JP2547325B2 - アレルギ−性疾患治療用外用剤 - Google Patents
アレルギ−性疾患治療用外用剤Info
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- JP2547325B2 JP2547325B2 JP62101281A JP10128187A JP2547325B2 JP 2547325 B2 JP2547325 B2 JP 2547325B2 JP 62101281 A JP62101281 A JP 62101281A JP 10128187 A JP10128187 A JP 10128187A JP 2547325 B2 JP2547325 B2 JP 2547325B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はウリナスタチンを有効成分とするアレルギー
性疾患、特にアレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜
炎治療用外用剤に関する。
性疾患、特にアレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜
炎治療用外用剤に関する。
従来の技術 アレルギー性鼻炎およびアレルギー性結膜炎を代表と
するアレルギー性疾患は鼻および眼粘膜におけるいわゆ
るＩ型アレルギーが病因であり、原因抗原としてはハウ
スダスト、花粉、真菌類等多くのものが知られている。
これらの疾患の治療には、抗原抗体反応によって生ずる
アレルギー反応を抑制するために、微量の抗原を投与す
る特異的減感作療法や各種の抗アレルギー剤の投与、あ
るいはこれらの併用が行なわれている。
するアレルギー性疾患は鼻および眼粘膜におけるいわゆ
るＩ型アレルギーが病因であり、原因抗原としてはハウ
スダスト、花粉、真菌類等多くのものが知られている。
これらの疾患の治療には、抗原抗体反応によって生ずる
アレルギー反応を抑制するために、微量の抗原を投与す
る特異的減感作療法や各種の抗アレルギー剤の投与、あ
るいはこれらの併用が行なわれている。
発明が解決しようとする問題点 アレルギー性鼻炎に対する抗アレルギー剤としてはス
テロイド剤のネブライザー療法が有用である。しかし、
ステロイド剤の長期間にわたる局所投与によって、細菌
感染等の副作用の発現が危惧されている。また、通常の
風邪によって生ずる急性鼻炎に対しては、ステロイド剤
の投与はむしろ症状を悪化させる場合がある。したがっ
て、アレルギー性鼻炎と急性鼻炎とがしばしば合併する
ことを考慮すると、ステロイド剤の投与は副作用発現に
対する十分な配慮をしなければならない。
テロイド剤のネブライザー療法が有用である。しかし、
ステロイド剤の長期間にわたる局所投与によって、細菌
感染等の副作用の発現が危惧されている。また、通常の
風邪によって生ずる急性鼻炎に対しては、ステロイド剤
の投与はむしろ症状を悪化させる場合がある。したがっ
て、アレルギー性鼻炎と急性鼻炎とがしばしば合併する
ことを考慮すると、ステロイド剤の投与は副作用発現に
対する十分な配慮をしなければならない。
一方、アレルギー性結膜炎についてもステロイド剤の
投与は有効であり、しばしば適用されているが、前記と
同様な配慮が必要である。
投与は有効であり、しばしば適用されているが、前記と
同様な配慮が必要である。
問題点を解決するための手段 本発明者は副作用発現の心配のない治療剤の開発につ
いて研究を重ねた結果、ウリナスタチン（ヒト尿中トリ
プシンインヒビター）が、外用により鼻および眼粘膜の
アレルギー性症状を抑制することを見出し、本発明を完
成した。
いて研究を重ねた結果、ウリナスタチン（ヒト尿中トリ
プシンインヒビター）が、外用により鼻および眼粘膜の
アレルギー性症状を抑制することを見出し、本発明を完
成した。
本発明はウリナスタチンを有効成分とするアレルギー
性疾患、特にアレルギー性鼻炎、およびアレルギー性結
膜炎治療用外用剤である。
性疾患、特にアレルギー性鼻炎、およびアレルギー性結
膜炎治療用外用剤である。
ウリナスタチンはヒト尿中に存在する多価酵素阻害剤
であり、分子量67,000の糖蛋白質である。ウリナスタチ
ンを尿から取得するには、たとえば須見らの方法（J.Bi
och.83,141（1978））を利用することができる。すなわ
ち、ヒト尿を適当な方法で濃縮し、アルギニン・セファ
ロースカラスを通過させてウリナスタチンを吸着させた
後、塩化ナトリウムを含むアンモニア水で溶出する。つ
いで常法によりセファデツクスＧ−200カラムにてゲル
クロマトグラフィーを実施してウリナスタチン画分を得
る。このようにして得たウリナスタチンは分子量約67,0
00、等電点pH2〜３、糖５〜12％を含む酸性糖蛋白質で
あり、その比活性は約2500u/mgである。なお、ウリナス
タチンの活性はトリプシン２μｇの活性を50％阻害する
ウリナスタチンの量を１単位（ｕ）として表わした。
であり、分子量67,000の糖蛋白質である。ウリナスタチ
ンを尿から取得するには、たとえば須見らの方法（J.Bi
och.83,141（1978））を利用することができる。すなわ
ち、ヒト尿を適当な方法で濃縮し、アルギニン・セファ
ロースカラスを通過させてウリナスタチンを吸着させた
後、塩化ナトリウムを含むアンモニア水で溶出する。つ
いで常法によりセファデツクスＧ−200カラムにてゲル
クロマトグラフィーを実施してウリナスタチン画分を得
る。このようにして得たウリナスタチンは分子量約67,0
00、等電点pH2〜３、糖５〜12％を含む酸性糖蛋白質で
あり、その比活性は約2500u/mgである。なお、ウリナス
タチンの活性はトリプシン２μｇの活性を50％阻害する
ウリナスタチンの量を１単位（ｕ）として表わした。
ウリナスタチンはトリプシン、α−キモトリプシン等
の蛋白分解酵素だけではなく、ヒアルロニダーゼやリパ
ーゼ等の糖、脂質分解酵素をも阻害し、幅広い阻害スペ
クトラムを示す。
の蛋白分解酵素だけではなく、ヒアルロニダーゼやリパ
ーゼ等の糖、脂質分解酵素をも阻害し、幅広い阻害スペ
クトラムを示す。
次に、ウリナスタチンの作用を試験例により具体的に
説明する。
説明する。
試験例１ アレルギー性鼻炎に対する作用 試験方法 ウリナスタチン50000uを10mlの生理的食塩水に溶解
し、First製ネブライザーを用いて、圧力1Kg/cm2で1ml
を鼻腔内に噴霧した。ネブライザー施行10〜30分後の鼻
粘膜の所見を第１表及び第２表の基準に基づいて判定
し、ウリナスタチンの効果を判定した。
し、First製ネブライザーを用いて、圧力1Kg/cm2で1ml
を鼻腔内に噴霧した。ネブライザー施行10〜30分後の鼻
粘膜の所見を第１表及び第２表の基準に基づいて判定
し、ウリナスタチンの効果を判定した。
対象患者 アレルギー性鼻炎患者12例を対象とした。これらの症
例はハウスダスト（HD）による特異的減感作療法および
／またはヒスタグロビン（HG）およびニューロトロピン
（NSP）による非特異的減感作療法を実施中である。
例はハウスダスト（HD）による特異的減感作療法および
／またはヒスタグロビン（HG）およびニューロトロピン
（NSP）による非特異的減感作療法を実施中である。
試験結果 結果を第３表に示した。表から明らかなようにウリナ
スタチンは鼻粘膜の腫瘍減退、鼻汁減少に有効であっ
た。
スタチンは鼻粘膜の腫瘍減退、鼻汁減少に有効であっ
た。
試験例２ アレルギー性結膜炎に対する作用 ウリナスタチン50000uを1mlの生理的食塩水に溶解し
て点眼液を調製し、点眼用容器に充填した。一側の眼に
この容器から一滴を滴下し、対照として反対側に生理的
食塩水を一滴滴下した。
て点眼液を調製し、点眼用容器に充填した。一側の眼に
この容器から一滴を滴下し、対照として反対側に生理的
食塩水を一滴滴下した。
症例１ H.K（♀）43才 アトピー性皮膚炎を有し、眼部の掻痒感、結膜充血お
よび下眼瞼部の膨脹を時々認めている。ザジテン、セレ
スタミンを時々服用している。
よび下眼瞼部の膨脹を時々認めている。ザジテン、セレ
スタミンを時々服用している。
右眼にはウリナスタチンを投与し、左眼には生理的食
塩水を投与し、投与直後、10分後、30分後および８時間
後に結膜部分を観察した。
塩水を投与し、投与直後、10分後、30分後および８時間
後に結膜部分を観察した。
投与直後、両眼共にわずかな充血の増強を認めたが、
10分後にはウリナスタチン投与側の充血は消失した。し
かし、生理的食塩水投与側では10分後でも充血所見は残
存していた。30分後では両眼共に充血はみられなくなっ
た。掻痒感は投与30分後より消失した。投与８時間後で
も両眼共に充血は消失したままであった。また、全観察
期間を通じて流涙、膿性分泌物の出現は認められなかっ
た。本症例はウリナスタチン投与30分後に掻痒感が消失
していることから、ウリナスタチンが有効であったと思
われる。
10分後にはウリナスタチン投与側の充血は消失した。し
かし、生理的食塩水投与側では10分後でも充血所見は残
存していた。30分後では両眼共に充血はみられなくなっ
た。掻痒感は投与30分後より消失した。投与８時間後で
も両眼共に充血は消失したままであった。また、全観察
期間を通じて流涙、膿性分泌物の出現は認められなかっ
た。本症例はウリナスタチン投与30分後に掻痒感が消失
していることから、ウリナスタチンが有効であったと思
われる。
症例２ T.K（♂）22才 アレルギー性鼻炎（ハウスダストアレルギー）を有
し、眼部の掻痒感と結膜の充血を認める。アレルギー性
鼻炎の症例に対してはAzeptin2mgの投与を行っている。
右眼にウリナスタチン、左眼に生理的食塩水を投与し
た。投与前、投与直後、10分後、30分後、３時間後およ
び13時間30分後に観察を行った。
し、眼部の掻痒感と結膜の充血を認める。アレルギー性
鼻炎の症例に対してはAzeptin2mgの投与を行っている。
右眼にウリナスタチン、左眼に生理的食塩水を投与し
た。投与前、投与直後、10分後、30分後、３時間後およ
び13時間30分後に観察を行った。
投与前、両眼共に結膜の軽度充血と血管の怒張、拡張
がみられた。また、眼部の掻痒感を軽度認めた。投与直
後では両眼共に刺激性の痛み等は認められなかった。ウ
リナスタチン投与側では一過性の結膜充血の増強がみら
れた。投与10分後ではウリナスタチン投与側の充血は減
退してきた。30分後では生理的食塩水投与側では充血が
みられたが、ウリナスタチン投与側ではわずかな充血を
認めるのみであった。３時間後ではウリナスタチン投与
側にわずかな充血を内嘴部に認めた。13時間30分後では
ウリナスタチン投与側の充血が投与前と同様に認められ
た。全観察期間を通じて掻痒感の消失はウリナスタチン
投与３時間後までみられたが、13時間30分後では再び掻
痒感が出現してきた。
がみられた。また、眼部の掻痒感を軽度認めた。投与直
後では両眼共に刺激性の痛み等は認められなかった。ウ
リナスタチン投与側では一過性の結膜充血の増強がみら
れた。投与10分後ではウリナスタチン投与側の充血は減
退してきた。30分後では生理的食塩水投与側では充血が
みられたが、ウリナスタチン投与側ではわずかな充血を
認めるのみであった。３時間後ではウリナスタチン投与
側にわずかな充血を内嘴部に認めた。13時間30分後では
ウリナスタチン投与側の充血が投与前と同様に認められ
た。全観察期間を通じて掻痒感の消失はウリナスタチン
投与３時間後までみられたが、13時間30分後では再び掻
痒感が出現してきた。
ウリナスタチン投与による流涙、膿性分泌物の出現は
認められなかった。本症例はウリナスタチン投与により
掻痒感と充血の消失が認められているのでウリナスタチ
ンが有効であったと思われる。
認められなかった。本症例はウリナスタチン投与により
掻痒感と充血の消失が認められているのでウリナスタチ
ンが有効であったと思われる。
試験例３ 急性毒性 １群10匹のddY系雄性マウス（体重20〜22g）にウリナ
スタチン4g/kgを静脈内又は腹腔内に投与し、１週間に
わたって症状と体重変化を観察した。観察期間中の体重
変化は対照群のそれと同様であり、死亡例も認められな
かった。
スタチン4g/kgを静脈内又は腹腔内に投与し、１週間に
わたって症状と体重変化を観察した。観察期間中の体重
変化は対照群のそれと同様であり、死亡例も認められな
かった。
実験例４ 家兎への投与試験 体重3.5kgの雄性家兎の右眼にウリナスタチン5000u/m
lの点眼液を、左眼に生理的食塩水をそれぞれ一滴点眼
し、点眼直後、10分後、30分後、１時間後、２時間後、
３時間後、６時間後および24時間後に結膜部分および全
身状態を観察した。ウリナスタチン点眼後の結膜の充
血、浮腫、流涙、膿汁分泌等は全経過を通じて認められ
なかった。同時に、生理的食塩水投与の左眼でも著変を
認めなかった。
lの点眼液を、左眼に生理的食塩水をそれぞれ一滴点眼
し、点眼直後、10分後、30分後、１時間後、２時間後、
３時間後、６時間後および24時間後に結膜部分および全
身状態を観察した。ウリナスタチン点眼後の結膜の充
血、浮腫、流涙、膿汁分泌等は全経過を通じて認められ
なかった。同時に、生理的食塩水投与の左眼でも著変を
認めなかった。
ウリナスタチンの治療量は１非当り1,000〜100,000
u、好ましくは5,000〜100,000uであるが、症状あるいは
用法に応じて適宜増減することができる。
u、好ましくは5,000〜100,000uであるが、症状あるいは
用法に応じて適宜増減することができる。
剤形としては、例えば、凍結乾燥製剤として、用時溶
解してネブライザーにより鼻腔内に噴霧するか、或は、
点鼻または点眼する。あるいはカプセル剤として粉末状
で噴霧してもよい。
解してネブライザーにより鼻腔内に噴霧するか、或は、
点鼻または点眼する。あるいはカプセル剤として粉末状
で噴霧してもよい。
次に、ウリナスタチンの取得方法を製造例として説明
するが、取得方法はこの例に限定されるものではなく、
蛋白質を精製するための一般的な生化学的方法を利用し
うることは勿論である。
するが、取得方法はこの例に限定されるものではなく、
蛋白質を精製するための一般的な生化学的方法を利用し
うることは勿論である。
製造例 １ プロクシェ（Prokshe）の方法（J.Lab.Clin.Med.79,4
91（1971））に準じた。健康成人尿650lを濃縮し、脱イ
オン水に対して透析した後、1N水酸化ナトリウム溶液で
pH7.8に調製し、次いで、0.05Mトリス−塩酸緩衝液（pH
7.8）で平衡化したDEAEセルロースカラム（20×80cm）
を通過させて、ウリナスタチンを吸着させた。このカラ
ムを同緩衝液40lで洗浄した後、0.3M塩化ナトリウムを
含む同緩衝液を用いて、吸着しているウリナスタチンを
溶出させ、この溶出液を60℃、20分間の加熱処理を行な
い、混入しているプロテアーゼを失活せしめて、粗製の
ウリナスタチン16gを得た。この粗製ウリナスタチンを
0.02Mグリシン−塩酸緩衝液（pH3.4）で平衡化したDEAE
セルロースカラム（８×60cm）に吸着させた。このカラ
ムを同緩衝液10l、次に、0.2M塩化ナトリウムを含む同
緩衝液10lで順次洗浄した後、0.4M塩化ナトリウムを含
む同緩衝液8lでウリナスタチンを溶出した。溶出液を限
外濃縮で濃縮した後、セファデックスＧ−100を充填し
たカラム（10×95cm）を用い、生理的食塩水を展開溶媒
としてゲルクロマトグラフィーを行ない、精製ウリナス
タチンを得た。ここに得られたウリナスタチンの比活性
は2500u/mgであった。
91（1971））に準じた。健康成人尿650lを濃縮し、脱イ
オン水に対して透析した後、1N水酸化ナトリウム溶液で
pH7.8に調製し、次いで、0.05Mトリス−塩酸緩衝液（pH
7.8）で平衡化したDEAEセルロースカラム（20×80cm）
を通過させて、ウリナスタチンを吸着させた。このカラ
ムを同緩衝液40lで洗浄した後、0.3M塩化ナトリウムを
含む同緩衝液を用いて、吸着しているウリナスタチンを
溶出させ、この溶出液を60℃、20分間の加熱処理を行な
い、混入しているプロテアーゼを失活せしめて、粗製の
ウリナスタチン16gを得た。この粗製ウリナスタチンを
0.02Mグリシン−塩酸緩衝液（pH3.4）で平衡化したDEAE
セルロースカラム（８×60cm）に吸着させた。このカラ
ムを同緩衝液10l、次に、0.2M塩化ナトリウムを含む同
緩衝液10lで順次洗浄した後、0.4M塩化ナトリウムを含
む同緩衝液8lでウリナスタチンを溶出した。溶出液を限
外濃縮で濃縮した後、セファデックスＧ−100を充填し
たカラム（10×95cm）を用い、生理的食塩水を展開溶媒
としてゲルクロマトグラフィーを行ない、精製ウリナス
タチンを得た。ここに得られたウリナスタチンの比活性
は2500u/mgであった。
実施例１ 凍結乾燥製剤 ウリナスタチン40gを2000mlの生理的食塩水に溶解
し、メンブランフイルターを用いて無菌的に濾過する。
濾液を滅菌したガラス容器に1mlづつ充填し、常法によ
り凍結乾燥して、凍結乾燥製剤とする。
し、メンブランフイルターを用いて無菌的に濾過する。
濾液を滅菌したガラス容器に1mlづつ充填し、常法によ
り凍結乾燥して、凍結乾燥製剤とする。
実施例２ カプセル剤 ウリナスタチン20gを60gの乳剤とよく混合した後、常
法により１カプセル40mgづつ充填し、カプセル剤とす
る。
法により１カプセル40mgづつ充填し、カプセル剤とす
る。
実施例３ 点眼剤 ウリナスタチン 10 ｇ 塩化ベンザルコニウム 1 ｇ 塩化ナトリウム 4.8 g リン酸水素二ナトリウム 4.73g リン酸二水素ナトリウム 4 ｇ 上記各成分を滅菌蒸留水1000mlに溶解した後、無菌濾
過し、滅菌した眼科用容器10mlづつ充填し、点眼剤とす
る。
過し、滅菌した眼科用容器10mlづつ充填し、点眼剤とす
る。
実施例４ 点鼻剤 ウリナスタチン 10 ｇ 塩化ベンゼトニウム 1 ｇ 塩化ナトリウム 9 ｇ 上記各成分を滅菌蒸留水1000mlに溶解した後、無菌濾
過し、滅菌した点鼻用容器に10mlづつ充填し、点鼻剤と
する。
過し、滅菌した点鼻用容器に10mlづつ充填し、点鼻剤と
する。
Claims (1)
- 【請求項１】ウリナスタチンを有効成分とするアレルギ
ー性疾患治療用外用剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62101281A JP2547325B2 (ja) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | アレルギ−性疾患治療用外用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP62101281A JP2547325B2 (ja) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | アレルギ−性疾患治療用外用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63267730A JPS63267730A (ja) | 1988-11-04 |
| JP2547325B2 true JP2547325B2 (ja) | 1996-10-23 |
Family
ID=14296480
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62101281A Expired - Fee Related JP2547325B2 (ja) | 1987-04-24 | 1987-04-24 | アレルギ−性疾患治療用外用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2547325B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5227325A (en) * | 1992-04-02 | 1993-07-13 | Micron Technology, Incl | Method of forming a capacitor |
| WO1996014085A1 (fr) * | 1994-11-08 | 1996-05-17 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preparation dermoprotectrice d'usage externe |
| EP1060748A4 (en) * | 1998-02-25 | 2002-09-04 | Wakamoto Pharma Co Ltd | MEDICATIONS FOR CORNEAL EPITHELIUM DISORDERS |
-
1987
- 1987-04-24 JP JP62101281A patent/JP2547325B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63267730A (ja) | 1988-11-04 |
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| JPH0376293B2 (ja) | ||
| JPH04971B2 (ja) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |