JP2507105B2

JP2507105B2 - 白血球誘導サイトカインの活性の阻害方法

Info

Publication number: JP2507105B2
Application number: JP1500674A
Authority: JP
Inventors: ジェラルドエル．マンデル; ゲイルダブリュ．サリバン; ウイリアムジェイ．，ジュニアノビック
Original assignee: YUNIBAASHITEI OBU BAAJINIA ZA; Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: YUNIBAASHITEI OBU BAAJINIA ZA; Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1987-12-11
Filing date: 1988-12-07
Publication date: 1996-06-12
Anticipated expiration: 2011-06-12
Also published as: JPH02502542A; IL88656A; AU3564193A; ATE118347T1; CA1334508C; EP0344288B1; IE69868B1; IE883687L; EP0344288A1; AU652094B2; WO1989005145A1; AU2828589A; ZA889235B; US4965271A; EP0344288A4; DE3853067D1; AU632466B2; DE3853067T2

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、インターロイキン−１および腫瘍壊死因子
のような白血球誘導サイトカイン活性の、ヒトおよび哺
乳動物における阻害に関する。さらに詳しくは、本発明
は、ある種の疾患および炎症状態の進行を阻止し、緩和
するためにサイトカインの活性を阻害する方法を提供す
る。

インターロイキン−１（IL−１）および腫瘍壊死因子
（TNF）は、哺乳動物において、単球および他のマクロ
フアージによつて産生される生物学的物質である。IL−
１およびTNFは、in vitroおよびin vivoの両者で、広範
囲の細胞および組織に作用する。これまでの研究から、
IL−１、TNFおよび他の白血球誘導サイトカインは、広
範囲の炎症状態および疾患における重要な、不可欠でさ
えあるメデイエーターであることが明らかにされてい
る。IL−１、TNFおよび他の白血球誘導サイトカインの
阻害は、これらの状態の多くの制御、減弱および緩和に
有益である。

IL−１、TNFおよび他の白血球誘導サイトカインの検
出および阻害は、多形核好中球の挙動のin vitroでの解
析により、比較的容易に実証できる。IL−１および他の
白血球誘導サイトカインに帰する他の活性には、白血球
付着の促進と好中球走化性の阻害があり、これらはいず
れも疾患および炎症症状に直接寄与するものである。

IL−１やTNFの活性、および他の白血球誘導サイトカ
イン活性の阻害が望ましく、またその阻害はin vitroで
容易に検知できるにもかかわらず、本技術分野では、in
vivoの投与が可能な、IL−１、TNFおよび他のサイトカ
インの阻害剤は充足されていない。

発明の要約本発明は、IL−１、TNFおよび他の白血球誘導サイト
カインによつて生じるまたは仲介される状態を緩和する
のに効果的に使用できる一群の化合物を提供することに
より、本技術分野の上述の必要を満たすことを目的とす
るものである。これらの化合物は、in vitro試験で示さ
れるように、サイトカイン活性を、そのメデイエーター
が低濃度の場合でも、著明に阻害する。

さらに詳しくは、本発明は、式（式中、R₁およびR₂は同種または異種であって、炭素原
子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、シ
クロヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキ
ル、および３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、３−
メチル−３−ヒドロキシペンチル基もしくは４−メチル
−４−ヒドロキシペンチル基以外のヒドロキシアルキル
基からなる群より独立に選ばれ、Ａは４個までの炭素原
子を有し、メチル基で置換されていてもよい炭化水素基
である）で示される少なくとも１種の７−（オキソアル
キル）−1,3−ジアルキルキサンチンを哺乳動物に投与
することを特徴とする、哺乳動物におけるIL−１、TNF
および他の白血球誘導サイトカイン活性の阻害方法を提
供する。このキサンチンは、哺乳動物において、IL−
１、TNFおよび他の白血球誘導サイトカインの活性を阻
害するのに有効な量使用される。

図面の簡単な説明本発明は図面を参照してさらに詳細に説明する。図面
中、第１図は、Ｎ−ホルミルメチオニルロイシルフエニル
アラニン（FMLP）誘発多形核白血球（PMN）遊走に対す
るインターロイキン−１の作用の1,3−ジブチル−７−
（２−オキソプロピル）キサンチン（DBOPX）による修
飾を示すグラフであり、第２図は、FMLP誘発PMN遊走に対するLPS刺激単核白血
球調整培地の作用のDBPOXによる修飾の結果を示し、第３図は、FMLP誘発PMN遊走に対する腫瘍壊死因子（T
NF）の作用のDBOPXによる修飾の結果を示し、第４図は、PMNのナイロンへの付着に対するLPS刺激単
核白血球調整培地の作用のPBOPXによる修飾の結果を示
し、第５図は、FMLP刺激PMNスーパーオキシド放出に対す
るIL−１の作用のDBOPXによる修飾の結果を示し、第６図は、FMLP刺激PMNによるスーパーオキシド産生
に対するリポ多糖（LPS）刺激単核白血球調整培地の作
用のDBOPXによる修飾を示すグラフであり、第７図は、FMLP刺激PMNによるリゾチーム放出に対す
るLPS刺激単核白血球調整培地の作用のDBOPXによる修飾
を示すグラフである。

好ましい態様の説明 IL−１、TNFおよび他の白血球誘導サイトカインの活
性の阻害は、哺乳動物に７−（オキソアルキル）−1,3
−ジアルキルキサンチンを投与することによつて達成で
きる。

本明細書において用いられる「白血球誘導サイトカイ
ン」の表現は広い意味を有する。とくに、本明細書にお
いて用いられる「白血球」の語は、顆粒球およびリンパ
球系統の哺乳類細胞を意味する。白血球の例としては、
好中球のような多形核白血球、単球およびマクロフアー
ジのような単核貧食細胞、ならびにリンパ球がある。

本明細書において用いられる「サイトカイン」の語
は、白血球の分泌生成物、とくに、抗原との接触によつ
て白血球により放出され、免疫応答の細胞間メデイエタ
ーとして作用する非抗体タンパク質を意味する。本発明
の範囲内に包含されるサイトカインの例には、走化因
子、リンパ球の複製を促進する因子、リンパ球の複製を
阻害する因子、マクロフアージの付着に影響する因子、
マクロフアージによる酵素分泌に影響する因子、酸化剤
たとえば酸素、スーパーオキシド、過酸化水素およびヒ
ドロキシラジカルの分泌を仲介する因子がある。

本発明に使用される７−（オキソアルキル）−1,3−
ジアルキルキサンチンは、次の式を有する。

式（Ｉ）中置換基R₁およびR₂は同種または異種であつ
て、炭素原子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝鎖アル
キル基、シクロヘキシル、アルコキシアルキル、および
３−メチル−３−ヒドロキシブチル基、３−メチル−３
−ヒドロキシペンチル基もしくは４−メチル−４−ヒド
ロキシペンチル基以外のヒドロキシアルキル基からなる
群より独立に選択される。置換基Ａは、４個までの炭素
原子を有する炭化水素基であり、メチル基で置換されて
いてもよい。

多形核白血球および単球に対するIL−１および他の白
血球誘導サイトカインの作用の阻害にとくに有効である
ことが明らかにされた化合物は、1,3−ジブチル−７−
（２−オキソプロピル）キサンチンである。

この化合物は、以下の式を有し、本明細書においては
省略形で「DBOPX」とも呼ぶ。

多形核白血球および単球の付着、細胞走化性、呼吸
（代謝）バースト、および細胞脱顆粒に対するIL−１お
よび他の白血球誘導サイトカインの作用の、化合物（I
I）の阻害能が明らかにされており、以下に述べる。

免疫学的に重要な食細胞は、多形核白血球（たとえば
好中球）および単核貧食細胞（たとえば単球およびマク
ロフアージ）である。食細胞の機能低下は、反復性の化
膿性感染の原因となる。化膿性感染に対抗するために
は、好中球および単球が走化因子に応答して感染源に向
けて移動し、そこで微生物を摂取し、殺滅する。

さらに詳しくは、多形核白血球および単球の主要な機
能は、食菌作用によつて細菌および他の感染源を殺滅す
ることである。これらの細胞による特定の物質の摂食お
よび消化の第一段階は、細胞および粒子を通常は走化性
によつて一緒に運搬する過程である。この応答が、感染
に対する宿主防御の主要部分である。これらの細胞の過
剰な遊走および活動が宿主の傷害または侵襲部位に、炎
症となつて現れる。

IL−１およびTNFが顆粒球、単球およびマクロフアー
ジの走化性を阻害することは知られていた。本発明にお
いては、式（Ｉ）の７−（オキソアルキル）−1,3−ジ
アルキルキサンチンが、走化性に対するIL−１およびTN
Fの阻害作用を修飾できることが明らかにされた。これ
は以下のように解明されたものである。

よく知られた走化性因子であるＮ−ホルミルメチオニ
ルロイシルフエニルアラニン（FMLP）に応答した多形核
白血球の遊走をアガロース下の走化性により、よく知ら
れた細胞走化性検定法で測定した。J.Immunol,115(6)、
1650〜1656（1975）参照。検定は、IL−１を加えないで
行われ、ついでIL−１の存在下に検定を繰り返した。検
定はまた、DBOPXを加えないでIL−１により、またIL−
１とDBOPXの両者を加え、DBOPX濃度を0.1、１および10
μg/mlとして実施された。結果を第１図に示す。

第１図に示すように、IL−１、TNFの不存在下、DBOPX
0μg/ml（すなわち、第１図の「対照」）における細胞
の誘発遊走は約2.08mmであつた。IL−１、TNFの存在
下、PBOPX0μg/mlでは、細胞の誘発遊走は約1.5mmに低
下した。すなわち、IL−１は、細胞のFMLP誘発走化性を
阻害した。

第１図はまた、IL−１による走化性の阻害に対してDB
OPXの濃度を増大させていつた場合の作用を示してい
る。さらに詳しくは、DBOPXは、FMLP誘発遊走に対するI
L−１の阻害作用を修飾する。とくに第１図は、DBOPX
が、その評価されたすべての濃度において、細胞の誘発
遊走を増大させ、IL−１の阻害作用を修飾したことを示
している。第１図はまた、DBOPXがきわめて低濃度にお
いても、遊走の増大に有効であつたことを示している。
すなわち、本発明の方法に用いられる化合物は、細胞の
走化性に対するIL−１の阻害作用を修飾するのにとくに
有効である。

DBOPXは、リポ多糖（LPS）によつて刺激された単核白
血球の生成物とインキユベートした多形核白血球に対し
て同様の作用を発現することができる。これらの単核細
胞は、IL−１、TNF、および他の炎症性サイトカインを
産生する。この場合も、FMLP誘発多形核白血球の遊走
を、アガロース下の走化性によつて測定した。この検定
は、DBOPXを加えないで、またはDBOPX濃度0.1、1.0、10
および100μg/mlにおいて実施した。結果を第２図に示
す。

第２図から明らかなように、炎症性培養体を含有する
調整培地中におけるPMNの誘発遊走は、DBOPXの不存在下
には約2.25mmであつた。培地にDBOPXを添加すると、細
胞の誘発遊走は試験したすべてのDBOPX濃度で増大し
た。この場合も、DBOPXは、きわめて低濃度においても
走化性の増大に有効であつた。しかも、DBOPX10μg/ml
の濃度で誘発遊走は約2.6mmであつた。LPSを含有する非
調整培地における遊走2.60±0.5mm（第２図にデータは
示していない）に匹敵するものであつた。炎症性培養体
を含有する調整培地によつて阻害される誘発遊走をDBOP
Xが増大させる確率は95％であつた。

DBOPXはrh−TNF（α）とインキユベートしたPMNに対
しても、類似の作用を発揮することができる。FMLP誘発
PMN遊走は、アガロース下の走化性によつて測定され
た。検定は、DBOPXを加えないで、またDBOPX濃度0.01mM
（3.2μg/ml）および1mM（320μg/ml）で行われた。結
果は第３図に示す。

第３図から明らかなように、rh−TNF含有培地中でのP
MNの誘発遊走は、DBOPXの不存在下には1.45mmであつ
た。培地にDBOPXを添加すると、試験したDBOPXの両濃度
で、細胞の誘発遊走は増大した。この場合も、DBOPX
は、きわめて低濃度においても走化性の増大に有効であ
つた。比較のためのTNF不存在培地における遊走は2.75m
mであつた。TNFによつて阻害される誘発遊走をDBOPXが
増大させる確率は95％以上であつた。

すなわち、本発明の方法に用いられる７−（オキソア
ルキル）−1,3−ジアルキルキサンチン類は、多形核白
血球の指向性移動を増大できる。これらの化合物は、細
菌もしくはウイルス起源の走化性因子、血漿活性化系の
成分、または免疫系細胞によつて産生される因子を増強
するために、患者に投与することができる。

急性の炎症性刺激に対する白血球の応答には、複雑な
一連の事象が関与し、これには刺激付近の内皮への付着
が包含される。白血球の付着の阻害は、敗血性ショック
や成人呼吸窮迫症候群のような状態にみられる炎症の程
度を低下させることが期待できる。本発明に用いられる
７−（オキソアルキル）−1,3−ジアルキルキサンチン
類は、多形核白血球（PMN）の付着を効果的に遮断す
る。

とくに、ナイロンに対する多形核白血球（PMN）の付
着性を、MacGregorらの方法（New Eng.J.Med.,13:642〜
646、1974）に従つて測定した。精製PMN細胞を、炎症サ
イトカインを含有する、リポ多糖刺激単核白血球調整培
地とインキユベートした。DBOPXの不存在下に、ついでD
BOPX0.1、1.0および10μg/ml濃度の存在下に、PMNのナ
イロンに対する付着性を測定した。各場合のナイロンに
対するPMNの付着％を測定した。結果は第４図にまとめ
る。

第４図から明らかなように、DBOPX不存在下のナイロ
ンへのPMNの付着は約87％であつた。しかしながら、検
定液中に約0.1μg/ml以上の濃度のDBOPXを加えると、付
着％の低下から明らかなように、ナイロンへのPMNの付
着は阻害された。DBOPX濃度10μg/mlでは、PMN付着％は
約70％に低下した。DBOPXが調整培地とインキユベート
したPMNの付着を減少させる確率は99.7％であつた。す
なわち、本発明の方法に用いられる化合物は、とくに白
血球の付着の遮断に有効で、炎症の程度の低減を助け
る。

成熟食細胞は代謝的に休眠状態にある。最近では、細
胞表面への摂食顆粒の結合のような食細胞による対象お
よび物質の認識は、この状態を変え、細胞は代謝活性の
増大した段階に入ると考えられている。これは代謝また
は呼吸バーストと呼ばれる。この遷移には一連の特徴的
変化を伴い、たとえばスーパーオキシド陰イオンの産生
が包含される。IL−１およびTNFのようなサイトカイン
は、類似の効果を生成できる。摂取微生物の不活化に関
連する貧食機能における重要性に加えて、酸素代謝の活
性化は、摂食過程自体の間接的なマーカーとして有用で
ある。呼吸バーストに対するサイトカインの作用を調節
できることは望ましい場合がある。

現在では、培地中に放出された過酸化水素およびスー
パーオキシド陰イオンを直接測定することが可能であ
る。これらの方法を用いて測定して、本発明に用いられ
る化合物は、刺激多形核白血球における呼吸バーストを
緩和できることが明らかにされた。

さらに詳しくは、スーパーオキシドの産生はBabiorら
によつて記載された方法（J.Clin.Invest.,52:741〜74
4、1973）の改良法を用いて検定された。精製PMNを、IL
−１の存在および不存在下に、酸化性刺激とインキユベ
ートした。培地をスーパーオキシドの産生について検定
した。検定は、DBOPXの不存在下、また濃度0.1、1.0、1
0および100μg/mlの存在下にも行つた。結果は第５図に
示す。

第５図は、IL−１、TNFおよびDBOPXの不存在には、FM
LP刺激PMNはスーパーオキシド約1.8nmol/10分/PMN100万
個を産生することを示している（第５図の対照参照）。
刺激剤として知られているIL−１（５単位/20μｌ）
は、観察されたスーパーオキシドの放出を、約4.4nmol/
10分/PMN100万個へと実質的に増大させた。

これに対し、検定液にDBOPXを添加すると、第５図に
示すように、観察されるスーパーオキシドの産生の実質
的な低下が生じた。とくに、DBOPXは、試験したすべて
の濃度で、刺激PMNに対するIL−１の作用を調節した。D
BOPXが、IL−１、TNFで感作され、FMLPで刺激されたPMN
によつて生じるスーパーオキシドの産生をIL−１単独の
場合に比して低下させる確率は95％であつた。

DBOPXは、炎症サイトカインを含有するLPS刺激単核白
血球調整培地で感作されたPMNによるスーパーオキシド
の産生も低下させることができる。これは第６図に示
す。とくに、PMNを炎症サイトカイン含有、LPS刺激単核
白血球調整培地で培養し、FMLPで刺激した場合、DBOPX
の不存在下に観察されたスーパーオキシドの産生は約7.
4nmol/10分/PMN100万個であつた。しかしながら、検定
液にDBOPXを添加した場合には、試験したDBOPXの全濃度
で、観察されるスーパーオキシドの産生は低下した。し
かも、DBOPXは1.0μg/mlという低濃度でもある程度の作
用を示した。DBOPX濃度10μg/mlでは、スーパーオキシ
ドの産生は約1.5nmol/10分/PMN100万個であつた。調整
培地で感作され、FMLPで刺激されたPMNによるスーパー
オキシドの産生をDBOPXが低下させる確率は99.5％であ
つた。

これらの結果から、本発明に用いられる化合物は、多
形核白血球および単球のような食細胞におけるスーパー
オキシド産生を低下させ、呼吸バーストを調節できるこ
とが明らかである。

摂食時には、細胞の細胞質中の顆粒が、外来物質の周
囲に形成された空胞の膜と融合する。顆粒をその内容物
を空胞中に放出する。この物質の一部は、食細胞を取り
囲むメジウム中に達する。この過程で顆粒は消失するの
で、これは脱顆粒と呼ばれる。顆粒の内容物には加水分
解酵素、リゾチーム、殺菌性タンパク質が包含され、ま
た好中球ではミエロペルオキシダーゼが包含される。

脱顆粒は、顆粒関連酵素の細胞外液中への出現率を測
定することによつて評価できる。多形核白血球（PMN）
の場合には、脱顆粒はリゾチーム放出を測定することに
よつて評価できる。本発明の方法に用いられる化合物
は、刺激PMNリゾチーム放出を調整できる。

さらに詳しくは、多形核白血球（PMN）を炎症サイト
カイン含有LPS刺激単核白血球調整培地とインキユベー
トした。ついでPMNをFMLPで刺激し、一定時間インキユ
ベートし、よく知られた検定法を用いて細胞上清中のリ
ゾチーム含量を測定した（J.Bacteriol.,58:731〜736、
1949参照）。PMNをDBOPXの不存在下または濃度0.1、
１、10または100μg/mlのDBOPXの存在下にインキユベー
トした。10分間の400万個のPMNあたりのリゾチーム放出
量で表した結果を第７図に示す。

第７図に示すように、LPS刺激単核白血球調整培地
（炎症サイトカイン含有）で感作し、FMLPで刺激された
PMNによるリゾチームの放出は、DBOPXの不存在下には約
2.1μg/mlであつた。DBOPXを検定液に添加すると、リゾ
チームの放出は低下した。この低下は、評価したDBOPX
のすべての濃度て認められた。しかも、DBOPXは0.1μg/
mlという低濃度でも、リゾチームの放出の調節に有効で
あつた。DBOPX濃度100μg/mlでは、リゾチームの放出は
約1.04μg/mlにすぎなかつた。調整培地によつて感作さ
れ、FMLPで刺激されたPMNからのリゾチームの放出をDBO
PXが阻害する確率は95％であつた。

これらの結果から、本発明の方法に使用される化合物
は、LPS刺激単核白血球調整培地によつて感作され、つ
いでFMLPで刺激されたPMNからのリゾチーム放出を減弱
できることが明らかである。

要約すると、本発明の方法に使用される式（Ｉ）の化
合物は、多形核白血球のような食細胞に対する、インタ
ーロイキン−１および腫瘍壊死因子のような白血球誘導
サイトカインの作用を調節することができる。これらの
化合物は、走化性を実質的に助けることが可能である。
さらに、これらの化合物は細胞の付着を遮断できる。こ
れらの化合物は、刺激多形核白血球における呼吸バース
トの調節によつて明らかなように、食細胞による宿主組
織の酸化的障害を低減することができる。最後に、これ
らの化合物は、刺激された食細胞における脱顆粒に対す
るサイトカインの作用を調節できる。これらの化合物に
明らかにされたIL−１、TNFおよび他のサイトカインの
阻害作用は、少なくとも以下の領域および状態における
臨床的有効性を示唆するものである。

IL−１、TNFおよび他の白血球誘導サイトカインは、
哺乳動物のきわめて広範囲の状態に関係しているので、
本発明は同様に広い適用範囲を有する。IL−１、INFお
よび他の白血球誘導サイトカインの阻害によつて処置ま
たは緩和することが可能な状態には、敗血、敗血シヨツ
ク、内毒素シヨツク、グラム陰性菌敗血、毒性シヨツク
症候群、成人呼吸窮迫、感染（すなわちインフルエン
ザ）による発熱および筋痛、感作または悪性腫瘍に二次
的な衰弱、AIDSに二次的な衰弱、慢性関節リウマチ、痛
風性関節炎、骨粗鬆症、ケロイド形成、瘢痕組織形成、
食欲低下、クローン病、潰瘍性大腸炎、中枢神経系の出
血による発熱、糸球体腎炎、多発性硬化症、クロイツフ
エルド・ヤコブ症候群、透析による副作用、糖尿病、お
よび乾癬がある。

疾患状態の特定の原因に関連して、さらに一般的な用
語である「外傷」の語を使用することもできる。

「外傷」の語は、広く、異物体による細胞の攻撃および
細胞の物理的損傷を指す。異物体には、微生物、特定の
物質、化学剤が包含される。物理的損傷には、擦傷、裂
傷、挫傷、創傷等のような機械的損傷、過度の熱または
寒冷によつて生じるような熱損傷、電源との接触によつ
て生じるような電気的損傷、たとえば赤外線、紫外線ま
たは電離性放射線への長期の、過度の曝露によつて生じ
る放射線障害が包含される。

生物学的応答を誘発できる異物体に包含される微生物
は、細菌、かびおよび酵母、ウイルス、寄生虫等であ
る。代表的な細菌としては、放線菌類、バクテロイド
属、コリネバクテリウム属、腸内菌科、腸内球菌、ヘモ
フイラム属、球菌属、ナイセリア属、黄色ブドウ球菌、
肺炎双球菌、クロストリジウム属、ストレプトコツカス
・アガラクチア、桿菌類、インフルエンザ菌、モラクセ
ラ属、ミコバクテリウム属、緑膿菌、ビブリオ属、およ
びマイコプラズマを挙げることができる。

生物学的応答を誘発できる代表的なかびおよび酵母と
しては、小胞子菌属、分芽菌属、ヒストプラズマ属、ア
スペルギルス属、クリプトコツカス属、カンジダ属、コ
クシジオイデス属、およびカンジダ・アルビカンを挙げ
ることができる。

代表的なウイルスは、ライノウイルス、パラインフル
エンザ、エンテロウイルス、インフルエンザウイルス、
天然痘ウイルスおよびワクシニアウイルス、単純ヘルペ
スウイルス、はしかウイルス、風疹ウイルス、アルボウ
イルス（西部、東部およびベネゼラウマ脳炎、ならびに
カリフオルニア脳炎）、狂犬病ウイルス、コロラドダニ
熱ウイルス、黄色熱ウイルス、デング熱ウイルス、Ｂ型
肝炎（HBAg）ウイルス、Ａ型肝炎ウイルス（HAV）、お
よびヒト免疫不全症ウイルス（HIV）がある。

応答を誘発できる代表的な寄生虫は、トリパノゾーマ
・クルーズ、赤痢アメーバ、ブラジルレーシユマニア、
熱帯レーシユマニア、ドノヴアンレーシユマニア、トキ
ソプラズマゴンデイ、熱帯熱マラリア原虫、ローデシア
トリパノゾーマ、ロア糸状虫、腸トリコモナス、日本住
血吸虫、マンソン住血吸虫、および肝蛭である。

生物学的応答を誘発できる特定の物質には、シリカ、
アスベスト、一ナトリウム尿酸塩、綿繊維、炭塵、ベリ
リウム等がある。

化学剤には、鉛、クロミウム、水銀、砒素等のような
重金属、トリクロロエチレンのような有機溶媒、トリク
ロロフエノキシ酢酸のような除草剤、マイレツクスのよ
うな殺虫剤が包含される。

さらに、IL−１、TNFおよび他の白血球誘発サイトカ
インの阻害は、保存血および血液製品における食細胞活
性を増大させる。

本発明に用いられる化合物についてさらに詳細に説明
し、その製造方法を以下に示す。

本発明の方法は、上述の式（Ｉ）の７−（オキソアル
キル）−1,3−ジアルキルキサンチン類を利用する。DBO
PXはとくに好ましいキサンチンであるが、多数の他の化
合物も使用できる。たとえば、式（Ｉ）のキサンチン
は、他のアルキル基、またはアルコキシもしくはヒドロ
キシアルキル基で置換されていてもよい。適当なアルキ
ル基には、分枝状および直鎖状の基、たとえばエチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert
−ブチル、アミル、ヘキシル等が包含される。アルコキ
シ置換アルキル基は、アルコキシ基とアルキル基を合わ
せて２〜６個の炭素原子を包含する分枝状および直鎖状
の基で、メトキシメチル、アミルオキシメチル、メトキ
シエチル、ブトキシエチル、プロポキシピロピル等が包
含される。ヒドロキシアルキル基は１〜６個の炭素原子
を含有し、たとえばヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシヘキシル等である
が、３−メチル−３−ヒドロキシシブチル基、３−メチ
ル−３−ヒドロキシペンチル基および４−メチル−４−
ヒドロキシペンチル基は除外される。

上記式（Ｉ）においてＡで代表される炭化水素基は、
２価の飽和脂肪族炭化水素基であり、たとえばメチレ
ン、エチレン、トリメチレンおよびテトラメチレンであ
つて、カルボニル基に隣接した炭素がメチルで置換され
ていてもよい。このようなメチル置換された基には、エ
チリデン、1,2−プロピレン、1,3−ブチレン基がある。

本発明に用いられる化合物は、公知の技術で合成する
ことができる。たとえば、本発明の化合物は、加熱し
て、所望により溶媒の存在下、式（式中、R₁およびR₂は先に定義した通りである）の相当
する置換基を有する1,3−ジアルキルキサンチンを、式で示される相当するα，β−不飽和メチルケトンと反応
させることによつて製造できる。式（IV）における置換
基Ｒは水素またはメチル基を表す。この反応は、アルカ
リ性メジウム中で実施することができる。

別の製造方法では、一般式III（R₁およびR₂は先に定
義したとおりである）で示される1,3−ジアルキルキサ
ンチン誘導体のアルカリ金属塩を、式（式中、Ａは先に定義したとおりであり、Halはハロゲ
ン原子、好ましくは塩素または臭素を表す）の相当する
オキソアルキルハライドと反応させる。

これらの反応は、好ましくは、40°〜80°Ｃの範囲の
温度で、所望により加圧もしくは減圧下、通常は大気圧
下に行われる。各出発化合物は、化学量論的量でまたは
過剰に使用することができる。製造の別法におけるアル
カリ塩は、予め製造することもできるし、反応混合物自
体の中で製造することもできる。

この反応に使用するのに適当な溶媒は、水混合性化合
物、好ましくは低級アルカノールたとえばメタノール、
プロパノール、イソプロパノールおよび各種ブタノー
ル、また、アセトン、ピリジン、トリエチルアミン、多
価アルコールたとえばエチレングリコールおよびエチレ
ングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテルで
ある。

式（Ｉ）の化合物には、骨格筋の血流を増大させる著
しい効果と、低い毒性が知られている。本発明に使用さ
れるこれらの化合物中最も活性が強いものは、1,3−ジ
ブチル−７−（２−オキソプロピル）キサンチン、いな
わちDBOPXである。

本発明に使用される化合物およびその製造方法につい
てのさらに詳細な説明は、米国特許第4,242,345号に記
載されている。この全開示を援用し、本明細書に参考と
して導入する。

キサンチン類の有効量は、各種方法の任意の方法によ
り、たとえば、カプセルもしくは錠剤として経口的に、
または滅菌溶液の形で非経口的に、対象に投与すること
ができる。これらのキサンチン類はそれら自体で有効で
あるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増大等の目的
で、その医薬的に許容される付加塩の形で製剤化し、投
与することもできる。

好ましい医薬的に許容される付加塩には、鉱酸、たと
えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基カルボン酸たとえ
ば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基カルボン酸たとえ
ばマレイン酸、フマール酸、シユウ酸等の塩、三塩基カ
ルボン酸たとえばカルボキシコハク酸、クエン酸等の塩
が包含される。

キサンチン類は、たとえば不活性希釈剤または食用担
体とともに、経口的に投与することができる。それらは
ゼラチンカプセルに封入してもよいし、また錠剤に圧縮
することもできる。経口的な治療投与の目的では、化合
物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシール、懸濁液、シロツプ、ウエフアース、チユーイ
ンガム等の形で使用することができる。これらの製剤は
少なくとも0.5％の活性化合物を含有しなければならな
いが、この量は特定の剤型に応じて変動させることがで
き、通常は単位重量の4.0％〜約70％とするのが便利で
ある。このような組成物中のキサンチンの量は、適当な
投与量が達成されるような量とする。本発明による好ま
しい組成物および製剤は、経口投与用単位投与量剤型が
活性化合物約1.0mg〜約300mgを含有するように製造され
る。

錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は以下の成分
を含有させることができる。すなわち、結合剤たとえば
微結晶セルロース、トラガントゴムもしくはゼラチン、
賦形剤たとえばデンプンもしくは乳糖、崩壊剤たとえば
アルギン酸、プリモゲル、トーモロコシデンプン等、滑
沢剤たとえばステアリン酸マグネシウムもしくはSterot
es、流動化剤たとえばコロイド状二酸化ケイ素、甘味剤
たとえば庶糖もしくはサツカリン、または風味剤たとえ
ばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフ
レーバー等である。単位投与量剤型がカプセル剤の場合
には、上述の種類の材料に加えて、液体担体たとえば脂
肪油を含有させることができる。

他の単位投与量剤型には、その投与量単位の物理的形
状を変える他の材料、たとえばコーテイング剤を含有さ
せることができる。すなわち、錠剤または丸剤は、砂
糖、シエラツク、他の腸溶性コーテイング剤でコーテイ
ングすることができる。シロツプには、活性化合物のほ
かに、甘味料として庶糖、または防腐剤、色素、着色剤
およびフレーバーを含有させてもよい。これらの組成物
の製造に使用される材料は医薬用の純度を有し、使用量
で毒性を示さないものでなければならない。

非経口的な治療用投与の目的には、キサンチンを溶液
または懸濁液に混合する。これらの製剤は上述の化合物
少なくとも0.1％を含有しなければならないが、その重
量の0.5％から約50％までを変動させることができる。
このような組成物中の活性化合物の量は適当な投与量が
達成できるように設定される。本発明の好ましい組成物
および製剤は、非経口投与用単位剤型が活性化合物0.5m
g〜100mgを含有するように製造される。

キサンチンの溶液または懸濁液には、以下の成分を含
有させることもできる。すなわち滅菌希釈剤たとえば注
射用水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、プロピレングリコールもしくは他の合
成溶媒、抗菌剤たとえばベンジルアルコールもしくはメ
チルパラベン、抗酸化剤たとえばアスコルビン酸もしく
は重亜硫酸ナトリウム、キレート剤たとえばエチレンジ
アミン四酢酸緩衝剤たとえば酢酸塩、クエン酸塩もしく
はリン酸塩、および張度を調整するための剤たとえば食
塩もしくはデキストロースである。非経口投与用製剤
は、ガラスまたはプラスチツク製のアンプル、使い捨て
シリンジまたは多用量バイアルに封入することができ
る。

投与量は緩和すべき特定の疾患状態によつて変動する
が、式（Ｉ）のキサンチンを有効な経口、非経口または
静脈内用量として、もしくは１日体重1kgあたり0.1〜25
mgを、このような処置を必要とする対象に投与した場
合、良好な結果が達成される。とくに好ましい有効量は
１日体重1kgあたり約1.0mgである。一般的には、１日用
量は10〜1,000mgの範囲であり、好ましくは１日100〜60
0mgである。

しかしながら、特定の対象に対する特定の投与基準
は、個々の要求と、キサンチンの投与または投与の管理
を行う専門家の職業的判断によつて調整されるべきもの
であることを理解すべきである。さらに、本明細書に記
載した投与量は単に例示的なものであつて、いかなる範
囲にでも本発明の実施の範囲を限定するものではないこ
とを理解すべきである。

本発明を次に、以下の実施例によつてさらに詳細に説
明する。

例請求された発明の有効性を証明するため、一般式Ｉの
化合物について、in vitroで生成するヒトIL−１および
他の白血球誘発サイトカイン、ならびに精製ヒトIL−１
の両者の活性の阻害を示す試験を行つた。一般式（Ｉ）
に包含される各種化合物がIL−１および他の白血球誘発
サイトカインの活性の阻害に有効であるが、本発明の特
定の好ましい態様として、1,3−ジブチル−７−（２−
オキソプロピル）キサンチン（DBOPX）について例示す
る。

材料：化合物1,3−ジブチル−７−（２−オキソプロピル）
キサンチン、DBOPXは米国特許第4,242,345号に記載の方
法に従つて製造した。インターロイキン−1:精製ヒト単
球IL−１（IL−１β）および希釈剤はCistron Biotechn
ology,Pine Brook,N.J.から購入した。これらの実験に
使用したヒトIL−１は、精製ヒト単球インターロイキン
−１であつた。希釈剤はPBS−0.1％ウシ血清アルブミン
（希釈剤）とした。IL−１は、カニ遊走細胞溶解物検定
によりLPS＜50pg/μｇを含有した。IL−１活性の1LAF単
位は、コンカナバリンＡ（0.5μg/ml）の存在下におい
てネズミ〔C³H〕胸腺細胞による³H−チミジンの50％最
大取り込みを生じるIL−１の量と定義される。

組換えヒト腫瘍壊死因子（α;rh−TNF）:rh−TNFはGe
nzyme Corp.,（Boston,MA）から購入した。これは大腸
菌内で産生され、フエニルsepharoseクロマトグラフイ
ーおよびFPLCで精製され、SDSアクリルアミドゲル上ク
ーマツシーブリリアントブルーR250および銀染色の両者
で染色して分析した場合の最終純度99％以上の製品であ
つた。分子量はSuperose12上ゲル濾過（FPLCにより36,0
00ダルトンで、各17,000ダルトンの２ダイマーから構成
される。これは、担体プロテインとして0.1％ウシ血清
アルブミンを含有するリン酸緩衡食塩溶液中滅菌して供
給された（データはGenzymeによる）。使用直前に、rh
−TNFは0.1％ヒト血清アルブミンを含有するハンクス平
衡塩溶液に希釈した。

他の材料は、以下に示すように購入したものである。
ジメチルスルホキシド（DMSO）、ｎ−ホルミルメチオニ
ルロイシルフエニルアラニン（FMLP、DMSO中10mM保存溶
液は20μｌずつに分けて−70℃で保存した）、ヘパリ
ン、ウマ心臓からのシトクロームcVI型およびウシ肝臓
からのスーパーオキシド、ジスムターゼ（SDS;ハンクス
平衡塩溶液中5mg/mlの保存溶液を100μｌずつに分けて7
0℃で保存した）（Sigma Chemical,St.Louis,Mo.）；好
中球単離培地（NIM:Los Alamos Diagnostics,Inc.,Los
Alamos,N.M）；ハンクス平衡塩溶液（HBSS）、最小必須
培地（MEM）およびメジウム199（M199）（Whittaker,M.
A.Bioproducts,Walkerville,Md.）；ダルベツコリン酸
緩衝食塩溶液（PBS;GIBCO Laboratories,Grand Island,
N.Y.）；カニ遊走細胞溶解物テスト（LAL;Associates o
f Cape Cod,Inc.,Woods Hole,Ma.）；洗浄ナイロン繊維
（３デニール200型）（Fenwal Laboratories,Deerfiel
d,Ill.）;LitexおよびAgarose型HSA（Accurate Chemica
l and Scientific Corp.,Hicksville,N.Y.） PMNプレパレーシヨン:5PMNあたり＜１血小板および＜50
pg/mlのLPS（LAL検定）を含有する精製PMN（98％PMNお
よび＞95％がトリパンブルー排除で生存）は、正常ヘパ
リン加（10単位/ml）静脈血から１工程のficoll−hypag
ue分離操作（NIM）によつて得られた。PMNの酸化バース
ト検定には、残つたRBCを低張分解によつて溶解させ
た。

単核白血球調整培地：単核白血球調整培地は、NIM分離からの洗浄混合単核
白血球（３×10⁶/ml）を10％の新鮮な同原血清を含む培
地199（M199）中、Lab−Tek Flaskettes（Miles Inc.,N
apervlle,Ill.）内でLPS（5ng/ml）の存在下または不存
在下、37℃（10％CO₂）で18時間インキユベートして製
造した。懸濁液を150gで10分間遠心分離し、ついで懸濁
液を濾過し（孔径0.45ミクロン）、凍結した（−70℃）統計処理：結果は平均±SEMで記録する。ｐ値は両側Stu
dentのｔ検定を用いて決定した。

例１細胞走化性アガロース下の走化性はNelsonらの方法（J.Immuno
l.,115:1650〜1656、1975）によつて定量した。精製PMN
（５×10⁶PMN）を、全用量のHBSS（40μｌ、60μｌ、90
μｌ）中、DBOPX（指定量）の存在下または不存在下
に、37℃で15分間インキユベートし、ついで全用量0.1m
l中、LPS（0.2ng/40μｌ）、LPS刺激単核白血球調整培
地（40μｌ）、IL−１（15単位/60μｌ）希釈剤（60μ
ｌ）またはrh−TNF（100単位/10μｌ）の存在下または
不存在下、37℃でさらに30分間インキユベートした。FM
LP（100nM）に対する移動を、37℃で２時間インキユベ
ートしたのちに測定した。

DBOPXは、第１図、第２図および第３図に示すよう
に、IL−１、TNFまたはLPS刺激単核白血球調整培地によ
つて阻害された走化性を増大した。

例２ナイロンへのPMN付着 PMN付着はMacGregorの改良によつて測定した。精製PM
Nを、DBOPX（指定量）の存在下または不存在下、LPSま
たはLPS刺激単核白血球調整培地含有メジウム199の0.1m
l中、37℃で30分間インキユベートした。インキユベー
トしたのち、HBSS（0.9ml）および同原血清（10μｌ）
を細胞懸濁液に加えた。プラスチツクの1mlシリンジの
0.3mlの印のところまで60mgのナイロンを充填したカラ
ムを予め加温し（37℃）、この頂部に細胞懸濁液を適用
した。カラムを37℃で30分間溶出させ、カラム通過前お
よび後のサンプルの両者についてPMNの数を計測した。
結果はナイロンへのPMNの付着パーセントで示す。

DBOPX（10μg/ml）は、第４図に示すように、LPS刺激
単核白血球調整培地によつて増大したナイロンへのPMN
の付着を低下させた。

例３ PMN酸化バーストシトクロームＣ還元：精製PMN（２〜４×10⁶）を、総
容量80μｌのHBSS中にPBOPX（指定量）の存在下または
不存在下に懸濁し、SOD（200単位／サンプル）の存在下
または不存在下、37℃で15分間インキユベートした。つ
いでIL−１（５単位/20μｌ）、LPS（0.1ng/20μｌ）、
LPS刺激単核白血球調整培地（20μｌ）またはIL−１希
釈液を添加し細胞を37℃でさらに30分間インキユベート
した。

全サンプルにHBSS（0.4ml）およびシトクロームＣ（5
0μｌ、最終濃度120μＭ）を加えた。FMLP（100nM）を
添加した。サンプルを37℃でさらに10分間インキユベー
トしたのち、氷冷し、遠心分離した（2,000×ｇ、10分
間）。上澄液の光学密度を波長550nmで読み取り、2.11
×10⁴cm²/nmolの吸光係数（還元型−酸化型）を用いてS
OD−阻害可能スーパーオキシド／10⁶PMNのナノモル数を
計算した。

PMNをIL−１、TNFで感作し、FMLPで刺激した場合に
は、第５図から明らかなようにPMNのスーパーオキシド
産生はDBOPX（0.1〜100μg/ml）によつて低下した。PMN
をLPS刺激単核白血球調整培地で感作した場合、第６図
に示すように、DBOPXはPMNのスーパーオキシド産生を低
下させた。

例４ PMN脱顆粒（リゾチームの放出） PMN（４×10⁶）をHBSS（0.08ml）中、DBOPX（指定
量）の存在下または不存在下に懸濁し、37℃で15分間イ
ンキユベートした。サンプルにLPS（0.1ng/0.02ml）ま
たはLPS刺激単核白血球調整培地（0.02ml）を加え、さ
らに30分間インキユベートした。全サンプルにHBSS（0.
9ml）およびFMLP（10μl;最終濃度10^-7Ｍ）を加えた。
サンプルを10分間インキユベートし、ついで氷冷して、
遠心分離した（2,000×ｇ、10分間）。上澄液を流し出
し、上澄液添加後のMicrococcus lysodeikticusの懸濁
液の光学密度の変化を測定することにより、J.Bacterio
l.,58:731〜736（1949）に記載された方法を用いて、リ
ゾチーム含量を定量した。LPS刺激単核白血球調整培地
で感作し、ついでFMLPで刺激したPMNからのリゾチーム
の放出を、第７図から明らかなように、DBOPXは低下さ
せた。

＊＊＊上記教示を参照して、本発明には多数の修飾および変
更が可能である。したがつて、本発明は、本明細書にと
くに記載した以外の方法により、添付した請求の範囲内
において実施可能であることを理解すべきである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者マンデルジェラルドエル. アメリカ合衆国22936 バージニア州アーリイズビル，アーリイズビルロード 2250 (72)発明者サリバンゲイルダブリュ. アメリカ合衆国22901 バージニア州シャーロッテスビル，ボックス 57エイ, ルート３ (72)発明者ノビックウイリアムジェイ．，ジュニアアメリカ合衆国08833 ニュージャージー州レバノン，バートルズロードアール．ディー．ナンバー２

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（式中、R₁およびR₂は同種または異種であって、炭素原
子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、シ
クロヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル
およびヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれ、Ａ
は４個までの炭素原子を有する炭化水素基であって、１
個のメチル基で置換されていてもよく；但し、R₂が炭素
原子２〜４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
あって、R₁が（ここでR₄は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｎ
は２〜５の整数を表わす）または６個までの炭素原子を
有しその炭素鎖中に酸素原子が置換されているかあるい
はその炭素鎖に水酸基が置換されている脂肪族炭化水素
基を示す時には、Ａは２〜４個までの炭素原子を有する
炭化水素基ではない）で示される少なくとも１種の７−
（オキソアルキル）−1,3−ジアルキルキサンチンを活
を活性成分として含有することを特徴とする、哺乳動物
におけるインターロイキン−１活性、腫瘍壊死因子活
性、および他の白血球誘導サイトカインの活性を阻害す
るための薬学的組成物。
【請求項２】哺乳動物はヒトである請求の範囲第１項に
記載の薬学的組成物。
【請求項３】化合物は1,3−ジブチル−７−（２−オキ
ソプロピル）キサンチンである請求の範囲第１項に記載
の薬学的組成物。
【請求項４】式（式中、R₁およびR₂は同種または異種であって、炭素原
子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、シ
クロヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル
およびヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれ、Ａ
は４個までの炭素原子を有する炭化水素基であって、１
個のメチル基で置換されていてもよく；但し、R₂が炭素
原子２〜４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
あって、R₁が（ここでR₄は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｎ
は２〜５の整数を表わす）または６個までの炭素原子を
有しその炭素鎖中に酸素原子が置換されているかあるい
はその炭素鎖に水酸基が置換されている脂肪族炭化水素
基を示す時には、Ａは２〜４個までの炭素原子を有する
炭化水素基ではない）で示される少なくとも１種の７−
（オキソアルキル）−1,3−ジアルキルキサンチンを活
性成分として含有することを特徴とする、インターロイ
キン−１、腫瘍壊死因子、および他の白血球誘導サイト
カインによって仲介される哺乳動物の疾患状態を緩和す
るための薬学的組成物。
【請求項５】哺乳動物はヒトである請求の範囲第４項に
記載の薬学的組成物。
【請求項６】化合物は1,3−ジブチル−（２−オキソプ
ロピル）キサンチンである請求の範囲第４項に記載の薬
学的組成物。
【請求項７】式（式中、R₁およびR₂は同種または異種であって、炭素原
子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、シ
クロヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル
およびヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれ、Ａ
は４個までの炭素原子を有する炭化水素基であって、１
個のメチル基で置換されていてもよく；但し、R₂が炭素
原子２〜４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
あって、R₁が（ここでR₄は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｎ
は２〜５の整数を表わす）または６個までの炭素原子を
有しその炭素鎖中に酸素原子が置換されているかあるい
はその炭素鎖に水酸基が置換されている脂肪族炭化水素
基を示す時には、Ａは２〜４個までの炭素原子を有する
炭化水素基ではない）で示される少なくとも１種の７−
（オキソアルキル）−1,3−ジアルキルキサンチンを活
性成分として含有することを特徴とする、インターロイ
キン−１、TNFまたは他の白血球誘導サイトカインによ
って仲介される哺乳動物における有害な状態を軽減する
ための薬学的組成物。
【請求項８】化合物が1,3−ジブチル−７−（２−オキ
ソプロピル）キサンチンである請求の範囲第７項に記載
の薬学的組成物。
【請求項９】式（式中、R₁およびR₂は同種または異種であって、炭素原
子２〜６個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基、シ
クロヘキシル、直鎖もしくは分枝鎖アルコキシアルキル
およびヒドロキシアルキル基からなる群より選ばれ、Ａ
は４個までの炭素原子を有する炭化水素基であって、１
個のメチル基で置換されていてもよく；但し、R₂が炭素
原子２〜４個を有する直鎖もしくは分枝鎖アルキル基で
あって、R₁が（ここでR₄は炭素原子１〜３個を有するアルキル基、ｎ
は２〜５の整数を表わす）または６個までの炭素原子を
有しその炭素鎖中に酸素原子が置換されているかあるい
はその炭素鎖に水酸基が置換されている脂肪族炭化水素
基を示す時には、Ａは２〜４個までの炭素原子を有する
炭化水素基ではない）で示される少なくとも１種の７−
（オキソアルキル）−1,3−ジアルキルキサンチンを活
性成分として含有することを特徴とする、炎症促進に応
答して産生されるサイトカインによって誘導される白血
球活性により生じる炎症に伴うヒトの組織損傷を抑制す
るための薬学的組成物。
【請求項１０】化合物は1,3−ジブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンである請求の範囲第９項に記
載の薬学的組成物。
【請求項１１】免疫応答の細胞内仲介の結果生じる哺乳
動物におけ有害な状態を軽減させるための請求の範囲第
１項、第４項または第７項記載の薬学的組成物。
【請求項１２】化合物が1,3−ジブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンである請求の範囲第11項に記
載の薬学的組成物。
【請求項１３】敗血、敗血ショック、内毒素ショック、
グラム陰性菌敗血、毒性ショック症候群、成人呼吸窮
迫、感染による発熱および筋痛、感作または悪性腫瘍に
二次的な衰弱、慢性関節リウマチ、痛風性関節炎、骨粗
鬆症、ケロイド形成、瘢痕組織形成、食欲低下、クロー
ン病、潰瘍性大腸炎、中枢神経系の出血による発熱、糸
球体腎炎、多発性硬化症、クロイツフェルド・ヤコブ症
候群、透析による副作用、糖尿病、および乾癬を軽減す
るための請求の範囲第１項、第４項または第７項記載の
薬学的組成物。
【請求項１４】化合物が1,3−ジブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンである請求の範囲第13項に記
載の薬学的組成物。
【請求項１５】敗血ショックを抑制するための請求の範
囲第14項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】グラム陰性菌敗血を抑制するための請求
の範囲第14項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】成人呼吸窮迫を抑制するための請求の範
囲第14項に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】哺乳動物の悪態症を軽減するための請求
の範囲第１項、第４項または第７項記載の薬学的組成
物。
【請求項１９】哺乳動物がヒトである請求の範囲第18項
に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】化合物が1,3−ジブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンである請求項第19項に記載の
薬学的組成物。
【請求項２１】ヒト免疫不全ウイルス（HIV）によって
引き起こされる哺乳動物における有害な状態を治療する
ための請求の範囲第１項、第４項または第７項記載の薬
学的組成物。
【請求項２２】哺乳動物がヒトである請求の範囲第20項
に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】化合物が1,3−ジブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンである請求の範囲第22項に記
載の薬学的組成物。
【請求項２４】ヒト免疫不全ウイルス（HIV）によるヒ
トの細胞アタック及びヒトの細胞の物理的損傷を抑制す
るための請求の範囲第１項、第４項または第７項記載の
薬学的組成物。
【請求項２５】化合物が1,3−ジブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンである請求の範囲第24項に記
載の薬学的組成物。
【請求項２６】哺乳動物における免疫応答を抑制するた
め請求の範囲第１項、第４項または第７項記載の薬学的
組成物。
【請求項２７】化合物が1,3−ジブチル−７−（２−オ
キソプロピル）キサンチンである請求の範囲第26項に記
載の薬学的組成物。