JP2024063158A - 大腸菌FimH変異体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2020年12月23日に出願された米国仮出願第63/130,153号、2021年5月7日に出願された米国仮出願第63/185,425号、および2021年11月23日に出願された米国仮出願第63/282,244号に基づく優先権を主張する。前述の出願のそれぞれの全内容は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、EFS-Webを介して電子的に出願され、.txt形式の電子的に提出された配列表を含む。.txtファイルは2021年11月17日に作成され、220KBのサイズを有する、「PC072713_ST25_17Nov2021.txt」の表題の配列表を含有する。この.txtファイルに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、突然変異した大腸菌(Escherichia coli)FimHポリペプチドおよびその使用方法に関する。
配列番号1は、野生型大腸菌(E.coli)FimHLD(FimHLD_WT)のアミノ酸配列を記載する。
配列番号2は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G65A_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号3は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_F1Iのアミノ酸配列を記載する。
配列番号4は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_F1Lのアミノ酸配列を記載する。
配列番号5は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_F1Vのアミノ酸配列を記載する。
配列番号6は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_F1Mのアミノ酸配列を記載する。
配列番号7は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_F1Yのアミノ酸配列を記載する。
配列番号8は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_F1Wのアミノ酸配列を記載する。
配列番号9は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_Q133Kのアミノ酸配列を記載する。
配列番号10は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G15Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号11は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G15Pのアミノ酸配列を記載する。
配列番号12は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G16Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号13は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G16Pのアミノ酸配列を記載する。
配列番号14は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G15A_G16Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号15は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_R60Pのアミノ酸配列を記載する。
配列番号16は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G65Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号17は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_P12C_A18Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号18は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G14C_F144Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号19は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_P26C_V35Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号20は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_P26C_V154Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号21は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_P26C_V156Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号22は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V27C_L34Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号23は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V28C_N33Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号24は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V28C_P157Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号25は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_Q32C_Y108Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号26は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_N33C_L109Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号27は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_N33C_P157Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号28は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V35C_L107Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号29は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V35C_L109Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号30は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_S62C_T86Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号31は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_S62C_L129Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号32は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_Y64C_L68Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号33は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_Y64C_A127Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号34は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_L68C_F71Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号35は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V112C_T158Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号36は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_S113C_G116Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号37は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_S113C_T158Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号38は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V118C_V156Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号39は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_A119C_V155Cのアミノ酸配列を記載する。
配列番号40は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_L34N_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号41は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_L34S_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号42は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_L34T_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号43は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_A119N_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号44は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_A119S_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号45は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_A119T_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号46は、変異体大腸菌(E.coli)FimH-DSG_A115Vのアミノ酸配列を記載する。
配列番号47は、変異体大腸菌(E.coli)FimH-DSG_V163Iのアミノ酸配列を記載する。
配列番号48は、変異体大腸菌(E.coli)FimH-DSG_V185Iのアミノ酸配列を記載する。
配列番号49は、変異体大腸菌(E.coli)FimH-DSG_DSG_V3Iのアミノ酸配列を記載する。
配列番号50は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G15A_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号51は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G16A_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号52は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G15P_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号53は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G16P_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号54は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G15A_G16A_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号55は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V27A_R60Pのアミノ酸配列を記載する。
配列番号56は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G65A_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号57は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_V27A_Q133Kのアミノ酸配列を記載する。
配列番号58は、変異体大腸菌(E.coli)FimHLD_G15A_G16A_V27A_Q133Kのアミノ酸配列を記載する。
配列番号59は、リンカーを介して接続されたドナー鎖FimGペプチドを含む野生型大腸菌(E.coli)全長FimH(FimH-DSG_WT)のアミノ酸配列を記載する。
配列番号60は、変異体大腸菌(E.coli)FimH-DSG_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号61は、変異体大腸菌(E.coli)FimH-DSG_G15A_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号62は、変異体大腸菌(E.coli)FimH DSG_G15A_G16A_V27Aのアミノ酸配列を記載する。
配列番号63は、変異体大腸菌(E.coli)FimH DSG_V27A_Q133Kのアミノ酸配列を記載する。
配列番号64は、変異体大腸菌(E.coli)FimH DSG_G15A_G16A_V27A_Q133Kのアミノ酸配列を記載する。
配列番号65は、マウスIgカッパーシグナルペプチド配列のアミノ酸配列を記載する。
配列番号66~108は、ナノ構造関連ポリペプチドまたはその断片のアミノ酸および核酸配列を記載する。
配列番号109 - PCR用プライマー。
配列番号110 - PCR用プライマー。
配列番号111 - PCR用プローブ。
配列番号112は、O25b 2401 WzzBアミノ酸配列を記載する。
配列番号113は、O25a:K5:H1 WzzBアミノ酸配列を記載する。
配列番号114は、O25a ETEC ATCC WzzBアミノ酸配列を記載する。
配列番号115は、K12 W3110 WzzBアミノ酸配列を記載する。
配列番号116は、サルモネラ属(Salmonella)LT2 WzzBアミノ酸配列を記載する。
配列番号117は、O25b 2401 FepEアミノ酸配列を記載する。
配列番号118は、O25a:K5:H1 FepEアミノ酸配列を記載する。
配列番号119は、O25a ETEC ATCC FepEアミノ酸配列を記載する。
配列番号120は、O157 FepEアミノ酸配列を記載する。
配列番号121は、サルモネラ属(Salmonella)LT2 FepEアミノ酸配列を記載する。
配列番号122は、LT2wzzB_Sのためのプライマー配列を記載する。
配列番号123は、LT2wzzB_ASのためのプライマー配列を記載する。
配列番号124は、O25bFepE_Sのためのプライマー配列を記載する。
配列番号125は、O25bFepE_Aのためのプライマー配列を記載する。
配列番号126は、wzzB P1_Sのためのプライマー配列を記載する。
配列番号127は、wzzB P2_ASのためのプライマー配列を記載する。
配列番号128は、wzzB P3_Sのためのプライマー配列を記載する。
配列番号129は、wzzB P4_ASのためのプライマー配列を記載する。
配列番号130は、O157 FepE_Sのためのプライマー配列を記載する。
配列番号131は、O157 FepE_ASのためのプライマー配列を記載する。
配列番号132は、pBAD33_adaptor_Sのためのプライマー配列を記載する。
配列番号133は、pBAD33_adaptor_ASのためのプライマー配列を記載する。
配列番号134は、JUMPSTART_rのためのプライマー配列を記載する。
配列番号135は、gnd_fのためのプライマー配列を記載する。
配列番号136は、ヒトIgG受容体FcRn大サブユニットp51シグナルペプチドのアミノ酸配列を記載する。
配列番号137は、ヒトIL10タンパク質シグナルペプチドのアミノ酸配列を記載する。
配列番号138は、ヒト呼吸系発疹ウイルスA(A2株)融合糖タンパク質F0シグナルペプチドのアミノ酸配列を記載する。
配列番号139は、インフルエンザA血球凝集素シグナルペプチドのアミノ酸配列を記載する。
配列番号140~147は、シグナルペプチド予測のために使用される様々な種からのシグナルP 4.1(DTU Bioinformatics)配列を記載する。
本開示は、大腸菌(E.coli)FimH突然変異ポリペプチド(変異体)、FimH変異体を含む組成物、FimH変異体を産生および精製するための方法、FimH変異体をコードする核酸、そのような核酸を含む宿主細胞、ならびにFimH変異体を含む組成物を使用する方法に関する。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、およそまたはほとんどを意味し、本明細書に記載される数的な値または範囲の文脈において、一実施形態では、列挙または請求されている数的な値または範囲の±20%、±10%、±5%または±3%を意味する。
グリシン、アラニン;
バリン、イソロイシン、ロイシン;
アスパラギン酸、グルタミン酸;
アスパラギン、グルタミン;
セリン、スレオニン;
リシン、アルギニン;および
フェニルアラニン、チロシン。
1型フィムブリエを含む線毛アドヘシンは、上皮層におけるマンノシル化糖タンパク質に結合する、または尿中に分泌される。1型フィムブリエは、臨床UPEC単離物の間で高度に保存されており、アクセサリータンパク質(FimC、FimD)、様々な構造サブユニット(FimE、FimF、FimG)およびFimHと呼ばれるアドヘシンをコードするfimと呼ばれる遺伝子のクラスターによってコードされる。FimHは、2つのドメインである、マンノシル化糖タンパク質への結合の原因となるレクチン結合ドメイン(FimHLD)、およびピリンドメインで構成される。ピリンドメインは、ドナー鎖交換と呼ばれる機構により、FimHをFimGなどの線毛の他の構造サブユニットに連結するように機能する。FimHピリンドメインは、不完全免疫グロブリンフォールドを形成し、FimGのN末端β鎖のための結合部位を提供する溝をもたらし、FimHおよびFimGの間に強い分子間連結を形成する。FimHLDは、可溶性の安定した形態で発現され得るが、全長FimHは、ペプチド形態でまたは融合タンパク質として、シャペロンFimCと複合体形成しない限り、またはFimGのドナー鎖ペプチドで補完されない限り、単独では不安定である。したがって、安定な全長FimH分子の発現は、グリシン-セリンリンカーを介してFimGドナーペプチドを全長FimHのC末端に連結することにより可能となり、これは、FimH-DSGと命名される。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示されているFimH変異体をコードする核酸分子を提供する。そのような核酸分子は、DNA、cDNAおよびRNA配列を含む。一実施形態では、核酸分子は、発現ベクターなどのベクターに組み込むことができる。
一態様では、本開示は、FimH変異体ポリペプチドまたはその断片をコードする配列が哺乳動物宿主細胞で発現される細胞に関する。一実施形態では、ポリペプチドは、宿主細胞で一過性に発現される。別の実施形態では、ポリペプチドは、宿主細胞のゲノムに安定に組み込まれて、好適な条件下で培養されるとき、ポリペプチドまたはその断片を発現する。好ましい一実施形態では、ポリヌクレオチド配列は、高い効率およびゲノム安定性で発現される。
一態様では、本開示は、本明細書に記載されている少なくとも1つのFimH変異体ポリペプチドまたはその断片を含む組成物を含む。一部の態様では、組成物は、大腸菌(E.coli)の病原性の種に対する免疫を与えることができる、抗体を含む免疫応答を惹起する。
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を増大させる。一実施形態では、免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも50%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O25Bに対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも60%、70%、80%、または少なくとも90%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O25Bに対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O25Bに対する応答者(すなわち、in vitro
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を有意に増大させる。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O25Bに対するヒト対象のOPA力価を有意に増大させる。
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を増大させる。一実施形態では、免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも50%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O1Aに対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも60%、70%、80%、または少なくとも90%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O1Aに対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O1Aに対する応答者(すなわち、in vitro
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を有意に増大させる。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O1Aに対するヒト対象のOPA力価を有意に増大させる。
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を増大させる。一実施形態では、免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも50%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O2に対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも60%、70%、80%、または少なくとも90%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O2に対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O2に対する応答者(すなわち、in vitro
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を有意に増大させる。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O2に対するヒト対象のOPA力価を有意に増大させる。
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を増大させる。一実施形態では、免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも50%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O6に対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、in vitroオプソニン貪食作用性殺傷アッセイによって決定される場合、少なくとも60%、70%、80%、または少なくとも90%の対象において、大腸菌(E.coli)血清型O6に対する少なくとも1:8の力価を惹起する。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O6に対する応答者(すなわち、in vitro
OPAによって決定された場合、少なくとも1:8の力価を有する血清を有する個体)の割合を有意に増大させる。一実施形態では、本発明の免疫原性組成物は、免疫前の集団と比較して、大腸菌(E.coli)血清型O6に対するヒト対象のOPA力価を有意に増大させる。
1.糖およびO多糖
一実施形態では、糖は、糖のサイズを制御するために、異なるWzzタンパク質(例えば、WzzB)の発現(必ずしも過剰発現ではない)によって産生される。
O抗原は、グラム陰性細菌の外膜中のリポ多糖(LPS)の一部である。O抗原は、細胞表面上にあり、可変性細胞構成要素である。O抗原の可変性は、グラム陰性細菌の血清型決定のための基礎を提供する。現在の大腸菌(E.coli)血清型決定スキームは、O多糖1~181を含む。
コアオリゴ糖は、野生型大腸菌(E.coli)LPS中のリピドAとO抗原外側領域との間に位置する。より具体的には、コアオリゴ糖は、野生型大腸菌(E.coli)中のO抗原とリピドAとの間に結合を含む多糖の部分である。この結合は、最深部の3-デオキシ-d-マンノ-オクタ-2-ウロソン酸(KDO)残基のヘミケタール機能と、リピドAのGlcNAc残基のヒドロキシル基との間のケトシド結合を含む。コアオリゴ糖領域は、野生型大腸菌(E.coli)株間で高い類似度を示す。それは通常、限られた数の糖を含む。コアオリゴ糖は、内側コア領域と、外側コア領域とを含む。
O抗原、または好ましくはO多糖の、タンパク質担体への化学的結合は、O抗原またはO多糖の免疫原性を改善し得る。しかしながら、ポリマーサイズの可変性が、生産に関する現実的課題である。商業的使用では、糖のサイズは、様々なコンジュゲーション合成戦略、製品の均一性、およびコンジュゲートの免疫原性との適合性に影響し得る。O抗原合成経路の操作によるWzzファミリータンパク質鎖長調節因子の発現の制御は、大腸菌(E.coli)を含む種々のグラム陰性細菌株における所望の長さのO抗原鎖の産生を可能にする。
によって表される、式O25Bの糖に連結されているCRM197を含むコンジュゲートに関する。好ましい実施形態では、nは、少なくとも31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、および最大でも200、100、99、98、97、96、95、94、93、92、91、90、89、88、87、86、81、80、79、78、77、76、75、74、73、72、71、70、69、68、67、66、65、60、59、58、57、56、55、54、53、52、51、または50の整数である。任意の最小値と任意の最大値とを組み合わせて、範囲を定義することができる。例示的な範囲としては、例えば、少なくとも1~最大でも1000;少なくとも10~最大でも500;および少なくとも20~最大でも80が挙げられる。1つの好ましい実施形態では、nは少なくとも31~最大でも90、より好ましくは40~90、最も好ましくは60~85である。
一態様では、本発明は一般に、(2-((2-オキソエチル)チオ)エチル)カルバメート(eTEC)スペーサー(例えば、全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第9517274号および国際特許出願公開WO2014027302に記載されている)を介して担体タンパク質に共有的にコンジュゲートされた上記の大腸菌(E.coli)に由来する糖を含む糖コンジュゲート、そのような糖コンジュゲートを含む免疫原性組成物、ならびにそのような糖コンジュゲートおよび免疫原性組成物の調製および使用のための方法に関する。前記糖コンジュゲートは、1つまたは複数のeTECスペーサーを介して担体タンパク質に共有的にコンジュゲートされた糖であって、糖が、カルバメート結合によってeTECスペーサーに共有的にコンジュゲートされ、担体タンパク質が、アミド結合によってeTECスペーサーに共有的にコンジュゲートされている、糖を含む。eTECスペーサーは、7個の線状原子(すなわち、-C(O)NH(CH2)2SCH2C(O)-)を含み、糖と担体タンパク質との間に安定なチオエーテルおよびアミド結合を提供する。
本発明の糖コンジュゲートの成分は、糖がコンジュゲートされている担体タンパク質である。用語「タンパク質担体」または「担体タンパク質」または「担体」は、本明細書では互換的に使用することができる。担体タンパク質は、標準的なコンジュゲーション手順に適しているべきである。
一部の態様では、本明細書に開示される免疫原性組成物は、少なくとも1、2または3つのアジュバントをさらに含んでもよい。用語「アジュバント」とは、抗原に対する免疫応答を増強する化合物または混合物を指す。抗原は、主に送達系として、主に免疫モジュレーターとして作用するか、または両方の強力な特徴を有してもよい。好適なアジュバントとしては、ヒトを含む哺乳動物中での使用にとって好適なものが挙げられる。
一態様では、本開示は、FimH突然変異ポリペプチドを産生する方法に関する。そのような方法は、例えば、好適な条件下で哺乳動物細胞を培養し、これにより、FimH変異体ポリペプチドを発現させることを含むことができる。方法は、培養物からポリペプチドを収集することをさらに含むことができる。プロセスは、ポリペプチドを精製することをさらに含むことができる。
一部の態様では、FimH変異体ポリペプチドを産生するための方法は、ポリペプチドを単離および/または精製することを含む。一部の態様では、発現されたポリペプチドは、培地中に分泌され、よって、細胞および他の固形物は、遠心分離および/または濾過によって除去することができる。好まれる実施形態では、ポリペプチドまたはその断片は、可溶性である。
一態様では、本開示は、対象において大腸菌(E.coli)感染に対する免疫応答を惹起するためのまたは大腸菌(E.coli)感染を防止するための、医薬としてのまたは医薬の製造における、FimH変異体ポリペプチド、そのような変異体をコードする核酸、そのような変異体を発現するためのベクター、そのような変異体または核酸を含む組成物の使用を提供する。
投薬量レジメンは、最適な所望の応答を生じるように調整することができる。例えば、突然変異したFimHポリペプチドの単一用量を投与することができる、いくつかの分割用量を経時的に投与することができる、または状況の緊急事態によって示される通り、用量を比例的に低減もしくは増大させることができる。投薬量の値は、緩和される状態の種類および重症度で変化し得て、単回または複数回の用量を含み得ることに注意すべきである。さらに、任意の特定の対象について、個体の必要性および組成物を投与するか、または投与を管理する人の専門的判断に従って、具体的な投与レジメンを経時的に調節すべきこと、ならびに本明細書に記載の投薬量範囲は例示に過ぎず、特許請求の範囲に記載の組成物の範囲または実行を限定することを意図したものではないことを理解すべきである。
クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae)(クレブシエラ・ニューモニエ(K.pneumoniae))は、尿路感染、菌血症および敗血症を引き起こすことが公知のグラム陰性病原体である。多剤耐性クレブシエラ・ニューモニエ(K.pneumoniae)感染は、リスクがある脆弱集団における死亡率のますます増大する原因である。O抗原血清型は、世界的に侵襲性疾患を引き起こす株の間で高度に普及しており、派生したO抗原糖コンジュゲートは、ワクチン抗原として魅力的である。
別の態様では、1)ナノ構造;および2)少なくとも1つの線毛ポリペプチド抗原またはその断片を含む免疫原性複合体が本明細書に開示されている。好ましくは、線毛ポリペプチドまたはその断片は、大腸菌(E.coli)線毛H(fimH)に由来する。好まれる実施形態では、線毛ポリペプチドは、上に記載されている線毛ポリペプチドのいずれか1つから選択される。例えば、線毛ポリペプチドは、配列番号1~65から選択されるいずれか1つのアミノ酸配列を含むことができる。
抗原設計
機能的免疫原性を改善する目標で、FimHレクチンドメインをオープンコンフォメーションでロックするように、FimHLDまたはFimH-DSGにおける突然変異を設計した。突然変異は、下の表2~9に記載されている異なるクラスのものであった。様々な突然変異したFimHポリペプチドのアミノ酸配列は、表1に示されている。
抗原発現および精製
FimHLDおよびFimH-DSG変異体をコードするDNAを、マウスIgKシグナルペプチドを含有するpcDNA3.1にクローニングし、以前に記載された(2021年5月6日に発表されたPCT国際公開番号WO2021/084429)Expi293(商標)細胞において発現させた。タンパク質特徴付けおよび免疫原性研究のため、2021年5月6日に発表されたPCT国際公開番号WO2021/084429に記載されているニッケル親和性樹脂およびサイズ排除クロマトグラフィーを使用して、タンパク質を単離した。
蛍光偏光アッセイ
マンノシドリガンドに対するFimH変異体の解離定数を決定するために、FimHに対して高い親和性を有するマンノシドリガンドにコンジュゲートされたフルオレセインを使用して、Rabbaniら(J.Biol.Chem.293:1835~1849(2018))によって記載された方法に基づき蛍光偏光アッセイを開発した。50μLの最終体積により黒色平底96ウェルポリプロピレンプレート(Greiner)における11ポイント3倍滴定で、20mM HEPES pH7.4、150mM NaCl、0.05mg/mLプラスBSA0.05%においてFimHタンパク質を希釈した。同じ緩衝液における50μLの0.7nMのフルオレセインオクチルビフェニルマンノピラノシドリガンドを各ウェルに添加した。100rpmで振盪しつつ一晩室温でプレートをインキュベートした。20~24時間後に、488nmのフルオレセイン励起および530nmの発光により、ClarioStar Plusプレートリーダーにおいてプレートを読み取った。
熱安定性アッセイ(ThermoFluorアッセイ)
SYPROオレンジを使用した384ウェル熱安定性アッセイを開発して、アポ(非結合)形態において、リガンドの存在下で、単離されたタンパク質の融解温度を決定した。FimHの天然リガンド(マンノース)を模倣するマンノシド化合物(メチルα-D-マンノピラノシド(Sigma M6882))を使用して、タンパク質への会合を分析した。40mM Tris pH8、400mM NaCl(アッセイ緩衝液)においてタンパク質を4μMに希釈することにより、FimHタンパク質ストック溶液を調製した;アッセイ緩衝液においてSYPROオレンジ色素(Invitrogen S6650)を1:10希釈した。MicroAmp EnduraPlate Optical 384ウェルプレート(Applied Biosystems 4483285)における10μL最終反応体積のために、4μM FimH変異体(5μL)を、1:10 SYPROオレンジ色素(0.1μL)およびアッセイ緩衝液において希釈されたアッセイ緩衝液またはリガンドのいずれか(5μL)と混合した。プレートを、0.05℃/秒で20℃から98℃への解離プロトコールを使用したQuantStudio 5リアルタイムPCRシステム(ThermoFisher)における融解曲線分析に供した。TAMRAを標的およびレポーターとして、ROXを受動的参照として指定した(しかしいかなる分析のためにも使用されない)。X軸における温度(20℃から98℃)およびY軸に示すTAMRAチャネルからの蛍光によるマクスウェル・ボルツマン分布としてデータをプロットした(TAMRAレポーターのための特異的蛍光励起値を割り当てられた、融解曲線において読み取られた各温度点)。ウェルおよび試料の間の蛍光強度を等しくするための正規化アルゴリズムを確立したため、蛍光のY軸は、0(蛍光なし)から1(最高記録蛍光)のスケールにて、プレート間で比較することができた。この方程式は下に示されている。Microsoft Excelにおける検索関数(同様に下に示す)を使用して、0.5の相対的蛍光(正規化後)値(タンパク質のおよそ半分が解離したことを示す)を記録し、特異的温度に相関させた。このようにして、タンパク質のこの温度、すなわち、得られた融解温度(Tm)を計算した。アポ条件からタンパク質+リガンドのTmを引くことにより、融解温度におけるシフト(ΔTm)を計算した。Microsoft Excelにおけるピボットテーブルを使用して、プレートレイアウトからTmを組織化した。
正規化値(0~1の間)=
(未加工の蛍光値 - ウェル全体からの最小蛍光値(20℃から98℃))/
ウェル全体からの最大蛍光値 - ウェル全体からの最小蛍光値
=LOOKUP(0.5、正規化蛍光値の始まり:値の終わり、$温度値の始まり:$値の終わり)
FimH特異的中和モノクローナル抗体によるFimH変異体のコンフォメーション状態の確認
中和モノクローナル抗体299-3、304-1および440-2(インハウスで開発)を使用して、FimH変異体のコンフォメーション状態を確認した;229-3および304-1は、MAb 475および926と同様のエピトープに結合し(Kisiela、D.I.ら、Proc Natl Acad Sci U S A 110、19089~19094(2013))、一方、440-2は、異なるエピトープを認識し、オープンコンフォメーション状態のFimHLDに優先的に結合すると思われる。野生型と同様の構造的統合性を維持するバリアントは、全ての抗体に結合することが予想される。全ての動態学的リアルタイム生体分子相互作用実験について、ForteBioのOctet HTXを使用して、各変異体との抗体反応性を測定した。ウェルあたり240μLを含有する96ウェル黒色プレートにおける1000rpm撹拌により30℃で実験を実行した。0.5%BSAおよび0.05%Tween 20を含有する1×PBS緩衝液(PBT)を含有する緩衝液においてNi-NTAバイオセンサーを平衡化し、その後、5分間にわたり5μg/mLでHisタグを付けたFimH変異体タンパク質をロードさせた。FimHをロードされたバイオセンサーに、3分間にわたりPBTにおいてベースラインを再確立させ、その後、5分間にわたり5μg/mLで異なる瓶(bin)由来の抗体と会合させた。会合ステップの動態学的分析のために、Octetデータ分析ソフトウェアを使用し、nmシフトにおける応答を得る(作表)。
円二色性分光法
JASCO PTC-424S/15(Jasco)温度制御およびIsotempウォーターバス(Fisher Scientific)ユニットを備えたJASCO J-810分光偏光計(Spectropolaromiter)(Jasco)を使用して、FimHLDおよびFimH-DSG変異体について遠UV(320-250nm)および近UV(260-200nm)円二色性スペクトルを記録した。遠UVのために、1mmセルを使用し、近UVのために、10mmセルを使用した。タンパク質を0.3mg/mLになるようにPBSにおいて希釈し、1mm(遠UV)または10mm(近UV)路長を有するセルを使用して20℃でスペクトルを記録した。スキャンを100nm/分で実行し、DITを1秒間に、バンド幅を3秒間に、データピッチを0.1nmに設定した。感度を標準に設定した。それぞれ近UVのために10種のスペクトルを、遠UV測定のために5種を蓄積し平均した。スペクトルは、ブランクPBSランから生じるCDスペクトルを使用して手作業でバックグラウンドに対して補正し、EQ.1を使用して平均残基楕円率に変換した。式中、θMREは、計算された平均残基楕円率であり、θEXPは、実験により測定されたCDシグナルであり、MWは、タンパク質分子量であり、Nは、アミノ酸残基の数であり、Cは、mg/mL単位のタンパク質濃度であり、lは、cm単位の光路長である。
θMRE=(θEXP・MW)/(10・N・C・l)
動物免疫原性研究EC-1678
Charles River Laboratoriesから6~8週齢CD-1マウスを得た。群毎に、20匹の動物に、0、4および8週目に、5mMスクシネート、60mM NaCl、0.1% PS80、pH5.6を含有する5.1mg/mL QS-21ストック溶液から得た20μgキラヤ・サポナリア(Quillaja Saponaria)-21(QS-21)と混合した10μg FimHタンパク質を皮下免疫化した。
FimHホールセル中和アッセイ
マンノシル化基質への線毛保有(fimbriated)大腸菌(E.coli)の結合を阻害するワクチン接種動物由来の血清の能力を評価するために、酵母マンナンを使用したホールセル中和アッセイを、2021年5月6日に発表されたPCT国際公開番号WO2021/084429に記載されている通りに用いた。
CHO細胞からのFimH-DSG WTおよびFimH-DSG G15A G16A V27A変異体の精製
C末端Hisタグを有する分泌されたタンパク質として、CHO細胞においてタンパク質を発現させた。細胞培養物上清を収集し、それぞれ20mMの最終濃度および150mM最終濃度となるように1M Tris pH7.4および5M NaClを添加した。5kDa TFFカセット緩衝液を、20mM Tris pH7.5と500mM NaClおよび40mMイミダゾールにおいてリンスおよび平衡化した。上清を2倍に濃縮し、6体積の20mM Tris pH7.5、500mM NaCl、40mMイミダゾールに対して透析濾過(diafilter)した。保持液(Retentate)を採取し、50~100mLの20mM Tris pH7.5、500mM NaCl、40mMイミダゾールでリンスした。0.2μmボトルトップフィルターを用いて保持液を濾過およびリンスした。XK26/20カラムに、Ni-セファロース6 Fast Flow樹脂(Cytiva Life Sciences)を充填し、5カラム体積の20mM Tris pH7.5、500mM NaCl、40mMイミダゾールで平衡化した。保持液を半分の流速でアプライし、安定したベースラインに達するまで洗浄した(およそ55カラム体積)。結合したタンパク質を、20mM Tris、500mM NaCl、500mMイミダゾール、pH7.5で溶出した。目的のタンパク質を含有する画分をプールし、2回緩衝液を交換して4℃で20mM酢酸ナトリウム、pH4.3に対して2kDa透析カセットにおいて透析した。同じ緩衝液で平衡化されたSP-セファロースカチオン交換カラム(Cytiva Life Sciences)にタンパク質をアプライした。カチオン交換樹脂に結合した材料を、20mM酢酸ナトリウム、pH4.3、1M NaCl緩衝液を使用したNaClの線形勾配で溶出した。画分をプールし、TBS、pH7.4に対して透析した。
FimH-DSG WTおよびFimH-DSG G15A G16A V27A変異体における分析的サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)
25℃で10mM EDTAを含有するTBS、pH7.4緩衝液において、Waters X bridge Protein BEH SEC 125Å 2.5μm、4.6×300mmカラムを使用して分析的SECを行った。注入体積は10μlであり、流速は0.5mL/分であった。
アンペロメトリック電気化学検出を使用した高pHアニオン交換クロマトグラフィー(HPAEC-PAD)による単糖分析
FimH-DSG野生型およびFimH-DSG三重変異体(G15A、G16A、V27A)の水性試料を、2Nトリフルオロ酢酸において2時間120℃で消化した。その時間の後に、6時間45℃の真空下で試料を蒸発乾固した。試料をMilli-Q H2Oにおいて復元し、DIONEX ICS 3000イオンクロマトグラフィーシステムにおけるHPAEC-PADによって評価した。H2Oおよび200mM NaOHの混合物を使用した均一濃度溶出によるDionex CarboPac PA1カラム(4×250mm)を使用した。FimH試料において検出されたピークの保持時間を公知単糖標準の溶液と比較することにより、単糖組成を確認した。
FimH-DSG WTおよびFimH-DSG G15A G16A V27A変異体へのO抗原糖部分結合の検出
全ての動態学的リアルタイム生体分子相互作用実験のためにForteBioのOctet HTXを使用して、FimH-DSG WTおよびFimH-DSG G15A G16A V27A変異体との可能なO抗原相互作用を測定した。ウェルあたり240μlを含有する96ウェル黒色プレートにおいて1000rpm撹拌により30℃で実験を実行した。1×PBS緩衝液と0.5%BSAおよび0.05%Tween 20を含有する緩衝液(PBT)においてNi-NTAバイオセンサーを平衡化し、その後そこに、5分間にわたり5μg/mlでHisタグを付けたFimH-DSG WTまたはFimH-DSG G15A G16A V27A変異体をロードした。FimH-DSG WTまたはFimH-DSG G15A G16A V27Aをロードしたバイオセンサーに、3分間にわたるPBTにおいてベースラインを再確立させ、その後そこに、O抗原多糖CRMコンジュゲート、O9またはO25bまたはO1aまたはO2の2倍滴定(200~3.125μg/ml)をロードした。いかなる多糖も用いない、抗原をロードしたバイオセンサーを参照として使用した。FimHおよびO抗原滴定をロードしたバイオセンサーを、新たなベースラインを確立するためにPBTに3分間浸漬した。5分間にわたる5μg/mL O抗原特異的mAbを用いた会合ステップにおいて、変異体へのO抗原結合の検出を検査した(MAb 601はO9に対し、MAb ECO-80-11はO25bに対し、MAb ECO-48-2はO1aに対し、MAb ECO-172-13はO2に対する)。Octetデータ分析ソフトウェアを、参照を引いた会合ステップの動態学的分析のために使用し、nmシフトにおける応答を得る(作表)。
タンパク質発現および精製
FimHLDおよびFimH-DSG変異体を、Expi293細胞において発現させ、ニッケル親和性捕捉とそれに続くサイズ排除クロマトグラフィーによって上清から単離した。いくつかの変異体は、不十分な発現レベルを有しており、生化学的または生物物理学的評価に進まなかったことに留意されたい(例えば、FimHLD P26C V35C、N33C P157C、N33C L109C、V35C L107C、V35C L109C、S113C T158C)。十分な収率を得ることができた変異体を、熱安定性およびリガンド結合アッセイにおいて評価した。
マンノシドリガンドの存在下で改善された熱安定性および低減された融解温度シフトを有するFimHLDおよびFimH-DSG変異体の同定
SYPROオレンジ熱シフトに基づく示差走査型蛍光定量アッセイを使用して、FimH変異体タンパク質の融解温度を決定し、この場合、Tmは、タンパク質の50%がアンフォールドされる温度を命名する。非共有結合リガンドは、多くの場合、特異的結合によりタンパク質標的を安定化し、タンパク質融解温度の増大をもたらす。したがって、アルファ-D-マンノースの誘導体であり、FimHに対しマイクロモル濃度の親和性を有するメチルアルファ-D-マンノピラノシドの存在下で融解温度を決定し(Bouckaert、J.ら、Mol Microbiol.55、441~455(2005))、アポ形態と比べたリガンドの存在下でのタンパク質の融解温度の差(ΔTm)を計算した。
マンノシドリガンドに対する親和性が低減したFimH変異体の同定
フルオレセインコンジュゲートオクチルビフェニルマンノピラノシド(BPMP)リガンドを用いた直接結合蛍光偏光アッセイを使用して、マンノシドリガンドに対するFimH変異体の解離定数(Kd)を決定した。WTと比べたFimHLD変異体のKd値は、表14に示されている。FimHLD WTおよびV27Aは、BPMPに対して同様の高い親和性を示した。参照ロック変異体FimHLD V27C L34C(Kisiela、D.I.ら、Proc Natl Acad Sci USA 110、19089~19094(2013);Rodriguez、V.V.ら、J Biol Chem 288:24128~24139(2013))は、FimHLD WTと比べて、リガンドに対して91分の1の親和性を有し、一方、FimHLD R60P V27A(Rabbaniら、J.Biol.Chem.293:1835~1849(2018))は、179分の1の親和性を有した。本明細書に開示されている変異体は、参照ロック変異体と比較した。結合は、グリシンループ変異体FimHLD G15A V27A、G15P V27A、G16P V27AおよびG16A G16A V27Aについて検出されなかったが、一方、G16A V27Aは、WTと比べてKdの156倍増大を有した。V27Aと組み合わせたグリシンループ突然変異は全て、グリシンループ変異体単独よりも有意に高いKdを呈し、V27Aが、明瞭でない安定化効果を有するが、FimHLD WTのKdに影響がほとんどないことを示唆する。V27Aの包含はまた、FimHLD R60Pの結合親和性をさらに減少させた。
円二色性分光法によるFimH変異体のコンフォメーション状態の確認
改善された熱安定性およびマンノシドリガンドに対する低減された結合親和性を呈したFimHLDおよびFimH-DSG変異体(実施例14および15)を、円二色性(CD)による二次および三次構造分析に供した。野生型およびコンフォメーションがロックされたFimHLD変異体は、別個の三次CDプロファイルを有する(Rabbaniら、J.Biol.Chem.293:1835~1849(2018))。選択されたFimHLDおよびFimH-DSG野生型および変異体タンパク質の二次および三次構造を、遠UV CD(二次構造)および近UV CD(三次構造)によって試験した(図1を参照)。FimHLDの遠UV CDスペクトルは、以前に発表されたデータ(Rabbaniら、J.Biol.Chem.293:1835~1849(2018))と一致し、FimHLDおよびFimH-DSGの両方の遠UVスペクトルは、高いベータ-シート含有量を有するタンパク質に特徴的である。FimHLD V27C L34Cは、他の者によって観察された通り(Rabbaniら、J.Biol.Chem.293:1835~1849(2018))、野生型FimHLDと比較して、わずかに異なる遠UVスペクトルを有し、オープンコンフォメーション状態を反映する。天然起源のFimHLD V27A変異体の二次構造プロファイルもまた、若干変動した。全体的に見て、FimHLDまたはFimH-DSG変異体の二次構造は、野生型タンパク質と高度に同様であり(図1)、全体的な二次構造が、これらの変異体において変更されないことを示唆する。FimHLD変異体の三次構造プロファイルは、オープンコンフォメーション状態において安定化されたFimHLD V27 L34CおよびV27A R60Pのインハウスのおよび発表されたCDスペクトルに密接に似ている(Rabbaniら、J.Biol.Chem.293:1835~1849(2018))。本明細書に記載されている変異体のプロファイルもまた、野生型FimHLDまたはFimHLD V27Aと比較して有意に異なる。まとめると、これらのデータは、導入された突然変異が、FimHLDのコンフォメーションをオープンコンフォメーションにシフトし、一方、FimH-DSG三次構造は、本明細書で評価されるコンフォメーション安定化突然変異の導入後に、大部分は未変化のままであることを示唆する。
中和モノクローナル抗体を使用したFimH変異体の特徴付け
レクチンドメイン特異的モノクローナル抗体299-3、304-1および440-2を使用したバイオレイヤーインターフェロメトリーアッセイによって、いくつかの選択されたFimH抗原のコンフォメーションを特徴付けた。競合実験(図示せず)は、抗体229-3および304-1が、MAb 475および926(Kisielaら、Proc Natl Acad Sci USA 110:19089~19094(2013))と同様のリガンド結合部位エピトープに結合することを実証した。モノクローナル抗体440-2は、異なるエピトープに結合し、オープンコンフォメーションのFimHLDに優先的に結合すると思われる。抗体229-3および304-1は、全てのFimHLD(表16)およびFimH-DSG(表17)バリアントを認識することができたが、結合は、FimHLD V27Aについて低減された。対照的に、抗体440-2に対する応答は、WTまたはV27Aと比べて、FimHLDまたはFimH-DSG変異体の全てにおいてより高かった。これは、図1に示されるCD分光法プロファイルと一致し、FimHLD変異体が、オープンコンフォメーションであることを示唆する。440-2による応答も、FimH-DSG WTにおいて増大し、これは、FimH-DSG変異体およびWTの重複するCD分光法プロファイル(実施例16)と組み合わせて、このタンパク質が、安定化突然変異の存在または非存在に関係なく、オープンコンフォメーション状態であることを示唆する。
FimH変異体中和データ
選択された変異体の相対的な免疫原性を評価するために、マウスにFimH変異体をワクチン接種した。上述および以前(2021年5月6日に発表されたPCT国際公開番号WO2021/084429)に記載されているホールセル酵母マンナン中和アッセイを使用して、機能的抗体価を惹起するFimH変異体の効力を定量化した。手短に説明すると、線毛保有大腸菌(E.coli)を、血清と共にインキュベートし、酵母マンナンコーティングマイクロタイタープレートに結合させた。プレートを洗浄し、ルミネセントプローブを使用して、プレートに結合した生存大腸菌(E.coli)の数を検出した。ワクチン接種されたマウス由来の血清の8ポイント2倍希釈系列から、酵母マンナンへの線毛保有細菌の結合を阻害する血清中和力価を決定した。力価は、細菌の50%がプレートへの結合を維持する血清希釈度の逆数を表す。平均力価および応答の概要は、表18に示されている。用量2および3の後における個々のマウスIC50応答のプロットは、図2および図3に示されている。
FimH-DSG G15A G16A V27Aは、宿主グリカンに結合せず、均一になるよう単離することができる
FimH-DSG WTおよびFimH-DSG G15A G16A V27A変異体タンパク質は、C末端Hisタグを含有する分泌されたタンパク質としてCHO細胞において発現させた。組換えHisタグを付けた形態のFimH-DSGの精製を図4に示す通りに実行した。
FimHLDおよびFimH-DSG G15A G16A V27A変異体は、大腸菌(E.coli)O抗原に結合しない
大腸菌(E.coli)O抗原O8およびO9の反復単位は、ポリマンノース残基で構成される。これは、FimHが、FimH-O抗原コンジュゲート組合せワクチンにおけるO抗原コンジュゲートに結合することができるか否かという問いを生じた。バイオレイヤーインターフェロメトリー実験を設計して、FimHLD WTが、遊離O9多糖またはCRMコンジュゲートO9多糖のいずれかに結合することができるか否か、また、結合アッセイにおいてマンノシドリガンドに対して検出不能な親和性を有することが示されたFimHLD G15A G16A V27A変異体が結合することができるか否か検証した。O抗原結合データは、表20に示されている。高濃度の遊離多糖において、応答は、FimHLD WTにより観察された。より高い応答は、CRMコンジュゲート多糖により観察された。しかし、検出可能な結合は、変異体タンパク質FimHLD G15A G16A V27Aにより排除された。同様の実験がFimH-DSGのためにセットアップされ、異なる血清型(O9、O25b、O1aおよびO2)の遊離またはCRMコンジュゲートO抗原に結合するFimH-DSG WTまたはFimH-DSG G15A G16A V27A変異体の能力を検査した(表21)。それらのマンノシドリガンド結合特性から予想される通り、FimH-DSG WTの全体的な結合親和性は、対応するFimHLDバリアントよりも有意に低かった。最高濃度のCRMコンジュゲートにおいて、ある程度の滴定できる結合が、FimH-DSG WTにより観察され、バックグラウンドレベルをごくわずかに上回る結合が、遊離多糖に見られた。FimHLD G15A G16A V27A 変異体と同様に、FimH-DSG G15A G16A V27Aタンパク質は、遊離またはCRMコンジュゲート多糖のいずれにも結合しなかった。結論として、親WT FimHLDまたはWT FimH-DSG抗原とは異なり、派生されたG15A G16A V27A変異体は、O抗原に結合することができず、組み合わされたFimHおよびO抗原ワクチンの開発を進める潜在的な道筋を提供する。
O抗原ありおよびなしでFimH-DSG G15A G16A V27A変異体をワクチン接種された非ヒト霊長類
A.方法
1.FimH IgG dLIA
スペクトル的に別個のMagPlex-Cマイクロスフェア(ルミネックス)にカップリングされた大腸菌(E.coli)変異体線毛抗原FimH-DSG G15A G16A V27Aを、アッセイ一次インキュベーションの直前に、振盪しつつ室温で1~2時間にわたり濃度50,000ビーズ/mLとなるようにブロッキング緩衝液において希釈した。振盪しつつ2~8℃で一晩のインキュベーションのため、希釈されたマイクロスフェア混合物を、適切に希釈された非ヒト霊長類血清試料、対照および参照標準である、FimH-DSGのピリンドメインに結合するヒト化インハウスモノクローナル抗体(FimH Y202)を含有するアッセイプレートに添加した。非結合構成成分を洗い流した後に、精製されたR-フィコエリトリンヤギ抗ヒトIgG、Fcγ断片特異的二次抗体(Jackson ImmunoResearch Labortories、109-116-170)をマイクロスフェア混合物に添加し、振盪しつつ室温で90分間インキュベートした。ルミネックスFLEXMAP 3Dリーダーによって測定された蛍光PEシグナルの大きさは、タンパク質カップリングマイクロスフェアに結合した抗FimH-DSG IgGの量に直接比例する。蛍光強度中央値から抗原特異的抗体濃度(μg/mL)を内挿するために標準曲線の対数/対数線形回帰モデルを使用するカスタムSASアプリケーションを使用して、データを分析した。標準曲線バイアスから0.763μg/mLの定量下限(LLOQ)が計算された。
血清型 O25b、O1a、O2およびO6の大腸菌(E.coli)の長いO抗原多糖を、ポリ-L-リシンに共有結合によりコンジュゲートし、派生されたコンジュゲートを、標準EDC/NHS媒介性カップリングプロトコールにより、スペクトル的に別個のMagPlex-Cマイクロスフェア(ルミネックス)にカップリングした。振盪しつつ2~8℃で一晩のインキュベーションのために、マイクロスフェアを、系列希釈された非ヒト霊長類血清試料、対照およびポリクローナル標準と共にインキュベートした。洗浄後に、PEコンジュゲートヤギ抗ヒトIgG、Fcγ断片特異的二次抗体(Jackson ImmunoResearch Labortories、109-115-098)を用いて、振盪しつつ室温で90分間のインキュベーションの後に、結合した血清型特異的IgGを検出した。4つのスペクトル的に別個の領域のそれぞれについて、ルミネックス200リーダーによって蛍光を測定し、蛍光強度中央値として表した。ポリクローナル標準滴定の標準曲線プロットは、任意の割当てによる線形勾配プロファイルを生じ、そこから、シグナルを血清型特異的抗体レベル(U/mL)として内挿することができる。
雌カニクイザル(Cynomolgus Macaque)(カニクイザル(Macaca fasicularis))は元々、Charles River Laboratories(Houston、TX)から入手し、その後、Pfizer、Pearl River、NYに移した(年齢範囲:4~5歳、体重範囲:3.1~5.9kg)。NHPは、標準クワッドケージ(quad caging)に収容し、水および食物は自由摂取させた。動物の皮下にマイクロチップを埋めて、内部温度をモニタリングした。陰性尿qPCR結果(下の方法セクション10を参照)に基づき、大腸菌(E.coli)感染がないNHPのみを登録した。
ビヒクル対照(PBS、pH6.2)、モノマー線毛抗原FimH-DSG G15A G16A V27A(50μg/用量)、またはモノマー線毛抗原FimH-DSG G15A G16A V27A(50μg/用量)と組み合わせた4価O25b、O1a、O2およびO6 O抗原多糖コンジュゲート(1μg/用量)の混合物のいずれかで、0、4および14週目にカニクイザルを筋肉内に免疫化した(0.55mL)。ワクチン抗原に、AS01b(用量あたり50μgのMPLおよび50μgのQS-21)をアジュバントとして加えた。
International Health Management associates(IHMA)によって維持されているPfizer支援のAntimicrobial Testing Leadership and Surveillance(ATLAS)データベースの一部として採取されたUPEC株から、患者の年齢および試料採取の起源(PFEEC0578、男性、年齢38、膀胱起源)に基づき、1つの代表的なST131 O25b臨床単離物を選択した。この臨床研究室株は、未知の型の莢膜多糖の産生をコードする遺伝子を有する。
12mLのLBブロス(Teknova、#L8198)への接種と、それに続く275rpmの撹拌下での37℃における一晩インキュベーションによって、大腸菌(E.coli)ストックを調製した。18時間後に、12mL培養物を、250mLフラスコ(Corning、#431407)内の113mLのLBブロス中に希釈した。OD600が2.1~2.7の間になるまで、培養物を、ほぼ275rpmにて37℃で2~3時間インキュベートした。25mLのグリセロール(80%、MP、#3055-044)を培養物へと混合した。長期貯蔵のために5mLのアリコートを-80℃で凍結した。ストックの系列希釈をTSAプレート(BD、BBLトリプチケース(Trypticase)ダイズ寒天(ダイズ豆カゼイン消化寒天)カタログ#B21283X)上にプレーティングすることにより、バイアルあたりの生存細菌の濃度を確認し、30℃における18時間インキュベーションの後に分析した。
筋肉内投与されたケタミン/デクスドミトール(Dexdomitor)混合物でNHPを麻酔した。尿道カテーテル留置からの膀胱汚染を防止するために、無菌生理食塩水で湿らせた無菌ガーゼおよび/または塩化ベンザルコニウムを含有する消毒拭き取り繊維で肛門生殖器区域をしっかりと拭いた。組織刺激作用を防止するためにSurgi Lubeで以前にコーティングされた無菌5フレンチレッド(French red)ゴムカテーテルを、尿道を通して膀胱内に穏やかに導入した。次に、自然な流れまたはシリンジによる吸引のいずれかにより、尿を完全に出して膀胱を空にした。カテーテルを通して、108CFUのUPEC株PFEEC0578を含有する1mLの体積を膀胱内に直接投与した。
負荷後に、1週目は1日2回およびその後の週は1日1回動物をモニタリングした。負荷後最大30日目までNHPをモニタリングした。モニタリングは、尿量の外観の観察、行動または食欲の変化、疼痛/不快感の兆候および体温測定を含んだ。
きれいな尿試料の採取を可能にするために、上に記載されている通りに、麻酔したNHPの膀胱にカテーテル留置した。カテーテル留置後に、自然な流れまたはシリンジによる吸引のいずれかにより、尿を出して膀胱を空にした。膀胱が、尿を含有しなかった場合、10mLの生理食塩水を注入し、カテーテルを通した吸引を反復した。採取された全試料を氷上で直ちに貯蔵した。
Qiagen Minelute DNA抽出キット(Qiagen、Ref#51306、含量は、時に、採取された試料体積によって限定された)を使用して、NHP尿試料の最大3回複製からの大腸菌(E.coli)DNAの抽出を実行した。製造業者の血液および体液スピンプロトコールに、次の改変を加えて従った:試料出発体積を500μLに増大させた(試料体積が許容されるのであれば)、緩衝液AL体積を500μLに増大させた、プロテイナーゼK体積を50μLに増大させた、50μLの分子グレードの水(Corning Inc.、Ref#46-000-CM)を37℃に温め、溶出緩衝液EBの代わりに使用した。最後に、37℃の分子グレードの水の添加後に、最終スピンに先立ち、スピンカラムを5分間室温でインキュベートした。
定量的リアルタイムPCR(qPCR)を使用して、NHP尿試料における細菌ロードを評価した。次のプライマー:フォワード、TTGAAAGTGATGGTTTGGTAAGAAAT(配列番号109);リバース、TGCAGCACGTATGATAACTTCAAAG(配列番号110)を使用したqPCRにより、大腸菌(E.coli)O25b血清型特異的DNAを増幅し、Fam蛍光レポーターによるプローブおよび配列AGGATATTTTACCCAGCAGTGCCCCGT(配列番号111)を使用して、複製を定量化した。
InvitrogenミエロペルオキシダーゼインスタントELISAキット(Invitrogen、Ref#BMS2038INST)を使用して、NHP尿中のミエロペルオキシダーゼ(MPO)を定量化した。5%0.5M PIPES緩衝液pH6.8(Alfa Aesar、Ref#J61786-AK)の最終濃度となるようにPIPES緩衝液を純粋な尿試料に添加した。試料を15秒間ボルテックスにかけ、次いで、製造業者供給の試料希釈剤で1:1希釈した。試料を2回繰り返してアッセイし、アッセイの残りについて製造業者の説明書に従った。最終エンドポイントにおいて、Spectramax Plus装置(Molecular Devices)において450nmにおける色強度を測定した。アッセイキットに含まれた標準を使用して、標準曲線を生成した。分析のため、アッセイキットの低標準(156.25pg/mL)は、検出下限(LLOD)であることが理解された。Spectramax装置のコンパニオンソフトウェア(Softmax、Molecular Devices)は、低標準の値を越えて外挿することができる。LLODの半分の値(78.125pg/mL)を、当該値より下に外挿されたいずれかの値、またはいずれかのアッセイ結果が検出限界を完全に下回った場合に代えて置換した。
カスタムBio-Rad IL-8ヒトサイトカインスクリーニングパネルルミネックスアッセイキット(BioRad Laboratories Inc.、REF#17005177)を使用して、インターロイキン-8(IL-8)を測定した。5%0.5M PIPES緩衝液pH6.8(Alfa Aesar、Ref#J61786-AK)の最終濃度となるように、PIPES緩衝液を純粋な尿試料に添加した。試料を15秒間ボルテックスにかけ、次いで、改変されたLXA-4緩衝液(PBS 1×、0.5%BSA、0.025%アジ化ナトリウム)の50%で1:1希釈した。試料を2回繰り返してアッセイし、アッセイの残りについて製造業者の説明書に従った。BioPlex 200ルミネックス装置(BioRad Laboratories Inc.)においてアッセイプレートを読み取った。Bio-Plex 200ルミネックス装置のコンパニオンソフトウェア「BioPlex Manager」およびアッセイキットに含まれた標準を使用して、標準曲線を生成し、蛍光強度から試料濃度を外挿した。BioPlex Managerソフトウェアは、定量下限(LLOQ)を決定する。
採取の1時間以内に、尿試料(500μl~1mL)を1%の最終濃度のホルマリンで固定し、一晩氷上でPfizer Groton、CTに送った。受け取り後に、血球計数器において総有核細胞(上皮細胞および多形核細胞)を計数した。合計およそ300μLを、Thermo Scientific Shandon EZダブルサイト(double cyto)漏斗にロードしたが、100μLは一方の漏斗に、200μLは他方の漏斗に入れた。Thermo Scientific CytoSpin 4細胞遠心分離を使用して、Shandon Double Cytoslide Microscopeコーティングガラススライド上で5分間750rpmにて試料を細胞遠心分離(cytocentrifuge)した。高い細胞計数を有する試料のため、尿を先ず、細胞遠心分離前に0.9%生理食塩水で1:10希釈した。Sysmex SP-10装置を使用して、次に、cytoprepスライドを短時間メタノール固定し、ギムザおよびメイ・グリュンワルド(May-Grunwald)染色で染色した。尿試料毎に、上に収載されている2つの試料体積により、尿試料あたり1枚のスライドを調製した。
1.O抗原ありおよびなしのFimH-DSG G15A G16A V27A変異体によるワクチン接種は、非ヒト霊長類において強力な総および中和抗体を惹起する
非ヒト霊長類に、4価O抗原コンジュゲート(O25b、O6、O1a、O2)およびAS01bアジュバントありまたはなしでFimH-DSG G15A G16A V27A変異体をワクチン接種した(図9)。FimH-DSG G15A G16A V27Aおよび4価O抗原ワクチン接種群において、O抗原血清型特異的抗体価は、ワクチン接種後6週目にほぼ400倍上昇した(図10および表22)。直接ルミネックスイムノアッセイ(dLIA)を使用して、総抗FimH抗体価を定量化した(図11Aおよび表23)。プラセボ群における動物は、アッセイの定量限界を下回る力価を有した。両方のワクチン接種群において、力価は、2用量の後に上昇し、第3の用量でブーストすることができた。全体的に見て、力価は、FimH-DSG G15A G16A V27A単独と比較して、FimH-DSG G15A G16A V27AとO抗原をワクチン接種された動物においてわずかにより低かった。
最終ブーストの5週間後に、ワクチン接種およびプラセボ処置NHPに、膀胱内カテーテル留置(catherization)を経由して、108CFUのUPEC単離物PFEEC0578を接種した。28日間の期間にわたり、カテーテル採取尿において細菌尿をモニタリングした。全てのプラセボ処置動物において、生きている細菌の滴下注入は、負荷後2および7日目に高レベルの細菌尿を生じた(近似で106細菌/尿1mLの幾何平均)。プラセボ群と比較して、FimH-DSG G15A G16A V27AまたはFimH-DSG G15A G16A V27A+4価O抗原をワクチン接種された動物は、感染後2および7日目にそれぞれ幾何平均細菌尿の300分の1または1000分の1への低減を呈した。
FimH-DSG G15A G16A V27A変異体は、第3の用量でブーストされ得るNHPにおいて高い抗FimH IgG力価を誘導する。FimH-DSG G15A G16A V27A変異体および4価O抗原の組合せをワクチン接種された動物は、高いO抗原 IgG力価を示した。
C104.項目C69~C50のいずれか一項に記載の突然変異したFimHポリペプチド、および担体タンパク質に共有結合した項目C69~C102のいずれか一項に記載の糖を含むコンジュゲートを含む免疫原性組成物。
Claims (8)
- 野生型FimHポリペプチドのアミノ酸配列と比べてアミノ酸置換を含む、突然変異したFimHポリペプチドであって、アミノ酸置換が
a)G15AおよびG16AおよびV27A;
b)P12CおよびA18C;
c)G14CおよびF144C;
d)P26CおよびV35C;
e)P26CおよびV154C;
f)P26CおよびV156C;
g)V27CおよびL34C;
h)V28CおよびN33C;
i)V28CおよびP157C;
j)Q32CおよびY108C;
k)N33CおよびL109C;
l)N33CおよびP157C;
m)V35CおよびL107C;
n)V35CおよびL109C;
o)S62CおよびT86C;
p)S62CおよびL129C;
q)Y64CおよびL68C;
r)Y64CおよびA127C;
s)L68CおよびF71C;
t)V112CおよびT158C;
u)S113CおよびG116C;
v)S113CおよびT158C;
w)V118CおよびV156C;
x)A119CおよびV155C;
y)L34NおよびV27A;
z)L34SおよびV27A;
aa)L34TおよびV27A;
ab)L34DおよびV27A;
ac)L34EおよびV27A;
ad)L34KおよびV27A;
ae)L34RおよびV27A;
af)A119NおよびV27A;
ag)A119SおよびV27A;
ah)A119TおよびV27A;
ai)A119DおよびV27A;
aj)A119EおよびV27A;
ak)A119KおよびV27A;
al)A119RおよびV27A;
am)G15AおよびV27A;
an)G16AおよびV27A;
ao)G15PおよびV27A;
ap)G16PおよびV27A;
aq)G15AおよびG16A;
ar)G65AおよびV27A;ならびに
as)G15A、G16A、V27AおよびQ133K
からなる群から選択される、突然変異したFimHポリペプチド。 - 配列番号2、14、17~21、23~45、50~54および61~64からなる群から選択される配列を含む、突然変異したFimHポリペプチド。
- 単離されている、請求項1または2に記載の突然変異したFimHポリペプチド。
- (i)請求項1または2に記載の突然変異したFimHポリペプチド、および(ii)薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 請求項1または2に記載の突然変異したFimHポリペプチドを含む免疫原性組成物。
- 少なくとも1つの追加の抗原をさらに含む、請求項5に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つの追加の抗原が、多糖またはタンパク質である、請求項6に記載の免疫原性組成物。
- 少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項5~7のいずれか一項に記載の免疫原性組成物。
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