JP2024501562A - 一連のピペリジン置換安息香酸系化合物及びその使用 - Google Patents

Abstract

一連のピペリジン置換安息香酸系化合物及びその使用に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩を開示する。【化１】TIFF2024501562000073.tif5360【選択図】なし

Description

本発明は下記の優先権を主張する：
ＣＮ２０２０１１６１０８５７．７、出願日は２０２０年１２月３０日であり、
ＣＮ２０２１１０２６６０１１．４、出願日は２０２１年０３月１１日であり、
ＣＮ２０２１１０７５１３１６．４、出願日は２０２１年０７月０２日であり、
ＣＮ２０２１１１２３４０８５．６、出願日は２０２１年１０月２２日である。
本発明は、一連のピペリジン置換安息香酸系化合物に関し、具体的には、式（Ｉ）で表される化合物及びその薬学的に許容される塩に関する。

免疫疾患（ｉｍｍｕｎｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ）は、免疫調節の不均衡が体の免疫応答に影響を与えて引き起こす疾患である。補体系は免疫系の重要な構成であり、通常は一群の不活性状態で存在するタンパク質を含み、即ち補体である。補体は、副活性化経路においてリポ多糖、多糖、ペプチドグリカン、テイコ酸並びに凝縮ＩｇＡ及びＩｇＧ４などの物質によって活性化され、免疫応答及び炎症反応を媒介する。ここで、活性化物質はＣ３を直接に活性化して、Ｃ５からＣ９までの各成分の連鎖反応を完了させる。Ｃ３活性化因子前駆体としても称される、補体因子Ｂ（ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ ｆａｃｔｏｒ Ｂ）は、補体因子ＤによってＢａ、Ｂｂの２つのフラグメントに切断されることができ、ＢｂはＣ３ｂと結合して副経路のＣ３転換酵素を形成して機能する。補体因子ＢはＡＰ経路に作用し、因子Ｂの活性を阻害することでＣＰ及びＬＰ経路を干渉することなくＡＰＩ経路の活性化を防ぐことができるため、補体系の阻害による感染リスクの増加を回避することができる。

現在、市場には小分子の因子Ｂ阻害剤はなく、Ｎｏｖａｒｔｉｓの因子Ｂ阻害剤ＬＮＰ０２３は、第ＩＩＩ相臨床研究段階にあり、ＰＮＨ、ＩｇＡＮ、Ｃ３Ｇなどの疾患の治療に使用されている。従って、当技術分野では、新しい補体系の小分子因子Ｂ阻害剤を開発して、臨床研究及び検証を増やし、補体異常によって引き起こされる様々な疾患の治療に使用することが緊急に必要とされている。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｌは、単結合、ＮＲ_４及びＯから選択され、
Ｒ_１は、フッ素、塩素、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルから選択さ
れ、前記Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－５アルキルから選択され、前記Ｃ_１－５アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
各Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
条件は、Ｒ_１が、非置換Ｃ_１－５アルキルから選択される場合、Ｒ_２及びＲ_３は、同時にＨから選択されないことである。

本発明の一部の形態において、前記化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記の式から選択される。

ただし、
Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、本発明で定義された通りであり、
「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又はエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。

本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記から選択される。

ただし、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、フッ素、塩素、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、

は、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、Ｃ_１－５アルキルから選択され、Ｒ_２は、Ｈ及びＣ_１－５アルキルから選択され、Ｒ_３は、Ｃ_１－５アルキルから選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_１は、ＣＨ_２ＣＨ_３から選択され、Ｒ_２は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、Ｒ_３は、ＣＨＦ_２及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_２は、Ｈ、ＣＨ_３及びＣＨＦ_２から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_３は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｒ_４は、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記Ｌは、単結合及び０から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明の一部の形態において、前記構造単位

は、

から選択され、他の変量は本発明で定義された通りである。

本発明は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

ただし、
Ｌは、単結合、ＮＲ_４及びＯから選択され、
Ｒ_１は、フッ素、塩素、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、
Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－５アルキルから選択され、前記Ｃ_１－５アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
各Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
条件は、Ｒ_１が、Ｃ_１－５アルキルから選択される場合、Ｒ_２及びＲ_３は、同時にＨから選択されないことである。

本発明の更なる一部の形態は、上記の各変量を任意に組み合わせすることによって得られる。

本発明は、更に下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

。

本発明の一部の形態において、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩は、下記か
ら選択される。

。

本発明は、補体因子Ｂに関連する医薬の製造における、前記化合物又はその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

本発明は、更に下記の試験方法を提供する。
方法１．受動ハイマン腎炎（ＰＨＮ）の薬効試験
１．１ 実験目的：タンパク尿レベルの低下及び腎組織損傷の改善を評価することを含む、Ｓｈｅｅｐ Ａｎｔｉ－Ｒａｔ Ｆｘ１Ａ Ｓｅｒｕｍ（ヤギ抗マウスＦｘ１Ａ血清）により誘発されるラットハイマン腎炎における本発明の化合物の腎機能を改善能力を調べるためである。
１．２ 実験動物：オスＳＤラット、７～１０週齢、体重２００～３００ｇ

１．３ 実験プロセス：
１．３．１ モデリング：投与前のＤ－２日に、ラットの尿を収集する。Ｄ１は実験の初日であり、対照群（第１群）の動物には尾静脈から５ｍＬ／ｋｇのＳｈｅｅｐ Ｎｏｎ－Ｉｍｍｕｎｅ ｓｅｒｕｍを１回注射し、モデル群及び投与群（第２～６群）の動物には
尾静脈から５ｍＬ／ｋｇのＳｈｅｅｐ Ａｎｔｉ－Ｒａｔ Ｆｘ１Ａ Ｓｅｒｕｍを１回注射する。

１．３．２ 投与：
投与方法は、１日２回、８時間の投与間隔で胃内投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇである。Ｄ１日目、モデリング１時間前に、第１群及び第２群の動物にブランク溶媒２０％のＰＥＧ４００／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／７０％のｗａｔｅｒを投与し、第３群の動物にＬＮＰ０２３（６０ｍｐｋ）を投与し、第４～６群に異なる濃度の化合物４Ｂ（５ｍｐｋ、２０ｍｐｋ及び６０ｍｐｋ）を投与し、初回投与間隔から８時間後、各群に初回と同様な投与量と投与体積を再び投与する。Ｄ２～Ｄ１４日目に、各群の動物にＤ１日の投与量、体積、投与方法及び頻度に従って、異なる化合物又は溶媒を１４日間（１日目を含む）連続投与する。

１．３．３ 試料の収集：
（１）採尿：投与前のＤ－２日、及び投与後Ｄ４、Ｄ６、Ｄ８、Ｄ１１、Ｄ１４日に、初回投与後の２～４時間及び４～６時間後にラットの尿を採取してＥＰチューブに移し、－８０℃～－６０℃の冷蔵庫で保存し、ラットの尿タンパク質とクレアチニンの検出に使用した。
（２）腎臓組織の採取：すべての動物は投与後のＤ１５日目に、ＣＯ_２吸入麻酔により安楽死させ、両側の腎臓を採取する。左腎臓を横方向に切断し、右腎臓を縦方向に切断し、横方向に切断した半分（左側）と縦方向に切断した半分（右側）をホルマリンに入れて固定し（同じＥＰチューブに入れる）、残りの横方向に切断した半分（左側）と縦方向に切断した半分（右側）は、切断面を下に向けてＯＣＴに埋め込まれる（同じ包埋カセットに入れる）。包埋後、できる限り早く－８０℃～－６０℃の冷蔵庫に保管し、病理組織学的スコアリングに使用した。

１．３．４ 試料分析：
分析機器ＨＩＴＡＣＨＩ ＬＳＴ００８ ＡＳ（Ｐ）で尿タンパク質とクレアチニンのデータを読み取る。腎糸球体症（糸球体の肥大、基底膜及びボーマン嚢の肥厚、足細胞の肥大／円形を特徴とする）は病理組織学的分析によってスコア付けされ、尿細管変性スコアは病理組織学的分析によってスコア付けされ、分析ではＩＨＣ又はＩＦ染色によって糸球体Ｃ３沈着についてスコア付けされた。

本発明の化合物は、ヒト血清の副経路の活性化に対して有意な阻害活性を示し、ＬＰＳによって刺激される補体活性化を有意に阻害し、尿タンパク質レベルを低下させ、腎機能を改善することができ；ＰＫ結果では、本発明の化合物が、より長い半減期とより高い薬物曝露量を示し、ｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態特性が優れ、優れた創薬特性を有していることを示している。
定義及び説明

別途に説明しない限り、本明細書で用いられる下記の用語及び連語は以下の意味を含む。一つの特定の用語又は連語は、別途に定義されない場合、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。

本明細書で用いられる「薬学的許容される」は、それらの化合物、材料、組成物及び／又は剤形に対するもので、これらは信頼できる医学判断の範囲内にあり、ヒト及び動物の組織との接触に適し、毒性、刺激性、アレルギー反応又はほかの問題又は合併症があまりなく、合理的な利益／リスク比に合う。

用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の塩で、本発明で発見された特定の置換基を有する化合物と比較的に無毒の酸又は塩基とで製造される。本発明の化合物に比較的に酸性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は適切な不活性溶媒において十分な量の塩基でこれらの化合物と接触させることで塩基付加塩を得ることができる。薬学的許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩あるいは類似の塩を含む。本発明の化合物に比較的塩基性の官能基が含まれる場合、単独の溶液又は、適切な不活性溶媒において十分な量の酸でこれらの化合物と接触させることで酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の実例は、無機酸塩及び有機酸塩、さらにアミノ酸（例えば、アルギニンなど）の塩、及びグルクロン酸のような有機酸の塩を含み、上記無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸一水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などを含み、上記有機酸は、例えば酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸やメタンスルホン酸などの類似の酸を含む。本発明の一部の特定的の化合物は、塩基性及び酸性の官能基を含有するため、任意の塩基付加塩又は酸付加塩に転換することができる。

本発明の薬学的許容される塩は、酸基又は塩基性基を含む母体化合物から通常の化学方法で合成することができる。通常の場合、このような塩の製造方法は、水又は有機溶媒あるいは両者の混合物において、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させて製造する。

本発明の化合物は、特定の幾何又は立体異性体の形態が存在してもよい。本発明は、全てのこのような化合物を想定し、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－エナンチオマー、（Ｒ）－及び（Ｓ）－エナンチオマー、ジアステレオマー、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそのラセミ混合物並びに他の混合物、例えばエナンチオマー又は非エナンチオマーを多く含有する混合物を含み、全てのこれらの混合物は本発明の範囲内に含まれる。アルキル等の置換基に他の不斉炭素原子が存在してもよい。全てのこれらの異性体及びこれらの混合物はいずれも本発明の範囲内に含まれる。

別途に説明しない限り、用語「エナンチオマー」又は「光学異性体」とは互いに鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、用語「シス－トランス異性体」又は「幾何異性体」とは二重結合又は環構成炭素原子の単結合が自由に回転できないことによるものである。

別途に説明しない限り、用語「ジアステレオマー」とは分子が二つ又は複数のキラル中心を有し、かつ分子同士は非鏡像の関係にある立体異性体である。

別途に説明しない限り、「（＋）」は右旋性を意味し、「（－）」は左旋性を意味し、「（±）」はラセミ体を意味する。

別途に説明しない限り、楔形実線結合（

）及び楔形点線結合（

）で１つの立体中心の絶対配置を、棒状実線結合（

）及び棒状点線結合（

）で立体中心の相対配置を、波線（

）で楔形実線結合（

）又は楔形点線結合（

）を、或いは波線（

）で棒状実線結合（

）及び棒状点線結合（

）を表す。

別途に説明しない限り、用語「互変異性体」又は「互変異性体の形態」とは室温において、異なる官能基の異性体が動的平衡にあり、かつ快速に互いに変換できることを指す。互変異性体は可能であれば（例えば、溶液において）、互変異性体の化学的平衡に達することが可能である。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピー互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒ）とも呼ばれる）は、プロトンの移動を介する相互変換、例えばケト－エノール異性化やイミン－エナミン異性化を含む。原子価互変異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、一部の結合電子の再構成による相互変換を含む。中では、ケト－エノール互変異性化の具体的な実例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの二つの互変異性体の間の相互変換である。

別途に説明しない限り、用語「１つの異性体に富む」、「異性体豊富な」、「１つのエナンチオマーに富む」又は「エナンチオマー豊富な」とは、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が１００％未満で、且つこの異性体又はエナンチオマーの含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。

別途に説明しない限り、用語「異性体過剰率」又は「エナンチオマー過剰率」とは、２つの異性体又は２つのエナンチオマーの相対百分率の間の差を意味する。例えば、１つの異性体又はエナンチオマーの含有量が９０％であり、もう１つの異性体又はエナンチオマ
ーの含有量が１０％である場合、異性体又はエナンチオマー過剰率（ｅｅ値）は８０％である。
本発明の化合物は、化合物を構成する１つ又は複数の原子には、非天然の原子同位元素が含まれてもよい。例えば三重水素（^３Ｈ）、ヨウ素－１２５（^１２５Ｉ）又はＣ－１４（^１４Ｃ）のような放射性同位元素で化合物を標識することができる。又、例えば重水素を水素に置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素と炭素で形成された結合は、通常の水素と炭素で形成された結合よりも強く、重水素化されていない薬物と比較して、重水素化された薬物には、毒性の副作用が軽減され、薬物の安定性が増し、治療効果が向上され、薬物の生物学的半減期が延ばされるという利点がある。本発明の化合物の同位体組成の変換は、放射性であるかいやかに関わらず、本発明の範囲に含まれる。

用語「任意」又は「任意に」は後記の事項又は状況によって可能であるが必ずしも現れるわけではなく、且つ当該記述はそれに記載される事項又は状況が生じる場合によってその事項又は状況が生じない場合を含むことを意味する。

用語「置換された」は特定の原子における任意の一つ又は複数の水素原子が置換基で置換されたことで、特定の原子価状態が正常で且つ置換後の化合物が安定していれば、置換基は重水素及び水素の変形体を含んでもよい。置換基が酸素（即ち＝Ｏ）である場合、２つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素による置換は、芳香族基では生じない。用語「任意選択で置換される」は、置換されてもよく、置換されなくてもよく、別途に定義しない限り、置換基の種類と数は化学的に安定して実現できれば任意である。

変量（例えばＲ）のいずれかが化合物の組成又は構造に１回以上現れた場合、その定義はいずれの場合においても独立である。そのため、例えば、１つの基が０～２個のＲにより置換された場合、上記基は任意に２つ以下のＲで置換され、且ついずれの場合においてもＲは独立して選択肢を有する。また、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

連結基の数が０の場合、例えば、－（ＣＲＲ）_０－は、当該連結基が単結合であることを意味する。

そのうち１つの変量が単結合である場合、それで連結する２つの基が直接連結し、例えばＡ－Ｌ－ＺにおけるＬが単結合を表す場合、この構造は実際にＡ－Ｚになる。

挙げられた連結基がほかの連結方向を明示しない場合、その連結方向は任意であり、例えば、

における連結基Ｌは－Ｍ－Ｗ－であり、この時－Ｍ－Ｗ－は左から右への読み取る順序と同じ方向に環Ａと環Ｂを構成

することができ、また、左から右への読み取る順序と逆方向に環Ａと環Ｂを構成

することもできる。上記連結基、置換基及び／又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせであれば安定した化合物になる場合のみ許容される。

特に明記しない限り、ある基が１つ以上の結合可能な部位を有する場合、該基の任意の１つ以上の部位は、化学結合によって他の基に結合することができる。該化学結合の結合方式が非局在であり、且つ結合可能な部位にＨ原子が存在する場合、化学結合を結合すると、該部位のＨ原子の個数は、結合された化学結合の個数に応じて相応の価数の基に減少する。前記部位が他の基と結合する化学結合は、直線実線結合（

）、直線破線結合（

）、又は波線（

）で表すことができる。例えば、－ＯＣＨ_３の直線実線結合は、該基の酸素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

中の直線の破線結合は、該基内の窒素原子の両端が他の基に結合されていることを意味する。

中の波線は、当該フェニル基の部位１と２の炭素原子を介して他の基に結合されていることを意味する。

は、当該ピペリジニル基の任意の結合可能な部位が１つの化学結合によって他の基に結合できることを意味し、少なくとも

の４つの結合形態を含み、Ｈ原子が－Ｎ－に描かれていても、

には

この結合形態の基が含まれるが、１つの化学結合が接続されると、その部位のＨは１つ減少して対応する一価ピペリジン基になる。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－３アルキル」は単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ直鎖又は分枝鎖の１～３個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。
前記Ｃ_１－３アルキルにはＣ_１―２とＣ_２―３アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１－３アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）を含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１－５アルキル」は単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ直鎖又は分枝鎖の１～５個の炭素原子で構成された飽和炭化水素基を表す。上記Ｃ_１－５アルキルにはＣ_１－４、Ｃ_１－３、Ｃ_１－２、Ｃ_２－５、Ｃ_２－４とＣ_５アルキルなどが含まれ、それは１価（例えばメチル）、２価（例えばメチレン）及び多価（例えばメチン）であってもよい。Ｃ_１―５アルキルの実例は、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（ｎ－プロピル及びイソプロピルを含む）、ブチル（ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチルを含む）、ペンチル（ｎ－ペンチル、イソペンチル及びネオペンチルを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「Ｃ_１―３アルコキシ」は単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ酸素原子を介して分子の残り部分に連結した１～３個の炭素原子を含むアルキルを表す。前記Ｃ_１－３アルコキシは、Ｃ_１－２、Ｃ_２－３、Ｃ_３及びＣ_２アルコキシなどが含まれる。Ｃ_１－３アルコキシの実例はメトキシ、エトキシ、プロポキシ（ｎ―プロポキシ又はイソプロポキシを含む）などを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、「Ｃ_３－６シクロアルキル」は単独で又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～６個の炭素原子から構成された飽和単環式環状炭化水素基であり、上記Ｃ_３－６シクロアルキルはＣ_３－５、Ｃ_４－５又はＣ_５－６シクロアルキルなどが含まれ；それは一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ_３－６シクロアルキルの実例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、用語「３～６員ヘテロシクロアルキル」自体又は他の用語と組み合わせは、それぞれ３～６個の環原子で構成された飽和単環式環状基を表し、その１、２、３及び４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮのヘテロ原子から選ばれ、残りは炭素原子である。窒素原子が任意に四級化されており、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化される（即ち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）_ｐ、ｐは１又は２である。）。更に、「３～６員ヘテロシクロアルキル」に関して、ヘテロ原子はヘテロシクロアルキルと分子他の部分の連結位置を占めることができる。前記３～６員ヘテロアリール基は４～６員、５～６員、４員、５員及び６員ヘテロアリール基などを含む。３～６員のヘテロアリール基の実例は、ヘテロブチル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロチエニル（テトラヒドロチオフェン－２－イル及びテトラヒドロチオフェン－３－イルなどを含む）、テトラヒドロピラン、ピペリジニル（１－ピペリジニル、２－ピペリジニル及び３－ピペリジニルなどを含む）、ピペラジニル（１－ピペラジニル及び２－ピペラジニルなどを含む）、モルホリニル（３－モルホリニル及び４－モルホリニルなどを含む）、ジオキサニル、ジチアニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－オキサジニル、１，２－チアジニル又はヘキサヒドロピリダジニルを含むが、これらに限定されない。

別途に定義しない限り、Ｃ_{ｎ－ｎ＋ｍ}又はＣ_ｎ－Ｃ_ｎ＋ｍはｎ～ｎ＋ｍ個の炭素の任意の１つの具体的な様態を含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、及びＣ_１２を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の１つの範囲も含み、例えば、Ｃ_１－１２はＣ_１－３、Ｃ_１－６、Ｃ_１－９、Ｃ_３－６、Ｃ_３－９、Ｃ_３－１２、Ｃ_６－９、Ｃ_６－１２、及びＣ_９－１２等を含む。同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は環における原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを表し、例えば、３～１２員環は
３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、ｎ～ｎ＋ｍのうちの任意の一つの範囲も含み、例えば、３～１２員環は３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環等を含む。

本発明の化合物は当業者に熟知の様々な合成方法によって製造することができ、以下に挙げられた具体的な実施形態、他の化学合成方法と合わせた実施形態及び当業者に熟知の同等の代替方法を含み、好適な実施形態は本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。

本発明に使用されたすべての溶媒は市販品から得ることができる。

本発明は以下の略語を使用する。ａｑは水を表し；ｅｑは当量、等量を表し；ＤＣＭはジクロロメタンを表し；ＰＥは石油エーテルを表し；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し；ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し；ＥｔＯＨはエタノールを表し；ＭｅＯＨはメタノールを表し；ＤＭＦはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し；ＣＢｚはアミン保護基であるベンジルオキシカルボニルを表し；ＢＯＣはアミン保護基であるｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し；ｒ．ｔ．は室温を表し；ＲＴは保持時間を表し；Ｏ／Ｎは一晩行うことを表し；ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し；Ｂｏｃ_２Ｏは二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチルを表し；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し；ＨＣｌは塩酸を表し；ＤＩＰＥＡはジイソプロピルエチルアミンを表し；ＴＥＡはトリエチルアミンを表し；ＮＢＳはＮ－ブロモスクシンイミドを表し；ｉＰｒＯＨは２－プロパノールを表し；ｍｐは融点を表し；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ ^．ＣＨ_２Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体を表し；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を表し；ＰＰＡはポリリン酸を表し；ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを表し；ＴＢＳＣｌはｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドを表し；ｎ－ＢｕＬｉはｎ－ブチルリチウムを表し；ＴＢＡＦはフッ化テトラブチルアンモニウムを表し；ｐｓｉはポンド／平方インチを表し；ＣＯ_２は二酸化炭素を表し；ＤＥＡはジエチルアミンを表し；ＰＥＧ３００はポリエチレングリコール３００を表し；Ｃｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬはポリオキシエチレンヒマシ油を表し；ＰＢＳはリン酸緩衝液を表す。

本発明の化合物の構造は、当業者に周知の従来の方法によって確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、絶対配置は、当業者の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折（ＳＸＲＤ）、培養単結晶はＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折計によって収集され、光源はＣｕＫα放射線、走査方法：φ／ω走査、関連データを収集した後、更に直接法は（Ｓｈｅｌｘｓ９７）結晶構造解析により、絶対配置を確認できる。

マウスにおけるＬＰＳ誘導補体活性化のｉｎ ｖｉｖｏ ＰＤモデルの実験結果である。 ラットにおける受動性ヘイマン腎炎のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学モデルの実験結果である。

以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明の不利な制限を意味するものではない。本発明は本明細書で詳細に説明されており、その特定の実施形態も開示されており、当業者にとって、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の特定
の実施形態において様々な変更及び修正を行うことができることは明らかである。

参照例１：中間体Ｍ－２及びＭ－１の製造

ステップ１
２０℃で、化合物Ｍ－Ａ（５．００ｇ）のアセトニトリル（３０．０ｍＬ）溶液に４－ジメチルアミノピリジン（３．７９ｇ）及び二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（８．１２ｇ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００．０ｍＬ）を加えて希釈し、順次に１Ｎの塩酸（３０．０ｍＬ）、飽和食塩水（５０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物Ｍ－Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５２ （ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７
（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５ （ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４８
（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５ （ｓ，３Ｈ），２．６４ （ｓ，３Ｈ），１．６５ （ｓ，９Ｈ）。

ステップ２
２０℃で、Ｎ－メチルホルムアニリド（５．５９ｇ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（５．２５ｇ）を加えた。反応溶液を窒素ガスの雰囲気下２０℃で１４時間撹拌した。当該反応溶液を定圧滴下ロートに移し、－１４℃で化合物Ｍ－Ｂ（９．００ｇ）のジクロロメタン（５０．０ｍＬ）溶液にゆっくりと滴下し、反応溶液を窒素ガスの雰囲気下－１４℃で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム（５０．０ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、飽和食塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をエタノール（２０．０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、ケーキを乾燥させて化合物Ｍ－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ １０．６２（ｓ，１Ｈ），７．６２ （ｄ，Ｊ＝３．６
Ｈｚ，１Ｈ），７．４７ （ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７３ （ｓ，１Ｈ），３．９５ （ｓ，３Ｈ），２．６８ （ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３
０℃で、化合物Ｍ－２（３．００ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９８０．７ｍｇ）を加え、反応溶液を０℃で２時間撹拌した。反応完了後、０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００．０ｍＬ）を加えた。次に水（１００．０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（２０．０ｍＬ×２）で抽出し、水（５０．０ｍＬ）、飽和食塩水（５０．０ｍＬ）で洗浄し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２．２：１）で分離・精製して化合物Ｍ－Ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５
３（ｄ，Ｊ＝．６０Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。

ステップ４
２０℃で、化合物Ｍ－Ｃ（１．６０ｇ）のメタノール（１．２ｍＬ）及びジクロロメタン（２０．０ｍＬ）溶液に（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（１．４１ｇ）を加え、反応溶液を保温して１時間撹拌した。０℃に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０．０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水（２０．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物Ｍ－１を得た。

実施例１ 化合物１Ａ、１Ｂ、１Ｃ及び１Ｄの製造

ステップ１
化合物１－１（３．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を－７８℃に置き、窒素ガスの保護下でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１０．５ｍＬ）を加え、反応系を保温して１時間撹拌した後０℃に昇温させ、化合物１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－フェニル－Ｎ－（（トリフルオロメチル）スルホニル）メタンスルホンアミド（５．１０ｇ）を加えた。反応溶液を３０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。水（１５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（４０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）で分離・精製して化合物１－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．５６－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３８（ｍ，６Ｈ），７．１７－７．２３（ｍ，１Ｈ），５．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０１－５．１９（ｍ，３Ｈ），４．２２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３８（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２
２０℃で、化合物１－２（０．５０ｇ）及びシクロブチルボロン酸（１３９．３ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１７５．１ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．０５ｇ）を加えた。反応溶液を１１０℃に昇温させ、窒素ガスの雰囲気下１４時間撹拌した。反応を室温に冷却させ、氷水（２０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１０）で分離・精製して化合物１－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．３０－７．６７（ｍ，９Ｈ），５．３７－５．７８（ｍ，２Ｈ），５．１８－５．２４（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．３８（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．０１（ｍ，２Ｈ），２．１６－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８－２．０２（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．８２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３
化合物１－３（０．３４ｇ）のイソプロパノール（２ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に水酸化バリウム（１．１６ｇ）を加え、反応溶液を１００℃に昇温させ、２０時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、５０％の硫酸水素カリウム水溶液でｐＨ＜７に調節し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、順次に水（３０ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、減圧濃縮して化合物１－４を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４
２０℃で、化合物１－４（０．３６ｇ）のメタノール（１．２ｍＬ）及びトルエン（３．６ｍＬ）の混合溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、９１９μＬ）を加え、反応溶液を２０℃で１時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却させ、酢酸を加えてクエンチングさせ、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（３５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、水（２５ｍＬ）、飽和食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で分離・精製して化合物１－５を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５
２０℃で、化合物１－５（０．２４ｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に湿式パラジウム炭素（１０％、０．２０ｇ）及び塩化水素－ジオキサン溶液（４Ｍ、０．０４ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で、水素ガスの雰囲気下（１５ｐｓｉ）１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物１－６を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６
２０℃で、化合物１－６（０．５５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に化合物Ｍ－１（１．０１ｇ）、炭酸セシウム（１．６４ｇ）及びヨウ化カリウム（３３４．０ｍｇ）を加えた。反応溶液を２０℃で１５時間撹拌し、反応溶液を水（８０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（９０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：１）で分離・精製して得られた粗生成物を更に高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；勾配：アセトニトリル％：５７％～８７％）で分離・精製して化合物１－７を得、更に、キラル（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ；移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：［０．１％のアンモニウム水－イソプロパノール］；勾配：Ｂ％：３５％～３５％）分離して化合物１－７Ａ、化合物１－７Ｂ、化合物１－７Ｃ及び化合物１－７Ｄを得た。

ＳＦＣ分析・検出方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：Ｂ％：５％～４０％で５分間グラディエントフロー、４０％で５分間維持、５％で２．５分間維持、流速：２．５ｍＬ／分。化合物１－７Ａの保持時間：４．２３８分、ｅｅ：１００％；化合物１－７Ｂの保持時間：４．９４６分、ｅｅ：１００％；化合物１－７Ｃの保持時間：５．５３０分、ｅｅ：９９．４％；化合物１－７Ｄの保持時間：５．９５４分、ｅｅ：１００％。

二次元ＮＭＲで測定して、化合物１－７Ｃのピペリジン環が４員シクロブチルに結合する炭素－水素結合は、安息香酸に結合する炭素－水素結合とＮＯＥ相関があることが確認され、シス構造であった。化合物１－７Ｄのピペリジン環が４員シクロブチルに結合する炭素－水素結合は、安息香酸に結合する炭素－水素結合とＮＯＥ相関があることが確認され、シス構造であった。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７
化合物１－７Ａ（１５．０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（３．５ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１６％～８６％）で分離・精製して化合物１Ａを得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１－７Ｂ（２０．０ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（４．６ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニト
リル％：１６％～８６％）で分離・精製して化合物１Ｂを得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１－７Ｃ（０．１０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２３．０ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１６％～８６％）で分離・精製して化合物１Ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．８０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｔ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１２．００Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５６－２．０１（ｍ，８Ｈ），１．４８－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．９３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物１－７Ｄ（０．１０ｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（２３．０ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１６％～８６％）で分離・精製して化合物１Ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ ｐｐｍ １０．８０（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４３－６．４７（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｄ，Ｊ＝１１．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．１０－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７８－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．５４－２．０１（ｍ，８Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．８１－０．９６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２ 化合物２Ａ、２Ｂ、２Ｃ及び２Ｄの製造

ステップ１
０℃で、四塩化チタンのジクロロメタン溶液（１Ｍ、１．２ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解させ、化合物１－１（０．２０ｇ）及びマレイン酸ジメチル（７９．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を０℃で１時間撹拌し、ピリジン（２３６．６ｍｇ）を加え、反応溶液を２０℃で１５時間撹拌し続けた。反応溶液を１０％のクエン酸に注ぎ、ｐＨ＜７に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残余物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：３）で分離・精製して化合物２－２を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ｐｐｍ ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．３２（ｍ，７Ｈ），５．２３－５．４２（ｍ，１Ｈ），５．０６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．９４－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，６Ｈ），３．２９－３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．７４－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２
０℃で、化合物２－２（０．２０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナト
リウム（１６．９ｍｇ）を加えた。反応溶液を２５℃に昇温させ、３時間撹拌した。氷水（３０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２－３を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３
２５℃で、化合物２－３（１．１０ｇ）のエタノール（１５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９２３．７ｍｇ）を加えた。反応溶液を７０℃に昇温させ、２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、氷水（５０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：０）で分離・精製して化合物２－４を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４
０℃で、化合物２－４（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に水素ナトリウム（純度：６０％、６０．８ｍｇ）を加えた。反応溶液を０℃で０．５時間撹拌し、メタンスルホニルクロリド（０．２４ｇ）を加え、反応溶液を２５℃に昇温させ、１．５時間撹拌した。氷水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）で分離・精製して化合物２－５を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５
０℃で、化合物２－５（１．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に水素ナトリウム（純度：６０％、３３０．１ｍｇ）を加え、反応溶液を２０℃に昇温させ、１時間撹拌した。次に、６０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、氷水（６０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）で分離・精製して化合物２－６を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６
化合物２－６（０．５５ｇ）のイソプロパノール（２ｍＬ）、ジオキサン（２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）の混合溶液に水酸化バリウム（１．８５ｇ）を加え、反応溶液を１００℃に昇温させ、１４時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、５０％の硫酸水素カリウム水溶液を加えてｐＨ＜７に調節し、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、順次に水（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４５ｍＬ）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２－７（０．５８ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７
２０℃で、化合物２－７（０．５８ｇ）のメタノール（１．５ｍＬ）及びトルエン（４．５ｍＬ）の混合溶液に（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ、１．４７ｍＬ）を加え、反応溶液を２０℃で２時間撹拌した。０℃に冷却させ、酢酸を加えてクエンチングさせ、水（４０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（４５ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４５ｍＬ）、水（４５ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝２：１）で
分離・精製して化合物２－８を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８
２０℃で、化合物２－８（０．４０ｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に湿式パラジウム炭素（含有量：１０％、０．２ｇ）を加え、反応溶液を２０℃で、水素ガスの雰囲気下（１５ｐｓｉ）１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物２－９を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９
２０℃で、化合物２－９（０．２６ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）溶液に化合物Ｍ－１（０．６５ｇ）、炭酸セシウム（７６９．２ｍｇ）及びヨウ化カリウム（１５６．８ｍｇ）を加えた。反応溶液を２０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をまずは、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：石油エーテル＝１：２）で精製し、更に高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：５７％～８７％）で分離・精製して化合物２－１０を得、キラル（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：［０．１％のアンモニア水－イソプロパノール］；Ｂ％：４０％～４０％）分離して化合物２－１０Ａ、化合物２－１０Ｂ、化合物２－１０Ｃ及び化合物２－１０Ｄを得た。

ＳＦＣ分析・検出方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：移動相Ｂ：５％～４０％で５分間グラディエントフロー、４０％で５分間維持、５％で２．５分間維持、流速：２．５ｍＬ／分。化合物２－１０Ａの保持時間：４．３３３分、ｅｅ：１００％）；化合物２－１０Ｂの保持時間：４．８３５分、ｅｅ：９９．５％；化合物２－１０Ｃの保持時間：５．２９９分、ｅｅ：９９．１％；化合物２－１０Ｄの保持時間：５．６９８分、ｅｅ：９８．１％。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０
化合物２－１０Ａ（８０．０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１８．４ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃に昇温させ１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４５％）で分離・精製して化合物２Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９３－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，１Ｈ），４．４４－４．８０（ｍ，２Ｈ），４．２２－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５４－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２－１０Ｂ（８０．０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（
１．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（１８．４ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４５％）で分離・精製して化合物２Ｂを得た。二次元ＮＭＲで測定して、ピペリジンと４員エポキシドとの炭素－水素結合はエクアトリアル結合であり、安息香酸との炭素－水素結合はアキシアル結合であり、化合物２Ｂはトランス構成であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１３ （ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）， ７．６１ （ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．９１（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．４６（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．６６－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１６－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．４２－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０３－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８１（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２－１０Ｃ（０．０２ｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（４．６ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ ８０×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４５％）で分離・精製して化合物２Ｃを得た。二次元ＮＭＲで測定して、ピペリジンと４員エポキシドとの炭素－水素結合と安息香酸との炭素－水素結合はいずれもアキシアル結合であり、化合物２Ｃはシス構成であった。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４７－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．２９－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．９３－３．９５８（ｍ，１Ｈ），３．４２－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．１１－３．２１（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．０１（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３９－１．４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物２－１０Ｄ（０．０２ｇ）のメタノール（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）の混合溶液に水酸化リチウム一水和物（４．６ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８（８０×３０ｍｍ×３μｍ）；移動相：［水（１０ｍＭの炭酸水素アンモニウム）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：１５％～４５％）で分離・精製して化合物２Ｄを得た。二次元ＮＭＲで測定して、ピペリジンと４員エポキシドとの炭素－水素結合、及び安息香酸との炭素－水素結合はいずれもアキシアル結合であり、２Ｄはシス構成であった。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），４．７１－４．８１（ｍ，２Ｈ），４．４６－４．５７（ｍ，２Ｈ），４．２６－４．４５（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，１Ｈ），１．７８－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５６
－１．７５（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．５１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３ 化合物３Ａ、３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄの製造

ステップ１
化合物１－２（６６．０ｍｇ）及びシクロプロピルボロン酸（２４．３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、リン酸カリウム（９６．１ｍｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（５．８ｍｇ）を加え、反応溶液を９０℃で、窒素ガスの保護下で、４．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、水（５ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル
＝２：１）で分離・精製して化合物３－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．３８－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０８－７．３３（ｍ，７Ｈ），５．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．９４－５．１８（ｍ，２Ｈ），３．９７－４．２４（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７７－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．３１－１．４４（ｍ，１Ｈ），１．１１－１．２８（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．６８（ｍ，２Ｈ），０．３７－０．５２（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２
化合物３－３（０．３ｇ）をイソプロパノール、１，４－ジオキサン及び水の混合溶液（２ｍＬ：２ｍＬ：５ｍＬ）に溶解させ、反応溶液に水酸化バリウム（５７３．６ｍｇ）を加え、次に、１００℃に加熱させ、保温して１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、５０％の硫酸水素カリウム水溶液を加えてｐＨ＝５～６に調節し、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）を加えて抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物３－４を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３
化合物３－４（５０．０ｍｇ）をメタノール（１．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温の条件で、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（２Ｍ、１９９μＬ）を加え、反応溶液を保温して１２時間撹拌した。酢酸（１ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離・精製して化合物３－５を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．９５－７．９７（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．５８（ｍ，７Ｈ），５．５５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．０３－５．２４（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．８４－３．０５（ｍ，１Ｈ），２．１１－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３７－１．５３（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４
化合物３－５（２５０．０ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化バリウム（０．１０ｇ）を加え、反応溶液を１５℃、Ｈ_２（１５Ｐｓｉ）の条件で２時間撹拌した。反応溶液を直接に濾過した後減圧濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）で分離・精製して化合物３－６を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５
化合物３－６（０．２０ｇ）を１，２－ジクロロエタン（５ｍＬ）に溶解させ、化合物Ｍ－２（１３３．９ｍｇ）及びトリアセチルシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６９．７ｍｇ）を加え、反応溶液を１５℃で２０時間撹拌した。水（３ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；Ｂ（アセトニトリル）％：４３％～７３％、９分）で分離・精製して化合物３－７を得た。化合物３－７をＳＦＣキラルカラムクロマトグラフィー（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ）；移動相：Ａ相：二酸化炭素、Ｂ相：［０．１％のアンモニア水－エタノール］；Ｂ％：３５％～３５％）で分離・精製して化合物３－７Ａ
、化合物３－７Ｂ、化合物３－７Ｃ、及び化合物３－７Ｄを得た。
ＳＦＣ検出方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：Ｂ％：５％～４０％で５分間グラディエントフロー、４０％で５分間維持、５％で２．５分間維持、流速：２．５ｍＬ／分。化合物３－７Ａの保持時間：３．７８１分、ｅｅ：１００％；化合物３－７Ｂの保持時間：４．４５５分、ｅｅ：７４．９％；化合物３－７Ｃの保持時間：５．０３０分、ｅｅ：１００％；化合物３－７Ｄの保持時間：５．５２７分、ｅｅ：９７．２％。

ステップ６
２０℃で、化合物３－７Ａ（１０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．４ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、次に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、０．２ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で３６時間撹拌した。５０％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ＝６～７に調節し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～６０％）で分離・精製して化合物３Ａを得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）， ７．７６ （ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．４８（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４２－３．７０（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．９６（ｍ，１Ｈ），１．３３－１．５５（ｍ，１Ｈ），１．０３－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．５９－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０９－０．１９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２０℃で、化合物３－７Ｂ（２０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水化物水溶液（１Ｍ、０．３ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で３６時間撹拌した。５０％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ＝６～７に調節し、混合物を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～６０％）で分離・精製して化合物３Ｂを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．３９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７９－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．４４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．７１（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，３Ｈ），２．２７－２．３９（ｍ，１Ｈ）， ２．０３－２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５３（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．１２（ｍ，１Ｈ），０．６２－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．１７－０．２６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２０℃で、化合物３－７Ｃ（１８．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（１Ｍ、０．３ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で３６時間撹拌した。５０％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ＝６～７に調節し、混合物を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～６０％）で分離・精製して化合物３Ｃを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ Ｍ
Ｈｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７－７．８０（ｍ，２Ｈ）， ７．３３ （ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７ （ｓ， １Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．２１－３．３４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２８－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．６３－１．７７（ｍ，１Ｈ），１．０４－１．２１（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．６７（ｍ，１Ｈ），０．３６－０．５０（ｍ，２Ｈ），０．０７－０．２８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

２０℃で、化合物３－７Ｄ（２０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）及びメタノール（０．６ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、次に、水酸化リチウム一水和物（１Ｍ、０．３ｍＬ）を加え、反応系を２０℃で３６時間撹拌した。５０％の硫酸水素カリウム水溶液を加え、ｐＨ＝６～７に調節し、混合物を減圧濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［水（０．０７５％のトリフルオロ酢酸）－アセトニトリル］；アセトニトリル％：２０％～６０％）で分離・精製して化合物３Ｄを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ ８．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．３３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４－４．５８（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５０－３．６６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｓ，３Ｈ），２．０９－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．８６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．０２－１．３０（ｍ，１Ｈ），０．３５－０．７７（ｍ，３Ｈ），０．１２－０．５１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４化合物４Ａ及び４Ｂの製造

ステップ１
２５℃で、窒素ガスの保護下で、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．４０ｇ）をトリメチルスルホキソニウムヨージド（２．５０ｇ）の１，２－ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を保温して０．５時間撹拌し、温度を０℃に冷却させ、化合物１－１（３．５０ｇ）の１，２－ジクロロエタン（１５．０ｍＬ）溶液を加え、反応系を２５℃に昇温させ、１２時間撹拌して反応させた。水（１０．０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル、石油エーテルの比率：１００％～３５％）で分離・精製して化合物４－２を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ２
化合物４－２（１．７０ｇ）をジクロロメタン（２０．０ｍＬ）に溶解させ、次に、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル（１．０４ｇ）を加え、反応系を２５℃で１２時間撹拌した。水（５．０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、ジクロロメタン（２０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を飽和食塩水（２０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～２：１）で分離・精製して化合物４－３を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ３
２５℃で、窒素ガスの保護下でｔｅｒｔ－ブトキシド（７４４．８ｍｇ）をヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（３．１３ｇ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液に加え、反応溶液を２５℃で１時間撹拌した後、化合物４－３（１．８０ｇ）のテトラヒドロフラン（１０．０ｍＬ）溶液を加え、反応溶液を継いて１２時間撹拌した。水（１０．０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～３：１）で分離・精製して化合物４－４を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．５７－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．４７（ｍ，７Ｈ），５．７３－５．７９（ｍ，１Ｈ），５．６３－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．９６－５．０６（ｍ，２Ｈ），４．１４－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．７６－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．３６－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．０４－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７９－１．８３（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．４６（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４
２０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物４－４（１．２０ｇ）、亜鉛銅試薬（４．４７ｇ）及びオキシ塩化リン（５８４．３ｍｇ）をエチレングリコールジメチルエーテル（５０．０ｍＬ）に溶解させ、トリクロロアセチルクロリド（３．１５ｇ）を加え、反応溶液を２０℃で１２時間撹拌した。減圧濃縮し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチルの比率：０～５０％）で分離・精製して化合物４－５を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５７，４５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５
２０℃で、化合物４－５（１．５０ｇ）をジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、氷酢酸（１５．７５ｇ）及び亜鉛粉末（２．１４ｇ）を加え、添加完了後、温度を８０℃に昇温させ、保温して１時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチルの比率：０～５０％）で分離・精製して化合物４－６を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１－７．４８（ｍ，７Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０３－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．８７（ｍ，３Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．２１－１．４１（ｍ，２Ｈ）。

ステップ６
１５℃で、化合物４－６（１．２ｇ）をジクロロメタン（３０．０ｍＬ）に溶解させ、温度を－１５℃に冷却させ、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（２．４９ｇ）を加え、温度を１５℃にゆっくりと昇温させ、継いで１２時間撹拌した。反応溶液を氷水（１００．０ｍＬ）にゆっくりと注いでクエンチングさせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７に調節し、ジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチルの比率：０～５０％）で分離・精製して化合物４－７を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） δ ７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．５０（ｍ，７Ｈ），５．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７４－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．２２（ｍ，２Ｈ），１．７８－１．９１（ｍ，１Ｈ），１．５９－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２３－１．３９（ｍ，１Ｈ），１．０７－１．２１（ｍ，１Ｈ）。

ステップ７
２０℃で、化合物４－７（１．００ｇ）をイソプロパノール（５．０ｍＬ）、ジオキサン（５．０ｍＬ）及び水（１０．０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、水酸化バリウム（９６０．１ｍｇ）を加え、温度を１００℃に昇温させ、保温して１２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（１００．０ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、１Ｍの塩酸でｐＨを５～６に調節し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮して化合物４－８を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８
２０℃で、化合物４－８（０．９８ｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）及びトルエン（１５．０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、次に、トリメチルシリルジアゾメタン（２Ｍ、２．４５ｍＬ）をゆっくりと加え、反応系を２０℃で０．５時間撹拌した。酢酸（２．０ｍＬ）をゆっくりと滴下してクエンチングさせ、次に、減圧濃縮した。濃縮物をフラッシュシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、酢酸エチルの比率：０～５０％）で分離・精製して化合物４－９を得た。二次元ＮＭＲスペクトル（ＨＳＱＣ、ＣＯＳＹ、ＮＯＥ）分析の結果により、ピペリジンとジフルオロシクロブタンが結合するＣ－Ｈはアキシアル結合であり、ベンゼン環のα位の２つの水素とＮＯＥ相関があることを示し、ジフルオロシクロブタンと安息香酸メチルの相対配置はトランス配置であると判断できる。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．０４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－７．５０（ｍ，７Ｈ），５．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２１（ｓ， ２Ｈ），４．２７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．７７－２．９２（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．２７－２．４１（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．２６（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．６９（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．４５（ｍ，１Ｈ），１．０８－１．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ９
２５℃で、化合物４－９（９００．０ｍｇ）を酢酸エチル（１５．０ｍＬ）に溶解させ、次に、水酸化パラジウム（１８０．０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液を加え、反応系を水素ガスで３回置換した後、水素ガスの圧力を１５ｐｓｉに維持し、保温して２時間撹拌した。濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物４－１０を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２－３．９８（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），２．９５３－２．９６（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７６（ｍ，２Ｈ），２．３８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．５２（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１０
２５℃で、化合物４－１０（７０．０ｍｇ）及び化合物Ｍ－１（１８０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）に溶解させ、次に、炭酸セシウム（２２１．２ｍｇ）及びヨウ化カリウム（３７．６ｍｇ、２２６．２８μｍｏｌ、１ｅｑ．）を加え、反応溶液を保温して１２時間撹拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）に注いでクエンチングさせ、酢酸エチル（７０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、減圧濃縮した。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）で分離・精製して化合物４－１１を得、更にキラル（キラルカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、１０μｍ））；移動相：［Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．１％のアンモア水）］；勾配Ｂ％：２０％～２０％）分離して化合物４－１１Ａ及び化合物４－１１Ｂを得た。
ＳＦＣ分析・検出方法：カラム：Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ ２ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，５μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：エタノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：Ｂ％：５％～４０％で５分間グラディエントフロー、４０％で５分間維持、５％で２．５分間維持、流速：２．５ｍＬ／分。化合物４－１１Ａの保持時間：３．２６７分、化合物４－１１Ｂの保持時間：３．５１４分。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ１１
化合物４Ａ：
２０℃で、化合物４－１１Ａ（５０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、次に、水酸化リチウム（４０．０ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、４Ｍの酢酸水溶液でｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を水（１０．０ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、凍結乾燥させて化合物４Ａ（ＳＦＣ検出方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：Ｂ％：５％～４０％で５．５分間グラディエントフロー、４０％で３分間維持、５％で１．５分間維持、流速：２．５ｍＬ／分、保持時間：６．５２１分、ｅｅ：９９．７％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ：１０．８０ （ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７７（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．０８－２．２５（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３４－１．３７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

化合物４Ｂ：
２０℃で、化合物４－１１Ｂ（４６．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）、メタノール（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、次に、水酸化リチウム（４０．０ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃に昇温させ、１２時間撹拌した。反応溶液を水（２０．０ｍＬ）に注ぎ、４Ｍの酢酸水溶液でｐＨを４～５に調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を収集し、飽和食塩水（２０．０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を水（１０．０ｍＬ）及びアセトニトリル（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、凍結乾燥させて化合物４Ｂ（ＳＦＣ検出方法：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－３ １５０ｍｍ×４．６ｍｍ Ｉ．Ｄ．，３μｍ、移動相：Ａ：二酸化炭素、Ｂ：イソプロパノール（０．０５％のジエチルアミン）、勾配：Ｂ％：５％～４０％で５．５分間グラディエントフロー、４０％で３分間維持、５％で１．５分間維持、流速：２．５ｍＬ／分、保持時間：４．８３２分、ｅｅ：９６．０％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６） δ：１０．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．４５－３．６５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．２８（ｍ，４Ｈ），１．７１－１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．３０－１．４０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５：化合物４Ｃの製造

ステップ１
２５℃で、化合物５－１（１．００ｋｇ）及び化合物５－２（９１９．９３ｇ）を２－メチルテトラヒドロフラン（１０．０Ｌ）に溶解させ、テトラエトキシチタン（４．８１ｋｇ）をバッチで加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を氷水（１５．０Ｌ）に注ぎ、濾過し、ケーキを２－メチルテトラヒドロフラン（２．０Ｌ×３）で洗浄し、濾液を収集し、飽和食塩水（３．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して２－メチルテトラヒドロフラン（８．０Ｌ）を除去し、残りの溶液を０℃で石油エーテル（１０．０Ｌ）に注ぎ、１時間撹拌し、濾過し、ケーキを石油エーテル（１．０Ｌ×３）で洗浄し、更に減圧乾燥させて化合物５－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ：７．９６－７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７３－７．７５（ｍ，２Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２
－２０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物５－３（５．００ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１００．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、１２．０８ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、反応溶液を－２０℃～－１０℃で０．５時間撹拌し、化合物５－４（５．７４ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（２５．０ｍＬ）溶液を加え、ゆっくりと昇温させ、－２０～－１０℃で７時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（３０．００ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、水（２００．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００．０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、酢酸エチルの比率：０～２０％）で分離・精製して化合物５－５を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．１

ステップ３
０℃で、化合物５－５（５．００ｇ）をテトラヒドロフラン（５０．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．６２ｇ）を加え、反応系を０℃で３時間撹拌した。水（３０．０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、酢酸エチル（３０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を飽和食塩水（３０．０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、酢酸エチルの比率：０～１００％）で分離・精製して化合物５－６を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４
２５℃で、窒素ガスの保護下で、化合物５－６（６００．０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（１．１８ｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９１３．３ｍｇ）を加えた。反応溶液を２５℃で１８時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝０～５０％）で分離・精製して化合物５－７を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５
２０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物５－７（２００．０ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に溶解させ、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱させ、３時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、水（５０．０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
プレート（ジクロロメタン：メタノール、メタノールの比率：０～１０％）で分離・精製して化合物５－８を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６
２５℃で、化合物５－８（５０．０ｍｇ）及び化合物Ｍ－２（５１．４ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（１．０ｍＬ）に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（１３７．０ｍｇ）を加えた。混合物を２５℃で、１６時間攪拌した。水（２００．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、酢酸エチルの比率：０～１５％）で分離・精製して化合物５－９を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝５８３．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７
２５℃で、化合物５－９（３０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１３．０ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸（０．１ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、水（５０．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２５．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧乾燥させて化合物４Ｃを得た。
ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６：化合物４Ｄの製造

ステップ１
２５℃で、化合物５－１（５０．００ｇ）及び化合物６－２（４５．９２ｇ）を２－メチルテトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ）に溶解させ、テトラエトキシチタン（２３５．７２ｇ）をバッチで加えた。反応溶液を窒素ガスの保護下で８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を氷水（１５．０Ｌ）に注ぎ、濾過し、ケーキを２－メチルテトラヒドロフラン（３．０Ｌ）で洗浄し、濾液を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して２－メチルテトラヒドロフラン（４００．０ｍＬ）を除去し、残りの溶液を０℃で石油エーテル（２００．０ｍＬ）に注いで１時間撹拌し、濾過し、ケーキを収集し、減圧乾燥させて化合物６－３を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３
） δ：７．９５－７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２－７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｓ，９Ｈ）。

ステップ２
－２０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物６－３（２５．００ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（５００．０ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（２Ｍのテトラヒドロフラン溶液、６０．４０ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、反応溶液を－２０℃～－１５℃で１時間撹拌し、化合物５－４（３５．３５ｇ）の２－メチルテトラヒドロフラン（１２５．０ｍＬ）溶液を加え、ゆっくりと昇温させ、－２０～－１５℃で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（６０．００ｍＬ）を加えて反応をクエンチングさせ、水（３００．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２００．０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、水（２００．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、酢酸エチルの比率：０～１３％）で分離・精製して化合物６－５を得た。

ステップ３
０℃で、化合物６－５（５．２０ｇ）をテトラヒドロフラン（５２．０ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ）を加え、反応系を０℃で１時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０．０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、水（２００．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（１００．０ｍＬ×２）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、酢酸エチルの比率：０～３３％）で分離・精製して化合物６－６を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ４
－１５℃で、化合物６－６（３．３０ｇ）をテトラヒドロフラン（１５．０ｍＬ）に溶解させ、リチウムトリ－ｓｅｃ－ブチルボロヒドリド（ｌｉｔｈｉｕｍ ｔｒｉｉｓｏｂｕｔｙｌｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）（１Ｍのテトラヒドロフラン溶液、５．０２ｍＬ）を加え、反応系を－１５℃で４時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液（５０．０ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、水（２００．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール，メタノールの比率：０～５％）で分離・精製して化合物６－７を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ５
２５℃で、化合物６－７（２．３０ｇ）のテトラヒドロフラン（４６．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（５．３０ｇ）及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル（４．０８ｇ）を加えた。反応溶液を２５℃で、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、酢酸エチルの比率：０～４０％）で分離・精製して化合物６－８を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ６
２０℃で、窒素ガスの保護下で、化合物６－８（５００．０ｍｇ）をメタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、濃Ｈ_２ＳＯ_４（５．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を８０℃に加熱させ、１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを７～８に調節し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィープレート（ジクロロメタン：メタノール＝０～１０％）で分離・精製して
化合物６－９を得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ７
２５℃で、化合物６－９（１３０．０ｍｇ）及び化合物Ｍ－２（１３３．７ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（３．０ｍＬ）に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（３５６．３ｍｇ）を加えた。混合物を２５℃で、１６時間攪拌した。水（２００．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（５０．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、水（１００．０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル、酢酸エチルの比率：０～１５％）で分離・精製して化合物６－１０を得た。ＬＣ－ＭＳ： ｍ／ｚ ＝５８３．４ ［Ｍ＋Ｈ］^＋。

ステップ８
２５℃で、化合物６－１０（３０．０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム一水和物（１３．０ｍｇ）を加え、反応溶液を５０℃１６時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却させ、酢酸（０．１ｍＬ）を加えてクエンチングさせ、水（５０．０ｍＬ）を加えて希釈し、酢酸エチル（２５．０ｍＬ×２）で抽出し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧乾燥させて化合物４Ｄを得た。ＬＣ－ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

生物学的試験データ：
実験例１ Ｗｉｅｓｌａｂ補体副経路活性化阻害（酵素活性検査）
本実験の目的は、Ｗｉｅｓｌａｂ(R)補体系副経路キットを使用することにより、ヒト血清中の補体副経路に対する本発明の化合物の阻害活性を測定することである。

実験方法：
希釈剤で血清を希釈した（１：２３）。希釈した血清に薬物を加え、８つの濃度勾配で、最大１０ｍＭ又は５０ｍＭで、５倍勾配希釈した。室温で１５分間培養した。化合物及び血清混合物をキット付属の９６ウェルプレート（１００μＬ／ウェル）に加え、３７℃で１時間活性化させた。洗浄緩衝液で３回洗浄した。キット付属の検出抗体（１００μＬ）を加え、室温で３０分間培養した。洗浄緩衝液で３回洗浄した。基質（１００μＬ）を加え、室温で３０分間培養した。マイクロプレートリーダーで４０５ｎＭでの吸光度を検出した。

実験結果：補体副経路に対する試験化合物の阻害活性結果は表１に示される通りである。

結論：本発明の化合物は、ヒト血清中のバイパス経路の活性化に対して有意な阻害活性
を有する。

実験例２：マウスにおける薬物動態研究試験
試験目的：オスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスにおける単回静脈内注射及び胃内投与後の本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ血漿薬物動態を検出するためである。

実験動物：オスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス、７～９週齢、体重：１７～２３ｇ；サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｐｐｅ－Ｂｋ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ。

実験プロセス：注射投与（ＩＶ）：投与量：１ｍｇ／ｋｇ（溶媒：１０％のＰＧ／５％のＳｏｌｕｔｏｌ／８５％のＰＢＳ（１×ｐＨ７．４））；経口投与（ＰＯ）：投与量：１０ｍｇ／ｋｇ（溶媒：３０％のＰＥＧ３００／１０％のＣｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／６０％のＰＢＳ（１×ｐＨ７．４））。

試料の収集：各時点で実験動物の伏在静脈穿刺で０．０３ｍＬの血液試料を採取し、実際の採血時間を記録した。すべての血液試料を１．５ｍＬの市販のＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブ（サプライヤー：Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋａｎｇｊｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に入れた。血液試料を採取後、３０分以内に、４℃、３０００ｇで１０分間遠心分離して上清血漿を吸引し、速やかにドライアイスに置き、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用するために－８０℃の冷蔵庫に保存した。

データ分析：ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ^TMＶｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、ＭｏｕｎｔａｉｎＶｉｅｗ、ＣＡ）薬物動態学ソフトの非コンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数ラダー法によって薬物動態パラメーターＣｌ、Ｔ_１／２、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を計算し、結果は表２に示される通りである。

実験結論：マウスにおける本発明の化合物の薬物動態研究の結果は、参照化合物よりも半減期が長く、参照化合物ＬＮＰ０２３よりも経口血漿曝露量が有意に高く、本発明の化合物は良好な薬物動態特性を有していることを示す。

実験例３：ラットにおける薬物動態研究試験
試験目的：オスＷｉｓｔａｒ Ｈａｎマウスにおける単回静脈内注射及び胃内投与後の本発明の化合物のｉｎ ｖｉｖｏ血漿薬物動態を検出するためである。

実験動物：オスＷｉｓｔａｒ Ｈａｎラット、７～９週齢、体重：２３１．０３～２４３．２ｇ；サプライヤー：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ。

実験プロセス：注射投与（ＩＶ）：投与量：１ｍｐｋ（溶媒：３０％のＰＥＧ３００／１０％のＣｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／６０％のＰＢＳ（１×ｐＨ７．４））；経口投与（ＰＯ）：投与量：５ｍｐｋ又は３０ｍｐｋ（溶媒：３０％のＰＥＧ３００／１０％のＣｒｅｍｐｈｏｒ ＥＬ／６０％のＰＢＳ（１×ｐＨ７．４））。

試料の収集：各時点で実験動物の頸静脈穿刺で約０．３ｍＬの血液試料を採取し、実際の採血時間を記録した。すべての血液試料を１．５ｍＬの市販のＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブ（サプライヤー：Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋａｎｇｊｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に入れた。血液試料を採取後、４℃、３２００ｇで１０分間遠心分離して上清血漿を吸引し、速やかにドライアイスに置き、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析に使用するために－８０℃の冷蔵庫に保存した。

データ分析：Ｐｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３薬物動態学ソフトの非コンパートメントモデルを使用して血漿濃度を処理し、線形対数ラダー法によって薬物動態パラメーターＣｌ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_１／２、ＡＵＣ_{０－ｌａｓｔ}を計算し、結果は表３に示される通りである。

実験結論：ラットにおける本発明の化合物の薬物動態研究の結果は、参照化合物よりも半減期が長く、参照化合物ＬＮＰ０２３よりも経口血漿曝露量が有意に高く、本発明の化合物は良好な薬物動態特性を有していることを示す。

実験例４：マウスにおけるＬＰＳ‐誘導補体活性化のｉｎ ｖｉｖｏ ＰＤモデル
実験目的：ＬＰＳ刺激により誘導されるマウスにおける補体の活性化に対する本発明の化合物の阻害効果を検出するためである。

実験動物：メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス、７～９週齢、体重：１７～２３ｇ；サプライヤー：Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｓｉｐｐｅ－Ｂｋ Ｌａｂ Ａｎｉｍａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ。

実験プロセス：ネズミチフス菌（Ｓｉｇｍａ）中のリポ多糖（ＬＰＳ）１００μｇを１００μＬの滅菌ＰＢＳに溶解させて腹腔内注射して、マウスの補体活性化を誘導した。陰性対照動物には、１００μＬの滅菌ＰＢＳを腹腔内注射し、経管栄養（ＰＯ）により単独で投与した。陽性対照動物には、ＬＰＳ及びＰＯ薬物溶媒（０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロース及び０．５％（ｖ／ｖ）Ｔｗｅｅｎ８０）を腹腔内注射した。投与時間及び血漿収集時間は下記に示される通りである：

試料の収集：眼窩静脈叢から０．３ｍＬの血液を採取した。すべての血液試料を１．５ｍＬの市販のＥＤＴＡ－Ｋ２抗凝固剤チューブ（サプライヤー：Ｊｉａｎｇｓｕ Ｋａｎｇｊｉａｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）に入れた。血液試料を採取後、３０分以内に、４℃、３０００ｇで１０分間遠心分離して上清血漿を吸引し、速やかにドライアイスに置き、Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔで補体活性化後の下流Ｃ３ｄタンパク質レベルの分析に使用するために、－８０℃の冷蔵庫に保存した。

試料分析：マウス血漿（５μＬ）＋Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒ（ライセート、２７．５μＬ）＋Ｌｏａｄｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（ローディング緩衝液、１２．５μＬ）＋Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｂｕｆｆｅｒ（還元緩衝液、５μＬ）を均一に混合し、１００℃で１５分間培養し、ローディング量は５μＬ／ウェルであり、即ち、各ウェルの血漿のローディング量は０．５μＬであった。

実験結果：本実験では、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＦａｃｔｏｒＢ阻害剤ＬＮＰ０２３を参照薬物として使用し、試験化合物は参照化合物ＬＮＰ０２３、化合物３Ａ及び化合物３Ｃであった。３つの薬物はすべて、Ｃ３ｄのレベルを有意に阻害することができ、即ち、ＬＰＳによって誘発される補体活性化を阻害することができ、化合物３Ａ及び化合物３Ｃの阻害効果は、ＬＮＰ０２３の阻害効果よりも優れた。具体的な実験結果は図１に示される通りであり、データは下記のように表された。Ｍｅａｎ±ＳＥＭ、ｎ＝５；＃＃＃、ｐ＜０．００１、通常群ｖｓモデル群、ｔ－ｔｅｓｔ；＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１、投与群ｖｓモデル群、ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ。

実験結論：本発明の化合物は、ＬＰＳにより刺激される補体活性化を有意に阻害することができ、且つその阻害効果はＬＮＰ０２３よりも良好である。

実験例５：ラットにおける受動性ヘイマン腎炎のｉｎ ｖｉｖｏ薬力学モデル
実験目的：蛋白尿レベルの低下及び腎組織損傷の改善を評価することを含む、Ｓｈｅｅｐ Ａｎｔｉ－Ｒａｔ Ｆｘ１Ａ Ｓｅｒｕｍ（ヤギ抗マウスＦｘ１Ａ血清）により誘発されるラットハイマン腎炎に対する本発明の化合物の腎機能を改善能力を調べるためである。

実験動物：オスＳＤラット、７～１０週齢、体重：２００～３００ｇ；サプライヤー：Ｂｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇ Ｌｉｈｕａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．、Ｌｔｄ。

実験プロセス：
１．モデリング：
投与前のＤ－２日に、ラットの尿を収集した。Ｄ１は実験の初日であり、対照群（第１群）の動物には尾静脈を通じて５ｍＬ／ｋｇのＳｈｅｅｐ Ｎｏｎ－Ｉｍｍｕｎｅ ｓｅｒｕｍ（羊非免疫血清）を１回注射し、モデル群及び投与群（第２～６群）の動物には尾静脈を通じて５ｍＬ／ｋｇのＳｈｅｅｐ Ａｎｔｉ－Ｒａｔ Ｆｘ１Ａ Ｓｅｒｕｍを１回注射した。

２、投与：
投与方法は、１日２回、８時間の投与間隔で胃内投与し、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。Ｄ１日目、モデリング１時間前に、第１群及び第２群の動物にブランク溶媒２０％のＰＥＧ４００／１０％のＳｏｌｕｔｏｌ／７０％の水を投与し、第３群の動物にＬＮＰ０２３（６０ｍｐｋ）を投与し、第４～６群に異なる濃度の化合物４Ｂ（５ｍｐｋ、２０ｍｐｋ及び６０ｍｐｋ）を投与し、初回投与間隔から８時間後、各群に最初と同様な投与量と投与体積で再び投与した。Ｄ２～Ｄ１４日目、各群の動物にＤ１日の投与量、体積、投与方法及び頻度に従って、異なる化合物又は溶媒を１４日間（１日目を含む）連続投与した。

３．試料の収集：
採尿：投与のＤ～２日前、及び投与後Ｄ４、Ｄ６、Ｄ８、Ｄ１１、Ｄ１４日目に、初回投与後の２～４時間及び４～６時間後にラットの尿を採取してＥＰチューブに移し、ラットの尿タンパク質とクレアチニンの検出に使用するために、－８０℃～－６０℃の冷蔵庫で保存した。

腎臓試料の収集：すべての動物は１５日目に、ＣＯ_２吸入麻酔により安楽死させ、両側の腎臓を採取された。左腎臓を横方向に切断し、右腎臓を縦方向に切断し、横方向に切断した半分（左側）と縦方向に切断した半分（右側）をホルマリンに入れて固定させた（同じＥＰチューブに入れる）。

４．試料分析：
（１）ラットの尿クレアチニンｕＣＲＥは、通常１０倍に希釈（Ｄｅｃｒｅａｓｅモード）したもので、１０μＬの試料＋９０μＬの生理食塩水（０．９％の生理食塩水）であり、検出上限を超えた場合は、２０倍に希釈し（Ｉｎｃｒｅａｓｅモード）、５μＬの試料＋９５μＬの生理食塩水（０．９％の生理食塩水）であり、ラットの尿総タンパク質ｕＴＰは元の倍数で検出され、検出上限を超えた場合は、まず１０倍に希釈し（Ｄｅｃｒｅａｓｅモード）、１０μＬの試料＋９０μＬの生理食塩水（０．９％の生理食塩水）であり、１０倍希釈後も検出上限を超える場合は、１００倍に希釈し（Ｉｎｃｒｅａｓｅモード）、２μＬの試料＋１９８μＬの生理食塩水（０．９％の生理食塩水）；分析機器ＨＩＴＡＣＨＩ ＬＳＴ００８ ＡＳ（Ｐ）でデータを読み取った。

（２）腎臓病理学スコア：ＨＥ染色を使用して、ラット腎臓（パラフィン切片）に対する薬物の損傷程度を分析した。スコア基準：０は正常であることを意味し、１はメサンギウム内にわずかな細胞浸潤があることを意味し、２はメサンギウム内により多くの細胞浸潤があることを意味し、３はいくつかの糸球体メサンギウム細胞が増殖し、いくつかのメサンギウム細胞が浸潤したことを意味し、４は尿細管の萎縮、糸球体三日月の形成と硬化を意味する。

実験結果：Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＦａｃｔｏｒＢ阻害剤ＬＮＰ０２３を、ラットにおける尿タンパク質及びクレアチニンの検出における参照薬物として使用した。ＬＮＰ０２３及び化合物４Ｂは、いずれもラットの尿タンパク質レベルを有意に阻害し、ラットの腎機能を改善することができ、６０ｍｐｋの投与量で化合物４ＢはＬＮＰ０２３より効果的であった。具体的な実験結果は図２に示される通りであり、データは下記のように表される
。Ｍｅａｎ±ＳＥＭ、ｎ＝５；＃＃＃、ｐ＜０．００１、通常群ｖｓモデル群、ｔ－ｔｅｓｔ；＊＊＊＊、ｐ＜０．０００１、投与群ｖｓモデル群、ｏｎｅ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡ。

病理学的スコアの結果は表４に示される通りである。

実験結論：病理学的スコア結果によると、モデル群と比較して、異なる投与量群の本発明の化合物は、モデル動物における腎臓病変の程度を有意に改善することができる。本発明の化合物は、ラットの尿中タンパク質レベルを低下させ、腎機能を改善することができ、且つＬＮＰ０２３よりも効果的である。

Claims (17)

1. 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   Ｌは、単結合、ＮＲ_４及びＯから選択され、
   Ｒ_１は、フッ素、塩素、Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_１－５アルキル、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換され、
   Ｒ_２、Ｒ_３及びＲ_４は、それぞれ独立してＨ及びＣ_１－５アルキルから選択され、前記Ｃ_１－５アルキルは、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換され、
   各Ｒ_ａ及びＲ_ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩから選択され、
   条件は、Ｒ_１が、非置換Ｃ_１－５アルキルから選択される場合、Ｒ_２及びＲ_３は、同時にＨから選択されないことである。）
2. 下記から選択される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、
   Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項１で定義された通りであり、
   「＊」の付いた炭素原子はキラル炭素原子であり、（Ｒ）又は（Ｓ）単一エナンチオマー形態又はエナンチオマーを豊かに含む形態で存在する。）
3. 下記から選択される、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
   

   

   （ただし、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２及びＲ_３は、請求項２で定義された通りである。）
4. Ｒ_１は、Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルから選択され、前記Ｃ_３－６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_１－３アルコキシ、－Ｃ_１－３アルキル－Ｃ_３－６シクロアルキル及び－Ｃ_１－３アルキル－３～６員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ_１は、フッ素、塩素、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
   

   

   から選択され、前記ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ（ＣＨ_３）_２、
   

   

   が、それぞれ独立して任意選択で１、２又は３つのＲ_ａにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ_１が、ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、
   

   

   から選択される、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ_１が、
   

   

   から選択される、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ_２が、Ｈ及びＣＨ_３から選択され、前記ＣＨ_３は、任意選択で１、２又は３つのＲ_ｂにより置換される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
9. Ｒ_２が、Ｈ、ＣＨ_３、ＣＦ_３及びＣＨＦ_２から選択される、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_３が、Ｈ及びＣＨ_３から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ_４が、Ｈ及びＣＨ_３から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
12. Ｌが、単結合及びＯから選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
13. 構造単位
    

    

    が、
    

    

    から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
14. 構造単位
    

    

    が、
    

    

    から選択される、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
15. 下記の式で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    
16. 下記の式から選択される、請求項１５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
    

    

    

    
17. 補体因子Ｂに関連する医薬の製造における、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。