JP2550277B2 - 過増殖性血管病の予防または治療用医薬組成物 - Google Patents
過増殖性血管病の予防または治療用医薬組成物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、哺乳動物における過増
殖性血管病の予防または治療に有効な医薬組成物に関す
る。
殖性血管病の予防または治療に有効な医薬組成物に関す
る。
【０００２】
【従来の技術および課題】多くの人々が、心臓に栄養素
を供給する血管の部分的閉塞に起因する心臓病を患って
いる。かかる人々において、さらにひどい血管閉塞は、
しばしば、高血圧、虚血性損傷、発作または心筋梗塞に
至る。典型的な血管閉塞の場合、まず内膜平滑筋細胞過
形成に由来する血管狭窄が起こる。内膜平滑筋細胞過形
成の第一の原因は、血管平滑筋損傷および内皮バリアー
と第一の細胞外マトリックスの完全性の破壊である。疾
患の全過程は、その疾患過程の病因学的理由から過増殖
性血管病（hyperproliferative vascular disease）と
称することができる。正常な環境下で、動脈壁の細胞
は、おそらくその分化した細胞外マトリックスと接触し
ている結果として、きびしい負のコントロール下で、か
つ安定した非−増殖状態にあるように見える。細胞の回
りにある細胞外マトリックスの完全性の破壊および暴露
をもたらす内皮の剥離は、１）安定した収縮状態から移
行する増殖形への平滑筋表現型のシフト［マンダーソン
・ジェイ・エイ（Manderson,J.A.）、アルテリオ（Arte
rio）９：（３）（１９８９）］、２）形質転換された
平滑筋細胞の内側層から病変下の内膜層への結果として
生じる移行［クロウス・エイ・ダブリュ（Clowes,A.
W.）、サーキュレーション・リサーチ（Circ.Res.）５
６：１３９（１９８５）］および３）動脈内腔閉塞を引
き起こす内膜平滑筋層のその後の塊状増殖［クロウス・
エイ・ダブリュ（Clowes,A.W.）、ジャーナル・オブ・
カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardiova
s.Pharm.）１４（Suppl ６）：Ｓ１２（１９８９）］に
至る。内膜肥厚の病原学的研究は、動脈損傷後に、血小
板、内皮細胞、マクロファージおよび平滑筋細胞が、パ
ラクリンおよびオートクリン生長因子（例えば、血小板
誘導生長因子、表皮生長因子、インスリン様生長因子お
よび形質転換生長因子）および他のサイトカインを放出
し、平滑筋細胞の増殖および移行を生じさせることを示
している。Ｔ−細胞およびマクロファージもまた新内膜
に移行する。［ハウデンスチルド・シー（Haudenschil
d,C.）、ラボラトリー・インベスティゲイション（Lab.
Invest.）４１：４０７（１９７９）；クロウス・エイ
（Clowes,A.）、サーキュレーション・リサーチ（Circ.
Res.）５６：１３９（１９８５）；クロウス・エイ・ダ
ブリュ（Clowes,A.W.）、ジャーナル・オブ・カルジオ
バスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardiovas.Phar
m.）１４（Suppl.６）：Ｓ１２（１９８９）；マンダー
ソン・ジェイ（Manderson,J.）、アルテリオ（Arteri
o）９：２８９（１９８９）；ホーレスター・ジェイ（F
orrester,J.）、ジェイ・アム・コール・カルジオール
（J.Am.Coll.Cardiol）１７：７５８（１９９１）］。
この事象のカスケードは動脈損傷に限定されず、静脈お
よび細動脈損傷についても生じる。
を供給する血管の部分的閉塞に起因する心臓病を患って
いる。かかる人々において、さらにひどい血管閉塞は、
しばしば、高血圧、虚血性損傷、発作または心筋梗塞に
至る。典型的な血管閉塞の場合、まず内膜平滑筋細胞過
形成に由来する血管狭窄が起こる。内膜平滑筋細胞過形
成の第一の原因は、血管平滑筋損傷および内皮バリアー
と第一の細胞外マトリックスの完全性の破壊である。疾
患の全過程は、その疾患過程の病因学的理由から過増殖
性血管病（hyperproliferative vascular disease）と
称することができる。正常な環境下で、動脈壁の細胞
は、おそらくその分化した細胞外マトリックスと接触し
ている結果として、きびしい負のコントロール下で、か
つ安定した非−増殖状態にあるように見える。細胞の回
りにある細胞外マトリックスの完全性の破壊および暴露
をもたらす内皮の剥離は、１）安定した収縮状態から移
行する増殖形への平滑筋表現型のシフト［マンダーソン
・ジェイ・エイ（Manderson,J.A.）、アルテリオ（Arte
rio）９：（３）（１９８９）］、２）形質転換された
平滑筋細胞の内側層から病変下の内膜層への結果として
生じる移行［クロウス・エイ・ダブリュ（Clowes,A.
W.）、サーキュレーション・リサーチ（Circ.Res.）５
６：１３９（１９８５）］および３）動脈内腔閉塞を引
き起こす内膜平滑筋層のその後の塊状増殖［クロウス・
エイ・ダブリュ（Clowes,A.W.）、ジャーナル・オブ・
カルジオバスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardiova
s.Pharm.）１４（Suppl ６）：Ｓ１２（１９８９）］に
至る。内膜肥厚の病原学的研究は、動脈損傷後に、血小
板、内皮細胞、マクロファージおよび平滑筋細胞が、パ
ラクリンおよびオートクリン生長因子（例えば、血小板
誘導生長因子、表皮生長因子、インスリン様生長因子お
よび形質転換生長因子）および他のサイトカインを放出
し、平滑筋細胞の増殖および移行を生じさせることを示
している。Ｔ−細胞およびマクロファージもまた新内膜
に移行する。［ハウデンスチルド・シー（Haudenschil
d,C.）、ラボラトリー・インベスティゲイション（Lab.
Invest.）４１：４０７（１９７９）；クロウス・エイ
（Clowes,A.）、サーキュレーション・リサーチ（Circ.
Res.）５６：１３９（１９８５）；クロウス・エイ・ダ
ブリュ（Clowes,A.W.）、ジャーナル・オブ・カルジオ
バスキュラー・ファーマコロジー（J.Cardiovas.Phar
m.）１４（Suppl.６）：Ｓ１２（１９８９）；マンダー
ソン・ジェイ（Manderson,J.）、アルテリオ（Arteri
o）９：２８９（１９８９）；ホーレスター・ジェイ（F
orrester,J.）、ジェイ・アム・コール・カルジオール
（J.Am.Coll.Cardiol）１７：７５８（１９９１）］。
この事象のカスケードは動脈損傷に限定されず、静脈お
よび細動脈損傷についても生じる。
【０００３】内膜肥厚を生じる血管損傷は、広く、生物
学的に誘発されるかまたは機械的に誘発されるかのいず
れかに類別することができる。アテローム性動脈硬化症
は、狭窄症に至る、生物学的に誘発される血管損傷の最
も一般的に起こる形態の１つである。血管平滑筋の移行
および増殖は、アテローム性動脈硬化症の病原論におい
て重大な役割を果たしている。アテローム性動脈硬化の
病変は、単球／マクロファージおよび平滑筋細胞に由来
する脂質含有「泡沫細胞」の塊状蓄積を包含する。「泡
沫細胞」部の形成は、内皮の完全性のブリーチ（breec
h）および基底板破壊に付随する。これらの事象が引き
金となり、新しい基底板（細胞外マトリックス）形成の
増加を伴う血管平滑筋細胞の迅速かつ選択的な増殖によ
り再狭窄が生じ、動脈経路の遮断が引き起こされる。
［デイビス・ピー・エフ（Davies,P.F.）アテロスクレ
オロシス・ラボ・インベスト（Artherosclerosis Lab.I
nvest.）５５：５（１９８６）］。
学的に誘発されるかまたは機械的に誘発されるかのいず
れかに類別することができる。アテローム性動脈硬化症
は、狭窄症に至る、生物学的に誘発される血管損傷の最
も一般的に起こる形態の１つである。血管平滑筋の移行
および増殖は、アテローム性動脈硬化症の病原論におい
て重大な役割を果たしている。アテローム性動脈硬化の
病変は、単球／マクロファージおよび平滑筋細胞に由来
する脂質含有「泡沫細胞」の塊状蓄積を包含する。「泡
沫細胞」部の形成は、内皮の完全性のブリーチ（breec
h）および基底板破壊に付随する。これらの事象が引き
金となり、新しい基底板（細胞外マトリックス）形成の
増加を伴う血管平滑筋細胞の迅速かつ選択的な増殖によ
り再狭窄が生じ、動脈経路の遮断が引き起こされる。
［デイビス・ピー・エフ（Davies,P.F.）アテロスクレ
オロシス・ラボ・インベスト（Artherosclerosis Lab.I
nvest.）５５：５（１９８６）］。
【０００４】最近まで、この増殖は、一般に、新たに暴
露されたマトリックス表面に沈殿した血小板より放出さ
れる生長因子に由来すると考えられていた。しかし、最
近のデータは、この現象が平滑筋細胞表現型および／ま
たは応答に影響を与えるように強く作用する細胞外マト
リックスの少なくとも３つの成分の間の親密な相互作用
の結果として生じることを示唆している。これらの成分
は：１）マトリックス・コラーゲンとその亜型、２）繊
維芽細胞生長因子（ＦＧＦ）および形質転換生長因子−
β（ＴＧＦ−β）のようなマトリックス結合生長因子、
および３）マトリックス結合プロテオグリカン、優勢的
には、ヘパラン・サルファート・グリコサミノグリカン
鎖を含有するものを包含する。
露されたマトリックス表面に沈殿した血小板より放出さ
れる生長因子に由来すると考えられていた。しかし、最
近のデータは、この現象が平滑筋細胞表現型および／ま
たは応答に影響を与えるように強く作用する細胞外マト
リックスの少なくとも３つの成分の間の親密な相互作用
の結果として生じることを示唆している。これらの成分
は：１）マトリックス・コラーゲンとその亜型、２）繊
維芽細胞生長因子（ＦＧＦ）および形質転換生長因子−
β（ＴＧＦ−β）のようなマトリックス結合生長因子、
および３）マトリックス結合プロテオグリカン、優勢的
には、ヘパラン・サルファート・グリコサミノグリカン
鎖を含有するものを包含する。
【０００５】内膜肥厚に至る機械的損傷は、バルーン血
管形成術、血管手術、移植手術および血管の完全性を破
壊する他の同様な浸潤処置の後に生じる。バルーン・カ
テーテル損傷後の内膜肥厚は、バルーン血管形成術後の
ヒト患者で起きる動脈再挟窄のモデルとして動物で研究
されてきた。クロウス（Clowes）、ファーンス（Fern
s）、ライディー（Reidy）らは、動脈を広げる動脈内カ
テーテルを用いる内皮除去が内側の平滑筋の最内層を損
傷し、最内層細胞の幾らかを殺すことにもなりうること
を証明した。［シュワルツ・エス・エヌ（Schwartz, S.
M.）、 ヒューマン・パソロジー（Human Pathology）１
８：２４０（１９８７）；フィンゲール・ジェイ（Fing
erle,J.）、アルテリオスクレロシス（Arteriosclerosi
s）１０：１０８２（１９９０）］］。損傷し、つづい
て内側平滑筋細胞が増殖し、その後、それらの多くが内
部弾性層の開口を通して内膜に移行し、増殖して新内膜
病変を形成する。
管形成術、血管手術、移植手術および血管の完全性を破
壊する他の同様な浸潤処置の後に生じる。バルーン・カ
テーテル損傷後の内膜肥厚は、バルーン血管形成術後の
ヒト患者で起きる動脈再挟窄のモデルとして動物で研究
されてきた。クロウス（Clowes）、ファーンス（Fern
s）、ライディー（Reidy）らは、動脈を広げる動脈内カ
テーテルを用いる内皮除去が内側の平滑筋の最内層を損
傷し、最内層細胞の幾らかを殺すことにもなりうること
を証明した。［シュワルツ・エス・エヌ（Schwartz, S.
M.）、 ヒューマン・パソロジー（Human Pathology）１
８：２４０（１９８７）；フィンゲール・ジェイ（Fing
erle,J.）、アルテリオスクレロシス（Arteriosclerosi
s）１０：１０８２（１９９０）］］。損傷し、つづい
て内側平滑筋細胞が増殖し、その後、それらの多くが内
部弾性層の開口を通して内膜に移行し、増殖して新内膜
病変を形成する。
【０００６】血管挟窄は血管造影法あるいはソノグラフ
造影法を用いて検知かつ評価でき［エバンス・アール・
ジー（Evans, R.G.）、ＪＡＭＡ ２６５：２３８２（１
９９１）］、しばしば、経皮経管冠動脈形成術（バルー
ン・カテーテル法）により治療される。しかし、血管形
成術の２、３カ月以内に、前記のごとく、該血管形成操
作の間に受けた機械的な血管の損傷に応じて起こる再挟
窄の結果として、これらの患者の約３０〜４０％で血流
量が低下する。［ペピネ・シー（Pepine,C.）、サーキ
ュレーション（Circulation）８１：１７５３（１９９
０）；ハードオフ・アール（Hardoff,R.）、ジェイ・ア
ム・コール・カルジオール（J.Am.Coll.Cardiol.）１５
１４８６（１９９０）］。
造影法を用いて検知かつ評価でき［エバンス・アール・
ジー（Evans, R.G.）、ＪＡＭＡ ２６５：２３８２（１
９９１）］、しばしば、経皮経管冠動脈形成術（バルー
ン・カテーテル法）により治療される。しかし、血管形
成術の２、３カ月以内に、前記のごとく、該血管形成操
作の間に受けた機械的な血管の損傷に応じて起こる再挟
窄の結果として、これらの患者の約３０〜４０％で血流
量が低下する。［ペピネ・シー（Pepine,C.）、サーキ
ュレーション（Circulation）８１：１７５３（１９９
０）；ハードオフ・アール（Hardoff,R.）、ジェイ・ア
ム・コール・カルジオール（J.Am.Coll.Cardiol.）１５
１４８６（１９９０）］。
【０００７】ヘパリンが培養基およびイン・ビボの両方
にて平滑筋細胞の増殖を抑制することが明らかにされて
いる。［チオッゾ・アール（Tiozzo,R.）、アルツナイ
ミッテル・ホルシュウング／ドラッグ・レス（Arzneim.
Forsch.／Drug.Res.）３９：１５（１９８９）；クロウ
ス・エイ・ダブリュ（Clowes,A.W.）、サーキュレイシ
ョン・リサーチ（Circ.Res.）５８（６）：８３９（１
９８６）；クロウス・エイ・ダブリュ、サーキュレイシ
ョン・リサーチ ５６：１３９（１９８５）］。早くも
１９７７年に、クロウス（Clowes）とカーノフスキー
（Karnovsky）［クロウス・エイ・ダブリュ、ネイチャ
ー（Nature）２６５：６２５（１９７７）］は、ミオ内
膜（myointimal）プラークを得るために頸動脈を傷つけ
た動物に市販のヘパリンを投与すると、ミオ内膜肥厚の
大きさが劇的に減少したことを示した。傷つけた動脈壁
におけるヘパリンの効果が平滑筋細胞の増殖を抑制する
ことにあり、決してヘパリンの抗凝血活性に関連するも
のではないことを、その著者らは明らかにした。生長因
子の結合を促進するその必須の役割を介し、ヘパリンが
また、内皮増殖を促進し、血管損傷後の血管治癒の必須
要因であることが明らかにされた。［ブジョルンソン・
エム（Bjornsson,M.）、プロシーディング・オブ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユ
ナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ（Proc.Natl.
Acad.Sci.USA）８８：８６５１（１９９１）；クラグス
バーン・エム（Klagsburn,M）、セル（Cell）６７：２
２９（１９９１）；クライン−ソイアー・シー（Klein-
Soyer,C.）、アルテリオ（Arterio）９：１４７（１９
８９）；リンドナー・ブイ（Lindner,V.）、ジャーナル
・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（J.Cli
n.Invest.）８５：２００４（１９９０）；オルニッツ
・ディー・エム（Ornitz,D.M.）、モレキュラー・アン
ド・セルラー・バイオロジー（Molecular and Cellular
Biology）１２：２４０（１９９２）；サクセラ・オー
（Saksela,O.）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロロ
ジー（J.Cell Biol.）１０７：７４３（１９８８）；ト
ロントン・エス・シー（Thornton,S.C.）、サイエンス
（Science）２２２：６２３（１９８３）］。デュ・ブ
リエス（De Vries）はまた、ヘパリンを用いる臨床実験
において再狭窄が予防されるという効能ある結果を報告
しているが［ヨール・ハート・ジェイ（Eur.Heart J.）
１２（Suppl.）：３８６（１９９１）］、レーマン（Le
hmann）は冠動脈形成術の成功後のヘパリンの慢性使用
（１０００単位／日、s.c.）が、逆に、再狭窄の可能性
を増加させるようであって、その研究においては患者の
４１％が異常な出血を引き起こしたと報告している［ジ
ェイ・エイ・シー・シー（JACC）１７（２）：１８１Ａ
（１９９１）］。
にて平滑筋細胞の増殖を抑制することが明らかにされて
いる。［チオッゾ・アール（Tiozzo,R.）、アルツナイ
ミッテル・ホルシュウング／ドラッグ・レス（Arzneim.
Forsch.／Drug.Res.）３９：１５（１９８９）；クロウ
ス・エイ・ダブリュ（Clowes,A.W.）、サーキュレイシ
ョン・リサーチ（Circ.Res.）５８（６）：８３９（１
９８６）；クロウス・エイ・ダブリュ、サーキュレイシ
ョン・リサーチ ５６：１３９（１９８５）］。早くも
１９７７年に、クロウス（Clowes）とカーノフスキー
（Karnovsky）［クロウス・エイ・ダブリュ、ネイチャ
ー（Nature）２６５：６２５（１９７７）］は、ミオ内
膜（myointimal）プラークを得るために頸動脈を傷つけ
た動物に市販のヘパリンを投与すると、ミオ内膜肥厚の
大きさが劇的に減少したことを示した。傷つけた動脈壁
におけるヘパリンの効果が平滑筋細胞の増殖を抑制する
ことにあり、決してヘパリンの抗凝血活性に関連するも
のではないことを、その著者らは明らかにした。生長因
子の結合を促進するその必須の役割を介し、ヘパリンが
また、内皮増殖を促進し、血管損傷後の血管治癒の必須
要因であることが明らかにされた。［ブジョルンソン・
エム（Bjornsson,M.）、プロシーディング・オブ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユ
ナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ（Proc.Natl.
Acad.Sci.USA）８８：８６５１（１９９１）；クラグス
バーン・エム（Klagsburn,M）、セル（Cell）６７：２
２９（１９９１）；クライン−ソイアー・シー（Klein-
Soyer,C.）、アルテリオ（Arterio）９：１４７（１９
８９）；リンドナー・ブイ（Lindner,V.）、ジャーナル
・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（J.Cli
n.Invest.）８５：２００４（１９９０）；オルニッツ
・ディー・エム（Ornitz,D.M.）、モレキュラー・アン
ド・セルラー・バイオロジー（Molecular and Cellular
Biology）１２：２４０（１９９２）；サクセラ・オー
（Saksela,O.）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロロ
ジー（J.Cell Biol.）１０７：７４３（１９８８）；ト
ロントン・エス・シー（Thornton,S.C.）、サイエンス
（Science）２２２：６２３（１９８３）］。デュ・ブ
リエス（De Vries）はまた、ヘパリンを用いる臨床実験
において再狭窄が予防されるという効能ある結果を報告
しているが［ヨール・ハート・ジェイ（Eur.Heart J.）
１２（Suppl.）：３８６（１９９１）］、レーマン（Le
hmann）は冠動脈形成術の成功後のヘパリンの慢性使用
（１０００単位／日、s.c.）が、逆に、再狭窄の可能性
を増加させるようであって、その研究においては患者の
４１％が異常な出血を引き起こしたと報告している［ジ
ェイ・エイ・シー・シー（JACC）１７（２）：１８１Ａ
（１９９１）］。
【０００８】ラパマイシン（rapamycin）はストレプト
マイセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopi
cus）が産生する大環状トリエン抗生物質であり［米国
特許第３,９２９,９９２号］、アルブミン・アレルギー
攻撃に対する体液性（IgE−様）抗体の形成を予防し
［マーテル・アール（Martel,R.）、カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコ
ロジー（Can.J.Physiol.Pharm.）５５：４８（１９７
７）］、ネズミＴ−細胞活性化を抑制し［スタルチ・エ
ム（Staruch,M.）、ＦＡＳＥＢ ３：３４１１（１９８
９）］、組織不適合性齧歯動物における器管グラフトの
生存期間を延長し［モーリス・アール（Morris,R.）、
メド・サイ・レス（Med.Sci.Res.）１７：８７７（１９
８９）］および哺乳動物における移植拒絶を抑制する
［米国特許第５,１００,８９９号］ことが示されてい
る。さらに、ラパマイシンは、ミトゲンおよび従属栄養
体の因子に応答するイン・ビトロにおける、かつ頸動脈
のバルーン・カテーテル術後のイン・ビボにおける血管
平滑筋細胞の増殖を抑制することが示されている。［モ
ーリス・アール（Morris,R.）、ジェイ・ハート・ラン
グ・トランスプラント（J.Heart Lung Transplant.）１
１（pt.２）：１９９２）］。
マイセス・ヒグロスコピカス（Streptomyces hygroscopi
cus）が産生する大環状トリエン抗生物質であり［米国
特許第３,９２９,９９２号］、アルブミン・アレルギー
攻撃に対する体液性（IgE−様）抗体の形成を予防し
［マーテル・アール（Martel,R.）、カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコ
ロジー（Can.J.Physiol.Pharm.）５５：４８（１９７
７）］、ネズミＴ−細胞活性化を抑制し［スタルチ・エ
ム（Staruch,M.）、ＦＡＳＥＢ ３：３４１１（１９８
９）］、組織不適合性齧歯動物における器管グラフトの
生存期間を延長し［モーリス・アール（Morris,R.）、
メド・サイ・レス（Med.Sci.Res.）１７：８７７（１９
８９）］および哺乳動物における移植拒絶を抑制する
［米国特許第５,１００,８９９号］ことが示されてい
る。さらに、ラパマイシンは、ミトゲンおよび従属栄養
体の因子に応答するイン・ビトロにおける、かつ頸動脈
のバルーン・カテーテル術後のイン・ビボにおける血管
平滑筋細胞の増殖を抑制することが示されている。［モ
ーリス・アール（Morris,R.）、ジェイ・ハート・ラン
グ・トランスプラント（J.Heart Lung Transplant.）１
１（pt.２）：１９９２）］。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、哺乳動物にお
ける過増殖性血管病の予防または治療にて同時に、別々
にまたは逐次的に使用するための結合調製物としてラパ
マイシンおよびヘパリンを含有する生成物、ならびに、
抗増殖性量のラパマイシンおよびヘパリンの組み合わせ
と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする
哺乳動物における過増殖性血管病の予防または治療用医
薬組成物を提供するものである。その投与は、１または
それ以上の次に示す経路：経口的、非経口的、脈管内、
鼻腔内、気管支内、経皮的、直腸内またはラパマイシン
とヘパリンの組み合わせを含浸させた血管ステントを介
してなされる。
ける過増殖性血管病の予防または治療にて同時に、別々
にまたは逐次的に使用するための結合調製物としてラパ
マイシンおよびヘパリンを含有する生成物、ならびに、
抗増殖性量のラパマイシンおよびヘパリンの組み合わせ
と、医薬上許容される担体とからなることを特徴とする
哺乳動物における過増殖性血管病の予防または治療用医
薬組成物を提供するものである。その投与は、１または
それ以上の次に示す経路：経口的、非経口的、脈管内、
鼻腔内、気管支内、経皮的、直腸内またはラパマイシン
とヘパリンの組み合わせを含浸させた血管ステントを介
してなされる。
【００１０】ラパマイシンとヘパリンの組み合わせは、
それ自体、哺乳動物における内膜平滑筋細胞過形成、再
挟窄および血管閉塞の予防または治療、特に、生物学的
または機械的のいずれかで誘発される血管損傷後の、ま
たは哺乳動物がそのような血管損傷を受け易い条件下で
そのような疾病を予防または治療するのに有用である。
生物学的に誘発される血管損傷は、自己免疫疾患に起因
する損傷に限定するものではなく、同種異系免疫関連疾
患、エンドトキシンやサイトメガロウイルスのようなウ
イルスが関連する感染性疾患、アテローム性動脈硬化症
のような代謝疾患および低温症、過温症および照射に由
来する血管損傷を包含する。機械的に誘発される血管損
傷は、カテーテル操作や経皮経管冠動脈形成術のような
血管スクレーピング法により引き起こされる血管損傷に
限らず、血管手術、移植手術、レーザー処置および血管
内膜または内皮の完全性を破壊する他の浸潤方法を包含
する。
それ自体、哺乳動物における内膜平滑筋細胞過形成、再
挟窄および血管閉塞の予防または治療、特に、生物学的
または機械的のいずれかで誘発される血管損傷後の、ま
たは哺乳動物がそのような血管損傷を受け易い条件下で
そのような疾病を予防または治療するのに有用である。
生物学的に誘発される血管損傷は、自己免疫疾患に起因
する損傷に限定するものではなく、同種異系免疫関連疾
患、エンドトキシンやサイトメガロウイルスのようなウ
イルスが関連する感染性疾患、アテローム性動脈硬化症
のような代謝疾患および低温症、過温症および照射に由
来する血管損傷を包含する。機械的に誘発される血管損
傷は、カテーテル操作や経皮経管冠動脈形成術のような
血管スクレーピング法により引き起こされる血管損傷に
限らず、血管手術、移植手術、レーザー処置および血管
内膜または内皮の完全性を破壊する他の浸潤方法を包含
する。
【００１１】予防は感受性の哺乳動物における過増殖性
血管病の予防措置を包含し、治療は感受性の哺乳動物に
おける過増殖性血管病の進展を阻止し、かつ進行を遅延
させることを包含する。
血管病の予防措置を包含し、治療は感受性の哺乳動物に
おける過増殖性血管病の進展を阻止し、かつ進行を遅延
させることを包含する。
【００１２】投与はまた、混合した投与経路を介して行
うこともできる。例えば、ラパマイシンを経口投与し、
ヘパリンを非経口投与することができる。血管ステント
をラパマイシンまたはヘパリンのいずれかで含浸させる
ことができ、その組み合わせの他の成分を経口または非
経口的に投与することができる。投与経路の混合の他の
組み合わせは、その分野における当業者にとっては明ら
かである。
うこともできる。例えば、ラパマイシンを経口投与し、
ヘパリンを非経口投与することができる。血管ステント
をラパマイシンまたはヘパリンのいずれかで含浸させる
ことができ、その組み合わせの他の成分を経口または非
経口的に投与することができる。投与経路の混合の他の
組み合わせは、その分野における当業者にとっては明ら
かである。
【００１３】ラパマイシンとヘパリンの組み合わせの過
増殖性血管病に対する効果は、内膜平滑筋増殖を経験し
ており、したがって、再挟窄が発達している哺乳動物に
て観察される過増殖効果を模倣する標準的な薬理学的試
験操作によって確立された。用いた操作と得られた結果
を以下に記載する。
増殖性血管病に対する効果は、内膜平滑筋増殖を経験し
ており、したがって、再挟窄が発達している哺乳動物に
て観察される過増殖効果を模倣する標準的な薬理学的試
験操作によって確立された。用いた操作と得られた結果
を以下に記載する。
【００１４】継代２〜１０の一次ラット動脈平滑筋細胞
培養を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，ギブコ（Gibc
o）２４０ ６０００ＡＧ）を加えた培地１９９（Ｍ１９
９；ギブコ３２０ １１５０ＡＪ）中、１００ｍｍの培
養皿（ファルコン（Falcon），１０２９）にて群集状態
まで増殖させた。細胞を、カルシウム、マグネシウム不
含ダルベッコ（Delbecco's）リン酸塩緩衝生理食塩水
（Ｄ−ＰＢＳ；ギブコ，３１０−４１９０ＡＪ）で洗浄
し、５分間トリプシン（ギブコ，６１０−５０５０Ａ
Ｇ）処理した。細胞をゴム製のヘラ（rubber policema
n）で培養皿からこすり落とし、遠心分離に付して酵素
を除去した（１０分間×１０００ｇ）。細胞を８〜１
５,０００細胞／ｍｌの濃度で[3Ｈ]−チミジン（０.５
μＣi／ｍｌ）含有の１０％ＦＢＳを加えたＭ１９９に
再懸濁させ、２４（ファルコン（Falcon）３０４７）ま
たは９６（コスター（Costar）９１０２）のいずれかの
ウェルプレートに入れた（２４ウェルプレート中には１
ｍｌおよび９６ウェルプレート中には２００μｌを入れ
た）。各ウェルに薬剤（２４ウェルプレートには２０μ
ｌおよび９６ウェルプレートには４μｌ）を加え、プレ
ートを３７℃；５％ＣＯ2で２４時間インキュベートし
た。プレートを氷上に置き、氷冷デベルコ（DeBelco'
s）リン酸塩緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ；ギブコ３１
０−４０４０ＡＪ）で３回洗浄し、氷冷の１０％トリク
ロロ酢酸（ＴＣＡ）中にて３０分間インキュベートし、
酸可溶性蛋白質を除去した（細胞の上部構造とＤＮＡだ
けが残る）。プレートをＴＣＡで３回洗浄し、アスピレ
ート乾燥した。９６−ウェルプレートを別個にスナップ
し、シンチレーション・バイアルに置き、シンチレーシ
ョンして（１０ｍｌ／バイアル）計数した。２４−ウェ
ルプレートを０.４Ｎ ＮaＯＨ（２５０μｌ／ウェル）
で３〜４時間処理して細胞を可溶性にした。溶液を０.
４Ｎ ＨＣl（２５０μｌ／バイアル；ＮaＯＨを中和す
る）含有のシンチレーション・バイアルに移し、各ウェ
ルを総容量１ｍｌ／バイアルについて水（２５０μｌ）
で２回リンスした。バイアルをシンチレート（１０ｍｌ
／バイアル）して計数した。
培養を、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ，ギブコ（Gibc
o）２４０ ６０００ＡＧ）を加えた培地１９９（Ｍ１９
９；ギブコ３２０ １１５０ＡＪ）中、１００ｍｍの培
養皿（ファルコン（Falcon），１０２９）にて群集状態
まで増殖させた。細胞を、カルシウム、マグネシウム不
含ダルベッコ（Delbecco's）リン酸塩緩衝生理食塩水
（Ｄ−ＰＢＳ；ギブコ，３１０−４１９０ＡＪ）で洗浄
し、５分間トリプシン（ギブコ，６１０−５０５０Ａ
Ｇ）処理した。細胞をゴム製のヘラ（rubber policema
n）で培養皿からこすり落とし、遠心分離に付して酵素
を除去した（１０分間×１０００ｇ）。細胞を８〜１
５,０００細胞／ｍｌの濃度で[3Ｈ]−チミジン（０.５
μＣi／ｍｌ）含有の１０％ＦＢＳを加えたＭ１９９に
再懸濁させ、２４（ファルコン（Falcon）３０４７）ま
たは９６（コスター（Costar）９１０２）のいずれかの
ウェルプレートに入れた（２４ウェルプレート中には１
ｍｌおよび９６ウェルプレート中には２００μｌを入れ
た）。各ウェルに薬剤（２４ウェルプレートには２０μ
ｌおよび９６ウェルプレートには４μｌ）を加え、プレ
ートを３７℃；５％ＣＯ2で２４時間インキュベートし
た。プレートを氷上に置き、氷冷デベルコ（DeBelco'
s）リン酸塩緩衝生理食塩水（Ｄ−ＰＢＳ；ギブコ３１
０−４０４０ＡＪ）で３回洗浄し、氷冷の１０％トリク
ロロ酢酸（ＴＣＡ）中にて３０分間インキュベートし、
酸可溶性蛋白質を除去した（細胞の上部構造とＤＮＡだ
けが残る）。プレートをＴＣＡで３回洗浄し、アスピレ
ート乾燥した。９６−ウェルプレートを別個にスナップ
し、シンチレーション・バイアルに置き、シンチレーシ
ョンして（１０ｍｌ／バイアル）計数した。２４−ウェ
ルプレートを０.４Ｎ ＮaＯＨ（２５０μｌ／ウェル）
で３〜４時間処理して細胞を可溶性にした。溶液を０.
４Ｎ ＨＣl（２５０μｌ／バイアル；ＮaＯＨを中和す
る）含有のシンチレーション・バイアルに移し、各ウェ
ルを総容量１ｍｌ／バイアルについて水（２５０μｌ）
で２回リンスした。バイアルをシンチレート（１０ｍｌ
／バイアル）して計数した。
【００１５】
【表１】
【００１６】この標準試験操作の結果は、ラパマイシン
とヘパリンの組み合わせが血管平滑筋細胞増殖を抑制し
たことを示しており、したがって過増殖性血管病の予防
または治療において有用であることを示している。さら
に言えば、ラパマイシンとヘパリンの組み合わせは、哺
乳動物、特に生物学的または機械的のいずれかにより誘
発された血管損傷後の、または哺乳動物がこのような血
管損傷を受け易い条件下にある哺乳動物にて、内膜平滑
筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞を予防または治療
するのに有用である。
とヘパリンの組み合わせが血管平滑筋細胞増殖を抑制し
たことを示しており、したがって過増殖性血管病の予防
または治療において有用であることを示している。さら
に言えば、ラパマイシンとヘパリンの組み合わせは、哺
乳動物、特に生物学的または機械的のいずれかにより誘
発された血管損傷後の、または哺乳動物がこのような血
管損傷を受け易い条件下にある哺乳動物にて、内膜平滑
筋細胞過形成、再狭窄および血管閉塞を予防または治療
するのに有用である。
【００１７】その結果はまたラパマイシンおよびヘパリ
ンの各々が別個に血管平滑筋増殖を抑制するのに効果的
であることを示しているが、ラパマイシンとヘパリンの
組み合わせが各薬剤の負の性質を最小とする一方で、各
薬剤の有益な性質を利用しているため、その組み合わせ
はいずれか単独の治療よりも明らかに有利である。ラパ
マイシンは、内膜平滑筋細胞増殖ならびに内皮細胞生長
を共に抑制する、相対的に非選択的で強力な抗増殖剤で
ある。治療を中止した後に再狭窄の発生を防止するには
内皮が再生されていることが必要であり、そのため、ラ
パマイシンの非選択的抗増殖特性が内皮治癒を付与する
には長期間にわたる治療を必要とすると予想される。ヘ
パリンが平滑筋細胞生長を抑制し、一方で内皮細胞生長
を促進し、それにより内膜が狭くなることが抑制され、
血管内皮治療を促進することが示されている。［ブジョ
ルンソン・エム（Bjornsson,M.）、プロシーディング・
オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オ
ブ・ザ・ユナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）８８：８６５１（１９９
１）；クラグスバーン・エム（Klagsburn,M）、セル（C
ell）６７：２２９（１９９１）；クライン−ソイアー
・シー（Klein-Soyer,C.）、アルテリオ（Arterio）
９：１４７（１９８９）；リンドナー・ブイ（Lindner,
V.）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲ
イション（J.Clin.Invest.）８５：２００４（１９９
０）；オルニッツ・ディー・エム（Ornitz,D.M.）、モ
レキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Molecu
lar and Cellular Biology）１２：２４０（１９９
２）；サクセラ・オー（Saksela,O.）、ジャーナル・オ
ブ・セル・バイオロロジー（J.Cell Biol.）１０７：７
４３（１９８８）；トロントン・エス・シー（Thornto
n,S.C.）、サイエンス（Science）２２２：６２３（１
９８３）］。血管損傷後、内皮層が回復すると、内膜平
滑筋細胞増殖が終わり、したがって再狭窄は阻止される
ことが示されている。［レイディー・エム（Reidy,
M.）、ラボラトリー・インベスティゲイション（Lab.In
vest.）５９：３６（１９８８）；チェブル・エイ（Che
vru,A.）、サーグ・ジネコール・オブステット（Surg.G
ynecol.Obstet.）１７１：４４３（１９９０）；フィッ
シュマン・ジェイ（Fishman,J.）、ラボラトリー・イン
ベスティゲイション（Lab.Invest.）３２：３３９（１
９７５）；ハウデンスチルド・シー（Haudenschild,
C.）、ラボラトリー・インベスティゲイション（Lab.In
vest.）４１：４０７（１９７９）］。そこで、ヘパリ
ン治療は、内膜平滑筋細胞増殖を抑制しながら、内皮治
癒を促進する有益な治療プロフィールを提供する。しか
し、ヘパリンによる治療には、副作用がないわけではな
い。抗増殖剤としての作用に加えて、ヘパリンはさらに
強力な抗凝血剤であって、出血を引き起こしうる。［エ
リス・エス（Ellis,S.）、アム・ハート・ジェイ（Am.H
eart J.）１１７：７７７（１９８９）］。さらに、ヘ
パリンの長期投与の間にヘパリンに対する抗体が生じ、
それが血小板と結合して血小板減少症に至る。
ンの各々が別個に血管平滑筋増殖を抑制するのに効果的
であることを示しているが、ラパマイシンとヘパリンの
組み合わせが各薬剤の負の性質を最小とする一方で、各
薬剤の有益な性質を利用しているため、その組み合わせ
はいずれか単独の治療よりも明らかに有利である。ラパ
マイシンは、内膜平滑筋細胞増殖ならびに内皮細胞生長
を共に抑制する、相対的に非選択的で強力な抗増殖剤で
ある。治療を中止した後に再狭窄の発生を防止するには
内皮が再生されていることが必要であり、そのため、ラ
パマイシンの非選択的抗増殖特性が内皮治癒を付与する
には長期間にわたる治療を必要とすると予想される。ヘ
パリンが平滑筋細胞生長を抑制し、一方で内皮細胞生長
を促進し、それにより内膜が狭くなることが抑制され、
血管内皮治療を促進することが示されている。［ブジョ
ルンソン・エム（Bjornsson,M.）、プロシーディング・
オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オ
ブ・ザ・ユナイティッド・ステイト・オブ・アメリカ
（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）８８：８６５１（１９９
１）；クラグスバーン・エム（Klagsburn,M）、セル（C
ell）６７：２２９（１９９１）；クライン−ソイアー
・シー（Klein-Soyer,C.）、アルテリオ（Arterio）
９：１４７（１９８９）；リンドナー・ブイ（Lindner,
V.）、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲ
イション（J.Clin.Invest.）８５：２００４（１９９
０）；オルニッツ・ディー・エム（Ornitz,D.M.）、モ
レキュラー・アンド・セルラー・バイオロジー（Molecu
lar and Cellular Biology）１２：２４０（１９９
２）；サクセラ・オー（Saksela,O.）、ジャーナル・オ
ブ・セル・バイオロロジー（J.Cell Biol.）１０７：７
４３（１９８８）；トロントン・エス・シー（Thornto
n,S.C.）、サイエンス（Science）２２２：６２３（１
９８３）］。血管損傷後、内皮層が回復すると、内膜平
滑筋細胞増殖が終わり、したがって再狭窄は阻止される
ことが示されている。［レイディー・エム（Reidy,
M.）、ラボラトリー・インベスティゲイション（Lab.In
vest.）５９：３６（１９８８）；チェブル・エイ（Che
vru,A.）、サーグ・ジネコール・オブステット（Surg.G
ynecol.Obstet.）１７１：４４３（１９９０）；フィッ
シュマン・ジェイ（Fishman,J.）、ラボラトリー・イン
ベスティゲイション（Lab.Invest.）３２：３３９（１
９７５）；ハウデンスチルド・シー（Haudenschild,
C.）、ラボラトリー・インベスティゲイション（Lab.In
vest.）４１：４０７（１９７９）］。そこで、ヘパリ
ン治療は、内膜平滑筋細胞増殖を抑制しながら、内皮治
癒を促進する有益な治療プロフィールを提供する。しか
し、ヘパリンによる治療には、副作用がないわけではな
い。抗増殖剤としての作用に加えて、ヘパリンはさらに
強力な抗凝血剤であって、出血を引き起こしうる。［エ
リス・エス（Ellis,S.）、アム・ハート・ジェイ（Am.H
eart J.）１１７：７７７（１９８９）］。さらに、ヘ
パリンの長期投与の間にヘパリンに対する抗体が生じ、
それが血小板と結合して血小板減少症に至る。
【００１８】表１から明らかであるように、ラパマイシ
ンをヘパリンと組み合わせて用いると、同じ効果を得る
のに、各薬剤の用量が劇的に減少している。例えば、ラ
パマイシン１.０ｎＭとヘパリン１０μｇ／ｍｌの組み
合わせ用量で、平滑筋細胞増殖の発生は７６％が抑制さ
れ（対照レベルの２４％）、それに対して同程度の抑制
を得るのにヘパリン単独では２００μｇ／ｍｌの用量を
必要とする。１００ｎＭの用量のラパマイシンではこの
程度まで平滑筋細胞増殖を抑制することはできなかっ
た。低用量の各薬剤で効能ある結果を得ることにより、
各薬剤の負の性質を軽減することができる。ラパマイシ
ンとヘパリンを組み合わせて用いることで、使用するラ
パマイシンの用量は最小となり、それ自体の内皮細胞生
長に対する抗増殖効果は、ヘパリンの内皮細胞に対する
増殖効果により打ち消されると考えられる。加えて、低
用量のヘパリンを用いることにより、ヘパリンに伴う用
量依存性副作用も回避することができる。
ンをヘパリンと組み合わせて用いると、同じ効果を得る
のに、各薬剤の用量が劇的に減少している。例えば、ラ
パマイシン１.０ｎＭとヘパリン１０μｇ／ｍｌの組み
合わせ用量で、平滑筋細胞増殖の発生は７６％が抑制さ
れ（対照レベルの２４％）、それに対して同程度の抑制
を得るのにヘパリン単独では２００μｇ／ｍｌの用量を
必要とする。１００ｎＭの用量のラパマイシンではこの
程度まで平滑筋細胞増殖を抑制することはできなかっ
た。低用量の各薬剤で効能ある結果を得ることにより、
各薬剤の負の性質を軽減することができる。ラパマイシ
ンとヘパリンを組み合わせて用いることで、使用するラ
パマイシンの用量は最小となり、それ自体の内皮細胞生
長に対する抗増殖効果は、ヘパリンの内皮細胞に対する
増殖効果により打ち消されると考えられる。加えて、低
用量のヘパリンを用いることにより、ヘパリンに伴う用
量依存性副作用も回避することができる。
【００１９】この開示に基づいて、過増殖性血管病の予
防または治療にラパマイシンをヘパリンと組み合わせ用
いることの他の利点は当該分野における当業者にとって
は明らかである。
防または治療にラパマイシンをヘパリンと組み合わせ用
いることの他の利点は当該分野における当業者にとって
は明らかである。
【００２０】過増殖性血管病の予防または治療にラパマ
イシンをヘパリンと組み合わせて用いる場合、そのまま
または医薬担体と共に予防、治療の必要な哺乳動物に投
与できる。医薬担体は固体または液体であってもよい。
イシンをヘパリンと組み合わせて用いる場合、そのまま
または医薬担体と共に予防、治療の必要な哺乳動物に投
与できる。医薬担体は固体または液体であってもよい。
【００２１】固体担体は、フレーバー剤、滑剤、可溶化
剤、沈澱防止剤、充填剤、グライダント（glidant)、圧
縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用してもよ
い、１種またはそれ以上の物質を包含しうる；さらに、
カプセル化物質であってもよい。粉末の場合、担体は微
細化固体であり、それは微細化活性成分と混合される。
錠剤の場合、該活性成分を必要な圧縮特性と有する担体
と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧縮
する。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活
性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
剤、沈澱防止剤、充填剤、グライダント（glidant)、圧
縮助剤、結合剤または錠剤崩壊剤として作用してもよ
い、１種またはそれ以上の物質を包含しうる；さらに、
カプセル化物質であってもよい。粉末の場合、担体は微
細化固体であり、それは微細化活性成分と混合される。
錠剤の場合、該活性成分を必要な圧縮特性と有する担体
と適当な割合で混合し、所望の形状および大きさに圧縮
する。粉末および錠剤は、好ましくは、９９％までの活
性成分を含有する。適当な固体担体は、例えば、リン酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ
糖、乳糖、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロー
ス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよ
びイオン交換樹脂を包含する。
【００２２】液体担体は溶液、懸濁液、エマルジョン、
シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に使用さ
れる。該活性成分は、水、有機溶媒、それらの混合物あ
るいは医薬上許容される油脂のような医薬上許容される
液体担体に溶解もしくは懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調整
剤、安定剤または浸透圧調整剤のような他の適当な医薬
添加剤を含有しうる。経口および非経口投与用の液体担
体の適当な例は、水（前記のような添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロー
スナトリウムの溶液を部分的に含有する）、アルコール
類（１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコール類）およびそれらの誘導体、油類（例えば、分
別ココナッツ油、アラキス油）を包含する。非経口投与
の場合、担体はオレイン酸エチルやミリスチン酸イソプ
ロピルのような油状エステルとすることができる。滅菌
液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物において
有用である。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化
水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることがで
きる。
シロップ、エリキシルおよび加圧組成物の製造に使用さ
れる。該活性成分は、水、有機溶媒、それらの混合物あ
るいは医薬上許容される油脂のような医薬上許容される
液体担体に溶解もしくは懸濁させることができる。液体
担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、
フレーバー剤、沈澱防止剤、増粘剤、着色剤、粘度調整
剤、安定剤または浸透圧調整剤のような他の適当な医薬
添加剤を含有しうる。経口および非経口投与用の液体担
体の適当な例は、水（前記のような添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロー
スナトリウムの溶液を部分的に含有する）、アルコール
類（１価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコール類）およびそれらの誘導体、油類（例えば、分
別ココナッツ油、アラキス油）を包含する。非経口投与
の場合、担体はオレイン酸エチルやミリスチン酸イソプ
ロピルのような油状エステルとすることができる。滅菌
液体担体は、非経口投与用の滅菌液体形組成物において
有用である。加圧組成物用の液体担体はハロゲン化炭化
水素または他の医薬上許容される噴射剤とすることがで
きる。
【００２３】滅菌溶液または懸濁液である液体医薬塑性
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利
用できる。滅菌溶液はまた、静脈内投与できる。該化合
物は液体または固体組成物形態のいずれかで経口的にも
投与できる。
物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利
用できる。滅菌溶液はまた、静脈内投与できる。該化合
物は液体または固体組成物形態のいずれかで経口的にも
投与できる。
【００２４】ラパマイシンをヘパリンと組み合わせて、
慣用の坐剤形で直腸からも投与できる。経鼻または経気
管支吸入または通気による投与の場合、本発明の化合物
は水性または部分的に水性溶液に処方でき、ついでエア
ロゾルの形で利用できる。さらに、ラパマイシンをヘパ
リンと組み合わせて、活性化合物と、該活性化合物に対
して不活性な、皮膚に対して非毒性であり、かつ薬剤が
皮膚を介して血流に全身性吸収されるためのデリバリー
を可能とする担体を含む経皮パッチを用いて経皮的に投
与してもよい。担体はクリーム、軟膏、ペースト、ゲル
および閉鎖性装置（occlusive devices）のような多く
のいずれの形態でもよい。クリームおよび軟膏は粘稠液
体または水中油型あるいは油中水型いずれかの半固形エ
マルジョンでもよい。活性成分を含有する鉱油または親
水性鉱油に吸収性粉末を分散させてなるペーストも適当
である。担体と共にまたはなしで活性成分を含有するリ
ザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有するマトリ
ックスのような、種々の閉鎖性装置を用い、該活性成分
を血流に放出することができる。他の閉鎖性装置も知ら
れている。
慣用の坐剤形で直腸からも投与できる。経鼻または経気
管支吸入または通気による投与の場合、本発明の化合物
は水性または部分的に水性溶液に処方でき、ついでエア
ロゾルの形で利用できる。さらに、ラパマイシンをヘパ
リンと組み合わせて、活性化合物と、該活性化合物に対
して不活性な、皮膚に対して非毒性であり、かつ薬剤が
皮膚を介して血流に全身性吸収されるためのデリバリー
を可能とする担体を含む経皮パッチを用いて経皮的に投
与してもよい。担体はクリーム、軟膏、ペースト、ゲル
および閉鎖性装置（occlusive devices）のような多く
のいずれの形態でもよい。クリームおよび軟膏は粘稠液
体または水中油型あるいは油中水型いずれかの半固形エ
マルジョンでもよい。活性成分を含有する鉱油または親
水性鉱油に吸収性粉末を分散させてなるペーストも適当
である。担体と共にまたはなしで活性成分を含有するリ
ザバーを覆う半透膜、または活性成分を含有するマトリ
ックスのような、種々の閉鎖性装置を用い、該活性成分
を血流に放出することができる。他の閉鎖性装置も知ら
れている。
【００２５】バルーン・カテーテル操作の間、ラパマイ
シンをヘパリンと組み合わせて、血管内に、またはヘパ
リンを組み合わせたラパマイシンを含浸させた血管ステ
ントを介して投与し、損傷直後に局所的効果を付与する
こともできる。
シンをヘパリンと組み合わせて、血管内に、またはヘパ
リンを組み合わせたラパマイシンを含浸させた血管ステ
ントを介して投与し、損傷直後に局所的効果を付与する
こともできる。
【００２６】ラパマイシンをヘパリンと組み合わせて、
０.１〜５％、好ましくは２％の活性化合物を含有す
る、医薬上許容されるビヒクルで処方した溶液、クリー
ムまたはローションとして局所的に投与してもよい。
０.１〜５％、好ましくは２％の活性化合物を含有す
る、医薬上許容されるビヒクルで処方した溶液、クリー
ムまたはローションとして局所的に投与してもよい。
【００２７】必要な投与量は、用いる個々の組成物、投
与経路、症状の程度および処理すべき対象により変化す
る。標準的な薬理試験操作で得られた結果に基づき、ヘ
パリンとの組み合わせにて投与する場合、ラパマイシン
の一日の概ねの用量は、０.００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。非−抗凝
血性ヘパリンおよび抗凝血性ヘパリン類は等しく効果的
であるため、ヘパリンについての用量は１ｍｇ／ｋｇベ
ースで、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇで確立され、
ヘパリンをより多く組み合わせる場合、出血性副作用を
回避するために非−抗凝血剤の形態が好ましいことに留
意すべきである。
与経路、症状の程度および処理すべき対象により変化す
る。標準的な薬理試験操作で得られた結果に基づき、ヘ
パリンとの組み合わせにて投与する場合、ラパマイシン
の一日の概ねの用量は、０.００５〜５０ｍｇ／ｋｇ、
好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇである。非−抗凝
血性ヘパリンおよび抗凝血性ヘパリン類は等しく効果的
であるため、ヘパリンについての用量は１ｍｇ／ｋｇベ
ースで、好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇで確立され、
ヘパリンをより多く組み合わせる場合、出血性副作用を
回避するために非−抗凝血剤の形態が好ましいことに留
意すべきである。
【００２８】一般に、治療は化合物の最適用量より少な
い量で開始される。その後、その環境下で最適な効果が
得られるまで用量を増加させる。経口、非経口、血管
内、鼻腔内、気管支内、経皮的または直腸内投与につい
ての正確な用量は、治療される個々の対象での経験に基
づき、投与する医師が決定する。一般に、ラパマイシン
とヘパリンの組み合わせは、通常、いずれの有害な副作
用を引き起こすことなく、効果的な結果を付与する濃度
で投与することが最も望ましく、単一の単位用量として
投与してもよく、または所望により該用量を一日を通し
て適当な回数投与される都合のよいサブユニットに分割
して投与してもよい。
い量で開始される。その後、その環境下で最適な効果が
得られるまで用量を増加させる。経口、非経口、血管
内、鼻腔内、気管支内、経皮的または直腸内投与につい
ての正確な用量は、治療される個々の対象での経験に基
づき、投与する医師が決定する。一般に、ラパマイシン
とヘパリンの組み合わせは、通常、いずれの有害な副作
用を引き起こすことなく、効果的な結果を付与する濃度
で投与することが最も望ましく、単一の単位用量として
投与してもよく、または所望により該用量を一日を通し
て適当な回数投与される都合のよいサブユニットに分割
して投与してもよい。
【００２９】前記の本発明によれば、さらに、哺乳動物
における過増殖性血管病の予防または治療にて、同時
に、別々にまたは連続的に使用するための組み合わせ調
製物としてのラパマイシンとヘパリンを含有する生成物
が提供される。
における過増殖性血管病の予防または治療にて、同時
に、別々にまたは連続的に使用するための組み合わせ調
製物としてのラパマイシンとヘパリンを含有する生成物
が提供される。
【００３０】
【発明の効果】本発明によれば、過増殖性血管病の予防
または治療に有効な医薬組成物が得られる。
または治療に有効な医薬組成物が得られる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スティーブン・スクウィッシュ アメリカ合衆国08619ニュージャージー 州ハミルトン、ベントリー・アベニュー 103番 (56)参考文献 特開 平１−290631（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−194602（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】 哺乳動物における過増殖性血管病の予防
または治療にて同時に、別々にまたは逐次的に使用する
ための結合調製物としてラパマイシンおよびヘパリンを
含有する生成物。 - 【請求項２】 過増殖性血管病が、内膜平滑筋細胞過形
成、再狭窄および血管閉塞から選択される請求項１記載
の生成物。 - 【請求項３】 抗増殖性量のラパマイシンおよびヘパリ
ンの組み合わせと、医薬上許容される担体とからなるこ
とを特徴とする哺乳動物における過増殖性血管病の予防
または治療用医薬組成物。 - 【請求項４】 ラパマイシンとヘパリンが別々のまたは
結合した単位投与形である請求項３記載の医薬組成物。 - 【請求項５】 ラパマイシンが治療されるべき哺乳動物
の体重に基づき一日の用量０.０５〜５０ｍｇ／ｋｇを
付与するに十分な量である請求項４記載の医薬組成物。 - 【請求項６】 ヘパリンが治療されるべき哺乳動物の体
重に基づき一日の用量１〜１００ｍｇ／ｋｇを付与する
に十分な量である請求項４または請求項５記載の医薬組
成物。 - 【請求項７】 ヘパリンが非−抗凝血剤形である請求項
３記載の医薬組成物。
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|---|---|---|---|
| US07/874,895 US5288711A (en) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB9217630 | 1992-08-19 | ||
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| GB874895 | 1992-08-19 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0680573A JPH0680573A (ja) | 1994-03-22 |
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Family
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|---|---|---|---|
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| BR (1) | BR9301667A (ja) |
| CA (1) | CA2094858C (ja) |
| DE (1) | DE69301754T2 (ja) |
| DK (1) | DK0568310T3 (ja) |
| ES (1) | ES2085720T3 (ja) |
| GR (1) | GR3019380T3 (ja) |
| HK (1) | HK109097A (ja) |
| HU (1) | HU215388B (ja) |
| SG (1) | SG43030A1 (ja) |
| TW (1) | TW224051B (ja) |
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| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| DE69435318D1 (de) | 1993-01-28 | 2010-12-09 | Boston Scient Ltd | Therapeutische inhibitoren der zellen der glatten gefässmuskulatur |
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| WO1997002036A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Zymogenetics, Inc. | 4-(2-(n-2-carboxamidoindole)aminoethyl)-benzenesulfonamides or sulfonylureas as pdgf antagonists |
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-
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