JP2945211B2 - プロテインｃの新規用途 - Google Patents

プロテインｃの新規用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明はプロテインＣの新規用途のための
医薬製剤及びその方法に関する。プロテインＣは、肝臓
で合成され、不活性なチモーゲンとして濃度４μｇ/ml
にて血漿中に循環しているビタミンＫ-依存性の糖タン
パク質である。これは、血管壁の表面に存在する(内皮
の)トロンビン-トロンボモジュリン複合体によって活性
なセリンプロテアーゼ（活性化プロテインＣ）に変換さ
れる。活性化プロテインＣはプロフィブリン溶解活性を
有することが知られている。さらに、活性化プロテイン
Ｃは、第Ｘa因子誘導化プロトロンビン活性(トロンビン
形成)のための補助因子(コファクター)である第Va因
子、及び第IXa因子誘導化第Ｘ因子活性のためのコファ
クターである第VIIIa因子を共にタンパク質分解的に分
解するので、それは抗凝血活性をも有している。
【０００２】プロテインＣのインビボ活性は、トロンビ
ン生成における負のフィードバック反応を構成する。活
性化プロテインＣをインビトロで調製するための方法
は、例えばＥＰ−Ａ−０ ４１６ ８９０に記載されてい
る。敗血症性ショックはエンドトキシン、即ちグラム陰
性細菌の細胞壁のリポポリサッカライドが循環系に放出
された際のそれに対する全身反応である。敗血症性ショ
ックは入院患者の主要な死亡原因である。グラム陰性細
菌は敗血症の原因であると証明されることがしばしばで
ある。敗血症性ショック及びシュワルツマン反応は同等
の病態生理学的因子を示す。シュワルツマン反応は、グ
ラム陰性細菌のエンドトキシン(内毒素)を局所的に投与
し、そしてその後に再度エンドトキシンを静脈内投与す
ることにより引き起こされる、炎症様に出血し、血栓様
に壊死するヒフの損傷である。以下に説明する男性に特
徴的な症候群はこのシュワルツマン反応によるものと考
えられる。
【０００３】シュワルツマン反応にて巨視的に起こるヒ
フ損傷は敗血症状態の電撃性紫斑病の症候群(例えば、
髄膜炎菌敗血症)に非常に酷似している。電撃性紫斑病
は、広範なヒフの壊死及び四肢の自切を引き起こす可能
性ある胎児症候群である。例えば抗体療法又は集中看護
療法によって治療する試みがこれまでになされてきた
が、死亡率は非常に高い。同様に、腸の慢性潰瘍疾患は
男性におけるシュワルツマン反応の例として挙げられ
る。ここでも、循環するエンドトキシンが腸の壁の感
染、シュワルツマン反応に相当する局所損傷を誘発す
る。Ｅ.coli (大腸菌)によって惹起させたヒヒの敗血症
性ショックの効果がＣritical Ｃare Ｍedicine(1988)
に報告されている。まず第１に炎症反応が引き起こさ
れ、次ぎに凝血異常反応及び細胞障害が続発する。活性
化プロテインＣを注入すると、二次感染が予防されると
報告されている。
【０００４】ＰＣＴ出願ＷＯ ９０／０８５５６には、
血餅溶解に有効な量の活性化プロテインＣ及び殺菌に有
効な量の免疫グロブリンＧを含有してなる、敗血症及び
敗血症性ショックを処置及び予防するための調製物合剤
が記載されている。チモーゲン型プロテインＣはインビ
ボ活性化では困難を伴うおそれがあるため、その使用は
推奨されていない。同様に、J.Clin.Invest.(1987)は、
ヒヒをＥ.coli で感染させた場合の効果がインビボプロ
テインＣの活性化を阻害することにより一層悪化するこ
とを教示している。この場合でさえも致死量に近い量の
Ｅ.coli で感染させた場合には、試験したヒヒを死に至
らしめる。しかし、この死は、活性化プロテインＣを同
時注入することにより予防することができる。チモーゲ
ンの予防又は治療効果については何ら言及されていな
い。
【０００５】さらに、プロテインＣ欠損に見舞われた多
くの患者は電撃性紫斑症候群を示すがプロテインＣ濃縮
物での処置が奏功することが知られている[Blood 10,補
1:2070,1990]。しかし、この疾患の誘因メカニズムは微
生物感染によって引き起こされる電撃性紫斑病とは実質
的に異なっている。従って、同等の処置が疑いのない選
択処置法とはならないであろう。電撃性紫斑病に加えて
さらに、エンドトキシンによって潰瘍性皮膚炎が引き起
こされる。これまでのところ、この症候群を予防し、処
置するための方法は知られていない。本発明の目的は、
プロテインＣの治療上適用領域の拡大にある。
【０００６】本発明は、循環障害に見舞われた患者の微
小循環を維持し、改善させ、さらに特に局所及び広汎性
シュワルツマン反応に相当する臨床像を予防し治療する
ことを目的とする薬剤を調製するための、プロテインＣ
の用途に関する。但し、この薬剤は免疫グロブリンを含
有しない。プロテインＣは、殺菌有効物質と組合わされ
ることなく上記の疾患に優れた活性を示すことが認めら
れている。プロテインＣは、悪性疾患、自己免疫疾患、
免疫複合体疾患、感染症、及びショック症候群に付随す
る循環障害を処置するために特に有用であることが示さ
れた。 他の好ましい適応症は以下の通りである： ・損傷を受けた微小循環によって引き起こされる炎症反
応の緩解 ・微生物感染によって引き起こされる電撃性紫斑病の予
防及び治療 ・局所および広汎性シュワルツマン反応に相当する臨床
像の予防及び治療
【０００７】同様に、本発明によれば、プロテインＣは
腸の慢性炎症性疾患の予防及び治療、ならびに潰瘍性皮
膚炎の予防及び治療を目的とする薬剤の調製に用いるこ
とができる。動物モデルにおいて、チモーゲンプロテイ
ンＣがシュワルツマン局所反応を弱めることが証明され
た。この治療メカニズムは白血球の刺激、及びエンドト
キシンによって誘起されるサイトカインの合成及び放出
の刺激の抑制に関連すると推定される。さらに、白血球
粘着分子の内皮刺激及び発現が妨げられ、白血球粘着が
抑制されると思われる。プロテインＣは微生物学的感染
によって誘起される微小循環血餅形成活性及び血栓形成
を防止することが証明された。プロテインＣ及び活性化
プロテインＣの調製、及びシュワルツマン局所反応に対
するその影響力の調査について以下説明する。
【０００８】プロテインＣの調製 市販されているプロトロンビン複合体濃縮物から入手し
た粗製のプロテインＣ画分から、高度に精製されたプロ
テインＣを回収した。この精製工程は、モノクローナル
抗体を用いたアフィニティークロマトグラフィーによっ
て行った。モノクローナル抗-プロテインＣ抗体は以下
のようにして調製した：ＢＡＬＢ/Ｃマウスを免疫する
に当たりヒトプロテインＣ１００μgを２週間隔で腹腔
内注射した。６週後、ヒトプロテインＣ５０μgをさら
に注射し、３日後に融合を行った。骨髄腫セルライン
(Ｐ３−Ｘ−６３−ＡＧ８−６５３、１．５×１０7個細
胞)をマウス脾臓細胞１．７×１０8個と混合し、ケーラ
ーとミルスタイン(Koehler & Milestein)の変法によっ
てＰＥＧ １５００を使用し、それらを融合した[Koehle
r G.、Milestein C.のNature 256(1975),495-497]。
【０００９】ＥＬＩＳＡによって評価した陽性クローン
を２回サブクローンした。プリスタン(Pristan)処理し
た２週後に、ＢＡＬＢ／Ｃマウス１匹当たりハイブリド
ーマ細胞５×１０6個を注射することにより腹水を産生
させた。硫安沈澱、次いでＱＡＥ-セファデックス[ファ
ルマシア(Pharmacia)]のクロマトグラフィー、最後にセ
ファデックスＧ２００[Pharmacia]のクロマトグラフィ
ーにより、腹水から免疫グロブリンを精製した。ネズミ
ウイルス伝染の危険性を減じるため、得られた抗体を固
定化前にさらにウイルス不活化工程に供した。このよう
にして得られたモノクローナル抗体をＣＮＢr-活性化セ
ファロース４Ｂ[Pharmacia]にカップリングした。プロ
テインＣをアフィニティークロマトグラフィーによって
精製するための緩衝液として、以下のものを使用した： 吸着緩衝液：２０mＭ トリス、２mＭ ＥＤＴＡ、０．２
５mＭ ＮaＣl および５mＭ ベンズアミジン； 洗浄緩衝液：２０mＭ トリス、１Ｍ ＮaＣl、２mＭ ベ
ンズアミジン、２mＭＥＤＴＡ、pＨ７．４； 溶出緩衝液：３Ｍ ＮａＳＣＮ、２０mＭ トリス、１Ｍ
ＮaＣl、０．５mＭ ベンズアミジン、２mＭ ＥＤＴＡ。
【００１０】詳細には、プロトロンビン複合体濃縮物を
上記吸着緩衝液に溶解し、モノクローナル抗体カラム２
０ml に対してプロトロンビン複合体濃縮物約１０ｇを
使用した。次いで、溶解したプロトロンビン複合体濃縮
物を濾過し、２０，０００ｒｐｍで１５分間遠心し、
０．８μmフィルターで滅菌濾過した。この滅菌濾過し
て溶解したプロトロンビン複合体濃縮物を上記カラムに
流速１０ml／時で適用した。次いで、そのカラムを上記
洗浄緩衝液で洗浄して非結合タンパク質を除去し、最後
に上記溶出緩衝液によって結合プロテインＣを溶出させ
(流速５ml／時)、画分を採取した。溶出したプロテイン
Ｃを緩衝液［０．２mol／Ｌトリス、０．１５Ｍ グリシ
ンおよび１mＭ ＥＤＴＡ，pＨ８．３］に対して透析し
た。プロテインＣ抗原の濃度をローレル(Laurell)によ
って記載されている方法によって測定し、Ｐrotac 活性
化によりプロテインＣ活性を測定した。
【００１１】次いで、このようにして得たプロテインＣ
溶出物を以下のようにして製薬的に適用し得る調製物と
した： 得られた溶出物をまず限外濾過し、透析濾過(diafiltra
tion)した。この透析濾過は、１Ｌ当たり１５０mmol Ｎ
aＣl および１５mmol クエン酸三ナトリウム・２Ｈ2Ｏ
を含有する緩衝液(pＨ７．４)を用いて行った。次い
で、得られた濾液を凍結乾燥し、８０℃±５℃、１３７
５±３５mbarで１時間蒸気処理し、ウイルスを不活化し
た。次いで、この凍結乾燥してウイルス不活化した材料
を滅菌等張性塩化ナトリウム溶液に溶解し、Ｑ-セファ
ロースR[Pharmacia]のイオン交換クロマトグラフィーに
よって存在し得る抗体または血清アミロイドＰを排除し
た。この精製した溶液を限外濾過および透析濾過によっ
てさらに濃縮した。その後、得られた溶液に、１Ｌ当た
りアルブミン１０ｇ、１５０mmol ＮaＣl 及び１５mmol
クエン酸三ナトリウムを加えた。この溶液のpＨは７．
５であった。ネズミ免疫グロブリンも、そして第II因
子、第VII因子、第IX因子および第Ｘ因子もいずれも検
出することができなかった。次いで、その溶液を滅菌濾
過し、容器に充填して凍結乾燥した。比活性はタンパク
質１mｇ当たりプロテインＣ１４単位であった。プロテ
インＣ活性の１単位は、正常血漿１ml 中のプロテイン
Ｃ活性と定義され、それはプロテインＣの第１国際標準
に対して較正される。プロテインＣの活性試験として
は、プロタック(Ｐrotac)[ペンタファーム(Pentapharm)
から入手]によってプロテインＣを活性化させるアミド
分解検定を使用した。
【００１２】活性化プロテインＣの調製 トロンビン７０ml (約２０００ＮＩＨ単位／タンパク質
mｇに相当する５００ＮＩＨ単位／ml)をＣＮＢr活性化
セファロース４Ｂ(Pharmacia)にカップリングさせ、ト
ロンビン１単位に対してプロテインＣ約６単位の割合で
プロテインＣをトロンビンゲルと３７℃で混合し、振盪
を続けながら３時間反応させることにより、上記の精製
したプロテインＣの活性化を行った。次いで、プロテイ
ンＣ活性を発色基質(Ｓ ２３６６)によって測定した。
次ぎに、この活性化プロテインＣを滅菌濾過し、最後に
既述のようにして医薬調製物とした。
【００１３】ウサギにおけるプロテインＣによるシュワ
ルツマン局所反応に対する影響 方法： 体重２−３kgの雌雄の白色ニュージーランドウ
サギにより本検定を行った。簡単に麻酔をかけ(２０mｇ
/kg ケタミンR＋５mｇ/kg ロンバンR(RombumR) i.m.)、
シェイビングにより、及びデピランR(DepilanR)を使用
し、ウサギの腹部のヒフを除毛した。その後、サルモネ
ラ・チフィムリウム(Salmonella typhimurium)[シグマ
(Sigma L 7261)]のエンドトキシン０．２ml をそれぞれ
使用し、各ウサギに６つの膨疹を皮内に惹起させた。使
用したエンドトキシン量は６．２５、１２．５、２５、
５０、１００及び２００μg(予備投与)であった。２４
時間後、ウサギの耳静脈に２０μg/kg エンドトキシン
を静注した(０．２ml/kg；刺激投与)。
【００１４】検定は以下の要領で行った： Ａ）以下の計画に従って活性化プロテインＣ(ｎ＝５動
物)を静脈内投与する：刺激投与の際すぐに２５０Ｕ／k
g、及び１、２及び３時間後にそれぞれ５０Ｕ／kgを投
与する。注射の量は０．２５ml／５０Ｕであった。 Ｂ）プロテインＣ(ｎ＝７動物)を静脈内投与する： 刺
激投与の際すぐに５００Ｕ／kg静注、及び１、２及び３
時間後にそれぞれ１００Ｕ／kgを投与する。注射の量は
０．８ml／１００Ｕであった。 Ｃ）対照群(それぞれｎ＝６及び５動物)を各検定群
(Ａ、Ｂ)について別個に作成した。予備用エンドトキシ
ン投与及び刺激投与とは別の、他の処置はこれらの動物
に何ら施さなかった。
【００１５】刺激投与した６、２４及び４８時間後にヒ
フの変化を評価した。「厚さ及び侵潤度」(０−３)、
「大きさ」(０−４)、「色」(０−４)、及び「輪形成」
(０−１)のパラメーターを評価した。かっこ内の数字
は、個々のパラメーターを算定する補助のための評点を
表す。個々のパラメーターの評点を、ヒフのそれぞれの
変化度を特性化した総評点に加えた。各投与群の総評点
から、検定群及び対照群の両動物についての平均値を計
算したので、それを以下の表１に示す。これらの結果は
６時間値に基づくものである。
【００１６】結果： 点状出血性の発赤から高度な皮内
出血までに至る表面痂皮を伴うヒフの損傷を観察した。
ヒフ損傷の程度は予備用毒素の注射用量及び試験物質で
の処置に応じて変化した。以下の表１から明らかなよう
に、非処置の対照ウサギの変化は重篤であるが、処置ウ
サギ(活性化プロテインＣ、プロテインＣ)のそれは中等
度程度であった。
【００１７】
【表１】
【００１８】活性化プロテインＣ(４００Ｕ／kg静注)及
びプロテインＣ(８００Ｕ／kg静注)について例示した保
護作用は、同等であるようである。評点の平均値(表１
参照)を対数スケールに対する用量についてプロットす
ると、平行した用量−作用曲線が得られるであろう。活
性化プロテインＣ及びプロテインＣで前処理すると、そ
れぞれの対照で得られた用量−作用曲線は高い用量の側
へそれぞれ４倍右に移行する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ Ａ６１Ｋ 31/00 ６３１ ６３７ ６３７ (72)発明者 ハンス・ペーター・シュヴァルツ オーストリア、アー−1180ヴィーン、シ ントレルガッセ32番 (56)参考文献 特開 平４−211380（ＪＰ，Ａ) 米国特許5009889（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/58 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 プロテインＣを含有することを特徴とす
    る、局所および広汎性シュワルツマン反応に相当する臨
    床像を処置及び予防するための医薬製剤。
  2. 【請求項２】 プロテインＣは含有するが、免疫グロブ
    リンＧは含有しないことを特徴とする、局所および広汎
    性シュワルツマン反応に相当する臨床像を処置及び予防
    するための医薬製剤。
  3. 【請求項３】 プロテインＣを含有することを特徴とす
    る、悪性疾患、自己免疫疾患、免疫複合体疾患、感染
    症、及びショック症候群に付随する循環障害を処置する
    ための請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  4. 【請求項４】 プロテインＣを含有することを特徴とす
    る、障害を受けた微小循環を原因とする炎症反応を緩解
    するための請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  5. 【請求項５】 プロテインＣを含有することを特徴とす
    る、微生物感染を原因とする電撃性紫斑病を処置及び予
    防するための請求項１又は２に記載の医薬製剤。
  6. 【請求項６】 プロテインＣを含有することを特徴とす
    る、腸の慢性炎症性疾患を処置及び予防するための請求
    項１又は２に記載の医薬製剤。
  7. 【請求項７】 プロテインＣを含有することを特徴とす
    る、潰瘍性皮膚炎を処置及び予防するための請求項１又
    は２に記載の医薬製剤。
JP4121795A 1991-05-14 1992-05-14 プロテインｃの新規用途 Expired - Fee Related JP2945211B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
AT991/91 1991-05-14
AT0099191A AT397615B (de) 1991-05-14 1991-05-14 Arzneimittel enthaltend protein c

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