JP2024524246A - Ｅｇｆｒ阻害剤を調製するための方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、構造式（Ｉ）の化合物JPEG2024524246000081.jpg4593またはその医薬的に許容される塩を生成する方法を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年６月２３日に出願された米国仮出願第６３／２１４，０６９号に対する優先権を主張する。上記出願の全ての内容が、参照により本明細書に援用される。
本出願は、２０２１年６月２３日に出願された米国仮出願第６３／２１４，０６９号に対する優先権を主張する。上記出願の全ての内容が、参照により本明細書に援用される。
ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）は、膜貫通タンパク質チロシンキナーゼ受容体を含むｅｒｂＢ受容体ファミリーのメンバーである。ＥＧＦＲは、そのリガンド（例えば、上皮成長因子（ＥＧＦ））と結合することにより、細胞膜上でホモ二量体を形成したり、ファミリー内の他の受容体（例えば、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ３、及びｅｒｂＢ４）とヘテロ二量体を形成したりすることができる。これらの二量体の形成により、ＥＧＦＲ細胞内の主要なチロシン残基のリン酸化が引き起こされ、それにより、細胞内の複数の下流シグナル伝達経路が活性化される。これらの細胞内シグナル伝達経路は、細胞の増殖、生存、及び抗アポトーシスにおいて重要な役割を果たす。ＥＧＦＲシグナル伝達経路の障害（リガンド及び受容体の発現増加、ＥＧＦＲ遺伝子の増幅及び改変（例えば、変異、欠失など）を含む）は、細胞の悪性転換を促進し、腫瘍細胞の増殖、浸潤、転移、及び血管新生において重要な役割を果たす。例えば、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）腫瘍では、ＥＧＦＲ遺伝子における変異及び欠失などの改変が認められる。ＮＳＣＬＣ腫瘍で最も高頻度に見られる２つのＥＧＦＲ改変が、エクソン１９における短いインフレーム欠失（ｄｅｌ１９）及びエクソン２１におけるシングルミスセンス変異Ｌ８５８Ｒである（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１６ ６（６）６０１）。これらの２つの変異は、リガンド非依存性のＥＧＦＲ活性化を引き起こし、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣ（ＥＧＦＲ Ｍ＋）における一次変異または活性化変異と称される。臨床的経験からは、ＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤（ＴＫＩ）のエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、及びオシメルチニブによる第一選択（１Ｌ）治療を行ったＥＧＦＲ Ｍ＋ＮＳＣＬＣ患者における客観的奏効率（ＯＲＲ）はおよそ６０～８５％であることが示されており（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１０ Ｖｏｌ．１１，１２１；Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｖｏｌ．１７，５７７；Ｎ．Ｅｎｇｌ． Ｊ．Ｍｅｄ．２０１７ Ｎｏｖ １８ Ｄｏｉ：１０．１０５６／ＮＥＪＭｏａ１７１３１３７；Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１１ Ｖｏｌ．１２，７３５）、したがって、ＥＧＦＲ変異型ＮＳＣＬＣ腫瘍が生存及び増殖のために腫瘍形成性ＥＧＦＲ活性に依存することが示され、ｄｅｌ１９及びＬ８５８Ｒ変異ＥＧＦＲが疾患の腫瘍形成要因として確立され、よってＮＳＣＬＣの治療における創薬標的及びバイオマーカーが確認された。
しかし、第１世代（エルロチニブ、ゲフィチニブ）及び第２世代（アファチニブ）のＥＧＦＲ ＴＫＩによる平均１０～１２か月の治療の後、ほぼ全てのＮＳＣＬＣ患者においてこれらの低分子阻害剤に対する耐性が観察されている（Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１０ Ｆｅｂ；１１（２）：１２１－８．；Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１６ Ｍａｙ；１７（５）：５７７－８９；Ｌａｎｃｅｔ Ｏｎｃｏｌ．２０１１ Ａｕｇ；１２（８）：７３５－４２）。第１世代及び第２世代のＥＧＦＲ ＴＫＩに対する最も顕著な耐性機序は、患者の５０％～７０％に生じる第１世代及び第２世代のＥＧＦＲ阻害剤に対し進行するＥＧＦＲの二次変異Ｔ７９０Ｍに起因する（Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ；２（１０）；８７２－５，２０１２；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６５：（１６），２００５）。この二次変異は、薬物と標的との親和性を低減し、それにより薬物耐性が生じ、腫瘍の再発または疾患の進行がもたらされる。
肺癌のＥＧＦＲを標的とする治療で生じる薬剤耐性でこの変異が広まっていることを鑑みて、複数の企業が、耐性変異体ＥＧＦＲ－Ｔ７９０Ｍを阻害することにより、これらの薬剤耐性肺癌患者を治療するための新たな低分子ＥＧＦＲ阻害剤を開発しようと試みている。例えば、第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩのオシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））は、がん細胞が一次ＥＧＦＲ変異ｄｅｌ１９またはＬ８５８Ｒ陽性（ＥＧＦＲをコードする遺伝子のＴ７９０Ｍ変異の有無は問わない）のＮＳＣＬＣ患者を治療するために開発された。
第３世代ＥＧＦＲ ＴＫＩのオシメルチニブは、ＮＳＣＬＣ患者に有効性を示しているものの、残念ながら、ＥＧＦＲにおけるエクソン２０のＣ７９７変異により媒介される耐性が通常およそ１０か月以内に発生しており（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７ Ｖｏｌ．１４２：３２－４７）、オシメルチニブ耐性例の大半を占めている（Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１６ Ｖｏｌ．３８５：５１－５４）。ＥＧＦＲ ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ Ｔ７９０Ｍ Ｃ７９７Ｓのシス変異型キナーゼバリアントは、典型的には、オシメルチニブによる治療後の第二選択（２Ｌ）患者に出現し、しばしば「トリプル変異型」ＥＧＦＲと称されており、これは第１、第２、または第３世代のＥＧＦＲ阻害剤ではもはや阻害することができない。
式（Ｉ）の化合物は、三重変異体バリアントを阻害することができる高度に選択的なＥＧＦＲ ＴＫＩの阻害剤である。さらに、この式により表される化合物は、三重変異を伴うＥＧＦＲ変異体ｄｅｌ１９／Ｌ８５８Ｒ Ｔ７９０Ｍ Ｃ７９７Ｓを高い選択性で阻害することができ、同時に野生型ＥＧＦＲに対してはほとんどまたは全く活性を有しない。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を作製及び精製する新たな方法を提供する。さらに、本明細書では新規の中間体も開示する。
本明細書では、式（Ｉ）の化合物を調製する方法を開示する。この方法は、式（Ｉｃ）の第１の出発材料：
またはその塩を、式（Ｉｄ）の第２の出発材料：
またはその塩と反応させることを含む。また、本明細書では、ｉ）容易に入手可能な出発材料から式（Ｉｃ）の化合物を調製する方法、及びｉｉ）式（Ｉｃ）の化合物の調製から得られる中間体についても開示する。
式（Ｉｃ）の出発材料と式（Ｉｄ）の出発材料との反応は、１つの態様ではパラジウム触媒及びホスフィンリガンドの存在下で行われる。パラジウム触媒及びホスフィンリガンドは別々の化合物である。代替形態としては、１つの錯体がパラジウム触媒及びホスフィンリガンドの両方を含む。
パラジウム触媒の非限定的なリストとしては、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）２（ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０））、ＣＸ－１１（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン（１，４－ナフトキノン）パラジウム（０）二量体）、ＣＸ－１２（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－イミダゾール－２－イリデン（１，４－ナフトキノン）パラジウム（０）二量体）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０））、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２（ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）－ジパラジウム（０））、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（パラジウム（ＩＩ）アセテート）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ジクロロビス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（ビス（アセトニトリル）－ジクロロパラジウム（ＩＩ））、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２（テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ（ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ（［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＳＩＰｒ（（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）が挙げられる。
ホスフィンリガンドならびにパラジウム触媒及びホスフィンリガンドの両方を含む錯体の非限定的なリストとしては、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）；ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２；トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスフィン（Ｐｔ－Ｂｕ３）；トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（Ｐｔ－Ｂｕ３ＨＢＦ４）；ビス（トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）；ビス（１－アダマニル）ブチルホスファン（ｎ－ＢｕＰ（ＡＤ）２）；２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）；１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（ｄｃｙｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、（２－ビフェニリル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ＲｕＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（ｄｔｂｐｆ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｍｅ４－ｔＢｕＸＰｈｏｓ）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－１，４’ビピラゾール（ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ）、ジ（１－アダマンチル）－２－モルホリノフェニルホスフィン（ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ）、パラジウム／１，３－ビス－（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド（ＩＰｒ．ＨＣＬ）、［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシビフェニル］［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、［（２－｛ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、メシル（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ）、（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルビフェニル－２－アミン（ｔ－ＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’－メチルビフェニル（ｔ－ＢｕＭｅＰｈｏｓ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＰｈＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－メトキシ－４’，６’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルビフェニル（ＶＰｈｏｓ）、２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルホスフィノ］－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＰｈＣＰｈｏｓ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＣＰｈｏｓ）、メタンスルホナト［２－ジエチルホスフィノ－２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－１，１－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＥｔＣＰｈｏｓ）、２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）、ジ－１－アダマンチル（４”－ブチル－２”，３”，５”，６”－テトラフルオロ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－２－メトキシ－メタ－テルフェニル）ホスフィン（ＡｌＰｈｏｓ）、２－（ｔ－ブチルフェニルホスフィノ）－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル、（（ｔ－Ｂｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ）、及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）が挙げられる。前述のリストには、パラジウム触媒及びホスフィンリガンドが錯体の一部である例も含まれる。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物の調製に使用されるパラジウム触媒及びホスフィンリガンドは、錯体メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４）以外のものである。
別の態様において、式（Ｉ）の化合物の調製に使用されるパラジウム触媒はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）である。別の態様において、ホスフィンリガンドはジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）である。さらに別の態様において、式（Ｉ）の化合物の調製に使用されるパラジウム触媒はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、ホスフィンリガンドはジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）である。
別の態様において、反応混合物は塩基をさらに含む。好適な塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）が挙げられる。別の態様において、塩基は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）またはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）である。
別の態様において、反応は、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン、アニソール、水（Ｈ２Ｏ）、またはこれらの混合物などの溶媒中で行われる。いくつかの例において、反応は、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水（Ｈ２Ｏ）、またはこれらの混合物中で行われる。いくつかの例において、反応は、１，４－ジオキサン、トルエン、またはこれらの混合物中で行われる。
１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びエタノールなどの溶媒系中で再結晶することにより、精製することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に（任意選択で加熱しながら）溶解し、次いでエタノール（または水）を（任意選択で冷却しながら）加えることができる。別の態様において、式（Ｉ）の化合物の種結晶（複数可）を加えて結晶化を促進することができる。１つの態様において、式（Ｉ）の化合物は上記の方法または実施例に記載の方法から得られ、例えばウェットケーキとして、反応物から単離される。
式（Ｉｃ）及び（Ｉｄ）の化合物から式（Ｉ）の化合物を調製するための具体的な条件については実施例４に示す。
また、本明細書では式（Ｉｃ）の化合物の調製も開示する。
上述のように、式（Ｉｃ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の調製に使用される出発材料である。式（Ｉｃ）の化合物を調製する方法は、式（Ｉａ）の第１の出発材料
またはその塩を、式（Ｉｂ）の第２の出発材料
またはその塩と、塩基、パラジウム触媒、及びホスフィンリガンドの存在下で反応させて、式（Ｉｃ）の化合物を形成することを含む。好適なパラジウム触媒及びホスフィンリガンドについては、式（Ｉ）の化合物の調製について上述した通りである。
好適な塩基については、式（Ｉ）の化合物の調製について上述した通りである。
１つの態様において、出発材料（Ｉａ）と（Ｉｂ）との間の反応における塩基は炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）であり、パラジウム触媒はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、ホスフィンリガンドは（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）である。いくつかの例において、反応は極性溶媒（例えば、ジオキサン）中で行われる。また、反応は加熱しながら（例えば、９０℃～１１０℃、または９２℃～１０８℃、または９５℃～１０５℃で加熱しながら）行うこともできる。
１つの態様において、出発材料（Ｉａ）と（Ｉｂ）との間の反応における塩基は水酸化カリウム（ＫＯＨ）であり、パラジウム触媒はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、ホスフィンリガンドは（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）である。いくつかの例において、反応は非極性溶媒（例えば、トルエン）中で行われる。また、反応は加熱しながら（例えば、７０℃～１１０℃、または８０℃～１００℃、または８５℃～９５℃で加熱しながら）行うこともできる。
１つの態様において、上述の方法により調製した化合物（Ｉｃ）を、式（Ｉｃ）の化合物を単離せずに式（Ｉｄ）の化合物と反応させる。
化合物（Ｉｃ）を調製するための具体的な条件については、実施例４に示す。
また本明細書では、式（Ｉａ）の化合物を調製する方法も開示する。上述のように、式（Ｉａ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物の調製に使用される出発材料である。式（Ｉａ）の化合物の調製は５ステップの手順であり、各手順については後述する。各反応ステップは別々の実施形態とみなされる。また、これらの反応ステップの組合せ（式（Ｉａ）の化合物を生成する５ステップの手順の組合せを含む）も別々の実施形態とみなされる。
式（Ｉａ）の化合物の調製における第１のステップは、式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法である。
この方法は、式（ＩＩ）の出発材料を
白金水素化分解触媒またはパラジウム水素化分解触媒の存在下で水素化して、式（ＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。好適な水素化分解触媒としては、２０％水酸化パラジウム炭素（パールマン触媒）、塩化パラジウム、パラジウム、湿潤パラジウム／炭素、及び酸化白金（ＰｔＯ２）が挙げられる。１つの態様において、白金水素化分解触媒はＰｔＯ２であり、パラジウム水素化分解触媒は湿潤パラジウム／炭素である。別の態様において、反応は酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で、２０℃～３０℃または２２℃～２８℃で行われる。
式（ＩＩ）の化合物は、４－ブロモ－インダノンから調製することができる（実施例１．１を参照）。この化合物は既知の化合物（ＣＡＳ １５１１５－６０－３）であり、またＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている（カタログ番号６４４３６６）。
式（Ｉａ）の化合物の調製における第２のステップは、式（ＩＶ）の化合物を調製する方法である。
この方法は、式（ＩＩＩ）の出発材料を
亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（ｔ－ＢｕＯＮＯ）及び塩化水素と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成することを含む。１つの態様において、反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０～１０℃で行われ、塩化水素はメタノール性塩化水素である。別の態様において、構造式（ＩＩＩ）の出発材料が、第１のステップに記載のように調製される。
式（Ｉａ）の化合物の調製における第３のステップは、式（Ｖ）の化合物
またはその塩を調製する方法である。
この方法は、式（ＩＶ）の出発材料
またはその塩を、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ３）、五塩化リン（ＰＣｌ５）、及び塩化水素と反応させて、式（Ｖ）の化合物を形成することを含む。
１つの態様において、式（ＩＶ）の出発材料は、ＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５と０℃～２５℃、または５℃～２０℃、または１０℃～１５℃で合わされ、次に塩化水素が加えられ、５０℃～７０℃、または５５℃～６５℃に加温される。１つの態様において、反応はジオキサン中で行われる。別の態様において、構造式（ＩＶ）の出発材料が、第２のステップに記載のように調製される。
式（Ｉａ）の化合物の調製における第４のステップは、式（ＶＩ）の化合物を調製する方法である。
この方法は、式（Ｖ）の出発材料
またはその塩を、アミン塩基、水素化物還元剤、及びパラジウム触媒の存在下で反応させて、式（ＶＩ）の化合物を形成することを含む。
アミン塩基は、プロトンを受け取り可能な窒素含有化合物である。例としては、メチルアミン（ＣＨ３ＮＨ２）、ジメチルアミン（（ＣＨ３）２ＮＨ）、トリエチルアミン（（ＣＨ３）３Ｎ）、及びこれらのＣ２～Ｃ６アルキルアミンアナログ、アニリン（ＰｈＮＨ２）及びその誘導体、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ならびにピリジンが挙げられる。
水素化物還元剤は、負荷電水素イオン（Ｈ－イオン）を加えることにより目的の化合物を還元することができる化学化合物である。例としては、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、水素化リチウム（ＬｉＨ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、及び水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）が挙げられる。
好適なパラジウム触媒については、第１の実施形態について上述した通りである。１つの態様において、パラジウム触媒は１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、水素化物還元剤は水素化ホウ素ナトリウムであり、アミン塩基はテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である。１つの態様において、反応は、テトラヒドロフラン中で２０℃～３０℃で行われる。別の態様において、式（Ｖ）の出発材料は、第３のステップに記載のように調製される。
式（Ｉａ）の化合物の調製における第５のステップは、式（ＶＩ）の出発材料
を酸中で臭素化剤と反応させて、式（Ｉａ）の化合物を形成することを含む。
好適な酸としては、限定されるものではないが、硫酸、メタンスルホン酸、トリフリック酸などが挙げられる。
臭素化剤は、求電子性の臭素原子（Ｂｒ＋）を目的の化合物に付加可能な化合物である。好適な臭素化剤は臭化シアン（ＣＮＢｒ）、臭素（Ｂｒ２）、及びＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。１つの態様において、臭素化剤はＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であり、酸は硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である。別の態様において、式（ＶＩ）の出発材料が、第４のステップに記載のように調製される。
式（Ｉａ）の化合物を調製するための５ステップの手順を実施例１で概略的に示す。これらの反応ステップの各々における具体的な条件については実施例１で示す。
また本明細書では、式（Ｉｂ）の化合物を調製する方法も開示する。
上述のように、式（Ｉｂ）の化合物は、式（Ｉｃ）の化合物の調製に使用される出発材料である。式（Ｉｂ）の化合物の調製は５ステップの手順であり、各手順については後述する。
各反応ステップは別々の実施形態とみなされる。また、これらの反応ステップの組合せ（式（Ｉｂ）の化合物を生成する５ステップの手順の組合せを含む）も別々の実施形態とみなされる。
式（Ｉｂ）の化合物の調製における第１のステップは、式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法である。
Ｒの定義については後述する。この方法は、式（ＶＩＩａ）の出発材料を
スルホニルクロリド（例えば、エタンスルホニルクロリド（エチルクロリドまたはＥｓＣｌとも称される））及びアミン塩基（例えば、トリエチルアミン（ＴＥＡ））と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物を形成することを含む。
スルホニルクロリドは一般式ＲＳＯ２Ｃｌを有し、式中、Ｒは、Ｃ１～Ｃ４直鎖状もしくは分枝状アルキル基、または任意選択でハロゲン、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、及び／またはニトロ基などで置換されたフェニル基である。例としては、ベンゼンスルホニルクロリド、トシルクロリド（パラ－トルエンスルホニルクロリド）、ブロシルクロリド（パラ－ブロモフェニルスルホニルクロリド）、ノシルクロリド（ニトロフェニルスルホニルクロリド）、メシルクロリド（メチルスルホニルクロリド）、及びエシルクロリド（エチルスルホニルクロリド）が挙げられる。スルホニル基はＲＳＯ２－により表される。１つの態様において、反応はジクロロメタン中で、５℃～２０℃または１０℃～１５℃で行われる。
好適なアミン塩基は、式（ＶＩ）の化合物の調製について上述した通りである。
式（ＶＩＩａ）の出発材料は、Ｆｒｉｇｏｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３８：１２０３（１９９５）（当該文献の教示内容全体は参照により本明細書に援用される）に記載の手順に従って得ることができる。
式（Ｉｂ）の化合物の調製における第２のステップは、式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する方法である。
この方法は、式（ＶＩＩ）の第１の出発材料
（例えば、
またはその塩を、式（ＶＩＩＩｂ）の第２の出発材料
及び塩基（例えば、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３））と反応させて、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することを含む。Ｒは、式（ＶＩＩ）の化合物について上述した通りである。別の態様において、式（ＶＩＩ）の出発材料が、第１のステップに記載のように調製される。
式（Ｉｂ）の化合物の調製における第３のステップは、式（ＶＩＩＩｂ）の第２の出発材料を調製する方法である。この方法は、２－ブロモ酢酸メチルを
と反応させることを含む。
式（Ｉｂ）の化合物の調製における第４のステップは、式（ＩＸ）の化合物を調製する方法である。
この方法は、式（ＶＩＩＩ）の出発材料
またはその塩を、水の存在下で塩化リチウム（ＬｉＣｌ）と反応させて、式（ＩＸ）の化合物を形成することを含む。例えば、０．４～０．６ｍｏｌ当量の水を使用することができる。１つの態様において、反応は、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中で１６０℃～１７０℃で行われる。別の態様において、式（ＶＩＩＩ）の出発材料は、第３のステップに記載のように調製される。
式（Ｉｂ）の化合物またはその塩の調製における第５のステップは、式（ＩＸ）の出発材料
またはその塩を、パラジウム水素化分解触媒の存在下で水素化して、式（Ｉｂ）の化合物を形成することを含む。１つの態様において、パラジウム水素化分解触媒は、乾燥基準で２０ｗｔ．％の水酸化パラジウム炭素（２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）であり、反応はメタノール（ＭｅＯＨ）中、３０℃～５０℃または３５℃～４５℃で行われる。別の態様において、式（ＩＸ）の出発材料は、第４のステップに記載のように調製される。
式（Ｉｂ）の化合物を調製するための５ステップの手順を実施例２で概略的に示す。これらの反応ステップの各々における具体的な条件については実施例２で示す。
本開示の別の実施形態は、以下から選択される化合物：
（式中、Ｒは本明細書で定義される通りである）、例えば、
（Ｅｓはエチルスルホニルである）、
または前述のいずれかの塩である。
これらの化合物は塩基性基を有するため、無機酸及び有機酸と反応して塩を形成し得る。このような塩の例としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン－１，４－ジオエート、ヘキシン－１，６－ジオエート、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン－１－スルホン酸塩、ナフタレン－２－スルホン酸塩、マンデル酸塩などが挙げられる。
例示的な化合物の調製
定義
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｃ：摂氏
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡｃ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｓＣｌ：エタンスルホニルクロリド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ２：水素
Ｈ２Ｏ：水
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬｉＣｌ：塩化リチウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ｋｇ：キログラム
ｍｂａｒ：ミリバール
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ２：窒素
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＳＯ３：重亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＬＴ：～以上
ＮＭＴ：～以下
ＰｔＯ２：酸化プラチナ
Ｒ１：第１反応器
Ｒ２：第２反応器
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ＳｉＯ２：二酸化ケイ素
ｔ－ＢｕＯＮＯ：亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＬＣ：薄層クロモグラフィー
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
＊３：反復回数（例：３回）
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ（純度及び同一性を解析した試料）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ｍｏｄｅｌ－１２６０ ＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ６１２０質量分析計使用、ＥＳ－ＡＰＩイオン化利用、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌ １２０（ＥＣ－Ｃ１８、粒子径２．７ｕｍ、寸法３．０×５０ｍｍ）逆相カラム装着）により摂氏２２．４度で得た。移動相は、水中０．１％ギ酸及びアセトニトリル中０．１％ギ酸の溶媒混合物からなるものとした。９５％水／５％有機→５％水／９５％有機移動相で４分間の一定の勾配を利用した。流量は１ｍＬ／分で一定とした。
定義
ＡＣＮ：アセトニトリル
Ｃ：摂氏
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡｃ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥｓＣｌ：エタンスルホニルクロリド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
ｇ：グラム
ｈ：時間
Ｈ２：水素
Ｈ２Ｏ：水
Ｈ２ＳＯ４：硫酸
ＨＣｌ：塩化水素
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＣ５０：５０％阻害濃度
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬｉＣｌ：塩化リチウム
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
ｋｇ：キログラム
ｍｂａｒ：ミリバール
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ：分
ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
Ｎ２：窒素
ＮａＢＨ４：水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＨＳＯ３：重亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＬＴ：～以上
ＮＭＴ：～以下
ＰｔＯ２：酸化プラチナ
Ｒ１：第１反応器
Ｒ２：第２反応器
ＲＴ：保持時間
ｒｔ：室温
ＳｉＯ２：二酸化ケイ素
ｔ－ＢｕＯＮＯ：亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＬＣ：薄層クロモグラフィー
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
＊３：反復回数（例：３回）
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ（純度及び同一性を解析した試料）は、Ａｇｉｌｅｎｔ ｍｏｄｅｌ－１２６０ ＬＣシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ ｍｏｄｅｌ ６１２０質量分析計使用、ＥＳ－ＡＰＩイオン化利用、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌ １２０（ＥＣ－Ｃ１８、粒子径２．７ｕｍ、寸法３．０×５０ｍｍ）逆相カラム装着）により摂氏２２．４度で得た。移動相は、水中０．１％ギ酸及びアセトニトリル中０．１％ギ酸の溶媒混合物からなるものとした。９５％水／５％有機→５％水／９５％有機移動相で４分間の一定の勾配を利用した。流量は１ｍＬ／分で一定とした。
代替形態として、液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）データ（純度及び同一性を解析した試料）は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳシステム（Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ質量分析計使用、ＥＳＩイオン化利用、Ａｇｉｌｅｎｔ（Ｐｏｒｏｓｈｅｌ ＨＰＨ－Ｃ１８、粒子径２．７ｕｍ、寸法３．０×５０ｍｍ）逆相カラム装着）により摂氏２２．４度で得た。移動相は、５ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（または０．０５％ ＴＦＡ）の水及びアセトニトリル中溶媒混合物からなるものとした。９０％水／５％有機→１０％水／９５％有機移動相で２分間の一定の勾配を利用した。流量は１．５ｍＬ／分で一定とした。
シリカゲルクロマトグラフィー： シリカゲルクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｒｆユニット、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｆｏｕｒユニット、またはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅユニットで実施した。
プロトンＮＭＲ：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置（捕捉時間＝３．５秒、遅延１秒；１６～６４スキャン）、またはＡｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００ＭＨｚ ＮＭＲ装置（捕捉時間＝３．９９秒、遅延１秒；４～６４スキャン）、またはＡｖａｎｃｅ ３００ＭＨｚ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ３００ＭＨｚ ＮＭＲ装置（捕捉時間＝５．４５秒、遅延１秒；４～６４スキャン）により得た。別段の指示がない限り、全てのプロトンはＤＭＳＯ－ｄ６溶媒中で残留ＤＭＳＯ（２．５０ｐｐｍ）に対する百万分率（ｐｐｍ）として報告した。
ＧＣ：ガスクロマトグラフは、ＤＢ－１ １５ｍ×０．２５ｍｍ×１．０μｍまたはそれに相当するカラムを備えたＡｇｉｌｅｎｔ ７８９０Ｃガスクロマトグラフまたは同様のもの（インジェクター温度２５０℃、検出器温度３２５℃、窒素キャリアガスの定流量１．６ｍＬ／分）により得た。
合成実施例：
実施例１：８－ブロモ－３－クロロ－５－イソプロピルイソキノリン（Ｉａ）の合成
実施例１：８－ブロモ－３－クロロ－５－イソプロピルイソキノリン（Ｉａ）の合成
１．１ ４－（プロパ－１－エン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（ＩＩ）の調製
化合物（ＩＩａ）（５００ｇ、２．３７ｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（２５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）中溶液に、化合物（ＩＩｂ）（３９８ｇ、２．３７ｍｏｌ、１．００当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１７．３ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、０．０１当量）、及びＴＥＡ（７１９ｇ、７．１１ｍｏｌ、９８９ｍＬ、３．００当量）を２５℃で加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物（ＩＩａ）が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．８８５分）が検出されたことを示した。３つのバッチを合わせた。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で洗浄した。Ｈ２Ｏ（４０００ｍＬ）を濾液に加え、酢酸エチル（１０００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（２０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１０／１、Ｒｆ＝０．４）により精製した。化合物（ＩＩ）（１．０５ｋｇ、６．０５ｍｏｌ、収率８５．１％、純度９９．０％）を薄黄色の固体として得、１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳにより確認した。
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．８８５分、ｍ／ｚ ＝ １７３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ［ｐｐｍ］ δ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．８８５分、ｍ／ｚ ＝ １７３．０ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１ＨＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） ［ｐｐｍ］ δ ７．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ － ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．２， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１５ － ３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ － ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）．
１．２ ４－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（ＩＩＩ）の調製
化合物（ＩＩ）（１．０５ｋｇ、６．０４ｍｏｌ、１．００当量）のＥｔＯＡｃ（１０．５Ｌ）中溶液に、湿潤Ｐｄ／Ｃ（２１０ｇ、１０％のＰｄ含量）をＮ２下２５℃で加えた。懸濁液を真空下で脱気し、Ｈ２で数回パージした。混合物をＨ２（２０ｐｓｉ）下、２５℃で１２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物（ＩＩ）が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．８０２分）が検出されたことを示した。混合物をセライトで濾過し、酢酸エチル（２０００ｍＬ＊３）で洗浄した。濾液を濃縮して残渣を得た。この残渣を、さらに精製せずに次のステップに使用した。化合物（ＩＩＩ）（１．０８ｋｇ、粗）を白色の固体として得、ＬＣＭＳにより確認した。
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．８５８分、ｍ／ｚ ＝ １７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．８５８分、ｍ／ｚ ＝ １７５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１．３ （Ｅ）－２－（ヒドロキシイミノ）－４－イソプロピル－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－オン（ＩＶ）の調製
化合物（ＩＩＩ）（２９５ｇ、１．６９ｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（７５０ｍＬ）中溶液に、ｔ－ＢｕＯＮＯ（２６２ｇ、２．５４ｍｏｌ、３０２ｍＬ、１．５０当量）をＮ２雰囲気下０～１０℃で加えた。次いでＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１１０ｍＬ、０．２６当量）を混合物に０～１０℃で滴加した。この添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物（ＩＩＩ）が消費され、所望の質量（ＲＴ＝０．７７４分）が検出されたことを示した。反応混合物を濃縮して残渣を得た。残渣を石油エーテル／酢酸エチル＝７／１（８００ｍＬ）でスラリー化し、濾過し、フィルターケーキを収集して薄黄色の固体を得た。化合物（ＩＶ）（２０５ｇ、１．００ｍｏｌ、収率５９．２％、純度９９．４％）を薄黄色の固体として得、これをＬＣＭＳ及び１Ｈ ＮＭＲにより確認した。
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．７７３分、ｍ／ｚ ＝ ２０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ［ｐｐｍ］ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．７７３分、ｍ／ｚ ＝ ２０４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ［ｐｐｍ］ １２．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０６ － ３．３６ （ｍ， １Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
１．４ １，３－ジクロロ－５－イソプロピルイソキノリン（Ｖ）の調製
化合物（ＩＶ）（１３３ｇ、６５０ｍｍｏｌ、１．００当量）のジオキサン（６５０ｍＬ）中溶液に、ＰＯＣｌ３（１５１ｇ、９８４ｍｍｏｌ、９１．５ｍＬ、１．５１当量）を２５℃で加えた。次いでＰＣｌ５（２０３ｇ、９７６ｍｍｏｌ、１．５０当量）を混合物に０～２０℃で少しずつ加えた。混合物を０～２０℃で０．５時間撹拌した。次いでＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１６．３ｍＬ、０．１０当量）を０～２０℃で混合物に加え、混合物を６０℃で１１時間撹拌した。ＬＣＭＳは、化合物（ＩＶ）が完全に消費され、所望の質量（ＲＴ＝１．０７４分）が検出されたことを示した。混合物をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣を合わせ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１００／１、Ｒｆ＝０．３５）により精製した。残渣をＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／０、Ｒｆ＝０．３５）により検出した。化合物（Ｖ）（１３８ｇ、５７５ｍｍｏｌ、収率６４．５％）を黄色の油として得、ＬＣＭＳにより確認した。
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．０７４分、ｍ／ｚ ＝ ２３９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．０７４分、ｍ／ｚ ＝ ２３９．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１．５ ３－クロロ－５－イソプロピルイソキノリン（ＶＩ）の調製
化合物（Ｖ）（１７０ｇ、５８１ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（８５０ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．２５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、０．０１当量）を窒素下２５℃で加えた。次いでＴＭＥＤＡ（１０１ｇ、８７２ｍｍｏｌ、１３２ｍＬ、１．５０当量）及びＮａＢＨ４（８１．６ｇ、２．１６ｍｏｌ、３．７１当量）を混合物に加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により、化合物（Ｖ）（Ｒｆ＝０．８）が完全に消費され、主要スポット（Ｒｆ＝０．６）が検出されることが示された。混合物を、冷却１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ＊３）で抽出した。有機相をセライトで濾過し、濾液をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→１００／１、Ｒｆ＝０．６）により精製した。化合物（ＶＩ）（１３７ｇ、粗）を黄色の油として得、１Ｈ ＮＭＲ及びＬＣＭＳにより確認した。
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．９０１分、ｍ／ｚ ＝ ２０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝０．９０１分、ｍ／ｚ ＝ ２０６．１ （Ｍ＋Ｈ）＋．
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ － ３．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
１．６ ３－クロロ－５－イソプロピルイソキノリン（Ｉａ）の調製
化合物（ＶＩ）（９３．８ｇ、３９２ｍｍｏｌ、１．００当量）をＨ２ＳＯ４の溶液（５００ｍＬ）に－１０～０℃で加えた。この添加後、混合物を－１０～－２０℃に冷却し、ＮＢＳ（９０．７ｇ、５１０ｍｍｏｌ、１．３０当量）を混合物に－１０～－２０℃で加えた。次いで反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１）により、化合物（ＶＩ）（Ｒｆ＝０．６）が残存し、主要スポット（Ｒｆ＝０．９）が形成されていることが示された。混合物を氷（１５００ｇ）に０～１０℃で注ぎ、水酸化アンモニウム（１８００ｍＬ）でｐＨ＝９に調整し、次いで酢酸エチル（５００ｍＬ＊２）で抽出した。有機相をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０→５０／１、Ｒｆ＝０．９）により精製した。化合物（ＶＩ）（７０．０３ｇ、２３０ｍｍｏｌ、収率５８．７％、純度９３．６％）をオフホワイト色の固体として得、１Ｈ ＮＭＲ）、ＬＣＭＳ、及びＨＰＬＣ）により確認した。
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．１４９分、ｍ／ｚ ＝ ２８３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝２．８６３分、純度９３．６％（２２０ｎｍ下）。
１ＨＮＭＲ： （４００ （ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：生成物：ＲＴ＝１．１４９分、ｍ／ｚ ＝ ２８３．９ （Ｍ＋Ｈ）＋．
ＨＰＬＣ：生成物：ＲＴ＝２．８６３分、純度９３．６％（２２０ｎｍ下）。
１ＨＮＭＲ： （４００ （ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５１ － ３．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）．
実施例２：（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン塩酸塩（Ｉｂ）の合成
２．１ メチル２－（メチルスルホニル）アセテート（ＶＩＩＩｂ）の調製：
３０００Ｌの反応器にメチルスルフィン酸ナトリウム（１５３．１９ｋｇ、１５００ｍｏｌ、１．２当量）及びアセトン（７６０．００ｋｇ）を投入し、２－ブロモメチルアセテート（ＢＭＡ）（１９０．００ｋｇ、１２５０ｍｏｌ、１．０当量）を一度に加えた。反応混合物を５５～６０℃に加熱し、５５～６０℃で１２～１６時間かけて撹拌した。反応が完了したら（ＧＣモニタリング）、反応混合物を１５～２０℃に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをアセトン（５０Ｌ）で１回洗浄した。合わせた濾液を真空下で３００～３５０Ｌの体積に濃縮した。ｎ－ヘプタン（２００Ｌ）を加え、混合物を引き続き３００～３５０Ｌの体積に濃縮した。この操作を２回繰り返して残留アセトンを除去した。
ｎ－ヘプタン（４００Ｌ）を投入し、混合物を２０～３０℃で１～２時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（６０Ｌ）で１回洗浄した。ウェットケーキを３５～４０℃で６～１０時間乾燥して、化合物（ＶＩＩＩｂ）を白色の固体として得た（１６７．６０ｋｇ、収率８８．２％）。ＧＣＡＰ：１００％。
ＧＣ純度：１００％（ａ／ａ）、ＲＴ＝３．７９分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）．
ＧＣ純度：１００％（ａ／ａ）、ＲＴ＝３．７９分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ４．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）．
２．２ （（（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－メチルアゼチジン－３－イル）オキシ）エシレート（ＶＩＩｃ）の調製
２０００Ｌの反応器に、化合物（ＶＩＩａ）（２１５．００ｋｇ、８４８．７ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＣＭ（１１４４．００ｋｇ）を投入した。５分間撹拌した後、ＴＥＡ（１１１．６４ｋｇ、１１０３．３ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。反応混合物を窒素保護下で０～１０℃に冷却した。ＥｓＣｌ（１２０．０３ｋｇ、９３３．５ｍｏｌ、１．１当量）を２～３時間かけてゆっくりと反応物に加え、その間温度を１０℃未満に保った。加えている間に白色の固体が形成された。加えた後に、反応物をさらに１～２時間撹拌した。
反応混合物をＨ２Ｏ（６４５Ｌ）でクエンチし、１５分間撹拌した。有機層を分離し、水相をＤＣＭ（２１５Ｌ）で１回抽出した。合わせた有機相を１０％ブライン（２１５Ｌ）で洗浄した。有機部分を真空下４０～４５℃で４５０～５００Ｌの体積に濃縮した。ｎ－ヘプタン（６４５Ｌ）を加え、混合物を４５０～５００Ｌの体積に蒸留した。この操作を２回繰り返して残留ＤＣＭを除去した。ｎ－ヘプタン（６４５Ｌ）を投入し、混合物を２０～３０℃で１～２時間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（８８Ｌ）で１回洗浄し、ウェットケーキを真空下４５～５５℃で６～１０時間乾燥して、化合物（ＶＩＩｃ）を黄色の固体として得た（２８４．２０ｋｇ、収率９６．９％）。
ＨＰＬＣ純度：９９．７％（ａ／ａ）、ＲＴ＝６．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ７．４５－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０－７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６６－４．６１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｄｑ， １Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， １．４３－１．４０ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８４－０．８３ （ｄ， ３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９９．７％（ａ／ａ）、ＲＴ＝６．７０分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ７．４５－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０－７．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６６－４．６１ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， １Ｈ）， ３．７７－３．７３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４３－３．３６ （ｄｑ， １Ｈ）， ３．４３－３．３７ （ｑ， ２Ｈ）， ２．９１－２．８７ （ｄｄ， １Ｈ）， １．４３－１．４０ （ｔ， ３Ｈ）， ０．８４－０．８３ （ｄ， ３Ｈ）．
２．３ メチル（Ｓ）２－（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンジヒドリル－２－メチルアゼチジン－３－イル）－２－（（メチルスルホニル）アセテート）（ＶＩＩＩ）の調製
２０００Ｌの反応器に、化合物（ＶＩＩｃ）（１４２．２ｋｇ、４１１．６ｍｏｌ、１．０当量）及びアセトニトリル（６６５．５０ｋｇ）を加えた。５分間撹拌した後、メチル２－（メチルスルホニル）アセテート化合物（ＶＩＩＩｂ）（７５．１６ｋｇ、４９４．０ｍｏｌ、１．２当量）及びＫ２ＣＯ３（１１３．７８ｋｇ、８２３．３ｍｏｌ、２．０当量）を別々に加えた。反応混合物を６８～７２℃に加熱し、６８～７２℃で１６時間かけて撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（２８．４５ｋｇ、２０５．８ｍｏｌ、０．５当量）を反応混合物に加え、次いでこれを６８～７２℃で２４時間撹拌した。反応が完了したら（ＨＰＬＣモニタリング）、反応混合物を１５～２０℃に冷却した。反応混合物を遠心分離し、濾液を１５０～２００Ｌの体積に濃縮し、濾液を次のステップの濾液と合わせた。
遠心フィルターケーキを酢酸エチル（５７０Ｌ）に懸濁し、１～２時間撹拌した。スラリーを遠心分離した。濾液を前のステップの濾液と合わせた。調製した１０％ＮａＣｌ水溶液（１５６Ｌ）を、合わせた液体に加え１５分間撹拌した。有機層を分離し、水相を酢酸エチル（１４２Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を１０％ブライン（１４２Ｌ×２）で２回洗浄した。有機相を減圧下４５～５５℃で濃縮した。
ＭＴＢＥ（２８４Ｌ）を残渣に加え、１～２時間撹拌し、次いでｎ－ヘプタン（３８３Ｌ）を１５～２０℃で２～３時間ゆっくりと加えた。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをｎ－ヘプタン（５０Ｌ）で１回洗浄した。ウェットケーキを真空下４５～５５℃で６～１０時間乾燥して、化合物（ＶＩＩＩ）を黄色の固体として得た（１２５．７０ｋｇ、収率７８．９％）。
ＨＰＬＣ純度：９７．７％（ａ／ａ）、ＲＴ＝６．３０分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ ７．４３－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５－７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６９－４．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５－３．４０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ３．３５－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７３－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．５８ （ｄｄ， ３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９７．７％（ａ／ａ）、ＲＴ＝６．３０分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ ７．４３－７．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２５－７．１８ （ｍ， ６Ｈ）， ４．６９－４．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４５－３．４０ （ｄｄｄ， １Ｈ）， ３．３５－３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．７３－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７６－０．５８ （ｄｄ， ３Ｈ）．
２．４ （２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンジヒドリル－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン（ＩＸ）の調製
反応器に、化合物（ＶＩＩＩ）（１２０．８ｋｇ、３１１．７ｍｏｌ、１．０当量）及びＤＭＡｃ（８４９．００ｋｇ）を投入し、次いでＬｉＣｌ（１９．８２ｋｇ、４６７．６ｍｏｌ、１．５当量）及びＨ２Ｏ（３．００ｋｇ、１６６．７ｍｏｌ、０．５３当量）を加え、溶解するまで混合物を撹拌した。上記の混合物をフローリアクター内で１７０～１７５℃で反応させた。反応時間は１７分である。反応混合物をＨＰＬＣにより１～２時間ごとにモニターした。水（７２５Ｌ）及び酢酸エチル（９６６Ｌ）を反応混合物に加え、１５分間撹拌し、有機層を分離し、水相を酢酸エチル（７２５Ｌ）で１回抽出した。
合わせた有機相を１０％ブラインで２回洗浄し（７２５Ｌ×１、４８３Ｌ×１）、有機相を減圧下４５～５５℃で濃縮した。ＭＴＢＥ（２４２Ｌ）を残渣に加え、１～２時間撹拌し、次いでｎ－ヘプタン（１２１Ｌ）を１５～２５℃で２～３時間かけてゆっくりと加える。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをＭＴＢＥ（３０Ｌ）で１回洗浄した。ウェットケーキを真空下４５～５５℃で６～１０時間乾燥して、化合物（ＩＸ）を黄色の固体として得た（７４．７０ｋｇ、収率７２．７％）。
ＨＰＬＣ純度：９８．８％（ａ／ａ）、ＲＴ＝８．８１分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ７．４５－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８２ （ｄ， ３Ｈ）．
ＨＰＬＣ純度：９８．８％（ａ／ａ）、ＲＴ＝８．８１分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ［ｐｐｍ］ ７．４５－７．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３２－７．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．７０－３．６５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６－３．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．８２ （ｄ， ３Ｈ）．
２．５ （２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン塩酸塩（Ｉｂ）の調製
１０００Ｌの反応器に化合物（ＩＸ）（１４３．９ｋｇ、４３６．８ｍｏｌ、１．０当量）及びＭｅＯＨ（４４７．５０ｋｇ）を投入し、次いで２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２８．７８ｋｇ、２０％ｗ／ｗ％）及びＡｃＯＨ（２６．２１ｋｇ、４３６．８ｍｏｌ、１．０当量）を別々に加えた。混合物を０．５～１．０ＭＰａのＨ２圧下、２５～３５℃で８～１２時間かけて水素化分解した。反応が完了したら（ＨＰＬＣモニタリング）、反応混合物を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨ（１４４Ｌ）で１回洗浄した。４Ｍ ＨＣｌ／ＭｅＯＨを濾液に加えてｐＨを１～２の目標範囲に調整した。混合物を真空下４５～５５℃で４００Ｌの体積に濃縮した。残渣をｎ－ヘプタン（２８８Ｌ×２）で２回洗浄し、ｎ－ヘプタン相を廃棄した。次いで残渣を減圧下４５～５５℃で濃縮した。ＭｅＯＨ（１４４Ｌ）を残渣に加え、４５～５５℃で０．５～１時間撹拌し、次いでＴＨＦ（８６４Ｌ）を４５～５５℃で２～３時間かけてゆっくりと加えた。混合物を５時間かけて２０～３０℃に冷却し、さらに４～５時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキをＴＨＦ（３２Ｌ）で１回洗浄した。ウェットケーキを真空下４５～５５℃で６～１０時間乾燥して、化合物（Ｉｂ）を白色の固体として得た（７６．２０ｋｇ、収率８７．７％）。
ＧＣ純度：９８．９％（ａ／ａ）、ＲＴ＝１８．９８分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ ９．２２－９．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４６ （ｄ， ３Ｈ）．
ＧＣ純度：９８．９％（ａ／ａ）、ＲＴ＝１８．９８分。
１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ［ｐｐｍ］ ９．２２－９．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３２－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４８－１．４６ （ｄ， ３Ｈ）．
実施例３ａ：２－（（３ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（Ｉｄ）の合成
３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（ｉ）の合成
化合物（ｉ）（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート）を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７８，８８９２－８８９７に記載の方法に従って合成した。
化合物（ｉ）（ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート）を、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２０１３，７８，８８９２－８８９７に記載の方法に従って合成した。
３．２ Ｓ（３Ｓ，４Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート（ｉｉ）の合成
水素化ナトリウム（２１８．９０ｍｇ、９．１２２ｍｍｏｌ、４当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート化合物（ｉ）（５００ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で加えた。２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１２９４．７３ｍｇ、９．１２２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで１０ｍＬの水を加えることにより、反応をクエンチした。固体を濾過した。得られた溶液をＥＡで抽出し、真空下で濃縮した。この結果、５００ｍｇ（９４．１％）の標題化合物を薄黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ １７８ ［Ｍ＋１－５６］．
水素化ナトリウム（２１８．９０ｍｇ、９．１２２ｍｍｏｌ、４当量）を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート化合物（ｉ）（５００ｍｇ、２．２８０ｍｍｏｌ、１当量）に０℃で加えた。２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１２９４．７３ｍｇ、９．１２２ｍｍｏｌ、４当量）を加えた。得られた溶液を０℃でさらに１時間撹拌した。次いで１０ｍＬの水を加えることにより、反応をクエンチした。固体を濾過した。得られた溶液をＥＡで抽出し、真空下で濃縮した。この結果、５００ｍｇ（９４．１％）の標題化合物を薄黄色の油として得た。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ １７８ ［Ｍ＋１－５６］．
３．３ （３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン（ｉｉｉ）の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート化合物（ｉｉ）（５００ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ／ＤＣＭ（３／１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、５００ｍｇ（粗）の化合物（ｉｉｉ）を固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－カルボキシレート化合物（ｉｉ）（５００ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ／ＤＣＭ（３／１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、５００ｍｇ（粗）の化合物（ｉｉｉ）を固体として得た。
３．４ ２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（Ｉｄ）の合成
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン化合物（ｉｉｉ）（３ｇ、２２．５２８ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロピリミジン－４－アミン化合物（ｉｖ）（２．３３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．８当量）、及びＴＥＡ（６．８４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３当量）のＩＰＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。
（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン化合物（ｉｉｉ）（３ｇ、２２．５２８ｍｍｏｌ、１当量）、２－クロロピリミジン－４－アミン化合物（ｉｖ）（２．３３ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、０．８当量）、及びＴＥＡ（６．８４ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ、３当量）のＩＰＡ（３ｍＬ）中混合物を１００℃で１２時間撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣をフラッシュ（ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ）により精製して、３．３ｇ（６６％）の化合物（Ｉｄ）を薄黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ２２７ ［Ｍ＋１］．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ４．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４９．３ Ｈｚ）， ４．６０ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．５５ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．２０ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ２２７ ［Ｍ＋１］．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ４．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４９．３ Ｈｚ）， ４．６０ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．５５ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．２０ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例３ｂ：２－（（３ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（Ｉｄ）の合成
ステップ１及び２：（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン（ｉｉｉ）の合成
正確に７５ｍＬのテトラヒドロフラン及び３０．０ｇ（０．１３６８ｍｏｌ）のＮ－Ｂｏｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン化合物（ｉ）を、オーバーヘッドスターラー及び窒素出入口を取り付けた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに投入した。次いで５ｇ（６．４ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコールを投入し、ガラス漏斗を２．５ｇ（２．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（注：トルエン／ＴＨＦも使用可能）ですすいだ。これに２６ｇ（０．２０ｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）の硫酸ジメチル（注：ＣＨ３Ｉも使用可能）を加え、得られた混合物を５分間撹拌した。ＴＨＦ中のカリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート２０％（２６．５ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．７５ｍｏｌ当量）を、添加漏斗を介し１時間かけて内部温度を２０～３０℃に維持しながら加えた。この添加は発熱性であり、添加の速度により温度を制御した。反応混合物は最初は濃化し、次いで添加の進行に伴って薄まった。添加が完了した後、添加漏斗を３ｍＬのＴＨＦですすいだ。反応混合物を２０～３０℃で３０分間撹拌し、次いでサンプリングして反応の完了を確認した。化合物（ｉ）の残存が２．０％－ａ／ａ未満となったときに反応が完了したものと判断した。反応物は、収率または品質に悪影響を及ぼさずに２０～４０℃で２４時間保持することができる。次いで３０ｍＬの水を、反応混合物に撹拌しながら加えた。
正確に７５ｍＬのテトラヒドロフラン及び３０．０ｇ（０．１３６８ｍｏｌ）のＮ－Ｂｏｃ－（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－ヒドロキシピペリジン化合物（ｉ）を、オーバーヘッドスターラー及び窒素出入口を取り付けた２５０ｍＬの三口丸底フラスコに投入した。次いで５ｇ（６．４ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコールを投入し、ガラス漏斗を２．５ｇ（２．８ｍＬ）のテトラヒドロフラン（注：トルエン／ＴＨＦも使用可能）ですすいだ。これに２６ｇ（０．２０ｍｏｌ、１．５ｍｏｌ当量）の硫酸ジメチル（注：ＣＨ３Ｉも使用可能）を加え、得られた混合物を５分間撹拌した。ＴＨＦ中のカリウム－ｔｅｒｔ－ブチレート２０％（２６．５ｇ、０．２４ｍｏｌ、１．７５ｍｏｌ当量）を、添加漏斗を介し１時間かけて内部温度を２０～３０℃に維持しながら加えた。この添加は発熱性であり、添加の速度により温度を制御した。反応混合物は最初は濃化し、次いで添加の進行に伴って薄まった。添加が完了した後、添加漏斗を３ｍＬのＴＨＦですすいだ。反応混合物を２０～３０℃で３０分間撹拌し、次いでサンプリングして反応の完了を確認した。化合物（ｉ）の残存が２．０％－ａ／ａ未満となったときに反応が完了したものと判断した。反応物は、収率または品質に悪影響を及ぼさずに２０～４０℃で２４時間保持することができる。次いで３０ｍＬの水を、反応混合物に撹拌しながら加えた。
２Ｌのエルレンマイヤーフラスコに、８５０ｍＬの脱イオン水及び１００ｇの２５％アンモニア溶液を入れ、得られた溶液を５分間撹拌した。次いで３２ｍＬのこの溶液を反応混合物に加え、次に１５ｍＬの水を加え、温度を２０～３０℃に維持した。得られた混合物をこの温度で２時間撹拌し、次いでサンプリングして硫酸ジメチルの完全な消費を確認した。ジメチル硫酸塩の残存が５ｐｐｍ未満となったときに完全にクエンチされたものと判断した。混合物を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、層を３０分間分離した。下部の消費された水相を取り除いて廃棄する。任意のラグ層を有機層と合わせる。上部の生成物に富む有機層を５分間静置し、次いでさらなる消費された水層をいずれも取り除いて廃棄する。生成物に富む有機層を三口丸底フラスコに戻す。次いで４．５ｇの酢酸を混合物に加え、次に４５ｍＬの水を加えた。得られた二相混合物を２０～３０℃で３０分間撹拌した。撹拌を停止し、二相混合物を２５０ｍＬの分液漏斗に戻した。層を３０分間分離し、次いで下部の消費された水層を取り除いて廃棄した。有機層をさらに５分間静置し、次いで任意の水層を取り除いて廃棄した。有機層を２５０ｍＬの三口フラスコに戻し、穏やかな還流が達成されるまで、混合物をわずかな小規模真空下で４０～５０℃に温め、約２０ｍＬのＴＨＦ／水共沸混合物を留去した。次いで７５ｍＬのトルエンを加え、穏やかな還流が達成されるまで、混合物をわずかな小規模真空下で４０～５０℃に温め、約２０ｍＬのＴＨＦ／トルエン／水共沸混合物を留去した。ステップ１の混合物をサンプリングしてカール－フィッシャー解析（ＫＦ）を行った。ＫＦエンドポイントは＜０．２５％－ｗ／ｗで到達する。ステップ１の混合物は、収率または品質に悪影響を及ぼさずに２０～３０℃で７２時間保持することができる。ステップ１の混合物をガラス瓶に移し、２０ｍＬのトルエンを加えた。
正確に８０ｇ（１００ｍＬ）のイソプロピルアルコールを、オーバーヘッドスターラー及び窒素出入口を取り付けた５００ｍＬの三口フラスコに投入した。ガス入口管を介し穏やかに撹拌しながら、２５ｇの塩化水素（１００％）を、ガス入口管がイソプロピルアルコールの表面より下にあることを確認しながら反応器に投入した。この添加は非常に発熱性であった。塩酸のトルエン中溶液を窒素雰囲気下、０～１５℃で１時間撹拌した。塩酸のイソプロピルアルコール中溶液の温度を２０～３０℃に調整し、ステップ１の混合物を９０分かけて添加漏斗を介し滴加した。ＣＯ２ガス発生が観察されたため、これを添加の速度により制御した。添加が完了した後、添加漏斗を１０ｍＬのトルエンですすぎ、得られたスラリーを２０～３０℃で３～４時間撹拌した。ステップ１の混合物の残存が０．５％－ａ／ａ未満となったときに反応が完了したものと判断した。スラリーは、収率または品質に悪影響を及ぼさずに２０～３０℃で２４時間保持することができる。スラリーをわずかな真空下で、穏やかな還流が得られるまで４０～５０℃に加熱し、約７０～８０ｍＬのイソプロピルアルコール／トルエンを蒸留した。三口フラスコ内で一定の体積を維持するため、さらなる１００ｍＬのトルエンを蒸留しながら投入し、約１００ｍＬの溶媒を留去した（２回繰り返した）。スラリーを２０～３０℃に冷却し、サンプリングして溶媒交換を評価した。イソプロピルアルコールの残存が２％－ａ／ａ未満となったときにエンドポイントに達したものとする。９ｍＬのイソプロピルアルコールをスラリーに投入し、さらに１時間撹拌した。結晶を濾過により収集し、ケーキを２ケーキ体積（約５０ｍＬ）のトルエンで洗浄した。ケーキを窒素下で１時間脱液し、次いで真空下４５～５０℃で２４時間乾燥した。
ステップ３．２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－アミン（Ｉｄ）の合成
正確に８０ｇ（７８ｍＬ）のジオキサン、３１．０ｇ（０．１８３ｍｏｌ、１．０９ｍｏｌ当量）の化合物（ｉｉｉ）、２１．６ｇ（０．１６７ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）の４－アミノ－２－クロロピリミジン、２－メチルテトラヒドロフラン中１４．５ｇ（０．０２７ｍｏｌ、０．１６ｍｏｌ当量）の２５％ ＺｎＣｌ２、及び４４．０ｇ（６０．０ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、オーバーヘッドスターラー及び窒素出入口を取り付けた５００ｍＬの三口フラスコに投入した。得られた混合物を加熱還流し（９０～１００℃）、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を５０～６０℃に冷却し、サンプリングして反応の完了を確認した。４－アミノ－２－クロロピリミジンの残存が１．０％－ａ／ａ未満となったときに反応が完了したものと判断した。反応物を２０～３０℃に冷却し、次いで４３ｍＬの水及び１１０ｇの３０％ ＮａＯＨを加えた。得られた二相混合物を２０～３０℃で２０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を３０分間分離した。下部の消費された水相を取り除いて廃棄した。任意のラグ層を下部の消費された水相とともに取り除き、次いでこれをサンプリングしてｐＨ定量を行った。消費された水層のｐＨは１２超であった。上部の豊富な有機物流をさらに５分間沈降させた。消費された水層を取り除いて廃棄した。生成物に富む有機層に、４０ｇの３０％ ＮａＯＨ及び１６ｇの水を加えた。得られた二相混合物を２０～３０℃で２０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を３０分間分離した。下部の消費された水層を取り除いて廃棄した。任意のラグ層を取り除き廃棄した。上部の生成物に富む有機層をさらに５分間沈降させた。消費された水層を取り除いて廃棄した。生成物に富む有機相を研磨濾過して、オーバーヘッドスターラー及び窒素出入口を取り付けた第２の５００ｍＬ三口フラスコに入れた。第１のフラスコを１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を第２のフラスコに移した。穏やかな還流が達成されるまで、溶液を小規模真空下で４０～６０℃に加熱し、１００～１２０ｍＬの１，４－ジオキサンを留去した。次いで１３０ｍＬのトルエンを混合物に投入し、穏やかな還流が達成されるまで、得られた溶液を小規模真空下で４０～６０℃に温めた。１，４－ジオキサン／トルエン溶媒混合物を蒸留により除去した。さらなる２００ｍＬのトルエンを蒸留中に加えて、一定の体積を維持した。合計１８０～２２０ｍＬの１，４－ジオキサン／トルエン蒸留液を除去した。１，４－ジオキサンの残存が５％－ａ／ａ未満となったときに溶媒交換が完了したものと判断した。得られたスラリーを６５～７５℃に温め、この温度で３０分間撹拌し、２０～３０℃に冷却し、次いで０～１０℃に冷却した。スラリーをこの温度で３０分間保持した。結晶を濾過により収集し、３０ｍＬのトルエンで洗浄し、次いで窒素下で３０分間脱液した。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ２２７ ［Ｍ＋１］．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ４．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４９．３ Ｈｚ）， ４．６０ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．５５ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．２０ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
正確に８０ｇ（７８ｍＬ）のジオキサン、３１．０ｇ（０．１８３ｍｏｌ、１．０９ｍｏｌ当量）の化合物（ｉｉｉ）、２１．６ｇ（０．１６７ｍｏｌ、１．０ｍｏｌ当量）の４－アミノ－２－クロロピリミジン、２－メチルテトラヒドロフラン中１４．５ｇ（０．０２７ｍｏｌ、０．１６ｍｏｌ当量）の２５％ ＺｎＣｌ２、及び４４．０ｇ（６０．０ｍＬ、０．４３ｍｏｌ）のトリエチルアミンを、オーバーヘッドスターラー及び窒素出入口を取り付けた５００ｍＬの三口フラスコに投入した。得られた混合物を加熱還流し（９０～１００℃）、この温度で１６時間撹拌した。反応混合物を５０～６０℃に冷却し、サンプリングして反応の完了を確認した。４－アミノ－２－クロロピリミジンの残存が１．０％－ａ／ａ未満となったときに反応が完了したものと判断した。反応物を２０～３０℃に冷却し、次いで４３ｍＬの水及び１１０ｇの３０％ ＮａＯＨを加えた。得られた二相混合物を２０～３０℃で２０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を３０分間分離した。下部の消費された水相を取り除いて廃棄した。任意のラグ層を下部の消費された水相とともに取り除き、次いでこれをサンプリングしてｐＨ定量を行った。消費された水層のｐＨは１２超であった。上部の豊富な有機物流をさらに５分間沈降させた。消費された水層を取り除いて廃棄した。生成物に富む有機層に、４０ｇの３０％ ＮａＯＨ及び１６ｇの水を加えた。得られた二相混合物を２０～３０℃で２０分間撹拌した。撹拌を停止し、層を３０分間分離した。下部の消費された水層を取り除いて廃棄した。任意のラグ層を取り除き廃棄した。上部の生成物に富む有機層をさらに５分間沈降させた。消費された水層を取り除いて廃棄した。生成物に富む有機相を研磨濾過して、オーバーヘッドスターラー及び窒素出入口を取り付けた第２の５００ｍＬ三口フラスコに入れた。第１のフラスコを１，４－ジオキサン（２８ｍＬ）ですすぎ、すすぎ液を第２のフラスコに移した。穏やかな還流が達成されるまで、溶液を小規模真空下で４０～６０℃に加熱し、１００～１２０ｍＬの１，４－ジオキサンを留去した。次いで１３０ｍＬのトルエンを混合物に投入し、穏やかな還流が達成されるまで、得られた溶液を小規模真空下で４０～６０℃に温めた。１，４－ジオキサン／トルエン溶媒混合物を蒸留により除去した。さらなる２００ｍＬのトルエンを蒸留中に加えて、一定の体積を維持した。合計１８０～２２０ｍＬの１，４－ジオキサン／トルエン蒸留液を除去した。１，４－ジオキサンの残存が５％－ａ／ａ未満となったときに溶媒交換が完了したものと判断した。得られたスラリーを６５～７５℃に温め、この温度で３０分間撹拌し、２０～３０℃に冷却し、次いで０～１０℃に冷却した。スラリーをこの温度で３０分間保持した。結晶を濾過により収集し、３０ｍＬのトルエンで洗浄し、次いで窒素下で３０分間脱液した。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ２２７ ［Ｍ＋１］．
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ６ｄ－ＤＭＳＯ） δ ｐｐｍ ７．７２ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ６．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．７１ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ）， ４．８３ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝４９．３ Ｈｚ）， ４．６０ － ４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．５５ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ （ｄ， １Ｈ， Ｊ＝１３．３ Ｈｚ）， ３．２０ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）．
実施例４ａ：Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミン（Ｉ）の合成
２０～３０℃のガラスジャケット付き反応器（Ｒ１）に、１，４－ジオキサン（１８．０Ｌ、４．０体積）、化合物（Ｉａ）（６．０ｋｇ、１．０当量）、化合物（Ｉｂ）（４．５ｋｇ、１．０５当量）、及びＣｓ２ＣＯ３（２３．６ｋｇ、３．４当量）を加えた。Ｒ１をＮ２及び真空で不活性化し（２サイクル）、次にＰｄ（ｄｂａ）２（３６４ｇ、０．０３当量）及びＸａｎｔＰｈｏｓ（３６６ｇ、０．０３当量）を投入した。Ｒ１を再びＮ２及び真空で不活性化し（２サイクル）、バッチを４～８時間１００℃に加熱し、次いで４０～５０℃に冷却した。次いで化合物（Ｉｃ）を含む反応混合物を２０～３０℃に冷却し、次のステップに直接使用した。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， ７．８ Ｈｚ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ， ７．８ Ｈｚ）， ３．５６ （ｈｅｐｔ， １Ｈ， ６．９ Ｈｚ）， １．３８ （ｄ， ６Ｈ， ６．９ Ｈｚ）．
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ， ７．８ Ｈｚ）， ７．４５ （ｄ， １Ｈ， ７．８ Ｈｚ）， ３．５６ （ｈｅｐｔ， １Ｈ， ６．９ Ｈｚ）， １．３８ （ｄ， ６Ｈ， ６．９ Ｈｚ）．
化合物（Ｉｃ）を含む反応混合物に、化合物（Ｉｄ）（４．２ｋｇ、１．０５当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）２（３５２ｇ、０．０４当量）、ＸＰｈｏｓ（５０１ｇ、０．０６当量）、及びすすぎ液としての１，４－ジオキサン（５Ｌ、０．８３体積）を加える。バッチを４時間１００℃に加熱し、次いで５０℃に冷却し、さらなるＰｄ（ｄｂａ）２（２４１ｇ、０．０２４当量）をすすぎ液としての１，４－ジオキサン（１Ｌ、０．１５体積）とともに加えた。反応物を１００℃でさらに４時間撹拌した。
バッチを５０～６０℃に冷却し、水（１２Ｌ、２体積）で希釈し、５５～６５℃で３０分間撹拌し、水層を除去した（層を分離する間５０℃に保つ）。水（９Ｌ、１．５０体積）及び３８％（ｗ／ｗ）ＮａＨＳＯ３（１０．４ｋｇ、２．２当量）を加え、バッチを５５～６５℃で２時間撹拌し、次いで１，４－ジオキサン（７２Ｌ、１２体積）で希釈した。バッチを蒸留（４０～５０℃、２００ｍｂａｒ）により共沸的に乾燥して、１４体積の蒸留物を除去した。さらなる１，４－ジオキサン（７２Ｌ、１２体積）を加えることにより共沸蒸留を継続し、次に蒸留してさらに１２ｖｏｌの留出液を除去した。バッチの含水率を確認し（水１．０％以下とする）、含水率が高い場合はさらなる１，４－ジオキサン投入及び蒸留を繰り返した。水が１．０％以下に達した後、バッチを１，４－ジオキサン（８４Ｌ、１４体積）で希釈し、６５～７５℃で１時間以上撹拌した。バッチを２５℃に冷却し、濾過（Ｒ１→Ｒ２）してＰｄ－重亜硫酸塩沈殿物を除去した。Ｒ１を１，４－ジオキサン（５Ｌ、０．８０体積）ですすぎ、フィルターを通じてＲ２に送る。濾液を濃縮して（５０～６０℃、１５０ｍｂａｒ）、１６．３体積（約９８Ｌ）の蒸留物を除去した。
先に合成した化合物（Ｉ）の種結晶（０．１５％ｗ／ｗ）を５０～６０℃で加え、次にＥｔＯＨ（６０Ｌ、１０体積）の反溶媒を５０～６０℃で１時間以上かけてゆっくりと加えた。１，４－ジオキサンのＥｔＯＨに対する比率を確認し（１，４－ジオキサン：１５％以下）、次いで反応物を３時間以上かけてゆっくりと１５～２５℃に冷却し、さらに３時間以上撹拌した。得られた化合物（Ｉ）の固体を濾過により単離し、ＥｔＯＨ（９Ｌ、１．４体積）で置換洗浄し、次に水（２×１８Ｌ、２×２．８体積）で２回再スラリー洗浄し、さらに３回のＥｔＯＨ置換洗浄（３×６Ｌ、３×０．９体積）を行った。次いで化合物（Ｉ）を真空下（５０ｍｂａｒ、６５～７５℃）で乾燥して、化合物（Ｉ）粗製物（５．６ｋｇ、収率３７％、ＨＰＬＣによる純度９４％ａ／ａ）を得た。
ＨＰＬＣ：９３．７％（ａ／ａ）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
ＨＰＬＣ：９３．７％（ａ／ａ）。
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
実施例４ｂ：Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミン（Ｉ）の合成
正確に４４ｇ（４５ｍＬ）のトルエン、１２．３ｇ（４３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の８－ブロモ－３－クロロ－５－イソキノリン（化合物（Ｉａ））、９．１ｇ（４５．６ｍｍｏｌ、１．０５ｍｏｌ当量）の（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン塩酸塩（化合物（Ｉｂ））、１１０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、０．００５ｍｏｌ当量）のビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２、１１０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ、０．００５ｍｏｌ当量）のＸａｎｔｐｈｏｓを、オーバーヘッドスターラー及び還流冷却器を取り付けた２５０ｍＬの三口フラスコに窒素下で投入した。フラスコを小規模真空で２回真空にし、次いで真空を窒素で解除した。次いで１１．８ｇ（７．７ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ、２．６５ｍｏｌ当量）の５０％水酸化カリウム及び８．０ｍＬの脱イオン水を加えた。フラスコを再び小規模真空で真空にし、真空を窒素で解除した。得られた二相混合物を８５～９５℃に温め、この温度で１０時間保持した。反応混合物を５５～６５℃に冷却した。化合物（Ｉａ）の残存が１．０％－ａ／ａとなったときに反応が完了したものと判断した。反応混合物を２０～３０℃に冷却し、次いで水９ｍＬの脱イオン、次に９ｍＬのトルエンを投入した。二相混合物をさらなる０．５時間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を分液漏斗に移し、層を０．５時間分離した。下部の消費された水流をラグ層とともに廃棄した。上部の生成物に富む有機相を５分間静置し、水層を廃棄した。生成物に富む有機流を三口フラスコに戻した。９ｍＬの脱イオン水及び３０ｍｇ（３０ｕＬ）の酢酸を別個の２５ｍＬエルレンマイヤーフラスコに投入した。水性酢酸を有機層に加え、二相混合物を３０分間撹拌した。撹拌を停止し、二相混合物を分液漏斗に移し、層を０．５時間分離した。下部の消費された水流をラグ層とともに廃棄した。生成物に富む有機層を５分間静置し、任意の水層を廃棄した。生成物に富むトルエン流を三口フラスコに戻し、還流するまで加熱して、１５～２５ｍＬのトルエン／水共沸混合物を留去した。さらなる４０ｍＬのトルエンを三口フラスコに投入し、これを還流するまで温めて、さらなる４０ｍＬのトルエン／水共沸混合物を留去した。生成物に富むトルエン流を２０～３０℃に冷却し、サンプリングしてＫＦを行った。ＫＦが０．２％－ｗ／ｗ未満になったら、混合物（化合物Ｉｃ）をセライトパッドで研磨濾過し、パッドを約２ｍＬのトルエンですすぎ、十分に混合した。
別個の５００ｍＬ三角フラスコに、２３ｇ（０．１４１ｍｏｌ）のＮ－アセチルシステイン、２８４ｍＬの脱イオン水、及び２０ｍＬの３０ｗｔ．％水酸化ナトリウムを投入した。混合物を室温で１５分間撹拌した。２５ｍＬのこの溶液を反応混合物に投入した。混合物を５５～６０℃に加熱し、この温度で３０分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、層を３０分間分離した。下部の暗褐色の消費された水層を廃棄した。ラグ層を上部の生成物に富む有機相と合わせ、上部の有機相を１５分間静置した。さらなる消費された水層を廃棄した。反応混合物を三口丸底フラスコに戻し、２５ｍＬのＮ－アセチルシステイン溶液を投入した。得られた二相混合物を５５～６０℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、層を３０分間分離した。下部の暗褐色の消費された水層を廃棄した。ラグ層を上部の生成物に富む有機相と合わせ、上部の有機相を１５分間静置した。さらなる消費された水層を廃棄した。有機相を三口丸底フラスコに戻し、２５ｍＬのＮ－アセチルシステイン溶液を投入した。得られた二相混合物を５５～６０℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。撹拌を停止し、混合物を２５０ｍＬの分液漏斗に移し、層を３０分間分離した。下部の暗褐色の消費された水層を廃棄した。ラグ層を上部の生成物に富む有機相と合わせ、上部の有機相を１５分間静置した。さらなる消費された水層を廃棄した。２７ｍＬの脱イオン水を反応混合物に投入した。１０ｇの１，４－ジオキサン（過酸化物を含まない）を反応混合物に投入し、これを５５～６０℃に加熱し、この温度で３０分間保持した。撹拌を停止し、混合物を分液漏斗に移し、層を３０分間分離した。下部の暗褐色の消費された水層を廃棄した。ラグ層を上部の生成物に富む有機相と合わせ、上部の有機相を１５分間静置した。さらなる消費された水層を廃棄した。反応混合物を三口丸底フラスコに戻し、５０ｍＬのトルエンを混合物に投入した。混合物を還流するまで加熱し（８０～１２０℃）、５０ｍＬのトルエン／ジオキサン／水の共沸混合物を蒸留した。さらなる９０～１１０ｍＬのトルエンを混合物に加えて、蒸留の間一定の体積を維持した。生成物に富むトルエン流を７０～９０℃に冷却し、結晶化を確認した。結晶スラリーを、窒素で不活性雰囲気を維持しながら、４時間かけて１５～２５℃に冷却した。結晶スラリーをこの温度でさらに２時間撹拌した。結晶を濾過により収集した。ケーキを、約３０ｍＬのトルエンを用いた置換洗浄により洗浄した。フィルターケーキを、トルエンで変性させた約３０ｍＬのエタノールで２回洗浄し、ケーキを脱液して粗化合物（Ｉ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ５５７ ［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ５５７ ［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
実施例５ａ：Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミン（Ｉ）の再結晶
実施例４から得られた粗化合物（Ｉ）（６．３ｋｇ）をＤＭＳＯ（１０Ｌ、１．５体積）に溶解し、ＰｄスカベンジャーＱｕａｄｒａｓｉｌ ＭＰ（８５０ｇ、化合物（Ｉ）を基準に１４％ｗ／ｗ当量）で処理した。７０℃で１．５時間撹拌した後、スカベンジャーを濾過（５０℃）により除去し、シリカゲルスカベンジャー固体をＤＭＳＯ（５Ｌ、０．８体積）で洗浄し、全ての濾液を合わせた。バッチを５５℃に加熱し、ＥｔＯＨ（９５Ｌ、１５．０体積）を３時間以上かけてゆっくりと加え（混合物にＥｔＯＨを２体積加えた後、先に合成した化合物（Ｉ）をシーディングした）、次いでバッチを４５℃に冷却した。２時間以上撹拌しながら冷却をゆっくりと継続して１０℃にした。バッチを濾過し、化合物（Ｉ）固体をＥｔＯＨ置換洗浄（３×６．３Ｌ、３×１．０体積）で２回洗浄した。化合物（Ｉ）固体を真空下（５０℃、３５ｍｂａｒ）で１６時間以上乾燥して、再結晶した化合物（Ｉ）（４．９ｋｇ、収率７８％、ＨＰＬＣによる純度９９．３％ａ／ａ）を得た。
ＨＰＬＣ：９９．３％（ａ／ａ）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
ＨＰＬＣ：９９．３％（ａ／ａ）
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
実施例５ｂ：Ｎ－（２－（（３Ｓ，４Ｒ）－３－フルオロ－４－メトキシピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－５－イソプロピル－８－（（２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（（メチルスルホニル）メチル）アゼチジン－１－イル）イソキノリン－３－アミン（Ｉ）の再結晶
オーバーヘッドスターラー、窒素出入口、及び底弁を取り付けた５００ｍＬのジャケット付き三口フラスコに、６５ｍＬのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、５．４ｇのＱｕａｄｒａｓｉｌ ＭＰ（スカベンジャー）、２．８ｇのＳｉｌｉａＭｅｔＳジアミン、及び２３ｇ（０．０４１３ｍｏｌ）の化合物Ｉを投入した。得られた懸濁液を８５～９５℃に温め、この温度で２時間保持した。懸濁液を６５～７５℃に冷却し、濾過した。消費されたＱｕａｄｒａｓｉｌ／ＳｉｌｉａＭｅｔＳジアミンケーキを２５ｍＬの高温（６５～７５℃）のＤＭＳＯで洗浄した。合わせた濾液及び洗浄液を８５～９５℃に加熱した。次いで２３ｍＬの脱イオン水を１０分かけてゆっくりと加え、次に２ｇの種結晶を加えた。最後に、８ｍＬの水を２０分かけて加えた。得られたスラリーを８５～９５℃で２時間撹拌し、次いで４時間かけて１５～２５℃に冷却し、少なくとも３時間この温度に保持した。結晶を濾過により収集し、６０ｍＬの無水エタノールで洗浄し、窒素下で１時間脱液し、真空下５０～５５℃で２４時間乾燥した。
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ５５７ ［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
ＬＣ－ＭＳ： （ＥＳ， ｍ／ｚ） ＝ ５５７ ［Ｍ＋１］．
１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ９．９４ （１Ｈ， ｂｓ）， ９．０７ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．６５ （１Ｈ， ｂｓ）， ８．０１ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ７．４２ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．５６ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．０８）， ６．４９ （１Ｈ， ｄ， Ｊ＝５．６７）， ４．９４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝５０．０， ４．９５， ２．１７， ２．１７）， ４．７４ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１４．３５， ９．５３， ５．３１， １．５７）， ４．６７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ４．４９ （１Ｈ， ｂｄ， Ｊ＝１２．４６）， ４．２０ （１Ｈ， ｄｑ， Ｊ＝６．２５， ６．２５）， ３．６４ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝７．２５， ７．２５）， ３．５９ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝２４．８８， １０．１５， ４．４４， ２．２６）， ３．５７ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ６．３３）， ３．５３－３．４８ （１Ｈ， ｂｍ）， ３．５２－３．４４ （１Ｈ， ｍ）， ３．５１ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝１４．３４， ８．３３）， ３．３７ （３Ｈ， ｓ）， ３．２９ （１Ｈ， ｄｄｄ， Ｊ＝１２．４６， １０．１２， ３．１３）， ３．００ （３Ｈ， ｓ）， ２．９０ （１ Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝７．８０， ７．８０， ７．８０， ７．８０）， １．８２ （１Ｈ， ｄｄｄｄ， Ｊ＝１２．９５， ４．２７， ４．２７， ３．９９）， １．７５ （１Ｈ， ｄｄｄｄｄ， Ｊ＝１０．５６， １０．５６， １０．５６， ４．２２， １．６４）， １．４３ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．０９）， １．３１ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９５）， １．３０ （３Ｈ， ｄ， Ｊ＝６．９２）．
Claims (44)
- 式（Ｉｃ）の化合物を調製する方法であって、
式（Ｉｂ）の第２の出発材料
塩基、パラジウム触媒、及びホスフィンリガンドの存在下で反応させて、前記式（Ｉｃ）の化合物を形成することを含む、前記方法。 - 前記塩基が炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）であり、前記パラジウム触媒がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、前記ホスフィンリガンドが（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）である、請求項１に記載の方法。
- 前記塩基が水酸化カリウム（ＫＯＨ）であり、前記パラジウム触媒がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、前記ホスフィンリガンドが（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）である、請求項１に記載の方法。
- 前記反応が、ジオキサン中で９０℃～１１０℃で行われる、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
- 式（ＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記白金水素化分解触媒がＰｔＯ２であり、前記パラジウム水素化分解触媒が湿潤パラジウム／炭素である、請求項５に記載の方法。
- 前記反応が、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）中で２０℃～３０℃で行われる、請求項５または請求項６に記載の方法。
- 式（ＩＶ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で０℃～１０℃で行われ、前記塩化水素がメタノール性塩化水素である、請求項８に記載の方法。
- 式（Ｖ）の化合物
- 前記出発材料をＰＯＣｌ３及びＰＣｌ５と０℃～２５℃で合わせ、次に塩化水素を加え、５０℃～７０℃に加温し、前記反応がジオキサン中で行われる、請求項１０に記載の方法。
- 式（ＶＩ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記パラジウム触媒が１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）であり、前記水素化物還元剤が水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）であり、前記アミン塩基がテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）である、請求項１２に記載の方法。
- 前記反応が、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で２０℃～３０℃で行われる、請求項１２または請求項１３に記載の方法。
- 式（Ｉａ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記臭素化剤がＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）であり、前記酸が硫酸（Ｈ２ＳＯ４）である、請求項１５に記載の方法。
- 下記から選択される化合物
- 式（ＶＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記反応が、ジクロロメタン中で５℃～２０℃で行われる、請求項１８に記載の方法。
- 式（ＶＩＩｃ）の化合物
- 式（ＶＩＩＩ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記式（ＶＩＩＩｂ）の第２の出発材料が、２－ブロモ酢酸メチルを
- 式（ＩＸ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記反応が、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）中で１６０℃～１７０℃で行われる、請求項２３に記載の方法。
- 式（Ｉｂ）の化合物
- 前記パラジウム水素化分解触媒が、乾燥基準で２０ｗｔ．％の水酸化パラジウム炭素（２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ）であり、前記反応が、メタノール（ＭｅＯＨ）中で３０℃～５０℃で行われる、請求項２５に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
- 前記パラジウム触媒及びホスフィンリガンドが、錯体メタンスルホナト（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリ－ｉ－プロピル－１，１’－ビフェニル）（２’－メチルアミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ４）以外のものである、請求項２７に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）２（ビス［１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（０））、ＣＸ－１１（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン（１，４－ナフトキノン）パラジウム（０）二量体）、ＣＸ－１２（１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－イミダゾール－２－イリデン（１，４－ナフトキノン）パラジウム（０）二量体）、Ｐｄ（ｔ－Ｂｕ３Ｐ）２（ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０））、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２（ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０））、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（パラジウム（ＩＩ）アセテート）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（ジクロロビス－（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２（ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４－ジメチルアミノフェニル）ホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）２Ｃｌ２（ビス（アセトニトリル）－ジクロロパラジウム（ＩＩ））、ＰｄＣｌ２（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２（ジクロロビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］－ジクロロパラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ（ＭｅＣＮ）４（ＢＦ４）２（テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ（ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ））、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ（［１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＳＩＰｒ（（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、及びビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）からなる群より選択される、請求項２７または請求項２８に記載の方法。
- 前記ホスフィンリガンドまたは前記パラジウム触媒及びホスフィンリガンドを含む前記錯体が、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）；ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）（Ｐ（ｏ－Ｔｏｌ）３）２；トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシホスフィン（Ｐｔ－Ｂｕ３）；トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（Ｐｔ－Ｂｕ３ＨＢＦ４）；ビス（トリシクロヘキシルホスフィン（ＰＣｙ３）；ビス（１－アダマニル）ブチルホスファン（ｎ－ＢｕＰ（ＡＤ）２）；２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルホスファン）（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、ビス［（２－ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥＰｈｏｓ）；１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）；１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（ｄｃｙｐｆ）、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）、（２－ビフェニリル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ＲｕＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－－ジメトキシビフェニル（ＳＰｈｏｓ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン（ｄｔｂｐｆ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ｔ－ＢｕＸＰｈｏｓ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，４，５，６－テトラメチル－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル（Ｍｅ４－ｔＢｕＸＰｈｏｓ）、５－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１’，３’，５’－トリフェニル－１’Ｈ－１，４’ビピラゾール（ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ）、ジ（１－アダマンチル）－２－モルホリノフェニルホスフィン（ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ）、パラジウム／１，３－ビス－（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリニウムクロリド（ＩＰｒ．ＨＣＬ）、［２－（ジ－１－アダマンチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３，６－ジメトキシビフェニル］［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジイソプロポキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＲｕＰｈｏｓ）、［（２－ジ－シクロヘキシルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、［（２－｛ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ）、［（２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－３，６－ジメトキシ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホネート（ｔ－ＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ）、メシル（２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＴｒｉｘｉｅＰｈｏｓ）、（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、２’－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチルビフェニル－２－アミン（ｔ－ＢｕＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ－２’－メチルビフェニル（ｔ－ＢｕＭｅＰｈｏｓ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）（ＣｙＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－メチルビフェニル（ＭｅＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＰｈＤａｖｅＰｈｏｓ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－メトキシ－４’，６’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルビフェニル（ＶＰｈｏｓ）、２－［（ｔｅｒｔ－ブチル）フェニルホスフィノ］－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル（ＰｈＣＰｈｏｓ）、［（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）－１，１’－ビフェニル）－２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）メタンスルホナート（ＣＰｈｏｓ）、メタンスルホナト［２－ジエチルホスフィノ－２’，６’－ビス（ジメチルアミノ）－１，１－ビフェニル］（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（ＥｔＣＰｈｏｓ）、２－ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－３－メトキシ－６－メチルビフェニル（ＲｏｃｋＰｈｏｓ）、ジ－１－アダマンチル（４”－ブチル－２”，３”，５”，６”－テトラフルオロ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－２－メトキシ－メタ－テルフェニル）ホスフィン（ＡｌＰｈｏｓ）、２－（ｔ－ブチルフェニルホスフィノ）－２’，６’－ジメチルアミノ－１，１’－ビフェニル、（（ｔ－Ｂｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ）、及びジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）からなる群より選択される、請求項２７～２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒がビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ｄｂａ）２）である、請求項２７～３０のいずれかに記載の方法。
- 前記ホスフィンリガンドがジシクロヘキシル［２’，４’，６’－トリス（プロパン－２－イル）［１，１’－ビフェニル］－２－イル］ホスファン（ＸＰｈｏｓ）である、請求項２７～３１のいずれかに記載の方法。
- 前記反応混合物が塩基をさらに含む、請求項２７～３２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）からなる群より選択される、請求項３３に記載の方法。
- 前記塩基が、炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３）またはナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＮａＯｔＢｕ）である、請求項３３または請求項３４に記載の方法。
- 前記反応が、トルエン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（Ｍｅ－ＴＨＦ）、アニソール、水（Ｈ２Ｏ）、またはこれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、請求項２７～３５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記反応が、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、水（Ｈ２Ｏ）、またはこれらの混合物中で行われる、請求項２７～３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記反応が、１，４－ジオキサン、トルエン、またはこれらの混合物中で行われる、請求項２７～３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記式（Ｉｃ）の化合物が、請求項１または請求項２に記載の方法により調製される、請求項２７～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 請求項１または２に記載の方法により調製された前記式（Ｉｃ）の化合物が、前記式（Ｉｃ）の化合物の単離なしで前記式（Ｉｄ）の化合物と反応される、請求項３９に記載の方法。
- 式（Ｉ）の化合物
- 式（Ｉ）の化合物
- 前記式（Ｉ）の化合物がウェットケーキとして単離される、請求項４１または請求項４２に記載の方法。
- 前記式（Ｉ）の化合物が、請求項２７～４０のいずれか１項に記載の方法から得られる、請求項４３に記載の方法。
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