JP2545060B2 - １，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ〔ｃ〕ピロロ（３，２−ｅ）−インド−ル−４（５Ｈ）−オン類及び関連化合物類 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は抗生物質で抗腫瘍剤のCC−1065に幾分関連し
た新しい合成化合物類に関する。更に詳しくは、本発明
は、精製された（7bR,8aS）−1,2,8,8a−テトラヒドロ
−７−メチル−２−［［５−（（（2H−インドール−２
−イル）カルボニル）アミノ）−1H−インドール−２−
イル］カルボニル］シクロプロパーピロロ［3,2−ｅ］
インドール−４（5H）−オン（Ｕ−71,184）及びその本
質的にラセミ体型のもの（Ｕ−68,415）、及び関連中間
体化合物類のような新化合物類を提供している。

従来の技術 抗生物質CC−1065は、エル・ジェイ・ハンカら（L.J.
Hanka et al）の合衆国特許第4,169,888号において好気
的醗酵手順による抗生物質CC−1065の製法およびそこか
らの抗生物質CC−1065の回収法とともに明らかにされ特
許請求されている。

J.Am.Chem.Soc.103巻18号（1981年）に、ダブリュー
・ウィレンガ（W.Wierenga）は「抗腫瘍剤CC−1065の左
側断片の合成」を発表した。

ウィレンガの合衆国特許第4,400,518号は、 の幾つかの新化合物類を特許請求している。式中R₂とR₃
は水素、C₁−C₅アルキル又はフェニルであり、R₄は−SO
₂R₂、−SO₂CH₂C（Ｏ）フェニル、又は−CO₂CH₂Zであっ
て、ここでＺは−CH₂I、−CCl₃、−CH₂SO₂R₂、フェニル
又はフルオレニルであってまたＸは−OSO₂R₂、Cl、Br又
はＩであるが、但しR₂は−SO₂に隣接している時は水素
でありえないことを条件とする。

ウィレンガの合衆国特許第4,413,132号は、 の幾つかの新化合物類を特許請求している。式中R₁はメ
チル、ベンジル、アリル、メチルチオメチル、メトキシ
メチル、メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロ
エチル又は（R₂）_３−Si−エチルであり、R₂とR₃は水
素、C₁−C₅アルキル又はフェニルであり、R₄は−SO
₂R₂、−SO₂CH₂C（Ｏ）フェニル、−CO₂CH₂Zであって、
ここでＺはヨードメチル、トリクロロメチル、−CH₂SO₂
R₂、フェニル又はフルオロエニルであり、またＸは−OS
O₂R₂、クロロ、ブロモ又はヨードであるが、但しR₂が−
SO₂に隣接する時は水素でありえないことを条件とす
る。

ウィレンガの合衆国特許第4,423,228号は、 の中間体化合物の製法を特許請求しているが、この方法
はその１−メタノール前駆物質をトリフェニルホスフィ
ン／四ハライド炭素と反応させ、つぎに上のシクロプロ
パー化合物をその反応混合物から回収するものである。

ウィレンガの合衆国特許第4,223,229号は、 ［式中R₂とR₃は水素、C₁−C₅アルキル又はフェニルであ
り、R₄は−SO₂R₂、−SO₂CH₂C（Ｏ）フェニル又は−CO₂C
H₂Zであって、ここでＺはヨードメチル、トリクロロメ
チル、−CH₂SO₂R₂、フェニル又はフルオレニルである］
の化合物を、そのハロメチル又はそのメタンスルホン酸
エステル前駆物質の環化によってつくる方法を明らかに
している。

ウィレンガの合衆国特許第4,423,230号は、 の化合物の製法を明らかにしている。式中R₂とR₃は水
素、C₁−C₅アルキル又はフェニルであり、R₄は−SO
₂R₂、−SO₂CH₂C（Ｏ）フェニル又は−CO₂CH₂Zであっ
て、ここでＺはヨードメチル、トリクロロメチル、−CH
₂SO₂R₂、フェニル、又はフルオレニルであり、またＸは
−OSO₂R₂、クロロ、ブロモ又はヨードであるが、但しR₂
は−SO₂に隣接する時は水素でありえないことを条件と
する。

ウィレンガの合衆国特許第4,424,365号は、 のケト又はエノール型の化合物を特許請求している。式
中R₂とR₃は水素、C₁−C₅アルキル又はフェニルであり、
R₄は−SO₂R₂、−SO₂CH₂C（Ｏ）フェニル又は−CO₂CH₂Z
であって、ここでＺはヨードメチル、トリクロロメチ
ル、−CH₂SO₂R₂、フェニル又はフルオレニルである。

発明が解決しようとする問題点及び解決手段 本発明の一つの目的は、合成的に得られる幾つかの新
しい1,2,8,8a−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ
［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−オン誘導体化合物
類を提供するにある。これらの新化合物類は紫外線吸収
剤及び抗菌剤として有用であり、その幾つかは有用家畜
と人間のあるタイプの癌を処置する治療法の一部として
使われる抗腫瘍薬化合物の開発用に興味をひく。

本発明の更に一つの目的は、上のタイプの選ばれた化
合物の分割されたステレオ型を提供するにある。これら
の分割されたエナンチオマー類は、標準的な実験動物試
験において重要な抗腫瘍活性の大部分をもつことがわか
った。

本発明のその他の目的は、以下の明細書と特許請求の
範囲から明らかになろう。

本発明は、下に定義される式Ｉ又はII（一般式の表を
参照）の合成的に得られる新しい1,2,8,8a−テトラヒド
ロシクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−
４（5H）−オン誘導体化合物類を提供している。これら
は、光吸収物質として、抗菌化合物として、又は光吸収
ないし抗菌化合物類の化学的中間体として有用である。
代表的な式Ｉ化合物類は標準的な実験動物試験で有用な
範囲の抗腫瘍活性をもつことが示されている。式Ｉ内の
２主要化合物、Ｕ−68,415とその精製エナンチオマーの
Ｕ−71,184は、この抗腫瘍薬の有用性に対する上級試験
のために選ばれた。本発明化合物類は反応経路Ｉに示す
と共に実施例で詳細に記述された化学的方法によって得
られる。

本発明は、化学式I: ［式中、R₂は、ＨまたはCH₃;R₂′はH;R₃はH; R₅₀は、水素であるか、あるいは以下の単量体および
二量体組合せよりなる群から選ばれるカルボニルアシル
基； ｛式中、R₆はCH₃｝、 ｛式中、X₁はH;およびX₂はＨ｝、 ｛式中、n2は0;およびR₈はＨ｝、 ｛式中、X₅はOCH₃、NH−CN、NHCONH₂または−NH;および
R₈は前記定義に同じ；但し、左側の単量体と右側単量体
のカルボニル部位との間でアミド結合［−NHC（Ｏ）］
が生じるように二量体組合せ（xiii）＋（ii）が形成さ
れる場合のみ、X₅は−NH｝、 ｛式中、X₁およびX₂は前記定義に同じ｝、 ｛式中、X₆はＨ｝、 ｛式中、X₅″はＨ、NHCONH₂または−NH;X₈は−Ｏ−、−
Ｓ−または−NH−；但し、左側の単量体と右側単量体の
カルボニル部位との間でアミド結合［−NHC（Ｏ）］が
生じるように二量体組合せ（xvii）＋（xvii）が形成さ
れる場合のみ、X₅″は−NH;およびNHCONH₂であるX₅″
は、二量体組合せ（xvii）＋（xvii）が形成される場合
のみ、右側の単量体にて存在する｝、 ｛式中、X₇はＨまたは X₁₀は−CH＝｝、および ｛式中、X₆は前記定義に同じ；およびR₈は前記定義に同
じ｝、ならびに以下の二量体組合せ： 下記式で表される二量体組合せviii＋ii ｛式中、R₈、X₁およびX₂は前記定義に同じ｝；および 下記式で表される二量体組合せxvii＋xvii ｛式中、X₈およびX₅″は前記定義に同じ｝； ここに、左側の単量体は環窒素原子に直接結合してお
り、かつ２つの単量体は 結合を介して結合している］ で示される化合物を提供する。

また、本明細書中には、式II: ［式中、R₁はＨまたは−CH₂Ph、ここでPhはフェニルで
あり； R₂はCH₃; R₂′はH; R₃はH; ＸはOSO₂CH₃またはCl、但し、R₅がxvii＋xviiの二量
体組合せである場合のみＸはCl; R₅はＨであるか、あるいは以下の単量体および二量体
組合せよりなる群から選択されるカルボニルアシル基； ｛式中、R₆はＨまたはCH₃｝、 ｛式中、X₁はH;およびX₂はＨ｝、 ｛式中、n2は0;およびR₈はＨ｝、 ｛式中、X₅はOCH₃、NH−CN、NHCONH₂またはNH₂;R₈は前
記定義に同じ；但し、（viii）が（ii）と組み合わさ
れ、かつ（viii）が環窒素原子に直接結合している場合
のみ、X₅はNH₂｝、 ｛式中、n3は1;X₅′はＨ、NHCONH₂またはNH₂;およびR₈
は前記定義に同じ；但し、（ix）が（ii）と組み合わさ
れ、かつ（ix）が環窒素原子に直接結合している場合の
み、X₅′はNH₂｝、 ｛式中、X₆はＨ｝、 ｛式中、X₇は；およびX₁₀は−CH＝｝、 ｛式中、X₆は前記定義に同じ；およびR₈は前記定義に同
じ｝、ならびに二量体組合せ： viii＋ii、 ix＋ii、および xvii＋xvii; ここに、前記xvii＋xviiは式： の構造式を有し、 ここに、前記二量体組合せにおいて、左側の単量体は
環窒素原子に直接結合しており、ここに、２つの単量体
は のリンケージを通して一緒に結合されている］ で示される化合物も記載する。

こうしてつくられる二量体の例示的な例を下に記述す
る。

式Ｉの化合物類は一般式の表に示す番号付き環系
（Ａ）の誘導体として名付けることができる。7b、８及
び8aと番号のついた炭素原子を含む式（Ａ）のシクロプ
ロパ環の波線の結合は、シクロプロパ環が環系の面に対
してアルファ（α）方向（下）又はベータ（β）方向
（上）へ傾斜できることを指すのに用いられる。本発明
の化合物類に含まれるこの環系の特定的なエピマーの例
は（7bR,8aS）−（1,2,8,8a−テトラヒドロ）−７−メ
チル−シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドー
ル−４（5H）−オン（Ｕ−71,150）と名付けられる。

一般式表の式II化合物類は、一般式表に示す番号付き
の環系（Ｂ）の誘導体として名付けられる。このような
化合物類は1,2,3,6−テトラヒドロ−３−R₅−８−R₂′
−５−R₁−ベンゾ［1,2−b;4,3−ｂ′］ジピロール−１
−（R₃−CH（Ｘ）−構造を含み、Ｘは上に定義されたと
おりである。これらの式II化合物の例は、下の詳細な実
施例に記述されている。また、特定的な構造を反応経路
Ｉに示す。

本発明の式Ｉ化合物類の例は以下を包含する。

1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−（キノリ
ニルカルボニル）シクロプロパ［ｃ］−ピロロ［3,2−
ｅ］インドール−４（5H）−オン（Ｕ−68,749） 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−（２−ピ
ロリルカルボニル）シクロプロパ［ｃ］−ピロロ［3,2
−ｅインドール−４（5H）−オン（Ｕ−68,819）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−
ベンゾイルアミノ−1H−インドール−２−イル］カルボ
ニル］シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドー
ル−４（5H）−オン（Ｕ−68,846）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−
［［５−ベンゾイルアミノ−1H−インドール−２−イ
ル）カルボニル］アミノ］−1H−インドール−２−イ
ル］カルボニル］シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−
ｅ］−インドール−４（5H）−オン（Ｕ−68,880）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−（1H−イ
ンドール−２−イルカルボニル）シクロプロパ［ｃ］−
ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−オン（Ｕ−6
6,694）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−ベンゾイ
ルシクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−
４（5H）−オン（Ｕ−66,866）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［（６−
ヒドロキシ−７−メトキシ−1H−インドール−２−イ
ル）カルボニル］シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−
ｅ］インドール−４（5H）オン（Ｕ−67,785）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−
［［1H−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］
−1H−インドール−２−イル］カルボニル］シクロプロ
パ−［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−
オン（Ｕ−68,415）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−２［［５
−シアノアミノ−1H−インドール−２−イル］カルボニ
ル］シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール
−４（5H）−オン（Ｕ−69,058）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−
ウレイド−1H−インドール−２−イル］カルボニル］シ
クロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5
H）−オン（Ｕ−69,059）、 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−
［［［５−ウレイド−1H−インドール−２−イル］カル
ボニル］アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボ
ニル］シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドー
ル−４（5H）−オン（Ｕ−69,060）。

研究室で腫瘍軽減の先進的研究用に検討されている上
のタイプの化合物は、上のＵ−68,415の分割されたエナ
ンチオマーの（7bR,8aS）−1,2,8,8a−テトラヒドロ−
７−メチル−２−［［５−［［［1H−インドール−２−
イル］カルボニル］アミノ−1H−インドール−２−イ
ル］カルボニル］シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−
ｅ］インドール−４（5H）−オン（Ｕ−71,184）であ
る。

反応経路Ｉは、その中と反応経路II中に確認されてい
る化合物類をつくる化学段階を明らかにしている。各段
階の方法の詳細は以下の非限定的な実施例中に与えられ
ている。各方法段階に関して以下は操作の詳細について
より完全な範囲を描いている。本明細書で使用されるAc
はアシルを意味している。またBnはベンジル、Bzはベン
ゾイル、Phはフェニル、Msはメシル、Meはメチルをそれ
ぞれ意味している。

反応経路II−段階1.R₄がスルホンアミドのとき、この
Ｎ−脱封鎖の転化はTHF/トルエン又はグライム中のレッ
ド−Alによって行われる［イー・エッチ・ゴールド（E.
H.Gold）及びイー・ババド（E.Babad）,J.Org.Chem.37
巻2208−2210頁（1972年）］。これは次の実験でR₄＝SO
₂CH₃に対して詳細に記述されている。

R₄＝SO₂CH₂COC₆H₅のとき、Ｎ−脱封鎖はZn/HOAc/痕跡
量のHClによって行われる［ジェイ・ビー・ヘンドリク
ソン（J.B.Hendrickson）及びアール・バーゲロン（R.B
ergeron）,Tet.Lett.345号（1970年）］。R₄がCO₂CH₂CH
₂Iのとき、R₄基は還流下にZn/CH₃OHによって除去できる
［ジェイ・グリムショー（J.Grimshaw）,J.Chem.Soc.71
36（1965年）］。同じくZn/THF水溶液（pH4.2）はR₄＝C
O₂−CH₂CCl₃を開裂できる［ジー・ジャスト（G.Just）
及びケイ・グロジンガー（K.Grozinger）、『合成』（S
ynthesis）457号（1976年）］。塩基（1M NaOH）はR₄＝
CO₂CH₂CH₂SO₂R₂を開裂する（［ジー・アイ・テッサー
（G.I.Tesser）及びアイ・シー・バルバート＝ジーアス
（I.C.Balvert−Geers）、Int.J.Pept.Protein Res.7巻
295頁（1975年）及びエイ・ティー・ケイダー（A.T.Kad
er）及びシー・ジェイ・エム・スターリング（C.J.M.St
irling）,J.Chem.Soc.2158（1964年）。ベンジルカルバ
メート（R₄＝CO₂CH₂Ph）は水添分解によって［エム・バ
ーグマン（M.Bergmann）及びエル・ザーバス（L.Zerva
s）,Ber.65巻1192頁（1932年）］又はCH₃CN中のTMS−Ｉ
のような、この技術の多くの新方法の一つ［アール・エ
ス・ロット（R.S.Lott），ヴィー・エス・ショウハン
（V.S.Chauhan）及びシー・エッチ・スタマー（C.H.Sta
mmer）、J.Chem.Soc.Commun.495号（1979年）］によっ
て開裂できる。９−フルオレニルカルバメートはアンモ
ニアその他の簡単なアミンによって開裂できる［エム・
ブロダンスキー（M.Brodanszky），エス・エス・ドシェ
イム（S.S.Deshame）及びジェイ・マルチネス（J.Marti
nez）,J.Org.Chem.44巻1622頁（1979年）］によって開
裂できる。

段階２ Ｎ−アミド化を行なわせるこの技術の標準的な条件下
（エーテル又はEtOAcのような不活性溶媒、トリエチル
アミンのようなHX除去剤）、インドリン２を塩化物又は
無水物のような活性アシル又はスルホニル化合物と反応
させることができる。これをカルボジイミドのような脱
水剤の存在下に、カルボン酸と縮合させることもでき
る。このやりかたでの都合のよい方法は、DMF中で２
と、１当量のカルボン酸及び１当量のEDC（エチルジメ
チルアミノプロピルカルボジイミド）との反応である
［エル・グレン（L.Grehn）及びユー・ラグナーソン
（U.Ragnarsson）J.Org.Chem.46巻3492−3497頁（1981
年）］。その代わりに、普通に使われるTHFやDMF中のジ
シクロヘキシルボジイミドによって縮合させてもよい。
この転化中、アルコール官能基を保護する必要はない。

R₅＝ｉ−viiの場合の化合物３（反応経路II）は、こ
の技術で一般的に知られた手順により、市販のアシル化
合物又はカルボン酸からつくることができる。R₅＝viii
の場合は、X₅＝H,OH及びOMeの酸類が市販されている。
５−NO₂化合物はポリ燐酸中でエチルピルベート−ｐ−
ニトロフェニルヒドラゾンのフィッシャー環化によって
つくられる［エス・エム・パーマーター（S.M.Parmerte
r）、エイ・ジー・クック（A.G.Cook）及びダブリュー
・ビー・ディクソン（W.B.Dixon）、J.Amer.Chem.Soc80
巻4621頁（1958年）］。これは、この技術で標準的な手
順により、NH誘導体（H₂/PtO₂,Fe/HOAc）へ及び次にNHA
c（Ac₂O）、NHBz（PhCOOH,EDC,DMF）及びNHCONH（NaNC
O）誘導体類へ転化できる。ウレイド化合物はピリジン
中のMsClでサイアナミドへ転化できる。インドール窒素
のアルキル化はNaH/CH₃I又はC₂H₅Iのようなこの技術の
手順によって行われる。

R₅＝ixの場合、酸はviiiからのアシル保護されたイン
ドールを、その群の酸類の一つとDCC又はEDC縮合させ、
続いてアシル保護するとつくられる。R₅＝ｘの場合、X₆
＝Ｈの酸化合物はアール・ジェイ・エス・ビーア（R.J.
s.Beer），ケイ・クラーク（K.Clarke），エッチ・エフ
・デイブンポート（H.F.Davenport）及びエイ・ロバー
トソン（A.Robertson）によって初めてつくられた［J.C
hem.Soc.2029号（1951年）］。Ｒ＝viiiの酸と類推によ
り、硝酸化は５−NO₂誘導体を生じ、これは上で記述さ
れたようにX₆について定義された他の窒素官能基に転化
できる。

R₅＝xiの場合は、エヌ・コモト（N.Komoto）、ワイ・
エノモト（Y.Enomoto）、エム・ミヤガキ（M.Miyagak
i）、ワイ・タナカ（Y.Tanaka）、K.Ni−tani）及びエ
ッチ・ウメザワ（H.Umezawa）によって合成されたホス
ホジエステラーゼ阻止剤のPDE−ＩとPDE−IIを表わす
［Agric.Biol.Chem.,43巻、555−557頁及び550−561頁
（1979年）］。この分類での残った構造は、PDE−ＩとI
Iのいずれかの合成における中間体である。チオメチル
化合物は、R₅＝ｘの場合に述べたアニリノインドール−
２−カルボキシレートとα−チオメチルアセトアルデヒ
ド（そのアセタールとして）のクロロスルホニウム塩と
のガスマン反応によってつくられる［ピー・ジー・ガス
マン（P.G.Gassman）、ジー・グルーツマッチャー（G.G
ruetzmacher）及びティー・ジェイ・バン・バーゲン
（T.J.Van Bergen）、J.Amer.Chem.Soc.96巻5512−5517
（1974年）］、インドールへの環化は脱アセチル化のあ
とに起る。ラネー・ニッケルがチオメチル基を除去する
と、示されたインドールを生ずる。酸性媒体中のボラン
による選択的な還元［ビー・イー・マリヤノフ（B.E.Ma
ryanoff）及びディー・エフ・マコムゼイ（D.F.McComse
y）、J.Org.Chem.43巻2733−2735頁（1978年）］は、PD
E−Ｉ及びPDE−IIへの代わりの方法を提供している。

R₅＝xiiの場合、ixに対して用いた方法、すなわちア
シル保護されたアニリンと別のインドール−２−カルボ
ン酸誘導体との縮合を、ｘで挙げたより高度に酸素化さ
れたインドール誘導体によって繰り返す。Ｎ−メチル化
合物はDMF中でアミドとCH₃I及びK₂CO₃との反応によって
つくられる。フェノール基は立体障害され、容易にアル
キル化されない。R₅＝xiiiをつくるのに使われる酸は、
エル・グレン（L.Grehn）とユー・ラグナーソン（U.Rag
narsson）によって合成された［J.Org.Chem.46巻3492−
3497頁（1981年）］。R₅＝xivの場合、対応する酸類は
ティー・ティー・サカイ（T.T.Sakai）、ジェイ・エム
・リオ（J.M.Rio）、ティー・イー・ブース（T.E.Boot
h）及びジェイ・ディー・グリックソン（J.Med.Chem.24
巻279−285頁（1981年）］。R₅＝xvの場合、市販の適当
なエチレングリコール、ポリエチレングリコール、エチ
レンアミド又はポリエチレンアミンの過剰量を無水こは
く酸又は無水マレイン酸と反応させると、モノアダクト
カルボン酸を生ずる。Ｘ＝Ｎの時には、これをHCl又は
第四級アンモニウム（CH₃I）塩として使用できる。３及
び最終的には６の二量体は、R₅＝ｖの場合、市販のジカ
ルボン酸アルカン類からつくられ、又R₅＝xviの場合、
適当なエチレングリコール又はアミン又はその二、三、
四量体と過剰量の無水こはく酸又はマレイン酸との反応
によってビスアダクトジカルボン酸をつくることによっ
て、得られる。

R₅がxviiの場合の化合物をつくるのに用いられる酸類
は、この技術に知られているか、この技術に知られたエ
ステルから得られるか、又は一般的に知られた手順によ
ってつくられる。例えば、次の酸類とエステル類が知ら
れている。1H−ベンズイミダゾール−２−カルボン酸
［エッチ・シー・オオイ（H.C.Ooi）、エッチ・サスチ
ツキー（H.Suschitzky）、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1
巻2871頁（1982年）］、２−ベンズオキサゾールカルボ
ン酸［エッチ・ミューラー（H.Moeller）、Justic Lieb
igs Ann.Chem.749巻１頁（1971頁）］、２−ベンゾチア
ゾールカルボン酸エチルエステル［エイ・マキロップ
（A.Mckillop）ら、テトラヘドロン・レターズ23巻3357
頁（1982年）］と遊離酸［C.A.Reg.No.3622−04−
６）、２−ベンゾフランカルボン酸［ピー・ブビン（P.
Bubin）ら、テトラヘドロン37巻1131頁（1981年）］、
５−アミノ−1H−インドール−２−カルボン酸エチルエ
ステル［C.A.Reg.No.71086−99−２］、５−ヒドロキシ
−1H−インドール−２−カルボン酸［C.A.Reg.No.21598
−06−１］、５−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボン酸メチルエステル［C.A.Reg.No.82788−15
−６］、５−アミノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル
ボン酸［C.A.Reg No.20699−85−８］。Viiiについて
は、1H−インデン−２−カルボン酸がこの技術に知られ
ており［ジェイ・ヴェブレル（J.Vebrel）及びアール・
キャリー（R.Carrie）、Bull.Soc.Chim.Fr.116号（1982
年）］、対応する置換された酸類はこの技術で知られた
手順によって得られる。Ｒがxixの時には、市販の酸
類、例えば２−ピリジンカルボン酸とピペラジンカルボ
ン酸、又はほかの既知のもの例えば５−ヒドロキシ−２
−ピリジンカルボン酸（C.A.Reg.No.15069−92−８）、
５−アミノ−２−ピリジンカルボン酸（C.A.Reg.No.242
42−20−４）及び５−メルカプト−２−ピリジンカルボ
ン酸（C.A.Reg.No.24242−22−６）を用いてつくられ
る。Ｒ＝xxの場合、２−ナフタリンカルボン酸は市販の
ものであり、６−ヒドロキシ−２−ナフタリンカルボン
酸（C.A.Reg.No.16712−64−４）と６−アミノ−２−ナ
フタリンカルボン酸メチルエステル（C.A.Reg.No.5159
−59−１）はこの技術で知られており、またその他の適
当な酸類はこの技術で知られた一般手順によってつくら
れる。R₅＝xxiの場合、キナルジン酸と２−キノキサリ
ンカルボニルクロライドは市販のものであり、６−アミ
ノキナルジン酸メチルエステル（CA.Reg.No.16606−1G
−104）はこの技術に知られており、その他の適当に置
換された酸類はこの技術で一般的に知られた手順によっ
てつくられる。R₅＝xxiiの場合、適当な酸類はエル・グ
レンとユー・ラグナーソン、J.Org.Chem.46巻3492−349
7頁（1981年）に一般的に記述されたとおりにつくられ
る。

段階３ 本明細書に記述されたスルホニル化の化学はＸ＝SO₂C
H₃の場合である。メシレート（又は例えばトシレート）
は、（ジメチルアミノピリジンのような触媒を加えて又
は加えずに）ピリジンを使用するか、又はトリアルキル
アミン類（溶媒と一緒）及び対応するスルホニルクロラ
イドのようなその他の酸受容体を使用して、この技術で
知られた条件下につくられる。４のハロゲン類似体は、
Ph₃P/CCl₄又は（CBr₄）又はCI₄のようなこの技術で知ら
れた標準手順の下でつくられる。

段階４ ０−脱保護段階は次の実験で、R₁＝CH₂Phに対して詳
細に説明されている。しかし、R₅＝アシルの時には、こ
の技術で知られたパラジウム手順での慣用の水素添加よ
りも、還流するアセトニトリル中でその場で発生する沃
化トリメチルシリルによるベンジル脱保護［ジー・エイ
・オラー（G.A.Olah）、エス・シー・ナラン（S.C.Nara
ng）、ビー・ジー・ビー・グプタ（B.G.B.Gupta）及び
アール・マルホトラ（R.Malhotra）、J.Org.Chem.44巻1
247頁（1979年）］を使用するほうが、普通には好都合
である。アセトニトリルに不溶の類似体は60−80℃でア
セトニトリルとベンゾニトリルの混合物中で反応でき
る。

他のR₁基の０−脱保護はこの技術で記述されたメチル
エーテルの開裂を伴う幾つかの手順によって行なえる
が、不活性雰囲気（95−110℃）下のヘキサメチル燐酸
トリアミド（HMPA）中のアルキルメルカプチド［エス・
シー・ウェルチ（S.C.Welch）及びエイ・エス・シー・
ピー・ラオ（A.S.C.P.Rao）,Tet.Letters,505号（1977
号）、及びティー・アール・ケリイ（T.R.Kelly）、エ
ッチ・エム・ダリ（H.M.Dali）及びダブリュー・ジー・
ツァング（W.G.Tsang）、Tet.Letters3859号（1977
年）］又はジクロロエタン中のMe₂S.BBr₃［ピー・ジー
・ウィラード（P.G.Willard）及びシー・ビー・フライ
ル（C.B.Fryhle）、Tet.Letters,3731号（1980年）のみ
が有効であるとわかった。

段階５ R₅＝アシルの場合、この環化段階は標準的な仕上げ又
はシリカゲル上のクロマトグラフィ中に容易に逆転され
る。その結果、中間体５は、Ｒがアシルの時には、温和
な酸性条件下に容易に不溶となる。シクロプロパ生成物
６の単離は、トリエチルアミンのような過剰な無水塩基
の存在下に行われる。それと対照的に、R₅＝スルホニル
の類似体６は酸性条件に対して比較的安定である。

段階６ R₅＝アシル時のシクロプロパ生成物６を塩基希水溶液
（0.1N NaOH又はCH₃NH₂）で処理すると、イミド・リン
ケージを容易に鹸化し、Ｎ−脱保護されたビニローグ性
アミド７（式Ｉの範囲内）をその共役陰イオンとして生
ずる。この特定的な段階の新規性は、７のシクロプロピ
ル環がスピロ（2,5）オクタ−1,4−ジエン−３−オンの
それと異なり、これらの条件下に比較的安定なことであ
る［アール・ベアード（R.Baird）及びエス・ウィンste
イン（S.Winstein）,J.Amer.Chem.Soc.85巻567頁（1963
年）］。

段階７（反応経路IIIを参照） 出発材料１のアルコール官能基は、この技術で標準的
な条件下に、塩化メチレンその他適当な溶媒中で触媒量
の４−ジメチルアミノピリジンと共にエチルジメチルア
ミノプロピルカルボジイミド又はジシクロヘキシルカル
ボジイミドのような縮合剤を使用して、光学活性のアミ
ノ保護されたアミノ酸のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−
Ｌ−トリプトファン（市販のもの）と縮合させることが
できる。これによって、示されたジアステレオマー類
（反応経路III）混合物が得られる。これら一方のジア
ステレオマーを結晶化し、テトラヒドロフラン及びヘキ
サンのような普通の有機溶媒を使用して、他方のジアス
テレオマーから分離する。

段階８ 精製分離されたトリプトファンエステルのジアステレ
オマーから光学活性アルコール１への加水分解は、この
技術で標準的な条件（水酸化ナトリウム、メタノール及
びテトラヒドロフラン、周囲温度、１時間）によって達
成される。次に光学活性アルコール１を上述の段階１−
５に通すと、上のラセミ体化合物類に対して述べたもの
とまったく同じように、光学活性類似体類を生ずる。

以下の詳細な実施例の各々に対して説明される上の反
応経路ＩおよびIIの方法で例示されている出発化合物類
と最終生成物類の構造は、反応経路Ｉに示されている。

実施例１ 段階１−Ｎ−脱保護 窒素下に乾燥THF10mlとトルエン10ml中におけるＮ−
メシルインドリノインドール、すなわち1,2,3,6−テト
ラヒドロ−８−（メチル）−３−メチルスルホニル−５
−フェニルメトキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピ
ロール−１−メタノール200mg（0.52ミリモル）に、ト
ルエン中の3.4Mナトリウムビスメトキシエトキシアルミ
ニウムハイドライド1.0ml（3.4ミリモル）を滴加する。
無色透明な溶液をすばやく加熱し、THFを逃がすために
凝縮器を窒素流下に持ち上げた。溶液の内部温度が85゜
に達したとき（15分）、凝縮器を元の位置に直し、加熱
を15分続けた。黄色溶液を冷却し、15％K₂CO₃10mlで停
止させ、エーテルと水で希釈した。無色エーテル相を分
離し、乾燥（Na₂SO₄）し、NMRで純度約85％の1,2,3,6−
テトラヒドロ−８−メチル−５−フェニルメトキシ−ベ
ンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］ジピロール−１−メタノール
のほぼ白色のフォーム150mgまで放散した。CH₂Cl₂を仕
上げに使用する場合、収率は実質的にこれより低く、生
成物の純度も落ちる。

NMR（CDCl₃）:8.33（brs、1H）,7.4（m,5H）,6.8（brs.
1H）,6.23（s,1H）,5.02（s,2H）,3.8−3.5（m,5H）,2.
92（brs.2H,OH,NH）,2.32（s,3H）． 実施例２ 段階２−Ｎ−アミド化 段階１に述べた反応をＮ−メシルインドリノインドー
ル100mg（0.25ミリモル）によって行なうが但し仕上げ
にエーテルの代わりにCHClを使用した。インドリノイン
ドール、すなわち1,2,3,6−テトラヒドロ−８−メチル
−５−フェニルメトキシ−ベンゾ［1,2−b:4,3−ｂ′］
ジピロール−１−メタノールを含有する反応からの有機
相を乾燥（Na₂SO₄）し、無水酢酸120μｌ（1.2ミリモ
ル）で処理した。15分後、溶液を濃縮し、シリカゲル上
のクロマトグラフィにかけ、60％アセトン／シクロヘキ
サンで溶離すると、白色粉末52mg（0.148ミリモル、57
％）を生じた。

NMR（アセトン−d₆）:10.17（brs.1H）,8.12（s,1H）,
7.7−7.3（m,5H）,7.12（m,1H）,5.2（s,2H）,4.4−3.2
（m,5H）,2.9（brs,1H,OH）,2.4（s,3H）,2.18（s,3
H）． 実施例３ 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMF7ml中のインドリノインドール100mg（0.3
2ミリモル）にインドール−２−カルボン酸55mg（0.34
ミリモル）とエチルジメチルアミノプロピルカルボジイ
ミド（EDC）65mg（0.34ミリモル）を加えた。混合物を2
5℃で22時間かきまぜた。1M KHSOでこれを停止させ、酢
酸エチルで２回抽出した。有機相を水と塩水で洗い、乾
燥した（Na₂SO₄）。これを黄色固体150mg（定量的粗収
量）まで濃縮した。冷気中で放置すると、少量が白色固
体として塩化メチレンから沈澱した。

NMR（CDCl₃）:10.25（brs.1H）,8.5（brs.1H），（s,1
H）,7.73−6.95（m,11H）,5.16（s,2H）,4.86−4.35
（m,2H）,3.95−3.55（m,3H）,2.38（s,3H）． M.S.（S.I.）:m/e451（m⁺）,420,360,308,277（ベース
ピーク）,144. 実施例４ 段階２−Ｎ−アミド化 Ｎ−メシルインドリノインドール127mg（0.33ミリモ
ル）によって、段階１に記述された反応を行なったが、
但し仕上げにはエーテルの代わりにCH₂Cl₂を使用した。
この反応からの有機相を乾燥（Na₂SO₄）し、塩化ベンゾ
イル38μｌ（0.33ミリモル）及びトリエチルアミン46μ
ｌ（0.33ミリモル）と反応させた。30分かきまぜてか
ら、反応混合物を濃縮し、シリカゲル上のクロマトグラ
フィにかけシクロヘキサン中40％アセトンで溶離した。
これによりほぼ白色の粉末61mg（0.15ミリモル、２段階
で45％）を生じた。

NMR（CDCl₃）:8.5（brs.1H）,7.7−7.3（m,11H）,6.95
（brs,1H）,5.17［vbr（常磁性不純物）,2H］,4.2−3.6
（brm,5H）,2.38（s,3H）． 実施例５ 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMF5ml中のインドリノインドール70mg（0.23
ミリモル）に６−ベンゾイロキシ−７−メトキシインド
ール−２−カルボン酸64mg（0.22ミリモル）とEDC45mg
（0.24ミリモル）を加えた。混合物を25℃で３日間かき
まぜた。これを1M KHSO₄で停止させ、酢酸エチルで２回
抽出した。有機相を水と塩水とで洗い、乾燥（Na₂SO₄）
し、緑色の油105mgまで濃縮した。NMRは70重量％までの
収率で望んでいる生成物を、10重量％までのDMFと一緒
に示した。

NMR（アセトン−d₆）:10.65（brs,1H）,10.2（brs1H）,
8.13（s,1H）,7.65−7.3（m,11HO）,7.1−6.95（m,3
H）,5.2（brs,4H）,4.9−3.4（m,〜5H）,2.4（s3H）． M.S.（E.I.）:m/e587（M⁺）,556,4966,308,277（ベース
ピーク）． 実施例６ 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMF6ml中のインドリノインドール90mg（0.29
ミリモル）に、５−メトキシインドール−２−カルボン
酸60mg（0.31ミリモル）とEDC60mg（0.31ミリモル）を
加えた。これを1M KHSO₄で停止させ、酢酸エチルで２回
抽出した。有機相を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し
た。これを真空中で濃縮し、塩化メチレン中の10％アセ
トンで溶離した。生成物含有フラクションはDMFも含ん
でおり、これを塩化メチレンで希釈し、水洗し、乾燥
（Na₂SO₄）し、黄色固体93mg（0.19ミリモル,66％）ま
で濃縮した。

NMR（CDCl3）:10.2（brs,1H）,8.5（brs,1H）,8.05（s,
1H）,7.3（brs,5H）,7.2−6.8（m,5H）、5.02（s,2H）,
4.8−3.3（m,5H）,3.75（s,3H）,2.6（brs,1H,OH）,2.2
8（brs,3H）． M.S.（E.I.）:m/e481（M⁺）,450,390,308,277（ベース
ピーク）,174,146. 実施例７ 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMF7ml中のインドリノインドール90mg（0.29
ミリモル）に５−（インドール−２−イルカルボニルア
ミノ）−インドール−２−カルボン酸95mg（0.30ミリモ
ル）とEDC68mg（0.34ミリモル）を加えた。反応を25゜
で３日間かきまぜた。これを1M KHSO₄で停止させ、酢酸
エチルで２回抽出した。有機相を水と塩水で洗い、乾燥
（Na₂SO₄）し、暗色粒状の固体186mgまで放散した。こ
れを少量のピリジンに溶解した。塩化メチレンで希釈す
ると薄黄色の羊毛状の固体（130mg,0.21ミリモル,72
％）が沈澱した。

NMR（DMSO−d₆）（広域スペクトル）:11.8（brs,2H）,1
0.95（brs,1H）,10.3（brs,1H）,8.3（brs,1H）,8.0−
7.1（m,〜15H）,5.3（brs,2H）,5.1（vbr〜1H）,4.7（v
br,〜2H）,3.7（vbr,〜2H）,2.4（brs,〜3H）． M.S.（E.I.）:609（M⁺）,593,577,465,444,319,290,27
6,276,275,176,158,144,132（ベースピーク）． （FAB,グリセロール）:610（Ｍ＋H⁺）,302,287,186,14
4. 実施例８ 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMF7ml中のインドリノインドール100mg（0.3
2ミリモル）に５−ベンゾイルアミノ−インドール−２
−カルボン酸90mg（0.32ミリモル）とEDC65mg（0.34ミ
リモル）を加えた。反応を３日間25゜でかきまぜた。こ
れを1M KHSOで停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。
不透明な有機相を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、
濃縮した。

NMR（ピリジン−d₆）:12.0（brs,1H）,10.9（brs,1H）,
8.83（s,1H）,8.62（s,1H）,8.45−8.32（ｄのd,2H）,8
−7.75（m,2H）,7.53−7.3（m,〜11H）,5.3（brs,3H）,
4.85（vbr,〜1H）,4.4−3.9（m,〜3H）,2.54（s,〜3
H）． 実施例９ 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMF6ml中のインドリノインドール48mg（0.15
5ミリモル）に、５−アミノ置換インドール−２−カル
ボン酸68mg（0.155ミリモル）とEDC31mg（0.155ミリモ
ル）を加えた。反応を25゜で２日間かきまぜた。これを
1M KHSOで停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。不透
明な有機相を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、薄茶
色固体105mg（0.144ミリモル、93％）まで濃縮した。

NMR（ピリジン−d₆）:13.3（vbr,〜1H）,12.8（brs,1
H）,12.05（brs,1H）,10.97（s,1H）,10.88（s,1H）,8.
9（s,1H）,8.64（s,1H）,8.45−8.33（ｄのd,2H）,8−
7.75（m,〜5H）,7.55−7.3（m,〜11H）,5.28（brs,〜3
H）.4.75−3.8（vbr,〜4H）,2.5（s,〜3H）． 実施例10 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMC7ml中のインドリノインドール100mg（0.3
2ミリモル）に、５−ウレイド−インドール−２−カル
ボン酸70mg（0.22ミリモル）とEDC65mg（0.34ミリモ
ル）を加えた。反応を25゜で４日間かきまぜた。これを
1M KHSOで停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機
相を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、緑色がかった
白色固体140mg（0.27ミリモル、86％）まで濃縮した。

NMR（ピリジン−d₅）:12.75（brs,1H）,12.1（brs,1
H）,9.65（s,1H）,8.65（s,1H）,8.53（s,1H）,7.75−
7.2（m,9H）,6.65（brs,2H）,5.28（s,2H）,4.85−3.85
（brm,〜5H）,2.55（s,3H）． 実施例11 段階２−Ｎ−アミド化 窒素下にDMF5ml中のインドリノインドール71mg（0.23
ミリモル）にウレイド−ビスインドール酸88mg（0.23ミ
リモル）とEDC45mg（0.23ミリモル）を加えた。反応を2
5゜で２日間かきまぜた。これを1M KHSOで停止させ、酢
酸エチルで２回抽出した。有機相を塩水で洗った。茶色
の乳化層をアセトンで希釈し、ろ過し、ろ液を有機相と
一緒にし、乾燥（Na₂SO₄）した。これを緑色がかった灰
色固体135mg（0.20ミリモル、88％粗収率）まで濃縮し
た。

NMR（ピリジン−d₅）:13.25（brs,1H）,13.0（brs,1
H）,12.2（brs,1H）,11.16（brs,1H）,9.8（brs,1H）,
8.9（s,1H）,8.62（s,1H）,8.5（s,1H）,8.2−7.35（m,
12H）,5.28（brs,〜3H）,4.8−3.8（brm,〜4H）,2.55
（s,〜3H）． 実施例12 段階２−Ｎ−アミド化 60mg（0.19ミリモル）の量のインドールを室温で窒素
下にかきまぜながら、DMF4ml中へ溶解した。キナルジン
酸38mg（0.22ミリモル）とEDC40mg（0.20ミリモル）を
加えた。22時間反応を続けたのち、反応混合物をCH₂Cl₂
で希釈した。溶液を５％NaHSO₄、５％NaHCO₃及び塩水で
洗い、CH₂Cl₂で逆抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、
蒸発させると、茶色の油が残った。粗生成物をシリカゲ
ル100g上のクロマトグラフィにかけ、50％Et−OAc−50
％ヘキサンから80％EtOAc−20％ヘキサンへの勾配で溶
離した。20mlフラクションを集め、これらをTLCで分析
した。フラクション32−42は主要生成物を含有し、これ
を一緒にして蒸発させると、黄色の油80mg（91％収率）
が残った。

TLC:シリカゲル、UV視覚化。

50％アセトン−50％CH₂Cl₂ 50％ETOAc−50％ヘキサン Rf＝0.92 Rf＝0.39 NMR:（CDCl₃,TMS,δ）2.2（s,3H）,2.1−2.5（広域,1
H）,3.4−3.8（m,3H）,4.2−4.7（m,2H）,5.1（s,2H）,
6.8（広域,1H）,7.2−8.2（m,12H）,8.4（広域,1H）． 実施例13 段階２−Ｎ−アミド化 0.26ミリモル量のインドリノインドールを乾燥DMF5ml
中で室温、窒素下にかきまぜた。ピロール−２−カルボ
ン酸32mg（0.29ミリモル）とEDC52mg（0.26ミリモル）
を加えた。23時間反応させてから、反応混合物をCH₂Cl₂
で希釈し、５％NaHSO₄、５％NaHCO₃及び塩水で洗い、CH
₂Cl₂で逆抽出した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、真空下に
蒸発させた。粗生成物をシリカゲル15g上のクロマトグ
ラフィにかけ、50％EtOAc−50％ヘキサン250mlに続い
て、60％EtOAc−40％ヘキサン100mlで溶離した。5mlフ
ラクションを集め、これらをTLCで分析した。フラクシ
ョン14−40は生成物のスポットを含有した。これらを一
緒にし蒸発させると、固体77mg（収率73％）が残った。

TLC:シリカゲル、UV視覚化、50％EtOAc−50％ヘキサ
ン、Rf0.31. NMR:（CDCl₃,d₄−MeOH,TMS,δ）2.4（s,3H）,2.7−3.0
（m,2H）,3.4−4.8（m,5H）,5.2（s,2H）,6.3（広域,1
H）,6.8（広域,1H）,6.95（広域,1H）,7.3−7.6（m,5
H）,8.0（s,1H）,8.85（広域,1H）,10.2（広域,1H）． 実施例14 段階３−Ｏ−スルホニル化 インドリノインドール１ミリモルと無水酢酸との反応
からの粗生成物（段階２）を蒸溜（NaOH）したピリジン
4mlへ溶解し、再結晶したジメチルアミノピリジン（DMA
P）〜10mgを加えた。溶液をN₂でパージし、メタンスル
ホニルクロライド（MsCl）250μｌ（3.2ミリモル）を加
えた。25゜で20分かきまぜてから、反応を10％HClで停
止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥（Na₂S
O₄）し、脱色木炭で２時間処理した。ろ過すると２成分
を含有する黄色溶液が得られた。主成分は望んでいるメ
シレートであった。少量生成物はアセテートエステルで
あった。これを鹸化し（NaOH,EtOH/HO,10分）、上のよ
うにメシル化した。生成物の全収量は242mg（57％）で
あった。

NMR（DMSO−d₆）:11.0（brs,1H）,7.97（s,1H）,7.6−
7.4（m,5H）,7.18（s,1H）,5.27（s,2H）,4.5−4.0（m,
5H）,3.16（s,3H）,2.38（s,3H）,2.2（s,3H）． 実施例15 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に塩化メチレン3mlと乾燥ピリジン3ml中のアル
コール基質150mg（0.32ミリモル）に、DMAP〜5mgとMsCl
100μｌ（1.3ミリモル）を加えた。25゜で10−15分かき
まぜてから、反応を10％HClで停止させ、酢酸エチルで
抽出した。有機相を更に10％HClと次に塩水で洗い、乾
燥（Na₂SO₄）した。これを灰青色の固体158mg（0.3ミリ
モル,93％）まで濃縮した。NMR（アセトン−d₆）:10.9
（brs,1H）,10.4（brs,1H）,8.1（s,1H）,7.8−7.1（m,
11H）5.25（s,2H）,4.8−4.13（m,5H）,2.97（s,3H）,
2.47（s,3H）． 実施例16 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に乾燥ピリジン1ml中のアルコール基質61mg
（0.15ミリモル）にMsCl25μｌ（0.32ミリモル）を加え
た。25゜で２時間かきまぜてから、反応を10％HClで停
止させ、CH₂Cl₂で抽出した。有機相を乾燥（Na₂SO₄）
し、不純なフォーム状固体77mg（定量的粗収量）まで濃
縮した。

NMR（アセトン−d₆）:10.3（brs,1H）,7.7−7.3（m,11
H）,7.14（brs,1H）,5.1［brs（常磁性不純物）,2H］,
4.55−4.0（m,5H）,2.92（s,3H）,2.4（s,3H）． 実施例17 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に塩化メチレン1mlと乾燥ピリジン1ml中のアル
コール基質58mg（0.1ミリモル）にDMAP〜5mgとMsCl50μ
ｌ（0.65ミリモル）を加えた。25゜で25分かきまぜてか
ら、反応を10％HClで停止させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を更に10％HClと次に塩水で洗い、乾燥（Na₂
SO₄）し、半結晶性の膜73mg（定量的粗収量）まで放散
した。

NMR（アセトン−d₆＋MeOH−d₄）:7.87（brs,1H）,7.55
−7.3m,11H）,7.1−6.93（m,3H）,5.19（s,2H）,5.15
（s,2H）,4.7−４（m,5H）,3.98（s,3H）,2.87（s,3
H）,2.4（s,3H），（δ10.5より上は未検査） 実施例18 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に塩化メチレン2mlと乾燥ピリジン2ml中のアル
コール基質88mg（0.18ミリモル）にDMAP〜4mgとMsCl55
μｌ（0.71ミリモル）を加えた。25゜で15分かきまぜて
から、反応を10％HClで停止させ、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を10％HClと次に塩水で洗い、乾燥（Na₂S
O₄）した。初めにほとんど無色の溶液が真空中での濃縮
によって暗青灰色になり、青灰色固体112mg（定量的粗
収量）を生じた。

NMR（アセトン−d₆）:10.3（brs,1H）,8.1（s,1H）,7.5
6−7.1（m,9H）,7.02−6.88（ｄのd,1H）,5.17（s,2
H）,4.8−４（m,〜5H）,3.97（s,〜3H）,2.95（s,3H）,
2.45（s,3H）．（δ10.5より上は未検査） 実施例19 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に乾燥ピリジン5ml中のアルコール基質120mg
（0.2ミリモル）にDMAP〜5mgとMsCl75μｌ（１ミリモ
ル）を加えた。25゜で10分かきまぜてから、混合物を真
空中で濃縮し、10％HClで停止させ、酢酸エチルで２回
抽出した。有機相を塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、12
3mg（0.18ミリモル、90％粗収率）まで放散した。

NMR（アセトン−ｄ）:11.1（vbr,〜1H）,10.3（brs,〜1
H）,9.8（s,1H）,8.43（s,1H）,8.1（s,1H7.76−7.14
（m,〜15H）,5.21（s,2H）,4.8−4.1（brm,〜5H）,2.94
（s,3H）,2.41（s,3H）． 実施例20 段階３−Ｏ−スルホニル化 インドリノインドール0.32ミリモルと５−ベンゾイル
アミノ−インドール−２−カルボン酸１当量とのEDCカ
ップリング（段階２）から得られる粗生成物を、窒素下
に乾燥ピリジン5mlに溶解した。これにDMAP〜5mgとMsCl
150μｌ（２ミリモル）を加えた。25゜で50分かきまぜ
てから反応を10％HClで停止させ、酢酸エチルで２回抽
出した。有機相を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、
緑色がかった固体160mg（0.25ミリモル、２段階の粗収
率77％）まで濃縮した。

NMR（アセトン−d₆）:11.0（brs,1H）,10.3（brs,1H）,
9.6（s,1H）,8.4（s,1H）,8.1（m,3H）,7.65−7.3（m,1
0H）,7.15（brs,2H）,5.16（s,2H）,4.8−4.0（m,〜5
H）,2.92（s,3H）,2.4（brs,3H）． 実施例21 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に乾燥ピリジン5ml中のアルコール基質105mg
（0.1ミリモル）にDMAP〜5mgとMsCl100μｌ（1.3ミリモ
ル）を加えた。25゜で３時間かきまぜてから、反応を10
％HClで停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相
を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、暗色の固体102m
g（0.13ミリモル、粗収率88％）まで濃縮した。

NMR（アセトン−d₆）:11.3（brs,1H）,11.15（brs,1
H）,10.3（brs,1H）,9.73（s,1H）,9.55（s,1H）,8.43
（s,1H）,8.31（s,1H）,8.1（m,3H）,7.65−7.3（m,13
H）,7.1（brs,2H）,5.12（s,2H）,4.8−４（m,〜5H）,
2.9（s,3H）,2.35（brs,3H）． 実施例22 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に乾燥ピリジン5ml中のアルコール基質140mg
（0.27ミリモル）に、DMAP〜5mgとMsCl150μｌ（２ミリ
モル）を加えた。25゜で３時間かきまぜてから、反応を
10％HClで停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機
相を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）した。生成物を濃
縮し、シリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、シクロ
ヘキサン中の50％アセトンで溶離した。初めに溶離され
た生成物（50％アセトン／シクロヘキサン中でRf＝0.3
5）がサイアナミド（63mg,0.11ミリモル、41％）であっ
た。

NMR（アセトン−d₆）:11.0（brs,1H）,10.3（brs,1H）,
8.64（s,1H）,8.1（S,1H）,7.68−7.3（m,7H）,7.2−7.
03（m,3H）,5.22（s,2H）,4.85−3.9（m,〜5H）,2.95
（s,3H）,2.45（s,3H）． M.S.（F.A.B.,グリセロール＋チオグリセロール）:588
（Ｍ＋H₂O＋H⁺）,570（Ｍ＋H⁺）,510,492,474,199,187,
102,92. 次に溶離された生成物はウレイド化合物であった（34
mg,0.058ミリモル,21％）。

NMR（ピリジン−d₅）:12.8（brs,1H）,12.25（brs,1
H）,9.55（s,1H）,8.52（s,2H）,7.8−7.2（m,9H）,6.5
7（brs,2H）,5.26（s,2H）,4.95−4.3（m,5H）,3.08
（s,3H）,2.55（s,3H）． M.S.（F.A.B.,グリセロール＋チオグリセロール）:588
（Ｍ＋H⁺）,510,492,126,91. 実施例23 段階３−Ｏ−スルホニル化 窒素下に乾燥ピリジン4ml中のアルコール基質135mg
（0.20ミリモル）にDMAP〜5mgとMsCl150μｌ（２ミリモ
ル）を加えた。25゜で１時間かきまぜてから、反応を10
％HClで停止させ、酢酸エチルで２回抽出した。有機相
を更に10％HClと次に塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し
た。有機相を〜15mlまで濃縮し、濃硫酸〜0.3mlをかき
まぜながら加えた（サイアナミドを尿素へ加水分解す
る）。〜１分後、黄茶色溶液を酢酸エチルで希釈し、水
洗した。水相を酢酸エチルで再抽出し、一緒にした有機
相を塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）した。これを濃縮し塩
化メチレン中50％アセトンでシリカゲル上のクロマトグ
ラフィにかけると、39mg（0.052ミリモル、かすかに黄
色の結晶固体26％）を生じた NMR（ピリジン−d₅）:13.1（brs,〜1H）,12.98（brs,〜
1H）,12.28（brs,1H）,10.9（s,1H）,9.5（s,1H）,8.82
（1H,ピリジン信号でショルダー）,8.53（s,1H）,8.47
（s,1H）,8.0（m,1H）,7.77−7.3（m,11H）,6.55（brs,
2H）,5.27（s,2H）,5−4.3（m,〜5H）,3.13（s,3H）,2.
55（s,3H）． 実施例24 段階３−Ｏ−スルホニル化 124ml量（0.52ミリモル）のアルコールを乾燥ピリジ
ン5ml中に、窒素下に室温でかきまぜながら溶解した。
塩化メシル210ml（過剰量）を注入し６時間反応させ
た。５％NaHSO₄数滴を加え、次にCH₂Cl₂−５％NaHSO₄の
間に分配した。層を分離し、有機相をNaSOで乾燥し、蒸
発させると、茶色の固体286mg（収率100％）が残った。

TLC:シリカゲル、UV視覚化、50％EtOAc−50％ヘキサ
ン、Rf0.65。

NMR:（CDCl₃,TMS,δ）:2.4（s,3H）,2.8（s,3H）,3.8−
4.8（m,5H）,5.3（s,2H）,7.0（広域,1H）7.2−8.6（m,
13H）． 実施例25 段階３−Ｏ−スルホン化 76ml量（0.19ミリモル）のアルコールと乾燥ピリジン
2mlとを、窒素下に室温でかきまぜた。塩化メシル70μ
ｌ（過剰量）を注入し４時間反応させた。５％NaHSO数
滴を加え、次にCH₂Cl₂−５％NaHO₄の間に分配した。層
を分離し、有機相をNa₂SO₄で乾燥し、真空下に蒸発させ
ると、茶色の固体97mg（粗収率100％）が残った。

TLC:シリカゲル、UV視覚化、50％EtOAc−50％ヘキサ
ン、Rf0.69。

NMR:（CDCl₃,TMS,δ）:2.4（s,3H）,2.8（s,3H）,3.5−
4.8（m,5H）,5.2（s,2H）,6.3（広域,1H）6.75（広域,1
H）,6.9（広域,2H）,7.2−7.9（m,4H）,8.0（広域,1
H）,8.6（広域,1H）,10.2（広域,1H）． 実施例26 段階４−Ｏ−脱保護 段階３に述べた反応をＮ−アセチルインドリノインド
ール52mg（0.148ミリモル）によって行なうと、粗製メ
シレート63mgを紫がかった白色固体として生じた。これ
をDMF10mlに溶解し、エタノール中で茶さじ半量の活性
ラネーニッケルによって20分間にスラリー状にした。ろ
過した溶液にPd/C36mgを加え、混合物を水素下に50分か
きまぜた。混合物をセライトに通してろ過し、DMFで洗
い、真空中で濃縮した。DMF中の粗生成物をエチルジイ
ソプロピルアミン70μｌで10分間処理し（段階５、シク
ロプロピルスピロジエノン形成を予想）、てばやくクロ
マトグラフィ処理した（50％アセトン／シクロヘキサン
溶離剤）。４゜に一夜放置後、生成物含有フラクション
は環化していない白色粒状結晶（10mg,0.03ミリモル,20
％）を沈澱した。これは未環化フェノールメシレートと
確認された。

NMR（DMSO−d₆）:7.6（s,1H）,7.0（s,1H）,4.4−3.8
（m,5H）,3.12（s,3H）,2.32（s,3H）,2.15（s,3H）． MS:（E.I.）:m/e［338（M⁺），発見されない］,242（Ｍ
−HSO₃Me）,228,213,200,186,96,79. 実施例27 段階５−環化．シクロプロパ［ｃ］ピロロ
［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−オン２−アセチル
−1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル− 段階４で述べたフェノールメシレートを生じたフラク
ションの母液（この反応生成物はエチルジイソプロピル
アミンと短く反応させた。下を参照）をシリカゲル上の
クロマトグラフィにかけ、50％アセトン／シクロヘキサ
ンで溶離すると、シクロプロピルスピロジエノン（0.04
ミリモル、Ｎ−アセチルアルコールから30％）として確
認される粉末白色固体10mgを生じた。

NMR（DMSO−d₆,200MH₇,70℃）:6.8（s,1H）,6.67（s,1
H）,4.08（dd,1H,Jc,d〜10Hz）,4.02（dd1H,Jcd〜10Hz,
Jd,e〜fHz）,3.03（m,1H）,2.17（s,3H）,1.96（s,3
H）,1.89（dd,1H,Je,f〜8Hz,Jf,g〜4Hz）,1.23（dd,1H,
Je,g〜4Hz,Jf,g〜4H）． MS:（E.I.）:m/e242（Ｍ）,200,199,185,171,156. UV:（MeOH）λmax,348（Ｅ＝14000）284nm（Ｅ＝18,10
0）． 上に述べた手順に従って、実施例26のＮ−アセチルイ
ンドリノインドールの代わりに化学量論量のＮ−デカノ
イルインドリノインドール、Ｎ−ヘキサデカノイルイン
ドリノインドール及びＮ−エイコサノイルインドリノイ
ンドールを使用し、次にこの生成物を実施例27のとおり
に環化して、次の類似化合物類がそれぞれ得られる。

1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−デカノイ
ル−シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール
−４（5H）−オン， 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−ヘキサデ
カノイルシクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インド
ール−オン、及び 1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−エイコサ
ノイルシクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドー
ル−４（5H）−オン。

実施例28 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化． シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8aテトラヒドロ−２−［（1H）−
インドール−２−イルカルボニル）］−７−メチル− 窒素下に、蒸溜（CaH）アセトニトリル6ml中の保護さ
れたメシレート162mg（0.30ミリモル）と乾燥NaI150mg
（１ミリモル）に、蒸溜トリメチルシリルクロライド
（TMS−Cl）130μｌ（１ミリモル）を加えた。混合物を
還流まで加熱し、10分かきまぜた。反応を冷却し、酢酸
エチルで希釈し、0.1Mチオ硫酸ナトリウムで洗った。有
機相を水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）した。蒸溜トリ
エチルアミン200μｌを加え、15分後、溶液を濃縮し
た。生成する茶色沈澱物を溶解するためにDMF100μｌを
加え、トリエチルアミンの別の100μｌを加えた。混合
物をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、溶離剤各
100mlに対してトリエチルアミン100μｌを含有するシク
ロヘキサン中の50％アセトンで溶離した。生成物含有フ
ラクションを薄い淡褐色固体49mgまで濃縮した。これを
アセトンに溶解し冷却した。クリーム色の沈澱物２収穫
物が得られ、合せて重さ17.2mg（0.05ミリモル,17％）
であった。母液の再クロマトグラフィは不純な生成物12
mgを与えた。

NMR（DMSO−d₆）:11.82（brs,1H）,11.55（brs,1H）7.8
−7.15（m,5H）,6.95（m,1H）,6.72（s,1H）,4.45（m,2
H）,3.2（m,1H）,2.0（brs,4H）,1.38（t,1H,J＝4H
z）． M.S.（E.I.）:343（M⁺）,326,200,199,144. UV:（MeOH中１％DMF）λmax362nm（ε＝22,000）,310nm
（ε＝22,000） 実施例29 段階４−Ｏ−脱保護 段階３の粗製メシレート77mg（0.15ミリモル）にDMF
中の活性ラネーニッケルのスラリー5mlを加えた。40分
後、混合物をろ過し、触媒をDMFで洗った。この溶液
（〜35ml）に10％Pd/C53mgを加え、混合物にパー装置で
３時間の水素添加（14psi）を行なった。次に混合物を
ろ過し、触媒をDMFで洗い、DMFを真空中で除去した。残
留物にCH₂Cl₂10mlを加えた。暗色の固体が沈澱した。混
合物を４゜で一夜、エチルジイソプロピルアミン（75μ
l.0.43ミリモル）で処理した。しかしこれは、大部分均
質な状態にとどまった。これをシリカゲル上のクロマト
グラフィにかけ、シクロヘキサン中の30％アセトンで溶
離すると、白色粒状固体14mg（0.035ミリモル,23％）を
生じた。

NMR（DMSO−d₆）:9.73（s,1H）,7.45（m,6H）,7.05（s,
1H）,4.43−3.67（m,5H）、3.03（s,3H）.2.3（s,3
H）． 実施例30 段階５−環化．シクロプロパ［ｃ］ピロロ
［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−オン２−ベンゾイ
ル−1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル− DMSO−d₆0.4mlとCHCl〜5ml中のフェノールメシレート
13mg（0.033ミリモル）にエチルジイソプロピルアミン5
0μｌ（0.28ミリモル）を加えた。30分後、反応をCHCl
で希釈し、水で洗い、乾燥（NaSO）し濃縮した。残留物
をシクロヘキサン中の50％アセトンから真空中で放散さ
せると、白色固体7mgを生じた。

NMR（DMF−d₇）:7.6（m,5H）,6.98（m,1H）,5.85（s,1
H）,4.3−3.8（m,2H）,3.05（m,1H）,2.03（s,3H）,2.0
（m,1H）,1.6（t,1H,J＝4Hz）． UV:（MeOH）λmax352nm（Ｅ＝14,600）,288nm（Ｅ＝14,
900）． 実施例30 段階４−Ｏ−脱保護 保護メシレート66mg（0.1ミリモル）にDMF30mlとエタ
ノール5ml中の活性ラネーニッケルを加えた。40分後、
混合物をろ過し、触媒をDMFで洗った。生ずる黄色溶液
をPd/C140mgにより、パー装置で４時間水素添加（19ps
i）した。混合物をろ過し、溶液を〜3mlに濃縮した。こ
れをCHClで希釈し、水洗、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮して
クロマトグラフィにかけると、ほぼ白色の固体10mg（26
％）を生じた。

NMR（アセトン−d₆）:10.3（vbr,〜1H）,10.0（vbr,＜1
H）,9.85（vbr,＜1H）,7.88（s,1H）,7.4−6.8（m,4
H）,4.73−4.1（m,5H）,3.97（s,3H）,3.0（s,〜3H）,
2.45（s,3H）． 実施例32 段階５−環化．シクロプロパ［ｃ］ピロロ
［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−オン、1,2,8,8a−
テトラヒドロ−２−［（６−ヒドロキシ−７−メトキシ
−1H−インドール−２−イル）カルボニル］− DMSO−d₆〜0.4mlとCH₂Cl₂2ml中の非環化メシレート10
mg（0.026ミリモル）にエチルジイソプロピルアミン60
μｌを加えた。反応を（過剰のアミンを除くため）真空
中で濃縮し、CH₂Cl₂で希釈し、水洗した。有機相を乾燥
（Na₂SO₄）し濃縮した。残留物をNMR分析のためアセト
ン−d₆−0.4mlに溶解すると、分析は生成物並びに存在
するアンモニア塩を示した。生成物はNMR管中で結晶化
し、純粋な生成物〜5mgを生じた。

NMR（DMSO−d₆）:11.5（brs,1H）,11.3（brs,1H）,9.2
（s,1H）,7.28（d,1H,J〜9Hz）,7.11（s,1H）,6.94（s,
1H）,6.79（d,1H,J〜9Hz）,6.51（s,1H）,4.38（m,2
H）,3.75（s,〜3H）,3.15（m,1H）,2.02（s,3H）,1.96
（m,1H）,1.42（m,1H）． M.S.（E.I.）:m/e389（M⁺）,372,281,207,201,190,147,
134. F.A.B.,グリセロール:392（M⁺＋Ｈ＋H₂）,203,202,201,
190,187. UV:（MeOH中0.5％DMF）λmax371nm（ε＝23,000）,322n
m（ε＝15,000）,293nm（ε＝13,000）． 実施例33 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化．シクロ
プロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）
−オン、1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−［（５−メトキ
シ−1H−インドール−２−イル）カルボニル］− 中間体を単離せずにインドリノインドール90mg（0.29
ミリモル）によって、段階２と３を実施した。酢酸エチ
ル30ml中の保護メシレートをエタノール100ml中の活性
ラネーニッケル〜10cm³で処理した。30分後、混合内を
ろ過し、ろ液を濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈
し、水と塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し〜30mlまで濃縮
した。これにエタノール100mlとPd/C140mgを加え、混合
物をパー装置（17psi）で１時間水素添加した。反応が
起きないため、懸濁液を再びラネーニッケルで処理し、
ろ過し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水と塩水で洗
い、乾燥、濃縮し、エタノールで希釈し、Pd/C90mgで45
分間水素添加したところ、反応が起きた。混合物をろ過
し、濃縮し、DMF2mlに溶解した。これを酢酸エチル〜5m
lで希釈し、エチルジイソプロピルアミン200μｌを加え
た。75分後、混合物を酢酸エチルで希釈し、希釈NHClと
塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮した。シリカゲル
上のクロマトグラフィにかけ、シクロヘキサン中の50％
アセトンで溶離すると、薄黄色固体11.6mg（0.03ミリモ
ル、段階２−５に対して11％）を生じた。

NMR（DMSO−d₆）:11.7（brs,1H）,11.55（brs,1H）,7.4
5（d,1H,J＝9Hz）,7.2−6.9（m,4H）,6.7（s,1H）,4.44
（m,2H）,3.78（s,3H）,3.12（m,1H）,2.00（s,3H）,1.
96（m,1H）,1.36（t,1H）． M.S.:C₂₂H₁₉N₃O₃の計算値:373.1426. 測定値:373.1404 UV（MeOH中の１％DMF）：λmax363nm（ε＝19,000）,31
1nm（ε＝17,000）． 実施例34 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化.1,2,8,8
a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−［［［1H
−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］−1H−
インドール−２−イル］カルボニル］シクロプロパ
［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−オン 保護されたメシレート220mg（0.32ミリモル）と乾燥
沃化ナトリウム190mg（1.27ミリモル）に窒素下に乾燥
アセトニトリル6mlと乾燥ベンゾニトリル2mlを加えた。
次にトリメチルシリルクロライド（160μl,1.26ミリモ
ル）を導入し、混合物を65゜に45分加熱した。反応はま
だ不完全なため、NaI100mg（0.67ミリモル）とTMS−Cl8
0μｌ（0.63ミリモル）を加えた。混合物を15分加熱還
流した。混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、0.1Mチ
オ硫酸ナトリウムと塩水で洗い、乾燥した（Na₂SO₄）。
溶液を油（ベンゾニトリル）まで濃縮した。乾燥トリエ
チルアミン100μｌを加えると半固体を生じ、これを酢
酸エチルで希釈し、水洗、乾燥（Na₂SO₄）して濃縮し
た。生ずる懸濁液を溶解するため少量のDMFを加え、油
をシリカゲル上のクロマトグラフィにかけ、シクロヘキ
サン中の50％アセトンで溶離し、溶離剤のアセトン含有
量を次第に高めた。最も純粋なフラクションを一緒に
し、オフホワイト色の固体〜50mgまで放散した。これを
アセトン〜3mlに溶解し、トリエチルアミン20μｌを加
えた。薄黄色固体23.5mgが沈澱し、これを洗って回収し
た。母液と純度の劣るクロマトグラフィ・フラクション
を一緒にし、少量のアセトンとトリエチルアミン20μｌ
に再び溶解した。第二収穫物の生成物が沈澱し、これを
洗って回収した（24mg,全収量47.5mg,0.095ミリモル,30
％）。両収穫物ともUV分析で同じ吸光係数をもってい
た。

NMR（DMSO−d₆）:11.9（brs,1H）,11.8（brs,1H）,10.3
3（s,1H）,8.3（s,1H）,7.8−6.97（m,10H）,6.78（s,1
H）,4.5（m,2H）,3.14（m,1H）,2.03（s,3H）,1.96（m,
1H）,1.42（m,1H）． M.S.（F.A.B.,グリセロール）:504（Ｍ＋Ｈ＋H₂）,302,
202,201,187,172,144. UV（EtOH中１％DMF）：λmax363nm（ε＝28,500）313nm
（ε＝43,000）． 実施例35 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化.1,2,8,8
a−テトラヒドロ−７−メチル−［［５−ベンゾイルア
ミノ−1H−インドール−２−イル］カルボニル］シクロ
プロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）
−オン 窒素下に、保護されたメシレート160mg（0.25ミリモ
ル）と乾燥NaI150mg（１ミリモル）に、乾燥アセトニト
リル6mlとTMS−Cl130μｌ（１ミリモル）を加えた。混
合物の還流まで10分間加熱し、冷却し、酢酸エチルで希
釈し、0.1Mチオ硫酸ナトリウムで洗った。有機相を水と
塩水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）した。トリエチルアミン40
0μｌを有機溶液に加えた。30分後、DMF200μｌを加
え、溶液を濃縮した。残留物をシリカゲル上のクロマト
グラフィにかけ、溶離剤各100mlに対してトリエチルア
ミン100μｌを含有するシクロヘキサン中の50％アセト
ンで溶離した。生成物含有フラクションを放散し、アセ
トン300μｌに溶解し、沈澱する薄黄色の粒子をアセト
ンで洗って回収した（10mg）。

NMR（DMSO−d₆）:11.85（brs,1H）,11.6（brs,1H）,10.
33（s,1H）,8.27−8.03（m,3H）,7.7−7.5（m,5H）,7.2
7（brs,1H）,6.97（brs,1H）,6.77（s,1H）,4.5（m,2
H）,3.15（m,水ピークで不透明）,2.03（brs,4H）,1.4
（m,1H）． M.S.（F.A.B.,グリセロール＋チオグリセロール）:465
（Ｍ＋Ｈ＋H₂）,265,202,200,187,105. UV（MeOH中１％DMF）：λmax364（ε＝29,000）,308
（ε＝29,000）． 実施例36 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化.1,2,8,8
a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−ベンゾイ
ルアミノ−1H−インドール−２−イル］カルボニル］シ
クロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5
H）−オン 窒素下に、乾燥ベンゾニトリル7ml中に懸濁された保
護メシレート102mg（0.126ミリモル）に乾燥NaI150mg
（１ミリモル）とTMS−Cl130μｌ（１ミリモル）を加え
た。反応を〜60゜に50分かきまぜた。これを冷却し、酢
酸エチルで希釈し、0.1Mチオ硫酸ナトリウム、水及び塩
水で洗い、乾燥（Na₂SO₄）した。DMF500μｌ中に溶解し
た濃縮残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィにか
け、シクロヘキサン中の50％アセトンで溶離した。生成
物含有フラクションはNMRによってトリエチルアンモニ
ウム塩をも含有した。これらを酢酸エチルに溶解し、水
で２回洗い、乾燥（Na₂SO₄）し、クリーム色固体9.2mg
まで放散した。

NMR（DMSO−d₆）:11.9（vbr,〜1H）,11.8（vbr,〜1H）,
11.65（vbr,〜1H）,10.28（brs,〜2H）,8.3−6.95（m,
〜14H）,6.75（s,1H）,4.52（m,2H），メチンは水ピー
クで不透明,202（brs,4H）,1.4（m,1H M.S.（F.A.B.,グリセロール）:623（Ｍ＋Ｈ＋H₂），
（F.A.B.,グリセロール＋チオグリセロール）:621（Ｍ
＋Ｈ）,421,199,186,105. UV（MeOH）：λmax360nm（ε＝27,000）,315（ε＝39,0
00） 実施例37 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化.1,3,8,8
a−テトラヒドロ−４−メチル−２−［［５−シアノア
ミノ−1H−インドール−２−イル］カルボニル］シクロ
プロパ［ｃ］ピロール［3,2−ｅ］インドール−４（5
H）−オン 窒素下に、乾燥アセトニトリル3ml中の保護されたメ
シレート63mg（0.11ミリモル）と乾燥NaI75mg（0.5ミリ
モル）に、TMS−Cl65μｌ（0.5ミリモル）を加えた。〜
60゜に50分加熱してから反応を冷却し、酢酸エチルで希
釈し、0.1Mチオ硫酸ナトリウムと塩水で洗い、乾燥（Na
₂SO₄）した。トリエチルアミン200μｌを加え、溶液を
４゜で一夜貯蔵した。これを酢酸エチルで希釈し、水と
塩水で洗い、乾燥し、シリカゲル上のクロマトグラフィ
にかけ、シクロヘキサン中の50％アセトンで溶離した。
最も純粋な生成物フラクションをクリーム色の固体6mg
まで濃縮した。

NMR（DMSO−d₆）:11.8（brs,1H）,11.5（brs,1H）,9.9
（brs,1H）,7.55−6.9（m,5−6H）,6.7（s,1H）.4.47
（m,2H）,3.2（m,水ピークで不透明）,2.0（brs4H）,1.
38（m,1H）． M.S.（F.A.B.,グリセロール＋チオグリセロール）:384
（Ｍ＋Ｈ）,269,257,199,195,184,177. UV（MeOH中１％DMSO）：λmax357nm（ε＝15,500）310,
295nm（ε＝16,700）． 実施例38 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化.1,2,8,8
a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−ウレイド
−1H−インドール−２−イル］カルボニル］シクロプロ
パ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）−オ
ン 窒素下に、ベンゾニトリル3ml中の保護されたメシレ
ート56mg（0.095ミリモル）に乾燥NaI150mg（１ミリモ
ル）と、TMS−Cl130μｌ（１ミリモル）を加えた。懸濁
液を〜70゜に30分加熱し、次に冷却した。これを酢酸エ
チルで希釈し、0.1Mチオ硫酸ナトリウム、水、塩水で洗
い、乾燥（Na₂SO₄）した。残留物をシリカゲル上のクロ
マトグラフィにかけ、シクロヘキサン中の70％アセトン
で溶離した。生成物とその未環化前駆物質を含有するフ
ラクションを濃縮し、アセトン0.5mlに溶解し、トリエ
チルアミン10μｌで処理した。沈澱した薄い黄色粒子を
洗って回収した（2.7mg）。第二収穫物6.7mgも得られた
が、吸光係数は25％低かった。

NMR（DMSO−d₆）:11.6（vbr,〜1H）,11.52（vbr,〜1
H）,8.5（brs,1H）,7.86−6.9（m,〜5H）.6.71（s,1
H）,5.75（brs,2H）,4.48（m,2H），メチンは水ピーク
で不明瞭,2.0（brs,4H）,1.35（m,1H）． M.S.（F.A.B.,グリセロール＋チオグリセロール）:402
（Ｍ＋Ｈ）,200,199,149. UV（MeOH中１％DMSO）：λmax362nm（ε＝15,000）310n
m（ε＝15,000）． 実施例39 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化.1,2,8,8
a−テトラヒドロ−７−メチル−２−［［５−［［［５
−ウレイド−1H−インドール−２−イル］カルボニル］
アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニル］シ
クロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5
H）−オン 窒素下に、乾燥ベンゾニトリル3ml中の保護されたメ
シレート39mg（0.052ミリモル）にNaI100mg（0.66ミリ
モル）とTMS−Cl85μｌ（0.66ミリモル）を加えた。混
合物を80゜に30分加熱し、次に冷却し、酢酸エチルで希
釈した。有機相を0.1Mチオ硫酸ナトリウムと次に塩水で
洗い、乾燥（NaSO）した。トリエチルアミン50μｌを加
えると、直ちに溶液が混濁した。これを濃縮し、シリカ
ゲル上のクロマトグラフィにかけ、カラムに置くまえに
少量のDMSOとトリエチルアミン50μｌを加えた。シクロ
ヘキサン中の70％アセトンで溶離して非極性成分を除去
した。生成物をアセトンで溶離した。生成物フラクショ
ンをクリーム色の固体3mgまで濃縮した。

NMR（DMSO−d₆）:11.8（vbr,〜1H）,11.55（vbr,〜2
H）,10.2（brs,1H）,8.4（brs,1H）,8.26（brs,1H）,7.
83（brs,1H）,7.65−7.1（m,〜6H）,6.95（m,1H）,6.75
（s,1H）,5.72（brs,2H）,4.53（m,2H），メチンは水ピ
ークのため不明瞭、2.0（brs,4H）,1.4（m,1H）． M.S.（F.A.B.,グリセロール＋チオグリセロール）:560
（Ｍ＋Ｈ）,274,232,216,199,197. UV（MeOH中１％DMSO）：λmax360nm（ε＝29,000）312n
m（ε＝40,000）． 実施例40 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化．シクロ
プロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）
−オン、1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−
（２−キノリニルカルボニル）− ベンジルエーテル286mg（0.52ミリモル）と乾燥沃化
ナトリウム353mg（2.4ミリモル）を窒素下にアセトニト
リル8ml中でかきまぜた。トリメチルシリルクロライド2
88μｌ（2.27ミリモル）を注入した。30分還流させ、20
分後のTLCは出発材料が残っていないことを示した。反
応混合物を室温に冷却し、EtoAc−２％チオ硫酸ナトリ
ウム溶液の間に分配した。有機相をNa₂SO₄で乾燥し、ト
リエチルアミン900μｌで処理し、続いて真空下に蒸発
させた。

粗生成物をシリカゲル30g上のクロマトグラフィにか
け、50％アセトン−50％ヘキサン−0.5％Net₃300ml及び
60％アセトン−40％ヘキサン−0.5％NEt₃300mlで溶離し
た。10mlフラクションを集め、TLCで分析した。主要生
成物のスポットはフラクション19−40に見られた。これ
を一緒にして蒸発させると、非常に難溶の淡褐色固体81
mg（収率44％）が残った。

TLC:シリカゲル、UV視覚化、50％アセトン−50％ヘキサ
ン−0.5％NEt₃、Rf0.42. M.S.:C₂₂H₁₇N₃O₂のM⁺測定値355.1298、計算値355.1321.
その他のイオンの指定:327,326,228,213,199,128. NMR（d₆−DMSO,TMS,δ）:1.45（m,1H）,1.96（m,1H）,
2.0（s,3H）,3.1−3.3（広域,1H）,4.3−4.5（m2H）,6.
9（s,1H）,7.8−8.2（m,6H）,8.6−8.8（d,1H） UV（0.01Mホスフェート,pH7.2）:A357＝0.493,εmax＝1
1,700. 実施例41 段階４−Ｏ−脱保護、段階５−環化．シクロ
プロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４（5H）
−オン、1,2,8,8a−テトラヒドロ−７−メチル−２−
（２−ピロリルカルボニル）− 粗製ベンジルエーテル0.19ミリモルと乾燥沃化ナトリ
ウム131mg（0.88ミリモル）を窒素下にアセトニトリル3
ml中でかきまぜた。トリメチルシリルクロライド107μ
ｌ（0.84ミリモル）を注入し30分還流させた。25分の反
応後、TLCは出発材料が残っていないことを示した。反
応混合物を室温に冷却し、EtOAc−２％チオ硫酸ナトリ
ウムの間で分配した。有機相をNaSOで乾燥し、200μｌ
のNEtで30分処理し、続いて真空中で蒸発させた。粗生
成物をシリカゲル15g上のクロマトグラフィにかけ、50
％アセトン−50％ヘキサン−0.2％NEt₃で溶離した。10m
lフラクションを集め、TLCで分析した。フラクション20
−37が生成物を含有し、これは長い波長のUV下に非常な
明るさを示した。これを一緒にして蒸発させた。残留物
42mgが得られ、これはNMRによってまだ相当量のNEt₃を
含有していた。アセトンからの結晶化で第一群1.4mgと
第二群9.0mgを得た。

母液をシリカゲル3g上で再クロマトグラフィにかけ、
50％アセトン−50％ヘキサン−0.2％NEt₃で溶離し、続
いて75％アセトン−25％ヘキサン−0.2％NEt₃で溶離す
ると、生成物が減少してきたように見えた。0.5mlフラ
クションを集め、TLCで分析した。生成物はフラクショ
ン11−67に見られ、これを一緒にして蒸発させた。アセ
トンからの結晶化で第三群1.2mgを得た。これを第一、
二群と一緒にした。

TLC:シリカゲル、UV視覚化、50％アセトン−50％ヘキサ
ン−0.2％NEt₃、Rf0.27. NMR（d₆−アセトン,TMS,δ）;1.25−1.5［m,3H（ET₃NH
＋Ｘ−を含有）］,2.3−2.45（d,3H）,3.15−3.75［m,3
H（ET₃NH＋Ｘ−を含有）］,4.4−4.6（m,1H）,6.2−6.3
5（広域,1H）,6.75−6.9（広域,1H）,6.95−7.1（広域,
2H）,7.6（s,1H）． M.S.:C₁₇H₁₅N₃O₂のM⁺測定値:293.1175,計算値:293.116
4.他の主要指定イオンは200. UV（0.01Mホスフェート,pH7.2）： λmax Ａ εmax 310ショルダー 0.440 10,350 368 0.455 10,700 実施例42 メタノール5mlと水5ml中のＮ−ベンゾイルシクロプロ
ピルスピロジエノン（推定＜10mg）の溶液に40％CHNH水
溶液2mlを加えた。混合物が25゜で１時間かきまぜ、次
に濃縮してNHCl水溶液及びCH₂Cl₂で仕上げた。有機相を
乾燥（Na₂SO₄）し、濃縮し、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィにかけ、10％メタノール/CHCl₃で溶離すると、薄
い淡褐色の固体約4mgを生じた。

NMR（DMF−d₇）:7.05（br,1H）,6.75（m,1H）,5.28（s,
1H）,3.83. 実施例43 段階７と８−ジアステレオマーの分割（反応
経路III） 段階A.塩化メチレン60ml中の1,2,3,6−テトラヒドロ
−８−メチル−３−メチルスルホニル−５−フェニルメ
トキシ−［1,2−6:4,3−ｂ′］ジピロール−１−メタノ
ール（反応経路IIIを参照）1.5g（3.89ミリモル）に、
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−トリプトファン1.2g
（3.95ミリモル）、エチルジメチルアミノプロピルカル
ボジイミド（HCl塩）0.77g（4.0ミリモル）及び４−ジ
メチルアミノピリジン0.08g（0.65ミリモル）を加える
と、ラセミ体トリプトファンエステルを形成する。窒素
雰囲気下に混合物を室温で２日間かきまぜた。次にこれ
を塩化メチレンで希釈し、0.5％酢酸水溶液に続いて飽
和塩化ナトリウムで抽出した。黄色溶液を乾燥（Na₂S
O₄）し、黄色固体2.7gまで蒸発させた。固体をテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解し、ヘキサン10mlを加えて結晶化
を誘発する。テトラヒドロフラン及びヘキサンから更に
２回再結晶化するとジアステレオマー純度＞99％の結晶
を理論収率の58％で生ずる。ジアステレオマー純度を決
定するには、シリカゲル上の高圧液体クロマトグラフィ
を行ない、ヘキサン中の27％テトラヒドロフランで溶離
すると、異性体類のベースライン分離を生じた。

NMR（CDCl₃）:8.4（brs,1H）,8.32（brs,1H）,7.7−7.0
（m,〜12H）,5.22（s,2H）,5.1（br,1H）,4.7（m,1H）,
4.35（m,1H）,3.9−3.2（m,6H）,2.7（s,3H）2.4（s,3
H）,1.5（s,9H）． 段階B.テトラヒドロフラン20mlとメタノール20ml中の
段階Ａからの望んでいるＮ−ｔ−BOC−Ｌ−トリプトフ
ァンエステル1.1g（1.64ミリモル）に窒素下にかきまぜ
ながら1M水酸化ナトリウム水溶液12mlを加えてエステル
を開裂させた。20℃で１時間後、有機溶媒を蒸発させ、
水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を10％重炭酸
ナトリウムで１回、飽和NaClで１回洗い、Na₂SO₄で乾燥
した。溶媒を蒸発させると、やや黄色のフォーム0.57g
（1.48ミリモル,90％）を生じた。そのNMRスペクトルは
実施例43の出発材料のそれと一致していた。

NMR（アセトン−d₆）:10.2（brs,1H）,7.65−7.35（m,5
H）,7.1（nm,2H）,5.26（s,2H）,4.3−3.45（m,5H）,2.
82（s,3H）,2.4（s,3H）． 段階C.上述の合成段階１−５を実施例1,7,19及び34に
述べたとおりに段階Ｂからのこの物質で行なう時は得ら
れる生成物はＵ−71,184であり、円偏光二色スペクトル
（メタノール）は335と285にピーク、315nmに高原を示
す。またそのノンキラルスペクトル分析性状は、ラセミ
体のＵ−68,415のものと同一である。

本発明化合物の多くは懸濁液中のネズミL1210腫瘍細
胞に対して有用な細胞毒素活性をもっている。これは化
合物をヒトに試験する前にこのような試験の標準的なモ
デルである。化合物がこの腫瘍細胞に対して活性がある
場合、おそらく他の動物やヒトの腫瘍細胞に対しても活
性をもつであろう。以下は標準的な周知の手順を用いて
懸濁液中のL1210に対して種々の化合物類を試験した結
果を示す表である。化合物類は“Ｕ−”番号の内部指定
によって確認されている。“Ｕ−”番号のついた化合物
の構造内容は反応経路Ｉに示してある。

化合物 Ｌ−1210（３日間の細胞成長） ID50（μg/ml） ID90（μg/ml） Ｕ−62,736 0.039 0.18 Ｕ−66,777 0.18 0.92 Ｕ−66,866 0.0015 0.0045 Ｕ−68,880 0.0000080 0.000019 Ｕ−68,415 0.000018 0.000044 Ｕ−68,819 0.00048 0.0015 Ｕ−66,694 0.00015 0.00034 Ｕ−67,785 0.000072 0.00019 Ｕ−67,786 0.000046 0.00010 Ｕ−68,749 0.0034 0.0084 Ｕ−68,846 0.000034 0.000096 Ｕ−66,664 0.0048 0.018 Ｕ−66,665 0.0090 0.032 本発明化合物類の例は、P388白血病ハツカネズミにお
いて抗腫瘍活性を示し、またL1210白血病とB16メラノー
マネズミ試験系においても著しい活性を示す。これらの
ネズミ試験系では臨床的に有用なヒト抗腫瘍剤を予測で
きる「例えばエイ・ゲルジン（A.Geldin），ジェイ・エ
ム・ヴェンデッチ（J.M.Vendetti），ジェイ・エス・マ
クドナルド（J.S.MacDonald），エフ・エム・ムギア
（F.M.Muggia），ジェイ・イー・ヘネイ（J.E.Henney）
及びヴィー・ティー・ドヴィタ（V.T.Devita）、Europe
an J.Cancer,17巻129−142頁（1981年）；ジェイ・エム
・ヴェンデッチ、Cancer Treatment Reports,67巻767−
772頁（1983年）；及びジェイ・エム・ヴェンデッチ、
アール・エイ・ウェスレー（R.A.Wesley）及びジェイ・
プロウマン（J.Plowman）、『薬理学・化学療法の進
歩』20巻１−20頁（1984年）を参照］。従って、本発明
化合物類は例えば１日体重kg当り0.001ないし約10mgの
投与量で静脈内に投与されると、ヒトの癌の防御及び処
置に有用であろうと考えられる。但し正確な投与量は患
者の年齢、体重、症状と、投与回数に左右される。以下
は周知の標準手順（生体内癌モデル、NIH刊行物84−263
5号、1984年）を使用した、P388白血病ハツカネズミに
対する種々の化合物類の腹膜内投与試験結果を示す表で
ある。“Ｕ−”番号をつけた化合物類の構造の内容は反
応経路Ｉに示してある。表の％ILSは対照群に対する処
置動物の寿命の増加率のことである。化合物 P388％ILS Ｕ−66,866 71（12mg/kg） Ｕ−68,880 71（0.10mg/kg） Ｕ−68,415 4/6治癒（0.05mg/kg） Ｕ−68,819 71（1mg/kg） Ｕ−66,694 164（0.63mg/kg） Ｕ−68,749 113（6mg/kg） Ｕ−68,846 82（0.05mg/kg） Ｕ−69,059 4/6治癒（0.5mg/kg） Ｕ−67,785 60（0.06mg/kg） Ｕ−69,058 96（0.50mg/kg） Ｕ−69,060 138（0.10mg/kg） 本発明の全化合物類は250nmないし380nmの範囲にUV吸
収をもつ。このため、本発明の新化合物類は、以下のよ
うな技術分野と産業分野でUV吸収剤として有用である。

（ａ）繊維材料、例えば羊毛、絹、綿、麻、亜麻、リン
ネルなど、及び （ｂ）天然又は合成樹脂。

処理しようとする材料の性質や、活性度と耐性に関す
る要求度、及びその他の必要条件にもよるが、材料中に
取り入れられる遮光剤の割合は、紫外線作用に対して直
接保護される材料の重量の約0.01％ないし約10％、及び
好ましくは0.1％ないし２％という相当な広範囲に及ん
でいる。

更に、化合物５（Ｕ−66,665）と６（Ｕ−66,694）は
次の微生物に対して活性がある。

枯草菌（Bacillus subtilis），肺炎杆菌（Klebsiell
a pneumonia），サルシナ・ルテア菌（Sarcina lute
a），大腸菌（Escherichia coli）、尋常変形菌（Prote
us vulgaris），黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aure
us），ショトミュラー菌（Salmonella schottmeulerr
i），トリ型結核菌（Mycobacterium avium）、サッカロ
ミセス・パストリアナス（Saccharomyces pastorianu
s），及びペニシリウム・オキサリカム（Penicillium o
xalicum）。化合物類５は反応経路ＩとIIの段階４から
得られるもので、例としてはＵ−66,665である。化合物
類６は反応経路ＩとIIの段階５から得られるもので、例
としてはＵ−66,694である。

このように、これらの化合物類は標準的な微生物の手
法を使用して種々の環境のこれらの微生物の蔓延を防御
するのに有用である。このような環境は微生物研究所の
実験台や、黄色ブドウ球菌で汚染された歯科用器具を含
めており、上の化合物類の処方剤できれいになる。

実施例２−13のものと同様に、次のカルボン酸類も実
施例１でつくられるピロロインドール生成物に結合でき
る。これらの結合生成物を実施例14−25と同様にメシル
化し、続いて実施例26−41の記述のように脱保護と環閉
鎖を行なうと、下に示し名前を挙げた構造が提供され
る。

シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン、1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−（１−メ
チル−インドール−２−イルカルボニル）−７−メチル
− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
−（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−［［５
−［［［５−［（1H−インドール−２−イルカルボニ
ル）アミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニ
ル］アミノ］−1H−インドール−２−イル−カルボニ
ル］−７−メチル− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−［［５−
［（1H）−インドール−２−イルカルボニル）メチルア
ミノ］−1H−インドール−２−イル］カルボニル］−７
−メチル− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
−（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−［［６
−ベンゾイルアミノ−キノリン−２−イル］カルボニ
ル］−７−メチル− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−［［６−
［（1H）−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
−キノリン−２−イル］カルボニル］−７−メチル シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
−（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−（ピコ
リニル−２−イル）カルボニル−７−メチル− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−７−メチ
ル−２−（２−ナフタレニルカルボニル）− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−（1H）−
ベンゾチオフェン−２−イルカルボニル）−７−メチル
− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２［［６−ヘ
キサノイルアミノ−キノリン−２−イル］カルボニル］
−］−７−メチル− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−（1H）−
ベンゾフラン−２−イル−カルボニル）−７−メチル− シクロプロパ［ｃ］ピロロ［3,2−ｅ］インドール−４
（5H）−オン,1,2,8,8a−テトラヒドロ−２−ヘキサノ
イル−７−メチル− 一般式 式Ｉ及びII化合物類の環番号づけ方式 種化合物構造式 反応経路Ｉ

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウエンデル ウエアレンガ アメリカ合衆国ミシガン州カラマズー カントリーウツド 6219 (56)参考文献 特開 昭57−114589（ＪＰ，Ａ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】化学式I: ［式中、R₂は、ＨまたはCH₃;R₂′はH;R₃はH; R₅₀は、水素であるか、あるいは以下の単量体および二
   量体組合せよりなる群から選ばれるカルボニルアシル
   基； ｛式中、R₆はCH₃｝、 ｛式中、X₁はH;およびX₂はＨ｝、 ｛式中、n2は0;およびR₈はＨ｝、 ｛式中、X₅はOCH₃、NH−CN、NHCONH₂または−NH;および
   R₈は前記定義に同じ；但し、左側の単量体と右側単量体
   のカルボニル部位との間でアミド結合［−NHC（Ｏ）］
   が生じるように二量体組合せ（xiii）＋（ii）が形成さ
   れる場合のみ、X₅は−NH｝、 ｛式中、X₁およびX₂は前記定義に同じ｝、 ｛式中、X₆はＨ｝、 ｛式中、X₅″はＨ、NHCONH₂または−NH;X₈は−Ｏ−、−
   Ｓ−または−NH−；但し、左側の単量体と右側単量体の
   カルボニル部位との間でアミド結合［−NHC（Ｏ）］が
   生じるように二量体組合せ（xvii）＋（xvii）が形成さ
   れる場合のみ、X₅″は−NH;およびNHCONH₂であるX₅″
   は、二量体組合せ（xvii）＋（xvii）が形成される場合
   のみ、右側の単量体にて存在する｝、 ｛式中、X₇はＨまたは X₁₀は−CH＝｝、および ｛式中、X₆は前記定義に同じ；およびR₈は前記定義に同
   じ｝、ならびに以下の二量体組合せ： 下記式で表される二量体組合せviii＋ii ｛式中、R₈、X₁およびX₂は前記定義に同じ｝；および 下記式で表される二量体組合せxvii＋xvii ｛式中、X₈およびX₅″は前記定義に同じ｝； ここに、左側の単量体は環窒素原子に直接結合してお
   り、かつ２つの単量体は 結合を介して結合している］ で示される化合物。
2. 【請求項２】 よりなる群から選択される請求の範囲第１項記載の化合
   物。