JP2520139B2 - 抗性物質ａ／４０９２６複合体の製造方法 - Google Patents
抗性物質ａ／４０９２６複合体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 抗生物質A40926はアクチノマデユラ（Actinomadur
a）、即ち、アクチノマデユラ・エスピーATCC39727の培
養物から単離されたグリコペプチド系抗生物質である。
このものは複合体であり、その因子は因子Ａ、因子Ｂ、
因子B0、因子PA及び因子PBと命名されている。これはヨ
ーロツパ特許出願（EP−Ａ）第177882号に記載されてい
る。
a）、即ち、アクチノマデユラ・エスピーATCC39727の培
養物から単離されたグリコペプチド系抗生物質である。
このものは複合体であり、その因子は因子Ａ、因子Ｂ、
因子B0、因子PA及び因子PBと命名されている。これはヨ
ーロツパ特許出願（EP−Ａ）第177882号に記載されてい
る。
この抗生物質並びにその単一因子はＤ−アラニル−Ｄ
−アラニン末端オリゴペプチドに結合し、主にグラム陽
性バクテリア及びナイセリア属（Neisseriae）に対して
活性である。
−アラニン末端オリゴペプチドに結合し、主にグラム陽
性バクテリア及びナイセリア属（Neisseriae）に対して
活性である。
本発明は、所望の抗生物質因子の適当な前駆物質を抗
生物質A40926産生培養物に発酵中に加えることからな
る、抗生物質A40926の因子Ａ及び／またはB0の生成を選
択的に高めてこれらの単一成分を良好な収率で単離する
か、または該複合体を上記成分の１種もしくは双方に富
ませる方法に関する。
生物質A40926産生培養物に発酵中に加えることからな
る、抗生物質A40926の因子Ａ及び／またはB0の生成を選
択的に高めてこれらの単一成分を良好な収率で単離する
か、または該複合体を上記成分の１種もしくは双方に富
ませる方法に関する。
本発明の方法に従えば、例えば工業的大規模発酵にお
いて、抗生物質A40926複合体の単一の大部分の成分の比
を実際に調節することが可能である。従つて、本方法は
標準仕様を固守するために最終生成物の組成を調節する
有用な手段を表わす。
いて、抗生物質A40926複合体の単一の大部分の成分の比
を実際に調節することが可能である。従つて、本方法は
標準仕様を固守するために最終生成物の組成を調節する
有用な手段を表わす。
更に、本発明の方法に従えば、産生菌株の発酵魂から
直接、抗生物質A40926因子ＡまたはB0に極めて富んだ粗
製の生成物を得ることができ、次にこのものを高収率及
び短期間工程で純粋な状態において単離することができ
る。
直接、抗生物質A40926因子ＡまたはB0に極めて富んだ粗
製の生成物を得ることができ、次にこのものを高収率及
び短期間工程で純粋な状態において単離することができ
る。
更に本発明の目的はA40926因子PA及び／またはPBの生
成を高める方法である。ヨーロツパ特許出願（EP−Ａ）
第177882号により、これらの２種の因子はそれぞれ抗生
物質A40926因子Ａ及びB0の天然の「前駆物質」であるこ
とが既知である。従つて、限定された塩基性条件にさら
して抗生物質を回収することにより、因子Ａ及び／また
はB0の代りに因子PA及び／またはPBに富んだ複合体が得
られる。更に特定的には、抗生物質A40926因子PAの生成
を高める適当な前駆物質は抗生物質A40926因子Ａに対す
るものと同一であり、そして因子PBに対する適当な前駆
物質は抗生物質A40926因子B0に対するものと同一であ
る。
成を高める方法である。ヨーロツパ特許出願（EP−Ａ）
第177882号により、これらの２種の因子はそれぞれ抗生
物質A40926因子Ａ及びB0の天然の「前駆物質」であるこ
とが既知である。従つて、限定された塩基性条件にさら
して抗生物質を回収することにより、因子Ａ及び／また
はB0の代りに因子PA及び／またはPBに富んだ複合体が得
られる。更に特定的には、抗生物質A40926因子PAの生成
を高める適当な前駆物質は抗生物質A40926因子Ａに対す
るものと同一であり、そして因子PBに対する適当な前駆
物質は抗生物質A40926因子B0に対するものと同一であ
る。
抗生物質A40926複合体における因子B0の比を増加させ
るための適当な前駆物質はバリン、産生微生物に無毒性
である酸及び塩基とのその塩、α−ケト−イソ吉草酸、
産生微生物に無毒性である塩基とのその塩、モノ−及び
ポリヒドロキシ低級アルカノールとのそのエステル、イ
ソ酪酸、産生微生物に無毒性である塩基とのその塩、モ
ノ−及びポリヒドロキシ低級アルカノールとのそのエス
テル、イソブタノール及び産生微生物に無毒性である酸
とのそのエステルから選ばれる。
るための適当な前駆物質はバリン、産生微生物に無毒性
である酸及び塩基とのその塩、α−ケト−イソ吉草酸、
産生微生物に無毒性である塩基とのその塩、モノ−及び
ポリヒドロキシ低級アルカノールとのそのエステル、イ
ソ酪酸、産生微生物に無毒性である塩基とのその塩、モ
ノ−及びポリヒドロキシ低級アルカノールとのそのエス
テル、イソブタノール及び産生微生物に無毒性である酸
とのそのエステルから選ばれる。
抗生物質A40926複合体における因子Ａの比を増加させ
るための適当な前駆物質はｎ−プロパノール及び産生微
生物に対して無毒性であるそのエステル、プロピオン
酸、産生微生物に対して無毒性である塩基とのその塩、
モノ−またはポリヒドロキシ低級アルカノールとのその
エステル、イソロイシン、産生微生物に対して無毒性で
ある酸及び塩基とのその塩、α−ケト−βメチル吉草
酸、産生微生物に対して無毒性である塩基とのその塩、
モノ−及びポリヒドロキシ低級アルカノールとのそのエ
ステル、２−メチル酪酸、産生微生物に対して無毒性で
ある塩基とのその塩、モノ−及びポリヒドロキシ低級ア
ルカノールとのそのエステル、２−メチルブタノール及
び産生微生物に対して無毒性である酸とのそのエステ
ル、並びに発酵条件下でプロピオニル−補酵素Ａに変換
され得る他の物質から選ばれる。
るための適当な前駆物質はｎ−プロパノール及び産生微
生物に対して無毒性であるそのエステル、プロピオン
酸、産生微生物に対して無毒性である塩基とのその塩、
モノ−またはポリヒドロキシ低級アルカノールとのその
エステル、イソロイシン、産生微生物に対して無毒性で
ある酸及び塩基とのその塩、α−ケト−βメチル吉草
酸、産生微生物に対して無毒性である塩基とのその塩、
モノ−及びポリヒドロキシ低級アルカノールとのそのエ
ステル、２−メチル酪酸、産生微生物に対して無毒性で
ある塩基とのその塩、モノ−及びポリヒドロキシ低級ア
ルカノールとのそのエステル、２−メチルブタノール及
び産生微生物に対して無毒性である酸とのそのエステ
ル、並びに発酵条件下でプロピオニル−補酵素Ａに変換
され得る他の物質から選ばれる。
微生物に対して無毒性である塩基との塩は、与えたカ
チオンのタイプ及び濃度が、発酵魂に用いた濃度で顕著
な程度に微生物培養物の増殖または所望の抗生物質の産
生をそこなわぬような塩である。該カチオンの例はアル
カリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カ
リウム、カルシウムまたはマグネシウムによるカチオ
ン、並びにアミン、例えばアンモニウム、第一、第二ま
たは第三（C1〜C4）アルキルアンモニウム及びヒドロキ
シ（C1〜C4）アルキルアンモニウムによるカチオンであ
る。好ましい塩はナトリウム、カリウムまたはアンモニ
ウムイオンによる塩である。
チオンのタイプ及び濃度が、発酵魂に用いた濃度で顕著
な程度に微生物培養物の増殖または所望の抗生物質の産
生をそこなわぬような塩である。該カチオンの例はアル
カリ金属及びアルカリ土類金属、例えばナトリウム、カ
リウム、カルシウムまたはマグネシウムによるカチオ
ン、並びにアミン、例えばアンモニウム、第一、第二ま
たは第三（C1〜C4）アルキルアンモニウム及びヒドロキ
シ（C1〜C4）アルキルアンモニウムによるカチオンであ
る。好ましい塩はナトリウム、カリウムまたはアンモニ
ウムイオンによる塩である。
産生微生物に対して無毒性である酸による塩、即ち、
発酵魂中に存在する濃度で、微生物培養物の増殖または
所望の抗生物質の産生を顕著にそこなわぬ酸による塩の
例は好ましくは鉱酸、例えば塩酸であり、ある場合に
は、また有機酸が存在していてもよい。
発酵魂中に存在する濃度で、微生物培養物の増殖または
所望の抗生物質の産生を顕著にそこなわぬ酸による塩の
例は好ましくは鉱酸、例えば塩酸であり、ある場合に
は、また有機酸が存在していてもよい。
モノ−及びポリヒドロキシ低級アルカノールとの上に
定義した如き適当な前駆物質のエステルは１分子当り
１、２、３、４、５または６個のヒドロキシ官能基をも
つ（C1〜C6）アルカノールとのエステルである。（C1〜
C4）アルカノールを用いる場合、双方の因子の相伴う増
加を望まぬならば、該アルコールは他の抗生物質因子
（即ち、イソブタノールまたはイソアミルアルコール）
に対する前駆物質として作用するものとは異ならなけれ
ばならない。
定義した如き適当な前駆物質のエステルは１分子当り
１、２、３、４、５または６個のヒドロキシ官能基をも
つ（C1〜C6）アルカノールとのエステルである。（C1〜
C4）アルカノールを用いる場合、双方の因子の相伴う増
加を望まぬならば、該アルコールは他の抗生物質因子
（即ち、イソブタノールまたはイソアミルアルコール）
に対する前駆物質として作用するものとは異ならなけれ
ばならない。
ポリヒドロキシアルカノールの好ましい例はグリセリ
ン及びプロピレングリコールである。
ン及びプロピレングリコールである。
本明細書において、低級アルカノールが異なるエナン
チオマ−及びエピマー型で存在し得る場合、別個の各単
一型並びにあらゆる割合における該単一型の混合物を意
図する。
チオマ−及びエピマー型で存在し得る場合、別個の各単
一型並びにあらゆる割合における該単一型の混合物を意
図する。
微生物に対して無毒性である上に定義した如き適当な
ヒドロキシ含有前駆物質のエステルは（C2〜C22）アル
カノイルエステルであり、その際に、発酵媒質中のアル
カノイル部分のタイプ及び濃度は微生物培養液の増殖ま
たは所望の抗生物質の生成を顕著な程度にそこなわぬよ
うなものである。一般に、直鎖状（C2〜C4）アルカノー
ルが好ましい。
ヒドロキシ含有前駆物質のエステルは（C2〜C22）アル
カノイルエステルであり、その際に、発酵媒質中のアル
カノイル部分のタイプ及び濃度は微生物培養液の増殖ま
たは所望の抗生物質の生成を顕著な程度にそこなわぬよ
うなものである。一般に、直鎖状（C2〜C4）アルカノー
ルが好ましい。
抗生物質A40926産生培養物は、培養した際に抗生物質
A40926の回収可能な量を生成し得るアクチノマデユラ・
エスピーATCC39727様の菌株或いはその突然変異体また
は変種の培養物である。
A40926の回収可能な量を生成し得るアクチノマデユラ・
エスピーATCC39727様の菌株或いはその突然変異体また
は変種の培養物である。
本発明の方法には、一般にストレプトミセタレス（St
reptomycetales）の培養に対して、そして殊にA40926産
生培養物に公知の普通の条件下で（上記引用のヨーロツ
パ特許出願第17782号参照）、同化可能な炭素源、同化
可能な窒素源、及び無機塩を含有する栄養培養媒質中で
抗生物質A40926産生培養物で培養し、そして抗生物質A4
0926因子Ａ及び／または因子B0の産生を選択的に高める
ために適当な前駆物質の有効量を加えることが含まれ
る。
reptomycetales）の培養に対して、そして殊にA40926産
生培養物に公知の普通の条件下で（上記引用のヨーロツ
パ特許出願第17782号参照）、同化可能な炭素源、同化
可能な窒素源、及び無機塩を含有する栄養培養媒質中で
抗生物質A40926産生培養物で培養し、そして抗生物質A4
0926因子Ａ及び／または因子B0の産生を選択的に高める
ために適当な前駆物質の有効量を加えることが含まれ
る。
適当な前駆物質を発酵中に発酵液に連続的または回分
式に加えるか、或いは発酵前に培養媒質に加えることが
できる。該前駆物質を、発酵温度で適当な液体である場
合、直接加えることができるか、或いは溶液、懸濁液ま
たは乳液として加えることができ、そして好ましくは懸
濁液の水溶液である。
式に加えるか、或いは発酵前に培養媒質に加えることが
できる。該前駆物質を、発酵温度で適当な液体である場
合、直接加えることができるか、或いは溶液、懸濁液ま
たは乳液として加えることができ、そして好ましくは懸
濁液の水溶液である。
適当な前駆物質の「有効量」とは、発酵液に加えた場
合、産生微生物の増殖培養物に毒性効果をもたらすこと
なく、抗生物質A40926の特定の因子の選択的増加をもた
らすために十分な選択的前駆物質の濃度を与える上に定
義した如き前駆物質の量を意味する。
合、産生微生物の増殖培養物に毒性効果をもたらすこと
なく、抗生物質A40926の特定の因子の選択的増加をもた
らすために十分な選択的前駆物質の濃度を与える上に定
義した如き前駆物質の量を意味する。
前駆物質の添加割合は、発酵に毒性作用を与えること
なく、顕著なまたは最適な程度に所望の因子の収率を高
めるために十分に大きくなければならない。
なく、顕著なまたは最適な程度に所望の因子の収率を高
めるために十分に大きくなければならない。
一般に、発酵の開始時、または生成段階中に適当な前
駆物質の有効量を連続的または一部づつ供給することが
有利である。
駆物質の有効量を連続的または一部づつ供給することが
有利である。
ある場合には、培養において最少の「毒性」作用によ
つて最大の結果を得るために、ある因子の前駆物質の一
部または全ての混合物を供給することが有利である。
つて最大の結果を得るために、ある因子の前駆物質の一
部または全ての混合物を供給することが有利である。
発酵に続いて、必要に応じて、抗生物質A40926複合体
或いは単一因子ＡまたはB0、PAまたはPBを公知の方法ま
たはその明白な変法に従つて回収することができる。
或いは単一因子ＡまたはB0、PAまたはPBを公知の方法ま
たはその明白な変法に従つて回収することができる。
本発明の方法に使用し得るA40926産生菌株の発酵に適
する栄養発酵媒質は通常次のものを含有する：例えば糖
（例えばグルコース、スクロース、マルトース）、多糖
類（例えば殿粉、デキストラン）、ポリアルコール（例
えばグリセリン、プロピレングリコール）から選ぶこと
ができる適当な炭素源；例えばアンモニウム塩、アスパ
ラギン、落花生粉、大豆粉、肉エキス、トリプトン、酵
母水解物、酵母エキス及びトウモロコシ処理液から選ば
れる適当な窒素源；並びに無機塩。培養媒質に混合し得
る無機塩の中には、ナトリウム、カリウム、鉄、亜鉛、
コバルト、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、
クロライド、カルボネート、スルフエート、ホスフエー
ト、ナイトレート等のイオンを与え得る普通の可溶性塩
がある。
する栄養発酵媒質は通常次のものを含有する：例えば糖
（例えばグルコース、スクロース、マルトース）、多糖
類（例えば殿粉、デキストラン）、ポリアルコール（例
えばグリセリン、プロピレングリコール）から選ぶこと
ができる適当な炭素源；例えばアンモニウム塩、アスパ
ラギン、落花生粉、大豆粉、肉エキス、トリプトン、酵
母水解物、酵母エキス及びトウモロコシ処理液から選ば
れる適当な窒素源；並びに無機塩。培養媒質に混合し得
る無機塩の中には、ナトリウム、カリウム、鉄、亜鉛、
コバルト、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、
クロライド、カルボネート、スルフエート、ホスフエー
ト、ナイトレート等のイオンを与え得る普通の可溶性塩
がある。
通常、抗生物質−産生菌株を振盪フラスコ中で前培養
し、次にこの培養物を用いて、抗生物質の実質的な量を
生成するためのジヤー発酵器に接種する。前培養に用い
る媒質は多量の発酵に用いるものと同一であることがで
きるが、しかし、また他の媒質を用いることもできる。
し、次にこの培養物を用いて、抗生物質の実質的な量を
生成するためのジヤー発酵器に接種する。前培養に用い
る媒質は多量の発酵に用いるものと同一であることがで
きるが、しかし、また他の媒質を用いることもできる。
発酵は25℃乃至35℃間、好ましくは27℃乃至33℃間の
温度で水中に沈めた好気性条件下で50〜150時間の範囲
で行われる。適当な前駆物質の選択的有効量を産生菌株
の接種前に発酵媒質に添加するか、または発酵開始後、
24〜48時間目に添加することができる。添加を１回に、
または数回に分けて、或いは連続的に行うことができ
る。
温度で水中に沈めた好気性条件下で50〜150時間の範囲
で行われる。適当な前駆物質の選択的有効量を産生菌株
の接種前に発酵媒質に添加するか、または発酵開始後、
24〜48時間目に添加することができる。添加を１回に、
または数回に分けて、或いは連続的に行うことができ
る。
本発明を具体化する典型的な実験によれば、オートミ
ール寒天斜面に保持されたA40926産生菌株の培養物を植
物性媒質100mlを含むフラスコ中に接種する。約72時間
後、培養物の試料（5ml）を用いて、発酵媒質100mlを含
む一連の発酵用フラスコに接種し、これに前駆物質の選
択的有効量を適当に加える。A40926複合体の２種の因子
の相伴う増加を望む場合には、同一発酵フラスコに２種
の適当な前駆物質を加える。発酵を更に60〜150時間続
け、発酵を時々HPLCによつて監視し、次に発酵ケーキを
除去し、汁試料をHPLCによつて分析する。
ール寒天斜面に保持されたA40926産生菌株の培養物を植
物性媒質100mlを含むフラスコ中に接種する。約72時間
後、培養物の試料（5ml）を用いて、発酵媒質100mlを含
む一連の発酵用フラスコに接種し、これに前駆物質の選
択的有効量を適当に加える。A40926複合体の２種の因子
の相伴う増加を望む場合には、同一発酵フラスコに２種
の適当な前駆物質を加える。発酵を更に60〜150時間続
け、発酵を時々HPLCによつて監視し、次に発酵ケーキを
除去し、汁試料をHPLCによつて分析する。
抗生物質の回収は当該分野において公知の方法及びヨ
ーロツパ特許出願第177882号に記載された方法によつて
行うことができる。
ーロツパ特許出願第177882号に記載された方法によつて
行うことができる。
獣医薬として適用するためには、全体の発酵ケーキま
たは濃縮した汁を用いることができる。
たは濃縮した汁を用いることができる。
発酵液に前駆物質の添加は、該物質がその前もつて決
められたpH値範囲に顕著に影響を及ぼさぬようにして行
われる。かくして、例えば遊離酸前駆物質を媒質に直接
加える場合、媒質を緩衝するか、または微生物に対して
無毒性の塩基で直ちに中和することによってpH値を調節
下で保持する。
められたpH値範囲に顕著に影響を及ぼさぬようにして行
われる。かくして、例えば遊離酸前駆物質を媒質に直接
加える場合、媒質を緩衝するか、または微生物に対して
無毒性の塩基で直ちに中和することによってpH値を調節
下で保持する。
加える前駆物質がアミノ酸である場合、このものを産
生微生物に対して無毒性である酸または塩基とｎその
塩、例えば塩酸塩及びナトリウム塩の水溶液として発酵
液に供給することができ、多くの例があるにしても、ア
ミノ酸を「分子内塩」の溶液として有利に加えることが
できる。前駆物質として、ラセミ混合物及び光学的活性
異性体の双方を用いることができる。
生微生物に対して無毒性である酸または塩基とｎその
塩、例えば塩酸塩及びナトリウム塩の水溶液として発酵
液に供給することができ、多くの例があるにしても、ア
ミノ酸を「分子内塩」の溶液として有利に加えることが
できる。前駆物質として、ラセミ混合物及び光学的活性
異性体の双方を用いることができる。
しかしながら、一般にＬ−型の添加により、対応する
Ｄ−型よりも高い収率が得られる。
Ｄ−型よりも高い収率が得られる。
従つて、本発明の方法の好ましい具体例は、抗生物質
A40926複合体の因子B0またはPB（Ｌ−バリン、その塩ま
たはエステル）及び／または因子ＡまたはPB（Ｌ−イソ
ロイシン、その塩またはエステル）の濃度を高めるため
に、アミノ酸前駆物質のＬ−型の使用を表わす。この好
ましい具体例によれば、また複合体の80％以上に、発酵
生成物における因子ＡまたはB0の百分率を増加させるこ
とができる。
A40926複合体の因子B0またはPB（Ｌ−バリン、その塩ま
たはエステル）及び／または因子ＡまたはPB（Ｌ−イソ
ロイシン、その塩またはエステル）の濃度を高めるため
に、アミノ酸前駆物質のＬ−型の使用を表わす。この好
ましい具体例によれば、また複合体の80％以上に、発酵
生成物における因子ＡまたはB0の百分率を増加させるこ
とができる。
低級アルカン酸前駆物質（２−メチル酪酸、イソ酪
酸、α−ケト−イソ吉草酸及びα−ケト−β−メチル吉
草酸）を用いて、添加を無毒性の塩基によるその塩の水
溶液として行うことができる；通常、アンモニウム及び
ナトリウム塩が好ましい。
酸、α−ケト−イソ吉草酸及びα−ケト−β−メチル吉
草酸）を用いて、添加を無毒性の塩基によるその塩の水
溶液として行うことができる；通常、アンモニウム及び
ナトリウム塩が好ましい。
モノヒドロキシ低級アルカノールによる上記低級アル
カン酸及び不飽和脂肪酸のエステルを前駆物質として用
いる場合、該エステルは通常メタノール、エタノール及
びプロパノールから誘導されるが、またC4〜C6アルカノ
ールによるエステルを用いることもできる。この場合、
他の因子の相伴う増加を望まぬならば、C4〜C6アルカノ
ールは他の因子に対して前駆物質として作用し得るもの
とは異ならなければならない（イソブタノール、２−メ
チルブタノールまたはプロパノール）。
カン酸及び不飽和脂肪酸のエステルを前駆物質として用
いる場合、該エステルは通常メタノール、エタノール及
びプロパノールから誘導されるが、またC4〜C6アルカノ
ールによるエステルを用いることもできる。この場合、
他の因子の相伴う増加を望まぬならば、C4〜C6アルカノ
ールは他の因子に対して前駆物質として作用し得るもの
とは異ならなければならない（イソブタノール、２−メ
チルブタノールまたはプロパノール）。
アルカノール前駆物質、例えばイソブタノール、２−
メチルブタノール及びｎ−プロパノールを通常発酵液に
そのまま加える。しかしながら、またこれらのものを微
生物に対して無毒性である酸のエステルとして供給する
こともできる。これらの酸は、他の因子の相伴う増加を
望まぬならば、他のA40926因子に対する前駆物質として
作用し得るものとは異ならなければならない。通常、直
鎖状（C2〜C4）アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸
及び酪酸によるエステルが好ましい。
メチルブタノール及びｎ−プロパノールを通常発酵液に
そのまま加える。しかしながら、またこれらのものを微
生物に対して無毒性である酸のエステルとして供給する
こともできる。これらの酸は、他の因子の相伴う増加を
望まぬならば、他のA40926因子に対する前駆物質として
作用し得るものとは異ならなければならない。通常、直
鎖状（C2〜C4）アルカン酸、例えば酢酸、プロピオン酸
及び酪酸によるエステルが好ましい。
本発明による発酵媒質に加える「選択的有効量」は前
駆物質のタイプに依存する。通常、低級アルカン酸（イ
ソ酪酸、２−メチル酪酸）によつては、発酵媒質中に酸
の濃度0.1g/乃至5g/間の範囲を与える量を用い、0.
1g/乃至1g/間の範囲が好ましい。低級アルカノール
（イソブタノール、２−メチルブタノール、ｎ−プロパ
ノール）または微生物に対して無毒性である酸によるそ
のエステルによつて、通常0.5g/乃至5g/間のアルコ
ール濃度範囲を与える量を用い、1g/乃至2g/間の範
囲が好ましい。
駆物質のタイプに依存する。通常、低級アルカン酸（イ
ソ酪酸、２−メチル酪酸）によつては、発酵媒質中に酸
の濃度0.1g/乃至5g/間の範囲を与える量を用い、0.
1g/乃至1g/間の範囲が好ましい。低級アルカノール
（イソブタノール、２−メチルブタノール、ｎ−プロパ
ノール）または微生物に対して無毒性である酸によるそ
のエステルによつて、通常0.5g/乃至5g/間のアルコ
ール濃度範囲を与える量を用い、1g/乃至2g/間の範
囲が好ましい。
アミノ酸（バリン、イソロイシン）及びケト−酸（α
−ケト−イソ吉草酸、α−ケト−β−メチル吉草酸）ま
たは酸及び塩基とのその塩によつては、通常、発酵媒質
に加える「選択的有効量」は0.2g/乃至5g/間、好ま
しくは0.5g/乃至4g/間の範囲であり；最も好ましく
は２乃至4g/間の範囲である。
−ケト−イソ吉草酸、α−ケト−β−メチル吉草酸）ま
たは酸及び塩基とのその塩によつては、通常、発酵媒質
に加える「選択的有効量」は0.2g/乃至5g/間、好ま
しくは0.5g/乃至4g/間の範囲であり；最も好ましく
は２乃至4g/間の範囲である。
低級アルカン酸（例えばイソ酪酸、２−メチル酪
酸）、またはその塩を発酵媒質に直接加える場合、「選
択的有効量」は通常、0.1g/乃至2.5g/間の範囲であ
り、0.3g/乃至1.5g/間の範囲が好ましい。
酸）、またはその塩を発酵媒質に直接加える場合、「選
択的有効量」は通常、0.1g/乃至2.5g/間の範囲であ
り、0.3g/乃至1.5g/間の範囲が好ましい。
上に示したよりも高い濃度がA40926因子の１つの相対
的百分率を高める際に有効であるが、しかし、一般に全
体の収率は培養液における毒性作用のために抑制され
る。
的百分率を高める際に有効であるが、しかし、一般に全
体の収率は培養液における毒性作用のために抑制され
る。
実施例１ 次の媒質100mlを含む容量500mlのエルレンマイヤーフ
ラスコに接種するために、寒天斜面上のアクチノマデユ
ラ・エスピーATCC39727の培養物を用い： 肉エキス 5 ｇ 自己融解した酵母 5 ｇ ペプトン 5 ｇ 加水分解したカゼイン 5 ｇ グルコース 20 ｇ NaCl 1.5g CaCO3 4 ｇ 蒸留水、1000mlにするために十分な量 回転振盪機にて200rpmでフラスコを28℃で約72時間培
養し、次に菌糸対を遠心分離によつて捕集し、無菌の脱
イオン水で２回洗浄し、無菌の脱イオン水100mlに懸濁
させた。この懸濁液2mlを用いて、上記の媒質100mlを含
む容量mlのエルレンマイヤーフラスコに接種し、適当な
前駆物質を加えた。抗生物質生成を、試験細菌として最
少媒質上の枯草菌（B.subtilis）を用いて、ペーパーデ
イスク寒天拡散法によつて監視した。
ラスコに接種するために、寒天斜面上のアクチノマデユ
ラ・エスピーATCC39727の培養物を用い： 肉エキス 5 ｇ 自己融解した酵母 5 ｇ ペプトン 5 ｇ 加水分解したカゼイン 5 ｇ グルコース 20 ｇ NaCl 1.5g CaCO3 4 ｇ 蒸留水、1000mlにするために十分な量 回転振盪機にて200rpmでフラスコを28℃で約72時間培
養し、次に菌糸対を遠心分離によつて捕集し、無菌の脱
イオン水で２回洗浄し、無菌の脱イオン水100mlに懸濁
させた。この懸濁液2mlを用いて、上記の媒質100mlを含
む容量mlのエルレンマイヤーフラスコに接種し、適当な
前駆物質を加えた。抗生物質生成を、試験細菌として最
少媒質上の枯草菌（B.subtilis）を用いて、ペーパーデ
イスク寒天拡散法によつて監視した。
回転振盪機にて200rpmで72時間の培養後、発酵ケーキ
を濾別し、濾液をセフアロース−イプシロン−アミノカ
プロイル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン（Sepharose−E
psilon−aminocaproyl−Ｄ−Alrnyl−Ｄ−Alanine）カ
ラムに通し（汁3ml当り樹脂0.5）、１％（w/v）アン
モニア水和物で溶離した。抗生物質A40926を含むフラク
シヨンをプールし、室温で１日放置し、次の方法に従つ
てHPLCによつて分析した： カラム：シラン処理したシリカゲル・ウルトラスフエア
（Ultrasphere）ODS（５μｍ）アルテツクス（Altex）
［ベツクマン（Beckman）］4.6mm（内径）９×250mm プレ−カラム：シラン処理したシリカゲル・ブラウンリ
ー・ラボラトリーズ（Brownlee Labs）RP18（５μｍ） 溶離：溶離剤Ａ中の溶離剤Ｂの５％から60％までの直線
グラジエント、40分間 流速:1.8ml/分 UV検出器:254nm 内部基準：テイコプラニンA2成分２、Rt＝20.3分（Grup
po LepetitS.P.A.） 相対保持時間:A40926因子Ａ 1.12 A40926因子B01.22 A40926因子B11.27 A40926因子PA1.15 A40926因子PB1.27 百分率分布 成分を上記方法によつて分離し、その相対分布を、面
積百分率法によつて、２本のピークの合計の％として得
た。代表的な実験結果を以下に示す。
を濾別し、濾液をセフアロース−イプシロン−アミノカ
プロイル−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニン（Sepharose−E
psilon−aminocaproyl−Ｄ−Alrnyl−Ｄ−Alanine）カ
ラムに通し（汁3ml当り樹脂0.5）、１％（w/v）アン
モニア水和物で溶離した。抗生物質A40926を含むフラク
シヨンをプールし、室温で１日放置し、次の方法に従つ
てHPLCによつて分析した： カラム：シラン処理したシリカゲル・ウルトラスフエア
（Ultrasphere）ODS（５μｍ）アルテツクス（Altex）
［ベツクマン（Beckman）］4.6mm（内径）９×250mm プレ−カラム：シラン処理したシリカゲル・ブラウンリ
ー・ラボラトリーズ（Brownlee Labs）RP18（５μｍ） 溶離：溶離剤Ａ中の溶離剤Ｂの５％から60％までの直線
グラジエント、40分間 流速:1.8ml/分 UV検出器:254nm 内部基準：テイコプラニンA2成分２、Rt＝20.3分（Grup
po LepetitS.P.A.） 相対保持時間:A40926因子Ａ 1.12 A40926因子B01.22 A40926因子B11.27 A40926因子PA1.15 A40926因子PB1.27 百分率分布 成分を上記方法によつて分離し、その相対分布を、面
積百分率法によつて、２本のピークの合計の％として得
た。代表的な実験結果を以下に示す。
本質的に上記の方法に従い、但し、24時間放置する代
りに、アンモニア性溶離液を速やかに中和することによ
り、それぞれ因子Ａ及び因子B0の代りに抗生物質A40926
因子PA及び／またはPBが得られた。
りに、アンモニア性溶離液を速やかに中和することによ
り、それぞれ因子Ａ及び因子B0の代りに抗生物質A40926
因子PA及び／またはPBが得られた。
百分率及び結果は実質的に上記の因子Ａ及びB0に対し
て示した如きものであつた。
て示した如きものであつた。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨバンニ・カツサーニ イタリー国27100パビア・ビアビツタデ イーニ ３ (72)発明者 フランチエスコ・パレンテイ イタリー国ミラノ・20020ライナーテ・ ビアベンベヌートチエリーニ 24
Claims (13)
- 【請求項１】アクチノマデユラ・エスピー（Actinomadu
ra sp.）ATCC39727または抗生物質A40926を産生するそ
の突然変異体の培養物に適当な前駆物質の選択的有効量
を加えることからなり、その際に、抗生物質A/40926複
合体における因子ＡまたはPAの比を増加させるための適
当な前駆物質がｎ−プロパノール及び該産生微生物に対
して無毒性であるそのエステル、イソロイシン、該産生
微生物に対して無毒性である酸及び塩基とのその塩並び
に２−メチルブタノール及び該産生微生物に対して無毒
性である酸とのそのエステルから選ばれ、そして抗生物
質A40926複合体における因子B0またはPBの比を増加させ
るための適当な前駆物質がバリン、該産生微生物に対し
て無毒性である酸及び塩基とのその塩並びにイソブタノ
ール及び該産生微生物に対して無毒性である酸とのその
エステルから選ばれることを特徴とするその因子Ａ及び
／またはB0、或いはPA及び／またはPBに富んだ抗生物質
A40926複合体の製造方法。 - 【請求項２】加える適当な前駆物質がバリンまたは該微
生物に対して無毒性の酸及び塩基とのその塩であり、そ
してそれぞれの選択的有効量が0.2g/乃至5g/間、好
ましくは0.5g/乃至4g/間である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 - 【請求項３】加える適当な前駆物質がイソブタノールま
たは該微生物に対して無毒性の酸とのそのエステルであ
り、そしてそれぞれの選択的有効量が0.5g/乃至5g/
間、好ましくは1g/乃至2g/間である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項４】加える適当な前駆物質がイソロイシンまた
は該微生物に対して無毒性の酸及び塩基とのその塩であ
り、そしてそれぞれの選択的有効量が0.2g/乃至5g/
間、好ましくは0.5g/乃至4g/間である特許請求の範
囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】加える適当な前駆物質が２−メチルブタノ
ール、ｎ−プロパノールまたは該微生物に対して無毒性
の酸とのそのエステルであり、そしてそれぞれの選択的
有効量が0.5g/乃至5g/間、好ましくは1g/乃至2g/
間である特許請求の範囲第１項３記載の方法。 - 【請求項６】該微生物に対して無毒性の塩基との塩がナ
トリウム塩またはアンモニウム塩である特許請求の範囲
第１項、第２項または第４項記載の方法。 - 【請求項７】エステルが次のアルカノール：メタノー
ル、エタノール、プロパノール、エチレングリコール及
びグリセリンの１つとのエステルである特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項８】アミノ酸がＬ−型である特許請求の範囲第
１項、第２項または第４項記載の方法。 - 【請求項９】該微生物に対して無毒性の酸との塩が塩酸
塩または硫酸塩である特許請求の範囲第１項、第２項ま
たは第４項記載の方法。 - 【請求項１０】該微生物に対して無毒性の酸とのエステ
ルが次の酸：酢酸、プロピオン酸及び酪酸の１つとのエ
ステルである特許請求の範囲第１項、第３項または第５
項記載の方法。 - 【請求項１１】菌株がアクチノマデユラ・エスピーATCC
39727である特許請求の範囲第１〜10項のいずれかに記
載の方法。 - 【請求項１２】発酵を25℃乃至35℃間、好ましくは27℃
乃至33℃間の温度で行う特許請求の範囲第１〜11項のい
ずれかに記載の方法。 - 【請求項１３】適当な前駆物質の添加を前培養物中に、
発酵開始時または発酵開始後24〜48時間に行う特許請求
の範囲第１〜12項のいずれかに記載の方法。
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|---|---|---|---|
| GB8621912 | 1986-09-11 | ||
| GB868621912A GB8621912D0 (en) | 1986-09-11 | 1986-09-11 | Increasing ratio of components of anti-biotic complex |
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| JPS6377892A JPS6377892A (ja) | 1988-04-08 |
| JP2520139B2 true JP2520139B2 (ja) | 1996-07-31 |
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| JP62226737A Expired - Fee Related JP2520139B2 (ja) | 1986-09-11 | 1987-09-11 | 抗性物質ａ／４０９２６複合体の製造方法 |
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| DK (1) | DK165375C (ja) |
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| CN110183519B (zh) * | 2019-05-06 | 2023-04-11 | 大邦(湖南)生物制药有限公司 | 一种达巴万星关键中间体a40926的分离纯化方法 |
| CN112480214B (zh) * | 2020-12-14 | 2023-03-28 | 成都雅途生物技术有限公司 | 一种达巴万星关键中间体a40926的制备方法 |
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