JP2015521632A - 炎症性皮膚障害の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
過剰増殖性ケラチノサイトの存在によって特徴付けられる皮膚の領域を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量と皮膚の領域を接触すること;
これにより皮膚障害について個体を治療すること、
を含む方法を提供する。
乾癬のプラークを有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物をプラークに適用すること;
これにより乾癬について個体を治療すること、
を含む方法が提供される。
座瘡を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物を座瘡に適用すること;
これにより座瘡について個体を治療すること、
を含む方法が提供される。
アトピー性皮膚炎を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物をアトピー性皮膚炎または前述のものを含む皮膚の領域に適用すること;
これによりアトピー性皮膚炎について個体を治療すること、
を含む方法が提供される。
壊疽性膿皮症を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物を壊疽性膿皮症または前述のものを含む皮膚の領域に適用すること;
これにより壊疽性膿皮症について個体を治療すること、
を含む方法が提供される。
過剰増殖性ケラチノサイトの存在によって特徴付けられる障害を有する皮膚の領域を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量と皮膚の領域を接触すること;
これにより皮膚領域における創傷治癒または組織再生を誘導すること、
を含む方法が提供される。
本明細書に使用され、前後関係が別途必要とする場合を除き、用語「含む(comprise)」、並びに「含むこと」、「含む(comprises)」および「含んだ」などの用語のバリエーションは、さらなる添加剤、成分、整数または工程を除外することは意図されない。
APCは、炎症性過剰増殖性ケラチノサイトがアポトーシスを受けることを妨げないという了解の下で、本発明者は、乾癬および座瘡などの障害に対して抗炎症効果を提供するために、以前に本発明の前に考えられたように、炎症性ケラチノサイトがアポトーシスから妨げられる、またはそうでなければ増殖する、もしくは成長するように誘導される場合にそうでなければ生じるだろうこれらの状態を増悪すること、または悪化させることなく、APCを使用することができることを認識した。したがって、一定の態様において、過剰増殖性ケラチノサイトの存在によって特徴付けられる皮膚障害について個体を治療する方法が提供される。本方法は:
−過剰増殖性ケラチノサイトの存在によって特徴付けられる皮膚の領域を有する個体を提供すること;
−活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量と皮膚の領域を接触すること;
これにより皮膚障害について個体を治療すること、
を含む。
−乾癬のプラークを有する個体を提供すること;
−活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物をプラークに適用すること;
これにより乾癬について個体を治療すること、
を含む。
−座瘡を有する個体を提供すること;
−活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物を座瘡に適用すること;
これにより座瘡について個体を治療すること、
を含む。
−アトピー性皮膚炎を有する個体を提供すること;
−活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物をアトピー性皮膚炎に適用すること;
これによりアトピー性皮膚炎について個体を治療すること、
を含む。
−細胞生存度/増殖(MTTアッセイ)を測定すること;
−炎症性サイトカイン−IL−1、IL−6、IL−10、IL−17、IL−21/23もしくはTNF−αについて酵素結合免疫吸着検定(ELISA)、または
−EPCRについてELISA(R&D Systems, Inc.MN);
−アポトーシスについてヨウ化プロピジウム(PI)またはPIプラスアネキシンでのFACS解析;
−NF−κBなどの炎症性シグナリング分子を検出するためのウエスタンブロット;
これにより、APCの治療上有効な量が提供されたかどうかを確立すること。
たとえば、ペースト、ゲル、クリーム、油、ローション、泡、軟膏または同様の物質を使用する局所的治療方法は、関連した皮膚領域が裂かれた皮膚表面を含むものである場合に、これがAPCの炎症性ケラチノサイトがある皮膚組織の関連した層への透過を可能にするので、特に有用である。しかし、これらの治療は、また、皮膚表面が、たとえば乾癬のプラークに実質的に裂かれていない場合に適用され得る。
一定の態様において、上記の結果は、基底ラインよりも少なくとも2倍高いAPCの局所的濃度を確立することによって得られる。APCのこの量は、上で述べたとおりELISAおよび色素産生基質Spectrozyme PCaアッセイを使用して皮膚生検のAPC活性を測定することによって測定することができる。皮内または皮下注射は、角質層が無処置であり、およびトピック皮膚層を超えてAPCの限られた透過があるような性質があるときに、投与経路として一般に好ましい。一般に、1mlの注射器で(〜28〜34G)針での微細ゲージ針を使用してもよい。cm2当たりの〜1の注射で、皮膚の表面領域をカバーするために、複数の注射を与えてもよい。注射当たりの量は、10μlから1mlで変化するだろうし、典型的な量は、50μlである。一般に、投与は、1日につき1回から1週につき1回まで、および一般に20週より長くない。皮内または皮下注射は、APCのトピック適用と並行して使用することができる。ケラチノサイト過剰増殖によって特徴付けられるその他の状態をこの治療に供してもよいが、好ましい適応症は、乾癬またはアトピー性皮膚炎である。
上記した方法における使用のためのAPCは、組成物の形態を取っても、またはそうでなければ、下記のとおりのプロセスによって得てもよい。
一つの特に好ましい態様において、APCは、上のB節の元で記述した方法に従って関連した皮膚病変、プラークまたは関連した障害の被験体のその他の皮膚表面への局所的な投与のために適応された組成物または製剤の形態で提供される。このような製剤の例は、直接滴に関連した部位へのAPCの局所的投与を可能にする関連した表面に適用することができるものを含む。これらの製剤は、ゲル、油、スプレー、ロールオン式製剤、軟膏、ローション、泡および同様のものを含む。一つの態様において、APCは、メチルセルロースゲルの形態で提供されてもよく、および炭水化物および塩などのスタビライザを含んでもよい。
APCの特に好ましい製剤は、商標Xigris(商標)下で、Eli Lilly and Co., Indianapolis, Indianaによって販売される製品である。Xigris(商標)は、静脈内注入のための無菌の凍結乾燥粉末として供給される。Xigris(商標)の5mgバイアルは、5.3mg/バイアルのヒト組換えAPC、31.8mg/バイアルのスクロース、40.3mg/バイアルのNaClおよび10.9mg/バイアルのクエン酸ナトリウムを含み、およびXigris(商標)の20mgバイアルは20.8mg/バイアルのヒト組換えAPC、124.9mg/バイアルのスクロース、158.1mg/バイアルのNaClおよび42.9mg/バイアルのクエン酸ナトリウムを含む。バイアルを無菌注射用水、USPで再構成して、約2mg/mlのAPCの濃度を与え、および次いで患者に投与するために、この希釈されたAPCを0.9%のSodium Chloride Injectionに添加して約100〜約5000μg/mlのAPCの濃度を与える。これは、上のB節の元で記述したとおり、皮下注射技術によるAPCの投与のための特に好ましい製剤である。
活性な慢性プラーク乾癬を伴う6人の患者および6人の正常な個体を動員する。彼らは、標本抽出の前に少なくとも4週の間、いずれの治療も受けなかった。2回の6mmのパンチ生検を同じ慢性プラークから局所的麻酔薬下で採取する。ケラチノサイトは、我々が以前に記述したとおりに単離する(20)。
患者選択:重篤な慢性プラーク−タイプ乾癬[12以上の乾癬領域および重症度指数(PASI)、10以上の体表面領域(BSA)]である5人の患者を記載してある。主要な包含基準は、少なくとも6ヶ月間安定なプラーク乾癬にかかっていた18〜70歳の患者を含む。主要な除外基準は、i)非プラークまたは薬物で誘導された乾癬を有する患者;ii)研究28日前以内にリツキシマブ、アバタセプト、インフリキシマブ、アダリムマブ、シクロスポリンまたはミコフェノール酸およびエタナーセプトまたはアナキンラなどの生物剤の使用、iii)研究前の8週間の間に任意の光線療法を含む抗乾癬治療研究前の4週の間に刺激の少ない緩和剤以外での乾癬のために任意の標準的な局所的療法での治療を受けた患者、iv)研究の間の局所的療法の使用は、頭皮、腋窩および鼠径部にだけクラスIII〜VII糖質コルチコイドに限られる;v)任意の能動的または最近の感染症または悪性もしくはその他の自己免疫疾患歴を含み、妊婦も除外基準である。
患者選択:尋常性座瘡である10人の患者を記載してある。主要な包含基準は:少なくとも6ヶ月間両顔の座瘡を有した18〜30歳の患者を含む。主要な除外基準は、任意の能動的または最近の感染症の証拠、または悪性もしくはその他の自己免疫疾患歴、妊婦を含む。
本実施例は、活性成分活性プロテインCおよび以下の不活性成分を含む、非無菌、低バイオ負荷、保存された、カルボキシルメチルセルロースナトリウムに基づいた局所的ゲルを提供する:カルボキシメチルセルロースナトリウム、氷酢酸、1−リジンハイドロクロライド、m−クレゾール、メチルパラベン、プロピルパラベン、酢酸ナトリウム三水和物、塩化ナトリウムおよび注射用水。ゲルの各グラムは、100μgの活性化されたプロテインCを含む。
Carbopol(登録商標)*Ultrez30重合体(Lubrizol Advanced Materials, Inc)は、キサンタンガムとの組み合わせにおいて1%のサリチル酸および5%の電解質を含む抽出物の存在下においてpH 4にてこの冷却プロセス製剤において優れた粘性を提供する。Glucam(商標)* E 20湿潤剤は、グリセリンと共に、湿り気を与える。下は、処方である。
A. 1. 脱イオン水 79.15 希釈剤
2. 二ナトリウムEDTA、Protechem NA2 0.05 キレート化剤 3. 、Carbomer、Carbopol(登録商標)*Ultrez 30重合体 0.80 レオロジー改変剤
B. 4. グリセリン、グリセリン、99.7%のUSP 2.00 湿潤剤
5. メチルGluceth−20、Glucamm(商標)* E−20湿潤剤 1.00 湿潤剤
6. キサンタンガム、Keftrol(登録商標)CG 0.25 増粘剤
7. 水酸化ナトリウム(18%の溶液) 1.75 中和剤
D. 8. ブチレングリコール 6.00 可溶化剤
9. アルコール、エチルアルコール 2.00 可溶化剤
10. サリチル酸 1.00 抗座瘡薬剤
E. 11. PEG−40硬化ヒマシ油、Cremophor(登録商標)CO−40 0.25 可溶化剤
12. ラウリルラクタート、Schercemol(商標)*LL Ester 0.25 軟化薬
F. 13. フェノキシエタノール(および)エチルヘキシルグリセリン、 Euxyl(登録商標)PE 9010 0.50 保存剤
14. 水、グリセリン 5.00 抗刺激物。
1. PART D成分を合わせ、およびサリチル酸結晶が完全に溶解されるまで混合する。後の添加のためにわきに置く。
APCは、注射によってAPCについて上記の通りに等張性無菌溶液に溶けやすくした。スプレー送達は、抜き取り針を使用して2.5mlの注射器内にバイアルの含量まで抜き取ることによって達成した。殺菌されたスプレーノズルを(針の代わりに)注射器の末端に適合して、治療(APCまたは生理食塩水)を、全ての影響を受ける表面をカバーするためにプラーク上に均一に吹き付けた。したがって、噴霧剤は、微粒化を得るために必要とされなかったし、単に圧力だけを注射器に適用した。適用は、必要に応じて好ましくは日に一度繰り返した。この技術は、治療の均等な適用範囲を提供する一貫した様式で行うこと、および繰り返すことが容易である。
インビトロ方法1
未処置の能動的乾癬の皮膚を、生検パンチを使用して取り出し、およびケラチノサイトを単離する。簡潔には、細胞(3000細胞/ウェル)を96ウェル−プレートに、200μlの最終容積に播種して、次いで4時間インキュベートして細胞を付着させる。次いで、細胞を0.1、1および10μg/mlにてAPCで72時間処理する。
目的は、APC処理プラークからのケラチノサイトが偽薬処理細胞よりアポトーシスの傾向があるかどうかを決定することである。APCを、2つの方法を使用して乾癬プラークに送達する(〜5〜50cm2のサイズ):i)局所的注射(100ng〜1mg);ii)溶液をスプレーする(10ng〜1mg)、0.5mlの注射器の末端に殺菌したスプレーノズルを使用する)。APCまたは偽薬のいずれかで処理した能動的乾癬の皮膚を、生検穿孔を使用して取り除き、およびケラチノサイトを単離する。細胞を、上記の通りにFACS解析を使用してアポトーシスについて即時に測定する。結果は、偽薬処理した皮膚と比較して、APC処理した皮膚からのアポトーシス細胞が有意高レベルであることを示した。
インサイチュー細胞アポトーシス:目的は、APC処理プラークからのケラチノサイトが偽薬処理細胞よりアポトーシスの傾向があるかどうかを決定することである。APCを、2つの方法を使用して乾癬プラークに送達する(〜5〜50cm2のサイズ):i)局所的注射(100ng〜1mg);ii)溶液をスプレーする(10ng〜1mg)、0.5mlの注射器の末端に殺菌したスプレーノズルを使用する)。APCまたは偽薬のいずれかで処理した能動的乾癬の皮膚を、生検穿孔を使用して取り除く。皮膚を固定し、および細胞アポトーシスを製造業者の説明書に従ってインサイチュー細胞死検出キット(Roche Diagnostics Australia Pty. Ltd.、NSW、Australia)を使用して検出する。簡潔には、細胞を新たに調製した0.1%のクエン酸ナトリウム中の0.1%のTriton X−100で透過化し、およびフルオレセイン標識したdUTPの存在下においてターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼと共にインキュベートした(37℃にて60分)。TUNEL陽性細胞を、抗フルオレセインペルオキシダーゼ(POD)抱合抗体およびPOD基質反応を使用して視覚化した。切片をDAPIでの対比染色剤で着色した。アポトーシス細胞の頻度は、高拡大視野(40×)下でTUNEL陽性細胞および総細胞数を計数し、およびTUNEL陽性細胞の割合(%)を算出することによって盲検研究者によって決定した。APCで処理した皮膚は、偽薬処理した皮膚と比較して、TUNEL陽性アポトーシス細胞のレベルが有意に高い。
乾癬異種移植SCIDマウスモデル(必要とされる82匹のマウス)は、前述したように行う(Raychaudhuri、2001 Br. J. Dermatol)。簡潔には、ヒト乾癬プラーク(1cm2)を、全層皮膚試料を取り除いた後に、〜8週齢のSCIDマウスの後部上へ移植する。乾癬の移植は、3〜4週において許容され、および乾癬様の疾患は、少なくとも10週間維持される。APCは、2つの方法を使用して乾癬発症後に、8週までの間に影響を受けた皮膚(8/群)に3回/週送達する:i)皮内注射(10ng〜100μg);ii)0.5mlの注射器の末端に殺菌したスプレーノズルを使用して溶液を吹き付ける(10ng〜100μg)。生理食塩水を偽薬対照として使用する。0日目(処理前)および28日目(処理後)に採取したパンチ生検(2mm)を一発凍結して、免疫染色および組織学のために処理して、表皮性厚、レーテ釘長(表皮厚の指標)および炎症性細胞の浸潤物を決定する。28日目において、炎症性メディエーター、分化マーカーおよび接合部タンパク質を測定するために、皮膚を収集する。APC処理は、皮膚の厚みおよび炎症性細胞、特に好中球およびT細胞の数を減少させる。APC処理した皮膚における炎症性サイトカインは、偽薬と比較して、減少され、特に腫瘍壊死因子−αおよび間接関連タンパク質、および特にzona occludens−1 クローディン、オクルーディンおよびJAM−Aが増加される。
患者
少なくとも6ヶ月間安定なプラーク乾癬を有し、光線療法または全身性乾癬療法を受け、または候補であった18〜70歳の患者。
非プラークまたは薬物で誘導される乾癬である患者。
5人の患者において1ヶ月間の毎週の皮下APC(100ug)での第2相パイロット治験。
記述的解析(ベースライン)
局所的な治療前、光線療法前、全身療法前、生物学的療法前の静的医師の全体的な評価の手段によって評価した、ベースライン個体群統計(年齢、重量、BMI、民族性)および疾患特徴(乾癬の期間、乾癬によって影響を受ける体領域の割合、平均PASIスコア、顕著な、または重篤な乾癬の存在)。
フォトドキュメンテーションおよび/または20mHz超音波による療法の終了(31日目)後の1日目(療法前)から3日までの有効性。
組織学的研究は、アカントーシス、過角化症および不全角化、表皮有糸分裂活性、乳頭状浮腫、拡張およびキャピラリーのねじれおよび、真皮における、角質層、並びに有棘層における好中球などの主な乾癬のパラメーターの評価をそれぞれ行う。
安全性
有害事象、重篤な有害事象、ルーチンの血液学的および研究室値、APCに対する抗体形成。
遅延型過敏性反応(DTH)。
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Claims (19)
- 過剰増殖性ケラチノサイトの存在によって特徴付けられる皮膚障害のために個体を治療する方法であって:
過剰増殖性ケラチノサイトの存在によって特徴付けられる皮膚の領域を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量と前記皮膚の領域を接触すること;
これにより前記皮膚障害について前記個体を治療すること、
を含む方法。 - APCの治療上有効な量が前記皮膚の領域における炎症を最小にする、請求項1の方法。
- APCの治療上有効な量が前記皮膚の領域におけるアポトーシスを最小にする、請求項1または請求項2の方法。
- APCの治療上有効な量が正常ケラチノサイトの増殖を阻害しないか、または正常ケラチノサイトの増殖を誘導する、前述の請求項のいずれか一項の方法。
- APCの治療上有効な量が前記皮膚の領域のcm2当たり1μgから5mgのAPCである、前述の請求項のいずれか一項の方法。
- APCがゲル、クリーム、軟膏、スプレー、ローションまたは皮膚との接触表面のために適応される同様の製剤の形態で前記皮膚の領域との接触のために提供される、前述の請求項のいずれか一項の方法。
- APCが皮下注射のために適応された組成物の形態で前記皮膚の領域との接触のために提供される、請求項1〜5のいずれか一項の方法。
- 前記皮膚障害が以下のプロセスの1つまたは複数によって特徴付けられる、前述の請求項のいずれか一項の方法:アポトーシス、炎症、損なわれたバリア機能。
- 前記皮膚障害が乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常天疱瘡および白斑からなる群より選択される前述の請求項のいずれか一項の方法。
- 前記皮膚障害が非膿疱性乾癬である、請求項1〜9のいずれか一項の方法。
- 前記乾癬が尋常性乾癬または乾癬性紅皮症である、請求項10の方法。
- 前記皮膚障害が膿疱性乾癬である、請求項1〜9のいずれか一項の方法。
- 前記乾癬が全身性膿疱性乾癬、掌蹠疱症、環状(annula)膿疱性乾癬、稽留性肢端皮膚炎または疱疹状(herptiformis)膿痂疹である、請求項12の方法。
- APCと接触した前記皮膚の領域が乾癬のプラークである、前述の請求項のいずれか一項の方法。
- 前記個体に抗炎症薬剤を提供するさらなる工程を含む、前述の請求項のいずれか一項の方法。
- 乾癬について個体を治療する方法であって:
乾癬のプラークを有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物を前記プラークに適用すること;
これにより乾癬について前記個体を治療すること、
を含む方法。 - 座瘡について個体を治療する方法であって:
座瘡を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物を座瘡に適用すること;
これにより座瘡について前記個体を治療すること、
を含む方法。 - アトピー性皮膚炎について個体を治療する方法であって:
アトピー性皮膚炎を有する個体を提供すること;
活性化されたプロテインC(APC)の治療上有効な量を含む組成物をアトピー性皮膚炎に適用すること;
これによりアトピー性皮膚炎について前記個体を治療すること、
を含む方法。 - 個体における過剰増殖性ケラチノサイトの存在によって特徴付けられる皮膚障害を最小にする際の使用のためのAPCの治療上有効な量を含む組成物。
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