JPH05132427A - プロテインｃ又は活性化プロテインｃの新規用途 - Google Patents

プロテインｃ又は活性化プロテインｃの新規用途

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 循環障害を有する患者の微小循環を維持、改
善させるために有用な免疫グロブリンＧを全く含まない
薬物を調製するための、プロテインＣ又は活性化プロテ
インＣの新規な用途を提供する。 【効果】 本発明にかかるプロテインＣまたは活性化プ
ロテインＣを含有する医薬製剤は、悪性疾患、自己免疫
疾患、免疫複合体疾患、感染症、及びショック症候群に
付随する循環障害の処置、障害を受けた微小循環を原因
とする炎症反応の緩解、細菌感染を原因とする電撃性紫
斑病の処置及び予防、局所及び全身シュワルツマン反応
に相当する臨床像の処置及び予防、腸の慢性炎症性疾患
の処置及び予防、ならびに潰瘍性皮膚炎の処置及び予防
に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はプロテインＣ又は活性化プロテイ
ンＣの新規用途のための医薬製剤及びその方法に関す
る。プロテインＣは、肝臓で合成され、不活性なチモー
ゲンとして濃度４μｇ/mlにて血漿中に循環しているビ
タミンＫ-依存性の糖タンパク質である。これは、血管
壁の表面に存在する(内皮の)トロンビン-トロンボモジ
ュリン複合体によって活性なセリンプロテアーゼ（活性
化プロテインＣ）に変換される。活性化プロテインＣは
プロフィブリン溶解活性を有することが知られている。
さらに、活性化プロテインＣは、第Ｘa因子誘導化プロ
トロンビン活性(トロンビン形成)のための補助因子(コ
ファクター)である第Va因子、及び第IXa因子誘導化第Ｘ
因子活性のためのコファクターである第VIIIa因子を共
にタンパク質分解的に分解するので、それは抗凝血活性
をも有している。
【０００２】プロテインＣのインビボ活性は、トロンビ
ン生成における負のフィードバック反応を構成する。活
性化プロテインＣをインビトロで調製するための方法
は、例えばＥＰ−Ａ−０ ４１６ ８９０に記載されてい
る。敗血症性ショックはエンドトキシン、即ちグラム陰
性細菌の細胞壁のリポポリサッカライドが循環系に放出
された際のそれに対する全身反応である。敗血症性ショ
ックは入院患者の主要な死亡原因である。グラム陰性細
菌は敗血症の原因であると証明されることがしばしばで
ある。敗血症性ショック及びシュワルツマン反応は同等
の病態生理学的因子を示す。シュワルツマン反応は、グ
ラム陰性細菌のエンドトキシン(内毒素)を局所的に投与
し、そしてその後に静脈内投与することにより引き起こ
される、炎症様に出血し、血栓様に壊死するヒフの損傷
である。以下に説明する男性に特徴的な症候群はこのシ
ュワルツマン反応によるものと考えられる。
【０００３】シュワルツマン反応にて巨視的に起こるヒ
フ損傷は敗血症状態の電撃性紫斑病の症候群(例えば、
髄膜炎菌敗血症)に非常に酷似している。電撃性紫斑病
は、広範なヒフの壊死及び四肢の自切を引き起こす可能
性ある胎児症候群である。例えば抗体療法又は集中看護
療法によって治療する試みがこれまでになされてきた
が、死亡率は非常に高い。同様に、腸の慢性潰瘍疾患は
男性におけるシュワルツマン反応の例として挙げられ
る。ここでも、循環するエンドトキシンが腸の壁の感
染、シュワルツマン反応に相当する局所損傷を誘発す
る。Ｅ.coli (大腸菌)によって惹起させたヒヒの敗血症
性ショックの効果がＣritical Ｃare Ｍedicine(1988)
に報告されている。まず第１に炎症反応が引き起こさ
れ、次ぎに凝血異常反応及び細胞障害が続発する。活性
化プロテインＣを注入すると、二次感染が予防されると
報告されている。
【０００４】ＰＣＴ出願ＷＯ ９０／０８５５６には、
血餅溶解に有効な量の活性化プロテインＣ及び殺菌に有
効な量の免疫グロブリンＧを含有してなる、敗血症及び
敗血症性ショックを処置及び予防するための調製物合剤
が記載されている。チモーゲン型プロテインＣはインビ
ボ活性化では困難を伴うおそれがあるため、その使用は
推奨されていない。同様に、J.Clin.Invest.(1987)は、
ヒヒをＥ.coli で感染させた場合の効果がインビボプロ
テインＣの活性化を阻害することにより一層悪化するこ
とを教示している。この場合でさえも致死量に近い量の
Ｅ.coli で感染させた場合には、試験したヒヒを死に至
らしめる。しかし、この死は、活性化プロテインＣを同
時注入することにより予防することができる。チモーゲ
ンの予防又は治療効果については何ら言及されていな
い。
【０００５】さらに、プロテインＣ欠損に見舞われた多
くの患者は電撃性紫斑症候群を示すがプロテインＣ濃縮
物での処置が奏功することが知られている[Blood 10,補
1:2070,1990]。しかし、この疾患の誘因メカニズムは微
生物感染によって引き起こされる電撃性紫斑病とは実質
的に異なっている。従って、同等の処置が疑いのない選
択処置法とはならないであろう。電撃性紫斑病に加えて
さらに、エンドトキシンによって潰瘍性皮膚炎が引き起
こされる。これまでのところ、この症候群を予防し、処
置するための方法は知られていない。本発明の目的は、
プロテインＣ又は活性化プロテインＣの治療上適用領域
の拡大にある。
【０００６】本発明は、循環障害に見舞われた患者の微
小循環を維持し、改善させ、さらに特にシュワルツマン
局所及び全身反応に相当する臨床像を予防し治療するこ
とを目的とする薬剤を調製するための、プロテインＣ又
は活性化プロテインＣの用途に関する。但し、この薬剤
は免疫グロブリンを含有しない。プロテインＣ及び活性
化プロテインＣは共に、殺菌有効物質と組合わされるこ
となく上記の疾患に優れた活性を示すことが認められて
いる。プロテインＣ又は活性化プロテインＣは、悪性疾
患、自己免疫疾患、免疫複合体疾患、感染症、及びショ
ック症候群に付随する循環障害を処置するために特に有
用であることが示されている。他の好ましい適応症は以
下の通りである： ・損傷を受けた微小循環によって引き起こされる炎症反
応の緩解 ・微生物感染によって引き起こされる電撃性紫斑病の予
防及び治療 ・シュワルツマン局所及び全身反応に相当する臨床像の
予防及び治療
【０００７】同様に、本発明によれば、プロテインＣは
腸の慢性炎症性疾患の予防及び治療、ならびに潰瘍性皮
膚炎の予防及び治療を目的とする薬剤の調製に用いるこ
とができる。動物モデルでは、チモーゲンプロテインＣ
及び活性化プロテインＣがシュワルツマン局所反応を弱
めることが証明されている。この治療メカニズムは白血
球の刺激、及びエンドトキシンによって誘起されるサイ
トカインの合成及び放出の刺激の抑制に関連すると推定
される。さらに、白血球粘着分子の内皮刺激及び発現が
妨げられ、白血球粘着が抑制されると思われる。プロテ
インＣ又は活性化プロテインＣは微生物学的感染によっ
て誘起される微小循環血餅形成活性及び血栓形成を防止
することが証明されている。プロテインＣ及び活性化プ
ロテインＣの調製、及びシュワルツマン局所反応に対す
るその影響力の調査について以下説明する。
【０００８】プロテインＣの調製 市販されているプロトロンビン複合体濃縮物から入手し
た粗製のプロテインＣ画分から、高度に精製されたプロ
テインＣを回収した。この精製工程は、モノクローナル
抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーによっ
て行った。モノクローナル抗-プロテインＣ抗体は以下
のようにして調製した：ＢＡＬＢ/Ｃマウスを免疫する
に当たりヒトプロテインＣ１００μgを２週間隔で腹腔
内注射した。６週後、ヒトプロテインＣ５０μgをさら
に注射し、３日後に融合を行った。骨髄腫セルライン
(Ｐ３−Ｘ−６３−ＡＧ８−６５３、１．５×１０7個細
胞)をマウス脾臓細胞１．７×１０8個と混合し、ケーラ
ーとミルスタイン(Koehler & Milestein)の変法によっ
てＰＥＧ １５００を使用し、それらを融合した[Koehle
r G.、Milestein C.のNature 256(1975),495-497]。
【０００９】ＥＬＩＳＡによって評価した陽性クローン
を２回サブクローンした。プリスタン(Pristan)処理し
た２週後に、ＢＡＬＢ/Ｃマウス１匹当たりハイブリド
ーマ細胞５×１０6個を注射することにより腹水を産生
させた。硫安沈澱、次いでＱＡＥ-セファデックス[ファ
ルマシア(Pharmacia)]のクロマトグラフィー、最後にセ
ファデックスＧ２００[Pharmacia]のクロマトグラフィ
ーにより、腹水から免疫グロブリンを精製した。ネズミ
ウイルス伝染の危険性を減じるため、得られた抗体を固
定化前にさらにウイルス不活化工程に供した。このよう
にして得られたモノクローナル抗体をＣＮＢr-活性化セ
ファロース４Ｂ[Pharmacia]にカップリングした。プロ
テインＣをアフィニティークロマトグラフィーによって
精製するための緩衝液として、以下のものを使用した： 吸着緩衝液：２０mＭ トリス、２mＭ ＥＤＴＡ、０．２
５mＭ ＮaＣl および５mＭ ベンズアミジン； 洗浄緩衝液：２０mＭ トリス、１Ｍ ＮaＣl、２mＭ ベ
ンズアミジン、２mＭＥＤＴＡ、pＨ７．４； 溶出緩衝液：３Ｍ ＮａＳＣＮ、２０mＭ トリス、１Ｍ
ＮaＣl、０．５mＭ ベンズアミジン、２mＭ ＥＤＴＡ。
【００１０】詳細には、プロトロンビン複合体濃縮物を
上記吸着緩衝液に溶解し、モノクローナル抗体カラム２
０ml に対してプロトロンビン複合体濃縮物約１０ｇを
使用した。次いで、溶解したプロトロンビン複合体濃縮
物を濾過し、２０，０００ｒｐｍで１５分間遠心し、
０．８μmフィルターで滅菌濾過した。この滅菌濾過し
て溶解したプロトロンビン複合体濃縮物を上記カラムに
流速１０ml／時で適用した。次いで、そのカラムを上記
洗浄緩衝液で洗浄して非結合タンパク質を除去し、最後
に上記溶出緩衝液によって結合プロテインＣを溶出させ
(流速５ml／時)、画分を採取した。溶出したプロテイン
Ｃを緩衝液［０．２mol／Ｌトリス、０．１５Ｍ グリシ
ンおよび１mＭ ＥＤＴＡ，pＨ８．３］に対して透析し
た。プロテインＣ抗原の濃度をローレル(Laurell)によ
って記載されている方法によって測定し、Ｐrotac 活性
化によりプロテインＣ活性を測定した。
【００１１】次いで、このようにして得たプロテインＣ
溶出物を以下のようにして製薬的に適用し得る調製物と
した：得られた溶出物をまず限外濾過し、透析濾過(dia
filtration)した。この透析濾過は、１Ｌ当たり１５０m
mol ＮaＣl および１５mmol クエン酸三ナトリウム・２
Ｈ2Ｏを含有する緩衝液(pＨ７．４)を用いて行った。次
いで、得られた濾液を凍結乾燥し、８０℃±５℃、１３
７５±３５mbarで１時間蒸気処理し、ウイルスを不活化
した。次いで、この凍結乾燥してウイルス不活化した材
料を滅菌等張性塩化ナトリウム溶液に溶解し、Ｑ-セフ
ァロースR[Pharmacia]のイオン交換クロマトグラフィー
によって存在し得る抗体または血清アミロイドＰを排除
した。この精製した溶液を限外濾過および透析濾過によ
ってさらに濃縮した。その後、得られた溶液に、１Ｌ当
たりアルブミン１０ｇ、１５０mmol ＮaＣl 及び１５mm
ol クエン酸三ナトリウムを加えた。この溶液のpＨは
７．５であった。ネズミ免疫グロブリンも、そして第II
因子、第VII因子、第IX因子および第Ｘ因子もいずれも
検出することができなかった。次いで、その溶液を滅菌
濾過し、容器に充填して凍結乾燥した。比活性はタンパ
ク質１mｇ当たりプロテインＣ１４単位であった。プロ
テインＣ活性の１単位は、正常血漿１ml 中のプロテイ
ンＣ活性と定義され、それはプロテインＣの第１国際標
準に対して較正される。プロテインＣの活性試験として
は、プロタック(Ｐrotac)[ペンタファーム(Pentapharm)
から入手]によってプロテインＣを活性化させるアミド
分解検定を使用した。
【００１２】活性化プロテインＣの調製 トロンビン７０ml (約２０００ＮＩＨ単位／タンパク質
mｇに相当する５００ＮＩＨ単位／ml)をＣＮＢr活性化
セファロース４Ｂ(Pharmacia)にカップリングさせ、ト
ロンビン１単位に対してプロテインＣ約６単位の割合で
プロテインＣをトロンビンゲルと３７℃で混合し、振盪
を続けながら３時間反応させることにより、上記の精製
したプロテインＣの活性化を行った。次いで、プロテイ
ンＣ活性を発色基質(Ｓ ２３６６)によって測定した。
次ぎに、この活性化プロテインＣを滅菌濾過し、最後に
既述のようにして医薬調製物とした。
【００１３】ウサギにおけるプロテインＣによるシュワ
ルツマン局所反応に対する影響 方法： 体重２−３kgの雌雄の白色ニュージーランドウ
サギにより本検定を行った。簡単に麻酔をかけ(２０mｇ
/kg ケタミンR＋５mｇ/kg ロンバンR(RombumR) i.m.)、
シェイビングにより、及びデピランR(DepilanR)を使用
し、ウサギの腹部のヒフを除毛した。その後、サルモネ
ラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)[シグマ
(Sigma L 7261)]のエンドトキシン０．２ml をそれぞれ
使用し、各ウサギに６つの膨疹を皮内に惹起させた。使
用したエンドトキシン量は６．２５、１２．５、２５、
５０、１００及び２００μg(予備投与)であった。２４
時間後、ウサギの耳静脈に２０μg/kg エンドトキシン
を静注した(０．２ml/kg；刺激投与)。
【００１４】検定は以下の要領で行った： Ａ）以下の計画に従って活性化プロテインＣ(ｎ＝５動
物)を静脈内投与する：刺激投与の際すぐに２５０Ｕ／k
g、及び１、２及び３時間後にそれぞれ５０Ｕ／kgを投
与する。注射の量は０．２５ml／５０Ｕであった。 Ｂ）プロテインＣ(ｎ＝７動物)を静脈内投与する： 刺
激投与の際すぐに５００Ｕ／kg静注、及び１、２及び３
時間後にそれぞれ１００Ｕ／kgを投与する。注射の量は
０．８ml／１００Ｕであった。 Ｃ）対照群(それぞれｎ＝６及び５動物)を各検定群
(Ａ、Ｂ)について別個に作成した。予備用エンドトキシ
ン投与及び刺激投与とは別の、他の処置はこれらの動物
に何ら施さなかった。
【００１５】刺激投与した６、２４及び４８時間後にヒ
フの変化を評価した。「厚さ及び侵潤度」(０−３)、
「大きさ」(０−４)、「色」(０−４)、及び「輪形成」
(０−１)のパラメーターを評価した。かっこ内の数字
は、個々のパラメーターを算定する補助のための評点を
表す。個々のパラメーターの評点を、ヒフのそれぞれの
変化度を特性化した総評点に加えた。各投与群の総評点
から、検定群及び対照群の両動物についての平均値を計
算したので、それを以下の表１に示す。これらの結果は
６時間値に基づくものである。
【００１６】結果： 点状出血性の発赤から高度な皮内
出血までに至る表面痂皮を伴うヒフの損傷を観察した。
ヒフ損傷の程度は予備用毒素の注射用量及び試験物質で
の処置に応じて変化した。以下の表１から明らかなよう
に、非処置の対照ウサギの変化は重篤であるが、処置ウ
サギ(活性化プロテインＣ、プロテインＣ)のそれは中等
度程度であった。
【００１７】
【表１】 ウサギにおけるシュワルツマン反応 予備用毒素注射(μg)部位におけるヒフ損傷の評点(平均値)処置群 ｎ ６.２５ １２.５ ２５ ５０ １００ ２００ Ａ ５ ０.４ ０.２ ２.８ ４.６ ５.０ ５.８ ＣA ６ ２.５ ４.７ ５.４ ８.３ ８.７ ９.７ Ｂ ７ １.０ １.１ ２.０ ３.３ ３.６ ５.４ ＣB ５ １.２ ２.２ ４.８ ７.０ ７.８ ８.４
【００１８】活性化プロテインＣ(４００Ｕ／kg静注)及
びプロテインＣ(８００Ｕ／kg静注)について例示した保
護作用は、同等であるようである。評点の平均値(表１
参照)を対数スケールに対する用量についてプロットす
ると、平行した用量−作用曲線が得られるであろう。活
性化プロテインＣ及びプロテインＣで前処理すると、そ
れぞれの対照で得られた用量−作用曲線は高い用量の側
へそれぞれ４倍右に移行する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ハンス・ペーター・シユヴアルツ オーストリア、アー−1180ヴイーン、シン トレルガツセ32番

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有することを特徴とする、循環障害に見舞われた患者
    の微小循環を維持し、改善させ、そしてシュワルツマン
    局所及び全身反応に相当する臨床像を処置及び予防する
    ための医薬製剤。
  2. 【請求項２】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣは
    含有するが、免疫グロブリンＧは含有しないことを特徴
    とする、循環障害に見舞われた患者の微小循環を維持
    し、改善させ、そしてシュワルツマン局所及び全身反応
    に相当する臨床像を処置及び予防するための医薬製剤。
  3. 【請求項３】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有することを特徴とする、悪性疾患、自己免疫疾患、
    免疫複合体疾患、感染症、及びショック症候群に付随す
    る循環障害を処置するための請求項１又は２に記載の医
    薬製剤。
  4. 【請求項４】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有することを特徴とする、障害を受けた微小循環を原
    因とする炎症反応を緩解するための請求項１又は２に記
    載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有することを特徴とする、微生物感染を原因とする電
    撃性紫斑病を処置及び予防するための請求項１又は２に
    記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有することを特徴とする、シュワルツマン局所及び全
    身反応に相当する臨床像を処置及び予防するための請求
    項１又は２に記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有することを特徴とする、腸の慢性炎症性疾患を処置
    及び予防するための請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  8. 【請求項８】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有することを特徴とする、潰瘍性皮膚炎を処置及び予
    防するための請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  9. 【請求項９】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣを
    含有する医薬製剤を投与することを特徴とする、循環障
    害に見舞われた患者の微小循環を維持し、改善させ、そ
    してシュワルツマン局所及び全身反応に相当する臨床像
    を処置し、予防するための方法。
  10. 【請求項１０】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣ
    は含有するが、免疫グロブリンＧは含有しない医薬製剤
    を投与することを特徴とする、循環障害に見舞われた患
    者の微小循環を維持し、改善させ、そしてシュワルツマ
    ン局所及び全身反応に相当する臨床像を処置し、予防す
    るための方法。
  11. 【請求項１１】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣ
    を含有する医薬製剤を患者に投与することを特徴とす
    る、悪性疾患、自己免疫疾患、免疫複合体疾患、感染
    症、及びショック症候群に付随する循環障害を処置する
    ための請求項９又は１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣ
    を含有する医薬製剤を患者に投与することを特徴とす
    る、障害を受けた微小循環を原因とする炎症反応を緩解
    するための請求項９又は１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣ
    を含有する医薬製剤を患者に投与することを特徴とす
    る、微生物感染を原因とする電撃性紫斑病を処置及び予
    防するための請求項９又は１０に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣ
    を含有する医薬製剤を患者に投与することを特徴とす
    る、シュワルツマン局所及び全身反応に相当する臨床像
    を処置及び予防するための請求項９又は１０に記載の方
    法。
  15. 【請求項１５】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣ
    を含有する医薬製剤を患者に投与することを特徴とす
    る、腸の慢性炎症性疾患を処置及び予防するための請求
    項９又は１０に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 プロテインＣ又は活性化プロテインＣ
    を含有する医薬製剤を患者に投与することを特徴とす
    る、潰瘍性皮膚炎を処置及び予防するための請求項９又
    は１０に記載の方法。
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