474A Expired - Lifetime JP2694518B2 (ja) | 1989-05-12 | 1995-05-31 | 生物学的活性検出装置 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7132474A Expired - Lifetime JP2694518B2 (ja) | 1989-05-12 | 1995-05-31 | 生物学的活性検出装置 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5217875A (ja) |
| EP (1) | EP0425587B1 (ja) |
| JP (2) | JP2628406B2 (ja) |
| AT (2) | AT391371B (ja) |
| DE (1) | DE58907854D1 (ja) |
| WO (1) | WO1990013663A1 (ja) |
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