JP2024510028A - 皮膚用組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
両親媒性ペプチド、その誘導体または塩を含む皮膚用組成物が提供される。組成物は皮膚充填剤として、および、軟部組織修復および再生を誘導するために特に有用である。【選択図】なし
Description
本発明は、少なくとも1つの両親媒性ペプチド、その誘導体または塩を含む皮膚用組成物に関する。本発明はさらに皮膚充填剤として、ならびに、軟部組織修復および再生のための皮膚用組成物の使用方法に関する。
疎水性-親水性交互アミノ酸残基のペアからなる両親媒性ペプチドは自己組織化し、β-シ-ト構造を形成する(Rapaport et al. JACS, 2000, 122:12523-12529; Rapaport et al. JACS, 2002, 124:9342-9343)。これらの構造は、水素結合およびアミノ酸側鎖間の他の分子相互作用により連結されたプリ-ツ状のβ-ストランドの存在により特徴付けられる。β-シ-ト構造を形成する傾向のある両親媒性ペプチドは、アセンブリして薬物送達、ならびに、組織工学のための生体適合性マトリクスの形成に好適なヒドロゲルとなることが示されている(Rapaport et al. Adv. Func. Mater. 2008, 18(19):2889-2896; Segman-Magidovich et al. Adv. Mater. 2008, 20:2156-2161; Amosi et al. Acta Biomater. 2012, 8:2466-2475; Zarzhitsky et al. J. Coll. Int. Sci. 2011, 360:525-531)。
Zarzhitskyら(Biopolymers, 2013, 100(6):760-72)は、両親媒性およびアニオン性β-シ-トペプチドヒドロゲルの自己組織化へのペプチド濃度、pH、およびカルシウムイオン濃度の効果を記載する。機械的安定性および溶解に対する抵抗性がこれらの因子に高く関連していることが示された。
WO2007/148334号は、主に酸性アミノ酸を含む両親媒性ペプチドを記載し、これらは、単独で、またはイオンおよびミネラルと組み合わせて、生理的pHでヒドロゲルを形成し、ミネラル化のための足場として機能することができる。
WO2009/072119号は、欠損、悪化または損傷骨中に、特に低骨塩密度部位に直接投与することにより、骨粗鬆症および前骨粗鬆症状態の進行の治療および予防のための、両親媒性ペプチドおよびこれらを含む医薬組成物の治療的使用を記載する。両親媒性ペプチドは主に酸性アミノ酸を含み、それらは、単独で、またはイオンおよびミネラルと組み合わせて、β-シ-トアセンブリおよびヒドロゲルを生理的pHで形成し、直接骨部位でミネラル化のための足場として機能することができる。
Jeongら(J. Biomed. Mater. Res. A, 2017, 105(12):3315-3325)は、軟部組織増大用途のための、ヒアルロン酸(HAc)-ヒドロキシアパタイト(HAp)ナノコンポジット(HAc-nanoHAp)ヒドロゲルを純粋HAcヒドロゲルと比べて記載する。HAc-nanoHApは、純粋HAcと比べてそのより高い剛性およびゲル粘着性のために、しわに大きな改善を提供することが示された。HAc-nanoHApはまた、コラ-ゲンおよびエラスチンの合成を刺激することにより、皮膚マトリクスの強化において大きな増強を提示した。
EP 2552938号は、ヒドロゲルを形成することができる両親媒性直鎖ペプチドおよび/またはペプトイドを記載する。ペプチド/ペプトイドは、脂肪族アミノ酸の疎水性部分および少なくとも1つの酸性、中性、または塩基性極性アミノ酸を有する短い両親媒性配列を含む。複数のそのようなペプチド/ペプトイドはアセンブリして超分子らせん繊維となり、アセンブリ後にペプチドヒドロゲルを形成する。
皮膚科学的使用に好適な組成物に対する未だ満たされていない要求が残っている。
本発明は交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含む少なくとも1つの両親媒性ペプチド、またはその誘導体もしくは塩を含む皮膚用組成物を提供し、親水性アミノ酸残基は主に酸性である。組成物は、皮膚外観および肌のきめの改善を達成する、および、様々な皮膚障害および軟部組織欠損を治療する際に、皮膚用充填剤として有用である。
本発明は、一部、交互の疎水性/親水性アミノ酸残基(親水性アミノ酸残基は主に酸性である)を含む両親媒性ペプチドは、皮膚または軟部組織充填剤として好適な安定なヒドロゲルを形成することができるという予想外の発見に基づく。さらに、本発明の両親媒性ペプチドは、フィブリン(フィブリノ-ゲン)足場に対する構造的類似性を用いて、骨芽細胞および内皮細胞接着を与えることが示された。したがって、ペプチドおよびこれを含む組成物は、様々な皮膚状態、例えば、創傷、熱傷、手術の傷口、などの治療において有用であることが、ここで初めて開示される。本発明の組成物はさらに、架橋ヒアルロン酸から構成される市販の皮膚充填剤と比較され、密着性、膨潤性、粘弾性、レオロジ-、注入性、生体適合性、および分解に対する抵抗性の観点から、ヒアルロン酸に基づく製品と比べて優れた特性を有することが示された。そのようなものとして、組成物は、例えば、顔および体の輪郭形成を含む軟部組織欠損の治療において、軟部組織増大に有用である。
本発明の1つの態様によれば、交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含む少なくとも1つの両親媒性ペプチド、またはその誘導体もしくは塩、ならびに、皮膚科学的に許容される担体を含む皮膚用組成物が提供され、ペプチドは1-20対の疎水性-親水性交互アミノ酸残基を含み、親水性アミノ酸残基は、負電荷を持つアミノ酸、ヒドロキシル含有アミノ酸、およびリン酸化-ヒドロキシル含有アミノ酸からなる群より選択され、前記ペプチドは10%以下の正電荷を持つアミノ酸残基を有する。
1つの実施形態によれば、皮膚用組成物は軟部組織充填剤組成物である。別の実施形態によれば、皮膚用組成物は皮膚状態の治療において使用するための局所組成物である。さらに別の実施形態によれば、皮膚用組成物は化粧品組成物である。
いくつかの実施形態によれば、少なくとも1つの両親媒性ペプチドは2~40のアミノ酸の長さである。ある一定の実施形態によれば、少なくとも1つの両親媒性ペプチドは7~28のアミノ酸の長さである。追加の実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも1つの末端プロリン(Pro)残基をさらに含む。様々な実施形態によれば、ペプチドは、2つの末端Pro残基をさらに含む。いくつかの実施形態によれば、疎水性アミノ酸は、フェニルアラニン(Phe)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、バリン(Val)、トリプトファン(Trp)、およびアラニン(Ala)からなる群より選択される。各可能性は別個の実施形態を表す。ある一定の実施形態によれば、疎水性アミノ酸はPheまたはLeuである。各可能性は別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態によれば、親水性アミノ酸は、グルタミン酸(Glu)、アスパラギン酸(Asp)、チロシン(Tyr)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、ホスホセリン(Ser(PO4))、ホスホスレオニン(Thr(PO4))、およびホスホチロシン(Tyr(PO4))からなる群より選択される。各可能性は別個の実施形態を表す。
別の実施形態によれば、ペプチドは、式Iによるアミノ酸配列またはその塩を含み:
X-(疎水性-親水性)n-B (式I)、
式中、nは1~20の整数を指定し、疎水性は疎水性アミノ酸残基を指定し、親水性は親水性アミノ酸残基を指定し、XはPro、Pro-親水性またはペプチドアミノ末端を指定し、ならびに、BはProまたはペプチドカルボキシ末端を指定する。各可能性は別個の実施形態を表す。
X-(疎水性-親水性)n-B (式I)、
式中、nは1~20の整数を指定し、疎水性は疎水性アミノ酸残基を指定し、親水性は親水性アミノ酸残基を指定し、XはPro、Pro-親水性またはペプチドアミノ末端を指定し、ならびに、BはProまたはペプチドカルボキシ末端を指定する。各可能性は別個の実施形態を表す。
様々な実施形態によれば、アミノ末端は修飾される。1つの実施形態では、アミノ末端はアセチル化される。他の実施形態によれば、カルボキシ末端は修飾される。1つの実施形態では、カルボキシ末端はアミド化される。
特定の実施形態によれば、ペプチドは下記式のいずれかのアミノ酸配列:X-(Phe-Glu)n-B、X-(Phe-Asp)n-B、X-(Leu-Glu)n-B、およびX-(Leu-Asp)n-Bまたはその塩を含み、式中、nは1~20の整数を指定し、XはPro、Pro-親水性アミノ酸残基、またはペプチドアミノ末端を指定し、ならびに、BはProまたはペプチドカルボキシ末端を指定する。各可能性は別個の実施形態を表す。
特定の実施形態によれば、ペプチドは下記からなる群より選択される配列、またはその塩を含む:
Pro-(Asp-Phe)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:1)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:2)、
Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:3)、
Pro-(Ser-Phe)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:4)、
Pro-(SerPO4-Phe)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:5)、
Pro-(TyrPO4-Phe)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:6)、
Pro-(Glu-Leu)5-Glu-Pro (SEQ ID NO:7)、
Pro-(Asp-Leu)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:8)、
Pro-(Ser-Leu)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:9)、
Pro-(SerPO4-Leu)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:10)、
Pro-(TyrPO4-Leu)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:11)、
Pro-(Glu-Phe-Ser-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:12)、
Pro-(SerPO4-Phe-Ser-Phe)4-Ser-Pro (SEQ ID NO:13)、
Pro-(SerPO4-Phe-Glu-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:14)、
Pro-(SerPO4-Phe-Asp-Phe)4-Asp-Pro (SEQ ID NO:15)、
Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro-Ala-(Glu-Phe)3-Glu-Leu-Pro-Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro (SEQ ID NO:16)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)2-Lys-(Glu-Phe)2-Glu-Pro (SEQ ID NO:17)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:18)、
(Phe-Glu)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:19)、
Ac-Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:20)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:21)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:22)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:23)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:24)、
(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:25)、
(Phe-Glu)6 (SEQ ID NO:26)、
(Phe-Glu)7 (SEQ ID NO:27)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)4 (SEQ ID NO:28)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:29)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)8 (SEQ ID NO:30)、
(Phe-Asp)5 (SEQ ID NO:31)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:32)、
(Phe-Asp)7 (SEQ ID NO:33)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:34)、
Pro-(Phe-Asp)3-Pro (SEQ ID NO:35)、および
Pro-(Phe-Asp)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:36)。
Pro-(Asp-Phe)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:1)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:2)、
Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:3)、
Pro-(Ser-Phe)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:4)、
Pro-(SerPO4-Phe)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:5)、
Pro-(TyrPO4-Phe)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:6)、
Pro-(Glu-Leu)5-Glu-Pro (SEQ ID NO:7)、
Pro-(Asp-Leu)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:8)、
Pro-(Ser-Leu)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:9)、
Pro-(SerPO4-Leu)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:10)、
Pro-(TyrPO4-Leu)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:11)、
Pro-(Glu-Phe-Ser-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:12)、
Pro-(SerPO4-Phe-Ser-Phe)4-Ser-Pro (SEQ ID NO:13)、
Pro-(SerPO4-Phe-Glu-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:14)、
Pro-(SerPO4-Phe-Asp-Phe)4-Asp-Pro (SEQ ID NO:15)、
Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro-Ala-(Glu-Phe)3-Glu-Leu-Pro-Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro (SEQ ID NO:16)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)2-Lys-(Glu-Phe)2-Glu-Pro (SEQ ID NO:17)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:18)、
(Phe-Glu)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:19)、
Ac-Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:20)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:21)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:22)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:23)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:24)、
(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:25)、
(Phe-Glu)6 (SEQ ID NO:26)、
(Phe-Glu)7 (SEQ ID NO:27)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)4 (SEQ ID NO:28)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:29)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)8 (SEQ ID NO:30)、
(Phe-Asp)5 (SEQ ID NO:31)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:32)、
(Phe-Asp)7 (SEQ ID NO:33)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:34)、
Pro-(Phe-Asp)3-Pro (SEQ ID NO:35)、および
Pro-(Phe-Asp)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:36)。
各可能性は別個の実施形態を表す。
1つの実施形態によれば、ペプチドはPro-(Asp-Phe)5-Asp-Pro(SEQ ID NO:1;本明細書では「PFD5」と指定)を含む。別の実施形態では、ペプチドは、SEQ ID NO:1で明記される配列を有するペプチドのナトリウム塩(本明細書では「PFD5ナトリウム」と指定)を含む。
ある一定の実施形態によれば、組成物は約0.2%~約20%w/vのペプチドまたはその塩を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。特定の実施形態によれば、組成物は約0.5%~約10%w/vのペプチドまたはその塩を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。特定の実施形態によれば、組成物は約0.5%~約5%w/vのペプチドまたはその塩を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
いくつかの実施形態によれば、組成物は局所投与のために製剤化される。他の実施形態によれば、組成物は皮内投与のために製剤化される。さらに他の実施形態によれば、組成物は皮下投与のために製剤化される。
様々な実施形態によれば、組成物は、ゲル、ヒドロゲル、ロ-ション、クリ-ム、ミルク、エアロゾル、スプレ-、フォ-ム、ム-ス、液滴、洗液、エマルジョン、および懸濁液からなる群より選択される形態である。各可能性は別個の実施形態を表す。例示的な実施形態によれば、組成物はヒドロゲルの形態である。
特定の実施形態によれば、皮膚科学的に許容される担体は、少なくとも1つの増粘剤、希釈剤、保湿剤、乳化剤、保水剤、界面活性剤、緩衝剤もしくはpH調整剤、塗膜形成剤、発泡剤、消泡剤、保存剤、抗酸化剤、芳香剤、溶媒、噴射剤、着色剤、およびそれらの組み合わせもしくは混合物を含む。各可能性は別個の実施形態を表す。
ある一定の実施形態によれば、組成物は皮膚または軟部組織充填剤として有用である。特定の実施形態によれば、本発明は皮膚充填のための方法を提供し、方法はその必要のある被験体に有効量の、本明細書で開示される皮膚用組成物を局所投与するステップを含む。1つの実施形態によれば、組成物は皮膚中または下に皮膚充填が望まれる部位で投与される。
他の実施形態によれば、組成物は軟部組織欠損の治療において有用である。特定の実施形態によれば、本発明は軟部組織欠損を治療するための方法を提供し、方法はその必要のある被験体に有効量の、本明細書で開示される皮膚用組成物を注入または埋入するステップを含む。様々な実施形態によれば、軟部組織欠損の治療は顔または体の輪郭形成を含む。さらなる実施形態によれば、軟部組織欠損の治療は乳房切除術後の豊胸術を含む。
追加の実施形態によれば、皮膚用組成物は、脂肪組織から得られた複数の細胞をさらに含み得る。ある一定の実施形態によれば、脂肪組織から得られた複数の細胞は脂肪細胞および/または脂肪由来幹細胞を含む。いくつかの実施形態によれば、脂肪組織から得られた複数の細胞は自家性である。特定の実施形態によれば、脂肪組織から得られた自家細胞は脂肪吸引術により得られる。他の実施形態によれば、脂肪組織から得られた複数の細胞は同種である。さらなる実施形態によれば、脂肪組織から得られた複数の細胞をさらに含む皮膚用組成物は、軟部組織欠損を治療するのに有用である。
さらなる実施形態によれば、皮膚用組成物は、ヒアルロン酸、コラ-ゲン、ゼラチン、エラスチン、ラミニン、およびフィブロネクチンの少なくとも1つをさらに含み得る。各可能性は別個の実施形態を表す。
いくつかの実施形態によれば、皮膚用組成物は人工組織の3Dバイオプリンティングに有用である。これらの実施形態にしたがい、本発明は人工組織の3Dバイオプリンティングのための方法を提供し、方法は、本明細書で開示される皮膚用組成物を3Dバイオプリンタに補充するステップを含む。
様々な実施形態によれば、本発明は本明細書で開示される皮膚用組成物を含む予め充填されたシリンジを提供する。いくつかの実施形態によれば、皮膚用組成物は無菌である。
他の実施形態によれば、組成物は皮膚状態を治療するための局所組成物として有用である。様々な実施形態によれば、皮膚状態は、切り傷、創傷、熱傷、虫刺され、クラゲによる刺傷、発疹、皮膚アレルギ-応答、および皮膚病変からなる群より選択される。各可能性は別個の実施形態を表す。特定の実施形態によれば、本発明は切り傷、創傷、熱傷、虫刺され、クラゲによる刺傷、発疹、皮膚アレルギ-応答、および皮膚病変からなる群より選択される皮膚状態を治療するための方法を提供し、方法はその必要のある被験体に有効量の、本明細書で開示される皮膚用組成物を局所投与するステップを含む。各可能性は別個の実施形態を表す。
追加の実施形態によれば、組成物は化粧品組成物として有用である。これらの実施形態にしたがい、組成物は弾力線維症、皮膚の萎縮、小じわ、しわ、拡張した毛穴、色素過剰、色素脱失、肌たるみ、肌荒れ、および乾燥肌からなる群より選択される、加齢に関連する上皮状態を治療する際に有用である。各可能性は別個の実施形態を表す。さらなる実施形態によれば、本発明は弾力線維症、皮膚の萎縮、小じわ、しわ、拡張した毛穴、色素過剰、色素脱失、肌たるみ、肌荒れ、および乾燥肌からなる群より選択される、加齢に関連する上皮状態を治療するための方法を提供し、方法はその必要のある被験体に有効量の、本明細書で開示される皮膚用組成物を局所投与するステップを含む。各可能性は別個の実施形態を表す。
別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および/または科学用語は、発明が属する分野の当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で記載されるものに類似か同等の方法および材料が、発明の実施形態の実施または試験において使用できるが、例示的な方法および/または材料が以下に記載される。矛盾する場合、定義を含む特許明細書が優先される。加えて、材料、方法、および実施例は、例示にすぎず、必ずしも制限することは意図されない。
本発明は、皮膚充填剤または軟部組織充填剤として、および、様々な皮膚関連状態を治療、予防、最小化、減少または逆転させる際に有用な、両親媒性ペプチドおよびそれらの塩もしくは誘導体を含む皮膚用組成物に関する。
本発明の原理および動作は付随の説明を参照するとよりよく理解することができる。発明の少なくとも1つの実施形態を詳細に説明する前に、発明は、その適用において、下記説明において明記される、または、実施例により例示される細部に必ずしも制限されないことが理解されるべきである。発明は、他の実施形態とすることができ、または、様々な様式で実行または実施することができる。また、本明細書で使用される表現および専門用語は説明目的のためのものであり、制限するものとみなされるべきではないことが理解されるべきである。
交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含むペプチド(親水性アミノ酸残基は主に酸性である)は、顔および体の輪郭形成、皮膚萎縮補正、皮膚の堅さまたは弾性の改善および小じわまたはしわの平滑化のために皮膚充填剤として使用できることが、ここで初めて開示される。ペプチドはさらに、加齢に伴う病状および外傷性皮膚障害を含む様々な皮膚関連状態を治療するために使用することができる。その必要のある被験体の標的領域内の軟部組織の充填、増大および再生のため、および、3D人工組織バイオプリンティングのためのバイオインクの成分としてのペプチドおよび前記ペプチドを含む組成物の使用もまた、本発明に包含される。
ある一定の態様および実施形態によれば、1~20対の疎水性-親水性交互アミノ酸残基を含むペプチドまたはその誘導体もしくは塩、ならびに、皮膚科学的に許容される担体を含む皮膚用組成物が提供され、親水性アミノ酸残基は、負電荷を持つアミノ酸、ヒドロキシル含有アミノ酸、およびリン酸化-ヒドロキシル含有アミノ酸からなる群より選択され、前記ペプチドは10%以下の正電荷を持つアミノ酸残基を有する。
本明細書では、「皮膚用組成物」という用語は、美容、形成手術、修復手術、組織嵩高化において、または化粧品の分野において使用するための製剤を示す。各可能性は別個の実施形態を表す。「皮膚用組成物」という用語はまた、創傷治癒および組織再生を促進する、および/または、培養細胞の増殖により人工組織を生成させるための足場として機能する製剤を示す。ある一定の実施形態では、組成物は、例えば、顔および体の輪郭形成のため、または、体腔もしくは空隙を増大させるための生体適合性充填剤材料として、組織増大を提供する。
本発明の範囲内の典型的なペプチド長としては、2~40のアミノ酸(特定範囲内の各整数を含む)が挙げられるが、それらに限定されない。他の実施形態では、ペプチドの長さは約7~約28のアミノ酸、約9~約20のアミノ酸、または約11~約18のアミノ酸(特定範囲内の各整数を含む)である。例えば、本発明の皮膚用組成物は、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、または40のアミノ酸を有するペプチドを包含し、各可能性は別個の実施形態を表す。
開示された組成物および方法において使用されるペプチドの塩および誘導体もまた、本発明の範囲内に含まれる。
本明細書では、「塩」という用語は、塩基付加塩とも呼ばれるカルボキシル基の塩、および、ペプチド分子のアミノまたはグアニジノ基の酸付加塩を示す。好適な塩基付加塩としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、アルミニウム、鉄および亜鉛の金属塩;アンモニア、一級、二級、三級および四級アミンから誘導されるアンモニウム塩(その非限定的な例はトリメチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス(2-ヒドロキシエチル)アミン、フェニルエチルベンジルアミン、ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、ピペリジン、モノエタノ-ルアミン、トリエタノ-ルアミン、キニ-ネ、コリン、N-メチルグルコサミンである)。各可能性は別個の実施形態を表す。グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジン、およびアルギニンなどのアミノ酸を有する塩が企図される。各可能性は別個の実施形態を表す。さらに、カルボン酸およびペプチド分子のアミノまたはグアニジノ基により形成される任意の双性イオン塩が同様に企図される。
好適な酸付加塩としては、無機酸、例えば、限定はされないが、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、などから誘導される塩、ならびに有機酸、例えば脂肪族モノおよびジカルボン酸、例えば酢酸またはシュウ酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸などから誘導される塩が挙げられる。各可能性は別個の実施形態を表す。よって、塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、などが挙げられる。各可能性は別個の実施形態を表す。アミノ酸の塩、例えばアルギン酸塩など、およびグルコン酸塩またはガラクツロン酸塩もまた、企図される。各可能性は別個の実施形態を表す。
酸付加塩は当技術分野における公知の方法により調製することができ、この場合、遊離塩基形態が、十分な量の所望の酸と接触させられ、塩が生成される。塩基付加塩は当技術分野における公知の方法により調製され、この場合、遊離酸形態が、十分な量の所望の塩基と接触させられ、塩が生成される。
本明細書で使用される発明のペプチドの「誘導体」は残基上の側鎖またはNもしくはC末端基として生じる官能基から、当技術分野で知られている手段により調製され得る誘導体を包含し、発明に含まれ、ただし、それらは、それらを含む組成物の利点に悪影響を及ぼさず、かつ、前記組成物に毒性を付与しないことを条件とする。
これらの誘導体は、例えば、カルボキシル基の脂肪族エステル、アンモニアまたは一級もしくは二級アミンとの反応により生成されたカルボキシル基のアミド、アシル部分との反応により形成されたアミノ酸残基の遊離アミノ基のN-アシル誘導体(例えば、アルカノイルまたはアロイル基)、または、アシル部分との反応により形成された、遊離ヒドロキシル基のO-アシル誘導体(例えば、セリルまたはスレオニル残基のそれ)を含み得る。本発明の範囲内の追加の誘導体としては、ヒドロキシル含有アミノ酸のリン酸化により形成されたペプチドが挙げられる。本発明のアミノ酸残基はD-およびL-アミノ酸の両方、好ましくはL-アミノ酸を含むことが企図される。
本明細書では、「疎水性アミノ酸残基」という用語は、下記アミノ酸を示す:アラニン(Ala;A)、イソロイシン(Ile;I)、ロイシン(Leu;L)、フェニルアラニン(Phe;F)、バリン(Val;V)、およびトリプトファン(Trp;W)。各可能性は別個の実施形態を表す。フェニルアラニン(Phe;F)およびロイシン(Leu;L)が現在のところ好ましい。各可能性は別個の実施形態を表す。
本明細書では、「親水性アミノ酸残基」という用語は、下記アミノ酸を示す:グルタミン酸(Glu;E)、アスパラギン酸(Asp;D)、チロシン(Tyr;Y)、セリン(Ser;S)、スレオニン(Thr;T)、ホスホセリン(Ser(PO4);S(PO4))、ホスホスレオニン(Thr(PO4);T(PO4))、およびホスホチロシン(Tyr(PO4);Y(PO4))。各可能性は別個の実施形態を表す。
追加の実施形態によれば、ペプチドは、少なくとも1つの末端プロリン(Pro)残基をさらに含む。様々な実施形態によれば、ペプチドは、2つの末端Pro残基をさらに含む。
ある一定の態様および実施形態によれば、ペプチドは下記式Iにより表されるアミノ酸配列またはその塩を含み:
X-(疎水性-親水性)n-B (式I)、
下記が指定される:
-nは1~20の整数であり、特定範囲内の各整数を含み;
-疎水性は以上で規定される疎水性アミノ酸残基であり;
-親水性は以上で規定される親水性アミノ酸残基であり;
-XはPro、Pro-親水性またはペプチドアミノ末端であり;ならびに
-BはProまたはペプチドカルボキシ末端である。
X-(疎水性-親水性)n-B (式I)、
下記が指定される:
-nは1~20の整数であり、特定範囲内の各整数を含み;
-疎水性は以上で規定される疎水性アミノ酸残基であり;
-親水性は以上で規定される親水性アミノ酸残基であり;
-XはPro、Pro-親水性またはペプチドアミノ末端であり;ならびに
-BはProまたはペプチドカルボキシ末端である。
様々な態様および実施形態では、ペプチドは下記式のいずれかを含む配列またはその塩を含み:X-(Phe-Glu)n-B、X-(Phe-Asp)n-B、X-(Leu-Glu)n-B、およびX-(Leu-Asp)n-B、式中、n、X、およびBは以上で規定される通りである。各可能性は別個の実施形態を表す。
本発明の組成物および方法において使用されるペプチド、誘導体および塩は、当技術分野で知られている任意の方法、例えば、限定はされないが、固相および液相ペプチド合成を使用して合成され得る。いくつかの実施形態では、ペプチドは、従来の合成技術を使用して、例えば、化学合成技術により合成される。これらの方法は排他的固相合成、部分固相合成法、フラグメント縮合、および古典的溶液合成を含む。固相ペプチド合成手順は当技術分野でよく知られており、例えば、Stewart & Young, Solid Phase Peptide Syntheses, Pierce Chemical Company, 1984,第2版により記載されている。当業者であれば、本発明のペプチドのいずれも、自動化ペプチドシンセサイザ-を使用して、標準化学、例えば、例として、t-BocまたはFmoc化学を用いて合成することができる。合成ペプチドは当技術分野で知られている分取高速液体クロマトグラフィ-(HPLC)により精製することができ、その配列はアミノ酸配列決定により確認することができる。
あるいは、ペプチドは、公知の組換えDNA技術により宿主微生物または細胞内で、選択したペプチドまたはコンストラクトのコ-ド配列を有するDNAフラグメントをクロ-ニングし、発現させることにより調製することができる。そのような技術は、例えば、Bitter et al. Met. Enzymol. 1987, 153:516-544; Studier et al. Met. Enzymol. 1990, 185:60-89; Brisson et al. Nature, 1984, 310:511-514; Takamatsu et al. EMBO J. 1987, 6:307-311; Coruzzi et al. EMBO J. 1984, 3:1671-1680; Brogli et al. Sci. 1984, 224:838-843, Gurley et al. Mol. Cell. Biol. 1986, 6:559-565;およびWeissbach & Weissbach, Met. Plant Mol. Biol. 1988, Academic Press, NY, VIII: 421-463により記載された。ペプチドに対するコ-ド配列は合成的に調製することができ、またはウイルスRNAから公知の技術により、または、入手可能なcDNA含有プラスミドから誘導することができる。
いくつかの態様および実施形態では、発明のペプチドは組成物中に、組成物の総重量の約0.2%~約20%(w/v)の量で存在する(特定された範囲内の個々の値を含む)。典型的には、組成物中のペプチドの量は、組成物の総重量の約0.5%~約10%(w/v)の範囲にある(特定された範囲内の個々の値を含む)。ある一定の実施形態では、組成物中のペプチドの量は、組成物の総重量の約0.5%~約5%(w/v)の範囲にある(特定された範囲内の個々の値を含む)。例えば、組成物中のペプチドの量は、組成物の総重量の約0.2%、約0.5%、約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、または約20%(w/v)であり、各可能性は別個の実施形態を表す。
本発明の原理によれば、ペプチドは、1つ以上の化学成分、例えば、化合物の被験体、好ましくはヒト被験体への投与を促進するように設計された皮膚科学的に許容される担体と混合される。「皮膚科学的に許容される担体」という用語は、本明細書では、生体適合性であり、かつ、皮膚に対して著しい刺激作用を引き起こさない、または、本発明のペプチドの有益な活性および特性を抑制しない賦形剤を示す。本発明の範囲内の好適な皮膚科学的に許容される担体としては、増粘剤、希釈剤、保湿剤、乳化剤、保水剤、界面活性剤、緩衝剤もしくはpH調整剤、塗膜形成剤、発泡剤、消泡剤、保存剤、抗酸化剤、芳香剤、溶媒、噴射剤、着色剤、およびそれらの組み合わせもしくは混合物が挙げられるが、それらに限定されない。各可能性は別個の実施形態を表す。
好適な増粘剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:脂肪酸およびアルコ-ル、例えばステアリン酸およびステアリルアルコ-ル;ガム、例えばキサンタン、カラゲナン、ゼラチン、セルロ-スガム、アガロ-ス、カラヤ、ペクチン、アミロペクチン、およびロカストビ-ンガム;ならびに様々なポリマ-、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ-ス(HPMC)、ヒドロキシプロピルセルロ-ス(HPC)、ヒドロキシメチルセルロ-ス、ヒドロキシエチルセルロ-ス、メチルセルロ-ス、カルボキシメチルセルロ-ス、ポリビニルピロリドン(ポビドン、PVP)、ポリビニルアルコ-ル、中~高分子量ポリエチレングリコ-ル(PEG-3350、PEG-6000、など)、グルコシド、エチドロン酸四ナトリウム、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、アクリルアミドコポリマ-、アクリル酸ナトリウムコポリマ-、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸、ヒアルロン酸、ポリグルクロン酸(ポリ-α-および-β-1,4-グルクロン酸)、コンドロイチン硫酸、ファ-セレラン、ポリカルボン酸、カルボマ-、ベントナイト、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、および商標カ-ボポ-ル(登録商標)下で入手可能な架橋ポリアクリレ-ト材料。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0.5%~約50%w/wの増粘剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な希釈剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:ミネラル、例えばヒドロキシアパタイト、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、シュウ酸カルシウム、硫酸カルシウム、塩化カルシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、グルコン酸マグネシウム、シュウ酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、リン酸亜鉛、炭酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、シュウ酸亜鉛、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、重炭酸ナトリウム、雲母、タルク、カオリン、二酸化ケイ素(例えばシリカ)、ならびにそれらの混合物または組み合わせ。各可能性は別個の実施形態を表す。追加の希釈剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:生分解性または非生分解性ポリマ-、例えばナイロン、ポリエチレン、ポリメタクリレ-ト、テフロン、ポリ(D,L-ラクチド-コ-グリコリド)(PLGA)、ポリ(D,L-ラクチド)(PLA)、ポリグリコリド(PGA)、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアルカン無水物、ポリエステル無水物、ゼラチン、コラ-ゲン、セルロ-ス、ポリフォスファゼンならびにそれらの混合物または組み合わせ。各可能性は別個の実施形態を表す。本発明の範囲内のさらなる希釈剤としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない:様々な糖およびデンプンの型、多糖、デキストリン、シクロデキストリン(例えばβ-CD、ヒドロキシプロピル-β-CD、スルホブチルエ-テル-CD)、微結晶セルロ-ス、ならびにそれらの混合物または組み合わせ。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0.5%~約50%w/wの希釈剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な保湿剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:グリセリン、炭化水素油およびワックス、例えば、鉱物油、ワセリン、パラフィン、セレシン、オゾケライト、微結晶ワックス、ポリエチレン、およびペルヒドロスクアレン(perhydrosqualene);シリコ-ン油;トリグリセリド脂肪および油、例えば野菜、動物および海洋起源から誘導されるもの、例えば、ホホバ油およびシアバタ-;アセトグリセリドエステル、例えばアセチル化モノグリセリド;エトキシル化グリセリド、例えばエトキシル化モノステアリン酸グリセリル;脂肪酸、脂肪アルコ-ルおよびそれらの誘導体。各可能性は別個の実施形態を表す。他の好適な皮膚軟化薬としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:トリ(カプリル酸またはカプリン酸)グリセリル;ラノリンおよびラノリン誘導体;多価アルコ-ルおよびポリエ-テル誘導体;多価アルコ-ルエステル;ワックスエステル;植物ろう;リン脂質、例えばレシチンおよび誘導体;ステロ-ル、例えば、限定はされないが、コレステロ-ルおよびコレステロ-ル脂肪酸エステル;アミド、例えば脂肪酸アミド、エトキシル化脂肪酸アミド、および固体脂肪酸アルカノ-ルアミド。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約10%w/wの保湿剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な乳化剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:ステアリン酸のポリエチレングリコ-ルエ-テル、例えば、ステアレス-2、ステアレス-4、ステアレス-6、ステアレス-7、ステアレス-10、ステアレス-11、ステアレス-13、ステアレス-15、およびステアレス-20、ステアリン酸グリセリル、ステアリルアルコ-ル、セチルアルコ-ル、セテアリルアルコ-ル、ベヘニルアルコ-ル、ジエタノ-ルアミン、レシチン、およびポリエチレングリコ-ル。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約10%w/wの乳化剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。別の実施形態では、組成物は約0%~約5%w/wの乳化剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な保水剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:グリコ-ル、例えばトリエチレングリコ-ル、トリプロピレングリコ-ル、プロピレングリコ-ル、ポリプロピレングリコ-ル、ブチレングリコ-ル、ポリエチレングリコ-ル、糖アルコ-ル、例えばソルビト-ル、ヘキシレン、尿素、およびコラ-ゲン。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約5%w/wの保水剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な界面活性剤はカチオン性、アニオン性または双性イオン性であり、下記が挙げられるが、それらに限定されない:ポリオキシエチレングリコ-ルオクチルフェノ-ルエ-テル、ポリオキシエチレングリコ-ルアルキルフェノ-ルエ-テル、ポリオキシエチレングリコ-ルソルビタンアルキルエステル(ポリソルベ-ト60、ポリソルベ-ト80、など)、ソルビタンアルキルエステル、ポリエチレングリコ-ルおよびポリプロピレングリコ-ルのブロックコポリマ-(ポロクサマ-)、ポリエチレングリコ-ル-コハク酸トコフェロ-ル、DLα酢酸トコフェロ-ル、ポリエトキシル化ヒマシ油誘導体(クレモフォ-ルEL、クレモフォ-ルRH40)、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロオクタンスルホン酸塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ラウリルエ-テル硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウリル硫酸アンモニウム、スルホコハク酸ラウレス2ナトリウム、リグノスルホネ-ト、ステアリン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンゼトニウム、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、塩化セチルトリメチルアンモニウム、およびベタイン。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約30%w/wの界面活性剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。別の実施形態では、組成物は約0%~約20%w/wの界面活性剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。さらに別の実施形態では、組成物は約0%~約5%w/wの界面活性剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な緩衝剤またはpH調整剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:酸性緩衝剤またはpH調整剤、例えば短鎖脂肪酸、クエン酸、酢酸、塩酸、硫酸およびフマル酸;および塩基性緩衝剤またはpH調整剤、例えばトリス、HEPES、Hanks平衡塩類溶液(HBSS)、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化マグネシウム。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約10%w/wの緩衝剤もしくはpH調整剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。別の実施形態では、組成物は約0%~約5%w/wの緩衝剤もしくはpH調整剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。さらに別の実施形態では、組成物は約0%~約1%w/wの緩衝剤もしくはpH調整剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。ある一定の実施形態では、組成物は約4~約8の範囲のpHを有する(特定された範囲内の個々の値を含む)。他の実施形態では、組成物は約5~約7の範囲のpHを有する(特定された範囲内の個々の値を含む)。組成物の典型的なpH値としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:約4.0、約4.1、約4.2、約4.3、約4.4、約4.5、約4.6、約4.7、約4.8、約4.9、約5.0、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6.0、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9、約7.0、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9、または約8.0。各可能性は別個の実施形態を表す。
好適な塗膜形成剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:ポリビニルピロリドン、アクリレ-ト、アクリルアミド、メタクリレ-ト、シェラック、アラビアゴム、およびヒドロキシエチルセルロ-ス。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約20%w/wの塗膜形成剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な発泡剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:ミリスチン酸イソプロピル、オキシアルキル化硫酸塩およびエトキシル化アルコ-ル硫酸塩。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約10%w/wの発泡剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な消泡剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:シメチコン、およびセスキオレイン酸ソルビタン(sorbitan sesquoleate)。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約10%w/wの消泡剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な保存剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:メチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、エチルパラベン、ソルビン酸カリウム、EDTA三ナトリウム、EDT四ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、ベンゾフェノン、2-ブロモ-2-ニトロパン-1,3-ジオ-ル、ブチルヒドロキシトルエン、グルコン酸クロルヘキシジン、クエン酸、DMDMヒダントイン、ホルムアルデヒド、メチルクロロイソチアゾリノン、メチルイソチアゾリノン、メチルジブロモグルタロニトリル、安息香酸ナトリウム、フェノキシエタノ-ル、エチルアルコ-ル、ベンジルアルコ-ル、ジアゾリジニル尿素、イミダゾリジニル尿素、およびクオタニウム-15。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約5%w/wの保存剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な抗酸化剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:アスコルビン酸、ユビキノン、酢酸トコフェニル(tocophenyl acetate)、N-アセチルシステイン(NAC)またはその誘導体、および亜硫酸水素ナトリウム。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約10%w/wの抗酸化剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な芳香剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:カモミ-ル油、ラベンダ-油、および様々な植物抽出物、例えばチャノキ(camellia sinesis)。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約5%w/wの芳香剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な溶媒としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:水、低級アルコ-ル、例えばエタノ-ルおよびイソプロパノ-ル、プロピレングリコ-ル、キシレンスルホン酸アンモニウム、および低分子量ポリエチレングリコ-ル、例えば、例としてPEG-300、PEG-1450など。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約99%w/wの溶媒を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。別の実施形態では、組成物は約10%~約90%w/wの溶媒を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。さらに別の実施形態では、組成物は約20%~約80%w/wの溶媒を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
好適な噴射剤としては、イソペンタンなどの4~7の炭素原子を有する炭化水素が挙げられるが、それらに限定されない。追加の噴射剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:塩素化、フッ素化およびクロロフッ化低分子量炭化水素ならびに亜酸化窒素、二酸化炭素、ブタン、およびプロパン。各可能性は別個の実施形態を表す。噴射剤はペプチドの容器からの適切な量での適正な放出を提供するのに好適な量、および、圧力下で使用され得る。
好適な着色剤としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:アルミナ(乾燥水酸化アルミニウム)、アナト-抽出物、炭酸カルシウム、カンタキサンチン、カラメル、β-カロテン、コチニ-ル抽出物、カルミン、銅クロロフィリンカリウムナトリウム(potassium sodium copper chlorophyllin)(クロロフィリン-銅錯体)、ジヒドロキシアセトン、オキシ塩化ビスマス、合成酸化鉄、フェロシアン化第二鉄アンモニウム、フェロシアン化第二鉄、水酸化クロム緑、酸化クロム緑、グアニン、雲母系真珠光沢顔料、パイロフィライト、ジナトリウムジチリルビフェニル(disodium dityrylbiphenyl)、雲母、歯磨剤、タルク、二酸化チタン、アルミニウム粉末、ブロンズ粉末、銅粉末、および酸化亜鉛またはそれらの混合物もしくは組み合わせ。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、組成物は約0%~約5%w/wの着色剤を含む(特定された範囲内の個々の値を含む)。
本発明の組成物中に含めることができる追加の材料成分は日焼け止めおよびタンニング剤である。日焼け止めはUV光をブロックするために普通に使用されるそれらの材料を含む。例示的な化合物はPABAの誘導体、シンナメ-トおよびサリシレ-トである。例えば、オクチルメトキシシンナメ-トおよび2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノン(オキシベンゾンとしても知られている)が使用できる。オクチルメトキシシンナメ-トおよび2-ヒドロキシ-4-メトキシベンゾフェノンはそれぞれ、パルソ-ルMCXおよびベンゾフェノン-3としても知られている。組成物中に存在する場合、使用される日焼け止めの量は、UV照射からの所望の保護度合いによって変動させることができる。日焼け止めは、活性化合物と適合しなければならないが、一般に、組成物は約0.5%~約20%w/wの日焼け止めを含み得る(特定された範囲内の個々の値を含む)。正確な量は選択した日焼け止めおよび所望の紫外線防御指数(SPF)によって変動する。
本発明の組成物中に含めることができるさらなる材料成分はビタミンおよびビタミン誘導体、例えば、例としてビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンKおよびそれらの誘導体であり、例えば、下記が挙げられる:αトコフェロ-ル;および様々な植物抽出物、例えば、例としてアロエベラ、アロエ・バ-バデンシス、ヒマシ油、シトラス・リモニウム(citrus limonium)、シトラス・パラダイス(citrus paeadisi)、オレンジ(citrus sinensis)、ギニアアブラヤシ(elaesis guineensis)、など。各可能性は別個の実施形態を表す。加えて、皮膚のメラノサイト代謝過程を抑制し、チロシンのDOPA(3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン)への酵素酸化を阻害する色素脱失剤もまた、本発明の組成物に組み入れることができる。本発明の組成物中に含めることができるさらなる材料成分はA、B、C、D、E、F、G型のボツリヌス毒素、およびそれらの混合物であり、各可能性は別個の実施形態を表す。
ヒアルロン酸、コラ-ゲン、ゼラチン、エラスチン、ラミニン、フィブロネクチンまたはそれらの混合物もしくは組み合わせを含む成分の本明細書で開示される組成物における組み入れが、本発明の範囲内にさらに含まれる。組成物の一部として組み入れられる場合、発明のペプチドと成分の間の重量比は典型的には約100:1~約1:100の範囲であり、特定範囲内の比の全ての反復が含まれる。1つの態様および実施形態では、ヒアルロン酸およびそれらの誘導体は組成物に組み入れられる。ヒアルロン酸および異なる鎖長の誘導体はペプチドおよび皮膚科学的に許容される担体と混合することができ、および/またはそれらは本明細書で開示されるペプチドにコンジュゲ-トさせることができる。各可能性は別個の実施形態を表す。いくつかの実施形態では、ヒアルロン酸および本明細書で開示されるペプチドの混合物または組み合わせを含む組成物を使用することにより得られる利益は相乗的である。組成物に組み入れられる場合、ヒアルロン酸は、約1.0百万ダルトン(MDa)~約4.0MDaの範囲の分子量を有する高分子量ヒアルロン酸、または、約1,000Da~約1.0MDaの範囲の分子量を有する低分子量ヒアルロン酸とすることができる(特定された範囲内の個々の値を含む。ヒアルロン酸は非架橋とすることができ、または、架橋剤、例えば、限定はされないが、1,4-ブタンジオ-ルジグリシジルエ-テル(BDDE)、1,4-ビス(2,3-エポキシプロポキシ)ブタン、1,4-ビスグリシジルオキシブタン、1,2-ビス(2,3-エポキシプロポキシ)エチレン、1-(2,3-エポキシプロピル)-2,3-エポキシシクロヘキサン、および1,4-ブタンジオ-ルジグリシジルエ-テルを用いて様々な程度まで架橋させることができる。各可能性は別個の実施形態を表す。
本発明の原理によれば、本明細書で開示される組成物は、投与中および/または後のいずれの痛覚も寛解させるために、局所麻酔薬(LA)、例えばリドカインをさらに含み得る。本発明の組成物は30ゲ-ジ以下の針を介して注射により投与することができるが、コンプライアンスを改善するために局所麻酔薬を製剤に添加することが有利となる可能性がある。投与される場合、局所麻酔薬の濃度は、典型的には10%w/v未満、例えば約0.01%w/v~10%w/vである(特定された範囲内の個々の値を含む)。例示的な濃度としては約0.05%w/v~約5%w/v、約0.1%w/v~約1%w/v、などが挙げられる。
組成物における脂肪組織から得られた細胞の組み入れが、本発明の範囲内にさらに含まれる。1つの実施形態によれば、細胞は脂肪細胞である。別の実施形態によれば、細胞は脂肪由来幹細胞である。脂肪由来細胞が補充された組成物は軟部組織欠損を治療するための脂肪組織再建手順において、例えば、限定はされないが、先天的欠損、外傷、または外科的切除を有する被験体において使用され得る。各可能性は別個の実施形態を表す。
従来の脂肪組織再建方法は、収集した自家組織をその血液供給を用いて適用することにより、または、自家収集脂肪の移植により実施される。これらの方法では、めったに、その後の細胞壊死、線維症および移植片体積収縮と関連する新血管形成の遅延のために十分な組織増大という結果にならない。その上、埋入させた脂肪の生着は非常に予測不可能であり、一般に再吸収は脂肪注入後4-6ヶ月以内に起こる。
本発明のペプチドは脂肪細胞の生存率を支持することが示されており、そのため、軟部組織増大手順において使用することができる。いずれの理論または作用機序にも縛られないが、ペプチドは、脂肪細胞付着のための半固体基材を形成することができ、コラ-ゲン形成を増強し、これはさらに脂肪細胞生存率をサポ-トすることができ、血管新生が増強される。
組成物に組み入れられるべき脂肪細胞または脂肪由来幹細胞は、任意の起源から得ることができる。いくつかの実施形態によれば、細胞はヒト皮下脂肪から誘導される。特定の実施形態によれば、細胞は脂肪吸引により得られたヒト皮下脂肪から誘導される。細胞は体の様々な領域、例えば胃、尻、大腿、腕、首および臀部において脂肪吸引手順により得ることができる。各可能性は別個の実施形態を表す。任意の脂肪吸引手順が本発明により、脂肪細胞または脂肪由来幹細胞を得るために使用することができ、当技術分野で知られているように、限定はされないが、レ-ザ-、超音波および腹壁形成術による脂肪除去が挙げられる。
脂肪組織は、脂肪細胞または脂肪由来幹細胞を単離するように処理され、次いで、脂肪細胞または脂肪由来幹細胞が当技術分野で知られている方法により収集される。いくつかの実施形態によれば、脂肪細胞または脂肪由来幹細胞は自家性である。他の実施形態によれば、脂肪細胞または脂肪由来幹細胞は同種である。ペプチド対細胞の比は変動し得るが、典型的には、脂肪細胞または脂肪由来幹細胞は本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲル組成物と、5:95、10:90、15:85、20:80、25:75、30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35、70:30、75:25、80:20、85:15、90:10、または95:5の体積比で混合され、各可能性は別個の実施形態を表す。脂肪組織から得られた細胞は単一組成物中に本明細書で開示されるペプチドと共に組み入れることができるが、別個の組成物もまた、本発明により企図されることが理解されるべきである。よって、ある一定の実施形態によれば、本発明は、交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含む両親媒性ペプチドを含む皮膚用組成物および脂肪組織から得られた複数の細胞を含む組成物の同時投与を提供する。
本発明の組成物は、当技術分野でよく知られたプロセスにより、例えば、従来の混合、溶解、懸濁、可溶化、顆粒化、湿式粉砕、乳化、カプセル化、封入、噴霧乾燥、または凍結乾燥プロセスにより製造されてもよい。それらは従来通りに、以上で記載される、1つ以上の皮膚科学的に許容される担体を使用して製剤化されてもよく、それは、ペプチドならびにペプチド誘導体および塩の皮膚科学的に使用できる調製物への処理を促進する。それらの製造後、組成物はパッケ-ジし、例えば、濾過、蒸気オ-トクレ-ブ、エチレンオキシド、γ-放射線、電子ビ-ム照射または生体適合性の方法を使用して滅菌することができる。オ-トクレ-ブ処理は、任意の好適な温度、圧力および時間を使用して実施することができる。例えば、80-120℃の温度で20分間が多くの調製物にとって好適である。照射は約10~50kGy、または約1~10megaRad(MRad)の範囲の強度で実施することができる(特定された範囲内の個々の値を含む)。
適正な製剤は選択した投与経路に依存する。特に、組成物が軟部組織充填のために設計される場合、皮内投与および/または皮下投与が企図される。各可能性は別個の実施形態を表す。1つの実施形態では、投与は骨膜上である。他の態様および実施形態では、組成物が創傷治癒のため、および、様々な皮膚状態の治療または化粧用途のために設計されている場合、本発明の組成物は局所投与のために製剤化される。
局所、皮内または皮下投与のために、本発明の組成物は、ゲル、ヒドロゲル、ロ-ション、クリ-ム、ミルク、エアロゾル、スプレ-、フォ-ム、ム-ス、液滴、洗液、エマルジョンまたは懸濁液として製剤化され得る。各可能性は別個の実施形態を表す。現在のところ、皮内または皮下投与には、ヒドロゲルとして製剤化された組成物が好ましい。「ヒドロゲル」という用語は、本発明によれば、生理活性ナノファイバ-の3次元水和アセンブリを示す。この定義は、水性環境で膨潤する、乾燥「ヒドロゲル形成ペプチド」、ならびに水で膨潤する材料を含む。典型的には、水和ヒドロゲルにおいては、本発明の原理によれば、ヒドロゲルを含む組成物中の水の量は組成物の総重量の約1%~約99%(w/v)の範囲である(特定された範囲内の個々の値を含む)。含水量の例示的な範囲としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:組成物の総重量の約5%~約20%、約10%~約40%、約50%~約70%、約75%~約95%、約80%~約99%(w/v)(特定された範囲内の個々の値を含む)。本発明によるヒドロゲルは、ヒドロゲルを構成するペプチドおよびそれに添加され得る追加の材料によって、ある範囲の特性を有するように調整することができる。本発明の組成物の別の形態もまた使用することができ、使用前に好適なビヒクルで再構成するように設計された形態が挙げられる。ナノニ-ドルまたはマイクロニ-ドルを介する、例えば、Larranetaら(Mater. Sci. Eng. R 104: 1-32、2016)に記載されるパッチを使用するペプチド、ペプチド誘導体またはそれらの塩の皮内送達もまた、本発明の範囲内で企図される。
いくつかの態様および実施形態では、本明細書で開示される皮膚用組成物は、約20~約5,000Pa、例えば約100~約1,000Pa、約100~約1,500Pa、約100~約2,000Pa、または約100~約3,000Paの範囲の弾性率および損失弾性率を示す(特定された範囲内の個々の値を含む)。例示的な弾性率および損失弾性率としては下記が挙げられるが、それらに限定されず:約20、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,500、約3,000、約3,500、約4,000、約4,500、または約5,000Pa、各可能性は別個の実施形態を表す。
いくつかの態様および実施形態では、本明細書で開示される皮膚用組成物は、約1~約5,000Pa*s、例えば約10~約4,000Pa*s、約10~約2,500Pa*s、または約10~約1,000Pa*sの範囲の粘度を示す(特定された範囲内の個々の値を含む)。例示的な粘度としては下記が挙げられるが、それらに限定されず:約1、約10、約20、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1,000、約1,100、約1,200、約1,300、約1,400、約1,500、約1,600、約1,700、約1,800、約1,900、約2,000、約2,500、約3,000、約3,500、約4,000、約4,500、または約5,000Pa*s、各可能性は別個の実施形態を表す。
いくつかの態様および実施形態では、本明細書で開示される皮膚用組成物は、水性媒質の吸収で、その初期体積の100%未満、例えば、その初期体積の80%未満、70%未満、60%未満、または50%未満だけ膨潤し、各可能性は別個の実施形態を表す。本発明の皮膚用組成物は、投与部位において局在したままであるように十分な密着性を有するように企図される。
本発明の組成物は皮膚充填剤として有用である。よって、皮膚充填のための方法が提供され、方法はその必要のある被験体に有効量の、本明細書で開示される皮膚用組成物を局所投与するステップを含む。皮膚充填剤は、中度から重度の、顔のしわおよびひだ、例えば鼻唇溝(すなわち、鼻から口角まで延びるもの)を治療するために使用できる。1つの実施形態では、皮膚充填剤はゲルインプラント組成物、好ましくはヒドロゲルインプラント組成物とすることができ、それは、シリンジを用いて、真皮中間~深くまで、選択した領域において(例えば、顔)注入することができる。真皮は表面下皮膚層であり、これは、結合組織、神経末端、および血管を含む。組成物は、皮膚充填剤として投与されると、治療領域内のしわおよびひだを持ち上げ、体積を付加し、よって、軟部組織増大を誘導することにより、皮膚外観を改善することができる。さらに、ある一定の実施形態では、組成物の投与に起因するコラ-ゲン生成の増加のために改善を見ることができる。
本発明の組成物は、その必要のある被験体の顔または体において、軟部組織欠損を治療するための軟部組織充填剤として有用である。よって、軟部組織欠損を治療するための皮膚用組成物の調製のための本明細書で開示されるペプチドの使用が提供される。皮膚用組成物は選択部位に埋入または注入される。本発明の皮膚用組成物により治療される例示的な軟部組織欠損としては、乳房再建手順中、例えば、乳房切除術後の乳房不完全が挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの態様および実施形態では、組成物は顔および体の輪郭形成のために使用される。
本明細書で開示される皮膚用組成物を含む予め充填されたシリンジは本発明の範囲内にある。本発明による使用に好適なシリンジとしては、約18G~約40Gの間のゲ-ジ(特定された範囲内の個々の値を含む)を有する針またはカニュ-レが取り付けられた、約0.1~約5mlの内部体積を有するものが挙げられるが、それらに限定されない。いくつかの実施形態によれば、最小の注射部位ダメ-ジのために25G~31G針が望ましい。組成物はシリンジに挿入される前に滅菌され、または、すでに組成物が組み入れられたシリンジが滅菌される。
いくつかの態様および実施形態では、本明細書で開示される皮膚用組成物は、50N未満、例えば、約1~約50N、約1~約30N、または約1~約15Nの範囲(特定された範囲内の個々の値を含む)の押出力で注入することができる。例示的な押出力としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:27-30ゲ-ジ針を介して注入される、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、または約50N。各可能性は別個の実施形態を表す。
本明細書で開示される皮膚用組成物の、人工組織の3Dバイオプリンティングのためのバイオインクの成分としての使用は本発明の範囲内にある。バイオプリンティングは、人工組織が、培養細胞および細胞のための支持構造を形成する材料からなるバイオインクを使用して生成されるプロセスである。バイオインクは再生医学のために使用できる3D人工組織を作製するためのバイオプリンタに補充される。
本発明の組成物は、局所投与で様々な皮膚状態を治療する際にさらに有用である。切り傷、創傷、熱傷、虫刺され、クラゲによる刺傷、発疹、皮膚アレルギ-応答、および/または皮膚病変の治療は本発明の範囲内にある。各可能性は別個の実施形態を表す。よって、切り傷、創傷、熱傷、虫刺され、クラゲによる刺傷、発疹、皮膚アレルギ-応答、および皮膚病変から選択される皮膚状態を治療するための皮膚用組成物の調製のための、本明細書で開示されるペプチドの使用が提供される。いくつかの実施形態では、切り傷、創傷、熱傷、虫刺され、クラゲによる刺傷、発疹、皮膚アレルギ-応答、および皮膚病変からなる群より選択される皮膚状態を治療する方法が提供され、方法は、その必要のある被験体に、有効量の、本明細書で開示される皮膚用組成物を投与するステップを含む。
「治療する」という用語は、本明細書では、状態またはこれと関連する症状を寛解させ、最小に抑え、減少させ、または反転させるのに有効な治療剤(すなわち、本発明のペプチド、誘導体もしくは塩またはこれを含む組成物)を投与することを示す。「治療する」という用語は本明細書では、また、皮膚状態の症状の予防を包含する。
「有効量」は、本明細書では、所望の効果、すなわち皮膚充填または皮膚状態の治療を引き起こすことができる活性材料成分の量である。この量は多くのパラメ-タ、例えば、使用される正確な組成、投与面積、皮膚状態などに依存する。本発明との関連での使用に好適な組成物は、発明のペプチド、誘導体または塩が意図された目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。有効量の決定は、とりわけ本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、十分当業者の能力の範囲内である。発明の方法において使用されるいずれの調製物についても、有効量は、例えばNakamuraら(Exper. Derma. 27:495-500,2018)において記載されるインビトロおよび細胞培養アッセイから、最初に推定することができる。例えば、ある一定の投与量が、所望の濃度または力価を達成するために、動物モデルにおいて製剤化できる。そのような情報は、ヒトにおける有用な用量をより正確に決定するために使用できる。投与量は使用される剤形および利用される投与経路によって変動し得る。正確な製剤、投与経路および投与量は被験体の状態を考慮すると選択することができる。本発明の組成物は単回投与で投与することができるが、一定の間隔での複数回投与が本発明の範囲内で企図される。これらは、上皮状態の重症度および応答性によって、個々の特性および投与経路に従い調整され得る。治療期間は数日から数週間、数ヶ月または数年、要望通り続く可能性がある。本発明により包含されるペプチド、誘導体または塩の典型的な投与量としては下記が挙げられるが、それらに限定されない:約0.01~約1,000mg/kg体重、約0.1mg/kg~約100mg/kg、約1mg/kg~約100mg/kg、約10mg/kg~約75mg/kg、約0.1mg/kg~約1mg/kgなど(特定された範囲内の個々の値を含む)。例示的な非限定的な量としては、約0.1mg/kg、約0.2mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約5mg/kg、約10mg/kg、約20mg/kg、約50mg/kg、約60mg/kg、約75mg/kg、約100mg/kg、約200mg/kg、約300mg/kg、約400mg/kg、約500mg/kg、約600mg/kg、約700mg/kg、約800mg/kg、約900mg/kg、または約1,000mg/kgが挙げられる。各可能性は別個の実施形態を表す。あるいは、投与された量は測定することができ、投与されたペプチド、誘導体または塩のモル濃度として表すことができる。例として、制限はされないが、ペプチド、誘導体または塩は、約0.1~約100mM(特定された範囲内の個々の値を含む)の範囲、例えば、約0.1、約0.25、約0.5、約1約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90または約100mMで投与することができる。各可能性は別個の実施形態を表す。あるいは、投与された量は測定することができ、mg/ml、μg/ml、またはng/mlとして表すことができる。
本明細書では、「投与する」という用語は、本発明のペプチド、誘導体もしくは塩またはこれを含む組成物と接触させることを示す。典型的には、投与は、有効量の、組成物を治療すべき上皮状態を示す皮膚の領域に局所適用することにより達成することができる。本明細書では、「局所投与」はまた、有効量の、組成物の治療すべき上皮状態を示す皮膚の領域への皮内または皮下注射により達成される投与を示す。投与は生体、例えばヒトに対して達成することができる。
軟部組織修復および再生のために、本発明の組成物は、少なくとも1つの追加の生物活性剤、例えばサイトカイン、増殖因子およびそれらの活性化因子、血小板、などをさらに含み得る。各可能性は別個の実施形態を表す。理論に縛られることは望まないが、そのような作用物質(複数可)の本発明の組成物中への組み入れは、本明細書で開示される組成物の有効性を改善するために企図される。例えば、線維芽細胞増殖因子およびそれらのバリアント、例えばFGF2、FGF4、FGF9およびFGF18、神経治癒のための神経増殖因子遺伝子(NGF)およびある一定のFGF、ならびに一般増殖因子、例えば血小板由来増殖因子(PDGF)、血管内皮増殖因子(VEGF)、インスリン様増殖因子(IGF-1)、ケラチノサイト増殖因子(KGF)、内皮由来増殖サプリメント(EDGF)、上皮増殖因子(EGF)および他のタンパク質は、周囲環境中に、創傷修復のシ-ケンスを促進する、血管新生を増強させる、および細胞の増殖速度を変化させる活性材料成分を放出することにより、皮膚用組成物の作用を増強させることができる。組成物中に組み入れることができる他の生物活性剤としては、鎮痛薬、抗炎症薬、抗菌薬、および酵素が挙げられる。各可能性は別個の実施形態を表す。
本発明の組成物は化粧用途に、例えば、加齢に関連する上皮状態を治療する際にさらに有用である。よって、加齢に関連する上皮状態を治療するための皮膚用組成物の調製のための本明細書で開示されるペプチドの使用が提供される。本明細書では、「加齢に関連する上皮状態」という用語は、加齢性弾力線維症、皮膚の萎縮、小じわまたはしわ、皮膚欠陥、拡張した毛穴、黒子または日光黒子を含む斑点、不均一な肌の色合いもしくはきめ、UV照射により誘発されるダメ-ジ皮膚または光線性皮膚障害、色素過剰皮膚または肝斑、色素不足皮膚、乾燥肌、肌たるみ、肌荒れ、およびそれらの任意の組み合わせを示す。各可能性は別個の実施形態を表す。本明細書で記載される組成物はまた、瘢痕の目に見える徴候、例えば、限定はされないが、ざ瘡瘢痕および水痘瘢痕を治療し、予防し、最小に抑え、減少させ、または反転させるために使用することもできる。老化肌、皮膚欠陥および瘢痕の治療は本発明の範囲内にある。「治療する」という用語は、加齢に関連する上皮状態との関連で、下記の少なくとも1つを含む:皮膚の堅さまたは弾性の改善、小じわまたはしわの平滑化、皮膚の毛穴の低減、色素過剰または色素脱失の低減、皮膚の厚み、輝きおよび/または柔らかさの増加、および乾燥肌の低減。各可能性は別個の実施形態を表す。状態の治療は当技術分野で知られているように評価することができ、有益な転帰または改善が含まれ、それは、例えば、しわの外観の減少による皮膚の外観における増強により明示される。これは、例えば、皮膚における酸化ダメ-ジの低減を含む。
本明細書で使用される用語「約」は±10%を示す。
「備える」、「備えている」、「含む」、「含んでいる」、「有している」という用語およびそれらの活用形は「含むが、それらに限定されない」ことを意味する。
本明細書では、単数形「1つの(a、an)」、および「その(the)」は文脈で明確に別記されない限り複数の参照物を含む。例えば、「1つのペプチド」または「1つの担体」という用語は、複数のペプチドおよび担体を含むことができ、その混合物が含まれる。
本出願を通して、本発明の様々な実施形態は範囲フォ-マットで提示され得る。範囲フォ-マットでの記載は単に便宜および簡潔にするためのものであり、発明の範囲に関する融通の利かない制限として解釈されるべきではないことが理解されるべきである。したがって、範囲の記載は全ての可能なサブレンジ、ならびにその範囲内の個々の数値を特定的に開示したと考えられるべきである。これは範囲の幅に関係なく、当てはまる。数値範囲が本明細書で示される時はいつでも、示された範囲内の任意の前述の数字(分数または整数)を含むことが意味される。最初の指示数と第2の指示数の「範囲/間の範囲」という句、および、最初の指示数から第2の指示数「まで」の「範囲/からの範囲」は、本明細書で同じ意味で使用され、第1および第2の指示数ならびにそれらの間の分数および整数全てを含むことが意味される。
本明細書では「方法」という用語は、所定のタスクを達成するための様式、手段、技術および手順、例えば、限定はされないが、化学、薬理学、生物学、生化学および医学分野の実践者に知られている、または、彼等により公知の様式、手段、技術および手順から容易に開発されるそれらの様式、手段、技術および手順を示す。
明確にするために、別個の実施形態との関連で記載される発明のある一定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることが認識される。反対に、簡単のために、単一の実施形態との関連で記載される発明の様々な特徴はまた、別々に、または、任意の好適な部分的組み合わせで、または、発明の任意の他の記載される実施形態において好適なように提供され得る。様々な実施形態との関連で記載されるある一定の特徴は、実施形態がそれらの要素なしで動作不能とならない限り、それらの実施形態の必須特徴と考えられるべきではない。
以上で詳述され、下記特許請求の範囲セクションにおいて特許請求される本発明の様々な実施形態および態様は下記実施例において実験的支持を見出す。
実施例
以下、下記実施例について言及するが、それらは、上記説明と共に、発明を非限定的様式で説明する。
以下、下記実施例について言及するが、それらは、上記説明と共に、発明を非限定的様式で説明する。
実施例1
PFD5ナトリウム対HClの異なるモル比を、ペプチドをHCl溶液にマグネチックスタ-ラ-を使用して溶解させることにより生成させた。数分の混合後、ヒドロゲル形成を試験した(表2)。6mMの濃度で1%(w/v)のPFD5を含む組成物では(36mM COO-と等価)、18mM HClの添加で安定なヒドロゲルが得られた。よって、透明で均質なヒドロゲルを得るために、ペプチド対酸のモル比を、少なくとも1:3と決定した。
PFD5ナトリウム対HClの異なるモル比を、ペプチドをHCl溶液にマグネチックスタ-ラ-を使用して溶解させることにより生成させた。数分の混合後、ヒドロゲル形成を試験した(表2)。6mMの濃度で1%(w/v)のPFD5を含む組成物では(36mM COO-と等価)、18mM HClの添加で安定なヒドロゲルが得られた。よって、透明で均質なヒドロゲルを得るために、ペプチド対酸のモル比を、少なくとも1:3と決定した。
15mMの濃度で2.5%(w/v)のPFD5を含む組成物では(90mM COO-と等価)、30mM HClの添加で安定なヒドロゲルが得られた。よって、このペプチド濃度で透明で均質なヒドロゲルを得るために、ペプチド対酸のモル比を、1:2と決定した。
28.8mMの濃度で4.8%(w/v)のPFD5を含む組成物では(173mM COO-と等価)、48mM HClの添加で、安定なヒドロゲルが得られた。このペプチド濃度で、ペプチド対酸のモル比を、1:1.67と決定し、安定な透明ヒドロゲルを得た。
実施例2
45mM HClにおいて2.5%w/vでPFD5(SEQ ID NO:1)を含む組成物のレオロジ-デ-タを、市販のヒアルロン酸(HA)、架橋、皮膚充填剤と比較した。
45mM HClにおいて2.5%w/vでPFD5(SEQ ID NO:1)を含む組成物のレオロジ-デ-タを、市販のヒアルロン酸(HA)、架橋、皮膚充填剤と比較した。
ヒドロゲルの粘弾性特性を、4°のコ-ン角および20mm直径を有するコ-ンプレ-トモ-ドで動作するレオメ-タAR 2000 TAインスツルメント上で動的周波数掃引試験により測定した。直線領域を最初に、6.3rad/sの一定角周波数での応力掃引測定により決定した。弾性率および損失弾性率、G’およびG’’を、線形応力領域で実施した、0.5-100rad/sの範囲における動的周波数掃引から引き出した。結果が図1A-1Bにおいて提示される。
2つの製剤を、27ゲ-ジ針を使用して注入した。図2Aは市販の架橋HAヒドロゲルの画像を示し、図2BはPFD5 2.5%w/vヒドロゲルの画像を示す。画像はヒドロゲルのリフティング能力における類似性を示す。
ウシ胎仔血清中で異なる期間の間インキュベ-トさせた、市販の架橋-HAおよびPFD5 2.5%w/vヒドロゲルの画像が図3A-3Hにおいて示される。取扱いを簡単にするために、ヒドロゲルを、血清から取り出すことができる金属ディスク上に置き、ガラススライド上に置かれた時に撮像した。画像は17時間および64時間で、裸眼で見える、PFD5ヒドロゲルの粘着性および遅い溶解または分解を示す。HAヒドロゲルは17時間で密着性を失ったようであった。したがって、17時間および64時間にウシ胎仔血清から取り出された後に、HAヒドロゲルから画像は取られなかった。金属ディスク上のゲルの正味重量を時間と共に測定した。結果が下記表3において提示される:
実施例3
本発明のある一定の実施形態による製剤の刺激効果の可能性を試験するために、皮内反応性試験を実施した。3%w/v PFD5ヒドロゲル試料の2つの抽出物、1つは非極性ビヒクル、綿実油中、および1つは極性ビヒクル、塩化ナトリウム注射剤(0.9%)中を、試料を関連溶媒中に浸漬させて0.2g/mlの重量/体積比に到達させ、37±1℃で72±2時間、動的条件(オ-ビタルスタ-ラ-)でインキュベ-トすることにより調製した。0.2mlの2つの抽出物および0.2mlの個々の溶媒を、3匹のアルビノウサギの5つの部位に皮内注射し、巨視的皮膚反応、例えば、紅斑、浮腫および焼痂を評価した。塩化ナトリウム注射剤抽出物および塩化ナトリウム注射剤(ビヒクル対照)の皮内注射の直後に異常は観察されなかった。全ての動物の、塩化ナトリウム注射剤抽出物で処置した全ての部位において、および、塩化ナトリウム注射剤で処置した全ての対照部位において、紅斑または浮腫の徴候は処置後24、48および72時間に検出されなかった。塩化ナトリウム注射剤における1次刺激指数(処置-対照)は0.00であった。綿実油抽出物および綿実油(ビヒクル対照)の皮内注射の直後に異常は観察されなかった。全ての動物の、綿実油抽出物で処置した全ての部位において、および、綿実油で処置した全ての対照部位において、わずかな紅斑およびわずかな浮腫が処置後24、48および72時間に検出された。綿実油における1次刺激指数(処置-対照)は0.00であった。
本発明のある一定の実施形態による製剤の刺激効果の可能性を試験するために、皮内反応性試験を実施した。3%w/v PFD5ヒドロゲル試料の2つの抽出物、1つは非極性ビヒクル、綿実油中、および1つは極性ビヒクル、塩化ナトリウム注射剤(0.9%)中を、試料を関連溶媒中に浸漬させて0.2g/mlの重量/体積比に到達させ、37±1℃で72±2時間、動的条件(オ-ビタルスタ-ラ-)でインキュベ-トすることにより調製した。0.2mlの2つの抽出物および0.2mlの個々の溶媒を、3匹のアルビノウサギの5つの部位に皮内注射し、巨視的皮膚反応、例えば、紅斑、浮腫および焼痂を評価した。塩化ナトリウム注射剤抽出物および塩化ナトリウム注射剤(ビヒクル対照)の皮内注射の直後に異常は観察されなかった。全ての動物の、塩化ナトリウム注射剤抽出物で処置した全ての部位において、および、塩化ナトリウム注射剤で処置した全ての対照部位において、紅斑または浮腫の徴候は処置後24、48および72時間に検出されなかった。塩化ナトリウム注射剤における1次刺激指数(処置-対照)は0.00であった。綿実油抽出物および綿実油(ビヒクル対照)の皮内注射の直後に異常は観察されなかった。全ての動物の、綿実油抽出物で処置した全ての部位において、および、綿実油で処置した全ての対照部位において、わずかな紅斑およびわずかな浮腫が処置後24、48および72時間に検出された。綿実油における1次刺激指数(処置-対照)は0.00であった。
実施例4
本発明のある一定の実施形態による3%w/v PFD5製剤の局所埋入効果を試験するために、埋入試験を実施した。
本発明のある一定の実施形態による3%w/v PFD5製剤の局所埋入効果を試験するために、埋入試験を実施した。
10匹のアルビノウサギを試験のために使用した:各動物に、試験試料を右大腿に、陰性対照(USP参照基準対照プラスチック、HDPE)を左大腿に埋入し、合計2部位/動物とした。
1つの外植時間を4週後に予定した。動物は毎日、試料による可能性のある局所効果を検出する目的で、一般的な客観試験に供した。動物の挙動を観察し、全ての異常を記録した。外植中、試験試料および陰性対照が埋入された部位は全て、収集し、肉眼観察し、全ての損傷を決定した。各動物の埋入部位および局所リンパ節をホルマリン10%緩衝液中で保存し、組織学的評価のために使用した。毎日の観察中(一般的な客観試験)、全ての動物は局所効果を示さなかった。異常なものは全ての動物の処置および対照部位の両方において肉眼的に検出されなかった。埋入後4週に、陰性対照と比較した最小局所効果を決定した。そのような最小局所効果は主に、処置部位での最小の新血管新生に関連し、これはまた、対照部位でも見られた。さらに、埋入部位では、炎症反応または壊死は観察されなかった。図4は、組織切片のH&E染色により示される、試験アイテムの埋入後の組織再生を示す。新血管新生を伴う完全再吸収が注目される。
実施例5
皮膚充填剤としての、本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲルの有効性を試験するために、組織学によるヒドロゲルのインビボ期間評価を実施する。発明のヒドロゲルの100μlボ-ラス注射剤は、スプラ-グド-リ-ラットの背側表面において皮下に埋入される。市販の架橋HAゲルは対照として使用する。インプラントを1、4、および18週に取り出し、組織学により、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色を用いて分析する。切片を注射部位で取る。2つの切片を各組織試料から切り出し、H&E染色した切片を、ステッチングスコ-プを用いてステッチする。次いで、下記の通り、試料をグル-プ分けし、スコア化する;残った材料の量によって、なし(0%)、低(25%)、中(50%)、および高(100%)。
皮膚充填剤としての、本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲルの有効性を試験するために、組織学によるヒドロゲルのインビボ期間評価を実施する。発明のヒドロゲルの100μlボ-ラス注射剤は、スプラ-グド-リ-ラットの背側表面において皮下に埋入される。市販の架橋HAゲルは対照として使用する。インプラントを1、4、および18週に取り出し、組織学により、ヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)染色を用いて分析する。切片を注射部位で取る。2つの切片を各組織試料から切り出し、H&E染色した切片を、ステッチングスコ-プを用いてステッチする。次いで、下記の通り、試料をグル-プ分けし、スコア化する;残った材料の量によって、なし(0%)、低(25%)、中(50%)、および高(100%)。
実施例6
皮膚充填剤としての、本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲルの有効性を試験するために、磁気共鳴画像(MRI)によるヒドロゲルのインビボ期間評価を実施する。MRIは、雌スプラ-グド-リ-ラットにおける皮内注射後の、40週の期間にわたる、本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲルおよび市販の架橋HAヒドロゲルの時間に伴う体積および表面積変化を評価する。
皮膚充填剤としての、本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲルの有効性を試験するために、磁気共鳴画像(MRI)によるヒドロゲルのインビボ期間評価を実施する。MRIは、雌スプラ-グド-リ-ラットにおける皮内注射後の、40週の期間にわたる、本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲルおよび市販の架橋HAヒドロゲルの時間に伴う体積および表面積変化を評価する。
ゲルを150μl/インプラントの標的体積で注入する。インプラントを肩のわずかに尾側にある2つの対側部位に配置し、2つの対側部位は膝からわずかに吻側であり、2つの対側部位は頭と尾の中点にある。MRIスキャンを300MHz Bruker Biospec MRIスキャナで実施する。画像を埋入の日(第0週)、埋入後12、24、40週に収集する。埋入部位でのゲルの絶対体積を決定する。
実施例7
ヒドロゲルを、PFD5溶液をHCl溶液と異なる濃度で混合することにより調製し、1.5-5%w/vのペプチド濃度および5.9±0.05の最終pHを有するヒドロゲルを得た。ヒドロゲル形成を、ヒドロゲルが調製されたバイアルをひっくり返すことにより、最初に評価した。図5Aは、自立ヒドロゲルを含む逆位バイアルの画像を示す。これらの画像により、バイアルの中身は流れに抵抗し、よって、形成されたヒドロゲルの固体様挙動が示されることが示される。ゲルの透明度を、バイアルを印刷された線の前に置き、バイアル内のヒドロゲルを通して映し出される線の品質を可視化することにより証明した。バイアルを通して映し出される線の品質によりヒドロゲルの透明性/透明度が示される。より濃縮されたヒドロゲルはより不透明となるように見えた(図5A)。ヒドロゲルの濁度を、分光光度計により600nmで測定し(図5B)、PFD5濃度の増加に伴い増加することが示された。
ヒドロゲルを、PFD5溶液をHCl溶液と異なる濃度で混合することにより調製し、1.5-5%w/vのペプチド濃度および5.9±0.05の最終pHを有するヒドロゲルを得た。ヒドロゲル形成を、ヒドロゲルが調製されたバイアルをひっくり返すことにより、最初に評価した。図5Aは、自立ヒドロゲルを含む逆位バイアルの画像を示す。これらの画像により、バイアルの中身は流れに抵抗し、よって、形成されたヒドロゲルの固体様挙動が示されることが示される。ゲルの透明度を、バイアルを印刷された線の前に置き、バイアル内のヒドロゲルを通して映し出される線の品質を可視化することにより証明した。バイアルを通して映し出される線の品質によりヒドロゲルの透明性/透明度が示される。より濃縮されたヒドロゲルはより不透明となるように見えた(図5A)。ヒドロゲルの濁度を、分光光度計により600nmで測定し(図5B)、PFD5濃度の増加に伴い増加することが示された。
実施例8
PFD5 3.5%w/vヒドロゲルおよびHA(Juvederm Ultra3)各々を、DIW(1:100v/v)に溶解した。10マイクロリットルの各希釈試料を炭素コ-ト銅グリッド、300メッシュ上に置き、室温で20分間平衡させた。グリッドをUranyl-Lessでネガティブ染色し、200kVで動作するThermo Fisher Scientific(FEI)Talos F200C透過型電子顕微鏡により撮像した。画像をCeta 16M CMOSカメラでとった。PFD5ヒドロゲルは、β-シ-ト立体構造におけるPFD5の長さに従う幅を有し(0.345×13=4.5nm)、β-シ-ト立体構造におけるペプチドの二重層に対応する約2nmの厚さを示すフィブリルを示すことが示された(図6A)。もつれて見えるフィブリルは、PFD5ヒドロゲルの弾性強度に寄与することが企図される。比較して、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲル(Juvederm Ultra3)は、グリッド上で、小さな(約15nm)円形形状ドメインを有して連続高密度層を形成するように見えた(図6B)。
PFD5 3.5%w/vヒドロゲルおよびHA(Juvederm Ultra3)各々を、DIW(1:100v/v)に溶解した。10マイクロリットルの各希釈試料を炭素コ-ト銅グリッド、300メッシュ上に置き、室温で20分間平衡させた。グリッドをUranyl-Lessでネガティブ染色し、200kVで動作するThermo Fisher Scientific(FEI)Talos F200C透過型電子顕微鏡により撮像した。画像をCeta 16M CMOSカメラでとった。PFD5ヒドロゲルは、β-シ-ト立体構造におけるPFD5の長さに従う幅を有し(0.345×13=4.5nm)、β-シ-ト立体構造におけるペプチドの二重層に対応する約2nmの厚さを示すフィブリルを示すことが示された(図6A)。もつれて見えるフィブリルは、PFD5ヒドロゲルの弾性強度に寄与することが企図される。比較して、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲル(Juvederm Ultra3)は、グリッド上で、小さな(約15nm)円形形状ドメインを有して連続高密度層を形成するように見えた(図6B)。
実施例9
PFD5ヒドロゲル、3.5%w/vをメチレンブル-(1:25v/v)と混合した。染色したヒドロゲル(0.8ml)を、2.5mM CaCl2が補充されたHEPES(20mM)を含む撹拌ビ-カ-に注入した。画像を0、5、30、60および90秒に取得した(図7A)。PFD5ヒドロゲルの粘着性をGavard-Sundaram密着性1-5スケ-ル(Sundaram et al. Plastic and Reconstructive Surgery, 2015, 136(4): 678-686)に基づき、4.5と評価した。比較して、同様の手順を受けた、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲル(HA1、Teosyal Ultimate、図7B;およびHA2、Juvederm ultra3、図7C)を評価し、Gavard-Sundaram密着性スケ-ルで2および3の粘着性を有するとした。
PFD5ヒドロゲル、3.5%w/vをメチレンブル-(1:25v/v)と混合した。染色したヒドロゲル(0.8ml)を、2.5mM CaCl2が補充されたHEPES(20mM)を含む撹拌ビ-カ-に注入した。画像を0、5、30、60および90秒に取得した(図7A)。PFD5ヒドロゲルの粘着性をGavard-Sundaram密着性1-5スケ-ル(Sundaram et al. Plastic and Reconstructive Surgery, 2015, 136(4): 678-686)に基づき、4.5と評価した。比較して、同様の手順を受けた、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲル(HA1、Teosyal Ultimate、図7B;およびHA2、Juvederm ultra3、図7C)を評価し、Gavard-Sundaram密着性スケ-ルで2および3の粘着性を有するとした。
実施例10
ウシ胎仔血清(FBS)をPFD5 2.5%w/vヒドロゲルを含む管に1:2v/v比で添加した。管を37℃で異なる期間、すなわち1、4、7および11日間インキュベ-トした。各時点で、血清を除去し、管中に残るヒドロゲル質量を測定した。膨潤値を比(最終ヒドロゲル重量)/(初期ヒドロゲル重量)に基づき計算した。1:2v/vFBSを用いてインキュベ-トしたPFD5ヒドロゲルは、インキュベ-ション時間に関係なく、一定膨潤比、×1.3-1.5w/wを示した。図8Aは逆位チュ-ブを示し、血清インキュベ-トしたヒドロゲルの流れはないことが示される。同じ手順をPFD5 1.5-5%w/vヒドロゲルに適用し、1:1.2~1:1.5v/vの同様の膨潤比(すなわち、×1.2-1.5)が示された。比較して、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲルHA1(Teosyal Ultimate)およびHA2(Juvederm ultra3)に1:2、1:3および1:4(HA:FBS)v/vを補充し、1日37℃でインキュベ-トすると、それぞれ、それらの初期体積の2-4倍まで膨潤した(図8B-8C)。
ウシ胎仔血清(FBS)をPFD5 2.5%w/vヒドロゲルを含む管に1:2v/v比で添加した。管を37℃で異なる期間、すなわち1、4、7および11日間インキュベ-トした。各時点で、血清を除去し、管中に残るヒドロゲル質量を測定した。膨潤値を比(最終ヒドロゲル重量)/(初期ヒドロゲル重量)に基づき計算した。1:2v/vFBSを用いてインキュベ-トしたPFD5ヒドロゲルは、インキュベ-ション時間に関係なく、一定膨潤比、×1.3-1.5w/wを示した。図8Aは逆位チュ-ブを示し、血清インキュベ-トしたヒドロゲルの流れはないことが示される。同じ手順をPFD5 1.5-5%w/vヒドロゲルに適用し、1:1.2~1:1.5v/vの同様の膨潤比(すなわち、×1.2-1.5)が示された。比較して、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲルHA1(Teosyal Ultimate)およびHA2(Juvederm ultra3)に1:2、1:3および1:4(HA:FBS)v/vを補充し、1日37℃でインキュベ-トすると、それぞれ、それらの初期体積の2-4倍まで膨潤した(図8B-8C)。
実施例11
本発明のある一定の実施形態によるPFD5(3.5%w/v)およびHClを含むヒドロゲルの酸化に対する抵抗性を、https://doi.org/10.2147/CCID.S220227、およびhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0218287において詳述される手順に基づいて評価し、それぞれ、2.2%および2.4%w/vのヒアルロン酸を含むヒアルロン酸に基づくヒドロゲル、HA1およびHA2と指定、と比較した。特に、1,248mM H2O2(30%、Carlo Erra、カタログ#412072)および12.48mM CuSO4を含むDIW、0.17mlの酸化性溶液を0.4mlのヒドロゲルを含むシリンジに添加した(溶液対ゲルの最終体積比は1:3.33v/vとした)。混合物を、スパチュラを用いて1分間撹拌し、30分間室温でインキュベ-トした。
本発明のある一定の実施形態によるPFD5(3.5%w/v)およびHClを含むヒドロゲルの酸化に対する抵抗性を、https://doi.org/10.2147/CCID.S220227、およびhttps://doi.org/10.1371/journal.pone.0218287において詳述される手順に基づいて評価し、それぞれ、2.2%および2.4%w/vのヒアルロン酸を含むヒアルロン酸に基づくヒドロゲル、HA1およびHA2と指定、と比較した。特に、1,248mM H2O2(30%、Carlo Erra、カタログ#412072)および12.48mM CuSO4を含むDIW、0.17mlの酸化性溶液を0.4mlのヒドロゲルを含むシリンジに添加した(溶液対ゲルの最終体積比は1:3.33v/vとした)。混合物を、スパチュラを用いて1分間撹拌し、30分間室温でインキュベ-トした。
シリンジ(1ml、BD、ref309648)の各々を27または30G針のいずれかに連結させ、押出力測定に供した(Force Gauge、FG-5000A、Lutron)。ピストン速度を手動で制御し、0.8mm/sec速度で移動させた。平均押出力を記録値から計算した。独立した測定(n=2)をPFD5ヒドロゲルについて実施した。単一測定(n=1)をヒアルロン酸に基づくヒドロゲルについて実施した。
図9A-9Dは、酸化性溶液に曝露されたヒドロゲルの画像を示す。ヒアルロン酸に基づくゲルは酸化を受け、もはや重力下で流れに抵抗しなかったが(9A-9B)、PFD5を含むヒドロゲルは滴形状を維持し(図9C)、ガラスが逆さまにひっくり返された場合であっても維持した(図9D)。
図10は、ヒドロゲルの酸化溶液との混合後、本発明のある一定の実施形態によるヒドロゲルは押出力測定により示されるように、それらの剛性を維持し、一方、ヒアルロン酸に基づくゲルはそれらの剛性を失い、それらの酸化前の押出力初期値の20%未満を示したことを示す。
実施例12
PFD5 3%w/vヒドロゲルをオ-トクレ-ブにより、121℃で15分間滅菌した。滅菌前後でのヒドロゲルの粘弾性特性を、動的周波数掃引試験により、コ-ンおよびプレ-トモ-ド(コ-ン角4°および20mm直径)で動作する、AR 2000 TA Instruments、制御応力レオメ-タを使用して測定した。
PFD5 3%w/vヒドロゲルをオ-トクレ-ブにより、121℃で15分間滅菌した。滅菌前後でのヒドロゲルの粘弾性特性を、動的周波数掃引試験により、コ-ンおよびプレ-トモ-ド(コ-ン角4°および20mm直径)で動作する、AR 2000 TA Instruments、制御応力レオメ-タを使用して測定した。
PFD5ヒドロゲルのレオロジ-特性(G’、G’’、粘度)の小さな減少を滅菌後に観察し、オ-トクレ-ブ滅菌はヒドロゲルのレオロジ-特性にわずかな影響を与えたことが示唆される(図11A-11B)。滅菌前後でのPFD5に基づくヒドロゲルはヒアルロン酸に基づくヒドロゲルと比べて(HA1)、より高いG’およびG’’値を示した。
実施例13
ヒドロゲルを、PFD5溶液をHCl溶液と異なる濃度で混合することにより調製し、1-5%w/vのペプチド濃度を有するヒドロゲルを得た。ヒドロゲルの粘弾性特性を動的周波数掃引試験により、コ-ンおよびプレ-トモ-ド(コ-ン角4°および20mm直径)で動作する、AR2000制御応力レオメ-タを用いて測定した。PFD5濃度の増加により、より高いG’、G’’および粘度値が得られた(それぞれ、図12A-12C)。
ヒドロゲルを、PFD5溶液をHCl溶液と異なる濃度で混合することにより調製し、1-5%w/vのペプチド濃度を有するヒドロゲルを得た。ヒドロゲルの粘弾性特性を動的周波数掃引試験により、コ-ンおよびプレ-トモ-ド(コ-ン角4°および20mm直径)で動作する、AR2000制御応力レオメ-タを用いて測定した。PFD5濃度の増加により、より高いG’、G’’および粘度値が得られた(それぞれ、図12A-12C)。
実施例14
ヒドロゲルを、PFD5溶液をHCl溶液と異なる濃度で混合することにより調製し、1-5%w/vのペプチド濃度を有するヒドロゲルを得た。水、すなわち0%w/v PFD5、およびヒドロゲルの押出力を、フォ-スゲ-ジ(FG-5000A、Lutron)を使用して、ピストンを下げ、0.5mlゲルを30G針に通して、一定速度で(1ml/分)注入することにより測定した。より高い押出力を、より濃縮されたPFD5ヒドロゲルについて測定した(図13A)。押出力は、PFD5%w/v濃度と線形相関することが見出された。押出力を、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲル(HA1)をPFD5(2.5および3%w/v)と比較するために、27G針に連結された異なるシリンジにおいて測定した(図13B)。PFD5の約8-9Nと比べて、HA1は著しくより高い平均押出力21.6Nを示した。さらに、HA1の押出力は注入中不均一なパタ-ンを示したが(図13B)、PFD5ヒドロゲルは針を通してより均一に注入された。
ヒドロゲルを、PFD5溶液をHCl溶液と異なる濃度で混合することにより調製し、1-5%w/vのペプチド濃度を有するヒドロゲルを得た。水、すなわち0%w/v PFD5、およびヒドロゲルの押出力を、フォ-スゲ-ジ(FG-5000A、Lutron)を使用して、ピストンを下げ、0.5mlゲルを30G針に通して、一定速度で(1ml/分)注入することにより測定した。より高い押出力を、より濃縮されたPFD5ヒドロゲルについて測定した(図13A)。押出力は、PFD5%w/v濃度と線形相関することが見出された。押出力を、ヒアルロン酸に基づくヒドロゲル(HA1)をPFD5(2.5および3%w/v)と比較するために、27G針に連結された異なるシリンジにおいて測定した(図13B)。PFD5の約8-9Nと比べて、HA1は著しくより高い平均押出力21.6Nを示した。さらに、HA1の押出力は注入中不均一なパタ-ンを示したが(図13B)、PFD5ヒドロゲルは針を通してより均一に注入された。
実施例15
50mgのヒドロゲルを小さなガラス上で秤量した。別のガラスをヒドロゲルの上面に置き、その上に、固定重量(15g)を上面ガラス上方に30秒間置いた。適用された重量によるヒドロゲルの圧縮を記録し、圧縮前後での面積をImageJソフトウェアにより測定した。図14により、より高いPFD5%w/v濃度では、ヒドロゲルはより広げることができず、すなわちより密着性であることが示される。
50mgのヒドロゲルを小さなガラス上で秤量した。別のガラスをヒドロゲルの上面に置き、その上に、固定重量(15g)を上面ガラス上方に30秒間置いた。適用された重量によるヒドロゲルの圧縮を記録し、圧縮前後での面積をImageJソフトウェアにより測定した。図14により、より高いPFD5%w/v濃度では、ヒドロゲルはより広げることができず、すなわちより密着性であることが示される。
実施例16
リドカインをHCl76mM溶液に溶解した。溶液をPFD5溶液(1:1v/v)と混合し、0.3%リドカインを有するPFD5 3.5%ヒドロゲルを形成させた。リドカインを有するPFD5 3.5%ヒドロゲルは、リドカインを有さないPFD5 3.5%ヒドロゲルと比べて、同様のレオロジ-特性および押出力を示した(図15A-15C)。
リドカインをHCl76mM溶液に溶解した。溶液をPFD5溶液(1:1v/v)と混合し、0.3%リドカインを有するPFD5 3.5%ヒドロゲルを形成させた。リドカインを有するPFD5 3.5%ヒドロゲルは、リドカインを有さないPFD5 3.5%ヒドロゲルと比べて、同様のレオロジ-特性および押出力を示した(図15A-15C)。
実施例17
PFD5 5%ヒドロゲルをHA1(1:1v/v)と2つのシリンジを使用して混合し、各々、2.5%PFD5およびHA1からなるヒドロゲルを形成させた。合わせたヒドロゲルは、成分単独の各々より高いG’および粘度値を示し(図16A-16B)、HA1単独の押出力より低い押出力を示した(図16C)。
PFD5 5%ヒドロゲルをHA1(1:1v/v)と2つのシリンジを使用して混合し、各々、2.5%PFD5およびHA1からなるヒドロゲルを形成させた。合わせたヒドロゲルは、成分単独の各々より高いG’および粘度値を示し(図16A-16B)、HA1単独の押出力より低い押出力を示した(図16C)。
実施例18
組織増大に対するPFD5 3.5%w/vヒドロゲルの効果を、皮下ラットモデルにおいて試験し、市販のヒアルロン酸皮膚充填剤で処置したラットで得られた効果と比較した。個々のラットを、頭頂骨上方で皮下投与される0.2mlのPFD5ヒドロゲルまたはHA注射薬で処置した。動物を3日、1ヶ月および4ヶ月間保持し、その後、インプラントを切除し、インプラントにより占有された領域に対し、組織学的検査および分析を実施した。組織切片の分析に基づき、PFD5ヒドロゲルはHAヒドロゲルに占有されるものに相当する平均面積を示した(図17)。HAヒドロゲルと比べてPFD5ヒドロゲルの膨潤性がより低いために、その面積はより不変のままであった。
組織増大に対するPFD5 3.5%w/vヒドロゲルの効果を、皮下ラットモデルにおいて試験し、市販のヒアルロン酸皮膚充填剤で処置したラットで得られた効果と比較した。個々のラットを、頭頂骨上方で皮下投与される0.2mlのPFD5ヒドロゲルまたはHA注射薬で処置した。動物を3日、1ヶ月および4ヶ月間保持し、その後、インプラントを切除し、インプラントにより占有された領域に対し、組織学的検査および分析を実施した。組織切片の分析に基づき、PFD5ヒドロゲルはHAヒドロゲルに占有されるものに相当する平均面積を示した(図17)。HAヒドロゲルと比べてPFD5ヒドロゲルの膨潤性がより低いために、その面積はより不変のままであった。
PFD5ヒドロゲルは、マクロファ-ジによる完全再吸収および連続生分解を示し、多核巨細胞、または、近くの組織に対する他の有害作用が除かれる。さらに、組織学分析に基づき、インプラントはその付近の脂肪細胞生存率を支持した(図18)。
実施例19
PFD5ヒドロゲルをヒト吸引脂肪組織と5:95、10:90、25:75、50:50、または75:25の体積比でブレンドし、よって、リポ+ゲルグラフトを形成させた。標準細胞培養インキュベ-タ-におけるインキュベ-ション中のグラフトの均一性および安定性を評価する。脂肪細胞の生存率もまた評価する。次いで、グラフトを、胸腺欠損ラットにおいて皮下インプラントモデルを使用して、インビボで試験する。対照として、同じ組織体積のヒト吸引脂肪組織を使用する。グラフトおよび対照を、6-12ヶ月の過程において、保持、組織形態、および組織学的断面の評価のために皮下に埋入する。
PFD5ヒドロゲルをヒト吸引脂肪組織と5:95、10:90、25:75、50:50、または75:25の体積比でブレンドし、よって、リポ+ゲルグラフトを形成させた。標準細胞培養インキュベ-タ-におけるインキュベ-ション中のグラフトの均一性および安定性を評価する。脂肪細胞の生存率もまた評価する。次いで、グラフトを、胸腺欠損ラットにおいて皮下インプラントモデルを使用して、インビボで試験する。対照として、同じ組織体積のヒト吸引脂肪組織を使用する。グラフトおよび対照を、6-12ヶ月の過程において、保持、組織形態、および組織学的断面の評価のために皮下に埋入する。
発明についてその特定の実施形態と共に記載してきたが、多くの代替、改変および変更は当業者には明らかであることは明白である。したがって、添付の特許請求の範囲の精神および広い範囲内にあるそのような代替、改変および変更全てを包含することが意図される。
この明細書で言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各個々の刊行物、特許および特許出願が、参照により本明細書に組み込まれると特定的にかつ個々に示されるのと同じ程度まで、明細書への参照により、全体として本明細書に組み込まれる。加えて、本出願におけるいずれの参考文献の引用または同定も、そのような参考文献が本発明に対する先行技術として利用可能であると認められたと解釈してはならない。セクション見出しが使用される程度まで、それらは必ずしも制限するものと解釈されるべきではない。
Claims (47)
- 交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含む少なくとも1つの両親媒性ペプチド、またはその誘導体もしくは塩、および、皮膚科学的に許容される担体を含む皮膚用組成物であって、前記ペプチドは1-20対の疎水性-親水性交互アミノ酸残基を含み、前記親水性アミノ酸残基は、負電荷を持つアミノ酸、ヒドロキシル含有アミノ酸、およびリン酸化-ヒドロキシル含有アミノ酸からなる群より選択され、前記ペプチドは10%以下の正電荷を持つアミノ酸残基を有し、前記皮膚用組成物は軟部組織充填剤組成物である、皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは2~40のアミノ酸を有する、請求項1に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは少なくとも1つの末端Pro残基を含む、請求項1に記載の皮膚用組成物。
- 前記疎水性アミノ酸残基は、Phe、Leu、Ile、Val、Trp、およびAlaからなる群より選択される、請求項1に記載の皮膚用組成物。
- 前記親水性アミノ酸残基は、Glu、Asp、Tyr、Ser、Thr、Ser(PO4)、Thr(PO4)、およびTyr(PO4)からなる群より選択される、請求項1に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは、式Iによるアミノ酸配列またはその塩を含み:
X-(疎水性-親水性)n-B (式I)、
式中、nは1~20の整数を指定し、疎水性は疎水性アミノ酸残基を指定し、親水性は親水性アミノ酸残基を指定し、XはPro、Pro-親水性またはペプチドアミノ末端を指定し、ならびに、BはProまたはペプチドカルボキシ末端を指定する、請求項1に記載の皮膚用組成物。 - 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは下記式のいずれかのアミノ酸配列X-(Phe-Glu)n-B、X-(Phe-Asp)n-B、X-(Leu-Glu)n-B、およびX-(Leu-Asp)n-B、またはその塩を含む、請求項6に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは前記アミノ末端Xの修飾、および、前記カルボキシ末端Bの修飾から選択される少なくとも1つの修飾を含む、請求項6または7に記載の皮膚用組成物。
- 前記修飾は、前記アミノ末端のアセチル化、前記カルボキシ末端のアミド化、またはそれらの組み合わせを含む、請求項8に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは下記からなる群より選択される配列、またはその塩を含む、請求項1に記載の皮膚用組成物:
Pro-(Asp-Phe)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:1)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:2)、
Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:3)、
Pro-(Ser-Phe)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:4)、
Pro-(SerPO4-Phe)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:5)、
Pro-(TyrPO4-Phe)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:6)、
Pro-(Glu-Leu)5-Glu-Pro (SEQ ID NO:7)、
Pro-(Asp-Leu)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:8)、
Pro-(Ser-Leu)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:9)、
Pro-(SerPO4-Leu)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:10)、
Pro-(TyrPO4-Leu)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:11)、
Pro-(Glu-Phe-Ser-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:12)、
Pro-(SerPO4-Phe-Ser-Phe)4-Ser-Pro (SEQ ID NO:13)、
Pro-(SerPO4-Phe-Glu-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:14)、
Pro-(SerPO4-Phe-Asp-Phe)4-Asp-Pro (SEQ ID NO:15)、
Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro-Ala-(Glu-Phe)3-Glu-Leu-Pro-Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro (SEQ ID NO:16)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)2-Lys-(Glu-Phe)2-Glu-Pro (SEQ ID NO:17)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:18)、
(Phe-Glu)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:19)、
Ac-Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:20)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:21)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:22)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:23)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:24)、
(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:25)、
(Phe-Glu)6 (SEQ ID NO:26)、
(Phe-Glu)7 (SEQ ID NO:27)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)4 (SEQ ID NO:28)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:29)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)8 (SEQ ID NO:30)、
(Phe-Asp)5 (SEQ ID NO:31)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:32)、
(Phe-Asp)7 (SEQ ID NO:33)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:34)、
Pro-(Phe-Asp)3-Pro (SEQ ID NO:35)、および
Pro-(Phe-Asp)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:36)。 - 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドはSEQ ID NO:1で明記される配列、またはその塩を含む、請求項10に記載の皮膚用組成物。
- 皮内または皮下投与のために製剤化された、請求項1~11のいずれか一項に記載の皮膚用組成物。
- ヒドロゲルの形態の請求項12に記載の皮膚用組成物。
- ヒアルロン酸、コラ-ゲン、ゼラチン、エラスチン、ラミニン、およびフィブロネクチンの少なくとも1つをさらに含む、請求項1~13のいずれか一項に記載の皮膚用組成物。
- 脂肪組織から得られた複数の細胞をさらに含む、請求項1~14のいずれか一項に記載の皮膚用組成物。
- 脂肪組織から得られた前記複数の細胞は、脂肪細胞および/または脂肪由来幹細胞を含む、請求項15に記載の皮膚用組成物。
- 脂肪組織から得られた前記複数の細胞は自家性である、請求項15または16に記載の皮膚用組成物。
- 脂肪組織から得られた前記複数の細胞は脂肪吸引術により得られる、請求項17に記載の皮膚用組成物。
- 脂肪組織から得られた前記複数の細胞は同種である、請求項15または16に記載の皮膚用組成物。
- 軟部組織欠損の治療において使用するための、請求項1~19のいずれか一項に記載の皮膚用組成物。
- 軟部組織欠損の治療は顔または体の輪郭形成を含む、請求項20に記載の使用のための皮膚用組成物。
- 軟部組織欠損の治療は乳房切除術後の豊胸術を含む、請求項20に記載の使用のための皮膚用組成物。
- 軟部組織欠損を治療する方法であって、その必要のある被験体に、有効量の、請求項1~19のいずれか一項に記載の皮膚用組成物を注入または埋入するステップを含む、方法。
- 軟部組織欠損の治療は顔または体の輪郭形成を含む、請求項23に記載の方法。
- 軟部組織欠損の治療は乳房切除術後の豊胸術を含む、請求項23に記載の方法。
- 人工組織の3Dバイオプリンティングにおいて使用するための、請求項1~19のいずれか一項に記載の皮膚用組成物。
- 請求項1~19のいずれか一項に記載の皮膚用組成物を含む、予め充填されたシリンジ。
- 交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含む少なくとも1つの両親媒性ペプチド、またはその誘導体もしくは塩、ならびに、皮膚科学的に許容される担体を含む皮膚用組成物であって、前記ペプチドは1-20対の疎水性-親水性交互アミノ酸残基を含み、前記親水性アミノ酸残基は、負電荷を持つアミノ酸、ヒドロキシル含有アミノ酸、およびリン酸化-ヒドロキシル含有アミノ酸からなる群より選択され、前記ペプチドは10%以下の正電荷を持つアミノ酸残基を有し、前記皮膚用組成物は化粧品組成物である、皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは2~40のアミノ酸を有する、請求項28に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは少なくとも1つの末端Pro残基を含む、請求項28に記載の皮膚用組成物。
- 前記疎水性アミノ酸残基は、Phe、Leu、Ile、Val、Trp、およびAlaからなる群より選択される、請求項28に記載の皮膚用組成物。
- 前記親水性アミノ酸残基は、Glu、Asp、Tyr、Ser、Thr、Ser(PO4)、Thr(PO4)、およびTyr(PO4)からなる群より選択される、請求項28に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは、式Iによるアミノ酸配列またはその塩を含み:
X-(疎水性-親水性)n-B (式I)、
式中、nは1~20の整数を指定し、疎水性は疎水性アミノ酸残基を指定し、親水性は親水性アミノ酸残基を指定し、XはPro、Pro-親水性またはペプチドアミノ末端を指定し、ならびに、BはProまたはペプチドカルボキシ末端を指定する、請求項28に記載の皮膚用組成物。 - 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは下記式のいずれかのアミノ酸配列X-(Phe-Glu)n-B、X-(Phe-Asp)n-B、X-(Leu-Glu)n-B、およびX-(Leu-Asp)n-B、またはその塩を含む、請求項33に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは、前記アミノ末端Xの修飾、および、前記カルボキシ末端Bの修飾から選択される少なくとも1つの修飾を含む、請求項33または34に記載の皮膚用組成物。
- 前記修飾は、前記アミノ末端のアセチル化、前記カルボキシ末端のアミド化、またはそれらの組み合わせを含む、請求項35に記載の皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは下記からなる群より選択される配列、またはその塩を含む、請求項28に記載の皮膚用組成物:
Pro-(Asp-Phe)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:1)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:2)、
Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:3)、
Pro-(Ser-Phe)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:4)、
Pro-(SerPO4-Phe)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:5)、
Pro-(TyrPO4-Phe)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:6)、
Pro-(Glu-Leu)5-Glu-Pro (SEQ ID NO:7)、
Pro-(Asp-Leu)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:8)、
Pro-(Ser-Leu)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:9)、
Pro-(SerPO4-Leu)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:10)、
Pro-(TyrPO4-Leu)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:11)、
Pro-(Glu-Phe-Ser-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:12)、
Pro-(SerPO4-Phe-Ser-Phe)4-Ser-Pro (SEQ ID NO:13)、
Pro-(SerPO4-Phe-Glu-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:14)、
Pro-(SerPO4-Phe-Asp-Phe)4-Asp-Pro (SEQ ID NO:15)、
Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro-Ala-(Glu-Phe)3-Glu-Leu-Pro-Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro (SEQ ID NO:16)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)2-Lys-(Glu-Phe)2-Glu-Pro (SEQ ID NO:17)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:18)、
(Phe-Glu)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:19)、
Ac-Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:20)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:21)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:22)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:23)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:24)、
(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:25)、
(Phe-Glu)6 (SEQ ID NO:26)、
(Phe-Glu)7 (SEQ ID NO:27)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)4 (SEQ ID NO:28)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:29)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)8 (SEQ ID NO:30)、
(Phe-Asp)5 (SEQ ID NO:31)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:32)、
(Phe-Asp)7 (SEQ ID NO:33)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:34)、
Pro-(Phe-Asp)3-Pro (SEQ ID NO:35)、および
Pro-(Phe-Asp)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:36)。 - 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドはSEQ ID NO:1で明記される配列、またはその塩を含む、請求項37に記載の皮膚用組成物。
- 局所投与のために製剤化された、請求項28~38のいずれか一項に記載の皮膚用組成物。
- ヒドロゲルの形態の請求項39に記載の皮膚用組成物。
- 弾力線維症、皮膚の萎縮、小じわ、しわ、拡張した毛穴、色素過剰、色素脱失、肌たるみ、肌荒れ、および乾燥肌からなる群より選択される、加齢に関連する上皮状態の治療において使用するための請求項28~40のいずれか一項に記載の皮膚用組成物。
- 弾力線維症、皮膚の萎縮、小じわ、しわ、拡張した毛穴、色素過剰、色素脱失、肌たるみ、肌荒れ、および乾燥肌からなる群より選択される、加齢に関連する上皮状態を治療するための方法であって、その必要のある被験体に有効量の、請求項28~40のいずれか一項に記載の皮膚用組成物を局所投与するステップを含む、方法。
- 交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含む少なくとも1つの両親媒性ペプチド、またはその誘導体もしくは塩、ならびに、皮膚科学的に許容される担体を含む皮膚用組成物であって、前記ペプチドは1-20対の疎水性-親水性交互アミノ酸残基を含み、前記親水性アミノ酸残基は、負電荷を持つアミノ酸、ヒドロキシル含有アミノ酸、およびリン酸化-ヒドロキシル含有アミノ酸からなる群より選択され、前記ペプチドは10%以下の正電荷を持つアミノ酸残基を有し、前記皮膚用組成物は皮膚状態の治療において使用するための局所組成物である、皮膚用組成物。
- 前記皮膚状態は、切り傷、創傷、熱傷、虫刺され、クラゲによる刺傷、発疹、皮膚アレルギ-応答、および皮膚病変からなる群より選択される、請求項43に記載の使用のための皮膚用組成物。
- 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドは下記からなる群より選択される配列、またはその塩を含む、請求項43または44に記載の使用のための皮膚用組成物:
Pro-(Asp-Phe)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:1)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:2)、
Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:3)、
Pro-(Ser-Phe)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:4)、
Pro-(SerPO4-Phe)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:5)、
Pro-(TyrPO4-Phe)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:6)、
Pro-(Glu-Leu)5-Glu-Pro (SEQ ID NO:7)、
Pro-(Asp-Leu)5-Asp-Pro (SEQ ID NO:8)、
Pro-(Ser-Leu)5-Ser-Pro (SEQ ID NO:9)、
Pro-(SerPO4-Leu)5-SerPO4-Pro (SEQ ID NO:10)、
Pro-(TyrPO4-Leu)5-TyrPO4-Pro (SEQ ID NO:11)、
Pro-(Glu-Phe-Ser-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:12)、
Pro-(SerPO4-Phe-Ser-Phe)4-Ser-Pro (SEQ ID NO:13)、
Pro-(SerPO4-Phe-Glu-Phe)4-Glu-Pro (SEQ ID NO:14)、
Pro-(SerPO4-Phe-Asp-Phe)4-Asp-Pro (SEQ ID NO:15)、
Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro-Ala-(Glu-Phe)3-Glu-Leu-Pro-Ala-Leu-Glu-(Phe-Glu)3-Pro (SEQ ID NO:16)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)2-Lys-(Glu-Phe)2-Glu-Pro (SEQ ID NO:17)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:18)、
(Phe-Glu)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:19)、
Ac-Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:20)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:21)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:22)、
Pro-Glu-(Phe-Glu)5-Pro (SEQ ID NO:23)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-NH2 (SEQ ID NO:24)、
(Phe-Glu)5 (SEQ ID NO:25)、
(Phe-Glu)6 (SEQ ID NO:26)、
(Phe-Glu)7 (SEQ ID NO:27)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)4 (SEQ ID NO:28)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:29)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)8 (SEQ ID NO:30)、
(Phe-Asp)5 (SEQ ID NO:31)、
(Phe-Asp)6 (SEQ ID NO:32)、
(Phe-Asp)7 (SEQ ID NO:33)、
Pro-Asp-(Phe-Asp)5-Pro-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:34)、
Pro-(Phe-Asp)3-Pro (SEQ ID NO:35)、および
Pro-(Phe-Asp)3-Pro-(Gly)3-Arg-Gly-Asp-Ser (SEQ ID NO:36)。 - 前記少なくとも1つの両親媒性ペプチドはSEQ ID NO:1で明記される配列、またはその塩を含む、請求項45に記載の使用のための皮膚用組成物。
- 切り傷、創傷、熱傷、虫刺され、クラゲによる刺傷、発疹、皮膚アレルギ-応答、および皮膚病変からなる群より選択される皮膚状態を治療するための方法であって、その必要のある被験体に、有効量の、交互の疎水性/親水性アミノ酸残基を含む少なくとも1つの両親媒性ペプチド、またはその誘導体もしくは塩、ならびに、皮膚科学的に許容される担体を含む皮膚用組成物を局所投与するステップを含み、前記ペプチドは1-20対の疎水性-親水性交互アミノ酸残基を含み、前記親水性アミノ酸残基は、負電荷を持つアミノ酸、ヒドロキシル含有アミノ酸、およびリン酸化-ヒドロキシル含有アミノ酸からなる群より選択され、前記ペプチドは10%以下の正電荷を持つアミノ酸残基を有する、方法。
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