JP2553838B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
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- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は膀胱がんの治療及びシスチン（cistinic）腎
結石の予防及び治療に有効な、メルカプトエタンスルホ
ン酸の誘導体に基づく新規な医薬組成物に関する。
結石の予防及び治療に有効な、メルカプトエタンスルホ
ン酸の誘導体に基づく新規な医薬組成物に関する。
（従来の技術） メルカプトエタンスルホン酸は治療面からは、上部気
道の粘液溶解剤（mucolithic）として知られている。し
かしその投与はエアゾールによるしかなかった。この化
合物はその高い不安定性のために、遊離状態で取扱うこ
とは考えられず、例えばナトリウム塩のような塩又は他
の誘導体の形で考えられた。
道の粘液溶解剤（mucolithic）として知られている。し
かしその投与はエアゾールによるしかなかった。この化
合物はその高い不安定性のために、遊離状態で取扱うこ
とは考えられず、例えばナトリウム塩のような塩又は他
の誘導体の形で考えられた。
この形態で、上記気道の粘液溶解剤又は抗腫瘍剤によ
り引き起こされる出血性膀胱炎の場合の解毒薬として提
案され用いられてきた（ドイツ公開No.2756018,1977年1
2月14日、アストラ ヴエルケ AG）。
り引き起こされる出血性膀胱炎の場合の解毒薬として提
案され用いられてきた（ドイツ公開No.2756018,1977年1
2月14日、アストラ ヴエルケ AG）。
しかし上記形態は、特にその高い投与量のために、有
機体の塩バランスに重大な問題を含み、いまも含んでい
る。ちなみに、このような有機体に導入されるナトリウ
ムイオンの量は24時間に亘って1000当量さえも達成され
る。
機体の塩バランスに重大な問題を含み、いまも含んでい
る。ちなみに、このような有機体に導入されるナトリウ
ムイオンの量は24時間に亘って1000当量さえも達成され
る。
従つて上記の治療効果があるにしても、ナトリウム塩
の使用に基づく欠点をカバーすることができないことは
明らかである。
の使用に基づく欠点をカバーすることができないことは
明らかである。
さて予期に反してメルカプトエタンスルホン酸及びメ
ルカプトエタンスルホン酸を有機体に遊離可能な誘導体
が膀胱がんの治療において抗腫瘍剤として顕著な活性を
有することが見い出された。
ルカプトエタンスルホン酸を有機体に遊離可能な誘導体
が膀胱がんの治療において抗腫瘍剤として顕著な活性を
有することが見い出された。
以前にオキサアザホスホリンのようなネフローゼ症候
群に対する抗腫瘍剤による治療を受けもしくは受けなか
つた、膀胱がんの患者に対して行われた実験的及び臨床
的研究より、本発明の化合物が膀胱再発の防止及び再発
の回数の減少の両方に活性があることが判明した。以前
にシクロホスフアミドによる治療を受けたことのあるネ
フローゼ症候群の患者、及び膀胱においてパラ腫瘍性の
徴候の現れたことのある患者において、メルカプトエタ
ンスルホン酸及びその誘導体はその治療に有用であるこ
とが判明した。
群に対する抗腫瘍剤による治療を受けもしくは受けなか
つた、膀胱がんの患者に対して行われた実験的及び臨床
的研究より、本発明の化合物が膀胱再発の防止及び再発
の回数の減少の両方に活性があることが判明した。以前
にシクロホスフアミドによる治療を受けたことのあるネ
フローゼ症候群の患者、及び膀胱においてパラ腫瘍性の
徴候の現れたことのある患者において、メルカプトエタ
ンスルホン酸及びその誘導体はその治療に有用であるこ
とが判明した。
最近の文献から、トリプトフアン及びその尿代謝産物
が、膀胱がん患者に対して顕著に選択的なインデイケー
ター（マーカー）として作用することが知られている。
が、膀胱がん患者に対して顕著に選択的なインデイケー
ター（マーカー）として作用することが知られている。
またメルカプトエタンスルホン酸のナトリウム塩を投
与すると、患者におけるこれらの代謝産物の尿レベルを
正常化することも明からとなつた。
与すると、患者におけるこれらの代謝産物の尿レベルを
正常化することも明からとなつた。
更に驚くべきことにメルカプトエタンスルホン酸及び
その誘導体はシスチン腎結石の防止及び治療においても
活性を示すことが判明した。事実、薬理学的及び臨床的
試験は、これらの化合物がシスチン性の結石を溶解する
ことを示した。
その誘導体はシスチン腎結石の防止及び治療においても
活性を示すことが判明した。事実、薬理学的及び臨床的
試験は、これらの化合物がシスチン性の結石を溶解する
ことを示した。
（問題点を解決するための手段） 本発明は一般式 HS−（CH2）２−SO3 Ｘ （式中、Ｘはアルカリ金属または Ｒは水素又は Ｚは塩基性アミノ酸基又はその低級アルキルエステル
基を示す）で表わされるメルカプトエタンスルホン酸の
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする膀胱
がん及びシスチン腎結石治療用医薬組成物に係る。
基を示す）で表わされるメルカプトエタンスルホン酸の
誘導体を有効成分として含有することを特徴とする膀胱
がん及びシスチン腎結石治療用医薬組成物に係る。
本発明の最適の態様においては、メルカプトエタンス
ルホン酸誘導体は既に公知の治療用途と同様に上記用途
にも有用であり、前述の式に相当するメルカプトエタン
スルホン酸の有機塩誘導体が予知される。
ルホン酸誘導体は既に公知の治療用途と同様に上記用途
にも有用であり、前述の式に相当するメルカプトエタン
スルホン酸の有機塩誘導体が予知される。
本発明によるメルカプトエタンスルホン酸とアミノ酸
の塩形成に基づく生成物の全ては明確な化学的特徴を有
し、pH4〜５で水に可溶であり、吸湿性でなく、チオリ
ツク基の−SHに基づく臭いを少し有する。
の塩形成に基づく生成物の全ては明確な化学的特徴を有
し、pH4〜５で水に可溶であり、吸湿性でなく、チオリ
ツク基の−SHに基づく臭いを少し有する。
一方、塩の製造は次の工程により行われる。
１）メルカプトエタンスルホン酸をその有機もしくは無
機塩から遊離させる〔後者はJACS 77,6231（1955）のM.
Schramm,Lamoire及びKarsonの方法により製造され
る〕。遊離操作は例えばアンバーライトI.R.120のよう
な強カチオン性樹脂を用いて、窒素気流下、５〜10℃の
温度でチオリツクボンドが形成しないよう注意深く行
い、 ２）メルカプトエタンスルホン酸と塩基性アミノ酸の等
モル量を水性又は水−アルコール性媒体中で反応させ、
約80％の有効成分を含む溶液を得るまで反応混合物を濃
縮し、目的の塩を無水エタノールから晶出させ、 ３）濾過、洗浄、乾燥後、塩を希釈した水−アルコール
性溶液に溶解し、次いで撹拌下、塩を徐々に晶出させ
る。
機塩から遊離させる〔後者はJACS 77,6231（1955）のM.
Schramm,Lamoire及びKarsonの方法により製造され
る〕。遊離操作は例えばアンバーライトI.R.120のよう
な強カチオン性樹脂を用いて、窒素気流下、５〜10℃の
温度でチオリツクボンドが形成しないよう注意深く行
い、 ２）メルカプトエタンスルホン酸と塩基性アミノ酸の等
モル量を水性又は水−アルコール性媒体中で反応させ、
約80％の有効成分を含む溶液を得るまで反応混合物を濃
縮し、目的の塩を無水エタノールから晶出させ、 ３）濾過、洗浄、乾燥後、塩を希釈した水−アルコール
性溶液に溶解し、次いで撹拌下、塩を徐々に晶出させ
る。
上記したところより、本発明の第１の特徴に従い、メ
ルカプトエタンスルホン酸の公知及び新規な誘導体の両
方が膀胱がん及びシスチン腎結石に対して治療活性を示
し、特に本発明の新規な有機塩誘導体は公知の誘導体の
場合のような副作用及び欠点がなく好ましい。
ルカプトエタンスルホン酸の公知及び新規な誘導体の両
方が膀胱がん及びシスチン腎結石に対して治療活性を示
し、特に本発明の新規な有機塩誘導体は公知の誘導体の
場合のような副作用及び欠点がなく好ましい。
本発明の他の特徴によれば、メルカプトエタンスルホ
ン酸の有機塩誘導体は公知のものより有用である即ち既
に述べた公知の誘導体の問題点並びに欠点がない。
ン酸の有機塩誘導体は公知のものより有用である即ち既
に述べた公知の誘導体の問題点並びに欠点がない。
比較のために、以下に本発明のいくつかの有機塩誘導
体及びメルカプトエタンスルホン酸のナトリウム塩の急
性毒性試験のデータを示す。
体及びメルカプトエタンスルホン酸のナトリウム塩の急
性毒性試験のデータを示す。
ナトリウム塩 LD50＝2080mg/kg Ｌ−アルギニン塩 LD50＞2000mg/kg DL−リシン塩 LD50＞2500mg/kg 本発明の化合物の上述した治療活性について、試験管
内で及び生体内で行つた実験について簡単に以下に述べ
る。
内で及び生体内で行つた実験について簡単に以下に述べ
る。
膀胱がん患者における尿性トリプトフアン （Trp）の代謝プロフイールより、いくつかの膀胱の
化学的発がん物質とある種のTrp代謝産物の間に構造的
及び立体化学的に近接した類似性があるのみならず、こ
れらのうちのいくつかに強力な発がん性のあることが判
明した。特にアントラニル酸（AA）及び３−ヒドロキシ
−アントラニル酸（３−OH−AA）に注目すべきである。
両物質共、膀胱がん患者の尿中に高濃度で存在する（E.
Quagliariello,F.Tancredi,L.Fedele及びG.Saccone,膀
胱がん患者におけるトリプトフアン−ニコチン酸;Brit.
J.Cancer 15,367〜372,1961,ニコチン酸アミド及びビタ
ミンB6後の排出産物における変化;E.Boyland及びD.C.Wi
lliams,Biochem.J.64,578〜582,1956,膀胱がん患者にお
けるトリプトフアン代謝;R.R.Brown,J.M.Price,E.J.Sat
ter及びJ.B.Wear,Acta Unio Intern.Contra Cancrum 1
6,299〜303,1960,膀胱がん患者におけるトリプトフアン
の代謝）。
化学的発がん物質とある種のTrp代謝産物の間に構造的
及び立体化学的に近接した類似性があるのみならず、こ
れらのうちのいくつかに強力な発がん性のあることが判
明した。特にアントラニル酸（AA）及び３−ヒドロキシ
−アントラニル酸（３−OH−AA）に注目すべきである。
両物質共、膀胱がん患者の尿中に高濃度で存在する（E.
Quagliariello,F.Tancredi,L.Fedele及びG.Saccone,膀
胱がん患者におけるトリプトフアン−ニコチン酸;Brit.
J.Cancer 15,367〜372,1961,ニコチン酸アミド及びビタ
ミンB6後の排出産物における変化;E.Boyland及びD.C.Wi
lliams,Biochem.J.64,578〜582,1956,膀胱がん患者にお
けるトリプトフアン代謝;R.R.Brown,J.M.Price,E.J.Sat
ter及びJ.B.Wear,Acta Unio Intern.Contra Cancrum 1
6,299〜303,1960,膀胱がん患者におけるトリプトフアン
の代謝）。
通常グリクロ共役フオーム以外では検地されない、遊
離のAAの存在は特別な興味を起こした。煙草の煙又はピ
リドキシン（B6）補酵素の欠如は、その排出を増加し、
アントラニル酸のキナルジン酸への変換を妨げる。（ヘ
パテイク）ニコチン酸経路から作られたアントラニル酸
は、いずれの場合も直ちにグルクロン酸と共役し排出さ
れる。尿素の遊離AAの回収は恐らく膀胱内のβ−グルク
ロニダーゼのレベルの増加（慢性のフロゴシス（flogos
is），寄生性の炎症等）を示唆し、グルクロナイドを分
離する。アントラニル酸及びそのオルソ−ハイドロキシ
誘導体（３−OH−AA）は膀胱の発がん物質の４−アミノ
フエニルに構造的に類似し、（G.Pipkin及びj.U.Schleg
al,P.S.E.B.M.120,592〜595,1965,擬生理学条件での３
−ヒドロキシアントラニル酸の分解に示唆されたよう
に）直接、腫瘍形成作用を示すのみならず、その後代謝
産物に分解して一層強力な（オルソ−Ｎ−ハイドロキシ
メチル誘導体）になる。Bryans及びその共同研究者は、
AA及び３−OH−AAを含むペレツトを膀胱内に移植するこ
とにより、大ていの動物において腫瘍の成長を引起こし
た（G.T.Bryan,R.R.Brown及びJ.M.Price,Cancer Res.2
4,596〜602,1964,コレステロール中に懸濁された或る種
のトリプトフアン代謝産物及び他の芳香族含窒素化合物
のマウスの膀胱における発がん性）。
離のAAの存在は特別な興味を起こした。煙草の煙又はピ
リドキシン（B6）補酵素の欠如は、その排出を増加し、
アントラニル酸のキナルジン酸への変換を妨げる。（ヘ
パテイク）ニコチン酸経路から作られたアントラニル酸
は、いずれの場合も直ちにグルクロン酸と共役し排出さ
れる。尿素の遊離AAの回収は恐らく膀胱内のβ−グルク
ロニダーゼのレベルの増加（慢性のフロゴシス（flogos
is），寄生性の炎症等）を示唆し、グルクロナイドを分
離する。アントラニル酸及びそのオルソ−ハイドロキシ
誘導体（３−OH−AA）は膀胱の発がん物質の４−アミノ
フエニルに構造的に類似し、（G.Pipkin及びj.U.Schleg
al,P.S.E.B.M.120,592〜595,1965,擬生理学条件での３
−ヒドロキシアントラニル酸の分解に示唆されたよう
に）直接、腫瘍形成作用を示すのみならず、その後代謝
産物に分解して一層強力な（オルソ−Ｎ−ハイドロキシ
メチル誘導体）になる。Bryans及びその共同研究者は、
AA及び３−OH−AAを含むペレツトを膀胱内に移植するこ
とにより、大ていの動物において腫瘍の成長を引起こし
た（G.T.Bryan,R.R.Brown及びJ.M.Price,Cancer Res.2
4,596〜602,1964,コレステロール中に懸濁された或る種
のトリプトフアン代謝産物及び他の芳香族含窒素化合物
のマウスの膀胱における発がん性）。
最近、膀胱がん患者において経尿道（TUR）処置以
来、多数ケ月後において、排尿中にTrp代謝産物は殆ど
変化しないことが判明した〔P.Rocchini,M.Bizzarri,R.
Tenaglia及びF.Di Silverio,泌尿器科学における腫瘍学
及び内分泌学の進歩、膀胱がん患者におけるトリプトフ
アン及びその関連代謝産物の尿性並びにプラズマレベ
ル，（U.Bracci及びF.Di Silverio編、Acta Medica Edi
zioni e Congressi p410,1984）〕。上記研究におい
て、尿性のアントラニル酸の高いレベルがいかに永続的
腫瘍形成性刺激を与えるかが強調され、これらの患者に
おいて、しばしば観察される異所性再発と関連してい
た。
来、多数ケ月後において、排尿中にTrp代謝産物は殆ど
変化しないことが判明した〔P.Rocchini,M.Bizzarri,R.
Tenaglia及びF.Di Silverio,泌尿器科学における腫瘍学
及び内分泌学の進歩、膀胱がん患者におけるトリプトフ
アン及びその関連代謝産物の尿性並びにプラズマレベ
ル，（U.Bracci及びF.Di Silverio編、Acta Medica Edi
zioni e Congressi p410,1984）〕。上記研究におい
て、尿性のアントラニル酸の高いレベルがいかに永続的
腫瘍形成性刺激を与えるかが強調され、これらの患者に
おいて、しばしば観察される異所性再発と関連してい
た。
アルギニン メルカプトエタンスルホネート（以下、
MESNA−アルギニンという）を用いて実験を行つた。
MESNA−アルギニンという）を用いて実験を行つた。
ａ）試験管内実験 １）MESNA（メルカプトエタンスルホン酸）のAA及び３
−OH−AAに関する結合力を調べるために、先ず一連の試
験管内実験を行つた。AA及び３−OH−AA（標準99.0％純
度、シグマ化学社）の一定量を生理食塩水（pH7）に溶
解し37.5℃に一定に保つた。次いでAA及び３−OH−AAに
対して当量のMESNA−アルギニンを加えた。
−OH−AAに関する結合力を調べるために、先ず一連の試
験管内実験を行つた。AA及び３−OH−AA（標準99.0％純
度、シグマ化学社）の一定量を生理食塩水（pH7）に溶
解し37.5℃に一定に保つた。次いでAA及び３−OH−AAに
対して当量のMESNA−アルギニンを加えた。
２）次いで膀胱がん患者の尿サンプルを用いて、MESNA
の結合力を24時間試験した。尿の入つた18本のテストチ
ユーブをランダムに３つのグループに分け、６のサンプ
ルに予めHPLCで分析したAA及び３−OH−AAと等量のMESN
Aを加え、他の６つのサンプルはMESNAを添加後、37.5℃
に12時間保持し、残る６つのサンプルは対照として37.5
℃に保持した。
の結合力を24時間試験した。尿の入つた18本のテストチ
ユーブをランダムに３つのグループに分け、６のサンプ
ルに予めHPLCで分析したAA及び３−OH−AAと等量のMESN
Aを加え、他の６つのサンプルはMESNAを添加後、37.5℃
に12時間保持し、残る６つのサンプルは対照として37.5
℃に保持した。
ｂ）生体内実験 膀胱がん患者24人をランダムに２つのグループに分
け、MESNA−アルギニン（１日800mgを経口投与）又はプ
ラシーボを与えた。両グループにおいて、薬（MESNA−
アルギニン又はプラシーボ）の投与前又は後の24時間に
おいて、尿キヌレニン（Ky）、キサンツレン酸（XA）、
５−ヒドロキシ−インドール酢酸（５−HIAA）、AA、Tr
p及び３−OH−AAをHPLCにより定量した（P.Rocchini,M.
Bizzari,M.Pompei,D.Ciani,M.Panicucci及びS.Gallo,Ra
ss.Chimi.1,15〜18,1984,HPLCによる逆転層におけるト
リプトフアン及び関連代謝産物の尿性定量）。
け、MESNA−アルギニン（１日800mgを経口投与）又はプ
ラシーボを与えた。両グループにおいて、薬（MESNA−
アルギニン又はプラシーボ）の投与前又は後の24時間に
おいて、尿キヌレニン（Ky）、キサンツレン酸（XA）、
５−ヒドロキシ−インドール酢酸（５−HIAA）、AA、Tr
p及び３−OH−AAをHPLCにより定量した（P.Rocchini,M.
Bizzari,M.Pompei,D.Ciani,M.Panicucci及びS.Gallo,Ra
ss.Chimi.1,15〜18,1984,HPLCによる逆転層におけるト
リプトフアン及び関連代謝産物の尿性定量）。
ａ）試験内実験 １）溶液のクロマトグラムより、MESNA添加２時間後
に、AA（−29％）、３−OH−AA（−42％）という顕著な
濃度減少（Ｐ−0.001）と、第３ピークとして（MESNA＋
３−OH−AA）のピーク及び第４ピークとして（MESNA＋A
A）のピークが記録された。生理食塩水中に薬剤の添加
なしにAA又は３−OH−AAの溶解された２つのサンプルを
用いた場合にも同様の分析が行われた。この場合はAA及
び３−OH−AAの濃度とクロマトグラム変化とは関係がな
かつた。
に、AA（−29％）、３−OH−AA（−42％）という顕著な
濃度減少（Ｐ−0.001）と、第３ピークとして（MESNA＋
３−OH−AA）のピーク及び第４ピークとして（MESNA＋A
A）のピークが記録された。生理食塩水中に薬剤の添加
なしにAA又は３−OH−AAの溶解された２つのサンプルを
用いた場合にも同様の分析が行われた。この場合はAA及
び３−OH−AAの濃度とクロマトグラム変化とは関係がな
かつた。
２）全ての定温に保持したサンプルにおいて、薬物の添
加後、６時間でAA及び３−OH−AAは完全に消失した。ME
SNAを加えて室温で検定した尿サンプルは12時間後にほ
ぼ完全に一致した減少を示した。対照サンプルにおいて
は何ら系統学的に重要な変化は認められなかつた。
加後、６時間でAA及び３−OH−AAは完全に消失した。ME
SNAを加えて室温で検定した尿サンプルは12時間後にほ
ぼ完全に一致した減少を示した。対照サンプルにおいて
は何ら系統学的に重要な変化は認められなかつた。
ｂ）生体内実験 MESNA−アルギニン投与患者の全員において24時間後
にAA（−61％）及び３−OH−AA（−71％）という顕著な
減少（Ｐ−0.001）と、尿トリプトフアン レベルの僅
かな減少が見られた。キヌレニン、キサンツレン酸又は
５−HIAAには何の変化も見られなかつた。プラシーボ投
与群において尿Trp代謝産物値に特に顕著な変化はなか
つた。
にAA（−61％）及び３−OH−AA（−71％）という顕著な
減少（Ｐ−0.001）と、尿トリプトフアン レベルの僅
かな減少が見られた。キヌレニン、キサンツレン酸又は
５−HIAAには何の変化も見られなかつた。プラシーボ投
与群において尿Trp代謝産物値に特に顕著な変化はなか
つた。
上記に述べた結果からMESNA−アルギニンは試験管内
及び生体内においてAA及び３−OH−AAをブロツクするこ
とが判る。
及び生体内においてAA及び３−OH−AAをブロツクするこ
とが判る。
試験管内結果と対照するように、２つの代謝産物の不
完全な消失は、MESNA＋AA及びMESNA＋３−OH−AAの反応
が当量反応であるという事実により説明される。標準投
与量での薬物の投与は２つの代謝産物と完全な相互作用
を保証しないかも知れない。そのレベルは場合によりか
なり変化し、更に尿pHの変化や他の反応性基の存在が薬
物を妨害することを除くことができない。
完全な消失は、MESNA＋AA及びMESNA＋３−OH−AAの反応
が当量反応であるという事実により説明される。標準投
与量での薬物の投与は２つの代謝産物と完全な相互作用
を保証しないかも知れない。そのレベルは場合によりか
なり変化し、更に尿pHの変化や他の反応性基の存在が薬
物を妨害することを除くことができない。
MESNA−アルギニンの活性は尿路に限られる。事実、T
rpの大脳摂取に関して不変であることが記録された。こ
れは５−HIAAの排出率において実質上変化がないことよ
り証明される。ニコチン酸経路に関して代謝産物の排出
の減少は、Ky及びXA排出率の変化のないことを証明す
る。AAのカルボキシル基及び３−OH−AAの水酸基は恐ら
くこのことに関係があると思われる。
rpの大脳摂取に関して不変であることが記録された。こ
れは５−HIAAの排出率において実質上変化がないことよ
り証明される。ニコチン酸経路に関して代謝産物の排出
の減少は、Ky及びXA排出率の変化のないことを証明す
る。AAのカルボキシル基及び３−OH−AAの水酸基は恐ら
くこのことに関係があると思われる。
本発明の新規な有機塩誘導体の治療用途に関しては、
これらの誘導体の経口又は静脈内等の投与を、前記した
急性毒性値よりも遥かに少ない投与量で行うことができ
る。
これらの誘導体の経口又は静脈内等の投与を、前記した
急性毒性値よりも遥かに少ない投与量で行うことができ
る。
本発明の医薬組成物の投与量は広い範囲から選択でき
るが、通常は有効成分として１日当り約0.1〜200mg/kg
（体重）、好ましくは約１〜200mg/kg（体重）である。
るが、通常は有効成分として１日当り約0.1〜200mg/kg
（体重）、好ましくは約１〜200mg/kg（体重）である。
医薬組成物の形態としては、カプセル、錠剤、顆粒、
坐剤、シロツプ、通常の又は凍結乾燥したバイアルもし
くはアンプル等を例示でき、これらを経口、静脈内、筋
肉内、局所もしくはエアロゾル投与することができる。
医薬組成物の製造は通常の溶剤、希釈剤、補佐薬、担体
等を用いて公知の方法により行うことができる。
坐剤、シロツプ、通常の又は凍結乾燥したバイアルもし
くはアンプル等を例示でき、これらを経口、静脈内、筋
肉内、局所もしくはエアロゾル投与することができる。
医薬組成物の製造は通常の溶剤、希釈剤、補佐薬、担体
等を用いて公知の方法により行うことができる。
（実 施 例） 以下に参考例を示すが、これは例示であり何ら限定的
なものではない。
なものではない。
参考例１ （DL）−リシン メルカプトエタンスルホネートの製造 クロマトグラフカラム中、アンバーライトIR120樹脂
を用いてメルカプトエタンスルホン酸をその無機又は有
機可溶性塩から遊離させる。具体的にはメルカプトエタ
ンスルホン酸のナトリウム塩12g（10.4gの遊離酸に相
当）を窒素気流下に溶解してpH4.9の濃度10％の水溶液
を得る。次いで、この溶液を80mg/hの流速でカラムに通
す。pH＝１の酸の水溶液がカラムから流出する。分解が
起こるも知れない酸性溶液中にメルカプトエタンスルホ
ン酸を残さないために、窒素ガスを通ずると共に、有機
塩基の形態のDL−リシンの25％水溶液を化学量論量（1
0.7g）添加する。添加の速度はpH値が6.5〜5.5の間とな
るように調節する。
を用いてメルカプトエタンスルホン酸をその無機又は有
機可溶性塩から遊離させる。具体的にはメルカプトエタ
ンスルホン酸のナトリウム塩12g（10.4gの遊離酸に相
当）を窒素気流下に溶解してpH4.9の濃度10％の水溶液
を得る。次いで、この溶液を80mg/hの流速でカラムに通
す。pH＝１の酸の水溶液がカラムから流出する。分解が
起こるも知れない酸性溶液中にメルカプトエタンスルホ
ン酸を残さないために、窒素ガスを通ずると共に、有機
塩基の形態のDL−リシンの25％水溶液を化学量論量（1
0.7g）添加する。添加の速度はpH値が6.5〜5.5の間とな
るように調節する。
塩の形成が完了後、塩の溶液のpHは５〜６の間とな
る。次いで溶液を減圧下にほぼ乾燥する程度に濃縮して
黄白色の残査を得、これを99％メタノール中に入れ15分
間還流して、次いで冷却し濾過する。180〜186℃の融点
を有する塩が17.5g得られた。メタノール性の水相を乾
燥するまで濃縮し、新しいメタノール中に入れ、更に融
点180〜186℃の目的物を2.5g得た。２つの生成塩を合わ
せて99％メタノール100ml中において15分間還流した。
混合物を撹拌下に冷却し濾過後、50℃のオーブン中で乾
燥して、融点193〜194℃の白色結晶17.8gを得た。収率
は85％、10％水溶液のpHは3.95で水に完全に溶解した。
元素分析の結果を以下に示す。
る。次いで溶液を減圧下にほぼ乾燥する程度に濃縮して
黄白色の残査を得、これを99％メタノール中に入れ15分
間還流して、次いで冷却し濾過する。180〜186℃の融点
を有する塩が17.5g得られた。メタノール性の水相を乾
燥するまで濃縮し、新しいメタノール中に入れ、更に融
点180〜186℃の目的物を2.5g得た。２つの生成塩を合わ
せて99％メタノール100ml中において15分間還流した。
混合物を撹拌下に冷却し濾過後、50℃のオーブン中で乾
燥して、融点193〜194℃の白色結晶17.8gを得た。収率
は85％、10％水溶液のpHは3.95で水に完全に溶解した。
元素分析の結果を以下に示す。
理論値 分析値 Ｃ 33.32％ 32.06％ Ｈ 6.99％ 7.09％ Ｎ 9.71％ 9.68％ 参考例２ アルギニン メルカプトエタンスルホネートの製造 参考例１と同様にして、カラム中、窒素ガス気流下
に、水溶液中に12gのメルカプトエタンスルホン酸のナ
トリウム塩を遊離させた。カラムから流出したpH＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、水に溶解した遊
離塩基の形態のアルギニンの化学量論量（12.7g）を窒
素気流中、pHを６〜７の間に保つて添加した。
に、水溶液中に12gのメルカプトエタンスルホン酸のナ
トリウム塩を遊離させた。カラムから流出したpH＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、水に溶解した遊
離塩基の形態のアルギニンの化学量論量（12.7g）を窒
素気流中、pHを６〜７の間に保つて添加した。
塩の形成の終了後、塩の溶液のpHは６〜７の間とな
る。次いで溶液を乾燥まで濃縮して残査を得、これを無
水エタノール200ml中に入れ、撹拌下、加熱して白色結
晶を得た。懸濁液を50℃で30分間撹拌して冷却、濾過す
ると22.8gの白色結晶がられた。収率は98％、融点は214
〜216℃、10％水溶液のpHは6.7で水に完全に溶解した。
元素分析の結果を以下に示す。
る。次いで溶液を乾燥まで濃縮して残査を得、これを無
水エタノール200ml中に入れ、撹拌下、加熱して白色結
晶を得た。懸濁液を50℃で30分間撹拌して冷却、濾過す
ると22.8gの白色結晶がられた。収率は98％、融点は214
〜216℃、10％水溶液のpHは6.7で水に完全に溶解した。
元素分析の結果を以下に示す。
理論値 分析値 Ｃ 30.37％ 30.16〜30.40％ Ｈ 6.37％ 6.43〜6.48％ Ｎ 17.71％ 17.54〜17.69％ 参考例３ Ｌ−オルニチン メルカプトエタンスルホネートの製造 参考例１と同様にして、カラム中、窒素ガス気流下
に、水溶液中に0.8gのメルカプトエタンスルホン酸のナ
トリウム塩を遊離させた。カラムから流出したpH＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、カステル（Kast
el）A300樹脂に通して塩酸塩から遊離させた水に溶解し
たＬ−オルニチンの化学量論量（0.64g）を窒素気流下
に添加した。添加はpH6〜７の間で行つた。
に、水溶液中に0.8gのメルカプトエタンスルホン酸のナ
トリウム塩を遊離させた。カラムから流出したpH＝１の
メルカプトエタンスルホン酸水溶液に、カステル（Kast
el）A300樹脂に通して塩酸塩から遊離させた水に溶解し
たＬ−オルニチンの化学量論量（0.64g）を窒素気流下
に添加した。添加はpH6〜７の間で行つた。
塩の形成の終了後、塩の溶液のpHは５〜６の間であつ
た。次いで溶液をほぼ乾燥まで濃縮して無色の油状物を
得、これを99％メタノール10ml中に入れ加熱して白色結
晶を得た。混合物を 過、オーブン中で減圧下に乾燥し
て1.117gの塩を得た。収率85％、融点は187〜192℃、10
％水溶液のpHは4.2で水に完全に溶解した。元素分析の
結果を以下に示す。
た。次いで溶液をほぼ乾燥まで濃縮して無色の油状物を
得、これを99％メタノール10ml中に入れ加熱して白色結
晶を得た。混合物を 過、オーブン中で減圧下に乾燥し
て1.117gの塩を得た。収率85％、融点は187〜192℃、10
％水溶液のpHは4.2で水に完全に溶解した。元素分析の
結果を以下に示す。
理論値 分析値 Ｃ 30.64％ 30.39〜30.65％ Ｈ 6.61％ 6.67〜6.76％ Ｎ 10.21％ 10.04〜10.20％ 参考例４ メルカプトエタンスルホン酸のシステインメチルエステ
ルの製造 上記参考例と同様にして、0.5gのメルカプトエタンス
ルホン酸のナトリウム塩を遊離させた。カラムから流出
したメルカプトエタンスルホン酸にＬ−システインメチ
ルエステル塩酸塩の化学量論量（0.53g）を加えて塩を
形成し、純粋なメタノールに溶解し、メタノールに溶解
した水酸化ナトリウムを加えた。生成した塩化ナトリウ
ムを 過により分離し、同時にアルコール性溶液をメル
カプトエタンスルホン酸の水溶液に添加する。塩の形成
はpH5〜６の間で行われた。
ルの製造 上記参考例と同様にして、0.5gのメルカプトエタンス
ルホン酸のナトリウム塩を遊離させた。カラムから流出
したメルカプトエタンスルホン酸にＬ−システインメチ
ルエステル塩酸塩の化学量論量（0.53g）を加えて塩を
形成し、純粋なメタノールに溶解し、メタノールに溶解
した水酸化ナトリウムを加えた。生成した塩化ナトリウ
ムを 過により分離し、同時にアルコール性溶液をメル
カプトエタンスルホン酸の水溶液に添加する。塩の形成
はpH5〜６の間で行われた。
塩の形成の終了後、塩の溶液のpHは4.5〜５の間であ
つた。アルコール性水溶液を乾燥まで濃縮して清澄な無
色油状物を得、これを無水エタノール中に入れ撹拌下15
分間還流して白色の結晶0.626gを得た。収率73％、水溶
性、10％水溶液のpHは4.6であつた。生成物を280℃迄加
熱したとき変化したため融点は測定不可能であつた。
つた。アルコール性水溶液を乾燥まで濃縮して清澄な無
色油状物を得、これを無水エタノール中に入れ撹拌下15
分間還流して白色の結晶0.626gを得た。収率73％、水溶
性、10％水溶液のpHは4.6であつた。生成物を280℃迄加
熱したとき変化したため融点は測定不可能であつた。
上記においてメルカプトエタンスルホン酸のナトリウ
ム塩に関するだけでなく、メルカプトエタンスルホン酸
と塩基性アミノ酸もしくはそのアルキルエステルとの塩
誘導体に関して述べてきた。本発明の新規な治療用途に
関する範囲は、即ち膀胱がんの治療及びシスチン腎結石
の予防並びに治療に関する範囲は、有機体にメルカプト
エタンスルホン酸を放出可能な全ての誘導体に亘ると考
えるべきである。
ム塩に関するだけでなく、メルカプトエタンスルホン酸
と塩基性アミノ酸もしくはそのアルキルエステルとの塩
誘導体に関して述べてきた。本発明の新規な治療用途に
関する範囲は、即ち膀胱がんの治療及びシスチン腎結石
の予防並びに治療に関する範囲は、有機体にメルカプト
エタンスルホン酸を放出可能な全ての誘導体に亘ると考
えるべきである。
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 HS−（CH2）２−SO3 Ｘ （式中、Ｘはアルカリ金属または Ｒは水素又は Ｚは塩基性アミノ酸基又はその低級アルキルエステル基
を示す）で表わされるメルカプトエタンスルホン酸の誘
導体を有効成分として含有することを特徴とする膀胱が
ん治療用医薬組成物。 - 【請求項２】メルカプトエタンスルホン酸の誘導体がそ
のナトリウム塩である特許請求の範囲第１項記載の医薬
組成物。 - 【請求項３】塩基性アミノ酸がDL及びＬ−リシン、Ｌ−
アルギニン、オルニチン及びシステインから選ばれる特
許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項４】アルキルエステルがメチルエステルである
特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 - 【請求項５】一般式 HS−（CH2）２−SO3 Ｘ （式中、Ｘはアルカリ金属または Ｒは水素又は Ｚは塩基性アミノ酸基又はその低級アルキルエステル基
を示す）で表わされるメルカプトエタンスルホン酸の誘
導体を有効成分として含有することを特徴とするシスチ
ン腎結石治療用医薬組成物。 - 【請求項６】メルカプトエタンスルホン酸の誘導体がそ
のナトリウム塩である特許請求の範囲第２項記載の医薬
組成物。 - 【請求項７】塩基性アミノ酸がDL及びＬ−リシン、Ｌ−
アルギニン、オルニチン及びシステインから選ばれる特
許請求の範囲第２項記載の医薬組成物。 - 【請求項８】アルキルエステルがメチルエステルである
特許請求の範囲第２項記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT20338/85A IT1185551B (it) | 1985-04-15 | 1985-04-15 | Composizioni farmaceutiche a base di acido mercaptoetansolfonico ad attivita' terapeutica,derivati salini organici dell'acido mercaptoetansolfonico utili per tali composizioni e relativo procedimento di preparazione |
| IT20338A/85 | 1995-04-15 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8071084A Division JP2611949B2 (ja) | 1985-04-15 | 1996-02-28 | メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61238722A JPS61238722A (ja) | 1986-10-24 |
| JP2553838B2 true JP2553838B2 (ja) | 1996-11-13 |
Family
ID=11165844
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61086967A Expired - Lifetime JP2553838B2 (ja) | 1985-04-15 | 1986-04-15 | 医薬組成物 |
| JP8071084A Expired - Lifetime JP2611949B2 (ja) | 1985-04-15 | 1996-02-28 | メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8071084A Expired - Lifetime JP2611949B2 (ja) | 1985-04-15 | 1996-02-28 | メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5019596A (ja) |
| EP (1) | EP0198542B1 (ja) |
| JP (2) | JP2553838B2 (ja) |
| AT (1) | ATE59554T1 (ja) |
| DE (1) | DE3676335D1 (ja) |
| IT (1) | IT1185551B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| IT1197490B (it) * | 1986-10-08 | 1988-11-30 | Schering Spa | Procedimento per la preparazione di derivati salini dell'acido mercaptoetansolfonico |
| UA26305A (uk) * | 1990-07-16 | 1999-08-30 | Аста Медіка Аг | Таблетка, спосіб її одержаhhя, граhулят та спосіб одержаhhя граhулята |
| ES2063412T3 (es) * | 1990-07-16 | 1995-01-01 | Asta Medica Ag | Tableta y granulado que contienen como principio activo mesna. |
| EP0560092B1 (de) * | 1992-03-11 | 1997-12-03 | ASTA Medica Aktiengesellschaft | Tabletten, Granulate und Pellets mit hohem Gehalt an Wirkstoffen für hochkonzentrierte, feste Darreichungsformen |
| DE4233842A1 (de) * | 1992-10-08 | 1994-04-14 | Asta Medica Ag | Mesna Injektionslösungen |
| WO2000048632A1 (en) * | 1999-02-16 | 2000-08-24 | Rutgers, The State University | Novel redox clamping agents and uses thereof |
| US20030036513A1 (en) * | 1999-02-16 | 2003-02-20 | Yurkow Edward J. | Method for treating cancer |
| IL156374A0 (en) * | 2003-06-10 | 2004-01-04 | Danenberg Holdings 2000 Ltd N | Method for removing a pigmented section of skin |
| IL157696A0 (en) * | 2003-09-01 | 2004-03-28 | Hawk Medical Technologies Ltd | Apparatus and method for removing a pigmented section of skin |
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| US8916609B2 (en) | 2011-06-10 | 2014-12-23 | New York University | Compounds as L-cystine crystallization inhibitors and uses thereof |
Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS54140734A (en) * | 1978-02-17 | 1979-11-01 | Asutaabueruke Ag Chem Fuaburii | Detoxification of alkylating agent active to live cell |
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|---|---|---|---|---|
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| US2694723A (en) * | 1952-09-27 | 1954-11-16 | Lever Brothers Ltd | Xanthogenato-sulfonates and process for the preparation of mercaptoalkanesulfonates |
| GB1119721A (en) * | 1965-05-07 | 1968-07-10 | Ucb Sa | Mucolytic mercapto-sulphonates |
| US4105789A (en) * | 1976-05-10 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkylacylamino acids |
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| US4220660A (en) * | 1977-12-14 | 1980-09-02 | Asta-werke Aktiengesellschaft, Chemische Farik | Process for the treatment of humans suffering from undesired urotoxic side effects caused by cytostatically active alkylating agents |
| DE3022599A1 (de) * | 1979-06-18 | 1981-01-08 | Glaxo Group Ltd | Alkansaeurederivate |
| US4418206A (en) * | 1982-03-22 | 1983-11-29 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 9-Deoxy-9-methylene derivatives of (dl)-16-phenoxy and 16-phenoxy substituted prostatriene compounds |
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-
1985
- 1985-04-15 IT IT20338/85A patent/IT1185551B/it active
-
1986
- 1986-04-09 DE DE8686200597T patent/DE3676335D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-04-09 EP EP86200597A patent/EP0198542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-09 AT AT86200597T patent/ATE59554T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 JP JP61086967A patent/JP2553838B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-05-02 US US07/348,171 patent/US5019596A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-28 JP JP8071084A patent/JP2611949B2/ja not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| JPS54140734A (en) * | 1978-02-17 | 1979-11-01 | Asutaabueruke Ag Chem Fuaburii | Detoxification of alkylating agent active to live cell |
Also Published As
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| EP0198542A1 (en) | 1986-10-22 |
| US5019596A (en) | 1991-05-28 |
| ATE59554T1 (de) | 1991-01-15 |
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| IT1185551B (it) | 1987-11-12 |
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