JP2525145B2 - ラクツロ―スを主成分とする下剤組成物及びその製造方法 - Google Patents
ラクツロ―スを主成分とする下剤組成物及びその製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は新規なラクツロース含有組成物に関するもの
であり、本質的に人間の便秘の治療のためのものであ
る。
であり、本質的に人間の便秘の治療のためのものであ
る。
従来の技術 便秘は性及び年令に関係なく多くの人に極めてしばし
ば起り、その原因及び結果は著るしく異なる。多くは簡
単に食事を変えることだけで正常な状態に回復する。
ば起り、その原因及び結果は著るしく異なる。多くは簡
単に食事を変えることだけで正常な状態に回復する。
しかし、もつと深刻な場合、たとえば職業的便秘、あ
るいは放射線写真による診断や手術及び出産の結果のよ
うな特種の場合及び幼児や老人の治療の場合には下剤は
必要であり、かつ（あるいは）欠くべからざるものであ
る。
るいは放射線写真による診断や手術及び出産の結果のよ
うな特種の場合及び幼児や老人の治療の場合には下剤は
必要であり、かつ（あるいは）欠くべからざるものであ
る。
多数の下剤物質があり、その多くは昔から知られてい
る。これらの物質は植物性のもの、鉱物性のもの又は合
成物がある。これらを使用すると不快な結果を生ずるこ
とがよく知られており、これを除くことが望まれてい
る。
る。これらの物質は植物性のもの、鉱物性のもの又は合
成物がある。これらを使用すると不快な結果を生ずるこ
とがよく知られており、これを除くことが望まれてい
る。
この目的のために、最近ラクツロース（４−Ｏ−β−
Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルコース）のような非
同化性の水溶性糖類を下剤物質として使用することによ
り明らかな改善が見られている。
Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グルコース）のような非
同化性の水溶性糖類を下剤物質として使用することによ
り明らかな改善が見られている。
1930年に製造されたラクツロースは1960年頃、便秘の
治療に溶液の形で使用することが提案されている。そし
て多くの毒物学的、薬学的及び臨床的研究の結果無害で
ありかつ有効であることが立証された。この製品は種々
の国でシロツプの形で市販されている。（フランスでは
1972年にDnphalacとして）。
治療に溶液の形で使用することが提案されている。そし
て多くの毒物学的、薬学的及び臨床的研究の結果無害で
ありかつ有効であることが立証された。この製品は種々
の国でシロツプの形で市販されている。（フランスでは
1972年にDnphalacとして）。
ラクツロースは種々のアルカリ剤の作用の下、ラクト
ースを異性化することにより工業的に製造される。アル
カリ剤の種類に関係なく、得られるラクツロースは類縁
の糖を含んでおり、これらの中でもつとも重要なものは
ガラクトースとラクトースである。
ースを異性化することにより工業的に製造される。アル
カリ剤の種類に関係なく、得られるラクツロースは類縁
の糖を含んでおり、これらの中でもつとも重要なものは
ガラクトースとラクトースである。
得られる生成物は濃縮溶液の形であり、助剤を用いる
ことにより、又は用いることなく直接シロツプの製造に
用いることができる。しかしこのシロツプには欠点があ
る。それは砂糖のような甘味を伴う過度の臭み（hypero
smolarity）はしばしば反撥の原因となり吐き気を起こ
すことになる。長期間にわたる常習的投与の場合には、
このシロツプを繰り返し吸収しなければならないので老
人患者の場合飽きが来る。投与量は一方では患者の種類
（小児−成人）により、そして他方では患者の個人差に
より変わる。即ち、有効な投与量はケースにより、かつ
個々の患者により左右され、シロツプの凡その量の測定
さえも、特に幼児の治療に使用する少量の場合には誤り
が生ずる。
ことにより、又は用いることなく直接シロツプの製造に
用いることができる。しかしこのシロツプには欠点があ
る。それは砂糖のような甘味を伴う過度の臭み（hypero
smolarity）はしばしば反撥の原因となり吐き気を起こ
すことになる。長期間にわたる常習的投与の場合には、
このシロツプを繰り返し吸収しなければならないので老
人患者の場合飽きが来る。投与量は一方では患者の種類
（小児−成人）により、そして他方では患者の個人差に
より変わる。即ち、有効な投与量はケースにより、かつ
個々の患者により左右され、シロツプの凡その量の測定
さえも、特に幼児の治療に使用する少量の場合には誤り
が生ずる。
これらの欠点を除くために濃縮ラクツロースシロツプ
を脱水して粉末にする試みが行なわれて来た。助剤の存
在下急激な加熱処理により水分を除去することがドイツ
特許2,717,707号に記載されている。カラメル化した生
成物が得られるが、この場合処理の前に導入したラクツ
ロースの量及び質を十分考慮する必要がある。もつとお
だやかに処理する方法、特に噴霧化及び凍結乾燥が報告
されている。
を脱水して粉末にする試みが行なわれて来た。助剤の存
在下急激な加熱処理により水分を除去することがドイツ
特許2,717,707号に記載されている。カラメル化した生
成物が得られるが、この場合処理の前に導入したラクツ
ロースの量及び質を十分考慮する必要がある。もつとお
だやかに処理する方法、特に噴霧化及び凍結乾燥が報告
されている。
フランス特許第2,139,789号はラクツロース含量の高
い粉末を噴霧化又は凍結乾燥することにより製造するこ
とを記載している。取り扱いの容易な製品を得るため
に、助剤、即ちコンニヤク粉末が使用されており、これ
は不活性装薬又は充填剤である。しかしこの助剤を用い
るには予備処理、即ち助剤を粉砕し、水に溶解し、そし
てこの溶液を過する必要がある。このようにして得ら
れた助剤溶液を濃縮ラクツロースシロツプに添加し、噴
霧化又は凍結乾燥のための適当な粘度を有する混合物と
する。
い粉末を噴霧化又は凍結乾燥することにより製造するこ
とを記載している。取り扱いの容易な製品を得るため
に、助剤、即ちコンニヤク粉末が使用されており、これ
は不活性装薬又は充填剤である。しかしこの助剤を用い
るには予備処理、即ち助剤を粉砕し、水に溶解し、そし
てこの溶液を過する必要がある。このようにして得ら
れた助剤溶液を濃縮ラクツロースシロツプに添加し、噴
霧化又は凍結乾燥のための適当な粘度を有する混合物と
する。
得られた粉末は周囲の空気中で再び吸湿して、１ケ月
後約4.5乃至８％の水分を再吸収する。
後約4.5乃至８％の水分を再吸収する。
この方法は不経済な処理作業を必要とし感湿性の生成
物しか得られず、従つて通常の貯蔵期間後には使用でき
なくなる。
物しか得られず、従つて通常の貯蔵期間後には使用でき
なくなる。
助剤を用いないでラクツロースシロツプを凍結乾燥す
る場合は満足できる結果は得られない。（特公昭52−21
063号参照）。水の除去が不十分でありこの方法により
得られる生成物は吸湿性であり周囲の水分の存在により
再水和し易く、その結果取り扱いの困難なガム状の製品
となる。
る場合は満足できる結果は得られない。（特公昭52−21
063号参照）。水の除去が不十分でありこの方法により
得られる生成物は吸湿性であり周囲の水分の存在により
再水和し易く、その結果取り扱いの困難なガム状の製品
となる。
フランス特許第2,392,031号はこの方法の改良を開示
しており、この改良方法は凍結乾燥によつて得られた製
品を用いる場合、非変性無水エタノールで処理すること
により残留水分を除去することよりなり、これにより非
吸湿性で取り扱いの容易なラクツロース粉末を得ること
ができる。
しており、この改良方法は凍結乾燥によつて得られた製
品を用いる場合、非変性無水エタノールで処理すること
により残留水分を除去することよりなり、これにより非
吸湿性で取り扱いの容易なラクツロース粉末を得ること
ができる。
無水エタノール価格のためにこの処理は凍結乾燥によ
つて得られた製品の高価格をもたらし、また残留してい
る微量のエタノールを除去するために粉末を完全に乾燥
する必要がある。この工程を十分に行なわなかつた場合
患者が絶対に無視出来ない量のエタノールを吸収するこ
とになる。
つて得られた製品の高価格をもたらし、また残留してい
る微量のエタノールを除去するために粉末を完全に乾燥
する必要がある。この工程を十分に行なわなかつた場合
患者が絶対に無視出来ない量のエタノールを吸収するこ
とになる。
放射線による診察における不透明剤として及び歯周病
を治療するために硫酸バリウムを吸収した後で腸に残る
硫酸バリウムを除去するために50重量％のラクツロース
シロツプを人間に投与することが米国特許第3,860,708
号及び3,867,524号で提案されている。これらの二つの
特許は両方ともラクツロースはシロツプの形で用いるの
が好ましいだけでなく、ゼリードロツプ等のその他の薬
剤形でも用い得ることを指摘している。このためにはペ
クチンをゼリー化剤として用い、ソルビン酸及びその塩
を防腐剤として用い、くえん酸及び酒石酸を官能剤とし
て用いることをが提案されている。薬剤化学者はラクツ
ロースシロツプに通常の医薬用ペクチンを作用させるこ
とによりこれらのゼリーが製造されたという結論に達し
ている。従来から医薬において用いられ、「高度にエス
テル化した」と称されているこのペクチン中で、ポリガ
ラクツロン酸のカルボキシル基の50％以上がメタノール
でエステル化されている。
を治療するために硫酸バリウムを吸収した後で腸に残る
硫酸バリウムを除去するために50重量％のラクツロース
シロツプを人間に投与することが米国特許第3,860,708
号及び3,867,524号で提案されている。これらの二つの
特許は両方ともラクツロースはシロツプの形で用いるの
が好ましいだけでなく、ゼリードロツプ等のその他の薬
剤形でも用い得ることを指摘している。このためにはペ
クチンをゼリー化剤として用い、ソルビン酸及びその塩
を防腐剤として用い、くえん酸及び酒石酸を官能剤とし
て用いることをが提案されている。薬剤化学者はラクツ
ロースシロツプに通常の医薬用ペクチンを作用させるこ
とによりこれらのゼリーが製造されたという結論に達し
ている。従来から医薬において用いられ、「高度にエス
テル化した」と称されているこのペクチン中で、ポリガ
ラクツロン酸のカルボキシル基の50％以上がメタノール
でエステル化されている。
本発明者はこの種のゼリー化試験を行なつた。通常の
ラクツロースシロツプ〔即ち水溶性乾燥物質含有量63重
量％以下のもの〕と通常のペクチンとの混合物によつて
もゼリーを得ることができない。ラクツロースの水溶性
乾燥物質の含有量が65重量％を越えたときのみゼリー化
が起こる。しかし、米国特許第3,867,524号の特許請求
の範囲第２項により間接的に確認されているように通常
のラクツロースシロツプの水溶性乾燥物質の最大含有量
は63％である。従つて乾燥物質の含有量を増大せしめる
ためにラクツロースシロツプを予め蒸発せしめたかある
いはゼリードロツプが実際は得られなかつたことにな
る。
ラクツロースシロツプ〔即ち水溶性乾燥物質含有量63重
量％以下のもの〕と通常のペクチンとの混合物によつて
もゼリーを得ることができない。ラクツロースの水溶性
乾燥物質の含有量が65重量％を越えたときのみゼリー化
が起こる。しかし、米国特許第3,867,524号の特許請求
の範囲第２項により間接的に確認されているように通常
のラクツロースシロツプの水溶性乾燥物質の最大含有量
は63％である。従つて乾燥物質の含有量を増大せしめる
ためにラクツロースシロツプを予め蒸発せしめたかある
いはゼリードロツプが実際は得られなかつたことにな
る。
ラクツロースシロツプを蒸発せしめるためには温度を
100℃よりも高温に上昇せしめる必要があり、この蒸発
には必ずラクツロースの変性が伴う。
100℃よりも高温に上昇せしめる必要があり、この蒸発
には必ずラクツロースの変性が伴う。
発明が解決しようとする問題点 今迄ラクツロースを主成分とする組成物の調製の方法
として記憶されあるいは考えられて来たものはすべて複
雑な技術を必要とし、従つて複雑な装置が必要となるの
である。
として記憶されあるいは考えられて来たものはすべて複
雑な技術を必要とし、従つて複雑な装置が必要となるの
である。
本発明は粉末状又は偽似固体状のラクツロース製品を
もたらした上記の特許の示す従来技術を克服するもので
ある。
もたらした上記の特許の示す従来技術を克服するもので
ある。
問題点を解決するための手段 本発明は下記の工程よりなるラクツロースを主成分と
する下剤組成物の製造方法に関するものである。
する下剤組成物の製造方法に関するものである。
（ａ） 水溶性乾燥物質含有量が63重量％より少ない水
性ラクツロースシロツプを20乃至90℃の温度に昇温し、 （ｂ） シロツプの重量に対し0.1乃至１重量％の割合
の水溶性カルシウム又はマグネシウム塩及びこの塩とpH
調節剤とを添加してシロツプのpHを2.5乃至５にするよ
うな量の薬学的に許容し得るpH調節剤をラクツロースシ
ロツプに添加し（但し、この工程（ｂ）は工程（ａ）の
前でも、後でもあるいは同時に行なうこともできる）、
次に、 （ｃ） この20乃至90℃に昇温し、かつ上記塩とpH調節
剤とが添加されたシロツプにエステル化カルボキシル基
のパーセントが50より小さいペクチンをシロツプ重量基
準で0.1乃至５重量％の量で添加し、次に、 （ｄ） このシロツプとペクチンとを少くとも５分間撹
拌し、次に、 （ｅ） シロツプとペクチンとをゼリー化が生じる温度
で放冷する。
性ラクツロースシロツプを20乃至90℃の温度に昇温し、 （ｂ） シロツプの重量に対し0.1乃至１重量％の割合
の水溶性カルシウム又はマグネシウム塩及びこの塩とpH
調節剤とを添加してシロツプのpHを2.5乃至５にするよ
うな量の薬学的に許容し得るpH調節剤をラクツロースシ
ロツプに添加し（但し、この工程（ｂ）は工程（ａ）の
前でも、後でもあるいは同時に行なうこともできる）、
次に、 （ｃ） この20乃至90℃に昇温し、かつ上記塩とpH調節
剤とが添加されたシロツプにエステル化カルボキシル基
のパーセントが50より小さいペクチンをシロツプ重量基
準で0.1乃至５重量％の量で添加し、次に、 （ｄ） このシロツプとペクチンとを少くとも５分間撹
拌し、次に、 （ｅ） シロツプとペクチンとをゼリー化が生じる温度
で放冷する。
このようにして得られるラクツロース含有組成物はＢ
型粘度計（ブルックフィールド粘度計）で測定した20℃
の粘度が15,000乃至30,000センチポイズ、屈折率が20℃
で1,430乃至1,445であり、pHが３乃至４のゼリーの形を
したものである。
型粘度計（ブルックフィールド粘度計）で測定した20℃
の粘度が15,000乃至30,000センチポイズ、屈折率が20℃
で1,430乃至1,445であり、pHが３乃至４のゼリーの形を
したものである。
即ち、ラクツロース組成物は固体状で製造されず、ジ
ヤムに似た粘稠で切断容易なゼリー化状態で得られ、実
質的にすべての必要な性質特に安定性及び投与形態への
成形性を得ることができるのみならず、この製品の存在
を隠した形で使用することも可能である。このように固
体状態をくずすことにより不利益を伴うことなくこれら
の利点を達成することが可能となつたのであり、一方従
来技術は固体状態を保持することを強く求めたのであ
る。
ヤムに似た粘稠で切断容易なゼリー化状態で得られ、実
質的にすべての必要な性質特に安定性及び投与形態への
成形性を得ることができるのみならず、この製品の存在
を隠した形で使用することも可能である。このように固
体状態をくずすことにより不利益を伴うことなくこれら
の利点を達成することが可能となつたのであり、一方従
来技術は固体状態を保持することを強く求めたのであ
る。
本発明のラクツロースを主成分とする下剤組成物を製
造する方法の第一工程は水溶性乾燥物質含量が63重量％
よりも少ないラクツロースシロツプを20乃至90℃に昇温
することよりなる。濃縮ラクツロースシロツプは通常50
乃至63重量％の水溶性乾燥物質含有量を有する。これら
はほぼ1,310の密度を有する淡黄色で透明なシロツプの
形で存在する。一般にラクツロースはシロツプの45乃至
55重量％である。これにはラクトース、エピラクトー
ス、ガラクトース、レブロース、及びタガトースのよう
な他の関連物質が付随しており、これらはシロツプの５
乃至12重量％を占める。
造する方法の第一工程は水溶性乾燥物質含量が63重量％
よりも少ないラクツロースシロツプを20乃至90℃に昇温
することよりなる。濃縮ラクツロースシロツプは通常50
乃至63重量％の水溶性乾燥物質含有量を有する。これら
はほぼ1,310の密度を有する淡黄色で透明なシロツプの
形で存在する。一般にラクツロースはシロツプの45乃至
55重量％である。これにはラクトース、エピラクトー
ス、ガラクトース、レブロース、及びタガトースのよう
な他の関連物質が付随しており、これらはシロツプの５
乃至12重量％を占める。
このシロツプを十分に流動化するために50乃至75℃に
加熱する。ただし変質温度に近付き過ぎることは避ける
べきである。
加熱する。ただし変質温度に近付き過ぎることは避ける
べきである。
本発明方法の第二工程はシロツプ重量の0.1乃至１重
量％の割合の水溶性カルシウム又はマグネシウム塩をこ
のラクツロースシロツプに添加することよりなる。カル
シウム塩が特に好ましく、特に塩化カルシウム及び乳酸
カルシウムが好ましい。
量％の割合の水溶性カルシウム又はマグネシウム塩をこ
のラクツロースシロツプに添加することよりなる。カル
シウム塩が特に好ましく、特に塩化カルシウム及び乳酸
カルシウムが好ましい。
シロツプにはまた薬学的に許容し得るpH調節剤を添加
するが、その量は前記の塩及びこの調節剤を添加したシ
ロツプのpHが2.5乃至５、好ましくは３乃至４となるよ
うな量である。このpH調節剤はその官能的性質の結果と
して有機酸、具体的にはくえん酸又は酒石酸よりなるも
のが好ましい。たとえば、シロツプ100重量部に対してp
H調節剤を0.1乃至１重量％添加する。
するが、その量は前記の塩及びこの調節剤を添加したシ
ロツプのpHが2.5乃至５、好ましくは３乃至４となるよ
うな量である。このpH調節剤はその官能的性質の結果と
して有機酸、具体的にはくえん酸又は酒石酸よりなるも
のが好ましい。たとえば、シロツプ100重量部に対してp
H調節剤を0.1乃至１重量％添加する。
本発明方法の第一工程及び第二工程の順序は逆にして
もよいし、また同時に行なつてもよい。
もよいし、また同時に行なつてもよい。
本発明方法の第三工程は20乃至90℃に加熱され、かつ
前記の塩とpH調節剤とが添加されたシロツプに50％より
少ないエステル化カルボキシル基を有するペクチンをシ
ロツプの重量基準で0.1乃至５重量％添加することから
なる。
前記の塩とpH調節剤とが添加されたシロツプに50％より
少ないエステル化カルボキシル基を有するペクチンをシ
ロツプの重量基準で0.1乃至５重量％添加することから
なる。
ペクチンは一般にレモン又はリンゴパルプの稀酸抽出
物から得られる。ペクチンはまた植物及び果実の細胞壁
に存在する。また、ジヤガイモのような塊茎やにんじん
及びピートの根のような根菜作物中にも含まれる。ペク
チンは化学的にポリガラクツロン酸の部分メチルエステ
ルと定義され、その分子量は200,000に達するものがあ
る。
物から得られる。ペクチンはまた植物及び果実の細胞壁
に存在する。また、ジヤガイモのような塊茎やにんじん
及びピートの根のような根菜作物中にも含まれる。ペク
チンは化学的にポリガラクツロン酸の部分メチルエステ
ルと定義され、その分子量は200,000に達するものがあ
る。
これらのペクチンとしては、本発明は従来医薬工業に
おいて用いられている高度にエステル化したペクチンを
必要とせず、特にアンモニアの作用の下で高度にエステ
ル化したペクチンのエステル基を部分的に加水分解して
得られるわずかにエステル化したペクチンを用いる。こ
のペクチンはカルボキシル基のエステル化率が50％より
も小さく、好ましくは18乃至39％であることを特徴とす
る。エステル化率はU.S.P.,XXI−NF XVI 1985,P790に規
定の方法によつて測定する。このわずかにエステル化し
たペクチンはアミド基を有する。そのアミド化率は一般
に12乃至25％である。この率はアンモニアによる処理に
よりアミド基に転換したカルボキシル基のパーセントを
表わす。この率の測定法はFAO Food and Nutrition Pap
er（キヤリヤー溶剤、乳化剤、安定化剤、酵素剤、調味
剤、食品用着色剤、甘味料、及びその他の食品添加剤の
同一性及び純度の確認のための検査規定）、Geneva,23.
3−1.4.1981に記載されている。
おいて用いられている高度にエステル化したペクチンを
必要とせず、特にアンモニアの作用の下で高度にエステ
ル化したペクチンのエステル基を部分的に加水分解して
得られるわずかにエステル化したペクチンを用いる。こ
のペクチンはカルボキシル基のエステル化率が50％より
も小さく、好ましくは18乃至39％であることを特徴とす
る。エステル化率はU.S.P.,XXI−NF XVI 1985,P790に規
定の方法によつて測定する。このわずかにエステル化し
たペクチンはアミド基を有する。そのアミド化率は一般
に12乃至25％である。この率はアンモニアによる処理に
よりアミド基に転換したカルボキシル基のパーセントを
表わす。この率の測定法はFAO Food and Nutrition Pap
er（キヤリヤー溶剤、乳化剤、安定化剤、酵素剤、調味
剤、食品用着色剤、甘味料、及びその他の食品添加剤の
同一性及び純度の確認のための検査規定）、Geneva,23.
3−1.4.1981に記載されている。
本発明方法の第四工程はこのシロツプとペクチンとを
少くとも５分間、一般に15分乃至２時間撹拌し良好な均
質性を得ることから成る。
少くとも５分間、一般に15分乃至２時間撹拌し良好な均
質性を得ることから成る。
本発明方法の最終工程はシロツプとペクチンとをゼリ
ー化が生じる温度、特に15乃至25℃の周囲温度で放冷す
ることよりなる。しかし、さらに低温あるいは少し高い
温度も適当である。
ー化が生じる温度、特に15乃至25℃の周囲温度で放冷す
ることよりなる。しかし、さらに低温あるいは少し高い
温度も適当である。
この結果、好ましくは18,000乃至25,000センチポイズ
の粘度及び1.35乃至1.440の屈折率を有する下剤組成物
が得られる。このラクツロースを主成分とする組成物は
従来35乃至45重量％のラクツロース、40乃至55重量％の
水及び上記の粘度、屈折率及びpH値を有するゼリーの質
感を与えるに適した量のペクチノカルシウム系を含有す
る。
の粘度及び1.35乃至1.440の屈折率を有する下剤組成物
が得られる。このラクツロースを主成分とする組成物は
従来35乃至45重量％のラクツロース、40乃至55重量％の
水及び上記の粘度、屈折率及びpH値を有するゼリーの質
感を与えるに適した量のペクチノカルシウム系を含有す
る。
この組成物はラクツロースの味をかくすために適当量
の香味剤を含むことが好ましい。外観の点からもまた香
りや味の点からもゼリーができるだけ天然のものとみら
れるように香味剤を選択する。もつとも普通に使われる
香味剤は黒すぐり、赤すぐり、きいちご、プルーン、ま
るめろ、オレンジ、レモン、マンダリンみかん、いちじ
く等である。
の香味剤を含むことが好ましい。外観の点からもまた香
りや味の点からもゼリーができるだけ天然のものとみら
れるように香味剤を選択する。もつとも普通に使われる
香味剤は黒すぐり、赤すぐり、きいちご、プルーン、ま
るめろ、オレンジ、レモン、マンダリンみかん、いちじ
く等である。
抗菌剤を加えることによりゼリーのもちをよくするこ
とができる。この目的のためにはソルビン酸、より具体
的にはソルビン酸カリウムを組成物の重量基準で0.01乃
至0.5重量％用いるのが好ましい。
とができる。この目的のためにはソルビン酸、より具体
的にはソルビン酸カリウムを組成物の重量基準で0.01乃
至0.5重量％用いるのが好ましい。
下記の実施例により本発明を更に説明する。
実施例１ 本発明の好ましい組成物の製造を例示するために200k
gのバツチの調製を下記に述べる。このバツチの100g当
りの組成は次の通りである。
gのバツチの調製を下記に述べる。このバツチの100g当
りの組成は次の通りである。
50％ラクツロースシロツプ（58％水溶性乾燥物質）80.9
92g くえん酸 0.350g 乳酸カルシウム 0.108g わずかにエステル化したＡ型ペクチン（エステル化率33
％、アミド化率16％、１％溶液のpH4.7） 0.700g 水溶性プルーン系天然香味剤 1.000g ソルビン酸カリウム 0.050g 純 水 16.800g 1.40kgのペクチンを70℃に予熱した33.60kgの水に分
散せしめて溶液を調製した。15乃至20分間撹拌後、均一
な溶液が得られた。
92g くえん酸 0.350g 乳酸カルシウム 0.108g わずかにエステル化したＡ型ペクチン（エステル化率33
％、アミド化率16％、１％溶液のpH4.7） 0.700g 水溶性プルーン系天然香味剤 1.000g ソルビン酸カリウム 0.050g 純 水 16.800g 1.40kgのペクチンを70℃に予熱した33.60kgの水に分
散せしめて溶液を調製した。15乃至20分間撹拌後、均一
な溶液が得られた。
同時に162kgの50％ラクツロースシロツプを「乱流機
（turbosphere）」に入れた。このシロツプを撹拌しつ
つ70℃に加熱し、続いて分散せしめつつ216gの乳酸カル
シウム、次に100gのソルビン酸カリウムを連続的に添加
した。
（turbosphere）」に入れた。このシロツプを撹拌しつ
つ70℃に加熱し、続いて分散せしめつつ216gの乳酸カル
シウム、次に100gのソルビン酸カリウムを連続的に添加
した。
70℃でシロツプ中にこれらの物質を溶解せしめた後、
700gのクエン酸を徐々に添加したが、この添加中に溶解
が起こるように添加した。この添加後混合物のpHは約3.
5となつた。続いて約10分間かけて先に調製しておいた
ペクチン溶液を添加した。10分間撹拌を続け、その後こ
の混合物中に2kgのプルーン香味剤を加えた。25℃に冷
却し得られたゼリーを８乃至50gの一回服用量に分け
た。
700gのクエン酸を徐々に添加したが、この添加中に溶解
が起こるように添加した。この添加後混合物のpHは約3.
5となつた。続いて約10分間かけて先に調製しておいた
ペクチン溶液を添加した。10分間撹拌を続け、その後こ
の混合物中に2kgのプルーン香味剤を加えた。25℃に冷
却し得られたゼリーを８乃至50gの一回服用量に分け
た。
このゼリーはＢ型粘度計で測定して20℃で22,000セン
チポイズの粘度を有し、かつ20℃の屈折率は1.438であ
つた。このゼリーは食用ゼリーと同様の外観と質感とを
有していた。そして、スプーンで容易にかつきれいに切
ることができ、ガラスやプラスチツク製の容器に付着し
なかつた。この取り扱いの容易さはその剛性によるもの
である。このゼリーは流動性はないが好しい味覚を与え
るに十分に柔軟であつた。ゼリーの外観及び官能性は周
囲温度での18ケ月の貯蔵によつても損われなかつた。こ
のゼリーは半透明の外観及び質感を約35℃に至る迄保持
した。40℃よりも高温になると液化する傾向があるが冷
却すると最初の状態に戻つた。
チポイズの粘度を有し、かつ20℃の屈折率は1.438であ
つた。このゼリーは食用ゼリーと同様の外観と質感とを
有していた。そして、スプーンで容易にかつきれいに切
ることができ、ガラスやプラスチツク製の容器に付着し
なかつた。この取り扱いの容易さはその剛性によるもの
である。このゼリーは流動性はないが好しい味覚を与え
るに十分に柔軟であつた。ゼリーの外観及び官能性は周
囲温度での18ケ月の貯蔵によつても損われなかつた。こ
のゼリーは半透明の外観及び質感を約35℃に至る迄保持
した。40℃よりも高温になると液化する傾向があるが冷
却すると最初の状態に戻つた。
実施例２ 下記の組成のバツチを用いる以外は実施例１を繰り返
した。
した。
50％ラクツロースシロツプ（水溶性乾燥物質58％）81.4
0g クエン酸 0.25g 脱水塩化カルシウム 0.05g エステル化率31％、アミド化率17％、pH4.9のＢ型ペク
チン 0.70g プルーン系可溶性香味剤 0.80g ソルビン酸カリウム 0.50g 水 16.30g 実施例１で得られたものと同様の外観と物理的性質を
有する製品が得られた。
0g クエン酸 0.25g 脱水塩化カルシウム 0.05g エステル化率31％、アミド化率17％、pH4.9のＢ型ペク
チン 0.70g プルーン系可溶性香味剤 0.80g ソルビン酸カリウム 0.50g 水 16.30g 実施例１で得られたものと同様の外観と物理的性質を
有する製品が得られた。
実施例３ エステル化率21％、アミド化率23％、pH4.6（１％水
溶液）のＣ型ペクチンを用いる以外は実施例２を繰り返
した。
溶液）のＣ型ペクチンを用いる以外は実施例２を繰り返
した。
得られた組成物は実施例２と同様の外観と官能性とを
有していた。このゼリーは30℃以上で液化する傾向があ
つたが15乃至20℃に冷却すると元の状態に戻つた。
有していた。このゼリーは30℃以上で液化する傾向があ
つたが15乃至20℃に冷却すると元の状態に戻つた。
実施例４（比較例） 100gにつき下記の組成を有するバツチを用いる以外は
実施例１を繰り返した。
実施例１を繰り返した。
50％ラクツロースシロツプ 81.00g クエン酸 0.35g ソルビン酸カリウム 0.05g キサンタンガム 1.00g プルーン香味剤 1.00g 水 16.60g 得られた組成物はガム状の擬似ゼリー化質感をもつて
いた。手で掴むのが難しく、かつ、はちみつようにスプ
ーンやガラスやプラスチツクに付着した。
いた。手で掴むのが難しく、かつ、はちみつようにスプ
ーンやガラスやプラスチツクに付着した。
実施例５（比較例） キサンタンガムの代りに2gのキヤロブガム（いなごま
めガム）を用いる以外は実施例４を繰り返した。得られ
た組成物はゼリーではなく、粘稠で、粘着性の質感を有
し、手で掴みにくく、また不快な臭いを発した。
めガム）を用いる以外は実施例４を繰り返した。得られ
た組成物はゼリーではなく、粘稠で、粘着性の質感を有
し、手で掴みにくく、また不快な臭いを発した。
実施例６（比較例） キヤロブガムの代りに1gの「250ブルーム」ゼラチン
を用いた以外は実施例５を繰り返した。USP XXI NF XV
I,1985,P1329はブルーム度を規定しており、これはゼラ
チンのゼリー化力を示すものである。
を用いた以外は実施例５を繰り返した。USP XXI NF XV
I,1985,P1329はブルーム度を規定しており、これはゼラ
チンのゼリー化力を示すものである。
得られた組成物はコンシステンシーが非常にかたくス
プーンで容易に動かすことができた。褐色の着色が現わ
れ、この着色は時間とともに増大した。この組成物はこ
の褐色の着色だけで使用不能となつたが、この着色はゼ
ラチンの蛋白質アミノ基とラクツロースのヒドロキシル
基とのメイラード反応によるものである。
プーンで容易に動かすことができた。褐色の着色が現わ
れ、この着色は時間とともに増大した。この組成物はこ
の褐色の着色だけで使用不能となつたが、この着色はゼ
ラチンの蛋白質アミノ基とラクツロースのヒドロキシル
基とのメイラード反応によるものである。
実施例７（比較例） キサンタンガムの代りに1.20gのエステル化率65％の
ペクチンを用いた以外は実施例４を繰り返した。得られ
たラクツロース組成物はゼリーの組成物ではなく非常に
シロツプ様のコンシステンシーを有していた。ガラスや
プラスチツク壁やスプーンに付着した。
ペクチンを用いた以外は実施例４を繰り返した。得られ
たラクツロース組成物はゼリーの組成物ではなく非常に
シロツプ様のコンシステンシーを有していた。ガラスや
プラスチツク壁やスプーンに付着した。
実施例7a〜7d（比較例） 下記第１表に示すようにクエン酸の量を代えて実施例
７を繰り返した。
７を繰り返した。
第１表に記載のように、酸の含有量を増加させてもラ
クツロースシロップをゼリー化することはできなかっ
た。いずれの場合も、得られた製品は不透明で極めて流
動性の高いシロップ状であり、ガラスやプラスチック壁
にくっついてしまった。このような流動性のために、粘
度や屈折率を測定することはできなかった。
クツロースシロップをゼリー化することはできなかっ
た。いずれの場合も、得られた製品は不透明で極めて流
動性の高いシロップ状であり、ガラスやプラスチック壁
にくっついてしまった。このような流動性のために、粘
度や屈折率を測定することはできなかった。
また、第１表に記載のように、クエン酸の量を増加さ
せるとpHが低下し、クエン酸の量が0.50g（濃度0.50
％）以上になるとpHが2.95以下となってしまった。
せるとpHが低下し、クエン酸の量が0.50g（濃度0.50
％）以上になるとpHが2.95以下となってしまった。
実施例８（比較例） 乳酸カルシウム0.80gを添加して実施例７を繰り返し
た。得られた組成物は実施例７で得られた組成物と同様
の外観、コンシステンシー及び性質を有していた。
た。得られた組成物は実施例７で得られた組成物と同様
の外観、コンシステンシー及び性質を有していた。
本発明のゼリーのコンデイシヨニングはジヤムに用い
る種類の通常の容器中で行なつた。このラクツロースゼ
リーは一回服用量の形にするのに特に適しており、シロ
ツプの形の場合は実用的ではなく、粉末の場合は吸湿性
が大きいため不安定となる。
る種類の通常の容器中で行なつた。このラクツロースゼ
リーは一回服用量の形にするのに特に適しており、シロ
ツプの形の場合は実用的ではなく、粉末の場合は吸湿性
が大きいため不安定となる。
一回服用量の形にすることのできる利点は次の通りで
ある。吸収される服用量を確実にすることができる。
ある。吸収される服用量を確実にすることができる。
多数に分割する場合の汚染を避けることができる。
治療の中止の間に未使用の薬剤を保存することができ
る。ゼリー状の質感を有するため使用が容易であり確実
である。存在を隠して使用することができる。たとえば
パンやジヤムに、あるいはヨーグルトの中に入れたりし
て投与できる。
る。ゼリー状の質感を有するため使用が容易であり確実
である。存在を隠して使用することができる。たとえば
パンやジヤムに、あるいはヨーグルトの中に入れたりし
て投与できる。
特に幼児の治療のために簡単に分割することができ
る。香味剤やゼリーの香り等を変更して長期間にわたる
使用の場合の単調さを減らすことができる。
る。香味剤やゼリーの香り等を変更して長期間にわたる
使用の場合の単調さを減らすことができる。
香味剤の変質や製品の着色をもたらす酸化現象に対し
てうまく保護できる。
てうまく保護できる。
一回服用量の形への調整は適当な性質のプラスチツク
材料を熱成形することにより得られる単式用量容器中で
容易に行なうことができる。
材料を熱成形することにより得られる単式用量容器中で
容易に行なうことができる。
ゼリーは８乃至50gの一回服用量の形に分けることが
できる。約3.5gのラクツロース（40％）に相当する8gの
一回服用量は特に幼児の便秘の治療用であり、約25gの
ものは大人の持続的治療用であり、50gのものは初期の
治療又は重症の便秘のためのものである。
できる。約3.5gのラクツロース（40％）に相当する8gの
一回服用量は特に幼児の便秘の治療用であり、約25gの
ものは大人の持続的治療用であり、50gのものは初期の
治療又は重症の便秘のためのものである。
一日当りの投与量はラクツロース1.75乃至60gであ
り、これは患者の年令及び便秘の程度によつて変えるこ
とができる。この投与量は前述の一回服用量に基いて容
易に計ることができる。
り、これは患者の年令及び便秘の程度によつて変えるこ
とができる。この投与量は前述の一回服用量に基いて容
易に計ることができる。
発明の効果 本発明のラクツロース組成物は新規にして美しい製品
であり、ほとんどの便秘の治療に有効であり、特に土産
や手術の後だけでなく子供及び大人の便秘に有効であ
り、また、特に痔の手術、放射線診察の前あるいは後及
び何かの薬剤によつて起きた便秘の場合にも有効であ
る。
であり、ほとんどの便秘の治療に有効であり、特に土産
や手術の後だけでなく子供及び大人の便秘に有効であ
り、また、特に痔の手術、放射線診察の前あるいは後及
び何かの薬剤によつて起きた便秘の場合にも有効であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヤン‐フランソワ ジヨゼフ ミツシ エル レタベルニエ フランス国、49000 アンジエール、リ ユ フローラン コルニロー、44番地 (72)発明者 ギルベール グスタフ オバール フランス国、91120 パレソー、シユマ ン デ ラ サベチエール、７番地 (72)発明者 ジヤン ベルナール ルル フランス国、91390 モルサン スール、 オルジエ、リユ サン ユベール、20番 地 (72)発明者 アラン ピエール カルベ フランス国、78000 ベルサイユ、リユ マダム、10番地 (72)発明者 ジヤン‐ルイ ジユニアン フランス国、75016 パリ、ブールバー ル スチエ、85番地 (56)参考文献 米国特許3272705（ＵＳ，Ａ) 米国特許3867524（ＵＳ，Ａ) 原田篤也、三崎旭編著「総合多糖類科 学（下）」（株）講談社、昭和49年12月 １日発行、506，507頁
Claims (17)
- 【請求項１】（ａ） 63重量％よりも小量の水溶性乾燥
物質を含有する水性ラクツロースシロップを20乃至90℃
の温度に加熱すること、 （ｂ） シロップの重量に対し0.1乃至１重量％の割合
の水溶性カルシウム又はマグネシウム塩とこの塩及びpH
調節剤を添加したシロップのpHが2.5乃至５となる量の
薬学的に許容し得るpH調節剤とを前記ラクツロースシロ
ップに添加すること〔ただし、工程（ｂ）は工程（ａ）
の前、同時に、あるいは後で行なうことができる〕、 （ｃ） 20乃至90℃に加熱し、かつ前記の塩とpH調節剤
とを添加したシロップにエステル化したカルボキシル基
が50％より少ないペクチンをシロップの重量につき0.1
乃至５重量％添加すること、 （ｄ） このシロップとペクチンとを少くとも５分間攪
拌すること、及び、 （ｅ） このシロップとペクチンとをゼリー化の生ずる
温度に放冷することよりなる、 ラクツロースを主成分とする下剤組成物の製造方法。 - 【請求項２】水性シロップを50乃至75℃の温度に加熱す
る特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 - 【請求項３】水性ラクツロースシロップが50乃至63重量
％の水溶性乾燥物質を含有する特許請求の範囲第（１）
又は（２）項の方法。 - 【請求項４】カルシウム又はマグネシウム塩が塩化物又
は乳酸塩である特許請求の範囲第（１）乃至（３）項の
何れか１項に記載の方法。 - 【請求項５】pH調節剤がクエン酸又は酒石酸である特許
請求の範囲第（１）乃至（４）項の何れか１項に記載の
方法。 - 【請求項６】塩及び調節剤を添加したシロップのpHが３
乃至４である特許請求の範囲第（１）乃至（５）項の何
れか１項に記載の方法。 - 【請求項７】18乃至39％のエステル化カルボキシル基を
含有するペクチンを使用する特許請求の範囲第（１）乃
至（６）項の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項８】アミド化率が12乃至25％のペクチンを使用
する特許請求の範囲第（１）乃至（７）項の何れか１項
に記載の方法。 - 【請求項９】シロップとペクチンとを15分乃至２時間攪
拌する特許請求の範囲第（１）乃至（８）項の何れか１
項に記載の方法。 - 【請求項１０】シロップとペクチンとを15乃至25℃の周
囲温度で放冷する特許請求の範囲第（１）乃至（９）項
の何れか１項に記載の方法。 - 【請求項１１】得られた下剤組成物が、20℃に於いてＢ
型粘度計で測定した粘度15,000乃至30,000センチポイズ
を有し、20℃における屈折率1.430乃至1.445を有し、pH
が３乃至４であるゼリーの形状をしている特許請求の範
囲第（１）乃至（10）項の何れか１項記載の方法。 - 【請求項１２】ラクツロースと、水と、Ｂ型粘度計で測
定した20℃の粘度が15,000乃至30,000センチポイズであ
り20℃における屈折率が1.430乃至1.445であるゼリーの
質感を組成物に付与するに適した量のペクチンカルシウ
ム系と、組成物のpH3乃至４を確保するに適した量のpH
調節剤とよりなるラクツロースを主成分とするゼリー形
態の下剤組成物。 - 【請求項１３】35乃至45重量％のラクツロースと、40乃
至55重量％の水とを備えてなる特許請求の範囲第（12）
項記載の組成物。 - 【請求項１４】（ａ） 63重量％よりも小量の水溶性乾
燥物質を含有する水性ラクツロースシロップを20乃至90
℃の温度に加熱すること、 （ｂ） シロップの重量に対し0.1乃至１重量％の割合
の水溶性カルシウム又はマグネシウム塩とこの塩及びpH
調節剤を添加したシロップのpHが2.5乃至５となる量の
薬学的に許容し得るpH調節剤とを前記ラクツロースシロ
ップに添加すること〔ただし、工程（ｂ）は工程（ａ）
の前、同時に、あるいは後で行なうことができる〕、 （ｃ） 20乃至90℃に加熱し、かつ前記塩とpH調節剤と
を添加したシロップにエステル化したカルボキシル基が
50％より少ないペクチンをシロップの重量につき0.1乃
至５重量％添加すること、 （ｄ） このシロップとペクチンとを少くとも５分間攪
拌すること、及び、 （ｅ） このシロップとペクチンとをゼリー化の生ずる
温度に放冷することよりなる、 製造方法によって製造された特許請求の範囲第（12）又
は（13）記載の組成物。 - 【請求項１５】粘度が18,000乃至25,000センチポイズで
あり屈折率が1.435乃至1.440である特許請求の範囲第
（12）乃至（14）項の何れか１項に記載の組成物。 - 【請求項１６】ラクツロースの味を隠すのに適した量の
香味剤を含有する特許請求の範囲第（12）乃至（15）項
の何れか１項に記載の組成物。 - 【請求項１７】各々が35乃至45重量％のラクツロースを
含有する８乃至50グラムの一回服用量の形である特許請
求の範囲第（12）乃至（16）項の何れか１項に記載の組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8500528 | 1985-01-15 | ||
| FR8500528A FR2575923B1 (fr) | 1985-01-15 | 1985-01-15 | Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61167619A JPS61167619A (ja) | 1986-07-29 |
| JP2525145B2 true JP2525145B2 (ja) | 1996-08-14 |
Family
ID=9315299
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61004430A Expired - Lifetime JP2525145B2 (ja) | 1985-01-15 | 1986-01-14 | ラクツロ―スを主成分とする下剤組成物及びその製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4761400A (ja) |
| EP (1) | EP0189722B1 (ja) |
| JP (1) | JP2525145B2 (ja) |
| AT (1) | ATE36456T1 (ja) |
| AU (1) | AU576931B2 (ja) |
| CA (1) | CA1256373A (ja) |
| DE (1) | DE3564373D1 (ja) |
| FR (1) | FR2575923B1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| CZ286632B6 (cs) | 1992-09-29 | 2000-05-17 | Inhale Therapeutic Systems | Farmaceutický prostředek |
| IL108366A (en) * | 1993-03-11 | 1999-11-30 | Taro Vit Ind Ltd | Semi-solid pharmaceutical compounds and a device for their use |
| US5881926A (en) * | 1993-03-11 | 1999-03-16 | Taro Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pharmaceutical compositions in semisolid form and a device for administration thereof |
| DE4314705A1 (de) * | 1993-05-04 | 1994-11-10 | Bolder Arzneimittel Gmbh | Lactulose-Pastillen |
| EP0748213B1 (en) | 1994-03-07 | 2004-04-14 | Nektar Therapeutics | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US6071523A (en) * | 1998-06-03 | 2000-06-06 | Taro Pharmaceuticals Industries, Ltd. | Spill resistant pharmaceutical compositions in semi-solid form |
| PT1280520E (pt) | 2000-05-10 | 2014-12-16 | Novartis Ag | Pós à base de fosfolípidos para administração de fármacos |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
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