JP2880534B2 - 三環式化合物およびその製造方法、該三環式化合物の使用方法、該三環式化合物を含むレーザー色素、レーザー光の発生方法、並びに腫瘍性組織の成長を破壊するための薬剤 - Google Patents

三環式化合物およびその製造方法、該三環式化合物の使用方法、該三環式化合物を含むレーザー色素、レーザー光の発生方法、並びに腫瘍性組織の成長を破壊するための薬剤

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は蛍光化学組織物、特に医学、工学および自然
化学の種々の分野で使用するのに適した蛍光化合物に関
するものである。
現在、高度の安定性および量子蛍光収率を有する蛍光
化合物に対する需要がある。このような物質はレーザー
光の発生を含む多くの目的に使用することができる。従
来、近紫外／可視／近赤外のスペクトル領域で操作する
ことができる化学レーザー系を含む多くの研究がなされ
てきた。色素レーザーはこれらの必要条件を満たす点で
最も有望なものである。モーラー．エイ．（Maurer.
A.）著「レーザース−ライトウェイブ・オブ・ザ・フュ
ーチャー（Lasers−Lightwave of the Futuer）」（ア
ルコ・パプリッシング・コンパニー・インコーポレーテ
ッド、ニューヨーク）（1982）によれば、1960年代の初
期に液体色素レーザーが見い出された。初期の実験か
ら、ルビーレーザーのミラーシャッターを阻止するのに
使用される「セル（cell）」すなわち化学色素の容器
は、ルビーレーザー光の約10％を吸収し、このレーザー
光を明瞭に異なる波長を有するコヒーレント光として再
放射することが明らかになった。この現象は、色素分子
によって光が散乱され、色素における分子振動によって
入射光の周波数より低い周波数で光を放射する「ラマン
効果」によって起る。
1960年代の後期に、広い周波数範囲にわたって調整で
きる有機色素レーザーが開発された。これ等のレーザー
によって発生する光ビームは回折格子系または他の光学
装置を使用することにより極めて狭い帯域に集中させる
ことができる。
今日、色素レーザーは医学および応用物理学を含む多
くの技術分野において種々の目的に使用されている。例
えば、色素レーザーを使用して化合物のスペクトル分析
を行うことができる。また、色素レーザーは光合成反応
および生体分子反応プロセスの分析を容易にする上で有
用である。医学分野において色素レーザーは癌の治療、
眼科の研究等を含む多くの用途に使用されている。
代表的には、色素レーザー系で使用されるレーシング
物質は液体溶媒に溶解する蛍光有機色素化合物から成
る。ローレンス．シー．エル．「ザ・レーザー・ブック
−・ア・ニュー・テクノロジー・オブ・ライト」プレン
チス・ハル・プレス、ニューヨーク、1986年に論ぜられ
ているように、色素レーザーの最も重要な可能性の一つ
は、波長調整の程度が大であることである。例えば、従
来の色素レーザーの出力波長は10〜40nm（ナノメート
ル）範囲に亘る。種々の型の色素を用いることにより、
レーザー光出力は近紫外から近赤外までの波長で達成さ
れる。前記ローレンスによると、色素レーザーは、使用
する化学色素がよく特徴づけられている特定の振動およ
び回転エネルギーレベルを有するので容易に調整され
る。
現在色素レーザーに使用するための色素の選定は暗探
法により達成される。強力な蛍光を示す多数の有機化合
物が合成され、市場で入手される。然しこれ等の物質の
内極めて少数のものが色素レーザーに使用するのに適す
る。現在使用されている色素は主としてクマリンおよび
ローダミン組成物から成る。これ等の色素は、他の市場
で入手し得る物質と一緒に中程度のエネルギーおよび比
較的高い光分解度を有するにすぎない。更に、現在入手
し得る色素は１マイクロ秒以下の急勾配の立ち上り時間
を有するフラッシュ系を使用する励起を必要とする。こ
れ等の要求を満たすフラッシュランプは200ジュール以
上で動作するように構成するのは困難である。
現在入手し得るレーザー色素に付随する若干の問題
は、色素分子が項間交差により三重項状態で堆積するこ
とに関する。三重項状態の分子は、三重項状態の吸収の
大きさにより左右されるが、種々の程度の効率でレーザ
ー光を吸収する。三重項−三重項（Ｔ−Ｔ）吸収は、現
在入手し得る最も普通のレーザー色素においてむしろ大
である。
本発明は従来種々の方法で使用されている色素に勝る
優れたレーザー色素組成物を含む。ここに記載する色素
は、主として低いＴ−Ｔ吸収および低いレーザー作用し
きい値を有する。このことにより緩徐な立ち上がり時間
を有するフラッシュランプの使用が可能である。これ等
のフラッシュランプは比較的低い駆動電圧で動作するの
で長い機能寿命を有する。更に、低いＴ−Ｔ吸収による
フラッシュランプのポンプ ライト（pump light）の比
較的有効な転換により、比較的強いレーザービームの生
成が可能である。最後に、ここに記載する色素は優れた
光化学安定性を有し、これにより色素物質の劣化が減少
する。
蛍光色素組成物の他の重要な用途には、光力学治療
（PDT）技術を用い病気にかかった組織を検出および診
断することが含まれる。これ等の技術は、伝統的に患者
に光感作性薬剤を投与し、この結果患者の身体全体に亘
って薬剤が分布することを含む。薬剤は、次いで病気に
かかった組織の領域に局所化し、この領域を適切な波長
の光で照射する。この結果、最終的に組織に損傷および
／または死をもたらす病気にかかった組織に光化学反応
がおこる。
光感作性薬剤が適切な光源による照明により化学的に
変化する２つの一般の科学的機構がある。第１の機構
（タイプＩ）は、代表的には薬剤からの水素原子の抽出
があり、この抽出によりフリーラジカルが生成する。生
成したラジカルと他の有機分子または酸素との次に行わ
れる反応により、病気にかかった組織の生化学的破壊が
おきる。
一般に、他の反応機構（タイプII）には、電子励起し
た薬剤から酸素へのエネルギー移送が含まれ、この際一
重項酸素分子が生成し、次いでこの酸素が種々の基質と
反応して酸化生成物を生成する。またこの経過により励
起した薬剤から酸素への電子移送が行われ、過酸化物イ
オンと一緒になって酸化薬剤生成物を生成する。この反
応機構は、前記の第１の機構と一緒に、次の式で概要が
示される。
光力学的治療は1972年以来癌患者に実験的に使用され
ており、概算3,000〜4,000人の患者が最近６年間に全世
界で治療された。フォトフリン（Photofrin）IIとして
知られている一つの実験薬剤（ヘマトポルフィリンの精
製したもの）が現在無作意化臨床試験に含まれている。
光力学治療法に使用される他の感光性薬剤には、フィハ
ロシアニン（メロシアニン540）、置換プルプリン、キ
サンテン（ローダミン123 6GおよびＢ）陽イオンシアニ
ン色素、塩素重合体、発色団にセレンまたはテルル原子
を含むカルコゲナピリリウム色素、フェノチアジニウム
誘導体、ベンゾフェノキソニウム（ナイルブルーＡ）お
よびトリアリールメタン（ビクトリア ブルーBO〔VB−
BO〕）が含まれる。励起光源に露出した際病気にかかっ
た組織（癌細胞を含む）を破壊するのに上記化学薬品に
より使用される正確な機構は現在知られていない。更
に、現在使用されているこれ等のおよび他の化学薬品の
光力学治療における効能は全体的には実証されていない
が、確実な結果が多くの例で示されている。
進んでいる研究には、副作用が最小である優れた安定
性を有する光化学薬品の探索がある。現在使用されてい
る薬剤により生ずる主たる副作用は、身体に薬剤を投与
した後患者に抑制されない感光反応が発現することであ
る。太陽に当ると、患者は一般的に言われる皮膚光感作
をおこす。進んでいる研究には、特に、これ等の副反応
を回避する化学薬品の探索が含まれる。
上述の如く、光感作性薬剤としての潜在的価値および
強力な蛍光を示す多数の化学薬品が合成された。ここで
使用される「蛍光」とは分子の励起した一重項状態
（S1）から分子の基底状態（Ｓ）になる光の自然のラン
ダム放射を意味するものとする。多くの光化学反応は三
重項状態（T1）から起る。然し現在関心のある大部分の
光化学薬剤は、分子が項間交差により三重項状態で堆積
する場合に、悪影響が及ぼされる。従ってこれ等の三重
項分子は、それ等の三重項状態の吸収および濃度の大き
さにより左右されるが、多少効果的に光を吸収する。
従って、外部光源から密を適用する際低い三重項−三
重項Ｔ−Ｔ吸収により特徴づけられる光力学治療に有用
である光感作性化学薬剤に対する要求がある。更に容易
に活性化し、光化学的に安定である光感作用性薬剤に対
する要求が存在する。本発明は以下に記載するように、
この要求を満足する。
本発明の目的は広範な用途を有する新規かつ改善され
た有機蛍光化学物質を提供することである。
本発明の他の目的はレーザー色素として使用するのに
適した新規かつ改善された有機蛍光化学物質を提供する
ことである。
本発明の他の目的は高度の光化学的安定性を与える新
規かつ改善されたレーザー色素を提供することである。
本発明の他の目的は容易に溶解し、使用し易い新規か
つ改善されたレーザー色素を提供することである。
本発明の他の目的は高い蛍光量子効率（QF＞0.7）を
与える新規かつ改善されたレーザー色素を提供すること
である。
本発明の他の目的は、低い三重項 三重項（Ｔ−Ｔ）
吸収を有し、これにより遅い立ち上がり時間を有するフ
ラッシュランプポンピングシステムの使用を可能とする
新規かつ改善されたレーザー色素を提供することであ
る。
本発明の他の目的は、従来の色素を用いて作り出され
る光束と比較してより高い強度を有するレーザー光を作
り出す新規かつ改善されたレーザー色素を提供すること
である。
本発明の他の目的は光力学治療のための改善された薬
剤を提供することである。
本発明の更に他の目的は新しいクラスの蛍光光感作化
学物質に基づく改善された光力学治療剤を提供すること
である。
本発明の更に他の目的は、蛍光光感作化学物質を用い
て最初に癌組織へと導入し、次いでこれらの組織を光へ
と露光し、これにより組織破壊を引き起こす、改善され
た光力学治療剤を提供することである。
本発明の更に他の目的は、容易に溶解し、容易に準備
できる蛍光光感作薬を用いる改善された光力学治療剤を
提供することである。
本発明の更に他の目的は、高度に安定な蛍光光感作薬
を用いる改善された光力学治療剤を提供することであ
る。
本発明の更に他の目的は、蛍光放射の最小の重なりを
持つ低減されたＴ−Ｔ吸収を有する蛍光光感作薬を用い
て改善された光力学治療剤を提供することである。
前記の諸目的に関して、広範な用途を有する新規な蛍
光有機材料の集団を開示する。この材料は、色素レーザ
ーシステム中の色素化合物として、とりわけ有用であ
る。ここで記載する材料は： 次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
１〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表され、次式 で表される化合物でない三環式化合物を用いる。
また、この蛍光有機材料は、光力学治療技術を用いた
患部組織の治療における光化学的試薬として、とりわけ
有用である。ここで記載する材料は： 動物の腫瘍性組織の成長を破壊するための薬剤として
用いられ、次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
１〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表される少なく
とも１種の三環式化合物を含有しており、上記薬剤を上
記動物に投与し、上記腫瘍性組織の成長を照明源からの
光で照射した時に、上記三環式化合物が電子励起され、
上記腫瘍性組織の成長が破壊される。こうして得られた
組成物は高度に蛍光性で、光化学的に安定であり、かつ
低いＴ−Ｔ吸収レベルを示す。
本発明の上記目的及び他の目的、特徴、及び利点は、
好ましい態様及び添付する実施例の詳細な説明において
記載される。
本発明に従って、種々の用途を有する改善された蛍光
化学組成物を開示する。既述したように、これらはレー
ザーシステム中の色素媒体として、また光力学治療技術
における光化学的試薬として特に有用である。色素レー
ザーシステムにおいて、ここで記載する化合物はクマリ
ンやローダミンベース組成物のような最近入手可能な色
素よりもパワー出力、光安定性及び溶解性の点で優れて
いる。光力学治療技術に用いる場合には、これらの化合
物は癌性腫瘍及び病巣のような患部組織を破壊する点で
非常に効果的である。
ここで記載する組成物の新規な化学的三環性構造を有
する化合物には： 次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
１〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表され、次式、 で表される化合物を除き、および（式中、R2〜R8はすべ
てＨではなく、R2がＨで、R4がＨでかつR8がCH3である
とき、R3、R5およびR7が、それぞれC6H5、C6H5およびＨ
でなく、またはそれぞれCH3、CH3、SO2Naでない）で表
される三環式化合物が含まれる。
上記の基本的な三環式化合物の好ましい形を次に例示
する。
例 Ｉ （4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル４−ボラ
−3a,4a−ジアザ−Ｓ−インダセン） R1＝Ｃ R2＝CH3 R3＝CH3 R4＝Ｈ R5＝CH3 R6＝CH3 R7＝Ｈ R8＝CH3 R12＝CH3 R13＝CH3 R14＝CH3 R15＝CH3 R16＝Ｈ R17＝CH3 R18＝CH3 R19＝Ｈ R20＝Ｆ R21＝Ｆ この材料を調製するには、2,4−ジメチルピロール（2
g,0.021モル）に新鮮な蒸留塩化アセチル（18ml）を滴
下して加えて混合する。この初期の反応とその中間生成
物を次に示す： 上記の反応は発熱性であり、暗赤色を有する化学混合
物を結果として生産する。次いでこの混合物を還流下に
約2.0時間加熱し、次いで過剰の塩化アセチルを蒸留し
除去した。この残留物をペンタンで処理し、約10時間室
温でかくはんし、ペンタンをデカントした。この残留物
をペンタン（約50ml）によって約1.0時間摩砕した。黒
色の、微細粉砕固体を除去し、約10mlのペンタンによっ
て洗浄し、空気中で乾燥し、次いでデシケーター内で真
空下に約2.0時間乾燥した。この物質は上記反応中間生
成物を示し（ペンタメチルピロメテン ヒドロクロリ
ド）、約2.5グラムの重さがあり180〜182℃の融点を有
する。
次いで、このペンタメチルピロメテン ヒドロクロリ
ド（2.5g,0.01モル）を350mlのベンゼン中に溶解した。
次いでトリエチルアミン（9.6グラム）0.095モルを溶解
ペンタメチルピロメテン ヒドロクロリドへと加え、こ
の混合物を室温で約10分間かくはんした。これら物質を
含む反応フラスコを次いで窒素でパージした。三フッ素
化ホウ素エーテル錯体（16ml,0.13N）を５分の間に亘っ
て滴下して加えた。この混合物を還流下に約20分間加熱
し、室温へと放冷し、100mlずつの水で三回洗浄し、硫
酸マグネシウムによって乾燥した。かっ色を帯びた赤色
固体生成物をシリカを通して60:40ベンゼン／ペンタン
で溶離してフラッシュ カラム クロマトグラフィーに
よって精製した。こうして得た緑 黄色蛍光留分を次い
で集め、濃縮して赤色を帯びたオレンジ色固体（2.1グ
ラム）を得た。酢酸エチルから固体を再結晶して1.7gの
精製物を得た（4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメ
チル−４−ボラ3a,4a−ジアザ−Ｓ−インダセン〔C14H
17BF2N2〕融点＝255〜257℃）。ペンタメチル ピロメ
テン ヒドロクロリドから生成物を生産するのに用いる
製造工程を図式的に要約すると、次の反応で示される： 上記手順の結果は生成物収率69％であった。この生成
物をレーザー染料として使用すると、レーザーしきい値
は9.5kVであり、レーザー波長範囲は約532〜565nmであ
った。このデータは、ニューハンプシャー州ニューダー
ハムのPhas−Ｒ社によって製造された10mmフラッシュラ
ンプＤ−1100染料レーザー（モデルＤ−1100）中で250m
lのメタノール中に溶解した60mgの量の生成物を用いて
得た。対照試験では、この生成物はクマリン545（既知
のレーザー化合物）よりも約300％更に効率的にレーザ
ーとして使える。
第２図はエタノール中に溶解した例１の化合物（PMP
−BF2を示す）の吸収（Ｓ−Ｓ）及び蛍光（FL）スペク
トルを示す。このＴ−Ｔ吸収スペクトルは77Kで、ガラ
ス状溶媒として２ メチルテトラヒドロフランの１×10
-4モル溶液を採用して記録した。
更に、種々の溶媒中での生成物の溶解性／蛍光を測定
するために生成物試験を行った。ここで記載する組成物
の特性の一つとしては、組成物が混合される溶媒に対す
る溶解性／蛍光の可変度（Variable degree）を含む。
例１の生成物と混合される種々の異なる溶媒を示すデー
タを下記表１に掲げる。
更に、例１の生成物の光安定性を測定するための実験
を行った。基本的に、0.1gの生成物を50mlのジクロロメ
タン溶媒と混合して溶液を調製した。この溶液を100ml
丸底フラスコ中に収容し、サンランプからの光を照射し
た（フラスコから約20.3cm（８インチの距離で250ワッ
ト）。22日間に亘って蛍光に可視的な変化は見られなか
った。しかし、250mlのCH3OH中の生成物0.1gと10mlのCH
2Cl2とを混合して他の溶液を作った。CH2Cl2の添加は溶
解を完全にするために行った。この溶液を250ml丸底フ
ラスコ中に収容し、上記のように照射した。８日後、蛍
光は観察されなかった。このように、異なる溶媒を使用
すると蛍光の特性と持続期間との双方に変化を引き起こ
すであろう。
例 II （4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル−４−ボ
ラ−3a,4a−ジアザ−Ｓ−インダセン）−2,6−ジスルホ
ン酸−水和物の二ナトリウム塩） R1＝Ｃ R2＝CH3 R3＝CH3 R4＝SO3 -Na+ R5＝CH3 R6＝CH3 R7＝SO3 -Na+ R8＝CH3 R12＝CH3 R13＝CH3 R14＝CH3 R15＝CH3 R16＝SO3Na R17＝CH3 R18＝CH3 R19＝SO3Na R20＝Ｆ R21＝Ｆ この化合物を調製するため、0.5g（0.002モル）の4,4
−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル−４−ボラ−3
a,4a−ジアザ−Ｓ−インダセン（例Ｉで上記したように
調製）を20mlの塩化メチレンと混合した。これらの物質
の混合物（−10℃に保持）を、クロロスルホン酸（0.24
ml、0.004モル）の溶液とシリンジを用いて滴下して混
合した。この混合物を−10℃で約0.5時間かくはんし、
１時間に亘って室温へと到達させた。懸濁した黄色固体
を濾過によって分離し、75mlの水中に溶解し、この溶液
を重炭酸ナトリウム（0.30グラム）で中和した。この後
重炭酸ナトリウムを発泡が停止するまで連続的に添加し
た。この水溶液を最初の容量の約1/4となるまで濃縮し
た。約15mlのエタノールを加え、現れた黄色沈澱を分離
し、デシケーター内で真空下に乾燥した。この沈澱の重
さは約0.66グラムであり、約260℃の融点を有し、最終
生成物（4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル−
４−ボラ−3a,4a−ジアザ−Ｓ−インダセン）−2,6−ジ
スルホン酸−水和物のナトリウム塩〔C14H15BF2N2O6S2N
a2・H2O〕）に当たる。この生成物の製造は次の基本反
応に示される。
この生成物をレーザ色素として用いると、この生成物
は10kVのレーザーしきい値を有し、545〜585nmのレーザ
ー波長を有する。このデータは、Phas−Ｒ社によって製
造された10mmフラッシュランプ色素レーザー（モデルＤ
−1100）で230mlのH2Oに溶解した60mg量の生成物を用い
て得た。更に、この生成物をメタノール中に溶媒和化し
たときには、ローダミン6G（他の既知レーザー化合物）
と混合したときのレーザー化合物よりも更に30％効率的
であった。
例Ｉにおけるように、種々の溶媒中での例IIの生成物
の蛍光を測定するために例IIの生成物の試験を行った。
例IIの生成物と混合される種々の異なる溶媒を示すデー
タを下記表IIに掲げる。
更に、この生成物の光安定性を測定するために試験を
行った。特に、100ml丸底フラスコ中の生成物2.0mgを50
mlのH2Oに溶解した。次いでこの溶液にフラスコから約
８インチの所に置いた250ワットサンランプからの光を
照射した。UVスペクトルデータを下記表IIIに示すよう
に定期的に記録した。
表 III 時 間（ｈ） H2O 492 0 76,995.38 0.5 76,755.22 1.0 75,556.52 1.5 76,755.52 2.5 75,316.35 3.5 73,757.26 6.0 69,799.55 20.0 52,049.62 21.5 51,569.90 23.5 46,173.05 25.5 45,573.40 28.0 41,016.06 30.5 37,178.46 44.0 20,388.19 50.0 13,192.355 52.5 599.653 例Ｉ及びIIに上記した二つの化合物に加え、他の好ま
しい化合物を次に示す。
例 III （4,4−ジフルオロ−1,3,5,7−テトラメチル−８−エチ
ル−４−ボラ−3a,4a−ジアセン） R1＝Ｃ R2＝C2H5 R3＝CH3 R4＝Ｈ R5＝CH3 R6＝CH3 R7＝Ｈ R8＝CH3 R12＝CH3 R13＝CH3 R14＝CH2CH3 R15＝CH3 R16＝Ｈ R17＝CH3 R18＝CH3 R19＝Ｈ R20＝Ｆ R21＝Ｆ 下記表IVは例Ｉ、II及びIIIの化合物の基本的特性を
既知化合物（ローダミン590）と比較して示す。フラッ
シュランプ励起下でのピロメテン−BF2錯体のレーザー
特性 更に、第１図は、例Ｉの化合物（PMP−BF2に当たる）
をエタノール中に溶解した1.5×10-4モル溶液、クマリ
ン545をエタノール中に溶解した２×10-4モル溶液、ロ
ーダミン6Gをエタノール中に溶解した２×10-4モル溶
液、及び例IIの化合物（PMP−BF2−スルホン酸塩に当た
る）をエタノール中に溶解した２×10-4モル溶液のレー
ザー出力Ｅ（ミリジュール）を入力エネルギーＥ（ジュ
ール）の関数として示す。
レーザー色素としての組成物の使用 既に述べたように、ここで述べた本発明の組成物は従
来の色素レーザーシステムに使用した場合にはレーザー
色素として効率的に機能する。例えば、本発明の組成物
を使用し得る具体的レーザーには、イー．ジー．アンド
ジー．コーポレーション製フラッシュランプでポンピン
グされる色素レーザーシステム（モデルNo.FX139C−
２）も含まれる。このシステムは、約200nSの立ち上が
り時間で半値幅での長さが600nSのパルスを発生し得る
フラッシュランプを有する。また、これは6.32kVにおい
て２ジュール、10.0kVにおいて５ジュールまた14.14kV
において10ジュールを放出することができる。このシス
テムにおいて色素を保持するために使用するセル、即ち
保持容器は直径約2.5mmおよび長さ約50mmである。
本発明の化合物についての溶媒に関する限り、第１表
および第２表におけるデータが重要である。例Ｉおよび
IIの化合物に関しては、夫々CH3OHおよびH2Oが好まし
い。他のシステムにおいては、レーザー色素として使用
する本発明の化合物はガス形態か、あるいは高分子スラ
グ（例えばメチルメタクリレートのようなプラスチッ
ク）中に均質に分散させてもよい。
励起の際、本発明の化合物は低三重項−三重項（Ｔ−
Ｔ）吸収にて高い量子蛍光収量並びに高度の光安定性を
有するレーザー光を発生する。これにより、従来使用さ
れていた色素物質に比し、レーザー色素を使用するレー
ザーシステムの全効率が改善される。
光力学治療における化合物の使用 上述したように、ここで述べた化合物はまた光力学治
療に関する限り有用である。試験により、物質の投与、
引き続いて適当な光源を用いることにより励起により癌
性腫瘍および障害の破壊をもたらすことができる。患者
の体への本発明の組成物の導入は、好ましくは注射また
は局部的塗布により達成する。投与に際しては、薬剤を
全身に行きわたらせ、病的組織（例えば癌組織）の領域
に導入する。しかる後、従来光源（例えばレーザー、太
陽灯等）からの光を本発明の組成物に照射する。新生物
成長が皮膚表面に比較的近い癌の場合、光を皮膚を介し
て直接適用する。新生物成長が身体内において深い他の
場所にある場合は（例えば、膀胱、胃腸系、呼吸系
等）、光を非外科的または外科的導入法により体内に導
入する。例えば、病的組織が呼吸系にある場合、接近を
外科的導入法もしくは口を介しての非外科的導入法によ
り、ファイバ光照射システム等を使用して達成すること
ができる。
また、本発明の化合物をクリーム、軟膏等への使用の
ためにカプセル封入することもできる。これは、多層リ
ポソームの調製により達成される。リポソームは、当業
界において既知であるリポソーム分散系を用いることに
より製造することができる。例えば、具体的分散系はプ
リンセトン リピッズ コンパニーより市場で入手し得
る野菜源の10％フォスファチジルコリンを含む。
カプセル封入された化合物の供給物を製造するために
は、約50mgの選択された化合物を1mlの上記リポソーム
分散系に添加される0.5mlのエタノールに溶解する。次
いで、この混合系を約15分間混合する。この間、この材
料の混合を該材料に加えられた小さなガラス混合用ビー
ズの使用により高める。しかる後、この材料を更に30分
間振盪浴内に設置する。得られた生成物を室温で１時間
平衡状態とし、ついでこれからビーズを除去する。この
段階において、生成物は不連続の水性相を含んでおり、
ここからリポソームを分離する。分離は遠心分離法によ
り行われ、完全な分離およびリポソームの単離はリポソ
ーム含有単離物を5mlのエタノールで３回洗浄すること
により（３回の分離洗浄）達成される。
次いで、エタノール混合物を15000rpmで15分間４℃に
て遠心分離する。未分離薬剤を含有する上清をデカント
し、残留ペレットを1mlのエタノールで再懸濁させ、次
いで再遠心分離にて更なる未分離薬剤を除去する。再懸
濁／再遠心分離工程は、好ましくは少なくとも３回繰り
返す。次いで、残留するリポソームを選定された直径の
分子フィルタを通過させることにより分粒することがで
きる。この段階において、単離された生成物を500μ
のリン酸塩緩衝液（pH7.4）0.1Mに懸濁させて最終生成
物を得る。局部使用に関しては、生成物を当業界におい
て既知であるプロピレングリコールクリームと混合する
ことができる。化合物を如何に提供しようとも、適当な
光照射によるこの化合物の活性により、病的組織を破壊
する光化学措置が得られる。この方法の特別なる例を以
下に示す。
生体内試験 癌組織を生後50日の雌のスプラギュダウレイ（Spragu
e Dawley）ラットにおいて、2mlのピーナッツオイル中
の20μｇのジメチルベンズアントラセン（DMBA）を経口
投与することにより誘発させた。投与後６〜８週間以内
に腫瘍が発生した。腫瘍発生後、上記例IIの生成物（4,
4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル−４−ボラ−
3a,4a−ジアザ−ｓ−インダセン−2,6−ジスルホン酸１
水和物のニナトリウム塩）の水溶液をラットに注射し
た。25mg/mlのH2O溶液を使用した。しかる後、ラットに
フェノバルビタール（2mg/kgi.p.）を用いて麻酔をか
け、10〜30分間250ワットの太陽灯もしくはアルゴンレ
ーザー（488〜514nmおよび628nm）からの光を照射し
た。４日以内に腫瘍の壊死が75％を超える腫瘍の破壊を
伴って観察された。正常な組織は影響を受けなかった。
例IIの生成物を含めてここで述べる化合物は、上記第１
反応機構（タイプＩ）に従い一重項状態で組織と反応す
ることは理論付けられている。
ヒトの細胞の試験もまたは例IIの生成物について行っ
た。ヒトの卵巣の癌細胞（106）を生成物（0.4μg/mlの
標準RMPI組織培地）で30分間培養した。次いで、細胞を
洗浄し、培地中にて再懸濁させ、10〜20分間太陽灯（55
0nm）を照射した。光だけ（生成物添加なし）もしくは
生成物だけ（光なし）に関する対照試験と比較した場合
に、細胞成長が100％抑制された。
更に、乳癌から胸壁転移（chest wall metastasis）
の進行した２人の女性の患者について試験を行った。患
者を、胸壁の患部領域に対し例IIの化合物（ジメチルス
ルホキシド中0.3％）で局部的に措置した。30分経過
後、この患部領域を太陽灯（550nm）からの光に５〜10
分間暴露した。皮膚から太陽灯までの距離は15cmとし
た。癌の発生していない皮膚の領域は保護のためタオル
で覆った。
照射後、措置した領域を水道水で洗浄し、乾燥し、空
気にさらした。しかる後、患部領域を１週間毎に１度措
置した。両患者は、３〜６週間を過ぎると癌成長のサイ
ズが実質的に減縮する反応を示した。
最後に、本発明の化合物は非癌成長（例えば、いぼに
おける繊維芽細胞）の措置における治療上の価値を有す
る。例えば、10％の胎児のウシ属動物の血清および２％
のペニシリン／ストレプトマイシンを有する標準PMPI組
織培地を例IIの化合物20μg/mlに30分間さらし、次いで
太陽灯（550nm）に10〜20分間暴露した。繊維芽細胞の
生成の抑制により、実質的な細胞毒の効果が見られた。
上述した本発明の好適例より、当業者により適当な変
更を行うことができることは予期されるところである。
例えば、ここで示した基本的な三環式構造を用いた種々
の異なる化合物をレーザー色素および／または光力学治
療剤として使用することができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明の好ましい化合物（4,4−ジフルオロ−
1,3,5,7,8−ペンタメチル−４−ボラ−3a,4a−ジアザ−
ｓ−インダセン（ｓ−indacene）および4,4−ジフルオ
ロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル−４−ボラ−3a,4a−ジア
ザ−ｓ−インダセン−2,6ジスルホン酸１水化物のニナ
トリウム塩）のエネルギーの関数としてのレーザーエネ
ルギー出力を既知の化合物（ローダミン6Gおよびクマリ
ン545）と比較したグラフ、 第２図は本発明の好ましい化合物（4,4−ジフルオロ−
1,3,5,7,8−ペンタメチル−４−ボラ−3a,4a−ジアザ−
ｓ−インダセン）をエタノール中に溶解したときの吸収
及び蛍光スペクトルを示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｄ 487/14 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｃ０７Ｆ 5/02 Ｄ (72)発明者 リー ロイ モーガン アメリカ合衆国ルイジアナ州 70119 ニュー オルリンズ ウロア ストリー ト3839 (56)参考文献 米国特許4774339（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C09B 11/28 C09B 57/00 C07F 5/02 C07D 487/14 C07D 487/04 C07D 241/38 A61K 31/40 A61K 31/69 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
    １〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
    2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
    ＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表され、次式、 で表される化合物を除き、および（式中、R2〜R8はすべ
    てＨではなく、R2がＨで、R4がＨでかつR8がCH3である
    とき、R3、R5およびR7が、それぞれC6H5、C6H5およびＨ
    でなく、またはそれぞれCH3、CH3、SO2Naでない）で表
    される三環式化合物。
  2. 【請求項２】R2,R3,R5,R6およびR8がすべてアルキルで
    ある請求項１記載の三環式化合物。
  3. 【請求項３】次の式、 で表される三環式化合物。
  4. 【請求項４】次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
    １〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
    2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
    ＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表され、次式 で表される化合物でない三環式化合物をレーザー色素と
    して使用する方法。
  5. 【請求項５】次式、 で表される三環式化合物を製造するに当り、2,4−ジメ
    チルピロールを塩化アセチルと反応させてペンタメチル
    ピロメテン ヒドロクロリドを生成し、 上記ペンタメチルピロメテン ヒドロクロリドを三弗化
    ホウ素エーテル錯体とトリエチルアミンを含む混合物と
    反応させて上記三環式化合物を生成することを特徴とす
    る三環式化合物の製造方法。
  6. 【請求項６】次式、 で表される三環式化合物を製造するに当り、2,4−メチ
    ルピロールを塩化アセチルと反応させてペンタメチルピ
    ロメテン ヒドロクロリドを生成し、 上記ペンタメチル ピロメテン ヒドロクロリドを三弗
    化ホウ素エーテル錯体とテトラエチル アミンを含む混
    合物と反応させて4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタ
    メチル−４−ボラ−3a,4a−ジアザ−ｓ−インダセンを
    生成し、 上記4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−ペンタメチル−４−
    ボラ−3a,4a−ジアザ−ｓ−インダセンをクロロスルホ
    ン酸を含む溶液と混合し、 クロロスルホン酸と上記4,4−ジフルオロ−1,3,5,7,8−
    ペンタメチル−４−ボラ−3a,4a−ジアザ−ｓ−インダ
    センの混合物をNaHCO3を含む溶液を用いて化合させて上
    記三環式化合物を生成することを特徴とする三環式化合
    物の製造方法。
  7. 【請求項７】次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
    １〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
    2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
    ＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表され、次式 で表される化合物でない三環式化合物を含むことを特徴
    とするレーザー色素。
  8. 【請求項８】次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
    １〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
    2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
    ＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表される三環式
    化合物からなる少なくとも１種のレーザー色素を収納容
    器に入れ、および 上記色素を上記容器内で電子励起してレーザー光を発生
    させることを特徴とするレーザー光の発生方法。
  9. 【請求項９】動物の腫瘍性組織の成長を破壊するための
    薬剤であって、次の一般式、 （式中、R1はＣまたはＮ、R2〜R8はＨ、CnH2n+1（ｎ＝
    １〜３）、フェニル、SO3M（ＭはNaまたはＫ）、CN、CO
    2R（ＲはCnH2n+1;n＝１〜３）、NHCOR（ＲはCnH2n+1;n
    ＝１〜３）またはCH2CO2CH3を示す）で表される少なく
    とも１種の三環式化合物を含有しており、上記薬剤を上
    記動物に投与し、上記腫瘍性組織の成長を照明源からの
    光で照射した時に、上記三環式化合物が電子励起され、
    上記腫瘍性組織の成長が破壊されることを特徴とする腫
    瘍性組織の成長を破壊するための薬剤。
  10. 【請求項１０】動物の腫瘍性組織の成長を破壊するため
    の薬剤であって、次の式、 で表される三環式化合物を含有しており、上記薬剤を上
    記動物に投与し、上記腫瘍性組織の成長を照明源からの
    光で照射した時に、上記三環式化合物が電子励起され、
    上記腫瘍性組織の成長が破壊されることを特徴とする腫
    瘍性組織の成長を破壊するための薬剤。
  11. 【請求項１１】上記三環式化合物がレーザーおよび太陽
    灯から成る群から選ばれた装置を備える上記照明源から
    の光で電子励起されることを特徴とする請求項９または
    10記載の腫瘍性組織の成長を破壊するための薬剤。
JP1252518A 1988-09-29 1989-09-29 三環式化合物およびその製造方法、該三環式化合物の使用方法、該三環式化合物を含むレーザー色素、レーザー光の発生方法、並びに腫瘍性組織の成長を破壊するための薬剤 Expired - Fee Related JP2880534B2 (ja)

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