JP2505413B2 - 光により誘導するガン細胞壊死法 - Google Patents
光により誘導するガン細胞壊死法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は光により誘導されるガン細胞の壊死作用に関
する。
する。
ガン細胞にレーザー光線に対して感光性を与える化合
物、例えばヘマトポルフィリン類とレーザーとを組合せ
たガン治療法に関する多数のレポートがある。例えばMc
kenzie（1985）Phys.in Med. Biol.30, 99;Cubedda e
t al.（1984）J.Op.Soc.Am.1, 556;Svaasand（1984）J.
Op.Soc Am.1, 555;及びTatsuta et al.（1984）JNCL 73
1, 59;最後の論文では引用論文３報を挙げてヘマトポル
フィリン誘導体（HPD）は腫瘍組織に蓄積する傾向にあ
ることを述べている。また皮膚やその他組織におけるHP
Dの蓄積により、非特異的光毒性が起ることも報告され
ている。（Dougherty et al.（1983）Adv.Exp.Med.Bio.
160,3;Anderson et al.（1984）Porphyrins in Tumor P
hototherapy（Plenun Press,N.Y.））さらにHPDはin vi
tro（試験管内）において正常細胞と比較し、ガン細胞
に対し若干の選択性を示す。
物、例えばヘマトポルフィリン類とレーザーとを組合せ
たガン治療法に関する多数のレポートがある。例えばMc
kenzie（1985）Phys.in Med. Biol.30, 99;Cubedda e
t al.（1984）J.Op.Soc.Am.1, 556;Svaasand（1984）J.
Op.Soc Am.1, 555;及びTatsuta et al.（1984）JNCL 73
1, 59;最後の論文では引用論文３報を挙げてヘマトポル
フィリン誘導体（HPD）は腫瘍組織に蓄積する傾向にあ
ることを述べている。また皮膚やその他組織におけるHP
Dの蓄積により、非特異的光毒性が起ることも報告され
ている。（Dougherty et al.（1983）Adv.Exp.Med.Bio.
160,3;Anderson et al.（1984）Porphyrins in Tumor P
hototherapy（Plenun Press,N.Y.））さらにHPDはin vi
tro（試験管内）において正常細胞と比較し、ガン細胞
に対し若干の選択性を示す。
本発明は、発色物質からなる、ガン細胞の光誘導壊死
剤であって：該発色物質が、前記ガン細胞およびそのミ
トコンドリアに摂取されるよう正に荷電し、かつ十分に
脂質親和性であり、 前記正常細胞のミトコンドリア中より前記ガン細胞の
ミトコンドリア中に十分長く保持されるか、または前記
発色物質と接触した前記正常細胞より前記ガン細胞によ
り多くの摂取されるものであり、 前もって設定した波長の光における光誘導細胞壊死作
用の治療指数が少くとも500のものであり、 さらに前もって設定した波長の光における光−誘導細
胞壊死作用の治療比が少くとも50のものであることを特
徴とする光誘導壊死剤に関する。
剤であって：該発色物質が、前記ガン細胞およびそのミ
トコンドリアに摂取されるよう正に荷電し、かつ十分に
脂質親和性であり、 前記正常細胞のミトコンドリア中より前記ガン細胞の
ミトコンドリア中に十分長く保持されるか、または前記
発色物質と接触した前記正常細胞より前記ガン細胞によ
り多くの摂取されるものであり、 前もって設定した波長の光における光誘導細胞壊死作
用の治療指数が少くとも500のものであり、 さらに前もって設定した波長の光における光−誘導細
胞壊死作用の治療比が少くとも50のものであることを特
徴とする光誘導壊死剤に関する。
上記発色物質は好ましくは下記からなる群から選択さ
れる。
れる。
次式のヨウ化1,1′,3,3,3′,3′−ヘキサメチルインド
ジカルボシアニン； 次式のヨウ化3,3−ジエチルオキサトリカルボシアニ
ン； 次式の1,1′−（３−プロピルアミンヒドロブロミド）
−3,3,3′,3′−テトラメチルインドール−トリカルボ
シアニン； 次式の１′,1′−（３−プロピルアミン,3′−ブチルス
ルフオン酸）カルボシアニン； 次式の1,1′−エチルバレレートチアカルボシアニンブ
ロミド； 次式の1,1,−（２−エチル）−1,3−ジオキソランクリ
プトシアニン； 次式の４臭化−ローダミン 123; 次式のローダミン 6G 発色物質がガン細胞を同様正常細胞で摂取される場合
に先の方法ａ）とｂ）の間に時間差があり、この時間差
は細胞を光線に暴露するまでに正常細胞の少くとも80％
が壊死から免れるだけの発色物質が消散するに十分長
く、また発色物質と接触したガン細胞の少くとも80％が
壊死するに十分な発色物質がミトコンドリアに保持され
るに充分短い。
ジカルボシアニン； 次式のヨウ化3,3−ジエチルオキサトリカルボシアニ
ン； 次式の1,1′−（３−プロピルアミンヒドロブロミド）
−3,3,3′,3′−テトラメチルインドール−トリカルボ
シアニン； 次式の１′,1′−（３−プロピルアミン,3′−ブチルス
ルフオン酸）カルボシアニン； 次式の1,1′−エチルバレレートチアカルボシアニンブ
ロミド； 次式の1,1,−（２−エチル）−1,3−ジオキソランクリ
プトシアニン； 次式の４臭化−ローダミン 123; 次式のローダミン 6G 発色物質がガン細胞を同様正常細胞で摂取される場合
に先の方法ａ）とｂ）の間に時間差があり、この時間差
は細胞を光線に暴露するまでに正常細胞の少くとも80％
が壊死から免れるだけの発色物質が消散するに十分長
く、また発色物質と接触したガン細胞の少くとも80％が
壊死するに十分な発色物質がミトコンドリアに保持され
るに充分短い。
本発明は周囲の正常組織に対し最小の作用をしか与え
ず、迅速なガン細胞壊死作用を提供する。この作用は主
として正常細胞に比べガン細胞ミトコンドリアによる発
色物質の選択的な摂取および／または保持と、さらには
該物質の高度な治療指数にもとづく。
ず、迅速なガン細胞壊死作用を提供する。この作用は主
として正常細胞に比べガン細胞ミトコンドリアによる発
色物質の選択的な摂取および／または保持と、さらには
該物質の高度な治療指数にもとづく。
本発明の別の特徴および優越性は以下に記載した本発
明の好ましい実施例および特許請求の範囲より明らかと
なる。
明の好ましい実施例および特許請求の範囲より明らかと
なる。
図面の説明を最初に記述する。
第１図は３種類の濃度に於る発色物質を光に対し暴露
及び非暴露した時の毒性のグラフである。第２図は本発
明の一発色物質のガン細胞に対する選択的光−誘導毒性
を示す対のグラフである。
及び非暴露した時の毒性のグラフである。第２図は本発
明の一発色物質のガン細胞に対する選択的光−誘導毒性
を示す対のグラフである。
発色物質および治療への応用をより詳細に記述する。
ガン細胞による摂取および保持 ガン細胞およびミトコンドリア膜を通過して濃縮され
るために発色物質は水溶液中で１ないしそれ以上の非局
在性正の電荷を持ち、さらに相当に脂質親和性でなけれ
ばならない。また高保持および摂取性（抵抗原性である
と同時に）は低分子量、すなわち1000以下により促進さ
れる。これらの特徴を有した８種の適切な発色物質の構
造と名称を表１に示す、後段に示した現在、最も好まし
い発色物質である化合物８は化学名1,1′−（２−エチ
ル）−1,3−ジオキソランクリプトシアニン（“EDKC"）
を有する。表１に提示した発色物質は合成し、かつ適切
な治療指数および治療比に基づきスクリーニングした一
連の発色物質より選択したものである；また適切な先の
指数および治療比を示さないことから、本発明の実施に
有用でない化合物は表１より除外したため、番号に欠番
が生じている。
るために発色物質は水溶液中で１ないしそれ以上の非局
在性正の電荷を持ち、さらに相当に脂質親和性でなけれ
ばならない。また高保持および摂取性（抵抗原性である
と同時に）は低分子量、すなわち1000以下により促進さ
れる。これらの特徴を有した８種の適切な発色物質の構
造と名称を表１に示す、後段に示した現在、最も好まし
い発色物質である化合物８は化学名1,1′−（２−エチ
ル）−1,3−ジオキソランクリプトシアニン（“EDKC"）
を有する。表１に提示した発色物質は合成し、かつ適切
な治療指数および治療比に基づきスクリーニングした一
連の発色物質より選択したものである；また適切な先の
指数および治療比を示さないことから、本発明の実施に
有用でない化合物は表１より除外したため、番号に欠番
が生じている。
上記基準を満たす多くの発色物質がHPDと異なり正常
細胞に比べガン細胞ミトコンドリアに選択的に摂取さ
れ、かつ長時間（３倍あるいはそれ以上）保持されうる
と予想されるが、その理由は明らかでない。一般に多く
のこの様な発色物質が光による破壊に対し比較的耐性を
有する程度まで、正常細胞から消散するのに４−８時間
を要し、一方、ガン細胞は24時間、もしくはそれ以上に
わたり、光−誘導壊死作用に対し、十分量の色素を保持
する（“色素”および“発色物質”を本明細書では同意
語として使用する）。
細胞に比べガン細胞ミトコンドリアに選択的に摂取さ
れ、かつ長時間（３倍あるいはそれ以上）保持されうる
と予想されるが、その理由は明らかでない。一般に多く
のこの様な発色物質が光による破壊に対し比較的耐性を
有する程度まで、正常細胞から消散するのに４−８時間
を要し、一方、ガン細胞は24時間、もしくはそれ以上に
わたり、光−誘導壊死作用に対し、十分量の色素を保持
する（“色素”および“発色物質”を本明細書では同意
語として使用する）。
正常細胞の保護 本発明で使用する発色物質はガン細胞の壊死作用に対す
る治療指数（色素の毒性＋光：色素の毒性−光）が少な
くとも500のものである。それらはまた、等しい色素、
および光暴露を用いて正常細胞に対するガン細胞壊死の
治療比（色素毒性＋ガン細胞における光毒性：色素毒性
＋正常細胞における光毒性）が好ましくは少くとも50の
ものである。高治療比および指数はそれぞれミトコンド
リアの保持および光−誘導壊死作用の選択性、ガン細胞
に接触した正常細胞に必然的におこる壊死を保護するこ
と、さらに発色物質を安全な低濃度で使用することで得
られる。通常、本方法は光の非存在下で正常細胞に対し
（以下に定義した）“”毒性度の少くとも1/10量の発
色物質の濃度を使用する。例えばEDKCのガン細胞に対す
る光化学壊死作用は光の非存在下、正常細胞に対し
“”毒性度の1/100-1/1000量の濃度を用いて実施でき
る。
る治療指数（色素の毒性＋光：色素の毒性−光）が少な
くとも500のものである。それらはまた、等しい色素、
および光暴露を用いて正常細胞に対するガン細胞壊死の
治療比（色素毒性＋ガン細胞における光毒性：色素毒性
＋正常細胞における光毒性）が好ましくは少くとも50の
ものである。高治療比および指数はそれぞれミトコンド
リアの保持および光−誘導壊死作用の選択性、ガン細胞
に接触した正常細胞に必然的におこる壊死を保護するこ
と、さらに発色物質を安全な低濃度で使用することで得
られる。通常、本方法は光の非存在下で正常細胞に対し
（以下に定義した）“”毒性度の少くとも1/10量の発
色物質の濃度を使用する。例えばEDKCのガン細胞に対す
る光化学壊死作用は光の非存在下、正常細胞に対し
“”毒性度の1/100-1/1000量の濃度を用いて実施でき
る。
部分的に低用量で治療効果をあげることができるEDKC
および表１の他の発色物質の高治療指数は１回の実験で
示され、その結果を第１図に示す（発色物質の番号は表
１に対応する）。EJ（MGH-U1）膀胱ガン細胞のサブ−コ
ンフルエント培養と各発色物質とを37℃、20分間インキ
ュベーション後、洗浄し、４時間後室温で広域バンド1,
000ワットキセノンアークランプを光源にして、フィル
ターを通した約0.5×10-3ワット／cm2/nm（500-800nm）
の光をとり出し暴露した。その後、細胞を洗浄し、再び
インキュベーターへ48時間戻した。毒性（細胞数、形態
および生存数で証明）は顕微鏡下で評価した；毒性度は
“0"（未処理コントロールと同一）；“±”（細胞死20
％以下および丸くなりかつ空胞化するような最小限の形
態変化）；“＋”（細胞死20-60％および中程度の形態
変化）；および“”（60％以上の細胞死および明らか
な形態変化）で評価した。第１図の如く、発色物質は低
濃度において高毒性指数を呈する。EDKCについてさらに
試験した結果を第２図に示す。EJ（MGH-U1）細胞のサブ
−コンフルエント単相培養およびコントロールのCV-1サ
ル腎臓細胞とEDKC（10-6-10-9Ｍ）とを20分間インキュ
ベーション後、３度洗浄した。４時間後、細胞をO-640m
J/cm2/nmレーザー光で暴露した。複製培養をトリチウム
標識チミジンでパルス標識し、12-24時間後、回収し、
カウントした。
および表１の他の発色物質の高治療指数は１回の実験で
示され、その結果を第１図に示す（発色物質の番号は表
１に対応する）。EJ（MGH-U1）膀胱ガン細胞のサブ−コ
ンフルエント培養と各発色物質とを37℃、20分間インキ
ュベーション後、洗浄し、４時間後室温で広域バンド1,
000ワットキセノンアークランプを光源にして、フィル
ターを通した約0.5×10-3ワット／cm2/nm（500-800nm）
の光をとり出し暴露した。その後、細胞を洗浄し、再び
インキュベーターへ48時間戻した。毒性（細胞数、形態
および生存数で証明）は顕微鏡下で評価した；毒性度は
“0"（未処理コントロールと同一）；“±”（細胞死20
％以下および丸くなりかつ空胞化するような最小限の形
態変化）；“＋”（細胞死20-60％および中程度の形態
変化）；および“”（60％以上の細胞死および明らか
な形態変化）で評価した。第１図の如く、発色物質は低
濃度において高毒性指数を呈する。EDKCについてさらに
試験した結果を第２図に示す。EJ（MGH-U1）細胞のサブ
−コンフルエント単相培養およびコントロールのCV-1サ
ル腎臓細胞とEDKC（10-6-10-9Ｍ）とを20分間インキュ
ベーション後、３度洗浄した。４時間後、細胞をO-640m
J/cm2/nmレーザー光で暴露した。複製培養をトリチウム
標識チミジンでパルス標識し、12-24時間後、回収し、
カウントした。
第2a図は被暴露および暴露下でのEDKC濃度の影響を示
す。10-6Ｍ以下の色素濃度においてEJ（MGH-U1）に対す
る非暴露下毒性および試験した全色素濃度でCV-1に対す
る非暴露、暴露毒性とも有意には認められなかった。第
2b図には10-6Ｍおよび10-7M EDKCを用いた場合の異なっ
た光量の影響を示す。再度、ここで毒性がガン細胞に選
択的であった。EJ（MGH-U1）細胞に対し典型的な光毒性
壊死カーブが得られ、さらに非暴露毒性（＜20％）のほ
ぼ1,000倍の増強作用が得られた。トリパンブルー排除
およびRh123摂取試験はチミジン取込活性が低いのは、
ミトコンドリアの破壊と細胞死に起因することを示唆し
た。キセノンアーク光源よりも色素レーザーの使用は短
時間暴露において低色素濃度での使用を可能にするよう
な少くとも100倍の光量増加が容易になる。
す。10-6Ｍ以下の色素濃度においてEJ（MGH-U1）に対す
る非暴露下毒性および試験した全色素濃度でCV-1に対す
る非暴露、暴露毒性とも有意には認められなかった。第
2b図には10-6Ｍおよび10-7M EDKCを用いた場合の異なっ
た光量の影響を示す。再度、ここで毒性がガン細胞に選
択的であった。EJ（MGH-U1）細胞に対し典型的な光毒性
壊死カーブが得られ、さらに非暴露毒性（＜20％）のほ
ぼ1,000倍の増強作用が得られた。トリパンブルー排除
およびRh123摂取試験はチミジン取込活性が低いのは、
ミトコンドリアの破壊と細胞死に起因することを示唆し
た。キセノンアーク光源よりも色素レーザーの使用は短
時間暴露において低色素濃度での使用を可能にするよう
な少くとも100倍の光量増加が容易になる。
壊死作用のメカニズム 本発明の選択的保持の特徴は２つの公知の光分解メカ
ニズム；即ち光化学および熱性壊死作用に基づきガン細
胞を壊死させる発色物質の使用を可能にするものであ
る。
ニズム；即ち光化学および熱性壊死作用に基づきガン細
胞を壊死させる発色物質の使用を可能にするものであ
る。
熱性壊死作用は高レーザー光吸収能および電子の励起
状態エネルギーを熱にすみやかに（好ましくは10-11秒
より早く）内部変換する能力を有する発色物質を使用す
ることで最良に達せられる。
状態エネルギーを熱にすみやかに（好ましくは10-11秒
より早く）内部変換する能力を有する発色物質を使用す
ることで最良に達せられる。
数種のシアニン色素はある種のローダミン誘導体がそ
うであるように上記性状を有している。
うであるように上記性状を有している。
熱性壊死作用はまた良い光安定性を必要とする。表１
に示すように提示した発色物質のあるものの量子収量は
非極性環境下で0.001以下であり、このことはそれらが
分解前に、1,000以上の光子を吸収できることを示す；
このことはより高い光安定性が望まれるが、受容可能な
光安定性があり、さらに発色物質の低投与量および高い
効率の光線の使用を可能にする。
に示すように提示した発色物質のあるものの量子収量は
非極性環境下で0.001以下であり、このことはそれらが
分解前に、1,000以上の光子を吸収できることを示す；
このことはより高い光安定性が望まれるが、受容可能な
光安定性があり、さらに発色物質の低投与量および高い
効率の光線の使用を可能にする。
表１の発色物質の一つ、ローダミン6Gに対する熱性壊
死作用を以下に示す。２重ネオジウム:YAGレーザー（53
0nm）由来の20ナノ秒パルスと10-6Ｍローダミン6Gを使
用し、MCF-7ガン細胞においてミトコンドリアの選択的
熱性壊死を達成した。（所望するような光化学および熱
性壊死作用であるのでローダミン6Gの吸収ピークバンド
はレーザーの波長と対応している。）ミトコンドリアの
破壊は暴露後のローダミン6Gの螢光消失および添加した
Rh-125摂取能の欠如により評価された。
死作用を以下に示す。２重ネオジウム:YAGレーザー（53
0nm）由来の20ナノ秒パルスと10-6Ｍローダミン6Gを使
用し、MCF-7ガン細胞においてミトコンドリアの選択的
熱性壊死を達成した。（所望するような光化学および熱
性壊死作用であるのでローダミン6Gの吸収ピークバンド
はレーザーの波長と対応している。）ミトコンドリアの
破壊は暴露後のローダミン6Gの螢光消失および添加した
Rh-125摂取能の欠如により評価された。
同様にＱ−スイッチルビーレーザー（694nm）由来の5
0ナノ秒パルスをジャナス（Janus）グリーンＢで染色し
たNIH:OVCAR-3卵巣ガン細胞のミトコンドリアの熱性破
壊に用いた。ジャナス（Janus）グリーンおよびRh6Gの
双方では、非暴露下での毒性レベルに近似した濃度を、
さらにレーザー出力は非直線、非特異的吸収閾に近いと
ころを必然的に使用しなければならない。両色素に対す
る限定因子は熱に変換すべき電子エネルギーに対する内
部変換時間が比較的長いことのようである。当該色素の
不十分な光安定性もまた該因子のひとつである。短い内
部変換時間、またはより長いパルスをもったより適切な
色素を使用することで熱性破壊過程の効率を増加させる
ことができた。
0ナノ秒パルスをジャナス（Janus）グリーンＢで染色し
たNIH:OVCAR-3卵巣ガン細胞のミトコンドリアの熱性破
壊に用いた。ジャナス（Janus）グリーンおよびRh6Gの
双方では、非暴露下での毒性レベルに近似した濃度を、
さらにレーザー出力は非直線、非特異的吸収閾に近いと
ころを必然的に使用しなければならない。両色素に対す
る限定因子は熱に変換すべき電子エネルギーに対する内
部変換時間が比較的長いことのようである。当該色素の
不十分な光安定性もまた該因子のひとつである。短い内
部変換時間、またはより長いパルスをもったより適切な
色素を使用することで熱性破壊過程の効率を増加させる
ことができた。
熱性細胞壊死作用のより効果的な達成が期待できるロ
ーダミン誘導体の一つは3,6ビス−インドリン−フルオ
ランであり、このものはCournoyerらが米国特許番号第
4,290,950で開示した方法に基づき合成できる。ジメチ
ルスルフォキシド中，パラトルエンスルホン酸を触媒と
して3,6ジクロロフルオランをインドリンと反応させ
る。その結果、生じる色素は3,6ビスインドリンローダ
ミンを得るべく酸性エタノールでエステル化される。必
要なら、ミトコンドリアでの摂取を最大に、かつ毒性を
最小にするため、該化合物は誘導体とされる。
ーダミン誘導体の一つは3,6ビス−インドリン−フルオ
ランであり、このものはCournoyerらが米国特許番号第
4,290,950で開示した方法に基づき合成できる。ジメチ
ルスルフォキシド中，パラトルエンスルホン酸を触媒と
して3,6ジクロロフルオランをインドリンと反応させ
る。その結果、生じる色素は3,6ビスインドリンローダ
ミンを得るべく酸性エタノールでエステル化される。必
要なら、ミトコンドリアでの摂取を最大に、かつ毒性を
最小にするため、該化合物は誘導体とされる。
熱性発色物質のその他の望ましい性質は600-1300nmの
範囲での吸収スペクトルであり；このことは発色物質に
対向する吸収光から周囲の血液を保護する（ヘモグロビ
ンは主としてスペクトルの紫色端を吸収する）。また発
色物質は好ましくは短期型単一励起状態を有するもので
あり、このことによりレーザーパルス期間中に多光子吸
収ができる。
範囲での吸収スペクトルであり；このことは発色物質に
対向する吸収光から周囲の血液を保護する（ヘモグロビ
ンは主としてスペクトルの紫色端を吸収する）。また発
色物質は好ましくは短期型単一励起状態を有するもので
あり、このことによりレーザーパルス期間中に多光子吸
収ができる。
また光化学細胞壊死作用は好ましくは600-1300nmの範
囲に吸収ピークを有する発色物質を使用する。光化学細
胞壊死作用のメカニズムは光安定性の如何に主に左右さ
れる。酵素と反応して活性酵素を発生させることで壊死
させる発色物質に対しても高い光安定性が望ましい、従
って該色素が分解するまで出来る限り長く酸素発生が続
くものが良い。該発色物質は好ましくは高い内部変換率
を有し、トリプレット状態へ変換し、かつその状態を長
期に保持するものである。発色物質が分解し、生じた毒
性物の効力により壊死させる発色物質に対しては、該発
色物質の分解過程そのものが所望する効果を生じるもの
であるから、光安定性は一般には必要としない。
囲に吸収ピークを有する発色物質を使用する。光化学細
胞壊死作用のメカニズムは光安定性の如何に主に左右さ
れる。酵素と反応して活性酵素を発生させることで壊死
させる発色物質に対しても高い光安定性が望ましい、従
って該色素が分解するまで出来る限り長く酸素発生が続
くものが良い。該発色物質は好ましくは高い内部変換率
を有し、トリプレット状態へ変換し、かつその状態を長
期に保持するものである。発色物質が分解し、生じた毒
性物の効力により壊死させる発色物質に対しては、該発
色物質の分解過程そのものが所望する効果を生じるもの
であるから、光安定性は一般には必要としない。
発色物質の合成 表Ｉの発色物質のあるものは以下の如く合成した；そ
の他のものもこの方法を適当に変更することで合成でき
る。
の他のものもこの方法を適当に変更することで合成でき
る。
1,1′−（３−プロピルアミンヒドロブロミド）−3,
3,3′,3′−テトラメチルインド−トリカルボシアニン
ブロミド（化合物５）を以下の方法で製造した。２当
量の活性四級塩１−（３−プロピルアミン ヒドロブロ
ミド）−2,3,3−トリメチルインドリン ブロミドおよ
び１当量１−（４−ピリジニル）ピリジニウムクロリド
塩酸をピリジンに添加し、110℃まで３時間加熱した。
シアン様に着色した混合物を室温まで冷却し、過後ア
セトンで洗浄し、さらにエタノールから再結晶し、金属
性緑色結晶を得た。該色素は中圧ポンプを装着した逆層
C18カラムにて水および水−メタノール混液にて溶出
し、さらに精製した。
3,3′,3′−テトラメチルインド−トリカルボシアニン
ブロミド（化合物５）を以下の方法で製造した。２当
量の活性四級塩１−（３−プロピルアミン ヒドロブロ
ミド）−2,3,3−トリメチルインドリン ブロミドおよ
び１当量１−（４−ピリジニル）ピリジニウムクロリド
塩酸をピリジンに添加し、110℃まで３時間加熱した。
シアン様に着色した混合物を室温まで冷却し、過後ア
セトンで洗浄し、さらにエタノールから再結晶し、金属
性緑色結晶を得た。該色素は中圧ポンプを装着した逆層
C18カラムにて水および水−メタノール混液にて溶出
し、さらに精製した。
EDKC（化合物８）は、Hamerがその著書“シアニン色
素とその関連化合物（John ＆ Sons,N.Y.1964年）で開
示した方法で以下の如く製造した。２当量の活性四級塩
１−エチル−1,3−ジオソランレピジニウムブロミドを
予じめピリジンに110℃で溶解し、本溶液に１当量のオ
ルトギ酸エチルを加えさらに２時間撹拌した。生じたシ
アン溶液をエチルエーテルに注いだ後沈殿を別した。
粗色素を塩化メチレンに溶解しさらにシリカ（Woelm 32
-63）を充填したカラムへ注いだ。該生成物は、中圧で
メタノール−塩化メチレン混液により溶出させた。溶出
溶媒を蒸発させて固型色素を得た。
素とその関連化合物（John ＆ Sons,N.Y.1964年）で開
示した方法で以下の如く製造した。２当量の活性四級塩
１−エチル−1,3−ジオソランレピジニウムブロミドを
予じめピリジンに110℃で溶解し、本溶液に１当量のオ
ルトギ酸エチルを加えさらに２時間撹拌した。生じたシ
アン溶液をエチルエーテルに注いだ後沈殿を別した。
粗色素を塩化メチレンに溶解しさらにシリカ（Woelm 32
-63）を充填したカラムへ注いだ。該生成物は、中圧で
メタノール−塩化メチレン混液により溶出させた。溶出
溶媒を蒸発させて固型色素を得た。
化合物６、不斉4,4′−カルボシアニンは、前記Hamer
およびOgata（前記著書中）の変法を用いて製造した。
１当量の１−（３−プロピルフタールイミド）−４−
（β−アセトアニリドビニル）キノリニウムブロミドと
１当量のベタイン１−（３−スルフォプロピル）レピジ
ンとを115℃で１当量のトリエチルアミンを含むDMSO中
で反応させた。本溶液を10分間加熱後冷却し、DMSOをエ
チルエーテルで抽出除去し青色の残渣を得た。本残渣を
アセトンで洗浄し、さらにメタノールから結晶化し緑色
結晶を得、さらにこれを２当量のヒドラジン水和物を含
む無水エタノールに加え４時間還流した。ついで減圧下
にエタノールを除去した残渣にアセトンを加えて４時間
還流した。混合物を過し、減圧乾燥し4,4′−カルボ
シアニンを得た。
およびOgata（前記著書中）の変法を用いて製造した。
１当量の１−（３−プロピルフタールイミド）−４−
（β−アセトアニリドビニル）キノリニウムブロミドと
１当量のベタイン１−（３−スルフォプロピル）レピジ
ンとを115℃で１当量のトリエチルアミンを含むDMSO中
で反応させた。本溶液を10分間加熱後冷却し、DMSOをエ
チルエーテルで抽出除去し青色の残渣を得た。本残渣を
アセトンで洗浄し、さらにメタノールから結晶化し緑色
結晶を得、さらにこれを２当量のヒドラジン水和物を含
む無水エタノールに加え４時間還流した。ついで減圧下
にエタノールを除去した残渣にアセトンを加えて４時間
還流した。混合物を過し、減圧乾燥し4,4′−カルボ
シアニンを得た。
1,1′−ジエチルバレレートチアカルボシアニンブロ
ミド（化合物７）は、先駆者DormaelがSci.Ind.Phot.20
巻451頁（1949年）で開示した方法に基き実施した。２
当量の活性四級１−エチルバレレート−２−メチルベン
ゾチアゾリウムブロミドおよび１当量のオルトギ酸エチ
ルをピリジン中110℃で１時間加熱した。赤紫色溶液を
室温まで冷却し、エチルエーテルで抽出し固型残渣を得
た。この粗色素を塩化メチレンに溶解し、シリカ（Woel
m 32-36）を充填したクロマトカラムにかけ中圧でメタ
ノール−塩化メチレン混液で溶出した。
ミド（化合物７）は、先駆者DormaelがSci.Ind.Phot.20
巻451頁（1949年）で開示した方法に基き実施した。２
当量の活性四級１−エチルバレレート−２−メチルベン
ゾチアゾリウムブロミドおよび１当量のオルトギ酸エチ
ルをピリジン中110℃で１時間加熱した。赤紫色溶液を
室温まで冷却し、エチルエーテルで抽出し固型残渣を得
た。この粗色素を塩化メチレンに溶解し、シリカ（Woel
m 32-36）を充填したクロマトカラムにかけ中圧でメタ
ノール−塩化メチレン混液で溶出した。
治療への適用 発色物質の投与は、HPDに対して現在使用されている
方法に基き実施する。一般に発色物質を生理食塩水に溶
解し、静脈内、または腹腔内注射する。また必要ならば
本発色物質溶液は、組織の摂取率を促進するような適当
な担体賦形剤に加えることで皮下、病巣内または局所投
与できる。このときの発色物質は一般に0.1-100mg/Kg体
重の範囲で患者に発色物質を投与したときガン細胞内濃
度が光−誘導壊死作用に対して十分濃度（通常10-7-10
-5Ｍ）となるような濃度である。好ましくは、発色物質
が標的組織に到達し、さらに正常組織から選択的に消散
しガン細胞ミトコンドリアと正常細胞内での発色物質の
濃度差を高めるような投与−レーザー光暴露操作の時間
差を用いる。この時間差は通常2-24時間であり、最も好
ましくは約４−８時間である。
方法に基き実施する。一般に発色物質を生理食塩水に溶
解し、静脈内、または腹腔内注射する。また必要ならば
本発色物質溶液は、組織の摂取率を促進するような適当
な担体賦形剤に加えることで皮下、病巣内または局所投
与できる。このときの発色物質は一般に0.1-100mg/Kg体
重の範囲で患者に発色物質を投与したときガン細胞内濃
度が光−誘導壊死作用に対して十分濃度（通常10-7-10
-5Ｍ）となるような濃度である。好ましくは、発色物質
が標的組織に到達し、さらに正常組織から選択的に消散
しガン細胞ミトコンドリアと正常細胞内での発色物質の
濃度差を高めるような投与−レーザー光暴露操作の時間
差を用いる。この時間差は通常2-24時間であり、最も好
ましくは約４−８時間である。
本発明に基いたガン細胞の光−誘導壊死作用は、体表
面もしくは光ファイバーを通して普通の光源（例えばキ
セノンアークランプ）またはレーザー光源由来の光を感
受できるものならどんなガン細胞に対しても実施でき
る；レーザー光の照射は現在HPD−伝達レーザー療法に
おいて使用される周知の方法に従って実施する。
面もしくは光ファイバーを通して普通の光源（例えばキ
セノンアークランプ）またはレーザー光源由来の光を感
受できるものならどんなガン細胞に対しても実施でき
る；レーザー光の照射は現在HPD−伝達レーザー療法に
おいて使用される周知の方法に従って実施する。
治療は、組織または皮フの表層に集中したガン、例え
ば膀胱の移行上皮ガン、皮フＴ細胞リンパ腫、皮フの鱗
屑状細胞ガンおよび腺腫、呼吸器および胃腸ガンさらに
は卵巣ガンに対し最も効果的であろう。後者の疾病では
腹膜鏡で観察下に操作された光ファイバーを用いて腹膜
表面が手術により容易にかつ十分な時間レーザー暴露で
きる。
ば膀胱の移行上皮ガン、皮フＴ細胞リンパ腫、皮フの鱗
屑状細胞ガンおよび腺腫、呼吸器および胃腸ガンさらに
は卵巣ガンに対し最も効果的であろう。後者の疾病では
腹膜鏡で観察下に操作された光ファイバーを用いて腹膜
表面が手術により容易にかつ十分な時間レーザー暴露で
きる。
他の実施例 他の実施例も記載した特許請求の範囲である。例えば
シアニンおよびローダミン以外の発色物質類も所望する
性質を得るよう化学的に修飾して使用できる。例えばロ
ーズベンガルはそのフルオレン構造を変換し600nmを越
える波長を吸収するようにできる。
シアニンおよびローダミン以外の発色物質類も所望する
性質を得るよう化学的に修飾して使用できる。例えばロ
ーズベンガルはそのフルオレン構造を変換し600nmを越
える波長を吸収するようにできる。
第１図は３種類の濃度に於ける発色物質を光に対し暴露
した時としない時の毒性のグラフである。 第２図は本発明の一発色物質のガン細胞に対する選択的
光−誘導毒性を示す対のグラフである。
した時としない時の毒性のグラフである。 第２図は本発明の一発色物質のガン細胞に対する選択的
光−誘導毒性を示す対のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｋ 31/47 Ａ６１Ｎ 5/10 Ａ６１Ｎ 5/10 Ｅ Ｃ０７Ｄ 209/08 8217−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/08 215/42 215/42 263/56 263/56 277/62 277/62 311/80 311/80 (73)特許権者 999999999 ルイス・シンコツタ アメリカ合衆国 マサチユ−セツツ州 01810，アンドーバー，リバー・ロード 225 (73)特許権者 999999999 ジヨン・エイ・パーリツシユ アメリカ合衆国 マサチユ−セツツ州 02193，ウエストン，ニユートン・スト リート 11 (72)発明者 アラン・オセロフ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02146 ブルックライン，ジェファーソ ン・ロード 14 (72)発明者 ジェームス・フォレイ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01810 アンドーバー，ジュニター・ロ ード 40 (72)発明者 ルイス・シンコッタ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 01810 アンドーバー，リバー・ロード 225 (72)発明者 ジョン・エイ・パーリッシュ アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02193 ウエストン，ニュートン・スト リート 11
Claims (2)
- 【請求項１】発色物質からなる、ガン細胞の光誘導壊死
剤であって： 該発色物質が、前記ガン細胞およびそのミトコンドリア
に摂取されるよう正に荷電し、かつ十分に脂質親和性で
あり、 前記正常細胞のミトコンドリア中より前記ガン細胞のミ
トコンドリア中に十分長く保持されるか、または前記発
色物質と接触した前記正常細胞より前記ガン細胞により
多く摂取されるものであり、 前もって設定した波長の光における光誘導細胞壊死作用
の治療指数が少くとも500のものであり、 さらに、該前もって設定した波長の光における光−誘導
細胞壊死作用の治療比が少くとも50のものであることを
特徴とする光誘導壊死剤。 - 【請求項２】発色物質が下記からなる群から選択される
特許請求の範囲第１項の光誘導壊死剤： ヨウ化1,1′,3,3,3′,3′−ヘキサメチルインドジカル
ボシアニン； ヨウ化3,3−ジエチルオキサトリカルボシアニン； 1,1′−（３−プロピルアミンヒドロブロミド）−3,3,
3′,3′−テトラメチルインドール−トリカルボシアニ
ン； １′,1′−（３−プロピルアミン,3′−ブチルスルフオ
ン酸）カルボシアニン； 1,1′−エチルバレレートチアカルボシアニンブロミ
ド； 1,1,−（２−エチル）−1,3−ジオキソランクリプトシ
アニン； ４臭化ローダミン 123; ローダミン 6G
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/720,711 US4651739A (en) | 1985-04-08 | 1985-04-08 | Light-induced killing of carcinoma cells |
| US720711 | 1985-04-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61288872A JPS61288872A (ja) | 1986-12-19 |
| JP2505413B2 true JP2505413B2 (ja) | 1996-06-12 |
Family
ID=24895006
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61080966A Expired - Lifetime JP2505413B2 (ja) | 1985-04-08 | 1986-04-08 | 光により誘導するガン細胞壊死法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4651739A (ja) |
| EP (1) | EP0226264B1 (ja) |
| JP (1) | JP2505413B2 (ja) |
| AT (1) | ATE57948T1 (ja) |
| CA (1) | CA1338671C (ja) |
| DE (1) | DE3675348D1 (ja) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63111886A (ja) * | 1986-10-29 | 1988-05-17 | 呉羽化学工業株式会社 | 光ダイオ−ドを用いた癌治療装置 |
| US5304113A (en) * | 1986-11-21 | 1994-04-19 | The Mcw Research Foundation, Inc. | Method of eradicating infectious biological contaminants |
| US4962197A (en) * | 1988-02-12 | 1990-10-09 | Rowland Institute For Science | Photo-inactivation of cancer cells |
| US4937344A (en) * | 1988-06-08 | 1990-06-26 | Eastman Kodak Company | Novel sulfur-containing merocyanine dyes |
| US4906750A (en) * | 1988-06-08 | 1990-03-06 | Eastman Kodak Company | Sulfoalkyl benzoxazoleinylidene butenylidene thiobarbituric acid derivatives |
| US4885366A (en) * | 1988-06-08 | 1989-12-05 | Eastman Kodak Company | Novel selenium-containing merocyanine dyes |
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| US5658892A (en) * | 1993-01-15 | 1997-08-19 | The General Hospital Corporation | Compound delivery using high-pressure impulse transients |
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| CN1323224A (zh) | 1998-09-17 | 2001-11-21 | 日本化药株式会社 | 光化学疗法治疗剂 |
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- 1986-04-08 AT AT86302602T patent/ATE57948T1/de not_active IP Right Cessation
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- 1986-04-08 EP EP86302602A patent/EP0226264B1/en not_active Expired - Lifetime
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| JPS61288872A (ja) | 1986-12-19 |
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| CA1338671C (en) | 1996-10-22 |
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| EP0226264B1 (en) | 1990-10-31 |
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