HU197771B - Process for the selective increase of the proportion of certain components of antibiotic a 40926 complex - Google Patents
Process for the selective increase of the proportion of certain components of antibiotic a 40926 complex Download PDFInfo
- Publication number
- HU197771B HU197771B HU874034A HU403487A HU197771B HU 197771 B HU197771 B HU 197771B HU 874034 A HU874034 A HU 874034A HU 403487 A HU403487 A HU 403487A HU 197771 B HU197771 B HU 197771B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- acid
- toxic
- nujol
- ester
- factor
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
- C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
- C12N1/205—Bacterial isolates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P1/00—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes
- C12P1/06—Preparation of compounds or compositions, not provided for in groups C12P3/00 - C12P39/00, by using microorganisms or enzymes by using actinomycetales
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
- C12R2001/03—Actinomadura
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Polymers (AREA)
Description
A találmány az A, Bo, PA vagy PB faktorban dúsított A 40926 antibiotikumnak megfelelő prekurzorok alkalmazásával történő előállítására vonatkozik.
Az A 40926 egy glikopeptid antibiotikum komplex, amelyet egy Actinomadura tenyészetből, nevezetesen az Actinomadura sp. ATCC 39727-ből izoláltak. A komplex összetevőit Α,Β,Βο (ez a B faktor fő komponense, annak kb. 90%-át alkotja), PA illetve PB faktornak nevezték el, melyeket a 177882 számú európai szabadalmi leírás ismertet.
A szóbaníorgó antibiotikum komplex, valamint egyedi faktorai — amelyek a D-alanil-D-alanin végződésű oligopeptidekhez kötődnek — elsősorban a Gram-pozítiv baktériumokkal és a Neisseriae fajtákkal szemben hatásosak.
A találmány tárgya egyrészt eljárás az A faktor vagy a Bo faktor termelésének szelektív növelésére az A 40926 antibiotikum komplexben oly módon, hogy az A 40926-ot termelő mikroorganizmus törzshöz a fermentáció során hozzáadunk egy, a feldúsítani kívánt faktornak megfelelő prekurzort (elővegyületet).
A találmány szerinti eljárással pl. egy ipari méretű fermentáció során megváltoztathatjuk az A 40926 antibiotikum fő komponenseinek arányát. Tehát ez a módszer felhasználható arra, hogy a végtermék összetételét az előírásoknak megfelelőre állítsuk be.
Továbbá a találmány szerinti eljárással a termelő tenyészet fermentációs masszájából közvetlenül kinyerhetünk egy olyan nyers terméket, mely igen gazdag az A 40926 antibiotikum A vagy Bo faktorában, s ezt azután nagyobb kitermeléssel és kevesebb időt igénylő lépésekben tiszta anyag formájában is izolálhatjuk.
A találmány további tárgya eljárás a PA vagy a PB faktor termelésének növelésére az A 40926 antibiotikum előállítása során. A 177882 számú európai szabadalmi leírásból ismert, hogy ez a két faktor az A 40926 antibiotikum A, ill. B faktorának természetes „prekurzora, mely azt jelenti, hogy bázisos körülmények között átalakulnak A, ill. B faktorrá. Tehát ha az antibiotikumok kinyerését korlátozottan bázisos körülmények között végezzük, azaz az antibiotikum kinyerése során a fermentlé szűrése és lúgoldattal való eluálása után az eluátumot rövid időn belül semlegesítjük, akkor olyan komplexet kapunk, mely az A vagy a B faktor helyett PA vagy PB faktorban dúsított. Pontosabban a PA faktor termelésének növelésére szolgáló prekurzor azonos az A faktoréval, a PB faktor prekurzora pedig azonos a B-ével,ill. Bo-éval.
Az A 40926 antibiotikum komplexben a Bo faktor arányának növelésére szolgáló prekurzor lehet valin vagy annak olyan savakkal és bázisokkal képzett sói, melyek a termelő mikroorganizmusokra nézve nem toxikusak, alfa-keto-izovaleriánsav vagy annak olyan bázisokkal képzett Kői, melyek a iermelő mik2 roorganizmusokra nézve nem toxikusak, az alfa-keto-izovaleriánsavnak kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanolokkal képzett észterei, izovajsav vagy annak olyan bázisokkal képzett sói, melyek a termelő mikroorganizmusokra nézve nem toxikusak, az izovajsavnak kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanolokkal képzett észterei, továbbá izobutanol vagy annak olyan savakkal képzett észterei, melyek a termelő mikroorganizmusokra nézve nem toxikusak.
Az A 40926 antibiotikum komplexben az A faktor arányának növelésére szolgáló prekurzor lehet n-pröpanol vagy a termelő mikroorganizmusra nem toxikus észterei; propionsav vagy a termelő mikroorganizmusra nézve nem toxikus bázisokkal képzett sói vagy kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanolokkal képzett észterei; izoleucin vagy annak a termelő mikroorganizmusra nézve nem mérgező savakkal vagy bázisokkal képzett észterei alfa-keto-béta-metil-valeriánsav vagy annak a termelő mikroorganizmusokra nem mérgező bázisokkal képzett sói vagy kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanolokkal képzett észterei, 2-metil-vajsav vagy annak a termelő mikroorganizmusokra nézve nem toxikus bázisokkal képzett sói vagy mono- vagy polihidroxi-alkanolokkal képzett észterei 2-metil-butanol vagy annak a termelő mikroorganizmusra nézve nem toxikus savakkal képzett észterei.
A mikroorganizmusokra nézve nem toxikus bázisokkal képzett sók azok, melyek olyan típusú és koncentrációjú kationt tartalmaznak, hogy az a fermentációs masszában alkalmazott koncentrációban sem a mikroorganizmus-tenyészet növekedését, sem pedig a kívánt antibiotikum termelését nem csökkenti számottevő mértékben. Ilyen kationok pl. az ammónium, továbbá azok, amelyek alkálifémekből és alkáliföldfémekből (mint pl. nátrium, kálium, kalcium, magnézium) vagy aminokból, pl. 1—4 szénatomszámú primer, szekunder vagy tercier alkil-amino-csoportból vagy 1—4 szénatomszámú hidroxi-amino-aikil-csoportból képződnek. Előnyösen alkalmazhatók a nátrium-, kálium- vagy ammóriumionokat tartalmazó sók.
A mikroorganizmusokra nézve nem toxikus savak — tehát azok a savak, melyek a fermentációs masszában alkalmazott koncentrációban sem a mikroorganizmus-tenyészet növekedését, sem pedig a kívánt antibiotikum termelését nem gátolják számottevő mértékben — előnyösen ásványi savak, mint pl. a sósav, de bizonyos esetekben szerves savak is lehetnek jelen.
A fentiek szerint megfelelő prekurzorként használhatók az olyan, kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanolokkal képzett észterek, melyeket 1—6 szénatomszámú, molekulánként 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 hidroxicsoportct tartalmazó alkanolokkal állítunk elő. Ha 1—4 szénatomszámú alkanolokat használunk, ezek nem lehetnek azonosak azokkal az alkanolokkal, melyek más faktorok prekurzoraiként műkődnek (pl. izobutanol vagy izoamil-alkohol).
Előnyösen alkalmazható polihidroxi-alkanolok pl. a glicerin és a propilénglikol.
Ha a kis szénatomszámú alkanolok különböző enantiomer vagy epimer formákban lehetnek jelen, a leírásban és az igénypontokban mondottak mindegyik formára külön-külön és a különböző formák tetszőleges arányú keverékére egyaránt érvényesek.
A mikroorganizmusokra nem mérgező, hidroxicsopórtot tartalmazó észter-típusú prekurzorok olyan 2—22 szénatomszámú alkanoil-észterek, melyekben az alkanoil molekularész olyan típusú, és a fermentációs közegben olyan koncentrációban van jelen, hogy az sem a mikroorganizmus-tenyészet növekedését, sem pedig a kívánt antibiotikum termelését nem gátolja számottevő mértékben. Általában előnyösen alkalmazhatók a 2—4 szénatomszámú, egyenes láncú alkanoil molekularészt tartalmazó észterek.
Az A 40926-ot termelő tenyészet lehet az Actinomadura sp. ATCC 39727 törzs vagy annak egy olyan mutánsa, mely a tenyésztés során kinyerhető mennyiségű a A 40926 antibiotikumot termel. A mikroorganizmus törzs morfológiai és fiziológiai jellemzőit a 194.317 számú szabadalmunk leírásában megadtuk.
A találmány szerinti eljárásban az A 40926 antibiotikumot termelő törzset általában a Streptomycetales törzseknél, speciálisan pedig az Á 40926-ot termelő törzseknél szokásos körülmények között (ld. még a fent idézett 177882 sz. európai szabadalmi leírást), olyan vizes tápközegben tenyésztjük, mely az emészthető szén és az emészthető nitrogén forrásául szolgáló anyagokat tartalmaz, és a megfelelő prekurzor hatásos mennyiségének hozzáadásával az A 40926 antibiotikum A vagy Bo faktorának termelését szelektive megnöveljük.
A megfelelő prekurzor „hatásos mennyisége a fentiek szerint a perkurzornak azon mennyiségét jelenti, mely a fermentációs közeghez hozzáadva abban a prekurzornak olyan koncentrációját hozza létre, mely elegendő ahhoz, hogy az A 40926 antibiotikum adott faktorának termelését szelektive megnövelje, ugyanakkor a termelő mikroorganizmus-tenyészetre toxikus hatást hem fejt ki.
A prekurzor adagolási sebessége elég nagy legyen ahhoz, Hogy a kívánt faktor kihozatalát számottevő vagy optimális mértékben növelje, anélkül azonban, hogy a fermentációra toxikus hatást gyakorolna.
Általában előnyös, hogy a megfelelő prekurzor hatásos mennyiségét a fermentáció kezdetén vagy során adjuk a közeghez, folyamatosan vagy több részletben.
A fermentáció után kívánt esetben az A 40926 antibiotikum komplexet vagy különálló az A vagy Bo, vagy PA vagy PB faktort az ismert eljárásokkal vagy azon kézenfekvő módosításaival nyerhetjük ki.
A találmány szerinti eljárásban az A 40926ot.termelő törzs számára alkalmas tápközeg általában a következő komponenseket tartalmazza: valamely alkalmas szén-forrás, ami lehet egyszerű cukor (pl. glükóz, szacharóz, maltóz), poliszacharid (pl. keményítő, dextrán) vagy polialkohol (pl. glicerin,-propilénglikol); alkalmas nitrogénforrás, mely lehet pl. valamely ammóniumsó, aszparagin, földimogyoró-liszt, szójababliszt, húskivonat, tripton, pepton, élesztő-hidrolizátum, élesztőkivonat vagy gabonafőzet; szervetlen sók. A tenyésztő közegben jelenlévő sók között vannak közönséges oldható sók, melyekből nátrium-, kálium-, vas-, cink-, kobalt-, magnéz um-, kalcium-, ammónium-, klorid-, karbonát-, szulfát-, nitrát-, foszfát- stb. ionok képződnek.
Ag antibiotikumot termelő törzsből rendszerint lombikban előtenyészetet készítünk, majd ezzel beoltjuk a nagyobb mennyiségű antibiotikum előállítására szolgáló tartályokat. Az előtenyésztéshez használt közeg lehet azonos azzal, amit az erjesztő tartályokban alkalmazunk, de lehet attól eltérő is.
A fermentációt 50—150 óra alatt, süllyesztett aerob körülmények között, 25 és 35° C közötti, előnyösen 27 és 33°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A megfelelő prekurzor szelektive hatásos mennyiségét hozzáadhatjuk a fermentációs közeghez a termelő törzzsel történő beoltás előtt, azonban előnyösebb, ha a fermentáció megindulásától számított 24— 48 óra elteltével adjuk hozzá. Az adagolást végezhetjük egy vagy több részletben vagy folyamatosan.
A találmány egyik tipikus megvalósítására szolgáló kísérlet során egy A 40926 antibiotikumot termelő, rézsútos felületű zabliszt-agar táptalajon tenyésztett törzzsel beoltunk egy 100 ml szaporító közeget tartalmazó lombikot. Kb. 72 óra múlva a tenyészetből vett 5 mles mintákkal beoltunk egy sor olyan lombikot, melyek egyenként 100 ml fermentációs közeget és a megfelelő prekurzorból hatásos menynyiséget tartalmaznak. A fermentálást további 60—150 órán át folytatjuk, előrehaladását rendszeres időközökben elvégzett nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel figyeljük, majd a fermentációs iszapot eltávolítjuk, és a fermentlét nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással elemezzük.
Az antibiotikum kinyerését a szakmában ismert módszerekkel végezzük (177 882 számú európai szabadalmi leírás).
Állatorvosi célokra a teljes ferment-iszap vagy a betöményített fermentlé is felhasználható.
A prekurzort úgy adjuk hozzá a fermentációs közeghez, hogy ne változtassa meg jelentős mértékben az előre meghatározott pH értékét. Ha pl. szabad savat használunk prekurzorként, és azt közvetlenül adjuk hozzá 3
-3197771 a közeghez, akkor a pH-t vagy a közeg pufferolásával szabályozzuk, vagy pedig úgy, hogy azonnal semlegesítjük a mikroorganizmusokra nézve nem toxikus bázisokkal.
Ha a prekurzor aminosav, akkor olyan bázisokkal képzett sóinak vizes oldata alakjában adhatjuk hozzá a közeghez, melyek a termelő mikroorganizmusokra nézve nem toxikusak (pl. nátriumsók), de sok esetben az aminosavat egyszerűen „belső só-jának oldataként is alkalmazhatjuk. Prekurzorként mind a racém keverékek, mind pedig az optikailag aktív izomerek felhasználhatók, de az L-alak általában nagyobb kihozatalt eredményez, mint a megfelelő D-alak.
Ezért a találmány egyik előnyös megvalósításában az A 40926 antibiotikum komplexben a Bo vagy PB, vagy az A vagy PA faktor koncentrációjának növelését az aminosav prekurzor — mely az előbbi esetben valin vagy annak valamely sója vagy észtere, az utóbbiban pedig izoleucin vagy annak valamely sója vagy észtere — L-alakjának alkalmazásával végezzük. A találmány ezen előnyös megvalósításában az A vagy Bo faktor aránya a fermentációs termékben a 80%-ot is meghaladhatja.
A kis szénatomszámú alkánkarbonsav prekurzorokat (2-metil-vajsav, izovajsav, alfa-keto-izovaleriánsav, alfa-keto-béta-metil-valeriánsav) nem toxikus bázisokkal képzett sóik vizes oldata alakjában alkalmazhatjuk; általában előnyösek az ammónium- és a nátriumsók.
Ha a fenti kis szénatomszámú alkánkarbonsavaknak vagy telítetlen zsírsavaknak kis szénatomszámú monohidroxi-alkanol okkal képzett észtereit használjuk prekurzorként, ezek rendszerint metanol-, etanol- vagy propanol-származékok, de 4—6 szénatomszámú alkanolokkal képzett észtereket is alkalmazhatunk. Ez esetben az alkanol nem lehet azonos azzal, ami a másik faktor prekurzoraként működhet (izobutanol, 2-metilbutanol vagy propanol).
Az alkanol prekurzorokat (mint pl. izobutanol, 2-metilbutanol vagy n-propanol) általában eredeti alakjukban adjuk a fermentációs közeghez, de használhatók a mikroorganizmusokra nem toxikus savakkal képzett észtereik alakjában is. Ezek a savak nem lehetnek azonosak azokkal, amelyek az A 40926 másik faktorának prekurzoraként működnek. Általában előnyösen alkalmazhatók a 2—4 szénatomszámú lineáris alkánkarbonsavakkal (pl. ecetsav, propionsav, vajsav) képzett észterek.
A fermentációs közeghez adható „szelektive hatásos mennyiség” függ a prekurzor típusától. A kis szénatomszámú alkánkarbonsavak (izovajsav, 2-metil-vajsav) észtereiből olyan mennyiséget alkalmazunk, hogy a fermentációs közegben a sav koncentrációja 0,1 — 5 g/1, előnyösen 0,1 — 1 g/1 legyen. A kis szénatomszámú alkanolokból (izobutanol, 2-metil-butanol, n-propanol) vagy a mikroorganiz4 musokra nem toxikus savakkal képzett észtereikből olyan mennyiséget alkalmazunk, mely a közegben 0,5—5 g/1, előnyösen 1 — 2 g/1 koncentrációt eredményez.
Az aminosavakból (valin, izoleucin) és a keto-savakból (alfa-keto-izovaleriánsav, alfa-keto-béta-metil-valeriánsav) és bázisokkal képzett sóikból a „szelektive hatásos mennyiség” 0,2—5 g/1, előnyösen 0,5—4 g/1, a legelőnyösebben 2—4 g/1.
Ha a kis szénatomszámú alkánkarbonsavakat (mint pl. izovaleriánsav, izovajsav) vagy sóikat közvetlenül adjuk a fermentációs közeghez, a „szelektive hatásos mennyiség 0,1—2,5 g/1, előnyösen 0,3—1,5 g/1.
A fent megadottaknál nagyobb koncentrációk hatásosak lehetnek az A 40926 egyes faktorainak %-os növelésében, de a tenyészetre kifejtett toxikus hatás következtében a teljes kihozatal általában csökken.
1. Példa
Rézsútos felületű zabliszt-agar táptalajon tenyésztett Actinomadura sp. ATCC 39727 törzzsel beoltottunk 500 ml-es lombikot, mely 100 ml-t tartalmaz az alábbi összetételű közegből:
| Húskivonat | 5 g |
| Autolizált élesztő | 5 g |
| Pepton | 5 g |
| Hidrolizált kazein | 3 g |
| Glükóz | 20 g |
| Nátrium-klorid | 1,5 g |
| Kalcium-karbonát | 4 g |
| Desztillált víz | szükség szerinti mennyiség |
A palackot 28°C-os hőmérsékleten 72 órára 200/perc fordulatszámú forgó rázógépbe helyeztük, majd a micéliumot lecentrifugáltuk, steril, deionizált vízzel kétszer átmostuk, és 100 ml steril, ionmentesített vízben szuszpendáltuk. E szuszpenzió 2 ml-es mennyiségével beoltottunk egy, a fenti összetételű közegből 100 ml-t tartalmazó 500 ml-es Erlenmeyer-lombikot, hozzáadtuk a megfelelő prekurzort és 28—30°C hőmérsékleten tartottuk. Az antibiotikum termelését a papírlemezes agar-diffuziós módszerrel követtük, vizsgáló organizmusként B. subtilis törzset használtunk.
A 200/perc fordulatszámú forgó rázógépben végzett 72 órás tenyésztés után a fermentiszapot egy Sepharose-Epsilon-aminokaproil-D-alanil-D-alanin oszlopon leszűrtük (ehhez 0,3 ml fermentlére számítva 0,3 ml gyantát használtunk), majd 1 tömeg/térfogat%-os ammóniumhidroxid-oldattal eluáltuk. Az A 40926 antibiotikumot tartalmazó frakciókat összegyűjtöttük, és 1 napon át szobahőmérsékleten állni hagytuk, majd az alábbiakban leírt eljárás szerint nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel elemeztük: oszlop: Ultrasphere ODS (5 mikrométer) sz'ílánozott szilikagél Altex (Beckman), belső átmérő 4,6 mm X 250 mm;
-4197771 előtét-oszlop: Brownlee Labs RP 18 (5 mikrométer) szilánozott szilikagél „A eluens: metil-cianid 10% pH 6,0-ra beállítva
2,5 g/1 NaH2PO4XH2O 90% „B eluens: metil-cianid 10%
2,5 g/1 NaH2PO4XH2O 30% pH
6-ra beállítva
Elució: a „B eluens gradiense az „A” eluensben 40 perc alatt lineárisan növekszik 5%-ról 60%-ra;
áramlási sebesség: 1,8 ml/perc, ultraibolya detektor: 254 nm, belső standard: Teicoplanin A2, 2 komponenst!, Rr=20,3 perc (Gruppo Lepetit
S.p.A.), relatív retenciós idők: A 40926 A faktor 1,12 A 40926 Bo faktor 1,22 A 40926 Bz faktor 1,27 A 40926 PA faktor 1,15 A 40926 PB faktor 1,27
A találmány szerinti eljárás során előállított antibiotikum komplexekben jelenlevő A, Bo, PA és PB faktorok a következő tulajdonságokkal rendelkeznek;
Az A 40926 antibiotikum A faktor, szabad alakban:
A/UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja:
lambdaműx(nm)
| a) 0,1 N HC1 b) pH 7,38 foszfát puffer | 281 281 300 (váll) |
| c) 0,1 N nátrium- vagy káliumhidroxid | 300 |
| d) metanol e) pH 9,0 foszfát puffer | 282 non 300 (váll); |
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm-1):
3700—3100; 3100—2800 (nujol); 1655; 1620—1560; 1510; 1480—1410 (nujol); 1375 (nujol); 1320—1250; 1250—1190; 1100—950; 845; 810; 720 (nujol).
Az A 40926 antibiotikum Bo faktor, szabad alakban:
A) UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja:
lambdaműJt(nm)
a) 0,lNHCl 282
b) pH 7,38 foszfát puffer 281
300 (váll)
c) 0,1 N nátrium- vagy káliumhidroxid 300
d) pH 9,0 foszfát puffer 283
300 (váll)
e) metanol 282
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm-1):
3700—3080; 3080—2700 (nujol); 1720— 1625; 1625—1560; 1505; 1460 (nujol); 1375 (nujol); 1295; 1230; 1210; 1150; 1100— 1040; 1030; 1015; 970; 890; 840; 810; 720 (nujol).
Az A 40926 antibiotikum PA faktor, szabad alakban:
A) UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja;
Iambdamax(nm)
a) 0,lNHCl 282
b) 0,1 N KOH 300
c) pH 7,38 foszfát puffer 282
300 (váll)
d) pH 9,0 foszfát puffer 283
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm1) :
3700—3100, 3000—2800 (nujol); 1760— 1710; 1655; 1620—1550; 1505; 1460 (nujol) 1375 (nujol); 1260; 1250—950; 845; 805; 720 (nujol).
Az A 40926 antibiotikum PB faktor, szabad alakban
A) UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja:
lambda frtűx (nm)
a) 0,lNHCl 282
b) 0,1 N káliumhidroxid 300
c) pH 7,38 foszfát puffer 282
300 (váll)
d) pH 9,0 foszfát puffer 282
300 (váll)
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm-1);
3700—3100, 3000—2800 (nujol); 1760— 1710; 1655; 1620—1560; 1605; 1480—1420 (nujol); 1375 (nujol); 1320—1270; 1230— 1190; 1150; 1120—920; 845; 810; 720 (nujol).
A szóbanforgó antibiotikum farmakológiai hatásosságát, azaz a szóbanforgó vegyületek antibakteriális aktivitására jellemző MIC (minimális gátló koncentráció) értékeket a 194 317 számú szabadalmunk leírásában megadtuk.
Százalékos megoszlás
Az egyes komponenseket a fent leírt módon elválasztottuk, majd a terület-százalékos módszerrel meghatároztuk a két csúcs összegéhez viszonyított %-arányukat. A kísérleti eredmények az alábbi táblázatban láthatók:
-5197771
I. táblázat
Hozzáadott prekurzor (g/1)
Összes koncentráció (mikrogram/ml) fermentlé
A faktor %-------------------A faktor+B faktor
B faktor %—y-----------A faktor+Βθ faktor
Semmi
| (-) | 24-60 | 22-36 | 78-64 |
| L-valin 0,8 | 24 | 5 | 95 |
| L-izoleucin 0,8 | 13 | 59 | 41 |
| Izobutanol 0,5 | 30-57 | 3-18 | 97-82 |
| n-Propanol 0,5 | 34 | 52 | 48 |
| 2-Met i1-1-bu tan ol 0,5 | 34 | 47 | 53 |
| prop ionsav 0,5 | 15 | 45 | 55 |
| etil-propionát 0,5 | 17 | 43 | 57 |
α-keto-fi-metil-valer iánsav-metilész-
| tér | |||
| 0,5 | 18 | 44 | 54 |
| 2-metil-vaj sav-Na- • / -bO 0,5 | 16 | 40 | 60 |
| cé-keto-izovalerian- sav 0,5 | 17 | 20 | 80 |
| ,X-keto-izovaleriansav-Na-so 0,5 | 20 | 18 | 82 |
| űf-ketoizovalerian- sav-metileszter 0,5 | 18 | 17 | 83 |
| izovaj sav 0,5 | 22 | 15 | 85 |
| izovaj sav-etileszter ,°’5 | 25 | 14 | 86 |
| izovaj sav-Na-so 0,5 | 23 | 16 | 84 |
Ha lényegében a fenti eljárást követjük, de az ammóniás eluátumokat nem hagyjuk állni 24 órán át, hanem gyorsan semlegesítjük, akkor az A 40926 antibiotikum A, illetve Bo faktora helyett a PA vagy PB faktort kapjuk.
A százalékos arányok lényegében azonosak azokkal, melyeket az A és Bo faktorra az 1. táblázatban megadtunk.
A kísérleti eredmények az alábbi II. táblázatban láthatók.
-6197771
II. táblázat
Hozzáadott prekurzor (g/D
Összes PA faktor PA faktor koncentráció %------------------------ %------------------(mikrogram/ml) r , fermentle PA faktor+PB faktor PA faktor+PB faktor
| Semmi | 26-60 | 24-38 | 76-62 |
| (-) | |||
| L-valin | |||
| 0,8 | 21 | 8 | 92 |
| L-izoleucin | |||
| 0,8 | 12 | 61 | 39 |
| Izobutanol | |||
| 0,5 | 30-57 | 4-20 | 96-80 |
| n-Propanol | |||
| 0,5 | 32 | 54 | 46 |
| 2-Metil-l-Butanol | |||
| 0,5 | 32 | 45 | 55 |
| 2-Metil-butanol | |||
| propionsav-ásztér | |||
| 0,5 | 18 | 37 | 63 |
| L-valin-HCl | |||
| 0,8 | 26 | 7 | 93 |
| SZABADALMI IGÉNYPONTOK | 0,86 (triplettek, 6H); 1,21 (11 |
1. Eljárás az A, Bo, PA vagy PB faktor-
Claims (17)
1. Eljárás az A, Bo, PA vagy PB faktorban feldúsított A 40926 antibiotikum előállítására Actinomadora sp. ATCC 35727 mikroorganizmus vagy mutánsa tenyésztésével, ahol a faktorok az alábbi tulajdonságokkal rendelkeznek:
az A 40926 antibiotikum A faktor, szabad alakban:
A) UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja:
larnbdamax(nm)
2,01 (2H); 2,31—2,34 (3H); 4-6,2 (16H); 6,2—8 (23H); 8,44; 9,22; 9,66 (széles sávok, mozgékony protonok);
2,5—4: inferferencia a H2O csúcsokkal;
az A 40926 antibiotikum Bo faktor, szabad alakban:
A) UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja:
lambdamax(nm)
a) 0,1 N HCi
b) pH 7,38 foszfát puffer
a) 0,1 N HC1
b) pH 7,38 foszfát puffer
c) 0,1 N nátrium- vagy káliumhidroxid
d) metanol
e) pH 9,0 foszfát puffer
281 281
300 (váll)
c) 0,1 N nátrium- vagy káliumhidroxid
d) pH 9,0 foszfát puffer
282 281
300 (váll)
300 282 282
300 (váll)
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm-1):
3700—3100; 3100—2800 (nujol); 1655; 1620—1560; 1510; 1480—1410 (nujol); 1375 (nujol); 1320—1250; 1250—1190; 1100—950; .845; 810; 720 (nujol);
C) Ή-NMR spektrum, amely a következő jelcsoportokat (ppm-ben) mutatja 270 MHznél DMSM-d6-ban (hexadeutero-dimetilszulfoxid) felvéve, belső standardként (0,00 ppm) TMS-t alkalmazva, delta= =ppm);
300
283
300 (váll) 282
e) metanol
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm-1);
3700—3080; 3080—2700 (nujol); 1720— 1625; 1625—1560; 1505; 1460 (nujol); 1375 (nujol); 1295; 1230; 1210; 1150; 1100— 1040; 1030; 1015; 970; 890; 840 ; 810; 720 (nujol);
C) Ή-NMR spektrum, amely a következő jelcsoportokat mutatja (ppm-ben) 270 MHznél, DMSO-d6-ban (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) felvéve, belső standardként (0,00 ppm) TMS-t alkalmazva (delta= ==ppm):
0,85 (d, izopropil-metilek); 1,15 (13H); 1,44 (2H); 2,02 (2H); 2,32—2,35 (3H);
-7197771
4—6,1 (16H); 6,1—8 (23H); 8,52; 9,30; 9,68 (széles sávok, mozgékony protonok); 2,5—4 interferencia a H2O csúcsok miatt;
az A 40926 antibiotikum PA faktor, szabad alakban:
A) UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja:
lambda max (nm)
a) 0,1 N HCl 282
b) 0,1 N KOH 300
c) pH 7,38 foszfát puffer 282
300 (váll)
d) pH 9,0 foszfát puffer 283
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm-1):
3700—3100, 3000—2800 (nujol); 1760— 1710; 1655; 1620—1550; 1505; 1460 (nujol) 1375 (nujol); 1260; 1250—950; 845; 805; 720 (nujol);
C) ’H-NMR spektrum, amely a következő jel-csoportokat mutatja (ppm-ben), 270 MHznél, DMSO-d6-ban (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) felvéve, belső standardként (0,00 ppm) TMS-t alkalmazva (delta, PPm):
0,86 (dublettek, CH3); 1,15—1,22 (m, (CH2)„); 1,41 (m,CH2) 2,01 (s,CH3);2,01 (m, CH2); 2,28 (s, N-CH3); 4,26—5,96 (széles, pepiid és aromás CH csoportok); 6,33— 7,73 (aromás CH csoportok és pepiid NH csoportok);
A 40926 antibiotikum PB faktor, szabad alakban:
A) UV abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja:
lambdamax(nm)
B) IR abszorpciós spektrum, amely a következő abszorpciós maximumokat mutatja (cm-1):
3700—3100, 3000—2800 (nujol); 1760— 1710; 1655; 1620—1560; 1605; 1480—1420 (nujol); 1375 (nujol); 1320—1270; 1230— 1190; 1150; 1120—920; 845; 810; 720 (nujol).
C.l) H-NMR spektrum, amely a következő jelcsoportokat mutatja (ppm-ben) 270 MHznél, DMSO-d6-ban (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) felvéve, belső standardként (0,00 ppm) TMS-t alkalmazva (delta= =ppm):
0,84 d, izopropil-metilek); 1,17 (m,(CH2)«) 1,43 (m,CH2); 1,99 (s,CH3); 2,01 (m,CH2) 2,31 ” (s, N-CH3); 2,79 (duplett-duplett, CH); 3,70 (m, CH); 4,06—6,02 (széles, pepiid és aromás CH csoportok); 6,45— 7,74 (széles, aromás CH és peptid NH csoportok); 8,19—9,99 (széles, peptid NH és fenolos CH csoportok);
C.2) Ή-NMR spektrum, amely a következő jel-csoportokat (ppm-ben) 270 MHz-nél, DMSO-d6-ban (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) + CF3COOD-ben felvéve, belső standardként (0,00 ppm) TMS-t alkalmazva (delta=ppm):
0,84 (d, izopropil-metilek); 1,13 (m, (CH2)„); 1,40 (m, CH2); 1,98 (s, CH3); 2,00 (m, CH2); 2,92 (duplett-duplett, CH); 3,29—3,71 (m, cukor CH csoportok); 4,07-6,09 (s és m, peptid és aromás CH csoportok); 6,45—7,83 (s és m, aromás CH és peptid NH csoportok); 8,17—10,38 (peptid NH és fenolos OH csoportok), azzal jellemezve, hogy az Actinomadura sp. ATCC 39727 mikroorganizmusnak vagy valamely, A 40926 antibiotikumot termelő mutánsának tenyészetéhez szelektive hatásos menynyiségű, megfelelő prekurzort adunk, így — az A vagy PA faktor arányának növelésére 0,5—5 g/l mennyiségű n-propanolt vagy valamely, a termelő mikroorganizmusra nem toxikus észterét; 0,1—5 g/l mennyiségű propionsavat vagy valamely, a termelő mikroorganizmusra nézve nem toxikus bázissal képzett sóját vagy valamely kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét; 0,2—5 g/l mennyiségű izoleucint vagy annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nézve nem mérgező savval vagy bázissal képzett sóját; 0,2—5 g/l mennyiségű alfa-keto-béta-metil-valeriánsavat vagy annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nem mérgező bázissal képzett sóját vagy valamely kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét; 0,1 —
2,5 g/l mennyiségű 2-metil-vajsavat vagy annak a termelő mikroorganizmusra nézve valamely nem toxikus bázissal képzett sóját, vagy 0,1—5 g/l mennyiségű, valamely monovagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét, vagy 0,5—5 g/l mennyiségű 2-metil-butanolt vagy annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nézve nem toxikus savval képzett észterét;
— a Bo vagy PB faktor arányának növelésére 0,2—5 g/l mennyiségű valint, annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nem toxikus savval vagy bázissal képzett sóját, 0,2—5 g/l mennyiségű alfa-keto-izovaleriánsav, annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nem toxikus bázissal képzett sóját vagy valamely kis szénatomszámú monovagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét, 0,1—2,5 g/l mennyiségű izovajsavat, annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nem toxikus bázissal képzett sóját, vagy 0,1—5 g/l mennyiségű, valamely kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét, vagy 0,5—5 g/l mennyiségű izobutanolt vagy annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nem toxikus savval képzett észterét adunk, és a fermentáció befejezése után a PA vagy PB faktorban dúsított antibiotikum előállítására a fermentlevet azonnal semlegesítjük, az A vagy B faktorban dúsí-8197771 tott antibiotikum előállítására a fermentlevet bázissal többször kezeljük, majd a fermentlébő! az antibiotikumot ismert módon kinyerjük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 0,5—4 g/1 valint vagy annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nem toxikus savval vagy bázissal képzett sóját alkalmazzuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 0,3—1,5 g/1 izovajsavat vagy annak valamely, a termelő mikroorganizmusra nem toxikus bázissal képzett sóját alkalmazzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 0,1 — 1 g/1 izovajsavat valamely kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 1—2 g/1 izobutanolt vagy annak valamely, a mikroorganizmusra nem mérgező savval képzett észterét alkalmazzuk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 0,5—4 g/1 izoleucint vagy annak valamely, a mikroorganizmusra nem mérgező savval vagy bázissal képzett sóját alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 0,3—1,5 g/1 2-metil-vajsavat vagy annak valamely, a mikroorganizmusra nézve nem toxikus bázissal képzett sóját alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 0,1 — 1 g/1 2-metil-vajsavat valamely kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét alkalmazzuk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy prekurzorként 1—2 g/1 2-metil-butanolt, n-propanolt vagy valamely, a termelő mikroorganizmusra nézve nem toxikus savval képzett észterüket alkalmazzuk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,5—4 g/1 alfa-keto-béta-metil-valeriánsavat, annak valamely, a mikroorganizmusra nézve nem toxikus bázis5 sál képzett sóját vagy valamely kis szénatomszámú mono- vagy polihidroxi-alkanollal képzett észterét alkalmazzuk.
11. Az 1., 2., 3., 6., 7. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mik10 roorganizmusra nézve nem toxikus bázissal képzett sóként nátrium- vagy ammónium-sókat alkalmazunk.
12. Az 1., 4., 8. vagy 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy észterként
15 metanollal, etanollal, propanollal, etilénglikollal vagy glicerinnel képzett észtert alkalmazunk.
13. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aminosa20 vat L-izomer alakjában alkalmazzuk.
14. Az 1., 2. vagy 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroorganizmusra nézve nem toxikus savval képzett sóként valamely hidro-kloridot vagy szulfá25 tót alkalmazunk.
15. Az 1., 5. vagy 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mikroorganizmusra nézve nem mérgező savval képzett
30 észterként valamely ecetsavas, propionsavas vagy vajsavas észtert alkalmazunk.
16. Az 1 —15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az antibiotikumot termelő törzsként Actinomadura
35 sp. ATCC 39727-et alkalmazunk.
17. Az 1 — 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fermentálást 25 és 35° közötti, előnyösen 27 és 33°C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
40 18. Az 1 —17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a megfelelő prekurzort előtenyészet alakjában, a fermentáció kezdetén vagy 24—48 óra elteltével adjuk hozzá a közeghez.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868621912A GB8621912D0 (en) | 1986-09-11 | 1986-09-11 | Increasing ratio of components of anti-biotic complex |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46744A HUT46744A (en) | 1988-11-28 |
| HU197771B true HU197771B (en) | 1989-05-29 |
Family
ID=10604036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU874034A HU197771B (en) | 1986-09-11 | 1987-09-10 | Process for the selective increase of the proportion of certain components of antibiotic a 40926 complex |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5843679A (hu) |
| EP (1) | EP0259781B1 (hu) |
| JP (1) | JP2520139B2 (hu) |
| KR (1) | KR960013575B1 (hu) |
| AT (1) | ATE82328T1 (hu) |
| CA (1) | CA1297055C (hu) |
| DE (1) | DE3782590T2 (hu) |
| DK (1) | DK165375C (hu) |
| ES (1) | ES2052531T3 (hu) |
| GB (1) | GB8621912D0 (hu) |
| GR (1) | GR3006262T3 (hu) |
| HU (1) | HU197771B (hu) |
| IE (1) | IE60419B1 (hu) |
| IL (1) | IL83735A (hu) |
| ZA (1) | ZA876774B (hu) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
| US5750509A (en) * | 1991-07-29 | 1998-05-12 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Amide derivatives of antibiotic A 40926 |
| KR100430202B1 (ko) * | 1995-07-05 | 2004-09-18 | 아벤티스 벌크 에스.피.에이. | 등전성 집속에 의한 달바 헵티드 항생제의 정제 |
| EP1213298A1 (en) * | 2000-12-04 | 2002-06-12 | Biosearch Italia S.p.A. | Antibiotics GE 23077, pharmaceutically acceptable salts and compositions, and use thereof |
| EP1413626A1 (en) * | 2002-10-23 | 2004-04-28 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Genes and proteins for the biosynthesis of the glycopeptide antibiotic A40926 |
| US7119061B2 (en) * | 2002-11-18 | 2006-10-10 | Vicuron Pharmaceuticals, Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| US20060074014A1 (en) | 2002-11-18 | 2006-04-06 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| WO2004045637A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Vicuron Pharmaceuticals Inc. | Dalbavancin compositions for treatment of bacterial infections |
| CN101851277B (zh) * | 2009-03-12 | 2012-10-03 | 成都雅途生物技术有限公司 | 一种道古霉素关键中间体a40926 bo组分的纯化制备方法 |
| CN110183519B (zh) * | 2019-05-06 | 2023-04-11 | 大邦(湖南)生物制药有限公司 | 一种达巴万星关键中间体a40926的分离纯化方法 |
| CN112480214B (zh) * | 2020-12-14 | 2023-03-28 | 成都雅途生物技术有限公司 | 一种达巴万星关键中间体a40926的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8420405D0 (en) * | 1984-08-10 | 1984-09-12 | Lepetit Spa | Preparing antibiotic l 17046 |
| GB8425685D0 (en) * | 1984-10-11 | 1984-11-14 | Lepetit Spa | Antibiotic a 40926 complex |
| NL8403377A (nl) * | 1984-11-06 | 1986-06-02 | Schuitemaker Mach Bv | Opraaploswagen. |
| GB8512795D0 (en) * | 1985-05-21 | 1985-06-26 | Lepetit Spa | Increasing ratio of components of teicoplanin a2 complex |
| GB8531846D0 (en) * | 1985-12-30 | 1986-02-05 | Lepetit Spa | Antibiotic a 40926 mannosyl aglycon |
| GB8608809D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Antibiotic |
| GB8608798D0 (en) * | 1986-04-11 | 1986-05-14 | Lepetit Spa | Recovery of glycopeptide antibiotics from aqueous solutions |
| GR871488B (en) * | 1986-10-10 | 1987-11-12 | Lepetit Spa | New antibiotics |
| ATE135369T1 (de) * | 1988-12-27 | 1996-03-15 | Lepetit Spa | Chemisches verfahren zur herstellung des antibiotikums l 17392 (deglukoteicoplanin) und dessen salze |
| US5194424A (en) * | 1988-12-27 | 1993-03-16 | Gruppo Lepetit Spa | C63 -amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics |
| ES2076436T3 (es) * | 1990-10-01 | 1995-11-01 | Lepetit Spa | Procedimiento de recuperacion de teicoplanina. |
| US5606036A (en) * | 1991-03-27 | 1997-02-25 | Gruppo Lepetit Spa | Antibiotic A 40926 ester derivatives |
-
1986
- 1986-09-11 GB GB868621912A patent/GB8621912D0/en active Pending
-
1987
- 1987-09-02 IL IL83735A patent/IL83735A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 EP EP87112862A patent/EP0259781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 DE DE8787112862T patent/DE3782590T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-03 AT AT87112862T patent/ATE82328T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-09-03 ES ES87112862T patent/ES2052531T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-04 DK DK461887A patent/DK165375C/da active
- 1987-09-10 HU HU874034A patent/HU197771B/hu unknown
- 1987-09-10 ZA ZA876774A patent/ZA876774B/xx unknown
- 1987-09-10 CA CA000546565A patent/CA1297055C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-09-10 KR KR1019870010011A patent/KR960013575B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-09-10 IE IE242087A patent/IE60419B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-09-11 JP JP62226737A patent/JP2520139B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-18 GR GR920402619T patent/GR3006262T3/el unknown
-
1995
- 1995-06-02 US US08/460,024 patent/US5843679A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE60419B1 (en) | 1994-07-13 |
| JP2520139B2 (ja) | 1996-07-31 |
| EP0259781B1 (en) | 1992-11-11 |
| IL83735A (en) | 1992-02-16 |
| KR880004095A (ko) | 1988-06-01 |
| EP0259781A3 (en) | 1990-05-02 |
| IL83735A0 (en) | 1988-02-29 |
| DK165375B (da) | 1992-11-16 |
| EP0259781A2 (en) | 1988-03-16 |
| US5843679A (en) | 1998-12-01 |
| IE872420L (en) | 1988-03-11 |
| DK461887D0 (da) | 1987-09-04 |
| ZA876774B (en) | 1988-06-29 |
| GR3006262T3 (hu) | 1993-06-21 |
| DE3782590T2 (de) | 1993-03-25 |
| KR960013575B1 (ko) | 1996-10-09 |
| ATE82328T1 (de) | 1992-11-15 |
| HUT46744A (en) | 1988-11-28 |
| DK165375C (da) | 1993-04-05 |
| CA1297055C (en) | 1992-03-10 |
| GB8621912D0 (en) | 1986-10-15 |
| ES2052531T3 (es) | 1994-07-16 |
| DE3782590D1 (de) | 1992-12-17 |
| DK461887A (da) | 1988-03-12 |
| JPS6377892A (ja) | 1988-04-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0204179B1 (en) | Method for selectively increasing the ratio of single major components of teicoplanin a2 complex | |
| HU197771B (en) | Process for the selective increase of the proportion of certain components of antibiotic a 40926 complex | |
| EP0259780B1 (en) | Method for selectively increasing the ratio of single major components of antibiotic a/16686 complex | |
| CA1334655C (en) | De-mannosyl teicoplanin derivatives | |
| EP0472947B1 (en) | Process for producing amino acids | |
| EP0287110B1 (en) | Glycopeptide antibiotics pa-45052 | |
| CA1337645C (en) | Teicoplanin-like derivatives | |
| US5194424A (en) | C63 -amide derivatives of 34-de(acetylglucosaminyl)-34-deoxy-teicoplanin and their use as medicaments against bacteria resistant to glycopeptide antibiotics | |
| EP0080695A1 (en) | Physiologically active substance FA-5859, its derivative; their production and antidiabetic agents containing said compounds | |
| US6287827B1 (en) | Halo- or hydroxy-substituted nocathiacin antibiotics | |
| EP0448940B1 (en) | Process for the preparation of mannosyl teicoplanin derivatives and mannosyl teicoplanin aglycone | |
| EP0468504A1 (en) | A novel antibiotic, balhimycin, a process for its production and its use as pharmaceutical | |
| US6387687B1 (en) | Process for producing indolmycin | |
| JP2000102379A (ja) | インド―ルマイシンの製造法 | |
| HU203256B (en) | Process for producing a new antibiotic called kammunocin, as well as pharmaceutical compositions comprising such compound as active ingredient | |
| JP2000355599A (ja) | 新規抗真菌化合物 | |
| IE914441A1 (en) | Hexapeptides deriving from aglucoteicoplanin and a process for preparing them | |
| JPS59173089A (ja) | Ｌ−スレオ−β−ヒドロキシアスパラギン酸の製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: BIOSEARCH ITALIA S.P.A.,, IT |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: VICURON PHARMACEUTICALS INC., US |