JP2024529415A - 大環状アミド化合物およびその適用 - Google Patents
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Abstract
一連の大環状アミド化合物およびその適用。具体的に開示されるのは、式(Ｖ)の化合物またはその薬学的に許容される塩およびその適用である。TIFF2024529415000177.tif4161
Description
本出願は：
２０２１年７月２３日出願のＣＮ２０２１１０８３９４２５.１；
２０２１年８月２０日出願のＣＮ２０２１１０９６０６９９.６；
２０２１年９月１８日出願のＣＮ２０２１１１１２７３６６.１；
２０２１年１０月１２日出願のＣＮ２０２１１１１８７９５５.９；
２０２２年１月２６日出願のＣＮ２０２２１００９３８１８.７；
２０２２年６月２４日出願のＣＮ２０２２１０７３１４７９.０
に基づく優先権を主張する。
２０２１年７月２３日出願のＣＮ２０２１１０８３９４２５.１；
２０２１年８月２０日出願のＣＮ２０２１１０９６０６９９.６；
２０２１年９月１８日出願のＣＮ２０２１１１１２７３６６.１；
２０２１年１０月１２日出願のＣＮ２０２１１１１８７９５５.９；
２０２２年１月２６日出願のＣＮ２０２２１００９３８１８.７；
２０２２年６月２４日出願のＣＮ２０２２１０７３１４７９.０
に基づく優先権を主張する。
技術分野
本発明は、一連の大環状アミド化合物およびその適用、特に式(Ｖ)の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、一連の大環状アミド化合物およびその適用、特に式(Ｖ)の化合物およびその薬学的に許容される塩に関する。
背景
上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)は、有糸分裂シグナルを伝達し、正常組織に広範に発現される受容体チロシンキナーゼである。同時に、ＥＧＦＲの異常活性化変異が、非小細胞肺癌を有する患者で、白人の１０～１５％および東アジア人の最大５０％に発現される。これらの活性化変異は、腫瘍細胞の生存、増殖および転移を促進する。その中で、エクソン１９欠失(ｄｅｌ １９)およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点突然変異は、最も一般的な変異である。それ故、肺癌の処置のために、ＥＧＦＲに内因性リガンドと競合的に結合し、ＥＧＦＲの異常活性化を阻害し、ＥＧＦＲシグナル伝達経路を遮断するＥＧＦＲをターゲティングするチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)が開発された。
上皮細胞増殖因子受容体(ＥＧＦＲ)は、有糸分裂シグナルを伝達し、正常組織に広範に発現される受容体チロシンキナーゼである。同時に、ＥＧＦＲの異常活性化変異が、非小細胞肺癌を有する患者で、白人の１０～１５％および東アジア人の最大５０％に発現される。これらの活性化変異は、腫瘍細胞の生存、増殖および転移を促進する。その中で、エクソン１９欠失(ｄｅｌ １９)およびエクソン２１におけるＬ８５８Ｒ点突然変異は、最も一般的な変異である。それ故、肺癌の処置のために、ＥＧＦＲに内因性リガンドと競合的に結合し、ＥＧＦＲの異常活性化を阻害し、ＥＧＦＲシグナル伝達経路を遮断するＥＧＦＲをターゲティングするチロシンキナーゼ阻害剤(ＴＫＩ)が開発された。
ゲフィチニブおよびエルロチニブなどの第一世代ＥＧＦＲ阻害剤が最初に開発され、患者で良好な有効性を示した。しかしながら、一定期間処置後、患者は多剤耐性変異、特にＴ７９０Ｍ変異を獲得した。それ故、第二世代ＥＧＦＲ阻害剤アファチニブおよびダコミチニブが、Ｔ７９０Ｍ関連変異により引き起こされる薬物耐性を軽減するために開発された。その後、第三世代ＥＧＦＲ阻害剤オシメルチニブは、Ｔ７９０Ｍの薬物耐性問題を解決し、野生型ＥＧＦＲに高度に選択的であった。
しかしながら、最近のデータから、オシメルチニブで再発した第二選択患者の２０～４０％が、阻害剤の共有結合に必要なシステイン残基(Ｃ７９７Ｓ)で新規ＥＧＦＲ変異を獲得したことが示唆された。より重要なことに、オシメルチニブ処置後進行した第二選択患者で生じたＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ Ｔ７９０Ｍ Ｃ７９７Ｓ ｃｉｓ変異キナーゼバリアントは、もはや、あらゆる承認された第一、第二または第三世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ阻害剤では阻害されない。それ故、Ｃ７９７Ｓ変異をターゲティングする安全かつより有効な第四世代ＥＧＦＲ阻害剤の開発に、重要な研究意義があり、かつ強い臨床的要望がある。
２０１９年、ドイツの製薬会社であるBoehringer Ingelheimは、「J. Med. Chem. 2019, 62, 22, 10272-10293」において、新世代ＥＧＦＲ ＴＫＩ－ＢＩ－４０２０を報告した。ＢＩ－４０２０は、野生型ＥＧＦＲに対する良好な選択性を有しながら、ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ三重変異体を阻害するだけでなく、二重変異体ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍおよび単一変異体ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９も阻害する、非共有結合大環状ＴＫＩである。さらに、ＢＩ－４０２０はまたインビボでＥＧＦＲ変異体細胞に対する良好な阻害活性、優れたキナーゼ選択性および薬物動態性質を示す。ＰＣ－９(ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)ＮＳＣＬＣ異種移植モデルにおいて、ＢＩ－４０２０はまた良好な抗腫瘍有効性も示した。しかしながら、ＢＩ－４０２０は最終的に臨床治験には至らなかった。
ＢＩ－４０２０
概要
本発明は、式(Ｖ)
〔式中、
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｔ３はＮおよびＣＲｅから選択され；
Ｔ４はＮおよびＣＲｆから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲｃ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｌ５は
－Ｃ３－５シクロアルキル－、－４～５員ヘテロシクロアルキル－、－ＣＨ２－Ｃ５－６シクロアルキル－、－ＣＨ２－Ｃ５－６シクロアルキル－ＣＨ２－、－ＣＨ２－５～６員ヘテロシクロアルキル－および－ＣＨ２－５～６員ヘテロシクロアルキル－ＣＨ２－から選択され；
Ｒ１は存在せず、Ｒ２はＣＨ３およびシクロプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
Ｒ４はＣ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは所望により１個、２個または３個のＲｄで置換されており；
Ｒ５はＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ６はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ７はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｄはハロゲンおよびＣ１－３アルキルアミノから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～１１員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＲｇで置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｆはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｇはＣＨ３および４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、４～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、そしてＲ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明は、式(Ｖ)
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｔ３はＮおよびＣＲｅから選択され；
Ｔ４はＮおよびＣＲｆから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲｃ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｌ５は
Ｒ１は存在せず、Ｒ２はＣＨ３およびシクロプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
Ｒ４はＣ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは所望により１個、２個または３個のＲｄで置換されており；
Ｒ５はＣＨ３であり、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ６はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ７はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｄはハロゲンおよびＣ１－３アルキルアミノから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～１１員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＲｇで置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｆはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｇはＣＨ３および４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、４～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、そしてＲ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、Ｔ１はＮから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｔ１はＣＨから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｔ２はＮから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｔ２はＣＨから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｇはＣＨ３、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびＮ－メチルピペリジニルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２およびシクロプロピルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって
を形成し、ここで、
は所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂおよびＲ３はそれらが結合している原子と一体となって５～６員単環式ヘテロシクロアルキルまたは７～１１員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員単環式ヘテロシクロアルキルおよび７～１１員二環式ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＲｇで置換されており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって
を形成し、ここで、
は所望により１個または２個のＲｇで置換されており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって
を形成し、ここで、
は所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－、
－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ３)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ２ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピルおよび
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ４－Ｒ３は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ５は－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＦ３)ＣＨ２ＣＨ２－、シクロペンチル、ピロリジニル、－ＣＨ２－シクロペンチル－、－ＣＨ２－シクロペンチル－ＣＨ２－、－ＣＨ２－シクロヘキシル－、－ＣＨ２－ピロリジニル－、－ＣＨ２－テトラヒドロフラニル－および
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明は、式(Ｖ)
〔式中、
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｔ３はＮおよびＣＲｅから選択され；
Ｔ４はＮおよびＣＲｆから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｌ５は
Ｃ３－５シクロアルキルおよび４～５員ヘテロシクロアルキルから選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
Ｒ４はＣ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは所望により１個、２個または３個のＲｄで置換されており；
Ｒ５はＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ６はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ７はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｄはハロゲンおよびＣ１－３アルキルアミノから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～１１員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＲｇで置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｆはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｇはＣＨ３、ピペリジニル、ピペラジニルおよびＮ－メチルピペリジニルから選択され；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｔ３はＮおよびＣＲｅから選択され；
Ｔ４はＮおよびＣＲｆから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｌ５は
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
Ｒ４はＣ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは所望により１個、２個または３個のＲｄで置換されており；
Ｒ５はＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ６はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ７はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｄはハロゲンおよびＣ１－３アルキルアミノから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～１１員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＲｇで置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｆはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｇはＣＨ３、ピペリジニル、ピペラジニルおよびＮ－メチルピペリジニルから選択され；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２およびシクロプロピルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－、
－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ３)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ２ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピルおよび
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ４－Ｒ３は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ５は－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＦ３)ＣＨ２ＣＨ２－、シクロペンチル、ピロリジニルおよび
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明は、式(IV)
〔式中、
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｔ３はＮ、ＣＦおよびＣＨから選択され；
Ｔ４はＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
Ｒ４はＣ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは所望により１個、２個または３個のＲｄで置換されており；
Ｒ５はＣＨ３から選択され；
Ｒ６はＨおよびＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｄはハロゲンおよびＣ１－３アルキルアミノから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｔ３はＮ、ＣＦおよびＣＨから選択され；
Ｔ４はＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
Ｒ４はＣ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは所望により１個、２個または３個のＲｄで置換されており；
Ｒ５はＣＨ３から選択され；
Ｒ６はＨおよびＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｄはハロゲンおよびＣ１－３アルキルアミノから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２およびシクロプロピルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－、
－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ３)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ２ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピルおよび
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ４はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ４－Ｒ３は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ３－ＣＨ２－Ｌ２－Ｌ１－は－(ＣＨ２)３－Ｏ－＃、－(ＣＨ２)３－ＮＨ－＃、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－＃、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－＃および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－＃から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、ここに提供されるのは、化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、化合物は
〔式中、
Ｔ１、Ｔ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
Ｔ１、Ｔ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
本発明のある実施態様において、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２およびシクロプロピルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－、
－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ３)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ２ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピルおよび
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ４－Ｒ３は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ３－ＣＨ２－Ｌ２－Ｌ１－は－(ＣＨ２)３－Ｏ－＃、－(ＣＨ２)３－ＮＨ－＃、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－＃、－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－＃および－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ－＃から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、ここに提供されるのは、化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、化合物は
〔式中、
Ｔ１、Ｔ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
Ｔ１、Ｔ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
本発明のある実施態様において、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２およびシクロプロピルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－、
－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ３)－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＣＨ２ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピルおよび
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ４－Ｒ３は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ３－ＣＨ２－Ｌ２－Ｌ１－は－(ＣＨ２)３－Ｏ－＃、－(ＣＨ２)３－ＮＨ－＃、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－＃および－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－＃から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明は、式(Ｉ)
〔式中、
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｒ１は存在せず；
Ｒ２はＣＨ３から選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、Ｒ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ２およびＴ３の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、ここに提供されるのは、化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、化合物は
〔式中、
Ｔ１、Ｔ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
Ｔ１、Ｔ２、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
本発明のある実施態様において、ＲａはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２およびシクロプロピルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、ＲｂはＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ(ＣＨ３)２から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｌ４は－ＣＨ２－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－、
－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＨ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、Ｒ３はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ４－Ｒ３は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分－Ｌ３－ＣＨ２－Ｌ２－Ｌ１－は－(ＣＨ２)３－Ｏ－＃、－(ＣＨ２)３－ＮＨ２－＃、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－ＮＨ－＃および－Ｏ－ＣＨ２－Ｃ(＝Ｏ)－ＮＨ－＃から選択され、ここで、「＃」末端はピラゾリル基に結合しており、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
本発明のある実施態様において、構造部分
は
から選択され、そして他の可変基は本明細書に定義のとおりである。
上記可変基の任意の組み合わせに由来する本発明の実施態様もある。
本発明のある実施態様において、ここに提供されるのは、化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、化合物は
〔式中、
Ｔ３、Ｌ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｂおよびＲｆは本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
Ｔ３、Ｌ５、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＲｂおよびＲｆは本明細書に定義のとおりである。〕
から選択される。
本発明はまた次の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明のある実施態様において、ここに提供されるのは、化合物またはその薬学的に許容される塩であり、ここで、化合物は次のものから選択される。
関連定義
特に断らない限り、ここで使用する次の用語および句は、次に記載する意味を有することを意図する。特定の用語または句は、特定の定義がなくても、不明瞭または不明確とみなしてはならず、慣用の意味で理解されるべきである。商品名がここで使用されるとき、その対応する商品またはその活性成分をいうことが意図される。
特に断らない限り、ここで使用する次の用語および句は、次に記載する意味を有することを意図する。特定の用語または句は、特定の定義がなくても、不明瞭または不明確とみなしてはならず、慣用の意味で理解されるべきである。商品名がここで使用されるとき、その対応する商品またはその活性成分をいうことが意図される。
用語「薬学的に許容される」は、ここでは、信頼できる医学的判断の範囲内で、ヒトおよび動物組織と接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー性反応または他の問題がなく、合理的利益／リスク比に釣り合う、化合物、物質、組成物および／または投与形態で使用する。
用語「薬学的に許容される塩」は、ここに開示する特定の置換基を有する化合物と、比較的非毒性の酸または塩基の反応により製造される、ここに開示する化合物の塩を意味する。ここに開示する化合物が比較的酸性の官能基を含むならば、塩基付加塩を、化合物を純粋溶液または適当な不活性溶媒中十分量の塩基と接触させることにより得ることができる。ここに開示する化合物が比較的塩基性の官能基を含むならば、酸付加塩を、化合物を純粋溶液または適当な不活性溶媒中十分量の酸と接触させることにより得ることができる。ある特定のここに開示する化合物は塩基性および酸性両方の官能基を含み、任意の塩基または酸付加塩に変換され得る。
ここに開示する薬学的に許容される塩は、慣用の化学的方法により、酸性または塩基性部分を含む親化合物から製造され得る。一般に、そのような塩は、遊離酸または塩基形態の化合物と、化学量論量の適切な塩基または酸を水または有機溶媒またはそれらの混合物中で反応させることにより、製造できる。
ここに開示する化合物は、特定の幾何または立体異性形態で存在できる。本発明は、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体、(－)－および(＋)－エナンチオマー、(Ｒ)－および(Ｓ)－エナンチオマー、ジアステレオ異性体、(Ｄ)－異性体、(Ｌ)－異性体およびラセミ混合物および他の混合物、例えば、エナンチオマーまたはジアステレオ異性体が富化された混合物を含む全てのこのような化合物を意図し、その全て、ここに開示する範囲内に包含される。アルキルなどの置換基は、さらなる不斉炭素原子を有し得る。これら全ての異性体およびそれらの混合物は、ここに開示する範囲内に包含される。
特に断らない限り、用語「エナンチオマー」または「光学異性体」は、互いに鏡像関係にある立体異性体をいう。
特に断らない限り、用語「ｃｉｓ－ｔｒａｎｓ異性体」または「幾何異性体」は、環形成炭素原子間の二重結合または単結合が自由に回転できないことにより、生ずる。
特に断らない限り、用語「ジアステレオマー」は、２以上のキラル中心が分子に含まれ、分子間が非鏡像関係である、立体異性体を意味する。
特に断らない限り、「(＋)」は右旋性異性体を意味し、「(－)」は左旋光性異性体を意味し、「(±)」はラセミ体を意味する。
特に断らない限り、くさび形黒色線結合
およびくさび形破線結合
は、立体中心の絶対配置を示し；直線状黒色線結合
および直線状破線結合
は、立体中心の相対的配置を示し；波線
は、くさび形黒色線結合
またはくさび形破線結合
を示すか；または波線
は直線状黒色線結合
および直線状破線結合
を示す。
特に断らない限り、用語「互変異性体」または「互変異性形態」は、異なる官能基が室温で動的平衡にあり、互いに迅速に変換され得ることを意味する。互変異性体が可能であるならば(溶液中など)、互変異性体の化学平衡が達成され得る。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピック互変異性体としても知られる)は、ケト－エノール異性化およびイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互変換を含む。原子価互変異性体は、ある結合電子の組み換えによる相互変換を含む。ケト－エノール互変異性化の具体例は、互変異性体ペンタン－２,４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの間の相互変換である。
は互変異性体である。
特に断らない限り、用語「１個の異性体が富化」、「異性体富化」、「１個のエナンチオマーが富化」または「エナンチオマー富化」は、一方の異性体またはエナンチオマー含量が１００％未満であり、該異性体またはエナンチオマー含量が６０％以上または７０％以上または８０％以上または９０％以上または９５％以上または９６％以上または９７％以上または９８％以上または９９％以上または９９.５％以上または９９.６％以上または９９.７％以上または９９.８％以上または９９.９％以上であることを意味する。
特に断らない限り、用語「異性体過剰」または「エナンチオマー過剰」は、２個の異性体または２個のエナンチオマー間の相対的パーセンテージ差をいう。例えば、一方の異性体またはエナンチオマーが９０％の量で存在し、他方の異性体またはエナンチオマーが１０％の量で存在するならば、異性体またはエナンチオマー過剰(ｅｅ値)は８０％である。
ここに開示する化合物は、化合物を構成する原子の１以上で非天然割合の原子同位体を含み得る。例えば、化合物は、トリチウム(３Ｈ)、ヨウ素－１２５(１２５Ｉ)またはＣ－１４(１４Ｃ)などの放射性同位体で標識し得る。他の例として、水素を重水素で置換して、重水素化薬物を形成し得る。重水素と炭素の間の結合は通常の水素と炭素の間より強い。非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用低減、薬物安定性増加、有効性増強および薬物の生物学的半減期延長の利点を有する。ここに開示する化合物の同位体組成物における全ての変更は、放射活性に関わらず、本発明の範囲内に包含される。
用語「任意」または「所望により」は、その後の事象または状態が起こってもよいが必須ではなく、本用語が事象または状態が起こる場合および事象または状態が起こらない場合を含むことを意味する。
用語「置換」は、特定の原子上の１以上の水素原子が、特定の原子の原子価が正常であり、置換化合物が安定である限り、重水素および水素バリアントを含む置換基で置換されることを意味する。置換基がオキソ(すなわち、＝Ｏ)であるとき、２個の水素原子が置換されることを意味する。芳香環上の位置はオキソで置換され得ない。用語「所望により置換されている」は、原子が、特に断らない限り、置換基で置換されていてもいなくてもよく、置換基の種および数は、化学的に達成可能である限り、任意であり得る。
可変基(例えばＲ)が、化合物の構成または構造に１回を超えて存在する場合、各場合の該可変基の定義は独立している。故に、例えば、基が０～２個のＲで置換されているならば、該基は２個までのＲで所望により置換されていてよく、ここで、各場合のＲの定義は独立している。さらに、置換基および／またはそのバリアントの組み合わせは、組み合わせが安定な化合物をもたらすときのみ、可能である。
－(ＣＲＲ)０－など連結基の数が０であるとき、連結基が単結合であることを意味する。
可変基の１個が単結合であるとき、該単結合で連結される２個の基が直接接続されることを意味する。例えば、Ａ－Ｌ－ＺのＬが単結合を表すとき、Ａ－Ｌ－Ｚの構造は実際Ａ－Ｚである。
記載した連結基がその連結方向が記載されないとき、連結方向は任意である。例えば、
における連結基Ｌが－Ｍ－Ｗ－であるとき、－Ｍ－Ｗ－は環Ａおよび環Ｂに、左からの読むのと同じ方向で結合して、
を構築するかまたは環Ａおよび環Ｂに左から右の読むのと逆の方向で結合して、
を構築してよい。連結基、置換基および／またはそのバリアントの組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらし得るときのみ、許容される。
特に断らない限り、基が１以上の接続可能位置を含むとき、基の任意の１か所以上を、化学結合を介して他の基と結合し得る。化学結合の結合位置が可変であり、結合可能位置にＨ原子があるならば、Ｈ原子を有する結合可能位置が化学結合に結合しているとき、この位置のＨ原子数は、結合する化学結合の数が増加するにつれて対応して減少し、基は対応する原子価の基となる。該位置と他の基の間の化学結合は、直線状黒色線結合
、直線状破線結合
または波線
で表され得る。例えば、－ＯＣＨ３の直線状黒色線結合は、該基が他の基に該基の酸素原子を介して結合することを示し；
の直線状破線結合は、該基が他の基に該基の窒素原子の２個の末端を介して結合することを示し；
の波線は、該基が他の基にフェニル基の１－および２－炭素原子を介して結合することを示し；
は、
の少なくとも４個の結合可能位置を含む、ピペリジニル基上の任意の位置が１個の化学結合を介して他の基に結合できることを示し；Ｈ原子が－Ｎ－上に記載されていても、
はなお
の結合方法を示し；単に１個の化学結合が結合するとき、この位置のＨは１個減り、基は対応する一価ピペリジニル基になり；
は、Ｒが二重結合の両端に任意に結合できる、すなわち、
であることを示す。
特に断らない限り、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、それ自体または他の置換基の一部として、フッ素(Ｆ)、塩素(Ｃｌ)、臭素(Ｂｒ)またはヨウ素(Ｉ)原子を意味する。
特に断らない限り、用語「Ｃ１－３アルキル」は、１～３個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基をいうために使用する。Ｃ１－３アルキルは、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２－３アルキルなどを含む。一価(例えばメチル)、二価(例えばメチレン)または多価(例えばメテニル)でよい。Ｃ１－３アルキルの例は、メチル(Ｍｅ)、エチル(Ｅｔ)、プロピル(ｎ－プロピルおよびイソプロピルを含む)などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「Ｃ１－３アルキルアミノ」は、１～３個の炭素原子を含み、分子の残部にアミノ基を介して結合する、アルキル基をいう。Ｃ１－３アルキルアミノ基は、Ｃ１－２、Ｃ３およびＣ２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ１－３アルキルアミノ基の例は、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)２、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２(ＣＨ３)２などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「Ｃ３－５シクロアルキル」は、単環式環系である、３～５個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基をいう。Ｃ３－５シクロアルキルは、Ｃ３－４およびＣ４－５シクロアルキルなどを含む。一価、二価または多価でよい。Ｃ３－５シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルなどを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、「Ｃ５－６シクロアルキル」は、単環式および二環式環系を含む、５～６個の炭素原子からなる飽和環状炭化水素基をいう。Ｃ５－６シクロアルキルは、Ｃ５およびＣ６シクロアルキルなどを含む。一価、二価または多価でよい。Ｃ５－６シクロアルキル基の例は、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「５員ヘテロ芳香環」および「５員ヘテロアリール」は、相互交換可能に使用され得る。用語「５員ヘテロアリール」は、共役パイ電子系を有し、５個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子がＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子であり、残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)、単環式基をいう。５員ヘテロアリールは、ヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残部に結合し得る。５員ヘテロアリールの例は、ピロリル(Ｎ－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリルなどを含む)、ピラゾリル(２－ピラゾリルおよび３－ピラゾリルなどを含む)、イミダゾリル(Ｎ－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリルおよび５－イミダゾリルなどを含む)、オキサゾリル(２－オキサゾリル、４－オキサゾリルおよび５－オキサゾリルなどを含む)、トリアゾリル(１Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、２Ｈ－１,２,３－トリアゾリル、１Ｈ－１,２,４－トリアゾリルおよび４Ｈ－１,２,４－トリアゾリルなど)、テトラゾリル、イソオキサゾリル(３－イソオキサゾリル、４－イソオキサゾリルおよび５－イソオキサゾリルなど)、チアゾリル(２－チアゾリル、４－チアゾリルおよび５－チアゾリルなどを含む)、フリル(２－フリルおよび３－フリルなどを含む)、チエニル(２－チエニルおよび３－チエニルなどを含む)を含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「４～５員ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、それぞれ４～５個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子および残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)、飽和単環式基をいう。さらに、「４～５員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基の分子の残部への結合位置に存在してよい。４～５員ヘテロシクロアルキルは、４員および５員ヘテロシクロアルキルを含む。４～５員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン－２－イルおよびテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む)およびテトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む)などを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「４～６員ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、それぞれ４～６個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子および残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)、飽和環基をいう。環は単環式および二環式環系を含み、ここで、二環式環系はスピロ、縮合および架橋環を含む。さらに、「４～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基の分子の残部への結合位置に存在してよい。４～６員ヘテロシクロアルキルは５～６員、４員、５員および６員ヘテロシクロアルキルなどを含む。４～６員ヘテロシクロアルキルの例は、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン－２－イルおよびテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(１－ピペリジニル、２－ピペリジニルおよび３－ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(１－ピペラジニルおよび２－ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(３－モルホリニルおよび４－モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１,２－オキサジニル、１,２－チアジニルまたはヘキサヒドロピリダジニルなどを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「５～６員ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、それぞれ５～６個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子および残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)、飽和または部分不飽和環基をいう。環は単環式および二環式環系を含み、ここで、二環式環系はスピロ、縮合および架橋環を含む。さらに、「５～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基の分子の残部への結合位置に存在してよい。５～６員ヘテロシクロアルキルは５員および６員ヘテロシクロアルキルを含む。５～６員ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン－２－イルおよびテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(１－ピペリジニル、２－ピペリジニルおよび３－ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(１－ピペラジニルおよび２－ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(３－モルホリニルおよび４－モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１,２－オキサジニル、１,２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニルまたはホモピペリジニルなどを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「５～６員単環式ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、単環のである、それぞれ５～６個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子および残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)、飽和または部分不飽和環基をいう。
特に断らない限り、用語「７～１１員ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、それぞれ７～１１個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子および残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)、飽和環基をいう。環は単環式、二環式および三環式環系を含み、ここで、二環式および三環式環系はスピロ、縮合および架橋環を含む。さらに、「７～１１員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基の分子の残部への結合位置に存在してよい。７～１１員ヘテロシクロアルキルは７員、８員、９員、１０員および１１員ヘテロシクロアルキルなどを含む。７～１１員ヘテロシクロアルキルの例は、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、用語「７～１１員二環式ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、それぞれ７～１１個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子および残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)、飽和環基をいう。二環式環系はスピロ、縮合および架橋環を含む。
特に断らない限り、用語「５～１１員ヘテロシクロアルキル」は、単独でまたは他の用語と組み合わせて、それぞれ５～１１個の環原子からなり、そのうち１個、２個、３個または４個の環原子はＯ、ＳおよびＮから独立して選択されるヘテロ原子および残りが炭素原子であり、ここで、窒素原子は所望により四級化され、窒素および硫黄ヘテロ原子は所望により酸化されている(すなわち、ＮＯおよびＳ(Ｏ)ｐ、ｐは１または２である)。環は単環式、二環式および三環式環系を含み、ここで、二環式および三環式環系はスピロ、縮合および架橋環を含む、飽和環基をいう。さらに、「５～１１員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子は、ヘテロシクロアルキル基の分子の残部への結合位置に存在してよい。５～１１員ヘテロシクロアルキルは５～１０員、５～９員、５～８員、５～７員、５～６員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員および１１員ヘテロシクロアルキルなどを含む。５～１１員ヘテロシクロアルキルの例は、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル(テトラヒドロチエン－２－イルおよびテトラヒドロチエン－３－イルなどを含む)、テトラヒドロフラニル(テトラヒドロフラン－２－イルなどを含む)、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル(１－ピペリジニル、２－ピペリジニルおよび３－ピペリジニルなどを含む)、ピペラジニル(１－ピペラジニルおよび２－ピペラジニルなどを含む)、モルホリニル(３－モルホリニルおよび４－モルホリニルなどを含む)、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１,２－オキサジニル、１,２－チアジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニルまたはジオキセパニルなどを含むが、これらに限定されない。
特に断らない限り、Ｃｎ－ｎ＋ｍまたはＣｎ－Ｃｎ＋ｍは、ｎ～ｎ＋ｍ炭素のあらゆる具体例を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２を含み、またｎ～ｎ＋ｍの間のあらゆる範囲を含み、例えば、Ｃ１－１２はＣ１－３、Ｃ１－６、Ｃ１－９、Ｃ３－６、Ｃ３－９、Ｃ３－１２、Ｃ６－９、Ｃ６－１２およびＣ９－１２を含むなどであり；同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上の原子の数がｎ～ｎ＋ｍであることを示し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環および１２員環を含み、またｎ～ｎ＋ｍのあらゆる範囲を含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環および６～１０員環を含むなどである。
ここに開示する化合物は、次の列記する実施態様、次の列記する実施態様と他の化学合成方法の組み合わせにより形成される実施態様および当業者に周知の等価の置き換えを含む、当業者に周知の多様な合成方法により製造できる。別の実施態様は、ここに開示する実施例を含むが、これらに限定されない。
ここに開示する化合物の構造は、当業者に周知の慣用の方法により確認できる。本発明が、化合物の絶対配置に関連するならば、絶対配置は、単結晶Ｘ線回折(ＳＸＲＤ)などの当分野で慣用の技術により確認できる。単結晶Ｘ線回折(ＳＸＲＤ)において、育成単結晶の回折強度データを、φ／ω走査の走査モードでＣｕＫα放射の光源を用いて、Bruker D8 venture回折計を使用して、取得し；関連データ取得後、結晶構造を直接方法(Shelxs97)でさらに分析して、絶対配置を確認する。
本明細書で使用する溶媒は購入可能である。
化合物は、当分野の一般命名原則に従いまたはChemDraw(登録商標)ソフトウェアにより命名し、市販化合物は業者が指示する命名を用いて名付ける。
技術的効果
本発明の化合物は、ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持するキナーゼに対する高阻害活性を示し；ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持する細胞に対して極めて強い細胞増殖阻害活性を示し、またＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ)の二重変異を担持する細胞株に対して高細胞増殖阻害活性を示し；かつＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持する細胞株のＥＧＦＲリン酸化に対する良好な阻害効果を示す。さらに、化合物はＥＧＦＲ(ＷＴ)キナーゼ細胞株に弱い阻害を有し、故に、選択性が良好である。本発明の化合物は、Ｐ４５０アイソザイムに対する弱い阻害効果を有する。本発明の化合物はまた優れた薬物動態性質および優れた腫瘍阻害効果も有する。
本発明の化合物は、ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持するキナーゼに対する高阻害活性を示し；ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持する細胞に対して極めて強い細胞増殖阻害活性を示し、またＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ)の二重変異を担持する細胞株に対して高細胞増殖阻害活性を示し；かつＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持する細胞株のＥＧＦＲリン酸化に対する良好な阻害効果を示す。さらに、化合物はＥＧＦＲ(ＷＴ)キナーゼ細胞株に弱い阻害を有し、故に、選択性が良好である。本発明の化合物は、Ｐ４５０アイソザイムに対する弱い阻害効果を有する。本発明の化合物はまた優れた薬物動態性質および優れた腫瘍阻害効果も有する。
詳細な記載
本発明を下に実施例を用いてより詳細に記載する。しかしながら、これらの実施例は、本発明に対して如何なる不利な限定も加えないことが意図される。本発明は詳細に記載されており、実施態様もまた開示される。ここに開示する実施態様に種々の変更および修飾を、ここに開示する精神および範囲から逸脱することなくなし得ることは、当業者に認識される。
本発明を下に実施例を用いてより詳細に記載する。しかしながら、これらの実施例は、本発明に対して如何なる不利な限定も加えないことが意図される。本発明は詳細に記載されており、実施態様もまた開示される。ここに開示する実施態様に種々の変更および修飾を、ここに開示する精神および範囲から逸脱することなくなし得ることは、当業者に認識される。
参考例１
工程１：化合物Ａ－１の合成
Ａ－１－１(２.１１ｇ、２１.５５mmol、２当量)、重炭酸ナトリウム(３.４３ｇ、３２.３３mmol、３当量)および[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(８.８０ｇ、１０.７８mmol、１当量)をアニソール(４０mL)に添加し、反応溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を得て、フィルターケーキをトルエン(３０mL)で３回洗浄した。濾液を合わせて、黒色濾液を得た。２０mLのメタノールを黒色濾液に添加し、４Ｍ 塩化水素／１,４－ジオキサン(３０mL)を撹拌しながら滴下した。添加完了後、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、固体を沈殿させた。次いで、混合物を濾過して、フィルターケーキを得た。フィルターケーキをトルエン(６０mL)およびｎ－ヘプタン(６０mL)で連続的に洗浄し、次いで減圧下、回転蒸発して乾固し、Ａ－１を得た。LCMS m/z = 248.0 [M+H]+
Ａ－１－１(２.１１ｇ、２１.５５mmol、２当量)、重炭酸ナトリウム(３.４３ｇ、３２.３３mmol、３当量)および[１,１’－ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(８.８０ｇ、１０.７８mmol、１当量)をアニソール(４０mL)に添加し、反応溶液を１３０℃で１６時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を得て、フィルターケーキをトルエン(３０mL)で３回洗浄した。濾液を合わせて、黒色濾液を得た。２０mLのメタノールを黒色濾液に添加し、４Ｍ 塩化水素／１,４－ジオキサン(３０mL)を撹拌しながら滴下した。添加完了後、混合物を室温でさらに１時間撹拌し、固体を沈殿させた。次いで、混合物を濾過して、フィルターケーキを得た。フィルターケーキをトルエン(６０mL)およびｎ－ヘプタン(６０mL)で連続的に洗浄し、次いで減圧下、回転蒸発して乾固し、Ａ－１を得た。LCMS m/z = 248.0 [M+H]+
参考例２
工程１：化合物Ｂ－１の合成
Ｂ－１－１(１.３８ｇ、１０.００mmol、１.２９mL、１当量)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、混合物を－７０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液(２Ｍ、３.０９ｇ、３０mmol、１５mL、３当量)を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで２５℃にゆっくり温めた。混合物を３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、０.５Ｍ塩酸水溶液(４０mL)でクエンチした。混合物を３０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(２０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.27 (dt, 1H, J = 432, 3.0 Hz), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 12H)
Ｂ－１－１(１.３８ｇ、１０.００mmol、１.２９mL、１当量)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、混合物を－７０℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロライドのＴＨＦ溶液(２Ｍ、３.０９ｇ、３０mmol、１５mL、３当量)を添加し、混合物を２時間撹拌し、次いで２５℃にゆっくり温めた。混合物を３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、０.５Ｍ塩酸水溶液(４０mL)でクエンチした。混合物を３０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(２０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 6.27 (dt, 1H, J = 432, 3.0 Hz), 2.02 - 1.83 (m, 2H), 1.24 - 1.08 (m, 12H)
参考例３
工程１：化合物Ｃ－１の合成
Ｂ－１－１(１.３８ｇ、１０.００mmol、１.２９mL、１当量)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、溶液を－７０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(０.５Ｍ、３.０９ｇ、３０mmol、６０mL、３当量)を滴下し、混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃にゆっくり温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、０.５Ｍ塩酸水溶液(４０mL)でクエンチした。混合物を３０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(２０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Ｃ－１を得た。LCMS m/z = 131.2 [M+H]+
Ｂ－１－１(１.３８ｇ、１０.００mmol、１.２９mL、１当量)をＴＨＦ(３０mL)に溶解し、溶液を－７０℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液(０.５Ｍ、３.０９ｇ、３０mmol、６０mL、３当量)を滴下し、混合物を２時間撹拌した。次いで、混合物を２５℃にゆっくり温め、３時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、０.５Ｍ塩酸水溶液(４０mL)でクエンチした。混合物を３０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(２０mL)で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、化合物Ｃ－１を得た。LCMS m/z = 131.2 [M+H]+
参考例４
工程１：化合物Ｄ－１の合成
Ｄ－１－１(２００mg、１.９６mmol、１当量)をメタノール(２０mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.８９ｇ、５.８７mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(６０３.４０mg、７.８３mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：５)で分離および精製して、Ｄ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 2H); LCMS m/z = 134.1 [M+H]+
Ｄ－１－１(２００mg、１.９６mmol、１当量)をメタノール(２０mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.８９ｇ、５.８７mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(６０３.４０mg、７.８３mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：５)で分離および精製して、Ｄ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.04 - 2.96 (m, 4H), 2.06 - 1.95 (m, 4H), 1.63 - 1.52 (m, 2H); LCMS m/z = 134.1 [M+H]+
参考例５
工程１：化合物Ｅ－１の合成
Ｅ－１－１(２００mg、２.２２mmol、１当量)をメタノール(２０mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(２.１４ｇ、６.６５mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(６８３.７６mg、８.８７mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：５)で分離および精製して、Ｅ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.09 - 2.94 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LCMS m/z = 122.1 [M+H]+
Ｅ－１－１(２００mg、２.２２mmol、１当量)をメタノール(２０mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(２.１４ｇ、６.６５mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(６８３.７６mg、８.８７mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：５)で分離および精製して、Ｅ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.09 - 2.94 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 6H); LCMS m/z = 122.1 [M+H]+
参考例６
工程１：化合物Ｆ－１の合成
Ｆ－１－１(２００mg、１.９２mmol、１当量)をメタノール(１０mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.８６ｇ、５.７６mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(５９１.９７mg、７.６８mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：５)で分離および精製して、Ｆ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.05 (br s, 4H), 3.09 (br s, 4H), 1.97 (s, 1H); LCMS m/z = 136.2 [M+H]+
Ｆ－１－１(２００mg、１.９２mmol、１当量)をメタノール(１０mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.８６ｇ、５.７６mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(５９１.９７mg、７.６８mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：５)で分離および精製して、Ｆ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.05 (br s, 4H), 3.09 (br s, 4H), 1.97 (s, 1H); LCMS m/z = 136.2 [M+H]+
参考例７
工程１：化合物Ｇ－１－２の合成
Ｇ－１－１(２００mg、１.９４mmol、１当量)をジクロロメタン(１０mL)に溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(８４６mg、３.８８mmol、２当量)、トリエチルアミン(０.８１mL、５.８１mmol、３当量)およびジメチルアミノピリジン(１１８mg、０.９７mmol、０.５当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：１０)で分離および精製して、Ｇ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.51 - 3.72 (m, 4 H), 2.41 - 2.63 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H)
Ｇ－１－１(２００mg、１.９４mmol、１当量)をジクロロメタン(１０mL)に溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(８４６mg、３.８８mmol、２当量)、トリエチルアミン(０.８１mL、５.８１mmol、３当量)およびジメチルアミノピリジン(１１８mg、０.９７mmol、０.５当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：１０)で分離および精製して、Ｇ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.51 - 3.72 (m, 4 H), 2.41 - 2.63 (m, 4 H), 1.39 (s, 9 H)
工程２：化合物Ｇ－１の合成
Ｇ－１－２(４００mg,１.９７mmol、１当量)をメタノール(５mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.９０ｇ、５.９０mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(６０６.６５mg、７.８７mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、Ｇ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.56 - 4.08 (m, 4 H), 2.93 - 3.09 (m, 4 H), 1.31 - 1.53 (s, 9 H)
Ｇ－１－２(４００mg,１.９７mmol、１当量)をメタノール(５mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.９０ｇ、５.９０mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(６０６.６５mg、７.８７mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、Ｇ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.56 - 4.08 (m, 4 H), 2.93 - 3.09 (m, 4 H), 1.31 - 1.53 (s, 9 H)
参考例８
工程１：化合物Ｈ－１－２の合成
シアノ酢酸エチル(１.７８ｇ、１５.７７mmol、３当量)をメタノール(５mL)に溶解した。酢酸アンモニウム(４０.５１mg、５２５.５９μmol、０.１当量)を添加し、次いでＨ－１－１(９９４.７０mg、５.２６mmol、９７４.２４μL、１当量)を滴下し、アンモニア水(０.７５mL)を最後に添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、１mLの濃塩酸を添加し、固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄して、Ｈ－１－２を得た。LCMS m/z = 323.1 [M+1]+
シアノ酢酸エチル(１.７８ｇ、１５.７７mmol、３当量)をメタノール(５mL)に溶解した。酢酸アンモニウム(４０.５１mg、５２５.５９μmol、０.１当量)を添加し、次いでＨ－１－１(９９４.７０mg、５.２６mmol、９７４.２４μL、１当量)を滴下し、アンモニア水(０.７５mL)を最後に添加した。混合物を２５℃で２４時間撹拌した。反応完了後、１mLの濃塩酸を添加し、固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄して、Ｈ－１－２を得た。LCMS m/z = 323.1 [M+1]+
工程２：化合物Ｈ－１－３の合成
硫酸(６０mL)を水(４０mL)と混合した。Ｈ－１－２(１０ｇ、３１.０２mmol、１当量)を数回に分けて添加し、混合物を１３０℃まで徐々に加熱し、２４時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下濃縮し、次いで、残渣をエタノール(１１０mL)に溶解した。混合物を１２０℃で２０時間反応させた。再び反応完了後、混合物を冷却した。次いで、重炭酸ナトリウム(４０ｇ)を氷浴下に添加し、続いて水(１００mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(２００mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｈ－１－３を得た。LCMS m/z = 348.3 [M+1]+
硫酸(６０mL)を水(４０mL)と混合した。Ｈ－１－２(１０ｇ、３１.０２mmol、１当量)を数回に分けて添加し、混合物を１３０℃まで徐々に加熱し、２４時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下濃縮し、次いで、残渣をエタノール(１１０mL)に溶解した。混合物を１２０℃で２０時間反応させた。再び反応完了後、混合物を冷却した。次いで、重炭酸ナトリウム(４０ｇ)を氷浴下に添加し、続いて水(１００mL)を添加し、混合物をジクロロメタン(２００mL)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｈ－１－３を得た。LCMS m/z = 348.3 [M+1]+
工程３：化合物Ｈ－１－４の合成
化合物Ｈ－１－３(３.１ｇ、８.９２mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(３mL)に溶解した。リチウムアルミニウムハイドライド(６７７.２７mg、１７.８４mmol、２当量)を、０℃で窒素下数回に分けて添加し、混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮して、化合物Ｈ－１－４を得た。LCMS m/z = 264.2 [M+1]+
化合物Ｈ－１－３(３.１ｇ、８.９２mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(３mL)に溶解した。リチウムアルミニウムハイドライド(６７７.２７mg、１７.８４mmol、２当量)を、０℃で窒素下数回に分けて添加し、混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を、撹拌しながら硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮して、化合物Ｈ－１－４を得た。LCMS m/z = 264.2 [M+1]+
工程４：化合物Ｈ－１－５の合成
化合物Ｈ－１－４(３.９８ｇ、１５.１３mmol、１当量)をメタノール(７０mL)に溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(３.３０ｇ、１５.１３mmol、３.４８mL、１当量)および水酸化パラジウム(６４０mg、４.５６mmol、０.３０１当量)を添加し、混合物を４０℃で１２時間、水素下、撹拌した。次いで、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下濃縮して、化合物Ｈ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 1.72 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 13H)
化合物Ｈ－１－４(３.９８ｇ、１５.１３mmol、１当量)をメタノール(７０mL)に溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(３.３０ｇ、１５.１３mmol、３.４８mL、１当量)および水酸化パラジウム(６４０mg、４.５６mmol、０.３０１当量)を添加し、混合物を４０℃で１２時間、水素下、撹拌した。次いで、反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下濃縮して、化合物Ｈ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.77 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.44 - 3.38 (m, 4H), 1.72 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 13H)
工程５：化合物Ｈ－１－６の合成
化合物Ｈ－１－５(１.７６ｇ、６.４５mmol、１当量)をジクロロメタン(２５mL)に溶解し、溶液を－２０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(２.４３ｇ、２１.２１mmol、３.２９当量)およびトリエチルアミン(２.６１ｇ、２５.８２mmol、４当量)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を３０mLの水をゆっくり添加することによりクエンチし、混合物を４０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｈ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.41 (br d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H)
化合物Ｈ－１－５(１.７６ｇ、６.４５mmol、１当量)をジクロロメタン(２５mL)に溶解し、溶液を－２０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(２.４３ｇ、２１.２１mmol、３.２９当量)およびトリエチルアミン(２.６１ｇ、２５.８２mmol、４当量)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を３０mLの水をゆっくり添加することによりクエンチし、混合物を４０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を集め、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｈ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.41 (br d, J = 5.8 Hz, 4H), 1.38 (s, 9H)
工程６：化合物Ｈ－１－７の合成
化合物Ｈ－１－６(０.５ｇ、１.１６mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(４mL)に溶解し、硫化ナトリウム九水和物(３３５.４９mg、１.４０mmol １.２当量)を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、２０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水で抽出した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｈ－１－７を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.44 - 3.36 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 1.78 - 1.72 (m, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 13H)
化合物Ｈ－１－６(０.５ｇ、１.１６mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(４mL)に溶解し、硫化ナトリウム九水和物(３３５.４９mg、１.４０mmol １.２当量)を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌し、２０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水で抽出した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｈ－１－７を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.44 - 3.36 (m, 4H), 2.66 - 2.59 (m, 4H), 1.78 - 1.72 (m, 4H), 1.49 - 1.42 (m, 13H)
工程７：化合物Ｈ－１の合成
Ｈ－１－７(０.２５ｇ、９２１.０９μmol、１当量)をメタノール(５mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(８９０.０４mg、２.７６mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(２８４.００mg、３.６８mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｈ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.42 (br d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.01 (br t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.55 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
Ｈ－１－７(０.２５ｇ、９２１.０９μmol、１当量)をメタノール(５mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(８９０.０４mg、２.７６mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(２８４.００mg、３.６８mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｈ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.42 (br d, J = 4.1 Hz, 4H), 3.12 - 3.03 (m, 4H), 2.01 (br t, J = 5.9 Hz, 4H), 1.55 - 1.51 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
参考例９
工程１：化合物Ｉ－１－２の合成
化合物Ｉ－１－１(５.９３ｇ、２４.９８mmol、１.２当量)およびジメチルマレアート(３ｇ、２０.８２mmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(２３７.３４mg、２.０８mmol、０.１当量)を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。２０mLの水を添加し、混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、Ｉ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.31 - 7.16 (m, 5H), 3.67 - 3.56 (m, 8H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H)
化合物Ｉ－１－１(５.９３ｇ、２４.９８mmol、１.２当量)およびジメチルマレアート(３ｇ、２０.８２mmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(２３７.３４mg、２.０８mmol、０.１当量)を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。２０mLの水を添加し、混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、Ｉ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.31 - 7.16 (m, 5H), 3.67 - 3.56 (m, 8H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 2H)
工程２：化合物Ｉ－１－３の合成
Ｉ－１－２をメタノール(１００mL)に溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(４.７２ｇ、２１.６４mmol、２当量)および水酸化パラジウム(１.５２ｇ、２.１６mmol、０.２当量)を添加し、混合物を２５℃で、水素下、４８時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮して、Ｉ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 9H)
Ｉ－１－２をメタノール(１００mL)に溶解した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル(４.７２ｇ、２１.６４mmol、２当量)および水酸化パラジウム(１.５２ｇ、２.１６mmol、０.２当量)を添加し、混合物を２５℃で、水素下、４８時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮して、Ｉ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.73 - 3.62 (m, 8H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 1.46 - 1.36 (m, 9H)
工程３：化合物Ｉ－１－４の合成
Ｉ－１－３(１.６ｇ、５.５７mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(２０mL)に溶解した。リチウムアルミニウムハイドライド(６３４.０２mg、１６.７１mmol、３当量)を－５℃で添加し、混合物を－５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、濃縮して、Ｉ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.19 - 3.86 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.44 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)
Ｉ－１－３(１.６ｇ、５.５７mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(２０mL)に溶解した。リチウムアルミニウムハイドライド(６３４.０２mg、１６.７１mmol、３当量)を－５℃で添加し、混合物を－５℃で２時間撹拌した。その後、混合物を、硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物を１０分間撹拌し、濾過し、濃縮して、Ｉ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.19 - 3.86 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 4H), 3.45 - 3.29 (m, 2H), 3.18 - 2.97 (m, 2H), 2.44 (br d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)
工程４：化合物Ｉ－１－５の合成
化合物Ｉ－１－４(５８０mg、２.５１mmol、１当量)をジクロロメタン(１２mL)に溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン(１.２７ｇ、１２.５４mmol、５当量)、メチルスルホニルクロライド(８９０mg、７.７７mmol、３.１０当量)を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。モニタリングにより原料は完全に消費されたので、撹拌を停止した。１０mLの水および１５mLのジクロロメタンを、液層分離および抽出のために反応溶液にゆっくり添加した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｉ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (br dd, J = 5.8, 12.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
化合物Ｉ－１－４(５８０mg、２.５１mmol、１当量)をジクロロメタン(１２mL)に溶解した。混合物を０℃に冷却した。トリエチルアミン(１.２７ｇ、１２.５４mmol、５当量)、メチルスルホニルクロライド(８９０mg、７.７７mmol、３.１０当量)を添加し、混合物を０℃で４時間撹拌した。モニタリングにより原料は完全に消費されたので、撹拌を停止した。１０mLの水および１５mLのジクロロメタンを、液層分離および抽出のために反応溶液にゆっくり添加した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｉ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (br dd, J = 5.8, 12.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.15 (m, 2H), 3.54 - 3.46 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 2.99 (s, 6H), 2.76 - 2.68 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)
工程５：化合物Ｉ－１－６の合成
化合物Ｉ－１－５(５００mg、１.２９mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)に溶解した。硫化ナトリウム九水和物(３７１.９２mg、１.５５mmol,１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で、窒素下、１６時間撹拌した。反応溶液を１５mLの水および３０mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｉ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.56 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.71 (br dd, J = 3.8, 10.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
化合物Ｉ－１－５(５００mg、１.２９mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)に溶解した。硫化ナトリウム九水和物(３７１.９２mg、１.５５mmol,１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で、窒素下、１６時間撹拌した。反応溶液を１５mLの水および３０mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｉ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.56 (br d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.32 - 3.11 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 2H), 2.98 - 2.95 (m, 2H), 2.71 (br dd, J = 3.8, 10.8 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
工程６：化合物Ｉ－１の合成
化合物Ｉ－１－６(３００mg、１.３１mmol、１当量)、酢酸アンモニウム(４０３.３３mg、５.２３mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(１.２６ｇ、３.９２mmol、３当量)をエタノール(６mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。原料は完全に消費され、反応溶液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｉ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)
化合物Ｉ－１－６(３００mg、１.３１mmol、１当量)、酢酸アンモニウム(４０３.３３mg、５.２３mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(１.２６ｇ、３.９２mmol、３当量)をエタノール(６mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。原料は完全に消費され、反応溶液を濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｉ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.77 - 3.70 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 3.20 - 3.10 (m, 4H), 1.49 (s, 9H)
参考例１０
工程１：化合物Ｊ－１－２の合成
Ｊ－１－１をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２５mL)に溶解した。硫化ナトリウム九水和物(１.６２ｇ、６.７６mmol、１.１当量)を数回に分けて添加し、混合物を５０℃で７時間反応させた。混合物を５０mLの水および１００mLの酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、化合物Ｊ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.81 - 4.62 (m, 4H), 3.50 - 3.27 (m, 4H)
Ｊ－１－１をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２５mL)に溶解した。硫化ナトリウム九水和物(１.６２ｇ、６.７６mmol、１.１当量)を数回に分けて添加し、混合物を５０℃で７時間反応させた。混合物を５０mLの水および１００mLの酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、化合物Ｊ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.81 - 4.62 (m, 4H), 3.50 - 3.27 (m, 4H)
工程２：化合物Ｊ－１の合成
Ｊ－１－２(０.２ｇ、１.７２mmol、１当量)、酢酸アンモニウム(５３０.７７mg、６.８９mmol、４当量)、二酢酸ヨードソベンゼン(１.６６ｇ、５.１６mmol、３当量)をメタノール(５mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、化合物Ｊ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.24 (s, 4H), 3.62 (d, J = 3.0 Hz, 4H)
Ｊ－１－２(０.２ｇ、１.７２mmol、１当量)、酢酸アンモニウム(５３０.７７mg、６.８９mmol、４当量)、二酢酸ヨードソベンゼン(１.６６ｇ、５.１６mmol、３当量)をメタノール(５mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して、化合物Ｊ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.24 (s, 4H), 3.62 (d, J = 3.0 Hz, 4H)
参考例１１
工程１：化合物Ｋ－１－２の合成
１－Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン(９６１.８６mg、５.１６mmol、１.２当量)、Ｋ－１－１(５００mg、４.３０mmol、１当量)をエタノール(９mL)に溶解した。酢酸(０.３mL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.８２ｇ、８.６１mmol、２当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を１０mLの水でクエンチし、５０mLの酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｋ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 4H), 2.58 - 2.47 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.12 (br dd, J = 2.9, 12.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 9H)
１－Ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペラジン(９６１.８６mg、５.１６mmol、１.２当量)、Ｋ－１－１(５００mg、４.３０mmol、１当量)をエタノール(９mL)に溶解した。酢酸(０.３mL)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(１.８２ｇ、８.６１mmol、２当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、混合物を１０mLの水でクエンチし、５０mLの酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｋ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.50 - 3.35 (m, 4H), 2.75 - 2.67 (m, 4H), 2.58 - 2.47 (m, 4H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.12 (br dd, J = 2.9, 12.7 Hz, 2H), 1.78 - 1.64 (m, 2H), 1.51 - 1.41 (m, 9H)
工程２：化合物Ｋ－１の合成
Ｋ－１－２(９０mg、３１４.２１μmol、１当量)をメタノール(２mL)に溶解した。酢酸アンモニウム(９６.８８mg、１.２６mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(３０３.６２mg、９４２.６３μmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を直接濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｋ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.40 - 3.32 (m, 4H), 3.20 (ddd, J = 3.0, 7.3, 11.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 2.23 - 2.01 (m, 4H), 1.42 - 1.36 (m, 9H)
Ｋ－１－２(９０mg、３１４.２１μmol、１当量)をメタノール(２mL)に溶解した。酢酸アンモニウム(９６.８８mg、１.２６mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(３０３.６２mg、９４２.６３μmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を直接濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｋ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.40 - 3.32 (m, 4H), 3.20 (ddd, J = 3.0, 7.3, 11.0 Hz, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 2.54 - 2.47 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 4H), 2.23 - 2.01 (m, 4H), 1.42 - 1.36 (m, 9H)
参考例１２
工程１：化合物Ｌ－１－２の合成
Ｌ－１－１(２１.００ｇ、１３２.７８mmol、１当量)をメタノール(２００mL)に溶解した。濃硫酸(１３.０２ｇ、１３２.７８mmol、７.０８mL、１当量)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を２００mLの酢酸エチルに溶解した。２００mLの水を添加した。有機相を１００mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物Ｌ－１－２を得た。LCMS m/z: 187.1 [M+H]+
Ｌ－１－１(２１.００ｇ、１３２.７８mmol、１当量)をメタノール(２００mL)に溶解した。濃硫酸(１３.０２ｇ、１３２.７８mmol、７.０８mL、１当量)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を２００mLの酢酸エチルに溶解した。２００mLの水を添加した。有機相を１００mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、化合物Ｌ－１－２を得た。LCMS m/z: 187.1 [M+H]+
工程２：化合物Ｌ－１－３の合成
Ｌ－１－２(２４.６７ｇ、１３２.４９mmol、１当量)および水酸化ナトリウム(５.３０ｇ、１３２.４９mmol、１当量)をＭｅＯＨ(２００mL)に添加し、混合物を２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を２００mLの水に溶解した。溶液をｐＨ２に調節し、２００mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を１００mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、Ｌ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.62 (m, 2H), 2.03 - 1.64 (m, 6H). LCMS m/z: 173.1 [M+H]+
Ｌ－１－２(２４.６７ｇ、１３２.４９mmol、１当量)および水酸化ナトリウム(５.３０ｇ、１３２.４９mmol、１当量)をＭｅＯＨ(２００mL)に添加し、混合物を２５℃で１２時間反応させた。反応溶液を濾過した。濾液を濃縮し、残渣を２００mLの水に溶解した。溶液をｐＨ２に調節し、２００mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を１００mLの飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、Ｌ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.12 (br s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.94 - 2.62 (m, 2H), 2.03 - 1.64 (m, 6H). LCMS m/z: 173.1 [M+H]+
工程３：化合物Ｌ－１－４の合成
Ｌ－１－３をアンモニア水(１３６.５０ｇ、１.０９mol、９.４８当量)に溶解し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接濃縮して、Ｌ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.53 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.49 (m, 6H). LCMS m/z = 158.1 [M+1]+
Ｌ－１－３をアンモニア水(１３６.５０ｇ、１.０９mol、９.４８当量)に溶解し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を直接濃縮して、Ｌ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.53 (br s, 1H), 6.68 (br s, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.98 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.49 (m, 6H). LCMS m/z = 158.1 [M+1]+
工程５：化合物Ｌ－１－５の合成
化合物Ｌ－１－４(１９ｇ、１２０.８９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ボラン硫化ジメチル(１０Ｍ、５４.４０mL、４.５当量)を窒素下滴下し、内部温度を２０℃未満に制御した。添加後、混合物を室温２０℃にゆっくり温め、２時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、反応溶液にメタノール(５０mL)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液をゆっくり滴下することにより、クエンチした。内部温度を２５℃以下に維持した。混合物を２時間撹拌し、次いで直接濃縮して、Ｌ－１を得た。LCMS m/z = 130.2 [M+1]+
化合物Ｌ－１－４(１９ｇ、１２０.８９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ボラン硫化ジメチル(１０Ｍ、５４.４０mL、４.５当量)を窒素下滴下し、内部温度を２０℃未満に制御した。添加後、混合物を室温２０℃にゆっくり温め、２時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、反応溶液にメタノール(５０mL)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液をゆっくり滴下することにより、クエンチした。内部温度を２５℃以下に維持した。混合物を２時間撹拌し、次いで直接濃縮して、Ｌ－１を得た。LCMS m/z = 130.2 [M+1]+
参考例１３
工程１：化合物Ｍ－１－２の合成
シアノ酢酸エチル(３３.９０ｇ、２９９.６５mmol、３１.９８mL、３当量)をメタノール(４０mL)に溶解した。アンモニア水(１５.３８mL)を添加し、次いで化合物Ｍ－１－１(１０ｇ、９９.８８mmol １当量)を添加し、酢酸アンモニウム(７６９.９４mg、９.９９mmol、０.１当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、１５mLの濃塩酸を添加し、固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄して、化合物Ｍ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.28 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)
シアノ酢酸エチル(３３.９０ｇ、２９９.６５mmol、３１.９８mL、３当量)をメタノール(４０mL)に溶解した。アンモニア水(１５.３８mL)を添加し、次いで化合物Ｍ－１－１(１０ｇ、９９.８８mmol １当量)を添加し、酢酸アンモニウム(７６９.９４mg、９.９９mmol、０.１当量)を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応完了後、１５mLの濃塩酸を添加し、固体を沈殿させた。混合物を吸引濾過し、フィルターケーキをエタノールで洗浄して、化合物Ｍ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.28 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 1.86 - 1.63 (m, 4H)
工程２：化合物Ｍ－１－３の合成
Ｍ－１－２(１４ｇ、６０.０３mmol、１当量)を硫酸(６０mL)と水(４０mL)の混合溶液に添加し、混合物を１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下濃縮した。次いで、エタノール(６０mL)を添加し、混合物を１２０℃で１２時間反応させた。反応完了後、混合物を冷却した。次いで、重炭酸ナトリウム(５０ｇ)を氷浴中で添加した。混合物を酢酸エチル(３００mL)で抽出し、飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｍ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.14 - 4.00 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.23 - 1.14 (m, 6H)
Ｍ－１－２(１４ｇ、６０.０３mmol、１当量)を硫酸(６０mL)と水(４０mL)の混合溶液に添加し、混合物を１３０℃に加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、混合物を減圧下濃縮した。次いで、エタノール(６０mL)を添加し、混合物を１２０℃で１２時間反応させた。反応完了後、混合物を冷却した。次いで、重炭酸ナトリウム(５０ｇ)を氷浴中で添加した。混合物を酢酸エチル(３００mL)で抽出し、飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｍ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.14 - 4.00 (m, 4H), 3.68 - 3.59 (m, 4H), 2.57 - 2.50 (m, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.23 - 1.14 (m, 6H)
工程３：化合物Ｍ－１－４の合成
化合物Ｍ－１－３(２００mg、７７４.２６μmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５mL)に溶解した。リチウムアルミニウムハイドライド(７０５.２８mg、１８.５８mmol、３当量)を、０℃で窒素下数回に分けて添加し、混合物を２５℃で一夜撹拌した。混合物を、撹拌しながら硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮して、化合物Ｍ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 1.77 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 4H)
化合物Ｍ－１－３(２００mg、７７４.２６μmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５mL)に溶解した。リチウムアルミニウムハイドライド(７０５.２８mg、１８.５８mmol、３当量)を、０℃で窒素下数回に分けて添加し、混合物を２５℃で一夜撹拌した。混合物を、撹拌しながら硫酸ナトリウム十水和物をゆっくり添加することによりクエンチした。混合物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮して、化合物Ｍ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.81 - 3.73 (m, 4H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 1.77 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 4H)
工程５：化合物Ｍ－１－５の合成
化合物Ｍ－１－４(１１５mg、６６０.０２μmol、１当量)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(２６０mg、２.２７mmol、３.４４当量)、トリエチルアミン(２６７.１５mg、２.６４mmol、４当量)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を３０mLの水をゆっくり添加してクエンチし、４０mLのジクロロメタンで抽出し、飽和塩水で１回洗浄した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮して、化合物Ｍ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.47 (t, J = 5.3 Hz, 4H)
化合物Ｍ－１－４(１１５mg、６６０.０２μmol、１当量)をジクロロメタン(５mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(２６０mg、２.２７mmol、３.４４当量)、トリエチルアミン(２６７.１５mg、２.６４mmol、４当量)を添加し、混合物を３０分間撹拌した。反応溶液を３０mLの水をゆっくり添加してクエンチし、４０mLのジクロロメタンで抽出し、飽和塩水で１回洗浄した。有機層を集め、乾燥させ、濃縮して、化合物Ｍ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 3.38 - 3.32 (m, 4H), 2.97 (s, 6H), 1.82 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.47 (t, J = 5.3 Hz, 4H)
工程６：化合物Ｍ－１－６の合成
化合物Ｍ－１－５(２１０mg、６３５.５６μmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(４mL)に溶解した。硫化ナトリウム(５９.５２mg、７６２.６７μmol、１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を５０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水で抽出した。有機相を集め、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｍ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.71 - 3.64 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 4H)
化合物Ｍ－１－５(２１０mg、６３５.５６μmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(４mL)に溶解した。硫化ナトリウム(５９.５２mg、７６２.６７μmol、１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。混合物を５０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水で抽出した。有機相を集め、乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｍ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.71 - 3.64 (m, 4H), 2.68 - 2.59 (m, 4H), 1.86 - 1.77 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 4H)
工程７：化合物Ｍ－１の合成
Ｍ－１－６(２５０mg、１.４５mmol、１当量)をメタノール(５mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.４０ｇ、４.３５mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(４４７.４１mg、５.８０mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｍ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.02 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 1.99 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.53 (br d, J = 4.3 Hz, 4H)
Ｍ－１－６(２５０mg、１.４５mmol、１当量)をメタノール(５mL)に溶解した。二酢酸ヨードソベンゼン(１.４０ｇ、４.３５mmol、３当量)および酢酸アンモニウム(４４７.４１mg、５.８０mmol、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｍ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.88 - 3.71 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 4H), 3.02 (br d, J = 5.0 Hz, 4H), 1.99 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.53 (br d, J = 4.3 Hz, 4H)
参考例１４
工程１：化合物Ｎ－１－２の合成
水素化ナトリウム(８４４.０９mg、２１.１０mmol、３当量)を反応フラスコに添加し、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(８mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。マロン酸ジエチル(３.９４ｇ、２４.６２mmol、３.５当量)をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加熱し、２０分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロマイド(９０７.１０mg、２.８１mmol、０.４当量)および化合物Ｎ－１－１(１ｇ、７.０３mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(１.６５mL)溶液を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、酢酸(１.５mL)を添加して、反応をクエンチし、４０mLの酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｎ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 9H)
水素化ナトリウム(８４４.０９mg、２１.１０mmol、３当量)を反応フラスコに添加し、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(８mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。マロン酸ジエチル(３.９４ｇ、２４.６２mmol、３.５当量)をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加熱し、２０分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロマイド(９０７.１０mg、２.８１mmol、０.４当量)および化合物Ｎ－１－１(１ｇ、７.０３mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(１.６５mL)溶液を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。その後、酢酸(１.５mL)を添加して、反応をクエンチし、４０mLの酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｎ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.07 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.28 - 1.17 (m, 9H)
工程２：化合物Ｎ－１－３の合成
化合物Ｎ－１－２(０.５ｇ、１.６５mmol、１当量)をジメチルスルホキシド(５mL)に溶解した。塩化ナトリウム(１９３.３１mg、３.３１mmol、２当量)および水(０.１mL)を添加し、混合物を徐々に１６０℃に加熱し、３.５時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却した。４０mLの酢酸エチルを添加し、混合物を２０mLの飽和塩水で１回洗浄し、水層を２０mLの酢酸エチルで１回抽出した。２つの有機相を合わせ、２０mLの飽和塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｎ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.56 (s, 4H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.92 (s, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)
化合物Ｎ－１－２(０.５ｇ、１.６５mmol、１当量)をジメチルスルホキシド(５mL)に溶解した。塩化ナトリウム(１９３.３１mg、３.３１mmol、２当量)および水(０.１mL)を添加し、混合物を徐々に１６０℃に加熱し、３.５時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却した。４０mLの酢酸エチルを添加し、混合物を２０mLの飽和塩水で１回洗浄し、水層を２０mLの酢酸エチルで１回抽出した。２つの有機相を合わせ、２０mLの飽和塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｎ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.56 (s, 4H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 2.92 (s, 4H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 6H)
工程３：化合物Ｎ－１－４の合成
リチウムアルミニウムテトラハイドライド(２１９.２１mg、５.７８mmol、３.８当量)を反応フラスコに添加し、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(１０mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－１－３(０.３５ｇ、１.５２mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を２時間撹拌した。１mLの水および１.５mLの１５％水酸化ナトリウム水溶液を窒素流下ゆっくり添加し、次いで２０mLのテトラヒドロフランを添加した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで２回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下濃縮して、化合物Ｎ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.51 - 4.37 (m, 4H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 4H)
リチウムアルミニウムテトラハイドライド(２１９.２１mg、５.７８mmol、３.８当量)を反応フラスコに添加し、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(１０mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｎ－１－３(０.３５ｇ、１.５２mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(０.５mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を２時間撹拌した。１mLの水および１.５mLの１５％水酸化ナトリウム水溶液を窒素流下ゆっくり添加し、次いで２０mLのテトラヒドロフランを添加した。混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで２回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下濃縮して、化合物Ｎ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.51 - 4.37 (m, 4H), 3.81 - 3.63 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 4H)
工程４：化合物Ｎ－１－５の合成
化合物Ｎ－１－４(０.２ｇ、１.３７mmol、１当量)をジクロロメタン(８mL)に溶解した。混合物を０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(０.５１０ｇ、４.４５mmol、３.２５当量)およびトリエチルアミン(６９２.２０mg、６.８４mmol、５当量)を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。その後、反応溶液を１０mLの氷水をゆっくり添加してクエンチし、２０mLのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、化合物Ｎ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.42 (s, 4H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.20 (t, J = 6.4 Hz, 4H)
化合物Ｎ－１－４(０.２ｇ、１.３７mmol、１当量)をジクロロメタン(８mL)に溶解した。混合物を０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(０.５１０ｇ、４.４５mmol、３.２５当量)およびトリエチルアミン(６９２.２０mg、６.８４mmol、５当量)を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。その後、反応溶液を１０mLの氷水をゆっくり添加してクエンチし、２０mLのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、化合物Ｎ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.42 (s, 4H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.20 (t, J = 6.4 Hz, 4H)
工程５：化合物Ｎ－１－６の合成
化合物Ｎ－１－５(０.３５ｇ、１.１６mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)に溶解した。硫化ナトリウム(３３３.６３mg、１.３９mmol、１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。１０mLの水を添加し、混合物を２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、２０mLの飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｎ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.30 (s, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 4H)
化合物Ｎ－１－５(０.３５ｇ、１.１６mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)に溶解した。硫化ナトリウム(３３３.６３mg、１.３９mmol、１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。１０mLの水を添加し、混合物を２０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、２０mLの飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｎ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.30 (s, 4H), 2.53 - 2.43 (m, 4H), 2.08 - 1.98 (m, 4H)
工程６：化合物Ｎ－１の合成
化合物Ｎ－１－６(０.１ｇ、６９３.３２μmol、１当量)、酢酸アンモニウム(２１３.７６mg、２.７７mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(６６９.９５mg、２.０８mmol、３当量)をメタノール(４mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｎ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.46 - 4.29 (m, 4H), 2.96 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.33 (br s, 4H)
化合物Ｎ－１－６(０.１ｇ、６９３.３２μmol、１当量)、酢酸アンモニウム(２１３.７６mg、２.７７mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(６６９.９５mg、２.０８mmol、３当量)をメタノール(４mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｎ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.46 - 4.29 (m, 4H), 2.96 (br d, J = 4.3 Hz, 4H), 2.33 (br s, 4H)
参考例１５
工程１：化合物Ｏ－１－２の合成
水素化ナトリウム(４９７.３４mg、１２.４３mmol、３当量)を反応フラスコに加え、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(８mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。マロン酸ジエチル(２.３２ｇ、１４.５１mmol、３.５当量)をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加熱し、２０分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロマイド(５３４.４２mg、１.６６mmol、０.４当量)および化合物Ｏ－１－１(１ｇ、４.１４mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(１.６５mL)溶液を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後、酢酸(１.５mL)を添加して、反応をクエンチし、４０mLの酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｏ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.26 - 4.18 (m, 4H), 4.17 - 4.07 (m, 4H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (q, J = 7.1 Hz, 9H)
水素化ナトリウム(４９７.３４mg、１２.４３mmol、３当量)を反応フラスコに加え、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(８mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。マロン酸ジエチル(２.３２ｇ、１４.５１mmol、３.５当量)をゆっくり添加し、混合物を２５℃に加熱し、２０分間撹拌した。テトラブチルアンモニウムブロマイド(５３４.４２mg、１.６６mmol、０.４当量)および化合物Ｏ－１－１(１ｇ、４.１４mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(１.６５mL)溶液を添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌した。その後、酢酸(１.５mL)を添加して、反応をクエンチし、４０mLの酢酸エチルを添加した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｏ－１－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.26 - 4.18 (m, 4H), 4.17 - 4.07 (m, 4H), 3.91 (s, 1H), 3.84 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 2.88 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (q, J = 7.1 Hz, 9H)
工程２：化合物Ｏ－１－３の合成
化合物Ｏ－１－２(６.５ｇ、１６.１９mmol、１当量)をジメチルスルホキシド(６５mL)に溶解した。塩化ナトリウム(１.８９ｇ、３２.３８mmol、２当量)および水(０.９mL)を添加した。混合物を徐々に１６０℃に加熱し、３.５時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却した。３００mLの酢酸エチルを添加し、混合物を１５０mLの飽和塩水で１回洗浄し、水層を２００mLの酢酸エチルで１回抽出した。２個の有機相を合わせ、２００mLの飽和塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｏ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.18 - 4.13 (m, 4H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 6H)
化合物Ｏ－１－２(６.５ｇ、１６.１９mmol、１当量)をジメチルスルホキシド(６５mL)に溶解した。塩化ナトリウム(１.８９ｇ、３２.３８mmol、２当量)および水(０.９mL)を添加した。混合物を徐々に１６０℃に加熱し、３.５時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却した。３００mLの酢酸エチルを添加し、混合物を１５０mLの飽和塩水で１回洗浄し、水層を２００mLの酢酸エチルで１回抽出した。２個の有機相を合わせ、２００mLの飽和塩水で２回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｏ－１－３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.18 - 4.13 (m, 4H), 3.85 - 3.82 (m, 4H), 2.82 (s, 4H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.30 - 1.26 (m, 6H)
工程３：化合物Ｏ－１－４の合成
リチウムアルミニウムテトラハイドライド(８３１.８４mg、２１.９２mmol、３.８当量)を反応フラスコに加え、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(２０mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｏ－１－３(１.９ｇ、５.７７mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を２時間撹拌した。２mLの水および３mLの１５％水酸化ナトリウム水溶液を窒素気流下ゆっくり添加し、次いで４０mLのテトラヒドロフランを添加した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで２回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下濃縮して、化合物Ｏ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.55 (br s, 2H), 1.96 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.44 (s, 9H)
リチウムアルミニウムテトラハイドライド(８３１.８４mg、２１.９２mmol、３.８当量)を反応フラスコに加え、雰囲気を窒素に置き換えた。テトラヒドロフラン(２０mL)を０℃でゆっくり添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、Ｏ－１－３(１.９ｇ、５.７７mmol、１当量)のテトラヒドロフラン(４mL)溶液をゆっくり添加し、混合物を２時間撹拌した。２mLの水および３mLの１５％水酸化ナトリウム水溶液を窒素気流下ゆっくり添加し、次いで４０mLのテトラヒドロフランを添加した。混合物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフランで２回洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下濃縮して、化合物Ｏ－１－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.79 - 3.73 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.55 (br s, 2H), 1.96 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 1.44 (s, 9H)
工程４：化合物Ｏ－１－５の合成
化合物Ｏ－１－４(１.１１ｇ、４.５２mmol、１当量)をジクロロメタン(２５mL)に溶解した。混合物を０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(１.７５０ｇ、１５.２８mmol、３.２５当量)およびトリエチルアミン(２.２９ｇ、２２.６２mmol、５当量)を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。その後、反応溶液に２０mlの氷水をゆっくり添加してクエンチし、４０mLのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、化合物Ｏ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.66 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.09 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H)
化合物Ｏ－１－４(１.１１ｇ、４.５２mmol、１当量)をジクロロメタン(２５mL)に溶解した。混合物を０℃に冷却した。メチルスルホニルクロライド(１.７５０ｇ、１５.２８mmol、３.２５当量)およびトリエチルアミン(２.２９ｇ、２２.６２mmol、５当量)を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。その後、反応溶液に２０mlの氷水をゆっくり添加してクエンチし、４０mLのジクロロメタンで２回抽出した。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮して、化合物Ｏ－１－５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 4.25 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.66 (s, 4H), 2.97 (s, 6H), 2.09 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 1.37 (s, 9H)
工程５：化合物Ｏ－１－６の合成
化合物Ｏ－１－５(１.６２ｇ、４.０３mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２０mL)に溶解した。硫化ナトリウム(１.１６ｇ、４.８４mmol、１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。２０mLの水を添加し、混合物を５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、３０mLの飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｏ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.50 (s, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)
化合物Ｏ－１－５(１.６２ｇ、４.０３mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２０mL)に溶解した。硫化ナトリウム(１.１６ｇ、４.８４mmol、１.２当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。２０mLの水を添加し、混合物を５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を集め、３０mLの飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物Ｏ－１－６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.50 (s, 4H), 2.53 - 2.44 (m, 4H), 1.94 - 1.86 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)
工程６：化合物Ｏ－１の合成
化合物Ｏ－１－６(０.３ｇ、１.２３mmol、１当量)、酢酸アンモニウム(３８０.０７mg、４.９３mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(１.１９ｇ、３.７０mmol、３当量)をメタノール(４mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｏ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.73 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.40 - 2.21 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
化合物Ｏ－１－６(０.３ｇ、１.２３mmol、１当量)、酢酸アンモニウム(３８０.０７mg、４.９３mmol、４当量)および二酢酸ヨードソベンゼン(１.１９ｇ、３.７０mmol、３当量)をメタノール(４mL)に溶解し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応溶液を濃縮し、粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物Ｏ－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 3.73 (d, J = 4.5 Hz, 4H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.40 - 2.21 (m, 4H), 1.47 (s, 9H)
実施例１
工程１：化合物１－２の合成
２－フルオロ－４－ブロモニトロベンゼン(５ｇ、２２.７３mmol、１当量)および化合物１－１(塩酸塩)(３.４９ｇ、２２.７３mmol、１当量)のエタノール(５０mL)溶液にトリエチルアミン(９.２０ｇ、９０.９１mmol、１２.６５mL、４当量)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水(２００mL)を反応溶液にゆっくり添加し、次いで、混合物を１５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。水(２００mL)を添加し、混合物を飽和塩水(２００mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物１－２を得た。LCMS m/z = 316.7/318.7 [M+H]+
２－フルオロ－４－ブロモニトロベンゼン(５ｇ、２２.７３mmol、１当量)および化合物１－１(塩酸塩)(３.４９ｇ、２２.７３mmol、１当量)のエタノール(５０mL)溶液にトリエチルアミン(９.２０ｇ、９０.９１mmol、１２.６５mL、４当量)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。水(２００mL)を反応溶液にゆっくり添加し、次いで、混合物を１５０mLの酢酸エチルで３回抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。水(２００mL)を添加し、混合物を飽和塩水(２００mL)で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物１－２を得た。LCMS m/z = 316.7/318.7 [M+H]+
工程２：化合物１－３の合成
１－２(２.５０ｇ、７.８８mmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン(９５７.１０mg、９.４６mmol、１.３２mL、１.２当量)およびメタンスルホニルクロライド(１.３６ｇ、１１.９０mmol、９２１.１９μL、１.５１当量)を添加した。次いで、混合物を２５℃に加熱し、撹拌して、３時間反応させた。反応完了後、５０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)で２回洗浄した。層を分離した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１)で分離および精製して、化合物１－３を得た。LCMS m/z = 394.8/396.8 [M+H]+
１－２(２.５０ｇ、７.８８mmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン(９５７.１０mg、９.４６mmol、１.３２mL、１.２当量)およびメタンスルホニルクロライド(１.３６ｇ、１１.９０mmol、９２１.１９μL、１.５１当量)を添加した。次いで、混合物を２５℃に加熱し、撹拌して、３時間反応させた。反応完了後、５０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(５０mL)で２回洗浄した。層を分離した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１)で分離および精製して、化合物１－３を得た。LCMS m/z = 394.8/396.8 [M+H]+
工程３：化合物１－４の合成
１－３(９.００ｇ、２２.７７mmol、１当量)、Ａ－１(７.３２ｇ、２９.６０mmol、１.３当量)および炭酸カリウム(９.４４ｇ、６８.３１mmol、３当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１００mL)に溶解し、混合物を６０℃に加熱し、撹拌して、１６時間反応させた。その後、反応溶液を直接減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、生成物１－４を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.97 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.74 (td, J = 1.9, 9.2 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 4.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS m/z = 546.1/548.1 [M+H]+
１－３(９.００ｇ、２２.７７mmol、１当量)、Ａ－１(７.３２ｇ、２９.６０mmol、１.３当量)および炭酸カリウム(９.４４ｇ、６８.３１mmol、３当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１００mL)に溶解し、混合物を６０℃に加熱し、撹拌して、１６時間反応させた。その後、反応溶液を直接減圧下で濃縮して、粗製生成物を得て、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、生成物１－４を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.97 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.74 (td, J = 1.9, 9.2 Hz, 1H), 5.49(s, 1H), 4.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LCMS m/z = 546.1/548.1 [M+H]+
工程４：化合物１－５の合成
１－４(８.５０ｇ、１５.５６mmol、１当量)、塩化鉄(III)六水和物(６３０.７１mg、２.３３mmol、０.１５当量)および活性炭(１.１２ｇ、９３.３４mmol、６当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解した。５０％ヒドラジン水和物(４６.７２ｇ、４６６.６８mmol、４５.３６mL、３０当量)を添加し、混合物を６５℃で６時間撹拌し、反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過して、濾液を得た。フィルターケーキを３０mLの酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１)で精製して、化合物１－５を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.70 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 516.2/518.2 [M+H]+
１－４(８.５０ｇ、１５.５６mmol、１当量)、塩化鉄(III)六水和物(６３０.７１mg、２.３３mmol、０.１５当量)および活性炭(１.１２ｇ、９３.３４mmol、６当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解した。５０％ヒドラジン水和物(４６.７２ｇ、４６６.６８mmol、４５.３６mL、３０当量)を添加し、混合物を６５℃で６時間撹拌し、反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過して、濾液を得た。フィルターケーキを３０mLの酢酸エチルで２回洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１)で精製して、化合物１－５を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.58 (s, 3H), 3.92 (s, 1H), 3.73 (br s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.92 (br d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.58 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.00 (s, 1H), 1.70 (br d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.44 - 1.30 (m, 2H), 1.00 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 516.2/518.2 [M+H]+
工程５：化合物１－６の合成
１－５(８ｇ、１５.４９mmol、１当量)をジクロロメタン(１５０mL)およびｔｅｒｔ－ブタノール(３０mL)に溶解した。臭化シアン(１３.４２ｇ、１２６.７２mmol、９.３２mL、８.１８当量)を次いで添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌し、反応させた。３０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(３０mL)で２回および飽和塩水(３０mL)で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１)を使用して分離および精製して、化合物１－６を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (br s, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 541.1/543.1 [M+H]+
１－５(８ｇ、１５.４９mmol、１当量)をジクロロメタン(１５０mL)およびｔｅｒｔ－ブタノール(３０mL)に溶解した。臭化シアン(１３.４２ｇ、１２６.７２mmol、９.３２mL、８.１８当量)を次いで添加し、混合物を２５℃で１８時間撹拌し、反応させた。３０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液を反応溶液に添加し、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム(３０mL)で２回および飽和塩水(３０mL)で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール＝２０：１)を使用して分離および精製して、化合物１－６を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 7.89 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.27 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.57 (br s, 1H), 2.18 - 2.10 (m, 1H), 2.02 - 1.96 (m, 1H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 541.1/543.1 [M+H]+
工程６：化合物１－７の合成
１－６(４ｇ、７.３９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５０mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(１.１８ｇ、２９.５５mmol、４当量)を添加し、混合物を室温２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下濃縮し、３Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４～５に調節し、次いで減圧下に濃縮して、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(３０mL)とメタノール(５mL)の混合溶媒に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た１－７。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.08 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.64 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 527.1/529.1 [M+H]+
１－６(４ｇ、７.３９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５０mL)に溶解した。水酸化ナトリウム(１.１８ｇ、２９.５５mmol、４当量)を添加し、混合物を室温２５℃で１時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を減圧下濃縮し、３Ｍ塩酸水溶液でｐＨ４～５に調節し、次いで減圧下に濃縮して、溶媒を除去した。残渣をジクロロメタン(３０mL)とメタノール(５mL)の混合溶媒に溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た１－７。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 7.86 - 7.85 (m, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 4.08 (br t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.62 (s, 1H), 3.63 - 3.60 (m, 1H), 3.64 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (br s, 3H), 2.03 (br s, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 527.1/529.1 [M+H]+
工程７：化合物１－８の合成
１－７(４ｇ、６.４５mmol、１当量)をジクロロメタン(５０mL)に溶解した。トリエチルアミン(３.２６ｇ、３２.２３mmol、４.４９mL、５当量)およびＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(６.２１ｇ、１９.３４mmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、反応させた。ジクロロメタン(３０mL)を添加し、混合物を飽和塩水(３０mL)で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１－８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.28 - 11.75 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3.1, 13.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 2.83 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.72 (br s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.54 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 509.1/511.1 [M+H]+
１－７(４ｇ、６.４５mmol、１当量)をジクロロメタン(５０mL)に溶解した。トリエチルアミン(３.２６ｇ、３２.２３mmol、４.４９mL、５当量)およびＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(６.２１ｇ、１９.３４mmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌し、反応させた。ジクロロメタン(３０mL)を添加し、混合物を飽和塩水(３０mL)で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１－８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.28 - 11.75 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 - 8.22 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.46 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 3.1, 13.7 Hz, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.71 - 3.63 (m, 1H), 2.83 (br d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.72 (br s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.54 (br d, J = 6.8 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 509.1/511.1 [M+H]+
工程８：化合物ＷＸ－００１トリフルオロ酢酸塩の合成
１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、ジメチルホスフィンオキシド(７６.６１mg、９８１.５５μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(３４.０８mg、５８.８９μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６３.４３mg、４９０.７８μmol、８５.４８μL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で３６時間、窒素下、撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１５％～４５％、８分間)で分離して、ＷＸ－００１トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.82 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 4.50 (td, J = 4.7, 9.2 Hz, 1H), 4.37 (br dd, J = 2.4, 13.7 Hz, 1H), 4.10 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.00 (br dd, J = 10.7, 13.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (s, 4H), 2.32 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 3.3, 13.3 Hz, 6H), 1.66 - 1.49 (m, 1H), 0.89 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 507.3 [M+H]+
１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、ジメチルホスフィンオキシド(７６.６１mg、９８１.５５μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(３４.０８mg、５８.８９μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６３.４３mg、４９０.７８μmol、８５.４８μL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で３６時間、窒素下、撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１５％～４５％、８分間)で分離して、ＷＸ－００１トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.82 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.94 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 4.50 (td, J = 4.7, 9.2 Hz, 1H), 4.37 (br dd, J = 2.4, 13.7 Hz, 1H), 4.10 (br d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.00 (br dd, J = 10.7, 13.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.80 (s, 4H), 2.32 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.96 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 3.3, 13.3 Hz, 6H), 1.66 - 1.49 (m, 1H), 0.89 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 507.3 [M+H]+
実施例２
工程１：化合物２－１の合成
化合物１－８(１５０.００mg、２９４.４７μmol、１当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(８０.８９mg、８８.３４μmol、０.３当量)、４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(１０２.２３mg、１７６.６８μmol、０.６当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１４.１７mg、８８３.４０μmol、１５３.８７μｓＬ、３当量)をジオキサン(１３mL)に添加した。エタンチオール(２.７１ｇ、４３.６２mmol、３.２３mL、１４８.１２当量)を添加し、混合物を、窒素下、１２０℃で２.５時間撹拌して、反応させた。次いで、５０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を飽和塩水(５０mL)で３回洗浄した。５０mLの次亜塩素酸ナトリウム水溶液を水層に添加し、水層を５分間撹拌した。有機層を濾過して、濾液を得た。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：１０)で分離および精製して、化合物２－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.52 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (br dd, J = 9.9, 13.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (br s, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 4.9, 9.3 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 491.2 [M+H]+
化合物１－８(１５０.００mg、２９４.４７μmol、１当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(８０.８９mg、８８.３４μmol、０.３当量)、４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(１０２.２３mg、１７６.６８μmol、０.６当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１４.１７mg、８８３.４０μmol、１５３.８７μｓＬ、３当量)をジオキサン(１３mL)に添加した。エタンチオール(２.７１ｇ、４３.６２mmol、３.２３mL、１４８.１２当量)を添加し、混合物を、窒素下、１２０℃で２.５時間撹拌して、反応させた。次いで、５０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を飽和塩水(５０mL)で３回洗浄した。５０mLの次亜塩素酸ナトリウム水溶液を水層に添加し、水層を５分間撹拌した。有機層を濾過して、濾液を得た。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：１０)で分離および精製して、化合物２－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.52 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (br dd, J = 9.9, 13.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (br s, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 4.9, 9.3 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 491.2 [M+H]+
工程２：化合物ＷＸ－００２ギ酸塩の合成
化合物２－１(２０mg、４０.７６μmol、１当量)を水(１mL)とメタノール(１mL)の混合溶媒に溶解した。ペルオキシ一硫酸カリウム(７５.１８mg、１２２.２９μmol、３当量)を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を水(２０mL)の添加によりクエンチし、１０mLの酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機相を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(ギ酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１５％～４５％、１０分間)で分離し、凍結乾燥させ、減圧下濃縮して、ＷＸ－００２ギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.46 (br s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.46 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 3.85 (br s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 3H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.52 (m, 4H), 2.27 - 1.86 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 523.2 [M+H]+
化合物２－１(２０mg、４０.７６μmol、１当量)を水(１mL)とメタノール(１mL)の混合溶媒に溶解した。ペルオキシ一硫酸カリウム(７５.１８mg、１２２.２９μmol、３当量)を添加し、混合物を３０℃で１時間撹拌した。その後、混合物を水(２０mL)の添加によりクエンチし、１０mLの酢酸エチルで３回抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液(１０mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。有機相を濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(ギ酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１５％～４５％、１０分間)で分離し、凍結乾燥させ、減圧下濃縮して、ＷＸ－００２ギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.46 (br s, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 2H), 7.61 (br s, 1H), 7.46 (br d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 4.48 - 4.27 (m, 3H), 3.85 (br s, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 3H), 3.12 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.86 - 2.52 (m, 4H), 2.27 - 1.86 (m, 4H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 523.2 [M+H]+
実施例３
工程１：化合物ＷＸ－００３ギ酸塩の合成
化合物２－１(２０mg、４０.７６μmol、１当量)をメタノール(０.５mL)に添加した。二酢酸ヨードソベンゼン(３９.３９mg、１２２.２９μmol、３当量)および酢酸アンモニウム(１２.５７mg、１６３.０６μmol、４当量)を次いで添加し、混合物を３０℃で２時間反応させた。反応溶液を濾過膜で濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(ギ酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１０％～４０％、１０分間)で分離して、ＷＸ－００３ギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.51 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 3H), 3.98 - 3.77 (m, 5H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.90 (br s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 522.3 [M+H]+
化合物２－１(２０mg、４０.７６μmol、１当量)をメタノール(０.５mL)に添加した。二酢酸ヨードソベンゼン(３９.３９mg、１２２.２９μmol、３当量)および酢酸アンモニウム(１２.５７mg、１６３.０６μmol、４当量)を次いで添加し、混合物を３０℃で２時間反応させた。反応溶液を濾過膜で濾過し、分取ＨＰＬＣ(カラム：Phenomenex C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(ギ酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１０％～４０％、１０分間)で分離して、ＷＸ－００３ギ酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.51 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.52 - 4.37 (m, 3H), 3.98 - 3.77 (m, 5H), 3.33 - 3.21 (m, 2H), 2.90 (br s, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.36 - 2.12 (m, 2H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.95 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 522.3 [M+H]+
実施例４
工程１：化合物ＷＸ－００４トリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、ジエチルホスフィンオキシド(１０４.１５mg、９８１.５５μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(３４.０８mg、５８.８９μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６３.４３mg、４９０.７８μmol、８５.４８μL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で、窒素下、２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８分間)で分離して、ＷＸ－００４トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.02 - 8.84 (m, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 2.98 - 2.75 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 1.98 (m, 6H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.18 - 1.03 (m, 6H), 0.98 - 0.85 (m, 3H); LCMS m/z = 535.3 [M+H]+
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、ジエチルホスフィンオキシド(１０４.１５mg、９８１.５５μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(３４.０８mg、５８.８９μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６３.４３mg、４９０.７８μmol、８５.４８μL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で、窒素下、２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８分間)で分離して、ＷＸ－００４トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.02 - 8.84 (m, 1H), 8.38 - 8.23 (m, 1H), 8.15 - 8.03 (m, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.79 - 7.58 (m, 2H), 4.64 - 4.49 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 1H), 4.23 - 4.01 (m, 2H), 3.91 - 3.77 (m, 3H), 2.98 - 2.75 (m, 4H), 2.47 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 1.98 (m, 6H), 1.70 - 1.52 (m, 1H), 1.18 - 1.03 (m, 6H), 0.98 - 0.85 (m, 3H); LCMS m/z = 535.3 [M+H]+
実施例５
工程１：化合物ＷＸ－００５トリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、Ｂ－１(１３１.６９mg、９８１.５５μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(３４.０８mg、５８.８９μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６３.４３mg、４９０.７８μmol、８５.４８μL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で、窒素下、２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８分間)で分離して、ＷＸ－００５トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.84 (s, 4H), 2.68 - 2.00 (m, 5H), 1.62 (br s, 1H), 1.21 (br dd, J = 6.9, 15.1 Hz, 6H), 1.15 - 1.03 (m, 6H), 0.92 (br d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS m/z = 563.1 [M+H]+
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、Ｂ－１(１３１.６９mg、９８１.５５μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(３４.０８mg、５８.８９μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６３.４３mg、４９０.７８μmol、８５.４８μL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で、窒素下、２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８分間)で分離して、ＷＸ－００５トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.97 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (br d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 2H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.41 (br d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.28 - 4.01 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.84 (s, 4H), 2.68 - 2.00 (m, 5H), 1.62 (br s, 1H), 1.21 (br dd, J = 6.9, 15.1 Hz, 6H), 1.15 - 1.03 (m, 6H), 0.92 (br d, J = 6.3 Hz, 3H); LCMS m/z = 563.1 [M+H]+
実施例６
合成経路１
工程１：化合物ＷＸ００６トリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１－８(３０mg、５８.８９μmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(６.８６mg、７３.６２μmol、１.２５ｅｑ)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(５.２７mg、１７.６７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(８.４９mg、８８.３４μmol、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１６.１８mg、１７.６７μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８分間)で分離し、減圧下濃縮して、ＷＸ－００６トリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS m/z = 522.1 [M+H]+
工程１：化合物ＷＸ００６トリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１－８(３０mg、５８.８９μmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(６.８６mg、７３.６２μmol、１.２５ｅｑ)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(５.２７mg、１７.６７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド(８.４９mg、８８.３４μmol、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１６.１８mg、１７.６７μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、５時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２０％～５０％、８分間)で分離し、減圧下濃縮して、ＷＸ－００６トリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS m/z = 522.1 [M+H]+
合成経路２
工程１：化合物ＷＸ－００６の合成
化合物１－８(３０mg、５８.８９μmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(６.８６mg、７３.６２μmol、１.２５ｅｑ)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(５.２７mg、１７.６７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、８８.３４μmol、４４.１７μL、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１６.１８mg、１７.６７μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却したおよび１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、ＷＸ－００６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.85 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 4.9, 9.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 3.0, 13.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 2.77 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 522.1 [M+H]+
工程１：化合物ＷＸ－００６の合成
化合物１－８(３０mg、５８.８９μmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(６.８６mg、７３.６２μmol、１.２５ｅｑ)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(５.２７mg、１７.６７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、８８.３４μmol、４４.１７μL、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１６.１８mg、１７.６７μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却したおよび１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、ＷＸ－００６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.85 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H), 4.40 (dt, J = 4.9, 9.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 3.0, 13.8 Hz, 1H), 3.86 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.11 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 2.77 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 522.1 [M+H]+
実施例７
工程１：化合物ＷＸ－００７トリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１－８(４０mg、７８.５２μmol、１当量)、Ｃ－１(１０２.１８mg、７８５.２４μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(２７.２６mg、４７.１１μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(５０.７４mg、３９２.６２μmol、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２１.５７mg、２３.５６μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で、窒素下、２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１６％～４６％、８分間)で分離して、ＷＸ－００７トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.7, 10.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H), 4.40 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.01 (br dd, J = 10.8, 13.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.33 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.17 - 0.78 (m, 11H); LCMS m/z = 559.1 [M+H]+
化合物１－８(４０mg、７８.５２μmol、１当量)、Ｃ－１(１０２.１８mg、７８５.２４μmol、１０当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(２７.２６mg、４７.１１μmol、０.６当量)、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(５０.７４mg、３９２.６２μmol、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２１.５７mg、２３.５６μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１２０℃で、窒素下、２０時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１６％～４６％、８分間)で分離して、ＷＸ－００７トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.05 - 7.94 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 8.7, 10.7 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 4.51 (td, J = 4.7, 9.0 Hz, 1H), 4.40 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.11 (br s, 1H), 4.01 (br dd, J = 10.8, 13.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.78 (s, 4H), 2.33 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.49 - 1.27 (m, 2H), 1.17 - 0.78 (m, 11H); LCMS m/z = 559.1 [M+H]+
実施例８
工程１：化合物ＷＸ－００８トリフルオロ酢酸塩の合成
ＷＸ－００３(２０.００mg、３８.３４μmol、１当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に銅アセテート(１０.４５mg、５７.５１μmol、１.５当量)、ピリジン(７.２８mg、９２.０２μmol、７.４３μL、２.４当量)およびエチルボロン酸(８.５０mg、１１５.０２μmol、３当量)を添加し、混合物を１００℃で４時間、窒素下、撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１７％～４７％、８分間)で分離して、ＷＸ－００８トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 2H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 6H), 1.00 - 0.91 (m, 3H); LCMS m/z = 550.1 [M+H]+
ＷＸ－００３(２０.００mg、３８.３４μmol、１当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に銅アセテート(１０.４５mg、５７.５１μmol、１.５当量)、ピリジン(７.２８mg、９２.０２μmol、７.４３μL、２.４当量)およびエチルボロン酸(８.５０mg、１１５.０２μmol、３当量)を添加し、混合物を１００℃で４時間、窒素下、撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１７％～４７％、８分間)で分離して、ＷＸ－００８トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 9.01 - 8.91 (m, 1H), 8.38 - 8.22 (m, 2H), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 2H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 1H), 4.22 - 4.07 (m, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.78 - 3.60 (m, 2H), 2.98 - 2.79 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 1H), 1.39 - 1.30 (m, 6H), 1.00 - 0.91 (m, 3H); LCMS m/z = 550.1 [M+H]+
実施例９
工程１：化合物ＷＸ－００９トリフルオロ酢酸塩の合成
ＷＸ－００３(３０.００mg、５７.５１μmol、１当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に銅アセテート(１５.６７mg、８６.２７μmol、１.５当量)、ピリジン(１０.９２mg、１３８.０３μmol、１１.１４μL、２.４当量)およびメチルボロン酸(１０.３３mg、１７２.５４μmol、３当量)を添加し、混合物を１００℃で４時間、窒素下、撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：９％～３９％、１０分間)で分離して、ＷＸ－００９トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.91 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.43 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 5H), 2.91 (br s, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.33 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 536.1 [M+H]+
ＷＸ－００３(３０.００mg、５７.５１μmol、１当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に銅アセテート(１５.６７mg、８６.２７μmol、１.５当量)、ピリジン(１０.９２mg、１３８.０３μmol、１１.１４μL、２.４当量)およびメチルボロン酸(１０.３３mg、１７２.５４μmol、３当量)を添加し、混合物を１００℃で４時間、窒素下、撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：９％～３９％、１０分間)で分離して、ＷＸ－００９トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.91 (br s, 1H), 8.28 (br s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 4.56 (br s, 1H), 4.43 (br d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.16 (br s, 1H), 4.24 - 4.03 (m, 1H), 3.92 - 3.76 (m, 5H), 2.91 (br s, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.78 (br s, 1H), 2.97 - 2.77 (m, 3H), 2.94 - 2.75 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 1H), 2.17 - 2.01 (m, 2H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.36 - 1.33 (m, 3H), 0.95 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 536.1 [M+H]+
実施例１０
工程１：化合物ＷＸ－０１０トリフルオロ酢酸塩の合成
化合物１－８(５０.００mg、９８.１６μmol、１当量)、１０－１(２３.４０mg、１９６.３１μmol、２ｅｑ)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.７９mg、２９.４５μmol、０.３当量)およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１９６.３１μmol、９８.１６μl、２当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２６％～５６％、８分間)で分離して、ＷＸ－０１０トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 2.46 - 2.20 (m, 5H), 2.04 (br s, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 0.87 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 548.1 [M+H]+
化合物１－８(５０.００mg、９８.１６μmol、１当量)、１０－１(２３.４０mg、１９６.３１μmol、２ｅｑ)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.７９mg、２９.４５μmol、０.３当量)およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１９６.３１μmol、９８.１６μl、２当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２６％～５６％、８分間)で分離して、ＷＸ－０１０トリフルオロ酢酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.75 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.31 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 2H), 4.53 - 4.41 (m, 1H), 4.30 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.08 (br s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.73 (br t, J = 11.8 Hz, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 2H), 3.32 - 3.20 (m, 2H), 2.87 - 2.64 (m, 4H), 2.46 - 2.20 (m, 5H), 2.04 (br s, 2H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 0.87 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 548.1 [M+H]+
実施例１１
工程１：化合物ＷＸ－０１１の合成
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、Ｄ－１(２６.１５mg、１９６.３２μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１７.５７mg、５８.９０μmol、０.６当量)およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１４７.２４μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却したおよび１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、ＷＸ－０１１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.89 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 3.0, 14.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.38 (br s, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.86 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (br s, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 5H), 1.97 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.82 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS m/z = 562.1 [M+H]+
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、Ｄ－１(２６.１５mg、１９６.３２μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１７.５７mg、５８.９０μmol、０.６当量)およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１４７.２４μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却したおよび１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、ＷＸ－０１１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.89 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 3.0, 14.1 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.74 - 3.63 (m, 1H), 3.38 (br s, 2H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 2.86 (br s, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.28 (br s, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 5H), 1.97 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.82 (br d, J = 14.6 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS m/z = 562.1 [M+H]+
実施例１２
工程１：化合物ＷＸ－０１２塩酸塩の合成
化合物１－８(３０.００mg、５８.８９μmol、１当量)、Ｅ－１(１４.２８mg、１１７.７９μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(５.２７mg、１７.６７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、８８.３４μmol、４４.１７μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１６.１８mg、１７.６７μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(塩酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１０％～４０％、１０分間)で分離して、ＷＸ－０１２塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 2.6, 13.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.41 (quin, J = 7.2 Hz, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 0.94 - 0.84 (m, 3H); LCMS m/z = 550.2 [M+H]+
化合物１－８(３０.００mg、５８.８９μmol、１当量)、Ｅ－１(１４.２８mg、１１７.７９μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(５.２７mg、１７.６７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、８８.３４μmol、４４.１７μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１６.１８mg、１７.６７μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(塩酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：１０％～４０％、１０分間)で分離して、ＷＸ－０１２塩酸塩を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.85 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 2.6, 13.7 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 1H), 3.86 - 3.76 (m, 4H), 3.41 (quin, J = 7.2 Hz, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.43 - 2.27 (m, 1H), 2.13 - 2.00 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 6H), 0.94 - 0.84 (m, 3H); LCMS m/z = 550.2 [M+H]+
実施例１３
工程１：化合物ＷＸ－０１３の合成
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１、１当量)、Ｆ－１(２６.５４mg、１９６.３１μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１７.５７mg、５８.８９μmol、０.６当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１４７.２４μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、ＷＸ－０１３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.84 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 5.1, 9.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 4.9, 9.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 564.1 [M+H]+
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１、１当量)、Ｆ－１(２６.５４mg、１９６.３１μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１７.５７mg、５８.８９μmol、０.６当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１４７.２４μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、ＷＸ－０１３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.84 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 4.40 (dt, J = 5.1, 9.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.39 - 3.30 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 2.77 (br s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 1H), 2.05 (dt, J = 4.9, 9.5 Hz, 1H), 1.92 - 1.82 (m, 1H), 1.49 - 1.39 (m, 1H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 564.1 [M+H]+
実施例１４
工程１：化合物１４－１の合成
化合物１－８(１００.００mg,１９６.３１μmol、１当量)、Ｇ－１(９２.００mg、３９２.６２μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(５mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(７０.３０mg、２３５.５７μmol、１.２当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、５００μmol、２５０μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(７１.９１mg、７８.５２μmol、０.４当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、化合物１４－１を得た。LCMS m/z = 663.2 [M+H]+
化合物１－８(１００.００mg,１９６.３１μmol、１当量)、Ｇ－１(９２.００mg、３９２.６２μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(５mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(７０.３０mg、２３５.５７μmol、１.２当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、５００μmol、２５０μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(７１.９１mg、７８.５２μmol、０.４当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：３)で分離および精製して、化合物１４－１を得た。LCMS m/z = 663.2 [M+H]+
工程２：化合物ＷＸ－０１４の合成
化合物１４－１(４０.００mg、６０.３５μmol、１当量)を酢酸エチル(１mL)に溶解した。塩酸／酢酸エチル溶液(４Ｍ、１mL、６６.２８当量)を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を１０mLの水に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節した。混合物を１５mLのジクロロメタンで３回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物ＷＸ－０１４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.86 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.41, 1.63 Hz, 1 H), 4.40 (td, J = 9.16, 5.02 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 13.55, 3.01 Hz, 1 H), 3.78 - 3.84 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.59 (dd, J = 13.55, 9.79 Hz, 1 H), 3.23 - 3.34 (m, 6 H), 3.05 - 3.15 (m, 2 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 0.83 (s, 3 H); LCMS m/z = 563.2 [M+H]+
化合物１４－１(４０.００mg、６０.３５μmol、１当量)を酢酸エチル(１mL)に溶解した。塩酸／酢酸エチル溶液(４Ｍ、１mL、６６.２８当量)を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を１０mLの水に溶解した。溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ８に調節した。混合物を１５mLのジクロロメタンで３回抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物ＷＸ－０１４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.86 (br s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 8.53 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 1.51 Hz, 1 H), 6.95 (dd, J = 8.41, 1.63 Hz, 1 H), 4.40 (td, J = 9.16, 5.02 Hz, 1 H), 4.24 (dd, J = 13.55, 3.01 Hz, 1 H), 3.78 - 3.84 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.59 (dd, J = 13.55, 9.79 Hz, 1 H), 3.23 - 3.34 (m, 6 H), 3.05 - 3.15 (m, 2 H), 2.72 - 2.83 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.01 - 2.09 (m, 1 H), 1.90 - 1.80 (m, 1 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 0.83 (s, 3 H); LCMS m/z = 563.2 [M+H]+
実施例１５
工程１：化合物ＷＸ－０１５の合成
ＷＸ－０１４(２０mg、３５.５４μmol、１当量)を無水メタノール(２mL)に溶解し、酢酸(０.０６mL)を添加した。ホルムアルデヒド水溶液(５.７７mg、７１.０９μmol、３７％、２当量)およびナトリウムシアノボロハイドライド(５.５８mg、８８.８６μmol、２.５当量)を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(重炭酸アンモニウム)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２５％～５５％、１０分間)で分離して、ＷＸ－０１５を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.62 (br s, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 3H); LCMS m/z = 577.2 [M+H]+
ＷＸ－０１４(２０mg、３５.５４μmol、１当量)を無水メタノール(２mL)に溶解し、酢酸(０.０６mL)を添加した。ホルムアルデヒド水溶液(５.７７mg、７１.０９μmol、３７％、２当量)およびナトリウムシアノボロハイドライド(５.５８mg、８８.８６μmol、２.５当量)を添加し、混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １５０＊４０mm＊５μm；移動相：[水(重炭酸アンモニウム)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２５％～５５％、１０分間)で分離して、ＷＸ－０１５を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.35 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.98 - 3.80 (m, 12H), 3.10 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.42 - 2.29 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.62 (br s, 1H), 0.99 - 0.92 (m, 3H); LCMS m/z = 577.2 [M+H]+
実施例１６
工程１：化合物１６－１の合成
化合物１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロベンゼン(４ｇ、１５.７２mmol、１当量)を無水エタノール(４０mL)に溶解した。化合物１－１(２.４２ｇ、１５.７２mmol、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６.１０ｇ、４７.１６mmol、３当量)を２５℃で添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで６０mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和塩水で２回洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１６－１を得た。LCMS m/z = 350.9/352.9 [M+1]+
化合物１－ブロモ－２－クロロ－５－フルオロ－４－ニトロベンゼン(４ｇ、１５.７２mmol、１当量)を無水エタノール(４０mL)に溶解した。化合物１－１(２.４２ｇ、１５.７２mmol、１当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(６.１０ｇ、４７.１６mmol、３当量)を２５℃で添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで６０mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和塩水で２回洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１６－１を得た。LCMS m/z = 350.9/352.9 [M+1]+
工程２：化合物１６－２の合成
化合物１６－１(５.６８ｇ、１６.１５mmol、１当量)をジクロロメタン(６０mL)に溶解した。トリエチルアミン(４.９０ｇ、４８.４６mmol、３当量)およびｐ－トルエンスルホニルクロライド(２.２８ｇ、３２.３１mmol、２当量)を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を３０mLの飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。３０mLのメタノールを添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を沈殿させた。混合物を濾過して、化合物１６－２を得た。LCMS m/z = 504.9/506.9 [M+1]+
化合物１６－１(５.６８ｇ、１６.１５mmol、１当量)をジクロロメタン(６０mL)に溶解した。トリエチルアミン(４.９０ｇ、４８.４６mmol、３当量)およびｐ－トルエンスルホニルクロライド(２.２８ｇ、３２.３１mmol、２当量)を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を３０mLの飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。３０mLのメタノールを添加し、混合物を１時間撹拌した。固体を沈殿させた。混合物を濾過して、化合物１６－２を得た。LCMS m/z = 504.9/506.9 [M+1]+
工程３：化合物１６－３の合成
化合物１６－２(５.７ｇ、１１.２７mmol、１当量)および化合物Ａ－１(３.６２ｇ、１４.６５mmol、１.３当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(６０mL)に溶解した。炭酸カリウム(４.６７ｇ、３３.８１mmol、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を１００mLの水および１００mLの酢酸エチルで抽出した。水層をさらに６０mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１６－３を得た。LCMS m/z = 580.0/582.0 [M+1]+
化合物１６－２(５.７ｇ、１１.２７mmol、１当量)および化合物Ａ－１(３.６２ｇ、１４.６５mmol、１.３当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(６０mL)に溶解した。炭酸カリウム(４.６７ｇ、３３.８１mmol、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応溶液を１００mLの水および１００mLの酢酸エチルで抽出した。水層をさらに６０mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１６－３を得た。LCMS m/z = 580.0/582.0 [M+1]+
工程４：化合物１６－４の合成
化合物１６－３(３ｇ、５.１６mmol、１当量)、塩化鉄(III)六水和物(２０９.４０mg、７７４.７２μmol、０.１５当量)および活性炭(３７１.８６mg、３０.９９mmol、６当量)をＴＨＦ(３０mL)に加えた。ヒドラジン水和物(６.５８ｇ、１３１.４４mmol、２５.４５当量)を添加し、混合物を５０℃で、窒素下、２.５時間撹拌した。次いで、６０mLの酢酸エチルを添加した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。濾液を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１６－４を得た。LCMS m/z = 550.0/552.0[M+1]+
化合物１６－３(３ｇ、５.１６mmol、１当量)、塩化鉄(III)六水和物(２０９.４０mg、７７４.７２μmol、０.１５当量)および活性炭(３７１.８６mg、３０.９９mmol、６当量)をＴＨＦ(３０mL)に加えた。ヒドラジン水和物(６.５８ｇ、１３１.４４mmol、２５.４５当量)を添加し、混合物を５０℃で、窒素下、２.５時間撹拌した。次いで、６０mLの酢酸エチルを添加した。混合物を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。濾液を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１６－４を得た。LCMS m/z = 550.0/552.0[M+1]+
工程５：化合物１６－５の合成
化合物１６－４(４.４２ｇ、８.０２mmol、１当量)をジクロロメタン(４５mL)とｔｅｒｔ－ブチルアルコール(９mL)の混合溶液に溶解した。臭化シアン(４.９４ｇ、４６.６４mmol、５.８１当量)を添加し、混合物を室温２５℃で１６時間撹拌した。６０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を４０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１６－５を得た。LCMS m/z = 575.0/577.0[M+1]+
化合物１６－４(４.４２ｇ、８.０２mmol、１当量)をジクロロメタン(４５mL)とｔｅｒｔ－ブチルアルコール(９mL)の混合溶液に溶解した。臭化シアン(４.９４ｇ、４６.６４mmol、５.８１当量)を添加し、混合物を室温２５℃で１６時間撹拌した。６０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を４０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回、飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１６－５を得た。LCMS m/z = 575.0/577.0[M+1]+
工程６：化合物１６－６の合成
化合物１６－５(７４４.５３mg、１.２９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(７mL)とメタノール(５mL)の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、５.１７mL、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、５mLの水を添加した。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ５～６に調節し、固体を沈殿させた。混合物を濾過して、化合物１６－６を得た。LCMS m/z = 561.0/563.0[M+1]+
化合物１６－５(７４４.５３mg、１.２９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(７mL)とメタノール(５mL)の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、５.１７mL、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、５mLの水を添加した。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ５～６に調節し、固体を沈殿させた。混合物を濾過して、化合物１６－６を得た。LCMS m/z = 561.0/563.0[M+1]+
工程７：化合物１６－７の合成
化合物１６－６(０.６ｇ、１.０７mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２０mL)に溶解した。トリエチルアミン(５４０.３０mg、５.３４mmol、７４３.１９μL、５当量)およびＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(１.０３ｇ、３.２０mmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。混合物を１５mLの飽和塩水および２０mLの酢酸エチルで抽出し、次いで飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１６－７を得た。LCMS m/z = 543.0/545.0[M+1]+
化合物１６－６(０.６ｇ、１.０７mmol、１当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２０mL)に溶解した。トリエチルアミン(５４０.３０mg、５.３４mmol、７４３.１９μL、５当量)およびＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(１.０３ｇ、３.２０mmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。混合物を１５mLの飽和塩水および２０mLの酢酸エチルで抽出し、次いで飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離して、化合物１６－７を得た。LCMS m/z = 543.0/545.0[M+1]+
工程８：化合物ＷＸ－０１６の合成
化合物１６－７(０.１ｇ、１８３.８８μmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(１７.１３mg、１８３.８８μmol、１.０当量)を１,４－ジオキサン(２.５mL)とジクロロメタン(１mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１６.４６mg、５５.１６μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１８３.８８μL、２当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２５.２６mg、２７.５８μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１２％～４２％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０１６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.09 - 11.62 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.39 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.23 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.12 (br d, J = 17.3 Hz, 6H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (br s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 0.83 (br d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS m/z: 556.0 [M+H]+
化合物１６－７(０.１ｇ、１８３.８８μmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(１７.１３mg、１８３.８８μmol、１.０当量)を１,４－ジオキサン(２.５mL)とジクロロメタン(１mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１６.４６mg、５５.１６μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１８３.８８μL、２当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２５.２６mg、２７.５８μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１２％～４２％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０１６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.09 - 11.62 (m, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.39 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.23 (br d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.81 (br s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.12 (br d, J = 17.3 Hz, 6H), 2.84 - 2.67 (m, 1H), 2.56 (br s, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 2.09 - 1.96 (m, 1H), 1.92 - 1.81 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 1H), 0.83 (br d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS m/z: 556.0 [M+H]+
実施例１７
工程１：化合物ＷＸ－０１７の合成
化合物１６－７(０.０５ｇ、９１.９４μmol、１当量)および化合物１０－１(１０.９６mg、９１.９４μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.２３mg、２７.５８μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１３７.９１μL、３当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１２.６３mg、１３.７９μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１８％～４８％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０１７を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.23 - 11.60 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (br dd, J = 2.6, 13.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (br dd, J = 9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 4.4, 9.5, 13.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 582.0 [M+H]+
化合物１６－７(０.０５ｇ、９１.９４μmol、１当量)および化合物１０－１(１０.９６mg、９１.９４μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.２３mg、２７.５８μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１３７.９１μL、３当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１２.６３mg、１３.７９μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１８％～４８％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０１７を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.23 - 11.60 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.42 - 4.32 (m, 1H), 4.22 (br dd, J = 2.6, 13.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (br dd, J = 9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.39 - 3.29 (m, 2H), 3.16 - 2.99 (m, 2H), 2.80 - 2.65 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.32 - 2.22 (m, 4H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.86 (ddd, J = 4.4, 9.5, 13.9 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 582.0 [M+H]+
実施例１８
工程１：化合物ＷＸ－０１８の合成
化合物１６－７(０.０５ｇ、９１.９４μmol、１当量)および化合物Ｆ－１(１２.４３mg、９１.９４μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.２３mg、２７.５８μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１８３.８８μL、４当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１２.６３mg、１３.７９μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＷＸ－０１８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.31 - 11.31 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.39 (dt, J = 5.1, 9.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 5H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (br s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 4.4, 9.5, 14.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 598.1 [M+H]+
化合物１６－７(０.０５ｇ、９１.９４μmol、１当量)および化合物Ｆ－１(１２.４３mg、９１.９４μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.２３mg、２７.５８μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１８３.８８μL、４当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１２.６３mg、１３.７９μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＷＸ－０１８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.31 - 11.31 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.39 (dt, J = 5.1, 9.1 Hz, 1H), 4.29 - 4.06 (m, 5H), 3.85 - 3.75 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.69 - 3.54 (m, 2H), 3.36 (br s, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.75 (br d, J = 3.4 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.29 - 2.11 (m, 1H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.87 (ddd, J = 4.4, 9.5, 14.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 598.1 [M+H]+
実施例１９
工程１：化合物１９－２の合成
化合物１９－１(１ｇ、４.４６mmol、１当量)をトルエン(１５mL)に溶解した。ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(３.０８ｇ、１７.８２mmol、４当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、２０mLの酢酸エチルを添加し、混合物を濾過した。濾液を２０mLの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和塩水で２回洗浄し、濃縮した。粗製生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～３０％)で精製して、化合物１９－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.81 (dd, J = 7.2, 8.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H)
化合物１９－１(１ｇ、４.４６mmol、１当量)をトルエン(１５mL)に溶解した。ｍ－クロロペルオキシ安息香酸(３.０８ｇ、１７.８２mmol、４当量)を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。次いで、２０mLの酢酸エチルを添加し、混合物を濾過した。濾液を２０mLの１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回、飽和塩水で２回洗浄し、濃縮した。粗製生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～３０％)で精製して、化合物１９－２を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.81 (dd, J = 7.2, 8.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.0, 9.0 Hz, 1H)
工程２：化合物１９－３の合成
化合物１９－２(１.６ｇ、６.２９mmol、１当量)を無水エタノール(３０mL)に溶解した。化合物１－１(１.１６ｇ、７.５５mmol、１.２当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２.４４ｇ、１８.８６mmol、３.２９mL、３当量)を２５℃で添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで４０mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和塩水で２回洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１９－３を得た。LCMS m/z = 350.9/352.9 [M+1]+
化合物１９－２(１.６ｇ、６.２９mmol、１当量)を無水エタノール(３０mL)に溶解した。化合物１－１(１.１６ｇ、７.５５mmol、１.２当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(２.４４ｇ、１８.８６mmol、３.２９mL、３当量)を２５℃で添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、次いで４０mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和塩水で２回洗浄した。有機相を集め、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物１９－３を得た。LCMS m/z = 350.9/352.9 [M+1]+
工程３：化合物１９－４の合成
化合物１９－３(０.８２ｇ、２.３３mmol、１当量)をジクロロメタン(１０mL)に溶解した。トリエチルアミン(７０７.９４mg、７.００mmol、３当量)およびｐ－トルエンスルホニルクロライド(４１１.２０mg、５.８３mmol、２.５当量)を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。粗製生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝１０～５０％)で精製して、化合物１９－４を得た。LCMS m/z = 504.9/506.9 [M+1]+
化合物１９－３(０.８２ｇ、２.３３mmol、１当量)をジクロロメタン(１０mL)に溶解した。トリエチルアミン(７０７.９４mg、７.００mmol、３当量)およびｐ－トルエンスルホニルクロライド(４１１.２０mg、５.８３mmol、２.５当量)を０℃で添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を飽和塩水で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。粗製生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝１０～５０％)で精製して、化合物１９－４を得た。LCMS m/z = 504.9/506.9 [M+1]+
工程４：化合物１９－５の合成
化合物１９－４(０.８ｇ、１.５８mmol、１当量)および化合物Ａ－１(５０８.３７mg、２.０６mmol、１.３当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１５mL)に溶解した。炭酸カリウム(６５５.７９mg、４.７４mmol、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を２０mLの水および２０mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％)で分離および精製して、化合物１９－５を得た。LCMS m/z = 580.0/582.0 [M+1]+
化合物１９－４(０.８ｇ、１.５８mmol、１当量)および化合物Ａ－１(５０８.３７mg、２.０６mmol、１.３当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(１５mL)に溶解した。炭酸カリウム(６５５.７９mg、４.７４mmol、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を２０mLの水および２０mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％)で分離および精製して、化合物１９－５を得た。LCMS m/z = 580.0/582.0 [M+1]+
工程５：化合物１９－６の合成
化合物１９－５(１.６ｇ、２.７５mmol、１当量)、塩化鉄(III)六水和物(１１１.６８mg、４１３.１８μmol、０.１５当量)および活性炭(３９７.０１mg、３３.０５mmol、１２当量)をテトラヒドロフラン(２５mL)に加えた。ヒドラジン水和物(８.２４ｇ、１６４.６０mmol、５９.７６当量)を添加し、混合物を５０℃で、窒素下、２.５時間撹拌した。次いで、４０mLの酢酸エチルを添加し、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。濾液を飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～７０％)で分離および精製して、化合物１９－６を得た。LCMS m/z = 550.0/552.0 [M+1]+
化合物１９－５(１.６ｇ、２.７５mmol、１当量)、塩化鉄(III)六水和物(１１１.６８mg、４１３.１８μmol、０.１５当量)および活性炭(３９７.０１mg、３３.０５mmol、１２当量)をテトラヒドロフラン(２５mL)に加えた。ヒドラジン水和物(８.２４ｇ、１６４.６０mmol、５９.７６当量)を添加し、混合物を５０℃で、窒素下、２.５時間撹拌した。次いで、４０mLの酢酸エチルを添加し、混合物を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。濾液を飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～７０％)で分離および精製して、化合物１９－６を得た。LCMS m/z = 550.0/552.0 [M+1]+
工程６：化合物１９－７の合成
化合物１９－６(１.５ｇ、２.７２mmol、１当量)をジクロロメタン(１５mL)とｔｅｒｔ－ブチルアルコール(３mL)の混合溶液に溶解し、混合物を２５℃撹拌した。臭化シアン(１.２９ｇ、１２.１８mmol、４.４７当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を３０mLのジクロロメタンおよび２０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１９－７を得た。LCMS m/z = 575.0/577.0[M+1]+
化合物１９－６(１.５ｇ、２.７２mmol、１当量)をジクロロメタン(１５mL)とｔｅｒｔ－ブチルアルコール(３mL)の混合溶液に溶解し、混合物を２５℃撹拌した。臭化シアン(１.２９ｇ、１２.１８mmol、４.４７当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を３０mLのジクロロメタンおよび２０mLの飽和重炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、１９－７を得た。LCMS m/z = 575.0/577.0[M+1]+
工程７：化合物１９－８の合成
化合物１９－７(０.６ｇ、１.０４mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(７mL)とメタノール(５mL)の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、４.１７mL、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、５mLの水を添加した。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ５～６に調節し、固体を沈殿させた。混合物を濾過して、化合物１９－８を得た。LCMS m/z = 561.0/563.0[M+1]+
化合物１９－７(０.６ｇ、１.０４mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(７mL)とメタノール(５mL)の混合溶液に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、４.１７mL、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、５mLの水を添加した。混合物を６Ｍ塩酸でｐＨ５～６に調節し、固体を沈殿させた。混合物を濾過して、化合物１９－８を得た。LCMS m/z = 561.0/563.0[M+1]+
工程８：化合物１９－９の合成
化合物１９－８(１６０.１０mg、２８４.９４μmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１８４.１３mg、１.４２mmol、５当量)およびＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(２７４.４７mg、８５４.８２μmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。混合物を１５mLの飽和塩水および２０mLの酢酸エチルで抽出し、次いで飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)で分離して、化合物１９－９を得た。LCMS m/z = 543.0/545.0[M+1]+
化合物１９－８(１６０.１０mg、２８４.９４μmol、１当量)をジクロロメタン(２０mL)に溶解した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１８４.１３mg、１.４２mmol、５当量)およびＯ－ベンゾトリアゾール－Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(２７４.４７mg、８５４.８２μmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１.５時間撹拌した。混合物を１５mLの飽和塩水および２０mLの酢酸エチルで抽出し、次いで飽和塩水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)で分離して、化合物１９－９を得た。LCMS m/z = 543.0/545.0[M+1]+
工程９：化合物ＷＸ－０１９の合成
化合物１９－９(４２.７９mg、７８.６８μmol、１当量)、化合物ジメチルスルフィンイミド(１０.９９mg、１１８.０１μmol、１.５当量)を１,４－ジオキサン(２.５mL)とジクロロメタン(１mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(７.０４mg、２３.６０μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１８３.８８μL、２当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１０.８１mg、１１.８０μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)で分離および精製して、化合物ＷＸ－０１９を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 - 11.90 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.3, 13.6 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 4.0, 9.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (d, J = 10.3 Hz, 6H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 556.0 [M+H]+. SFC (カラム: Chiralpak AS-3, 3μm, 0.46cm id × 10cm L; 移動相: A (CO2)およびB (エタノール, 0.05%ジエチルアミン含有); 勾配: B% = 5～40%; 流速: 2.8mL/分; カラム温度: 35℃; 波長: 220nm; 圧力: 1500psi), 保持時間 = 3.956分, キラル異性体過剰98.8%
化合物１９－９(４２.７９mg、７８.６８μmol、１当量)、化合物ジメチルスルフィンイミド(１０.９９mg、１１８.０１μmol、１.５当量)を１,４－ジオキサン(２.５mL)とジクロロメタン(１mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(７.０４mg、２３.６０μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１８３.８８μL、２当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１０.８１mg、１１.８０μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)で分離および精製して、化合物ＷＸ－０１９を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.31 - 11.90 (m, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 4.76 (dd, J = 10.3, 13.6 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 4.0, 9.8 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.8, 13.6 Hz, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.13 (d, J = 10.3 Hz, 6H), 2.89 - 2.78 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.28 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 1.84 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 556.0 [M+H]+. SFC (カラム: Chiralpak AS-3, 3μm, 0.46cm id × 10cm L; 移動相: A (CO2)およびB (エタノール, 0.05%ジエチルアミン含有); 勾配: B% = 5～40%; 流速: 2.8mL/分; カラム温度: 35℃; 波長: 220nm; 圧力: 1500psi), 保持時間 = 3.956分, キラル異性体過剰98.8%
実施例２０
工程１：化合物ＷＸ－０２０の合成
化合物１９－９(０.０６ｇ、１１０.３３μmol、１当量)および化合物１０－１(１９.７２mg、１６５.４９μmol、１.５当量)を１,４－ジオキサン(３mL)とジクロロメタン(３mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１５.１５mg、１６.５５μmol、０.１５当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１６５.４９μL、３当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(９.８８mg、３３.１０μmol、０.３当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１７％～４７％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０２０を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.13 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 4.75 (br dd, J = 10.4, 13.4 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H), 4.26 (br dd, J = 3.4, 13.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 - 2.12 (m, 5H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 0.88 (br d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 582.2 [M+H]+
化合物１９－９(０.０６ｇ、１１０.３３μmol、１当量)および化合物１０－１(１９.７２mg、１６５.４９μmol、１.５当量)を１,４－ジオキサン(３mL)とジクロロメタン(３mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１５.１５mg、１６.５５μmol、０.１５当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１６５.４９μL、３当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(９.８８mg、３３.１０μmol、０.３当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１７％～４７％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０２０を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.13 (br s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.17 - 6.96 (m, 2H), 4.75 (br dd, J = 10.4, 13.4 Hz, 1H), 4.37 (dt, J = 3.4, 9.5 Hz, 1H), 4.26 (br dd, J = 3.4, 13.6 Hz, 1H), 3.84 - 3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (br d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.35 - 2.12 (m, 5H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.86 - 1.70 (m, 1H), 1.44 (br d, J = 3.8 Hz, 1H), 0.88 (br d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 582.2 [M+H]+
実施例２１
工程１：化合物ＷＸ－０２１の合成
化合物１９－９(６０.００mg、１１０.３３μmol、１当量)および化合物Ｆ－１(２２.３７mg、１６５.４９μmol、１.５当量)を１,４－ジオキサン(４mL)とジクロロメタン(４mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(９.８８mg、３３.１０μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２２０.６５μL、４当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１５.１５mg、１６.５５μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１７％～４７％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０２１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.46 - 11.77 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (br dd, J = 10.2, 13.6 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 3.9, 9.8 Hz, 1H), 4.27 (br dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (br dd, J = 2.7, 13.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.82 (br dd, J = 3.1, 6.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 3.5, 10.6, 14.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z: 598.1 [M+H]+
化合物１９－９(６０.００mg、１１０.３３μmol、１当量)および化合物Ｆ－１(２２.３７mg、１６５.４９μmol、１.５当量)を１,４－ジオキサン(４mL)とジクロロメタン(４mL)の混合溶液に溶解した。２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(９.８８mg、３３.１０μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２２０.６５μL、４当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１５.１５mg、１６.５５μmol、０.１５当量)を添加し、混合物を８０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：１７％～４７％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０２１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.46 - 11.77 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76 (br dd, J = 10.2, 13.6 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 3.9, 9.8 Hz, 1H), 4.27 (br dd, J = 3.6, 13.6 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 4H), 3.86 - 3.77 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.36 (br dd, J = 2.7, 13.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.82 (br dd, J = 3.1, 6.3 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.80 (ddd, J = 3.5, 10.6, 14.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 1H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z: 598.1 [M+H]+
実施例２２
工程１：化合物ＷＸ－０２２の合成
ＷＸ－０１４(８７.１３mg、１５４.８４μmol、１当量)をメタノール(２mL)に溶解した。酢酸(０.０６５mL)、ナトリウムシアノボロハイドライド(２９.１９mg、４６４.５３μmol、３当量)、１－メチル－４－ピペリドン(５２.５６mg、４６４.５３μmol、５４.０２μL、３当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２２を得た。LCMS m/z: 660.3 [M+H]+
ＷＸ－０１４(８７.１３mg、１５４.８４μmol、１当量)をメタノール(２mL)に溶解した。酢酸(０.０６５mL)、ナトリウムシアノボロハイドライド(２９.１９mg、４６４.５３μmol、３当量)、１－メチル－４－ピペリドン(５２.５６mg、４６４.５３μmol、５４.０２μL、３当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。１０mLの水を添加した。混合物を５０mLのジクロロメタンで抽出し、次いで１０mLの飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２２を得た。LCMS m/z: 660.3 [M+H]+
実施例２３
工程１：化合物２３－１の合成
化合物Ｈ－１(１０６.６６mg、３５２.６６μmol、１.５当量)、１－８(１１９.７６mg、２３５.１１μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)およびジクロロメタン(２mL)に溶解した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３２.２９mg、３５.２７μmol、０.１５当量)、２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(２１.０５mg、７０.５３μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、３５２.６６μL、３当量)を添加し、混合物を８０℃で、窒素下、１２時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物２３－１を得た。LCMS m/z = 731.2[M+1]+
化合物Ｈ－１(１０６.６６mg、３５２.６６μmol、１.５当量)、１－８(１１９.７６mg、２３５.１１μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)およびジクロロメタン(２mL)に溶解した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３２.２９mg、３５.２７μmol、０.１５当量)、２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(２１.０５mg、７０.５３μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、３５２.６６μL、３当量)を添加し、混合物を８０℃で、窒素下、１２時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物２３－１を得た。LCMS m/z = 731.2[M+1]+
工程２：化合物２３－２の合成
化合物２３－１(７０mg、９５.７７μmol、１当量)をジクロロメタン(３mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：４％～３４％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２３－２を得た。LCMS m/z = 631.1[M+1]+
化合物２３－１(７０mg、９５.７７μmol、１当量)をジクロロメタン(３mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：４％～３４％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２３－２を得た。LCMS m/z = 631.1[M+1]+
工程３：化合物ＷＸ－０２３の合成
化合物２３－２(３０mg、４７.５６μmol、１当量)をメタノール(２mL)と酢酸(０.０６５mL)の混合溶液に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(７.１４mg、９５.１２μmol、２当量)およびナトリウムシアノボロハイドライド(７.４７mg、１１８.９０μmol、２.５当量)を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：３％～３３％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０２３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.19 - 11.60 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (br dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 2.28 - 2.14 (m, 4H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 5H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z = 645.1[M+1]+
化合物２３－２(３０mg、４７.５６μmol、１当量)をメタノール(２mL)と酢酸(０.０６５mL)の混合溶液に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(７.１４mg、９５.１２μmol、２当量)およびナトリウムシアノボロハイドライド(７.４７mg、１１８.９０μmol、２.５当量)を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：３％～３３％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加し、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０２３を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.19 - 11.60 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 4.24 (br dd, J = 2.8, 13.6 Hz, 1H), 3.88 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.59 (br dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 2H), 2.83 - 2.69 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (br s, 4H), 2.28 - 2.14 (m, 4H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 5H), 1.69 - 1.51 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 1H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z = 645.1[M+1]+
実施例２４
工程１：化合物２４－１の合成
化合物Ｉ－１(１１５mg、４４１.７０μmol、１.５当量)、１－８(１５０mg、２９４.４７μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)に溶解した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(４０.４５mg、４４.１７μmol、０.１５当量)、２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(２６.３６mg、８８.３４μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、４４１.７０μL、３当量)を添加し、混合物を８０℃で、窒素下、１２時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物２４－１を得た。LCMS m/z = 689.1 [M+1]+
化合物Ｉ－１(１１５mg、４４１.７０μmol、１.５当量)、１－８(１５０mg、２９４.４７μmol、１当量)を１,４－ジオキサン(３mL)に溶解した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(４０.４５mg、４４.１７μmol、０.１５当量)、２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(２６.３６mg、８８.３４μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、４４１.７０μL、３当量)を添加し、混合物を８０℃で、窒素下、１２時間反応させた。反応溶液を珪藻土で濾過し、濾液を集めた。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、化合物２４－１を得た。LCMS m/z = 689.1 [M+1]+
工程２：化合物２４－２の合成
化合物２４－１(１２０mg、１７４.２１μmol、１当量)をジクロロメタン(３mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２％～３２％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２４－２を得た。LCMS m/z = 589.1 [M+1]+
化合物２４－１(１２０mg、１７４.２１μmol、１当量)をジクロロメタン(３mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(１mL)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応完了後、反応溶液を濃縮した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；勾配：アセトニトリル％：２％～３２％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物２４－２を得た。LCMS m/z = 589.1 [M+1]+
工程３：化合物ＷＸ－０２４の合成
化合物２４－２(４０mg、６７.９４μmol、１当量)をメタノール(２mL)と酢酸(０.０６５mL)の混合溶液に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(１０.２mg、１３５.８９μmol、２当量)およびナトリウムシアノボロハイドライド(１０.６７mg、１６９.８６μmol、２.５当量)を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：３％～３３％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ＷＸ－０２４を得た。LCMS m/z = 603.1 [M+1]+
化合物２４－２(４０mg、６７.９４μmol、１当量)をメタノール(２mL)と酢酸(０.０６５mL)の混合溶液に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(１０.２mg、１３５.８９μmol、２当量)およびナトリウムシアノボロハイドライド(１０.６７mg、１６９.８６μmol、２.５当量)を添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：３％～３３％、８分間)で分離した。次いで、３０mLのジクロロメタンを添加した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で１回および飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ＷＸ－０２４を得た。LCMS m/z = 603.1 [M+1]+
実施例２５
工程１：化合物ＷＸ－０２５の合成
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、Ｊ－１(２８.９mg、１９６.３１μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.７９mg、２９.４５μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１４７.２４μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した、５０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.85 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 4.51 - 4.20 (m, 6H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (br dd, J = 9.9, 13.5 Hz, 1H), 2.75 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.84 (br d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z = 576.2 [M+1]+
化合物１－８(５０mg、９８.１６μmol、１当量)、Ｊ－１(２８.９mg、１９６.３１μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(８.７９mg、２９.４５μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１４７.２４μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２６.９６mg、２９.４５μmol、０.３当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した、５０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２５を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.85 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.14 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.82 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 12.5 Hz, 4H), 4.51 - 4.20 (m, 6H), 3.87 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.58 (br dd, J = 9.9, 13.5 Hz, 1H), 2.75 (br d, J = 13.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.25 - 2.04 (m, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.84 (br d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z = 576.2 [M+1]+
実施例２６
工程１：化合物ＷＸ－０２６の合成
化合物１－８(１０mg、１９.６３μmol、１当量)、Ｋ－１(７.４８mg、２３.５６μmol、１.２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(２.３４mg、７.８５μmol、０.４当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２９.４５μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３.６mg、３.９３μmol、０.２当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した、３０mLの酢酸エチルおよび１０mLの水で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.83 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 4.40 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (br dd, J = 9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.44 (br s, 2H), 3.03 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.67 - 2.45 (m, 11H), 2.31 (br s, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 7H), 1.87 (br s, 1H), 1.44 (br s, 1H), 0.84 (br d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z: 660.3 [M+1]+
化合物１－８(１０mg、１９.６３μmol、１当量)、Ｋ－１(７.４８mg、２３.５６μmol、１.２当量)の１,４－ジオキサン(３mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(２.３４mg、７.８５μmol、０.４当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２９.４５μmol、７３.６２μl、１.５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(３.６mg、３.９３μmol、０.２当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、１２時間撹拌した。混合物を室温に冷却した、３０mLの酢酸エチルおよび１０mLの水で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２６を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.83 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 2H), 4.40 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (br d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 3H), 3.61 (br dd, J = 9.9, 13.4 Hz, 1H), 3.44 (br s, 2H), 3.03 (br t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.76 (br s, 1H), 2.67 - 2.45 (m, 11H), 2.31 (br s, 3H), 2.24 - 1.98 (m, 7H), 1.87 (br s, 1H), 1.44 (br s, 1H), 0.84 (br d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z: 660.3 [M+1]+
実施例２７
工程１：化合物２７－１の合成
化合物Ｌ－１(１６.５ｇ、１２７.７１mmol、１当量)、２－フルオロ－４－ブロモニトロベンゼン(２８.１０ｇ、１２７.７１mmol、１当量)をエタノール(２００mL)に溶解した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(４９.５２ｇ、３８３.１３mmol、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を３００mLの酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％)で精製して、化合物２７－１を得た。LCMS m/z: 328.9/330.9 [M+1]+
化合物Ｌ－１(１６.５ｇ、１２７.７１mmol、１当量)、２－フルオロ－４－ブロモニトロベンゼン(２８.１０ｇ、１２７.７１mmol、１当量)をエタノール(２００mL)に溶解した。Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(４９.５２ｇ、３８３.１３mmol、３当量)を添加し、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を３００mLの酢酸エチルに溶解した。溶液を飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％)で精製して、化合物２７－１を得た。LCMS m/z: 328.9/330.9 [M+1]+
工程２：化合物２７－２の合成
化合物２７－１(９.６６ｇ、２９.３４mmol、１当量)、トリエチルアミン(８.９１ｇ、８８.０３mmol、１２.２５mL、３当量)をジクロロメタン(２００mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。パラトルエンスルホニルクロライド(１６.７８ｇ、８８.０３mmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を１００mLの水に注加して、クエンチし、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機相を１００mLの飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２７－２を得た。LCMS m/z = 483.0/485.0 [M+1]+
化合物２７－１(９.６６ｇ、２９.３４mmol、１当量)、トリエチルアミン(８.９１ｇ、８８.０３mmol、１２.２５mL、３当量)をジクロロメタン(２００mL)に溶解し、溶液を０℃に冷却した。パラトルエンスルホニルクロライド(１６.７８ｇ、８８.０３mmol、３当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応溶液を１００mLの水に注加して、クエンチし、有機相を分離した。水相をジクロロメタン(１００mL×３)で抽出した。合わせた有機相を１００mLの飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物２７－２を得た。LCMS m/z = 483.0/485.0 [M+1]+
工程３：化合物２７－３の合成
化合物２７－２(２３.３６ｇ、２９.００mmol、１当量)および化合物Ａ－１(１０.７５ｇ、４３.４９mmol、１.５当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２００mL)に溶解した。炭酸カリウム(１２.０２ｇ、８６.９９mmol、３当量)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した、水(４００mL)でクエンチし、酢酸エチル(４００mL＊３)で抽出した。有機相を飽和塩水(４００mL＊３)で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％)で分離および精製して、化合物２７－３を得た。LCMS m/z = 558.1/560.1 [M+1]+
化合物２７－２(２３.３６ｇ、２９.００mmol、１当量)および化合物Ａ－１(１０.７５ｇ、４３.４９mmol、１.５当量)をＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(２００mL)に溶解した。炭酸カリウム(１２.０２ｇ、８６.９９mmol、３当量)を添加し、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却した、水(４００mL)でクエンチし、酢酸エチル(４００mL＊３)で抽出した。有機相を飽和塩水(４００mL＊３)で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：石油エーテル＝０～５０％)で分離および精製して、化合物２７－３を得た。LCMS m/z = 558.1/560.1 [M+1]+
工程４：化合物２７－４の合成
化合物２７－３(６.６ｇ、１１.８２mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５０mL)とＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)の混合溶液に溶解した。塩化鉄(III)六水和物(３.１９ｇ、１１.８２mmol、１当量)、活性炭(２.８４ｇ、２３６.３８mmol、２０当量)を添加し、次いでヒドラジン水和物(１８.３４０ｇ、３６６.３６mmol、３１.００当量)を添加し、混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を集め、飽和塩水で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％)に付して、化合物２７－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (dq, J = 7.2, 11.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H). LCMS m/z = 528.1/530.1 [M+1]+
化合物２７－３(６.６ｇ、１１.８２mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(５０mL)とＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド(５mL)の混合溶液に溶解した。塩化鉄(III)六水和物(３.１９ｇ、１１.８２mmol、１当量)、活性炭(２.８４ｇ、２３６.３８mmol、２０当量)を添加し、次いでヒドラジン水和物(１８.３４０ｇ、３６６.３６mmol、３１.００当量)を添加し、混合物を５５℃で３時間撹拌した。反応溶液を珪藻土で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を集め、飽和塩水で１回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～１０％)に付して、化合物２７－４を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 7.89 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 6.84 - 6.65 (m, 2H), 6.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (dq, J = 7.2, 11.4 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.38 - 2.16 (m, 2H), 1.98 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 1H), 1.20 - 1.09 (m, 1H). LCMS m/z = 528.1/530.1 [M+1]+
工程５：化合物２７－５の合成
化合物２７－４(１０.７ｇ、２０.２５mmol、１当量)をｔｅｒｔ－ブチルアルコール(２０mL)とジクロロメタン(２００mL)の混合溶媒に溶解した。臭化シアン(１０.９４ｇ、１０３.２８mmol、５.１０当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)で精製して、化合物２７－５を得た。LCMS m/z = 553.0/555.0 [M+1]+
化合物２７－４(１０.７ｇ、２０.２５mmol、１当量)をｔｅｒｔ－ブチルアルコール(２０mL)とジクロロメタン(２００mL)の混合溶媒に溶解した。臭化シアン(１０.９４ｇ、１０３.２８mmol、５.１０当量)を添加し、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ。有機相を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)で精製して、化合物２７－５を得た。LCMS m/z = 553.0/555.0 [M+1]+
工程６：化合物２７－６の合成
化合物２７－５(５.３６ｇ、９.６８mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(４０mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、３８.７４mL、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に調節し、次いで濾過して、化合物２７－６を得たLCMS m/z = 539.0/541.0 [M+1]+
化合物２７－５(５.３６ｇ、９.６８mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(４０mL)に溶解した。水酸化ナトリウム水溶液(１Ｍ、３８.７４mL、４当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を濃縮し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に調節し、次いで濾過して、化合物２７－６を得たLCMS m/z = 539.0/541.0 [M+1]+
工程７：化合物２７－７の合成
化合物２７－６(９.４４ｇ、１７.５０mmol、１当量)をジクロロメタン(２００mL)に溶解した。２－(１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１,１,３,３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(８.４３ｇ、２６.２５mmol、１.５当量)およびトリエチルアミン(８.８５ｇ、８７.５０mmol、１２.１８mL、５当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を濾過して、直接化合物２７－７を得たLCMS m/z = 521.0/523.0 [M+1]+
化合物２７－６(９.４４ｇ、１７.５０mmol、１当量)をジクロロメタン(２００mL)に溶解した。２－(１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル)－１,１,３,３－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(８.４３ｇ、２６.２５mmol、１.５当量)およびトリエチルアミン(８.８５ｇ、８７.５０mmol、１２.１８mL、５当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間反応させた。反応溶液を濾過して、直接化合物２７－７を得たLCMS m/z = 521.0/523.0 [M+1]+
工程８：化合物ＷＸ－０２７ＡおよびＷＸ－０２７Ｂの合成
化合物２７－７(５.１ｇ、９.７８mmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(５.４７ｇ、５８.６９mmol、６当量)の１,４－ジオキサン(５０mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１.１７ｇ、３.９１mmol、０.４当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２９.３４mmol、３当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１.７９ｇ、１.９６mmol、０.２当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１５０mLのジクロロメタンおよび１５０mLの水を添加した。混合物を撹拌しながら６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に調節した。有機相を分離し、飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗製ラセミ体(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)を得た。ラセミ体をＳＦＣ(カラム：DAICEL Chiralcel OD(２５０mm＊３０mm,１０ｕｍ)；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(イソプロピルアルコール、０.１％アンモニア含有)；勾配：Ｂ％＝４５％)で分離して、ＷＸ－０２７ＡおよびＷＸ－０２７Ｂを得た。
化合物２７－７(５.１ｇ、９.７８mmol、１当量)、ジメチルスルフィンイミド(５.４７ｇ、５８.６９mmol、６当量)の１,４－ジオキサン(５０mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１.１７ｇ、３.９１mmol、０.４当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、２９.３４mmol、３当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１.７９ｇ、１.９６mmol、０.２当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、１５０mLのジクロロメタンおよび１５０mLの水を添加した。混合物を撹拌しながら６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ６に調節した。有機相を分離し、飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、粗製ラセミ体(メタノール：ジクロロメタン＝０～３％)を得た。ラセミ体をＳＦＣ(カラム：DAICEL Chiralcel OD(２５０mm＊３０mm,１０ｕｍ)；移動相：Ａ(ＣＯ２)およびＢ(イソプロピルアルコール、０.１％アンモニア含有)；勾配：Ｂ％＝４５％)で分離して、ＷＸ－０２７ＡおよびＷＸ－０２７Ｂを得た。
ＷＸ－０２７Ａ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.68 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.89 (m, 2H), 4.41 (br t, J = 12.8 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 1H), 3.97 (dd, J = 3.3, 8.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (d, J = 2.3 Hz, 6H), 2.91 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.44 (m, 5H), 2.01 - 1.93 (m, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 2H). LCMS m/z = 534.2 [M+1]+. SFC (カラム: Chiralcel AD-3, 3μm, 0.46cm id × 15cm L; 移動相: A (CO2)およびB (エタノール, 0.05%ジエチルアミン含有); 勾配: B% = 50%; 流速: 2.2 mL/分; カラム温度: 35℃; 波長: 220nm; 圧力: 1500psi), 保持時間 = 2.925分, キラル異性体過剰100.00%
ＷＸ－０２７Ｂ：1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.77 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.20 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.97 (m, 2H), 4.47 (br t, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.03 (br d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.86 (br d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.18 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 2.87 (br s, 1H), 2.62 (m, 5H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 2H). LCMS m/z = 534.2 [M+1]+. SFC (カラム: Chiralcel AD-3, 3μm, 0.46cm id × 15cm L; 移動相: A (CO2)およびB (エタノール, 0.05%ジエチルアミン含有); 勾配: B% = 50%; 流速: 2.2 mL/分; カラム温度: 35℃; 波長: 220nm; 圧力: 1500psi), 保持時間 = 3.474分, キラル異性体過剰99.66%
実施例２８
工程１：化合物ＷＸ－０２８の合成
化合物１－８(２０mg、３９.２６μmol、１当量)、Ｍ－１(１５.９６mg、７８.５２μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(５０mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１.１７ｇ、３.９１μmol、０.４当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１１７.７９μmol、３当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(７.１９mg、７.８５μmol、０.２当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、１２時間撹拌した。反応完了後、５０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水を添加した。有機相を分離し、飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＷＸ－０２８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.24 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 3.21 (br d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 5H), 2.05 (br d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 0.86 - 0.79 (m, 3H). LCMS m/z = 632.0 [M+1]+.
化合物１－８(２０mg、３９.２６μmol、１当量)、Ｍ－１(１５.９６mg、７８.５２μmol、２当量)の１,４－ジオキサン(５０mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１.１７ｇ、３.９１μmol、０.４当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、１１７.７９μmol、３当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(７.１９mg、７.８５μmol、０.２当量)を添加した。混合物を１００℃で、窒素下、１２時間撹拌した。反応完了後、５０mLの酢酸エチルおよび２０mLの水を添加した。有機相を分離し、飽和塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＷＸ－０２８を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.88 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.12 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.93 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 1H), 4.24 (br d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.61 (br s, 4H), 3.21 (br d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.14 - 3.05 (m, 2H), 2.98 (br s, 1H), 2.76 (br s, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.16 (br s, 1H), 2.02 - 1.97 (m, 5H), 2.05 (br d, J = 17.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 4H), 0.86 - 0.79 (m, 3H). LCMS m/z = 632.0 [M+1]+.
実施例２９
工程１：化合物ＷＸ－０２９の合成
化合物１－８(１１０mg、２１５.９４μmol、１当量)、Ｎ－１(５６.７６mg、３２３.９１μmol、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２.５mL)およびジクロロメタン(１mL) 溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１９.３３mg、６４.７８μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、６４７.８μmol、３２３.９１μl、３当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２９.６６mg、３２.３９μmol、０.１５当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２９を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.41 - 11.62 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 3.0, 13.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 3.9, 9.8, 13.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 4.5, 9.7, 14.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 604.2 [M+1]+
化合物１－８(１１０mg、２１５.９４μmol、１当量)、Ｎ－１(５６.７６mg、３２３.９１μmol、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２.５mL)およびジクロロメタン(１mL) 溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(１９.３３mg、６４.７８μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、６４７.８μmol、３２３.９１μl、３当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(２９.６６mg、３２.３９μmol、０.１５当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、ＷＸ－０２９を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 12.41 - 11.62 (m, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.51 - 4.44 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 3.0, 13.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 9.8, 13.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.27 (m, 2H), 3.12 (ddd, J = 3.9, 9.8, 13.9 Hz, 2H), 2.93 - 2.78 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 2.33 - 2.20 (m, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 1.95 (ddd, J = 4.5, 9.7, 14.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.46 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z: 604.2 [M+1]+
実施例３０
工程１：化合物ＷＸ－０３０の合成
ＷＸ－０１４(２０mg、３５.５４μmol、１当量)をメタノール(２mL)に溶解した。酢酸(０.０６５mL)、ナトリウムシアノボロハイドライド(６.７０mg、１０６.６３μmol、３当量)、３－オキセタンｏｎｅ(５.１２mg、７１.０９μmol、５４.０２μL、３当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：７％～３７％、８分間)で分離した。単離物に１０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０３０を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.92 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 2H), 4.73 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.45 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 4H), 3.06 - 2.66 (m, 8H), 2.28 (br s, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 0.94 (br d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS m/z: 619.1 [M+1]+
ＷＸ－０１４(２０mg、３５.５４μmol、１当量)をメタノール(２mL)に溶解した。酢酸(０.０６５mL)、ナトリウムシアノボロハイドライド(６.７０mg、１０６.６３μmol、３当量)、３－オキセタンｏｎｅ(５.１２mg、７１.０９μmol、５４.０２μL、３当量)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣ(カラム：Welch Xtimate C18 １００＊４０mm＊３μm；移動相：[水(トリフルオロ酢酸)－アセトニトリル]；アセトニトリル％：７％～３７％、８分間)で分離した。単離物に１０mLの飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加し、混合物を３０mLのジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、化合物ＷＸ－０３０を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 11.92 (br s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (br s, 1H), 7.31 (br s, 1H), 7.20 - 7.01 (m, 2H), 4.73 (br t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.45 (br d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (br d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.81 (s, 4H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.29 (m, 4H), 3.06 - 2.66 (m, 8H), 2.28 (br s, 1H), 2.16 - 1.94 (m, 2H), 1.56 (br s, 1H), 0.94 (br d, J = 6.0 Hz, 3H). LCMS m/z: 619.1 [M+1]+
実施例３１
工程１：化合物３１－１の合成
化合物１－８(０.４ｇ、７８５.２４μmol、１当量)、Ｏ－１(３２３.１８mg、１.１８mmol、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２０mL)およびジクロロメタン(５mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(７０.２９mg、２３５.５７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、３.９３mmol、１.９６mL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１０７.８６mg、１１７.７９μmol、０.１５当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、３１－１を得た。LCMS m/z: 703.3 [M+1]+
化合物１－８(０.４ｇ、７８５.２４μmol、１当量)、Ｏ－１(３２３.１８mg、１.１８mmol、１.５当量)の１,４－ジオキサン(２０mL)およびジクロロメタン(５mL)溶液に２－(ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ)ビフェニル(７０.２９mg、２３５.５７μmol、０.３当量)、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液(２Ｍ、３.９３mmol、１.９６mL、５当量)を添加した。雰囲気を窒素に置き換え、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(１０７.８６mg、１１７.７９μmol、０.１５当量)を添加した。混合物を８０℃で、窒素下、１４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離および精製して、３１－１を得た。LCMS m/z: 703.3 [M+1]+
工程２：化合物３１－２の合成
化合物３１－１(０.３５ｇ、４９７.９６μmol、１当量)をジクロロメタン(４mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(４mL)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、化合物３１－２トリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS m/z = 603.2[M+1]+
化合物３１－１(０.３５ｇ、４９７.９６μmol、１当量)をジクロロメタン(４mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(４mL)を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応溶液を濃縮して、化合物３１－２トリフルオロ酢酸塩を得た。LCMS m/z = 603.2[M+1]+
工程３：化合物ＷＸ－０３１の合成
化合物３１－２トリフルオロ酢酸塩(０.１ｇ)をメタノール(３mL)と酢酸(０.１mL)の混合溶液に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(２６.９mg)を添加し、混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(２６.０６mg、４１４.７７μmol、２.５当量)を次いで添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＷＸ－０３１を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.86 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 4.1, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.52 - 2.27 (m, 5H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z = 617.3[M+1]+
化合物３１－２トリフルオロ酢酸塩(０.１ｇ)をメタノール(３mL)と酢酸(０.１mL)の混合溶液に溶解した。ホルムアルデヒド水溶液(２６.９mg)を添加し、混合物を２５℃で０.５時間撹拌した。ナトリウムシアノボロハイドライド(２６.０６mg、４１４.７７μmol、２.５当量)を次いで添加し、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物ＷＸ－０３１を得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ = 8.86 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 1.8, 8.5 Hz, 1H), 4.53 (dt, J = 4.1, 9.1 Hz, 1H), 4.33 (br d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.28 - 4.18 (m, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 4H), 3.53 - 3.37 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.52 - 2.27 (m, 5H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.67 - 1.51 (m, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z = 617.3[M+1]+
生物学的アッセイ
アッセイ実施例１：ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ＷＴ)キナーゼに対する化合物の阻害活性
ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ＷＴ)に対するキナーゼ阻害活性の化合物アッセイを、Reaction Biology Corp.で実施した。反応緩衝液(２０mM Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.５)、１０mM マグネシウムクロライド(ＭｇＣｌ２)、１mM エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸(ＥＧＴＡ)、０.０２％ポリエチレングリコールモノドデシルエーテル(Ｂｒｉｊ３５)、０.０２mg／ml ＢＳＡ、０.１mM バナジン酸ナトリウム(Ｎａ３ＶＯ４)、２mM ジチオスレイトール(ＤＴＴ)、１％ＤＭＳＯ)中、ある濃度の物質、コエンザイム因子、キナーゼおよび試験化合物(１０用量、３倍連続希釈、２％ＤＭＳＯ最終濃度)を連続的に添加し、よく混合した。混合物を室温で２０分間インキュベートした。ある濃度の３３Ｐ－ＡＴＰを反応混合物に添加して、反応を開始させ、続いて室温で１２０分間インキュベートした。最後に、反応物の放射活性を濾過－結合方法により検出した。最終キナーゼ活性を、試験サンプルの残存キナーゼ活性対ＤＭＳＯ対照群のキナーゼ活性の比として表した。用量－応答相関曲線をフィットさせ、ＩＣ５０をGraphPadソフトウェアを使用して計算した。結果を表１および表２に示す。
アッセイ実施例１：ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ＷＴ)キナーゼに対する化合物の阻害活性
ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ＷＴ)に対するキナーゼ阻害活性の化合物アッセイを、Reaction Biology Corp.で実施した。反応緩衝液(２０mM Ｈｅｐｅｓ(ｐＨ７.５)、１０mM マグネシウムクロライド(ＭｇＣｌ２)、１mM エチレンビス(オキシエチレンニトリロ)四酢酸(ＥＧＴＡ)、０.０２％ポリエチレングリコールモノドデシルエーテル(Ｂｒｉｊ３５)、０.０２mg／ml ＢＳＡ、０.１mM バナジン酸ナトリウム(Ｎａ３ＶＯ４)、２mM ジチオスレイトール(ＤＴＴ)、１％ＤＭＳＯ)中、ある濃度の物質、コエンザイム因子、キナーゼおよび試験化合物(１０用量、３倍連続希釈、２％ＤＭＳＯ最終濃度)を連続的に添加し、よく混合した。混合物を室温で２０分間インキュベートした。ある濃度の３３Ｐ－ＡＴＰを反応混合物に添加して、反応を開始させ、続いて室温で１２０分間インキュベートした。最後に、反応物の放射活性を濾過－結合方法により検出した。最終キナーゼ活性を、試験サンプルの残存キナーゼ活性対ＤＭＳＯ対照群のキナーゼ活性の比として表した。用量－応答相関曲線をフィットさせ、ＩＣ５０をGraphPadソフトウェアを使用して計算した。結果を表１および表２に示す。
結果は、本発明の化合物が、ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持するキナーゼに対する高阻害活性を示し、ＥＧＦＲ(ＷＴ)キナーゼに対しては低阻害活性を有し、良好な選択性を有することを示す。
アッセイ実施例２：Ｂａ／Ｆ３－ＥＧＦＲ関連変異体細胞の増殖に対する化合物の阻害活性
アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)は、天然で種々の生命活動により共有されるエネルギー担体であり、エネルギー保存および伝達の最小単位である。CellTiter-GloTM生存細胞アッセイキットはルシフェラーゼを検出因子として使用し、ルシフェラーゼは、発光過程でＡＴＰの酸化を必須とする。CellTiter-GloTM試薬を細胞培養培地に添加し、発光値を測定する。光シグナルは系中のＡＴＰ量に直接比例し、ＡＴＰは生存細胞数と正に相関する。それ故、細胞増殖は、CellTiter-Gloキットを用いるＡＴＰ含量の検出により検出できる。このアッセイにおいて、細胞株は、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ＷＴ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｓ７５２－Ｉ７５９)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ)、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｃ７９７Ｓ)を安定にトランスフェクトした細胞株であった。
アデノシン三リン酸(ＡＴＰ)は、天然で種々の生命活動により共有されるエネルギー担体であり、エネルギー保存および伝達の最小単位である。CellTiter-GloTM生存細胞アッセイキットはルシフェラーゼを検出因子として使用し、ルシフェラーゼは、発光過程でＡＴＰの酸化を必須とする。CellTiter-GloTM試薬を細胞培養培地に添加し、発光値を測定する。光シグナルは系中のＡＴＰ量に直接比例し、ＡＴＰは生存細胞数と正に相関する。それ故、細胞増殖は、CellTiter-Gloキットを用いるＡＴＰ含量の検出により検出できる。このアッセイにおいて、細胞株は、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ＷＴ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｓ７５２－Ｉ７５９)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ)、Ｂａ／Ｆ３－ＴＥＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ)、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｃ７９７Ｓ)を安定にトランスフェクトした細胞株であった。
ＩＣ５０アッセイ手順：
１) 細胞培養
細胞株を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。細胞を定期的に継代し、対数増殖期の細胞を播種用に採った。
１) 細胞培養
細胞株を３７℃および５％ＣＯ２のインキュベーターで培養した。細胞を定期的に継代し、対数増殖期の細胞を播種用に採った。
２) 化合物保存プレートの調製
ａ) ＤＭＳＯを使用して、試験化合物の１０mM溶液を調製し、次いで、試験化合物をＤＭＳＯで０.３mMまたは１mMに希釈した。
ｂ) １０００倍化合物保存プレート(チューブ)の調製：ＤＭＳＯを使用して、最高濃度から最低濃度まで、計９濃度、３倍勾配により希釈した。
ｃ) ２０倍化合物作業溶液の調製：４９μLの細胞培養培地を平底９６ウェル透明薬物プレートに添加し、１μLの化合物を１０００倍化合物保存プレートから９６ウェル透明薬物プレートの細胞培養培地にピペット輸送した。１μLのＤＭＳＯを媒体対照に添加した。化合物またはＤＭＳＯ添加後、ウェル内容物を、ピペットで吸入／排出ることにより、均一になるまで混合した。
ａ) ＤＭＳＯを使用して、試験化合物の１０mM溶液を調製し、次いで、試験化合物をＤＭＳＯで０.３mMまたは１mMに希釈した。
ｂ) １０００倍化合物保存プレート(チューブ)の調製：ＤＭＳＯを使用して、最高濃度から最低濃度まで、計９濃度、３倍勾配により希釈した。
ｃ) ２０倍化合物作業溶液の調製：４９μLの細胞培養培地を平底９６ウェル透明薬物プレートに添加し、１μLの化合物を１０００倍化合物保存プレートから９６ウェル透明薬物プレートの細胞培養培地にピペット輸送した。１μLのＤＭＳＯを媒体対照に添加した。化合物またはＤＭＳＯ添加後、ウェル内容物を、ピペットで吸入／排出ることにより、均一になるまで混合した。
３) 細胞播種および薬物投与
ａ) 細胞をトリパンブルーで染色し、生存可能細胞を計数した。細胞生存率は９０％を超えることが必須であった。
ｂ) ９５μLの細胞懸濁液(２０００細胞／ウェル)を化合物検出細胞プレートの各ウェルに添加し、細胞不含培養培地(０.１％ＤＭＳＯ含有)をＭｉｎ対照ウェルに添加した。
ｃ) 化合物検出細胞プレートの投薬：５μLの２０倍化合物作業溶液を細胞培養プレートに添加した。５μLのＤＭＳＯ－細胞培養混合物をＭａｘ対照に添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０.１％であった。
ｄ) 培養プレートを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで７２時間インキュベートした。
ａ) 細胞をトリパンブルーで染色し、生存可能細胞を計数した。細胞生存率は９０％を超えることが必須であった。
ｂ) ９５μLの細胞懸濁液(２０００細胞／ウェル)を化合物検出細胞プレートの各ウェルに添加し、細胞不含培養培地(０.１％ＤＭＳＯ含有)をＭｉｎ対照ウェルに添加した。
ｃ) 化合物検出細胞プレートの投薬：５μLの２０倍化合物作業溶液を細胞培養プレートに添加した。５μLのＤＭＳＯ－細胞培養混合物をＭａｘ対照に添加した。ＤＭＳＯの最終濃度は０.１％であった。
ｄ) 培養プレートを、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーターで７２時間インキュベートした。
４) CellTiter-Glo発光細胞生存能検出
次の工程を、Promega CellTiter-Glo発光細胞生存能検出キット(Promega-G7573)の指示に従い、実施した。
ａ) CellTiter-Glo緩衝液を解凍し、室温になるまで静置した；
ｂ) CellTiter-Glo基質を室温になるまで静置した；
ｃ) CellTiter-Glo緩衝液をビン中のCellTiter-Glo基質に添加して基質を溶解し、CellTiter-Glo作業溶液を調製した；
ｄ) 作業溶液を十分溶解させるためにゆっくりボルテックス処理した；
ｅ) 細胞培養プレートを取り出し、１０分間精緻して、室温に平衡化した；
ｆ) ５０μL(各ウェルの細胞培養溶液の半量に等しい)のCellTiter-Glo作業溶液を各ウェルに添加した。
ｇ) 培養プレートをオービタルシェーカーで２分間振盪して、細胞溶解を誘導した；
ｈ) 培養プレートを室温で１０分間置いて、発光シグナルを安定化させた；
ｉ) 発光シグナルをPerkinElmer EnVision(登録商標)2105プレートリーダーで検出した。
次の工程を、Promega CellTiter-Glo発光細胞生存能検出キット(Promega-G7573)の指示に従い、実施した。
ａ) CellTiter-Glo緩衝液を解凍し、室温になるまで静置した；
ｂ) CellTiter-Glo基質を室温になるまで静置した；
ｃ) CellTiter-Glo緩衝液をビン中のCellTiter-Glo基質に添加して基質を溶解し、CellTiter-Glo作業溶液を調製した；
ｄ) 作業溶液を十分溶解させるためにゆっくりボルテックス処理した；
ｅ) 細胞培養プレートを取り出し、１０分間精緻して、室温に平衡化した；
ｆ) ５０μL(各ウェルの細胞培養溶液の半量に等しい)のCellTiter-Glo作業溶液を各ウェルに添加した。
ｇ) 培養プレートをオービタルシェーカーで２分間振盪して、細胞溶解を誘導した；
ｈ) 培養プレートを室温で１０分間置いて、発光シグナルを安定化させた；
ｉ) 発光シグナルをPerkinElmer EnVision(登録商標)2105プレートリーダーで検出した。
５) データ処理
PerkinElmer EnVision(登録商標)2105読み取りにより、各ウェルの対応する蛍光値ＲＬＵを導いた。
細胞増殖阻害率(阻害率)データを次の式を使用して処理した：
阻害率(Ｉｎｈ％)＝１００－(ＲＬＵ薬物－ＲＬＵＭｉｎ)／(ＲＬＵＭａｘ－ＲＬＵＭｉｎ)×１００％。
異なる濃度の化合物に対応する阻害率を計算し、次いでGraphPad Prismソフトウェアを使用して阻害率曲線を描き、ＩＣ５０値を計算した。データを表３および表４に示す。
「／」：試験せず。
PerkinElmer EnVision(登録商標)2105読み取りにより、各ウェルの対応する蛍光値ＲＬＵを導いた。
細胞増殖阻害率(阻害率)データを次の式を使用して処理した：
阻害率(Ｉｎｈ％)＝１００－(ＲＬＵ薬物－ＲＬＵＭｉｎ)／(ＲＬＵＭａｘ－ＲＬＵＭｉｎ)×１００％。
異なる濃度の化合物に対応する阻害率を計算し、次いでGraphPad Prismソフトウェアを使用して阻害率曲線を描き、ＩＣ５０値を計算した。データを表３および表４に示す。
「／」：試験せず。
結果は、本発明の化合物は、ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持する細胞に極めて強い細胞増殖阻害活性を示し、ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ)、ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｃ７９７Ｓ)の二重変異を担持する細胞株にも高細胞増殖阻害活性を示す。さらに、ＥＧＦＲ(ＷＴ)細胞株に対する阻害は弱く、良好な選択性を示した。
アッセイ実施例３：Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＢａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)細胞のリン酸化に対する化合物阻害アッセイ
ＥＧＦＲの自己リン酸化は、その細胞内キナーゼ経路を活性化し得る。このアッセイにおいて、ＥＧＦＲリン酸化を定量して、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＢａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)リン酸化に対する化合物の阻害効果を検出した。
ＥＧＦＲの自己リン酸化は、その細胞内キナーゼ経路を活性化し得る。このアッセイにおいて、ＥＧＦＲリン酸化を定量して、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＢａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)リン酸化に対する化合物の阻害効果を検出した。
ＩＣ５０アッセイ手順：
１) 細胞播種
対数増殖期の細胞を取り、セルカウンターで計数した。細胞生存率は＞９０％であることを必須とした。細胞を、無菌６ウェルプレートに２×１０６細胞／ウェルで接種し、１６４０完全培地で１９９８μLまで補填し、６ウェルプレートを、一定温度インキュベーターで３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。
１) 細胞播種
対数増殖期の細胞を取り、セルカウンターで計数した。細胞生存率は＞９０％であることを必須とした。細胞を、無菌６ウェルプレートに２×１０６細胞／ウェルで接種し、１６４０完全培地で１９９８μLまで補填し、６ウェルプレートを、一定温度インキュベーターで３７℃および５％ＣＯ２でインキュベートした。
２) 化合物投与
６ウェルプレートを取り、細胞は顕微鏡下正常であった。ウルトラクリーンベンチで、２μLの各調製した勾配希釈１０００倍原液を、細胞を接種した６ウェルプレートに添加し、６ウェルプレートを穏やかに振盪して、化合物を均一に分布させた。
６ウェルプレートを取り、細胞は顕微鏡下正常であった。ウルトラクリーンベンチで、２μLの各調製した勾配希釈１０００倍原液を、細胞を接種した６ウェルプレートに添加し、６ウェルプレートを穏やかに振盪して、化合物を均一に分布させた。
３) インキュベーション
６ウェルプレートを、定温インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２で４時間、静的にインキュベートした；
６ウェルプレートを、定温インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２で４時間、静的にインキュベートした；
４) サンプル採取
細胞を静的に４時間培養後、培養培地を集め、８０００rpmで３分遠心分離した。細胞を１.５mL ＥＰチューブに集めた。上清を廃棄し、総タンパク質を取得した。
細胞を静的に４時間培養後、培養培地を集め、８０００rpmで３分遠心分離した。細胞を１.５mL ＥＰチューブに集めた。上清を廃棄し、総タンパク質を取得した。
５)細胞溶解
各群からの細胞を１.５ml ＥＰチューブに集め、一定体積の溶解緩衝液(ＲＩＰＡ：プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤＝１００：１)を添加した(２×１０６細胞毎に約６６μL、細胞量依存)。溶解緩衝液添加後、ＥＰチューブをすぐに氷に乗せ、ボルテックスミキサーを使用してボルテックスし、完全に細胞を溶解させた。溶解させるために、ボルテックス処理が長くなり過ぎないよう注意し、すぐにサンプルチューブを氷に乗せることに注意し、１０分毎に３回振盪させた。溶解時間の最後に、ＥＰチューブを、４℃に予め冷却した遠心分離機で、１２０００rpmで１０分間遠心分離した。遠心分離後、上清を、ラベルした新規１.５ml ＥＰチューブに移した。
各群からの細胞を１.５ml ＥＰチューブに集め、一定体積の溶解緩衝液(ＲＩＰＡ：プロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤＝１００：１)を添加した(２×１０６細胞毎に約６６μL、細胞量依存)。溶解緩衝液添加後、ＥＰチューブをすぐに氷に乗せ、ボルテックスミキサーを使用してボルテックスし、完全に細胞を溶解させた。溶解させるために、ボルテックス処理が長くなり過ぎないよう注意し、すぐにサンプルチューブを氷に乗せることに注意し、１０分毎に３回振盪させた。溶解時間の最後に、ＥＰチューブを、４℃に予め冷却した遠心分離機で、１２０００rpmで１０分間遠心分離した。遠心分離後、上清を、ラベルした新規１.５ml ＥＰチューブに移した。
６) ＢＣＡタンパク質濃度の決定
ＢＣＡタンパク質濃度アッセイキットを使用して、サンプル溶解上清のタンパク質定量を、キットの指示に従って実施した。タンパク質濃度決定後、最低濃度の溶解上清を対照として使用し、残りの溶解上清を、ＢＣＡ標準曲線により計算された体積の溶解緩衝液を使用して、その濃度に希釈した。希釈溶解上清に、対応する体積の５倍充填緩衝液を添加した。希釈溶液をメタルバスで９５℃で１０分間加熱し、次いで氷に乗せて冷却し、－２０℃の冷凍庫に保存した。
ＢＣＡタンパク質濃度アッセイキットを使用して、サンプル溶解上清のタンパク質定量を、キットの指示に従って実施した。タンパク質濃度決定後、最低濃度の溶解上清を対照として使用し、残りの溶解上清を、ＢＣＡ標準曲線により計算された体積の溶解緩衝液を使用して、その濃度に希釈した。希釈溶解上清に、対応する体積の５倍充填緩衝液を添加した。希釈溶液をメタルバスで９５℃で１０分間加熱し、次いで氷に乗せて冷却し、－２０℃の冷凍庫に保存した。
７) グルー製造
グルー製造に使用するガラスプレートを浄化し、２個のガラスプレートを底に並べ、ブラケットに入れ、クリップで固定した。１０％分離ゲル配合により分離ゲルを調製し、十分混合し、次いでガラスプレートに添加した。分離ゲルがガラスプレートの約３／４に達したら添加を止め、グルーを７５％エタノールで圧着した。９０分後、分離ゲルは固化した。７５％エタノールを流去した。濾紙を使用して、ガラスプレート上の残存エタノール溶液を吸着した。５％濃縮用ゲルを調製し、均一に混合し、ガラスプレートに添加した。次いで、スパイキングコムを挿入した。６０分後、グルーが製造できた。
グルー製造に使用するガラスプレートを浄化し、２個のガラスプレートを底に並べ、ブラケットに入れ、クリップで固定した。１０％分離ゲル配合により分離ゲルを調製し、十分混合し、次いでガラスプレートに添加した。分離ゲルがガラスプレートの約３／４に達したら添加を止め、グルーを７５％エタノールで圧着した。９０分後、分離ゲルは固化した。７５％エタノールを流去した。濾紙を使用して、ガラスプレート上の残存エタノール溶液を吸着した。５％濃縮用ゲルを調製し、均一に混合し、ガラスプレートに添加した。次いで、スパイキングコムを挿入した。６０分後、グルーが製造できた。
８) タンパク質負荷および電気泳動
ゲルプレートを電気泳動タンクに固定し、内部タンクを１×電気泳動溶液で満たし、外部タンクにおいて、電気泳動溶液は金属ワイヤを超えた。スパイキングコムを除き、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＢａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)細胞のタンパク質サンプル２５μgサンプリングし、次いで、プロテインラダーを添加した。電源を入れ、７０Ｖの定電圧での電気泳動を３０分間続け、電気泳動を１時間２０分、８６Ｖの定電圧で、ブロモフェノールブルーインディケーターバンドが底に到達するまで続け、電気泳動を停止した。
ゲルプレートを電気泳動タンクに固定し、内部タンクを１×電気泳動溶液で満たし、外部タンクにおいて、電気泳動溶液は金属ワイヤを超えた。スパイキングコムを除き、Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＢａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)細胞のタンパク質サンプル２５μgサンプリングし、次いで、プロテインラダーを添加した。電源を入れ、７０Ｖの定電圧での電気泳動を３０分間続け、電気泳動を１時間２０分、８６Ｖの定電圧で、ブロモフェノールブルーインディケーターバンドが底に到達するまで続け、電気泳動を停止した。
９) タンパク質エレクトロポレーション
ＰＶＤＦ膜を、メタノールに３０秒間浸して膜を活性化し、次いで膜搬送カセットに４片の濾紙および２個のスポンジと共に入れた。予め調製した１×エレクトロポレーション溶液を膜搬送カセットに注いだ。ゲルを取り、必要なサイズに切断した。スポンジ、濾紙、ゲル、ＰＶＤＦ膜、濾紙およびスポンジを連続して膜搬送カートリッジに入れ、気泡を除いた。膜を陽極側に置き、ゲルを陰極側に置き(黒色ゲルおよび白色膜)、電気泳動タンクに入れた。膜搬送緩衝液を添加し、氷袋を添加した。氷袋をまた電気泳動タンク周囲に配置して、冷却した。電気泳動転写を、１００Ｖの一定電圧で９０分間実施した。
ＰＶＤＦ膜を、メタノールに３０秒間浸して膜を活性化し、次いで膜搬送カセットに４片の濾紙および２個のスポンジと共に入れた。予め調製した１×エレクトロポレーション溶液を膜搬送カセットに注いだ。ゲルを取り、必要なサイズに切断した。スポンジ、濾紙、ゲル、ＰＶＤＦ膜、濾紙およびスポンジを連続して膜搬送カートリッジに入れ、気泡を除いた。膜を陽極側に置き、ゲルを陰極側に置き(黒色ゲルおよび白色膜)、電気泳動タンクに入れた。膜搬送緩衝液を添加し、氷袋を添加した。氷袋をまた電気泳動タンク周囲に配置して、冷却した。電気泳動転写を、１００Ｖの一定電圧で９０分間実施した。
１０) 遮断および一次抗体のインキュベーション
エレクトロポレーション完了後、ＰＶＤＦ膜を５％スキムミルク遮断溶液に入れ、シェーカーでゆっくり振盪させ、室温で１時間遮断した。遮断ＰＶＤＦ膜を各１０分間、３回、ＴＢＳＴでゆっくり洗浄した。洗浄完了後、ＰＶＤＦ膜を、一次抗体希釈剤で１：１０００に希釈した一次抗体と共に抗体カセットに入れ、抗体カセットを、４℃(１０～１６時間)でシェーカーにより穏やかにインキュベートした。
エレクトロポレーション完了後、ＰＶＤＦ膜を５％スキムミルク遮断溶液に入れ、シェーカーでゆっくり振盪させ、室温で１時間遮断した。遮断ＰＶＤＦ膜を各１０分間、３回、ＴＢＳＴでゆっくり洗浄した。洗浄完了後、ＰＶＤＦ膜を、一次抗体希釈剤で１：１０００に希釈した一次抗体と共に抗体カセットに入れ、抗体カセットを、４℃(１０～１６時間)でシェーカーにより穏やかにインキュベートした。
１１) 二次抗体のインキュベーションおよび発色
一夜インキュベートしたＰＶＤＦ膜を抗体カセットから出し、一次抗体を除去した。ＰＶＤＦ膜を各１０分間、３回、ＴＢＳＴでゆっくり洗浄した。洗浄したＰＶＤＦ膜を、対応する属の二次抗体(１：３０００)希釈(５％スキムミルク含有)に入れ、室温で１時間、穏やかなシェーカーでインキュベートした。二次抗体インキュベーション完了後、ＰＶＤＦ膜を取り、各１０分間、３回、ＴＢＳＴでゆっくり洗浄した。ＥＣＬキットの等体積の液体Ａおよび液体Ｂを混合し、膜表面(タンパク質側)に均一に添加し、Tanon ５２００発光イメージャー(５分間予冷)に入れ、露光して、造影させた。撮影して、画像を保存した。
一夜インキュベートしたＰＶＤＦ膜を抗体カセットから出し、一次抗体を除去した。ＰＶＤＦ膜を各１０分間、３回、ＴＢＳＴでゆっくり洗浄した。洗浄したＰＶＤＦ膜を、対応する属の二次抗体(１：３０００)希釈(５％スキムミルク含有)に入れ、室温で１時間、穏やかなシェーカーでインキュベートした。二次抗体インキュベーション完了後、ＰＶＤＦ膜を取り、各１０分間、３回、ＴＢＳＴでゆっくり洗浄した。ＥＣＬキットの等体積の液体Ａおよび液体Ｂを混合し、膜表面(タンパク質側)に均一に添加し、Tanon ５２００発光イメージャー(５分間予冷)に入れ、露光して、造影させた。撮影して、画像を保存した。
１２) ウェスタンブロットバンド灰色値分析
ウェスタンブロット結果グラフのｐ－ＥＧＦＲおよびＧＡＰＤＨのバンドを、Image J2Xソフトウェアを使用して灰色値について分析し、灰色値結果を、化合物濃度として水平座標および薬物濃度の阻害率値を垂直座標の値として、グラフとして表した。垂直座標値を次の式：阻害(％)＝１００％－灰色化合物／灰色ｄｍｓｏ＊１００％を使用して計算し、これをｌｏｇ(阻害剤)対応答を用いてGraphPad Prismソフトウェアを使用して、フィッティングさせた －－ 可変傾斜(４パラメータ)。アッセイ結果を表５に示す。
ウェスタンブロット結果グラフのｐ－ＥＧＦＲおよびＧＡＰＤＨのバンドを、Image J2Xソフトウェアを使用して灰色値について分析し、灰色値結果を、化合物濃度として水平座標および薬物濃度の阻害率値を垂直座標の値として、グラフとして表した。垂直座標値を次の式：阻害(％)＝１００％－灰色化合物／灰色ｄｍｓｏ＊１００％を使用して計算し、これをｌｏｇ(阻害剤)対応答を用いてGraphPad Prismソフトウェアを使用して、フィッティングさせた －－ 可変傾斜(４パラメータ)。アッセイ結果を表５に示す。
結果は、本発明の化合物がＥＧＦＲ(Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)およびＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｅ７４６－Ａ７５０／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ)の三重変異を担持する細胞株でＥＧＦＲリン酸化に対する良好な阻害効果を有したことを示す。
アッセイ実施例４：シトクロムＰ４５０アイソザイム阻害アッセイ：
この試験の目的は、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム(ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４)の活性に対する試験化合物の阻害効果の検定であった。
この試験の目的は、ヒト肝臓ミクロソームシトクロムＰ４５０アイソザイム(ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４)の活性に対する試験化合物の阻害効果の検定であった。
ＩＣ５０アッセイ手順：
５.００mM、１.５０mM、０.５００mM、０.１５０mM、０.０５００mM、０.０１５０mMおよび０.００５００mM濃度の作業溶液(１００×最終濃度)を、試験化合物(１０.０mM)の勾配希釈により調製し、Ｐ４５０アイソザイム(ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４)の各陽性阻害剤およびその特異的基質混合物の作業溶液を調製した；－６０℃以下の冷凍庫に保存したヒト肝臓ミクロソームを氷上で解凍した；全ヒト肝臓ミクロソームが溶けた後、ヒト肝臓ミクロソームをリン酸カリウム緩衝液(ＰＢ)で希釈して、ある濃度の作業溶液(０.２５３mg／ml)を調製した。
５.００mM、１.５０mM、０.５００mM、０.１５０mM、０.０５００mM、０.０１５０mMおよび０.００５００mM濃度の作業溶液(１００×最終濃度)を、試験化合物(１０.０mM)の勾配希釈により調製し、Ｐ４５０アイソザイム(ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６およびＣＹＰ３Ａ４)の各陽性阻害剤およびその特異的基質混合物の作業溶液を調製した；－６０℃以下の冷凍庫に保存したヒト肝臓ミクロソームを氷上で解凍した；全ヒト肝臓ミクロソームが溶けた後、ヒト肝臓ミクロソームをリン酸カリウム緩衝液(ＰＢ)で希釈して、ある濃度の作業溶液(０.２５３mg／ml)を調製した。
まず、２０.０μLの基質混合物を反応プレートに添加し(２０.０μLのＰＢをブランクウェルに添加した)、次いで１５８μLのヒト肝臓ミクロソーム作業溶液を反応プレートに添加し、反応プレートを使用のために氷に乗せた；その時点で、２.００μLの各濃度の試験化合物(Ｎ＝１)および特異的阻害剤(Ｎ＝２)を対応するウェルに添加し、無阻害剤群(試験化合物または陽性阻害剤)には対応する有機溶媒を対照サンプルとして添加した(試験化合物の対照サンプルについては１：１ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨおよび全陽性対照サンプルについては１：９ ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ)；水浴中、３７℃で１０分間のプレインキュベーション後、２０.０μLの補因子(ＮＡＤＰＨ)溶液を反応プレートに添加し、反応プレートを水浴中、３７℃で１０分間インキュベーションした；４００μLの予冷アセトニトリル溶液(２００ng／mL トルブタミドおよびラベタロール内部標準含有)の添加により反応を停止させた；反応プレートをシェーカーで１０分間振盪させた；次いで、４０００rpmで４℃で２０分間遠心分離した；２００μLの上清を１００μLの水に添加して、サンプルを希釈した；そしてプレートを密封し、１０分間振盪させて、よく混合し、次いでＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析した。
各プローブ基質の代謝物の産生速度を使用して、各ＣＹＰアイソザイムの活性を反映させた。試験品または無陽性阻害剤の溶媒対照インキュベーション系における各アイソザイムの活性を１００％と設定し、異なる濃度の試験品または陽性阻害剤でのプローブ基質の代謝物の産生速度を溶媒対照サンプルの代謝物の産生速度で除し、次いで１００％を乗じて、各アイソザイムの残存活性のパーセンテージとした。試験品および各陽性阻害剤のＩＣ５０値を、XL fitソフトウェアにおける３または４パラメータで非線形回帰分析として、残存活性のパーセンテージを垂直座標および阻害剤濃度を水平座標として用いて、計算した。ＩＣ５０値は、XL fitソフトウェアでフィッティングしたＩＣ５０最高投与濃度(５０μM)より大きいときまたはＩＣ５０がフィッティングされないとき、「＞５０μM」として表した。アッセイ結果を表６に示す。
アッセイ結論：本発明の化合物は、Ｐ４５０アイソザイムに対して弱い阻害効果を有していた。
アッセイ実施例５：マウスにおける化合物の薬物動態アッセイ
アッセイ目的：７～９週齢雄ＩＣＲマウスを試験動物として使用した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、化合物単回静脈内注射(ＩＶ)および経口投与(ＰＯ)後種々の時点の血漿中の化合物の薬物濃度を決定して、マウスにおける本発明の化合物の薬物動態挙動を試験し、薬物動態特性を評価した。
アッセイ目的：７～９週齢雄ＩＣＲマウスを試験動物として使用した。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ方法を使用して、化合物単回静脈内注射(ＩＶ)および経口投与(ＰＯ)後種々の時点の血漿中の化合物の薬物濃度を決定して、マウスにおける本発明の化合物の薬物動態挙動を試験し、薬物動態特性を評価した。
薬物の製剤：化合物を、ＩＶ(静脈内注射)およびＰＯ(経口投与)群の投与のために各溶媒の溶液として製剤した。各化合物用量は、ＩＶについて３mg／kgのおよびＰＯについて１０mg／kgであり、媒体は１０％ＤＭＳＯ＋１０％ソルトール＋８０％(１０％ＨＰ－β－ＣＤ)であった。薬物動態パラメータの結果を表７に示す。
結果は、本発明の化合物がマウスへの投与後優れた薬物動態を示した。
アッセイ実施例６：マウスにおける化合物のインビボ有効性アッセイ
１. アッセイ方法
１.１ 細胞培養および接種
Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｔ７９０Ｍ－Ｃ７９７Ｓ)細胞株を、ＲＰＭＩ１６４０培地(Viva Cell)＋１０％ウシ胎児血清(Viva Cell)＋１％二重抗体(ペニシリンストレプトマイシン溶液、Gibco, USA)中、３７℃、５％ＣＯ２で培養し、週２～３回継代した。細胞飽和が８０％～９０％になったとき、細胞を集め、計数し、接種した。対数増殖期の細胞がアッセイに必要な数に達したとき、細胞を集め、１０００rpmで５分間遠心分離して、上清を除去した。細胞を培地に再懸濁し、セルカウンターで計数した。計数結果により、元の溶液を１＊１０７生存可能細胞／mLの濃度に細胞懸濁液で希釈し、細胞生存能は９８.７７％であり、Ｐ１７世代であった。希釈細胞懸濁液およびマトリクスゲルを１：１比で希釈した。よく混合した後、氷に乗せ、懸濁液を１mL 無菌インスリンシリンジで吸引し、各マウスに、右腋窩に０.２mLの細胞懸濁液を皮下接種した。すなわち、各マウスは、１＊１０６ Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｔ７９０Ｍ－Ｃ７９７Ｓ)細胞を接種された。
１. アッセイ方法
１.１ 細胞培養および接種
Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｔ７９０Ｍ－Ｃ７９７Ｓ)細胞株を、ＲＰＭＩ１６４０培地(Viva Cell)＋１０％ウシ胎児血清(Viva Cell)＋１％二重抗体(ペニシリンストレプトマイシン溶液、Gibco, USA)中、３７℃、５％ＣＯ２で培養し、週２～３回継代した。細胞飽和が８０％～９０％になったとき、細胞を集め、計数し、接種した。対数増殖期の細胞がアッセイに必要な数に達したとき、細胞を集め、１０００rpmで５分間遠心分離して、上清を除去した。細胞を培地に再懸濁し、セルカウンターで計数した。計数結果により、元の溶液を１＊１０７生存可能細胞／mLの濃度に細胞懸濁液で希釈し、細胞生存能は９８.７７％であり、Ｐ１７世代であった。希釈細胞懸濁液およびマトリクスゲルを１：１比で希釈した。よく混合した後、氷に乗せ、懸濁液を１mL 無菌インスリンシリンジで吸引し、各マウスに、右腋窩に０.２mLの細胞懸濁液を皮下接種した。すなわち、各マウスは、１＊１０６ Ｂａ／Ｆ３－ＦＬ－ＥＧＦＲ(ｄｅｌ１９－Ｔ７９０Ｍ－Ｃ７９７Ｓ)細胞を接種された。
１.２ グループ分け方法
接種完了後、腫瘍増殖状態を毎日観察した。平均腫瘍体積が約１００～１５０mm３に達したら、マウスを腫瘍体積に従い無作為にグループ分けした。
接種完了後、腫瘍増殖状態を毎日観察した。平均腫瘍体積が約１００～１５０mm３に達したら、マウスを腫瘍体積に従い無作為にグループ分けした。
１.３ 投与タイプ
マウス体重：１０μL／ｇによる投与量。体重が２０％を超えて減少したら、投薬レジメンをそれに応じて調整した。
マウス体重：１０μL／ｇによる投与量。体重が２０％を超えて減少したら、投薬レジメンをそれに応じて調整した。
１.４ 観察
製剤およびこのアッセイプロトコールのあらゆる修飾は、試験施設の実験動物福祉倫理委員会により評価および承認された。動物の健康状態および死亡を毎日確認した。日常的観察は、動物の腫瘍増殖、活動、餌、体重、眼、毛および他の異常行動を含んだ。腫瘍体積および体重を週３回測定した(月曜日、水曜日および金曜日)。腫瘍体積をノギスで測定し、式はＴＶ＝０.５ａ×ｂ２(式中、ａは腫瘍の長径であり、ｂは腫瘍の短径である)。
製剤およびこのアッセイプロトコールのあらゆる修飾は、試験施設の実験動物福祉倫理委員会により評価および承認された。動物の健康状態および死亡を毎日確認した。日常的観察は、動物の腫瘍増殖、活動、餌、体重、眼、毛および他の異常行動を含んだ。腫瘍体積および体重を週３回測定した(月曜日、水曜日および金曜日)。腫瘍体積をノギスで測定し、式はＴＶ＝０.５ａ×ｂ２(式中、ａは腫瘍の長径であり、ｂは腫瘍の短径である)。
１.５ データの統計分析
統計分析は、各群の各時点の腫瘍体積の平均(Mean)および標準誤差(SEM)を含んだ。統計分析を実施して、投与後１０日目のデータに基づき、群間の差異を評価した。１元配置分散分析事後検定およびTamhane試験を使用して、処置群と対照群の腫瘍体積に有意差があるか否かを比較した。ｐ＜０.０５は有意差を意味した。薬物有効性評価指標は、腫瘍増殖が遅延、阻害または治癒したかの試験のための腫瘍体積および腫瘍重量を含んだ。化合物の抗腫瘍有効性を、相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ(％)または腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ(％)を使用して、評価した。腫瘍増殖阻害をＴ／ＣおよびＴＧＩ(ＴＧＩ(％)＝[１－(Ｔ１０－Ｔ０)／(Ｖ１０－Ｖ０)]×１００％)で計算した。原則として、評価基準は：Ｔ／Ｃ(％)＞４０％またはＴＧＩ(％)＜４０％は無効を表し；Ｔ／Ｃ(％)≦４０％およびｐ＜０.０５またはＴＧＩ(％)≧４０％およびｐ＜０.０５は有効を表す。
統計分析は、各群の各時点の腫瘍体積の平均(Mean)および標準誤差(SEM)を含んだ。統計分析を実施して、投与後１０日目のデータに基づき、群間の差異を評価した。１元配置分散分析事後検定およびTamhane試験を使用して、処置群と対照群の腫瘍体積に有意差があるか否かを比較した。ｐ＜０.０５は有意差を意味した。薬物有効性評価指標は、腫瘍増殖が遅延、阻害または治癒したかの試験のための腫瘍体積および腫瘍重量を含んだ。化合物の抗腫瘍有効性を、相対的腫瘍増殖率Ｔ／Ｃ(％)または腫瘍増殖阻害率ＴＧＩ(％)を使用して、評価した。腫瘍増殖阻害をＴ／ＣおよびＴＧＩ(ＴＧＩ(％)＝[１－(Ｔ１０－Ｔ０)／(Ｖ１０－Ｖ０)]×１００％)で計算した。原則として、評価基準は：Ｔ／Ｃ(％)＞４０％またはＴＧＩ(％)＜４０％は無効を表し；Ｔ／Ｃ(％)≦４０％およびｐ＜０.０５またはＴＧＩ(％)≧４０％およびｐ＜０.０５は有効を表す。
２. アッセイ結果
２.１ 体重
アッセイ動物の体重を、薬物毒性を直接決定する指標として使用した。結果を表８に示す。
２.１ 体重
アッセイ動物の体重を、薬物毒性を直接決定する指標として使用した。結果を表８に示す。
２.２ 腫瘍体積
腫瘍体積変化の結果を表９に示す。
腫瘍体積変化の結果を表９に示す。
２.３ 抗腫瘍有効性評価指標
抗腫瘍有効性評価指標の結果を表１０に示す。
抗腫瘍有効性評価指標の結果を表１０に示す。
３. アッセイ結果
アッセイの最後に、化合物ＷＸ－０２７ＡおよびＷＸ－０１９は、それぞれ１０mg／kgおよび２５mg／kgの投与用量で連続１０日投与後、マウスの体重の持続的な増加が示され、対照群と比較して有意差はなく、動物における良好な耐容性を示した。
アッセイの最後に、化合物ＷＸ－０２７ＡおよびＷＸ－０１９は、それぞれ１０mg／kgおよび２５mg／kgの投与用量で連続１０日投与後、マウスの体重の持続的な増加が示され、対照群と比較して有意差はなく、動物における良好な耐容性を示した。
同時に、ＷＸ－０２７Ａの腫瘍阻害率は、１０mg／kgおよび２５mg／kg用量群でそれぞれ９４％および１０２％であり、Ｐ値は＜０.０１であった；そしてＷＸ－０１９の腫瘍阻害率は、１０mg／kgおよび２５mg／kg用量群でそれぞれ１０１％および１０３％であり、Ｐ値は＜０.０１であった。本発明の化合物は、移植腫瘍の増殖を顕著に阻害した。
工程５：化合物Ｌ－１の合成
化合物Ｌ－１－４(１９ｇ、１２０.８９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ボラン硫化ジメチル(１０Ｍ、５４.４０mL、４.５当量)を窒素下滴下し、内部温度を２０℃未満に制御した。添加後、混合物を室温２０℃にゆっくり温め、２時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、反応溶液にメタノール(５０mL)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液をゆっくり滴下することにより、クエンチした。内部温度を検出し、２５℃以下に維持した。混合物を２時間撹拌し、次いで直接濃縮して、Ｌ－１を得た。LCMS m/z = 130.2 [M+1]+
化合物Ｌ－１－４(１９ｇ、１２０.８９mmol、１当量)をテトラヒドロフラン(１００mL)に溶解し、混合物を０℃に冷却した。ボラン硫化ジメチル(１０Ｍ、５４.４０mL、４.５当量)を窒素下滴下し、内部温度を２０℃未満に制御した。添加後、混合物を室温２０℃にゆっくり温め、２時間撹拌した。次いで、混合物を８０℃に加熱し、１６時間反応させた。反応混合物を０℃に冷却し、反応溶液にメタノール(５０mL)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液をゆっくり滴下することにより、クエンチした。内部温度を検出し、２５℃以下に維持した。混合物を２時間撹拌し、次いで直接濃縮して、Ｌ－１を得た。LCMS m/z = 130.2 [M+1]+
実施例２
工程１：化合物２－１の合成
化合物１－８(１５０.００mg、２９４.４７μmol、１当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(８０.８９mg、８８.３４μmol、０.３当量)、４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(１０２.２３mg、１７６.６８μmol、０.６当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１４.１７mg、８８３.４０μmol、１５３.８７μL、３当量)をジオキサン(１３mL)に添加した。エタンチオール(２.７１ｇ、４３.６２mmol、３.２３mL、１４８.１２当量)を添加し、混合物を、窒素下、１２０℃で２.５時間撹拌して、反応させた。次いで、５０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を飽和塩水(５０mL)で３回洗浄した。５０mLの次亜塩素酸ナトリウム水溶液を水層に添加し、水層を５分間撹拌した。有機層を濾過して、濾液を得た。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：１０)で分離および精製して、化合物２－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.52 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (br dd, J = 9.9, 13.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (br s, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 4.9, 9.3 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 491.2 [M+H]+
化合物１－８(１５０.００mg、２９４.４７μmol、１当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(８０.８９mg、８８.３４μmol、０.３当量)、４,５－ビスジフェニルホスフィノ－９,９－ジメチルキサンテン(１０２.２３mg、１７６.６８μmol、０.６当量)およびＮ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン(１１４.１７mg、８８３.４０μmol、１５３.８７μL、３当量)をジオキサン(１３mL)に添加した。エタンチオール(２.７１ｇ、４３.６２mmol、３.２３mL、１４８.１２当量)を添加し、混合物を、窒素下、１２０℃で２.５時間撹拌して、反応させた。次いで、５０mLのジクロロメタンを反応溶液に添加し、混合物を飽和塩水(５０mL)で３回洗浄した。５０mLの次亜塩素酸ナトリウム水溶液を水層に添加し、水層を５分間撹拌した。有機層を濾過して、濾液を得た。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(勾配溶出：ジクロロメタン／メタノール＝１００：０～１００：１０)で分離および精製して、化合物２－１を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 8.52 (br s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.33 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.10 - 6.98 (m, 1H), 4.55 - 4.44 (m, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (br dd, J = 9.9, 13.8 Hz, 1H), 3.03 - 2.81 (m, 3H), 2.69 (br s, 3H), 2.28 (br s, 1H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 4.9, 9.3 Hz, 1H), 1.55 (br d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.34 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.95 (br d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS m/z = 491.2 [M+H]+
２.３ 抗腫瘍有効性評価指標
抗腫瘍有効性評価指標の結果を表１０に示す。
抗腫瘍有効性評価指標の結果を表１０に示す。
Claims (20)
- 式(Ｖ)
Ｔ１およびＴ２は各々独立してＮおよびＣＨから選択され；
Ｔ３はＮおよびＣＲｅから選択され；
Ｔ４はＮおよびＣＲｆから選択され；
Ｌ１は－Ｏ－および－ＮＨ－から選択され；
Ｌ２は－ＣＨ２－および－Ｃ(＝Ｏ)－から選択され；
Ｌ３は－Ｏ－、－ＮＨ－および－ＣＨ２－から選択され；
Ｌ４は－Ｃ１－３アルキル－、－Ｐ(＝Ｏ)(Ｒａ)－、－Ｓ(＝Ｏ)２－、－Ｓ(＝Ｏ)(＝ＮＲｃ)－および－Ｎ＝Ｓ(＝Ｏ)(Ｒｂ)－から選択され；
Ｌ５は
Ｒ１は存在せず、Ｒ２はＣＨ３およびシクロプロピルから選択され；
あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリールを形成し；
Ｒ３はＣ１－３アルキル、Ｃ３－５シクロアルキルおよび－ピペラジニル－メチルから選択され；
Ｒ４はＣ１－３アルキルから選択され、ここで、Ｃ１－３アルキルは所望により１個、２個または３個のＲｄで置換されており；
Ｒ５はＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ６はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
Ｒ７はＨおよびＣＨ３から選択され、ここで、ＣＨ３は所望によりハロゲンで置換されており；
あるいは、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となってシクロプロピルを形成し；
ＲａはＣ１－３アルキルおよびＣ３－５シクロアルキルから選択され；
ＲｂはＣ１－３アルキルから選択され；
ＲｃはＨおよびＣ１－３アルキルから選択され；
あるいは、ＲａおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
あるいは、ＲｂおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～１１員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～１１員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＲｇで置換されており；
あるいは、ＲｃおよびＲ３は、それらが結合している原子と一体となって５～６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ＲｄはハロゲンおよびＣ１－３アルキルアミノから選択され；
ＲｅはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｆはＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣＮから選択され；
ＲｇはＣＨ３および４～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、４～６員ヘテロシクロアルキルは所望により１個または２個のＣＨ３で置換されており；
ただし、Ｌ１が－Ｏ－から選択され、Ｌ２が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ３が－ＣＨ２－から選択され、Ｌ４が－ＣＨ２－から選択され、そしてＲ３が－ピペラジニル－メチルから選択されるならば、Ｔ１およびＴ２の少なくとも１個はＮから選択され、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している原子と一体となって５員ヘテロアリール基を形成する。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - ＲｇがＣＨ３、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびＮ－メチルピペリジニルから選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ＲａがＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２およびシクロプロピルから選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ＲａおよびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって
- ＲｂおよびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって５～６員単環式ヘテロシクロアルキルおよび７～１１員二環式ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、５～６員単環式ヘテロシクロアルキルおよび７～１１員二環式ヘテロシクロアルキルが所望により１個または２個のＲｇで置換されている、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- ＲｂおよびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって
- ＲｃおよびＲ３がそれらが結合している原子と一体となって
- ＲｂがＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ(ＣＨ３)２から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- Ｌ４が－ＣＨ２－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ３)－、－Ｐ(＝Ｏ)(ＣＨ２ＣＨ３)－、
- Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、シクロプロピルおよび
- Ｒ４がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ(ＣＨ３)２およびＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ(ＣＨ３)２から選択される、請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 構造部分－Ｌ４－Ｒ３が
- Ｌ５が－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ(ＣＦ３)ＣＨ２ＣＨ２－、シクロペンチル、ピロリジニル、－ＣＨ２－シクロペンチル－、－ＣＨ２－シクロペンチル－ＣＨ２－、－ＣＨ２－シクロヘキシル－、－ＣＨ２－ピロリジニル－、－ＣＨ２－テトラヒドロフラニル－および
- Ｌ５が
- 構造部分
- 構造部分
- 構造部分
- 化合物が
から選択される、請求項１～１７の何れかの化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 次の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
- 次の化合物から選択される化合物またはその薬学的に許容される塩。
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