JP2024063050A - 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法 - Google Patents

抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024063050A
JP2024063050A JP2024023312A JP2024023312A JP2024063050A JP 2024063050 A JP2024063050 A JP 2024063050A JP 2024023312 A JP2024023312 A JP 2024023312A JP 2024023312 A JP2024023312 A JP 2024023312A JP 2024063050 A JP2024063050 A JP 2024063050A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
polypeptide
mhc class
terminus
amino acid
cases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2024023312A
Other languages
English (en)
Inventor
ロナルド ディー． ザ サード セイデル
ロドルフォ ジェイ． チャパーロ
ジョン エフ． ロス
Original Assignee
キュー バイオファーマ， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by キュー バイオファーマ， インコーポレイテッド filed Critical キュー バイオファーマ， インコーポレイテッド
Publication of JP2024063050A publication Critical patent/JP2024063050A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/14—Blood; Artificial blood
    • A61K35/17—Lymphocytes; B-cells; T-cells; Natural killer cells; Interferon-activated or cytokine-activated lymphocytes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/7051—T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
    • C07K14/70503—Immunoglobulin superfamily
    • C07K14/70539—MHC-molecules, e.g. HLA-molecules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • C07K14/54—Interleukins [IL]
    • C07K14/55—IL-2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
    • C12N5/0602—Vertebrate cells
    • C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
    • C12N5/0636—T lymphocytes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/34—Identification of a linear epitope shorter than 20 amino acid residues or of a conformational epitope defined by amino acid residues
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/40—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation
    • C07K2319/42—Fusion polypeptide containing a tag for immunodetection, or an epitope for immunisation containing a HA(hemagglutinin)-tag
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2319/00—Fusion polypeptide
    • C07K2319/70—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction
    • C07K2319/73—Fusion polypeptide containing domain for protein-protein interaction containing coiled-coiled motif (leucine zippers)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2510/00—Genetically modified cells

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

【課題】単鎖抗原提示ポリペプチドおよび多量体抗原提示ポリペプチドを含む、抗原提示ポリペプチドを提供する。【解決手段】本開示は、本開示の抗原提示ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、および当該核酸で遺伝子改変された細胞を提供する。本開示の抗原提示ポリペプチドは、Ｔ細胞の活性の調節に有用である。したがって、本開示は、Ｔ細胞の活性を調節する方法を提供する。【選択図】図１

Description

相互参照
本出願は、２０１７年９月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５５５，５２６号、および２０１８年６月２９日に出願された米国仮特許出願第６２／６９２，３１４号の利益を主張するものであり、当該出願は、その全体が参照により本明細書に援用される。
序論
哺乳類の免疫系の適切な機能の中核をなすのは、２つの特殊な細胞種である抗原提示細胞（「ＡＰＣ」）とＴ細胞との間における活動とコミュニケーションの連携である。ＡＰＣは、外来生物由来のタンパク質、または異常なタンパク質（例えば、がん細胞における遺伝子突然変異によるもの）を捕捉し、それを、Ｔ細胞を含むより大きな免疫系による精査のためのシグナルに適した小さな断片に分解する役割を持つ。特に、ＡＰＣは、タンパク質を小さなペプチド断片に分解し、次に、それが主要組織適合遺伝子複合体（「ＭＨＣ」）のタンパク質と対になり、細胞表面に提示される。Ｔ細胞エピトープとしても知られる、ペプチド断片を含むＭＨＣの細胞表面の提示は、Ｔ細胞による監視の基本的な足がかりを提供し、これにより、Ｔ細胞は、特異的な認識が可能になる。ペプチド断片は、病原体由来、腫瘍由来、または天然宿主タンパク質（自己タンパク質）由来であり得る。更に、ＡＰＣは、その存在が脅威レベルの激化を意味する、細菌毒素、ウイルスタンパク質、ウイルスＤＮＡ、ウイルスＲＮＡなどの他の外来成分を認識することができる。ＡＰＣは、より効果的な応答をもたらすために、更なる共刺激シグナルを介して、この情報をＴ細胞に中継する。
Ｔ細胞は、特殊な細胞表面受容体であるＴ細胞受容体（「ＴＣＲ」）を介して、ペプチド－主要組織適合遺伝子複合体（「ｐＭＨＣ」）複合体を認識する。ＴＣＲは、各Ｔ細胞に固有のものであり、その結果、各Ｔ細胞は、特定のｐＭＨＣ標的に極めて特異的である。潜在的脅威にあふれた世界に適切に対処するために、人体内には、明確に異なるＴＣＲを有する別個のＴ細胞が多数（約１０，０００，０００）存在する。更に、特定のＴ細胞ペプチドに特異的である任意の所与のＴ細胞は、最初は、全Ｔ細胞集団のごく小さな部分でしかない。通常は、休眠状態で、数も限られているが、特定のＴＣＲを持つＴ細胞は、ＡＰＣによって容易に活性化および増幅され、何百万ものＴ細胞が関与する極めて強力なＴ細胞応答をもたらすことができる。このように活性化されたＴ細胞応答は、以下に例示するように、ウイルス感染、細菌感染、および腫瘍を含む他の細胞脅威を攻撃し、除去することが可能である。逆に、自己抗原または共通抗原に対する、過活性のＴ細胞応答の広範な非特異的活性化は、健康な組織または細胞を不適切に攻撃および破壊するＴ細胞を発生させることがある。
ＭＨＣタンパク質は、ヒトの場合、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）と称される。ＨＬＡクラスＩＩ遺伝子座には、ＨＬＡ－ＤＭ（ＨＬＡ－ＤＭ α鎖およびＨＬＡ－ＤＭ β鎖をそれぞれコードするＨＬＡ－ＤＭＡおよびＨＬＡ－ＤＭＢ）、ＨＬＡ－ＤＯ（ＨＬＡ－ＤＯ α鎖およびＨＬＡ－ＤＯ β鎖をそれぞれコードするＨＬＡ－ＤＯＡおよびＨＬＡ－ＤＯＢ），ＨＬＡ－ＤＰ（ＨＬＡ－ＤＰ α鎖およびＨＬＡ－ＤＰ β鎖をそれぞれコードするＨＬＡ－ＤＰＡおよびＨＬＡ－ＤＰＢ）、ＨＬＡ－ＤＱ（ＨＬＡ－ＤＱ α鎖およびＨＬＡ－ＤＱ β鎖をそれぞれコードするＨＬＡ－ＤＱＡおよびＨＬＡ－ＤＱＢ）、およびＨＬＡ－ＤＲ（ＨＬＡ－ＤＲ α鎖およびＨＬＡ－ＤＲ β鎖をそれぞれコードするＨＬＡ－ＤＲＡおよびＨＬＡ－ＤＲＢ）が含まれる。
概要
本開示は、単鎖抗原提示ポリペプチドおよび多量体抗原提示ポリペプチドを含む、抗原提示ポリペプチドを提供する。本開示は、本開示の抗原提示ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、および当該核酸で遺伝子改変された細胞を提供する。本開示の抗原提示ポリペプチドは、Ｔ細胞の活性の調節に有用である。したがって、本開示は、Ｔ細胞の活性を調節する方法を提供する。
ペプチドを含む、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖およびベータ鎖の模式図を示す。 図２Ａ～２Ｃは、抗原提示ポリペプチド（ＡＰＰ）の例の模式図を示す。 図２Ａの説明を参照のこと。 図２Ａの説明を参照のこと。 抗原提示ポリペプチドの例の模式図を示す。 インフルエンザウイルスペプチドと複合体化したヒトクラスＩＩ ＭＨＣタンパク質ＨＬＡ－ＤＲ１の結晶構造を示す。 本開示のＡＰＰのゲル解析を示す。 本開示のＡＰＰの発現レベルを示す。 本開示のＡＰＰの説明を示す。 免疫調節（ＭＯＤ）ポリペプチドを含まないＡＰＰの模式図を示す。図５Ａ中の表記のない長方形は、二量体化ドメイン（例えば、ｂＺＩＰポリペプチド）を表す。 ＭＯＤポリペプチドを含むＡＰＰの模式図を示す。図５Ｂ中、破線を指し示す矢印は、ＭＯＤポリペプチド（複数可）の可能な位置を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＲＡ α鎖のアミノ酸配列を示す。 図７Ａ～７Ｊは、ＨＬＡクラスＩＩ ＤＲＢ１ β鎖のアミノ酸配列を示す。 図７－１の説明を参照のこと。 図７－１の説明を参照のこと。 図８Ａ～８Ｃは、ＨＬＡクラスＩＩ ＤＲＢ３ β鎖のアミノ酸配列を示す。 図８Ａの説明を参照のこと。 図８Ａの説明を参照のこと。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＲＢ４ β鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＲＢ５ β鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＭＡ α鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＭＢ β鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＯＡ α鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＯＢ β鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＰＡ１ α鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＰＢ１ β鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＱＡ１ α鎖のアミノ酸配列を示す。 ＨＬＡクラスＩＩ ＤＱＡ２ α鎖のアミノ酸配列を示す。 図１９Ａ～１９Ｂは、ＨＬＡクラスＩＩ ＤＱＢ１ β鎖のアミノ酸配列を示す。 図２０Ａ～２０Ｂは、ＨＬＡクラスＩＩ ＤＱＢ２ β鎖のアミノ酸配列を示す。 図２１Ａ～２１Ｇは、免疫グロブリンＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を示す。 図２１－１の説明を参照のこと。 図２１－１の説明を参照のこと。 図２１－１の説明を参照のこと。 図２２Ａ～２２Ｌは、本開示の例示的な多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド（ＴＭＡＰＰ）の模式図を示す。 図２２－１の説明を参照のこと。 図２２－１の説明を参照のこと。 図２３Ａ～２３Ｉは、本開示の例示的な単鎖ＴＭＡＰＰの模式図を示す。 本開示の例示的なＡＰＰの産生を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列（図２５Ａ）、およびこれをコードするヌクレオチド配列（図２５Ｂ）を示す。 図２５Ａの説明を参照のこと。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 例示的な単鎖ＡＰＰのアミノ酸配列を示す。 例示的な単鎖ＡＰＰのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 例示的な単鎖ＴＭＡＰＰのアミノ酸配列を示す。 例示的な単鎖ＴＭＡＰＰのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 例示的な単鎖ＴＭＡＰＰのアミノ酸配列を示す。 例示的な単鎖ＴＭＡＰＰのアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 本開示の例示的なＴＭＡＰＰの模式図を示し、発現のゲル解析を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列を示す。 多量体ＴＭＡＰＰの例示的なポリペプチド鎖のアミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列を示す。 本開示の例示的なＡＰＰの産生を示す。
定義
「ポリヌクレオチド」および「核酸」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドのいずれかである、任意の長さのヌクレオチドの重合形態を指す。したがって、本用語は、限定するものではないが、一本鎖、二本鎖もしくは多本鎖のＤＮＡもしくはＲＮＡ、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ－ＲＮＡハイブリッド、またはプリンおよびピリミジン塩基もしくは他の天然、化学的もしくは生化学的修飾、非天然もしくは誘導体化ヌクレオチド塩基を含む重合体を含む。
「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、任意の長さのアミノ酸の重合形態を指し、これらには、コードアミノ酸および非コードアミノ酸、化学的もしくは生化学的に修飾されたアミノ酸、または誘導体化されたアミノ酸、ならびに修飾されたペプチド骨格を有するポリペプチドが含まれ得る。
ポリヌクレオチドまたはポリペプチドが別のポリヌクレオチドまたはポリペプチドに対して、あるパーセントの「配列同一性」を有するということは、整列させ、２つの配列を比較したとき、当該パーセンテージの塩基またはアミノ酸が同じであり、同じ相対位置にあることを意味する。配列同一性は、多数の異なる方法で決定することができる。配列同一性を決定するには、様々な簡便な方法およびコンピュータープログラム（例えば、ＢＬＡＳＴ、Ｔ－ＣＯＦＦＥＥ、ＭＵＳＣＬＥ、ＭＡＦＦＴなど）を使用して配列を整列させることができ、こうした方法およびコンピュータープログラムは、ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｌｉ．ｇｏｖ／ＢＬＡＳＴ、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｔｃｏｆｆｅｅ／、ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／Ｔｏｏｌｓ／ｍｓａ／ｍｕｓｃｌｅ／、ｍａｆｆｔ．ｃｂｒｃ．ｊｐ／ａｌｉｇｎｍｅｎｔ／ｓｏｆｔｗａｒｅ／を含むワールドワイドウェブ上のサイトを通じて利用可能である。例えば、Ａｌｔｓｃｈｕｌ ｅｔ ａｌ．（１９９０），Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｉ．２１５：４０３－１０を参照されたい。
「保存的アミノ酸置換」という用語は、類似の側鎖を有するアミノ酸残基のタンパク質の互換性を指す。例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、およびイソロイシンからなる脂肪族側鎖を有するアミノ酸の群；セリンおよびトレオニンからなる脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸の群；アスパラギンおよびグルタミンからなるアミド含有側鎖を有するアミノ酸の群；フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファンからなる芳香族側鎖を有するアミノ酸の群；リシン、アルギニン、およびヒスチジンからなる塩基性側鎖を有するアミノ酸の群；グルタミン酸およびアスパラギン酸からなる酸性側鎖を有するアミノ酸の群；ならびにシステインおよびメチオニンからなる硫黄含有側鎖を有するアミノ酸の群。例示的な保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リシン－アルギニン、アラニン－バリン－グリシン、およびアスパラギン－グルタミンである。
本明細書で（例えば、Ｔ細胞上のポリペプチド（例えば、Ｔ細胞受容体）に対するＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドの結合に関して）使用される「結合」という用語は、２つの分子間の非共有結合的な相互作用を指す。非共有結合は、例えば、静電的、疎水性、イオン性および／または水素結合相互作用（塩橋および水橋などの相互作用を含む）による２つの分子間の直接的会合を指す。非共有結合性相互作用は、一般に、１０－６Ｍ未満、１０－７Ｍ未満、１０－８Ｍ未満、１０－９Ｍ未満、１０－１０Ｍ未満、１０－１１Ｍ未満、１０－１２Ｍ未満、１０－１３Ｍ未満、１０－１４Ｍ未満、または１０－１５Ｍ未満の解離定数（ＫＤ）を特徴とする。「親和性」は、非共有結合の強さを指し、結合親和性の増大は、ＫＤの低下と相関する。「特異的結合」は、一般に、少なくとも約１０－７Ｍ以上、例えば、５×１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、５×１０－８Ｍ、１０－９Ｍ以上の親和性を有する結合を指す。「非特異的結合」は、一般に、約１０－７Ｍ未満の親和性を有する結合（例えば、１０－６Ｍ、１０－５Ｍ、１０－４Ｍの親和性を有する結合）（例えば、その指定の結合部位または受容体以外の部分に対するリガンドの結合）を指す。しかしながら、いくつかの文脈において、例えば、ＴＣＲとペプチド／ＭＨＣ複合体との間の結合である「特異的結合」は、１μＭ～１００μＭ、または１００μＭ～１ｍＭの範囲であり得る。「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｉｎｄｉｎｇ）」または「共有結合（ｃｏｖａｌｅｎｔ ｂｏｎｄ）」は、本明細書で使用されるとき、２つの異なる分子間での１つ以上の共有化学結合の形成を指す。
本明細書で使用される「免疫学的シナプス」または「免疫シナプス」という用語は、一般に、適応免疫応答において相互作用する２つの免疫細胞の間の天然の界面を指し、例えば、抗原提示細胞（ＡＰＣ）または標的細胞と、エフェクター細胞、例えば、リンパ球、エフェクターＴ細胞、ナチュラルキラー細胞などとの間の界面が含まれる。ＡＰＣとＴ細胞との間の免疫学的シナプスは、例えば、Ｂｒｏｍｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎｕ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１；１９：３７５－９６（当該文献の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されているように、一般に、Ｔ細胞抗原受容体と主要組織適合遺伝子複合体分子との相互作用によって開始される。
「Ｔ細胞」は、ヘルパーＴ細胞（ＣＤ４＋細胞）、細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＤ８＋細胞）、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）、およびＮＫ－Ｔ細胞を含む、ＣＤ３を発現する全てのタイプの免疫細胞を含む。
「免疫調節ポリペプチド」（「共刺激ポリペプチド」とも称される）という用語は、本明細書で使用されるとき、Ｔ細胞上の同種の免疫共調節ポリペプチドに特異的に結合することによって、一次シグナル（例えば、ＴＣＲ／ＣＤ３複合体と、ペプチドをロードした主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）ポリペプチドとの結合によってもたらされるもの）に加えて、Ｔ細胞応答（限定するものではないが、増殖、活性化、分化などを含む）を媒介するシグナルをもたらす、抗原提示細胞（ＡＰＣ）（例えば、樹状細胞、Ｂ細胞など）上のポリペプチド、またはＡＰＣ上のポリペプチドの一部を含む。免疫調節ポリペプチドには、限定するものではないが、ＣＤ７、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンホトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、ＨＶＥＭ、Ｔｏｌｌリガンド受容体に結合するアゴニストまたは抗体、およびＢ７－Ｈ３と特異的に結合するリガンドが含まれ得る。また、共刺激ポリペプチドは、とりわけ、Ｔ細胞上に存在する同種の共刺激分子、限定するものではないが、ＩＬ－２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４－１ＢＢ、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ－１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原－１（ＬＦＡ－１）、ＣＤ２、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７－Ｈ３、およびＣＤ８３に特異的に結合するリガンドなどと特異的に結合する抗体も包含する。
上記のとおり、「免疫調節ポリペプチド」（本明細書において「ＭＯＤ」とも称される）は、Ｔ細胞上の同種の免疫共調節ポリペプチドに特異的に結合する。
本開示のＴＭＡＰＰの「免疫調節ドメイン」（「ＭＯＤ」）は、標的Ｔ細胞上に存在し得る同種の免疫共調節ポリペプチドに結合する。
「異種」とは、本明細書で使用されるとき、天然の核酸またはタンパク質にはみられないヌクレオチドまたはポリペプチドをそれぞれ意味する。
「組み換え」とは、本明細書で使用されるとき、特定の核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）が、天然系でみられる内因性核酸とは区別可能な構造的なコード配列または非コード配列を有するコンストラクトをもたらす、クローニング、制限、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および／またはライゲーションの各工程の様々な組み合わせの産物であることを意味する。ポリペプチドをコードするＤＮＡ配列は、ｃＤＮＡ断片または一連の合成オリゴヌクレオチドからアセンブリし、細胞または無細胞転写翻訳系に含有される組み換え転写単位から発現可能な合成核酸を提供することができる。
「組み換え発現ベクター」または「ＤＮＡコンストラクト」という用語は、ベクターおよび１つのインサートを含むＤＮＡ分子を指すために本明細書中で区別なく使用される。組み換え発現ベクターは、通常、インサート（複数可）の発現および／または伝播のために、あるいは、他の組み換えヌクレオチド配列の構築のために作製される。インサート（複数可）は、プロモーター配列に作動可能に連結されても連結されなくてもよく、ＤＮＡ制御配列に作動可能に連結されても連結されなくてもよい。
本明細書で使用されるとき、「親和性」という用語は、２つの作用物質（例えば、抗体および抗原）の可逆的結合の平衡定数を指し、解離定数（ＫＤ）で表される。親和性は、無関係のアミノ酸配列に対する抗体の親和性よりも、少なくとも１倍超、少なくとも２倍超、少なくとも３倍超、少なくとも４倍超、少なくとも５倍超、少なくとも６倍超、少なくとも７倍超、少なくとも８倍超、少なくとも９倍超、少なくとも１０倍超、少なくとも２０倍超、少なくとも３０倍超、少なくとも４０倍超、少なくとも５０倍超、少なくとも６０倍超、少なくとも７０倍超、少なくとも８０倍超、少なくとも９０倍超、少なくとも１００倍超、もしくは少なくとも１，０００倍超、またはそれ以上であり得る。抗体の標的タンパク質に対する親和性は、例えば、約１００ナノモル（ｎＭ）～約０．１ｎＭ、約１００ｎＭ～約１ピコモル（ｐＭ）、または約１００ｎＭ～約１フェムトモル（ｆＭ）以上であり得る。本明細書で使用されるとき、「アビディティ」という用語は、希釈後における２つ以上の作用物質の複合体の解離抵抗性を指す。
「結合」という用語は、例えば、共有結合性、静電性、疎水性、ならびにイオン性および／または水素結合の相互作用（塩橋および水橋などの相互作用を含む）による２つの分子間の直接的会合を指す。「特異的結合」は、少なくとも約１０－７Ｍ以上、例えば、５×１０－７Ｍ、１０－８Ｍ、５×１０－８Ｍを超える親和性を有する結合を指す。「非特異的結合」は、約１０－７Ｍ未満の親和性を有する結合、例えば、１０－６Ｍ、１０－５Ｍ、１０－４Ｍなどの親和性を有する結合を指す。
「治療」、「治療すること」などの用語は、一般に、所望の薬理学的作用および／または生理学的作用を得ることを意味するために本明細書で使用される。作用は、疾患もしくはその症状を完全もしくは部分的に防ぐという点で予防的であり得、および／または疾患および／または当該疾患に起因し得る有害作用を部分的もしくは完全に治すという点で治療的であり得る。本明細書で使用される「治療」は、哺乳動物における疾患または症状のあらゆる治療を包含し、（ａ）疾患もしくは症状に罹患する素因があり得るが、まだ罹患の診断を受けていない対象における疾患もしくは症状の発症予防、（ｂ）疾患もしくは症状の阻害、すなわち、その発生の阻止、または（ｃ）疾患の緩和、すなわち、疾患の退行の誘起を含む。治療薬は、疾患または損傷の発生前、発生中、または発生後に投与され得る。進行中の疾患の治療が特に対象となるが、この場合、治療は、患者の望ましくない臨床症状を安定化または軽減させるものである。そのような治療は、望ましくは、患部組織における機能が完全に失われる前に実施される。主題の治療法は、望ましくは、疾患の症候期中、いくつかの場合においては、疾患の症候期後に投与される。
「個体」、「対象」、「宿主」および「患者」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、診断、治療、または治療法が望まれるあらゆる哺乳類対象を指す。哺乳類は、例えば、ヒト、非ヒト霊長類、げっ歯類（例えば、ラット、マウス）、ウサギ類（例えば、ウサギ）、有蹄類（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、ヤギなど）などを含む。
本発明を更に説明する前に、本発明が、記載される特定の実施形態に限定されず、当然のことながら、それ自体多様であり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態を説明することのみを目的にしており、本発明の範囲が添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、限定を意図するものではないことも理解されたい。
値の範囲が記載される場合、その範囲の上限値と下限値との間にある、別途明確な記載がない限りはその下限値の単位の１０分の１までの各値、およびその指定範囲内の任意の他の指定値または間にある値は、本発明内に包含されることが理解される。これらのより狭い範囲の上限値および下限値は、指定範囲内の任意の特定の限界値が除外される場合には、より狭い範囲に独立して含まれ得、また本発明内に包含される。指定範囲が限界値の一方または両方を含む場合、当該含まれる限界値の一方または両方を除いた範囲もまた本明細書に含まれる。
別途の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同一の意味を有する。本明細書に記載のものと同様または同等の任意の方法および材料を本発明の実施または検証に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書で言及される全ての公開物は、当該公開物に関連して引用される方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書に援用される。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、単数形（ａ，ａｎ，ｔｈｅ）は、別途明記されない限り、複数の指示物を含むことに留意すべきである。したがって、例えば、「Ｔｒｅｇ」への言及は、複数の当該Ｔｒｅｇを含み、「ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖」への言及は、１つ以上のＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖および当業者に知られているその同等物を含むなどとなる。更に、特許請求の範囲は、何らかの任意選択の要素を除外するように作成される場合があることにも留意されたい。したがって、本記述は、請求項の要素の詳述に関連した「だけ」、「のみ」などの排他的用語の使用、または「否定による」限定の使用に対する前提として働くことが意図される。
明確を期すために、本発明のいくつかの特徴が別個の実施形態の文脈で記載されるが、１つの実施形態で組み合わせて提供され得ることも認識される。逆に、煩雑になるのを避けるために、本発明の様々な特徴が１つの実施形態の文脈で記載されるが、これもまた別個に提供されてもよいし、任意の好適な部分的組み合わせで提供されてもよい。本発明に関する実施形態の全ての組み合わせが本発明に明確に包含され、ありとあらゆる組み合わせが個別にかつ明確に開示された場合と同様に本明細書に開示される。加えて、様々な実施形態およびその要素の全ての部分的組み合わせもまた本発明に明確に包含され、ありとあらゆるそのような部分的組み合わせが個別にかつ明確に本明細書に開示された場合と同様に本明細書に開示される。
本明細書で考察される公開物は、本出願の出願日以前の開示についてのみ記載される。本明細書におけるいかなる記載も、本発明が先行発明に基づいてかかる公開物に先行する権利がないという自認を構成するものではない。更に、記載される公開日は、実際の公開日とは異なる場合があり、これは個別に確認する必要がある場合がある。
詳細な説明
本開示は、単鎖抗原提示ポリペプチドおよび多量体抗原提示ポリペプチドを含む、抗原提示ポリペプチドを提供する。本開示は、本開示の抗原提示ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む核酸、および当該核酸で遺伝子改変された細胞を提供する。本開示の抗原提示ポリペプチドは、Ｔ細胞の活性の調節に有用である。したがって、本開示は、Ｔ細胞の活性を調節する方法を提供する。
本開示の抗原提示ポリペプチド（ＡＰＰ）は、単鎖ポリペプチドまたは多重鎖（多量体）ポリペプチドであり得る。本開示のＡＰＰは、いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドを含む。他の場合、本開示のＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドを含まない。これらの場合、ＡＰＰは、本明細書において、Ｔ細胞調節ＡＰＰまたは「ＴＭＡＰＰ」と称され得る。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、より高次の複合体を形成し、例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ホモ二量体を形成する。したがって、「ＡＰＰ」という用語は、多量体ＡＰＰ、単鎖ＡＰＰ、多量体ＴＭＡＰＰ、および単鎖ＴＭＡＰＰを含む。この用語は、更に、ＡＰＰの高次複合体も含む。
抗原提示ポリペプチド
本開示は、単鎖ＡＰＰおよび多量体ＡＰＰを含む、抗原提示ポリペプチド（ＡＰＰ）を提供する。
天然に生じるクラスＩＩ ＭＨＣポリペプチドは、α鎖およびβ鎖を含む。「クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチド」は、ヒト白血球抗原（ＨＬＡ）のα鎖およびβ鎖を含む。ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドには、ＭＣＨクラスＩＩ ＤＰ αおよびβポリペプチド、ＤＭ αおよびβポリペプチド、ＤＯＡ αおよびβポリペプチド、ＤＯＢ αおよびβポリペプチド、ＤＱ αおよびβポリペプチド、ならびにＤＲ αおよびβポリペプチドが含まれる。本明細書で使用されるとき、「クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチド」は、クラスＩＩ ＭＨＣ α鎖ポリペプチド、クラスＩＩ ＭＨＣ β鎖ポリペプチド、またはクラスＩＩ ＭＨＣ αもしくはβ鎖ポリペプチドの一部のみを含み得る。例えば、「クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチド」は、ｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ α鎖ポリペプチドのα１ドメインのみ、ｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ α鎖のα２ドメインのみ、ｉｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ α鎖のα１ドメインおよびα２ドメインのみ、ｉｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ β鎖のβ１ドメインのみ、ｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ β鎖のβ２ドメインのみ、ｖｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ β鎖のβ１ドメインおよびβ２ドメインのみ、ｖｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ α鎖のα１ドメイン、クラスＩＩ ＭＨＣ β鎖のβ１ドメイン、およびクラスＩＩ ＭＨＣのβ２ドメインなどを含む、ポリペプチドであり得る。
クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチドは、アレル型を含む。ＨＬＡ遺伝子座は、本質的に、高度に多型である。Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｆｏｒ Ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨＬＡ Ｓｙｓｔｅｍ ２０００（Ｈｕｍ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．；６２（４）：４１９－６８，２００１）に開示されているように、２２１のＨＬＡ－ＤＲＢ１アレル、１９のＤＲＢ３アレル、８９のＤＲＢ４アレル、１４のＤＲＢ５アレル、１９のＤＱＡ１アレルおよび３９のＤＱＢ１アレルがあり、新しいアレルが絶えず発見されている。ＷＨＯ ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｆｏｒ Ｆａｃｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＨＬＡ Ｓｙｓｔｅｍ（ｗｗｗ．ａｎｔｈｏｎｙｎｏｌａｎ．ｃｏｍ／ＨＩＧ／）の２００７年改訂版では、３つのＤＲＡアレル、４９４のＤＲＢ１アレル、１つのＤＲＢ２アレル、４４のＤＲＢ３アレル、１３のＤＲＢ４アレル、１８のＤＲＢ５アレル、３つのＤＲＢ６アレル、２つのＤＲＢ７アレル、１０のＤＲＢ８アレル、１つのＤＲＢ９アレル、３４のＤＱＡ１アレル、８３のＤＱＢ１アレル、２３のＤＰＡ１、１２６のＤＰＢ１アレル、４つのＤＭＡアレル、７つのＤＭＢアレル、１２のＤＯＡアレルおよび９つのＤＯＢアレルがあることが示された。本明細書で使用されるとき、「クラスＩＩ ＭＨＣポリペプチド」という用語は、任意の既知のクラスＩＩ ＭＨＣポリペプチドのアレル型を含む。
多量体抗原提示ポリペプチド
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、２つのポリペプチド鎖を含む。いくつかの場合において、２つのポリペプチド鎖は、例えば、ジスルフィド結合を介して、互いに共有結合されている。他の場合において、２つのポリペプチド鎖は、互いに共有結合されていない。いくつかの場合において、２つのポリペプチド鎖は、互いに共有結合されておらず、これらの場合のいくつかにおいて、２つのポリペプチド鎖のそれぞれは、二量体化ペアのメンバーを含む。本開示の多量体ＡＰＰの例は、図２Ａおよび図２Ｂに模式的に示されている。
いくつかの場合において、本開示の抗原提示多量体ポリペプチド（多量体ＡＰＰ）は、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）によって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、ペプチド抗原とＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドと免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドとの間にリンカーを含む。
いくつかの場合において、本開示の抗原提示多量体ポリペプチド（多量体ＡＰＰ）は、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。二量体化ペアの第１のメンバーと第２のメンバーは、互いに、非共有結合的に結合する。いくつかの場合において、二量体化ペアの第１のメンバーと第２のメンバーは、二量体化剤を必要とすることなく、互いに、非共有結合的に結合する。いくつかの場合において、二量体化ペアの第１のメンバーと第２のメンバーは、二量体化剤の存在下で、互いに、非共有結合的に結合する。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）二量体化ペアの第２のメンバー、およびｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）二量体化ペアの第２のメンバー、およびｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第１のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）第２のロイシンジッパーポリペプチド、およびｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、ペプチド抗原とＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドと二量体化ペアの第２のメンバーとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドと二量体化ペアの第１のメンバーとの間にリンカーを含む。
いくつかの場合において、本開示の抗原提示多量体ポリペプチド（多量体ＡＰＰ）は、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）二量体化ペアの第１のメンバー、ｖｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）二量体化ペアの第１のメンバー、ｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）第１のロイシンジッパーポリペプチド、ｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、ペプチド抗原とＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドと二量体化ペアの第１のメンバーとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドと二量体化ペアの第２のメンバーとの間にリンカーを含む。
単量体抗原提示ポリペプチド
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、単一のポリペプチド鎖である。例を図２Ｃおよび図５Ａに模式的に示す。
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ（例えば、単鎖ＡＰＰ）は、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、ＡＰＰは、ペプチド抗原とＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、ＡＰＰは、ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、ＡＰＰは、ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドと免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格との間にリンカーを含む。
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、ＡＰＰは、ペプチド抗原とＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、ＡＰＰは、ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、ＡＰＰは、ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドとの間にリンカーを含む。いくつかの場合において、ＡＰＰは、ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドとＩｇまたは非Ｉｇ骨格との間にリンカーを含む。
いくつかの場合において、本開示の単鎖ＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチド、ｖ）ＨＬＡ β２ポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。１つの非限定的な例として、本開示の単鎖ＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチド、ｖ）ＨＬＡ ＤＲＢ β２ポリペプチド、およびｖｉ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含み得る。いくつかの場合において、エピトープは、ヘマグルチニンエピトープ
Figure 2024063050000002
である。他の場合において、エピトープは、
Figure 2024063050000003
ではなく、代わりに、異なるエピトープで置換される。いくつかの場合において、単鎖ポリペプチドは、図２７Ａに示される１５５９アミノ酸配列を、リーダーペプチドなし、かつＣ末端リンカーおよびヒスチジンタグなしで含む。例えば、いくつかの場合において、単鎖ポリペプチドは、図２７Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～７００を含む。
ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖
ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖は、α１ドメインおよびα２ドメインを含む。いくつかの場合において、抗原提示細胞中に存在するα１ドメインおよびα２ドメインは、同じＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドに由来する。いくつかの場合において、抗原提示細胞中に存在するα１ドメインおよびα２ドメインは、２つの異なるＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドに由来する。
本開示のＡＰＰ（例えば、多量体ＡＰＰ、単鎖ＡＰＰ、多量体ＴＭＡＰＰ、単鎖ＴＭＡＰＰ）に含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖は、シグナルペプチドが欠如している。本開示の多量体ポリペプチドに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖は、約６０アミノ酸～約１９０アミノ酸の長さを有し得、例えば、本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖は、約６０アミノ酸～約８０アミノ酸、約８０アミノ酸～約１００アミノ酸、約１００アミノ酸～約１２０アミノ酸、約１２０アミノ酸～約１４０アミノ酸、約１４０アミノ酸～約１６０アミノ酸、約１６０アミノ酸～約１８０アミノ酸、または約１８０アミノ酸～約２００アミノ酸の長さを有し得る。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ α１ドメインは、約３０アミノ酸～約９５アミノ酸の長さを有し得、例えば、本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ α１ドメインは、約３０アミノ酸～約４０アミノ酸、約４０アミノ酸～約５０アミノ酸、約５０アミノ酸～約６０アミノ酸、約６０アミノ酸～約７０アミノ酸、約７０アミノ酸～約８０アミノ酸、約８０アミノ酸～約９０アミノ酸、または約９０アミノ酸～約９５アミノ酸の長さを有し得る。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ α２ドメインは、約３０アミノ酸～約９５アミノ酸の長さを有し得、例えば、本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ α２ドメインは、約３０アミノ酸～約４０アミノ酸、約４０アミノ酸～約５０アミノ酸、約５０アミノ酸～約６０アミノ酸、約６０アミノ酸～約７０アミノ酸、約７０アミノ酸～約８０アミノ酸、約８０アミノ酸～約９０アミノ酸、または約９０アミノ酸～約９５アミノ酸の長さを有し得る。
ＤＲＡ
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドは、ＤＲＡポリペプチドである。ＤＲＡポリペプチドは、図６に示されるＤＲＡアミノ酸配列のアミノ酸２６～２０３と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＲＡポリペプチドは、約１７８アミノ酸（例えば、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、または１８０アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＲＡポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＲＡポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000004
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＲＡ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000005
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約８４アミノ酸（例えば、８０、８１、８２、８３、８４、８５、または８６アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＡ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000006
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＲＡ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000007
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、または９８アミノ酸）の長さを有し得る。
ＤＭＡ
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドは、ＤＭＡポリペプチドである。ＤＭＡポリペプチドは、図１１に示されるＤＭＡアミノ酸配列のアミノ酸２７～２１７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＭＡポリペプチドは、約１９１アミノ酸（例えば、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、または１９３アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＭＡＡポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＭＡＡポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000008
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＭＡ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000009
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９８アミノ酸（例えば、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、または１０１アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＭＡ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000010
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＭＡ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000011
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９３アミノ酸（例えば、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＭＡ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000012
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＯＡ
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドは、ＤＯＡポリペプチドである。ＤＯＡポリペプチドは、図１３に示されるＤＯＡアミノ酸配列のアミノ酸２６～２０４と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＯＡポリペプチドは、約１７９アミノ酸（例えば、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、または１８２アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＯＡポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＯＡポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000013
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＯＡ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000014
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約８５アミノ酸（例えば、８３、８４、８５、８６、８７、または８８アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＯＡ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000015
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＯＡ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000016
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９１、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＯＡ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000017
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＰＡ１
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドは、ＤＰＡ１ポリペプチドである。ＤＰＡ１ポリペプチドは、図１５に示されるＤＰＡ１アミノ酸配列のアミノ酸２９～２０９と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＰＡ１ポリペプチドは、約１８１アミノ酸（例えば、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、または１８４アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＰＡ１ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＰＡ１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000018
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＰＡ１ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000019
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約８７アミノ酸（例えば、８４、８５、８６、８７、８８、または８９アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＰＡ１ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000020
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＰＡ１ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000021
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９７アミノ酸（例えば、９１、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＰＡ１ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000022
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＱＡ１
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドは、ＤＱＡ１ポリペプチドである。ＤＱＡ１ポリペプチドは、図１７に示されるＤＱＡ１アミノ酸配列のアミノ酸２４～２０４と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＱＡ１ポリペプチドは、約１８１アミノ酸（例えば、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、または１８３アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＱＡ１ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＱＡ１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000023
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＱＡ１ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000024
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約８７アミノ酸（例えば、８４、８５、８６、８７、８８、または８９アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＡ１ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000025
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＱＡ１ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000026
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９１、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＡ１ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000027
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＱＡ２
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチドは、ＤＱＡ２ポリペプチドである。ＤＱＡ２ポリペプチドは、図１８に示されるＤＱＡ２アミノ酸配列のアミノ酸２４～２０４と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＱＡ２ポリペプチドは、約１８１アミノ酸（例えば、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、または１８３アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＱＡ２ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＱＡ２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000028
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＱＡ２ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000029
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約８７アミノ酸（例えば、８４、８５、８６、８７、８８、または８９アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＡ２ α１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000030
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＱＡ２ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000031
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９１、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＡ２ α２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000032
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖
ＭＨＣクラスＩＩベータ鎖は、β１ドメインおよびβ２ドメインを含む。いくつかの場合において、抗原提示細胞中に存在するβ１ドメインおよびβ２ドメインは、同じＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドに由来する。いくつかの場合において、抗原提示細胞中に存在するβ１ドメインおよびβ２ドメインは、２つの異なるＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドに由来する。
本開示のＡＰＰ（例えば、多量体ＡＰＰ、単鎖ＡＰＰ、多量体ＴＭＡＰＰ、単鎖ＴＭＡＰＰ）に含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩベータ鎖は、シグナルペプチドが欠如している。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩベータ鎖は、約６０アミノ酸～約２１０アミノ酸の長さを有し得、例えば、本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩベータ鎖は、約６０アミノ酸～約８０アミノ酸、約８０アミノ酸～約１００アミノ酸、約１００アミノ酸～約１２０アミノ酸、約１２０アミノ酸～約１４０アミノ酸、約１４０アミノ酸～約１６０アミノ酸、約１６０アミノ酸～約１８０アミノ酸、約１８０アミノ酸～約２００アミノ酸、または約２００アミノ酸～約２１０アミノ酸の長さを有し得る。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ β１ドメインは、約３０アミノ酸～約１０５アミノ酸の長さを有し得、例えば、本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ β１ドメインは、約３０アミノ酸～約４０アミノ酸、約４０アミノ酸～約５０アミノ酸、約５０アミノ酸～約６０アミノ酸、約６０アミノ酸～約７０アミノ酸、約７０アミノ酸～約８０アミノ酸、約８０アミノ酸～約９０アミノ酸、約９０アミノ酸～約９５アミノ酸、約９５アミノ酸～約１００アミノ酸、または約１００アミノ酸～約１０５アミノ酸の長さを有し得る。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ β２ドメインは、約３０アミノ酸～約１０５アミノ酸の長さを有し得、例えば、本開示のＡＰＰに含めるのに好適なＭＨＣクラスＩＩ β２ドメインは、約３０アミノ酸～約４０アミノ酸、約４０アミノ酸～約５０アミノ酸、約５０アミノ酸～約６０アミノ酸、約６０アミノ酸～約７０アミノ酸、約７０アミノ酸～約８０アミノ酸、約８０アミノ酸～約９０アミノ酸、約９０アミノ酸～約９５アミノ酸、約９５アミノ酸～約１００アミノ酸、または約１００アミノ酸～約１０５アミノ酸の長さを有し得る。
ＤＲＢ１
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ａ～７Ｊのいずれか１つに記載のＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ａに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｂに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｃに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｄに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｅに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｆに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｇに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｈに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｉに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ１ポリペプチドである。ＤＲＢ１ポリペプチドは、図７Ｊに示されるＤＲＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＲＢ１ポリペプチドは、約１９８アミノ酸（例えば、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、または２０２アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＲＢ１ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＲＢ１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000033
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＲＢ１ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000034
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９５アミノ酸（例えば、９２、９３、９４、９５、９６、９７、または９８アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ１ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000035
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＲＢ１ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000036
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約１０３アミノ酸（例えば、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、または１０６アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ１ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000037
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＲＢ３
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ３ポリペプチドである。ＤＲＢ３ポリペプチドは、図８Ａ～８Ｃのいずれか１つに記載のＤＲＢ３アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ３ポリペプチドである。ＤＲＢ３ポリペプチドは、図８Ａに示されるＤＲＢ３アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ３ポリペプチドである。ＤＲＢ３ポリペプチドは、図８Ｂに示されるＤＲＢ３アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ３ポリペプチドである。ＤＲＢ３ポリペプチドは、図８Ｃに示されるＤＲＢ３アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＲＢ３ポリペプチドは、約１９８アミノ酸（例えば、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、または２０２アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＲＢ３ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＲＢ３ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000038
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＲＢ３ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000039
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９５アミノ酸（例えば、９３、９４、９５、９６、９７、または９８アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ３ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000040
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＲＢ３ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000041
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約１０３アミノ酸（例えば、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、または１０５アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ３ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000042
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＲＢ４
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ４ポリペプチドである。ＤＲＢ４ポリペプチドは、図９に示されるＤＲＢ４アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＲＢ４ポリペプチドは、約１９８アミノ酸（例えば、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、または２０２アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＲＢ４ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＣＤＲ４ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000043
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＲＢ４ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000044
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９５アミノ酸（例えば、９３、９４、９５、９６、９７、または９８アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ４ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000045
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＲＢ４ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000046
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約１０３アミノ酸（例えば、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、または１０５アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ４ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000047
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＲＢ５
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＲＢ５ポリペプチドである。ＤＲＢ５ポリペプチドは、図１０に示されるＤＲＢ５アミノ酸配列のアミノ酸３０～２２７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＲＢ５ポリペプチドは、約１９８アミノ酸（例えば、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、または２０２アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＲＢ５ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＲＢ５ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000048
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＲＢ５ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000049
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９５アミノ酸（例えば、９３、９４、９５、９６、９７、または９８アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ５ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000050
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＲＢ５ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000051
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約１０３アミノ酸（例えば、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、または１０５アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＲＢ５ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000052
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＭＢ
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＭＢポリペプチドである。ＤＭＢポリペプチドは、図１２に示されるＤＭＢアミノ酸配列のアミノ酸１９～２０７と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＭＢポリペプチドは、約１８９アミノ酸（例えば、１８７、１８８、１８９、１９０、または１９１アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＭＢポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＭＢポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000053
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＭＢ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000054
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＭＢ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000055
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＭＢ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000056
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９５アミノ酸（例えば、９３、９４、９５、９６、９７、または９８アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＭＢ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000057
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＯＢ
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＯＢポリペプチドである。ＤＯＢポリペプチドは、図１４に示されるＤＯＢアミノ酸配列のアミノ酸２７～２１４と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＯＢポリペプチドは、約１８８アミノ酸（例えば、１８６、１８７、１８８、１８９、または１９０アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＯＢポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＯＢポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000058
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＯＢ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000059
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＯＢ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000060
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＯＢ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000061
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＯＢ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000062
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＰＢ１
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＰＢ１ポリペプチドである。ＤＰＢ１ポリペプチドは、図１６に示されるＤＰＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３０～２１５と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＰＢ１ポリペプチドは、約１８６アミノ酸（例えば、１８４、１８５、１８６、１８７、または１８８アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＰＢ１ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＰＢ１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000063
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＰＢ１ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000064
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９２アミノ酸（例えば、９０、９１、９２、９３、または９４アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＰＢ１ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000065
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＰＢ１ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000066
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２、９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＰＢ１ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000067
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＱＢ１
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＱＢ１ポリペプチドである。ＤＱＢ１ポリペプチドは、図１９Ａまたは図１９Ｂに示されるＤＱＢ１アミノ酸配列のアミノ酸３３～２２０と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＱＢ１ポリペプチドは、約１８８アミノ酸（例えば、１８６、１８７、１８８、１９０、１９１、または１９２アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＱＢ１ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＱＢ１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000068
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＱＢ１ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000069
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２、９３、９４、９５、または９６アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＢ１ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000070
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＱＢ１ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000071
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２、９３、９４、９５、または９６アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＢ１ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000072
、またはその天然アレルバリアントを含み得る。
ＤＱＢ２
いくつかの場合において、好適なＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチドは、ＤＱＢ２ポリペプチドである。ＤＱＢ２ポリペプチドは、図２０Ａまたは図２０に示されるＤＱＢ２アミノ酸配列のアミノ酸３３～２１５と、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有し得る。いくつかの場合において、ＤＱＢ２ポリペプチドは、約１８２アミノ酸（例えば、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、または１８２アミノ酸）の長さを有する。
「ＤＱＢ２ポリペプチド」は、アレルバリアント、例えば、天然アレルバリアントを含む。したがって、いくつかの場合において、好適なＤＱＢ２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000073
、またはそのアレルバリアントを含む。
好適なＤＱＢ２ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000074
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２ ９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＢ２ β１ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000075
、または天然アレルバリアントを含み得る。
好適なＤＱＢ２ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000076
に対して、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、約９４アミノ酸（例えば、９２ ９３、９４、９５、９６、または９７アミノ酸）の長さを有し得る。好適なＤＱＢ２ β２ドメインは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000077
、その天然アレルバリアントを含み得る。
骨格ポリペプチド
本開示のＡＰＰは、多量体であれ単量体であれ、免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格を含み得る。本開示のＡＰＰポリペプチドは、多量体であれ単量体であれ、Ｆｃポリペプチドを含み得るか、別の好適な骨格ポリペプチドを含み得る。
好適な骨格ポリペプチドには、抗体ベースの骨格ポリペプチドおよび非抗体ベースの骨格が含まれる。非抗体ベースの骨格には、例えば、アルブミン、ＸＴＥＮ（延長組み換え）ポリペプチド、トランスフェリン、Ｆｃ受容体ポリペプチド、エラスチン様ポリペプチド（例えば、Ｈａｓｓｏｕｎｅｈ ｅｔ ａｌ．（２０１２）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．５０２：２１５参照；例えば、（Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｇｌｙ－Ｘ－Ｇｌｙ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）（配列中、Ｘは、プロリン以外の任意のアミノ酸である）のペンタペプチド反復単位を含むポリペプチド）、アルブミン結合ポリペプチド、シルク様ポリペプチド（例えば、Ｖａｌｌｕｚｚｉ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ｐｈｉｌｏｓ Ｔｒａｎｓ Ｒ Ｓｏｃ Ｌｏｎｄ Ｂ Ｂｉｏｌ Ｓｃｉ．３５７：１６５参照）、シルクエラスチン様ポリペプチド（ＳＥＬＰ；例えば、Ｍｅｇｅｅｄ ｅｔ ａｌ．（２００２）Ａｄｖ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖ Ｒｅｖ．５４：１０７５参照）などが含まれる。好適なＸＴＥＮポリペプチドには、例えば、ＷＯ２００９／０２３２７０、ＷＯ２０１０／０９１１２２、ＷＯ２００７／１０３５１５、ＵＳ２０１０／０１８９６８２、およびＵＳ２００９／００９２５８２に開示されているものが含まれる。Ｓｃｈｅｌｌｅｎｂｅｒｇｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｎａｔ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．２７：１１８６）も参照されたい。好適なアルブミンポリペプチドには、例えば、ヒト血清アルブミンが含まれる。
好適な骨格ポリペプチドは、いくつかの場合において、半減期延長ポリペプチドである。したがって、いくつかの場合において、好適な骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを持たない対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ半減期（例えば、血清半減期）を増大させる。例えば、いくつかの場合において、骨格ポリペプチドは、骨格ポリペプチドを持たない対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ半減期（例えば、血清半減期）を、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、または１００倍を超えて増大させる。一例として、いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、Ｆｃポリペプチドを持たない対照多量体ポリペプチドと比較して、多量体ポリペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ半減期（例えば、血清半減期）を、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約５０％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約２５倍、少なくとも約５０倍、少なくとも約１００倍、または１００倍を超えて増大させる。
Ｆｃポリペプチド
上記のとおり、いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含み得る。例えば、ＡＰＰが多量体ポリペプチドである場合、いくつかの場合において、多量体ポリペプチドの第１および／または第２のポリペプチド鎖は、Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、単量体ポリペプチドであり、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。Ｆｃポリペプチドは、ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ、ヒトＩｇＧ４ Ｆｃなどであり得る。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ａ～２１Ｇに示されるＦｃ領域のアミノ酸配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Ｆｃ領域は、図２１Ａに示されるヒトＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Ｆｃ領域は、図２１Ａに示されるヒトＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、Ｎ７７の置換を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、Ｎ７７Ａの置換を含む。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ａに示されるヒトＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ａに示されるヒトＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸９９～３２５に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ａに示されるヒトＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ａに示されるヒトＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１９～２４６に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ｂに示されるヒトＩｇＭ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ｂに示されるヒトＩｇＭ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１～２７６に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ｃに示されるヒトＩｇＡ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ｃに示されるヒトＩｇＡ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１～２３４に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ｃに示されるヒトＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチドに対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、例えば、Ｆｃポリペプチドは、図２１Ｃに示されるヒトＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチドのアミノ酸１００～３２７に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、図２１Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、アスパラギン以外のアミノ酸によるＮ２９７の置換を除き、図２１Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、図２１Ｃに示されるアミノ酸配列（Ｎ２９７Ａの置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、ロイシン以外のアミノ酸によるＬ２３４の置換を除き、図２１Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、ロイシン以外のアミノ酸によるＬ２３５の置換を除き、図２１Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、図２１Ｅに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、図２１Ｆに示されるアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、図２１Ｇに示されるアミノ酸配列（Ｌ２３４Ａの置換およびＬ２３５Ａの置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、プロリン以外のアミノ酸によるＰ３３１の置換を除き、図２１Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含み、いくつかの場合において、置換は、Ｐ３３１Ｓの置換である。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、ロイシン以外のアミノ酸によるＬ２３４およびＬ２３５の置換を除き、図２１Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、ロイシン以外のアミノ酸によるＬ２３４およびＬ２３５の置換、ならびにプロリン以外のアミノ酸によるＰ３３１の置換を除き、図２１Ａに示されるアミノ酸配列（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、図２１Ｂに示されるアミノ酸配列（Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、およびＰ３３１Ｓの置換を含むヒトＩｇＧ１ Ｆｃ）を含む。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するＦｃポリペプチドは、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａの置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドである。
リンカー
上記のとおり、本開示のＡＰＰは、例えば、エピトープとＭＨＣポリペプチドとの間、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間、第１のＭＨＣポリペプチドポリペプチドと第２のＭＨＣポリペプチドとの間などに挿入されたリンカーペプチドを含み得る。
好適なリンカー（「スペーサー」とも称される）は、容易に選択することができ、１アミノ酸～２５アミノ酸、３アミノ酸～２０アミノ酸、２アミノ酸～１５アミノ酸、３アミノ酸～１２アミノ酸など、また４アミノ酸～１０アミノ酸、５アミノ酸～９アミノ酸、６アミノ酸～８アミノ酸、または７アミノ酸～８アミノ酸を含む、多くの好適な長さのいずれかであってよい。好適なリンカーは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５アミノ酸長であり得る。好適なリンカーは、２５～３５アミノ酸長であり得る。好適なリンカーは、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、または３５アミノ酸長であり得る。好適なリンカーは、３５～４５アミノ酸長であり得る。好適なリンカーは、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、または４５アミノ酸長であり得る。好適なリンカーは、４５～５０アミノ酸長であり得る。好適なリンカーは、４５、４６、４７、４８、４９、または５０アミノ酸長であり得る。
例示的なリンカーとしては、グリシンポリマー（Ｇ）ｎ、グリシン－セリンポリマー（例えば、（ＧＳ）ｎ、（ＧＳＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）および（ＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）（式中、ｎは、少なくとも１つの整数である）を含む）、グリシン－アラニンポリマー、アラニン－セリンポリマー、および当該技術分野において知られている他の柔軟性のあるリンカーが挙げられる。グリシンおよびグリシン－セリンポリマーが使用され得、ＧｌｙとＳｅｒはいずれも比較的非構造的であることから、構成成分間の中間テザーとして機能することができる。グリシンポリマーは、グリシンが更にアラニンよりも極めて多くのΦ－Ψ空間を利用でき、長い側鎖を持つ残基よりも制限が少ない（Ｓｃｈｅｒａｇａ，Ｒｅｖ．Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｅｍ．１１１７３－１４２（１９９２）参照）。例示的なリンカーは、限定するものではないが、ＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）、ＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）、ＧＳＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）、ＧＳＧＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）、ＧＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）、ＧＳＳＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）などを含む、アミノ酸配列を含み得る。例示的なリンカーは、例えば、Ｇｌｙ（Ｓｅｒ４）ｎ、（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４４）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）を含み得る。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＳＳＳＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）（式中、ｎは、４である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＳＳＳＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）（式中、ｎは、５である）を含む。例示的なリンカーは、例えば、（ＧｌｙＧｌｙＧｌｙＧｌｙＳｅｒ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０である）を含み得る。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４５）（式中、ｎは、２である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４６）（式中、ｎは、３である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４７）（式中、ｎは、４である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４８）（式中、ｎは、５である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９）（式中、ｎは、６である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５０）（式中、ｎは、７である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５１）（式中、ｎは、８である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５２）（式中、ｎは、９である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５３）（式中、ｎは、１０である）を含む。いくつかの場合において、リンカーは、アミノ酸配列ＡＡＡＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するリンカーポリペプチドは、ＡＰＰの第２のポリペプチド中に存在するシステイン残基とジスルフィド結合を形成することができるシステイン残基を含む。いくつかの場合において、例えば、好適なリンカーは、アミノ酸配列
Figure 2024063050000078
を含む。
エピトープ提示ペプチド
本開示のＡＰＰ中に存在するペプチドエピトープ（本明細書において「ペプチド抗原」または「エピトープ提示ペプチド」または「エピトープ」とも称される）は、Ｔ細胞の表面上のＴＣＲに対するエピトープを表す。エピトープ提示ペプチドは、約４アミノ酸～約２５アミノ酸の長さを有し得、例えば、エピトープは、４アミノ酸（ａａ）～１０ａａ、１０ａａ～１５ａａ、１５ａａ～２０ａａ、または２０ａａ～２５ａａの長さを有し得る。例えば、本開示のＡＰＰ中に存在するエピトープは、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７、ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、２０ａａ、２１ａａ、２２ａａ、２３ａａ、２４ａａ、または２５ａａの長さを有し得る。いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ中に存在するエピトープ提示ペプチドは、５アミノ酸～１０アミノ酸、例えば、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａの長さを有する。
本開示のＡＰＰ中に存在するエピトープ提示ペプチドは、Ｔ細胞によって特異的に結合され、すなわち、エピトープは、エピトープ特異的Ｔ細胞によって特異的に結合される。エピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列を有するエピトープ提示ペプチドに結合するが、参照アミノ酸配列と異なるエピトープには実質的に結合しない。例えば、エピトープ特異的Ｔ細胞は、参照アミノ酸配列を有するエピトープ提示ペプチドに結合し、参照アミノ酸配列と異なるエピトープには、結合したとしても、１０－６Ｍ未満、１０－５Ｍ未満、または１０－４Ｍ未満の親和性で結合する。エピトープ特異的Ｔ細胞は、少なくとも１０－７Ｍ、少なくとも１０－８Ｍ、少なくとも１０－９Ｍ、または少なくとも１０－１０Ｍの親和性で、特異的なエピトープ提示ペプチドに結合することができる。
好適なエピトープ提示ペプチドには、がん関連抗原中に存在するエピトープ提示ペプチドが含まれるが、これらに限定されない。がん関連抗原には、葉酸受容体α、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ４４ｖ７／８、がん胎児性抗原（ＣＥＡ）、上皮糖タンパク質－２（ＥＧＰ－２）、上皮糖タンパク質－４０（ＥＧＰ－４０）、葉酸結合タンパク質（ＦＢＰ）、胎児型アセチルコリン受容体、ガングリオシド抗原ＧＤ２、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、ＩＬ－１３Ｒ－ａ２、κ軽鎖、ＬｅＹ、Ｌ１細胞接着分子、黒色腫関連抗原（ＭＡＧＥ）、ＭＡＧＥ－Ａ１、メソテリン、ＭＵＣ１、ＮＫＧ２Ｄリガンド、腫瘍胎児抗原（ｈ５Ｔ４）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、腫瘍関連糖タンパク質－７２（ＴＡＧ－７２）、および血管内皮細胞増殖因子受容体－２（ＶＥＧＦ－Ｒ２）が含まれるが、これらに限定されない。例えば、Ｖｉｇｎｅｒｏｎ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｃａｎｃｅｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ １３：１５；および Ｖｉｇｎｅｒｏｎ（２０１５）ＢｉｏＭｅｄ Ｒｅｓ．Ｉｎｔ’ｌ Ａｒｔｉｃｌｅ ＩＤ ９４８５０１を参照されたい。いくつかの場合において、エピトープは、ヒトパピローマウイルスＥ７抗原エピトープであり、例えば、Ｒａｍｏｓ ｅｔ ａｌ．（２０１３）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒ．３６：６６を参照されたい。
いくつかの場合において、好適なペプチドエピトープは、ＭＵＣ１ポリペプチド、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）Ｅ６ポリペプチド、ＬＭＰ２ポリペプチド、ＨＰＶ Ｅ７ポリペプチド、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）ｖＩＩＩポリペプチド、ＨＥＲ－２／ｎｅｕポリペプチド、黒色腫抗原ファミリーＡ３（ＭＡＧＥＡ３）ポリペプチド、ｐ５３ポリペプチド、変異型ｐ５３ポリペプチド、ＮＹ－ＥＳＯ－１ポリペプチド、葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原；ＰＳＭＡ）ポリペプチド、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）ポリペプチド、Ｔ細胞によって認識される黒色腫抗原（ｍｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１）ポリペプチド、Ｒａｓポリペプチド、ｇｐ１００ポリペプチド、プロテアーゼ３（ＰＲ１）ポリペプチド、ｂｃｒ－ａｂｌポリペプチド、チロシナーゼポリペプチド、サバイビンポリペプチド、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）ポリペプチド、ｈＴＥＲＴポリペプチド、肉腫転座切断点ポリペプチド、滑膜肉腫Ｘ（ＳＳＸ）切断点ポリペプチド、ＥｐｈＡ２ポリペプチド、前立腺性酸性フォスファターゼ（ＰＡＰ）ポリペプチド、黒色腫アポトーシス阻害（ＭＬ－ＩＡＰ）ポリペプチド、アルファ－フェトプロテイン（ＡＦＰ）ポリペプチド、上皮細胞接着分子（ＥｐＣＡＭ）ポリペプチド、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合体）ポリペプチド、ＮＡ１７ポリペプチド、ペアードボックス－３（ＰＡＸ３）ポリペプチド、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）ポリペプチド、アンドロゲン受容体ポリペプチド、サイクリンＢ１ポリペプチド、Ｎ－ｍｙｃがん原遺伝子（ＭＹＣＮ）ポリペプチド、Ｒａｓホモログ遺伝子ファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）ポリペプチド、チロシナーゼ関連タンパク質－２（ＴＲＰ－２）ポリペプチド、メソテリンポリペプチド、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）ポリペプチド、黒色腫関連抗原－１（ＭＡＧＥ Ａ１）ポリペプチド、シトクロムＰ４５０ １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）ポリペプチド、胎盤特異的タンパク質１（ＰＬＡＣ１）ポリペプチド、ＢＯＲＩＳポリペプチド（ＣＣＣＴＣ結合因子またはＣＴＣＦとしても知られる）、ＥＴＶ６－ＡＭＬポリペプチド、乳癌抗原ＮＹ－ＢＲ－１ポリペプチド（アンキリンリピートドメイン含有タンパク質３０Ａとも称される）、Ｇタンパク質シグナル伝達調節因子（ＲＧＳ５）ポリペプチド、Ｔ細胞によって認識される扁平上皮癌抗原（ＳＡＲＴ３）ポリペプチド、炭酸脱水酵素ＩＸポリペプチド、ペアードボックス－５（ＰＡＸ５）ポリペプチド、ＯＹ－ＴＥＳ１（精巣抗原；アクロシン結合タンパク質としても知られる）ポリペプチド、精子タンパク質１７ポリペプチド、リンパ球特異的タンパク質チロシンキナーゼ（ＬＣＫ）ポリペプチド、高分子量黒色腫関連抗原（ＨＭＷ－ＭＡＡ）、Ａキナーゼアンカータンパク質－４（ＡＫＡＰ－４）、滑膜肉腫Ｘ切断点２（ＳＳＸ２）ポリペプチド、Ｘ抗原ファミリーメンバー１（ＸＡＧＥ１）ポリペプチド、Ｂ７ホモログ３（Ｂ７Ｈ３；ＣＤ２７６としても知られる）ポリペプチド、レグマインポリペプチド（ＬＧＭＮ１；アスパラギニルエンドペプチダーゼとしても知られる）、ＩｇおよびＥＧＦ相同性ドメイン－２を含むチロシンキナーゼ（Ｔｉｅ－２；アンジオポエチン－１受容体としても知られる）ポリペプチド、Ｐ抗原ファミリーメンバー４（ＰＡＧＥ４）ポリペプチド、血管内皮細胞増殖因子受容体２（ＶＥＧＦ２）ポリペプチド、ＭＡＤ－ＣＴ－１ポリペプチド、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）ポリペプチド、血小板由来成長因子受容体ベータ（ＰＤＧＦβ）ポリペプチド、ＭＡＤ－ＣＴ－２ポリペプチド、Ｆｏｓ関連抗原－１（ＦＯＳＬ）ポリペプチド、ならびにウィルムス腫瘍－１（ＷＴ１）ポリペプチドの約４アミノ酸長～約２０アミノ酸長（例えば、４アミノ酸（ａａ）、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、１０ａａ、１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、または２０ａａ）のペプチド断片である。
がん関連抗原のアミノ酸配列は、当該技術分野において知られており、例えば、ＭＵＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＣＡＡ５６７３４）、ＬＭＰ２（ＧｅｎＢａｎｋ ＣＡＡ４７０２４）、ＨＰＶ Ｅ６（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＤ３３２５２）、ＨＰＶ Ｅ７（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＨＧ９９４８０）、ＥＧＦＲｖＩＩＩ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１３３３８７０）、ＨＥＲ－２／ｎｅｕ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＩ６７１４７）、ＭＡＧＥ－Ａ３（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＨ１１７４４）、ｐ５３（ＧｅｎＢａｎｋ ＢＡＣ１６７９９）、ＮＹ－ＥＳＯ－１（ＧｅｎＢａｎｋ ＣＡＡ０５９０８）、ＰＳＭＡ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＨ２５６７２）、ＣＥＡ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＡ５１９６７）、ｍｅｌａｎ／ＭＡＲＴ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００５５０２）、Ｒａｓ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１１２３９１４）、ｇｐ１００（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＣ６０６３４）、ｂｃｒ－ａｂｌ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＢ６０３８８）、チロシナーゼ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＢ６０３１９）、サバイビン（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＣ５１６６０）、ＰＳＡ（ＧｅｎＢａｎｋ ＣＡＤ５４６１７）、ｈＴＥＲＴ（ＧｅｎＢａｎｋ ＢＡＣ１１０１０）、ＳＳＸ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１２６５６２０）、Ｅｐｈ２Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００４４２２）、ＰＡＰ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＨ１６３４４）、ＭＬ－ＩＡＰ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＨ１４４７５）、ＡＦＰ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１１２５）、ＥｐＣＡＭ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００２３４５）、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２ ＥＴＳ融合体）（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＣＡ８１３８５）、ＰＡＸ３（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＩ０１３０１）、ＡＬＫ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００４２９５）、アンドロゲン受容体（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００００３５）、サイクリンＢ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＣＡＯ９９２７３）、ＭＹＣＮ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１２８０１５７）、ＲｈｏＣ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＨ５２８０８）、ＴＲＰ－２（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＣ６０６２７）、メソテリン（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＨ０９２７２）、ＰＳＣＡ（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＨ６５１８３）、ＭＡＧＥ Ａ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００４９７９）、ＣＹＰ１Ｂ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＭ５０５１２）、ＰＬＡＣ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＧ２２５９６）、ＢＯＲＩＳ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１２５５９６９）、ＥＴＶ６（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１９７８）、ＮＹ－ＢＲ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿４４３７２３）、ＳＡＲＴ３（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿０５５５２１）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＧｅｎＢａｎｋ ＥＡＷ５８３５９）、ＰＡＸ５（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿０５７９５３）、ＯＹ－ＴＥＳ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿１１５８７８）、精子タンパク質１７（ＧｅｎＢａｎｋ ＡＡＫ２０８７８）、ＬＣＫ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１０３６２３６）、ＨＭＷ－ＭＡＡ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１８８８）、ＡＫＡＰ－４（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００３８７７）、ＳＳＸ２（ＧｅｎＢａｎｋ ＣＡＡ６０１１１）、ＸＡＧＥ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１０９１０７３、ＸＰ＿００１１２５８３４、ＸＰ＿００１１２５８５６、およびＸＰ＿００１１２５８７２）、Ｂ７Ｈ３（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１０１９９０７、ＸＰ＿９４７３６８、ＸＰ＿９５０９５８、ＸＰ＿９５０９６０、ＸＰ＿９５０９６２、ＸＰ＿９５０９６３、ＸＰ＿９５０９６５、およびＸＰ＿９５０９６７）、ＬＧＭＮ１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１００８５３０）、ＴＩＥ－２（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿０００４５０）、ＰＡＧＥ４（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１３０５８０６）、ＶＥＧＦＲ２（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００２２４４）、ＭＡＤ－ＣＴ－１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００５８９３ ＮＰ＿０５６２１５）、ＦＡＰ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００４４５１）、ＰＤＧＦβ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００２６００）、ＭＡＤ－ＣＴ－２（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００１１３８５７４）、ＦＯＳＬ（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿００５４２９）、およびＷＴ－１（ＧｅｎＢａｎｋ ＮＰ＿０００３６９）を参照されたい。これらのポリペプチドはまた、例えば、Ｃｈｅｅｖｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５３２３、および当該文献中で引用されている参考文献；Ｗａｇｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１６：１６５３；Ｍａｔｓｕｉ ｅｔ ａｌ．（１９９０）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：２４９；Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．（１９９６）Ｎａｔｕｒｅ ３８３：１６８でも考察されている。
いくつかの場合において、エピトープは、ＨＰＶ１６Ｅ７／８２－９０（ＬＬＭＧＴＬＧＩＶ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）である。いくつかの場合において、エピトープは、ＨＰＶ１６Ｅ７／８６－９３（ＴＬＧＩＶＣＰＩ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）である。いくつかの場合において、エピトープは、ＨＰＶ１６Ｅ７／１１－２０（ＹＭＬＤＬＱＰＥＴＴ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）である。いくつかの場合において、エピトープは、ＨＰＶ１６Ｅ７／１１－１９（ＹＭＬＤＬＱＰＥＴ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）である。追加の好適なＨＰＶエピトープについては、例えば、Ｒｅｓｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．（（１９９５）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：５９３４）を参照されたい。
いくつかの場合において、ペプチドエピトープは、「自身の」抗原（自己抗原）に関連するか、当該抗原中に存在するエピトープである。自己抗原としては、例えば、アグリカン、アラニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＰＬ－１２）、アルファベータクリスタリン、アルファフォドリン（Ｓｐｔａｎ１）、アルファ－アクチニン、α１アンチキモトリプシン、α１アンチトリプシン、α１ミクログロブリン、アルソラーゼ、アミノアシル－ｔＲＮＡシンテターゼ、アミロイド、アネキシン、アポリポタンパク質、アクアポリン、殺菌性／透過性増強タンパク質（ＢＰＩ）、β－グロビン前駆体ＢＰ１、β－アクチン、β－ラクトグロブリンＡ、β－２－糖タンパク質Ｉ、ベータ２－ミクログロブリン、血液型抗原、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）、カルモジュリン、カルレチクリン、カルジオリピン、カタラーゼ、カテプシンＢ、セントロメアタンパク質、コンドロイチン硫酸、クロマチン、コラーゲン、補体成分、シトクロムＣ、シトクロムＰ４５０ ２Ｄ６、サイトケラチン、デコリン、デルマタン硫酸、ＤＮＡ、ＤＮＡトポイソメラーゼＩ、エラスチン、エプスタインバー核抗原１（ＥＢＮＡ１）、エラスチン、エンタクチン、抽出可能な核抗原、第Ｉ因子、第Ｐ因子、第Ｂ因子、第Ｄ因子、第Ｈ因子、第Ｘ因子、フィブリノゲン、フィブロネクチン、ホルムイミノトランスフェラーゼシクロデアミナーゼ（ＬＣ－１）、グリアジンおよびアミド化グリアジンペプチド（ＤＧＰ）、ｇｐ２１０核エンベロープタンパク質、ＧＰ２（主要チモーゲン顆粒膜糖タンパク質）、グルテニン、糖タンパク質ｇｐＩＩｂ／ＩＩＩａ、グリア線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）、グリコアルブミン、グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）、ハプトグロビンＡ２、熱ショックタンパク質、ヘモシアニン、ヘパリン、ヒストン、ヒスチジル－ｔＲＮＡシンテターゼ（Ｊｏ－１）、ホルデイン、ヒアルロニダーゼ、免疫グロブリン、インスリン、インスリン受容体、インテグリン、間質性レチノール結合タンパク質３、内因子、Ｋｕ（ｐ７０／ｐ８０）、乳酸脱水素酵素、ラミニン、肝臓サイトゾル抗原タイプ１（ＬＣ１）、肝臓／腎臓ミクロソーム抗原１（ＬＫＭ１）、リゾチーム、黒色腫分化関連タンパク質５（ＭＤＡＳ）、Ｍｉ－２（クロモドメインヘリカーゼＤＮＡ結合タンパク質４）、ミトコンドリアタンパク質、ムスカリン受容体、ミエリン関連糖タンパク質、ミオシン、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）、リウマチ因子（ＩｇＭ抗ＩｇＧ）、ニューロン特異的エノラーゼ、ニコチン性アセチルコリン受容体Ａ鎖、ヌクレオリン、ヌクレオポリン、ヌクレオソーム抗原、ＰＭ／Ｓｃｌ１００、ＰＭ／Ｓｃｌ７５、膵臓β細胞抗原、ペプシノーゲン、ペルオキシレドキシン１、ホスホグルコースイソメラーゼ、リン脂質、ホスホチジルイノシトール、血小板由来成長因子、ポリメラーゼベータ（ＰＯＬＢ）、カリウムチャネルＫＩＲ４．１、増殖細胞核抗原（ＰＣＮＡ）、プロテアーゼ－３、プロテオリピドタンパク質、プロテオグリカン、プロトロンビン、リカバリン、ロドプシン、リボヌクレアーゼ、リボ核タンパク質、リボソーム、リボソームリンタンパク質、ＲＮＡ、Ｓｍタンパク質、Ｓｐ１００核タンパク質、ＳＲＰ５４（シグナル認識粒子５４ｋＤａ）、セカリン、セレクチン、平滑筋タンパク質、スフィンゴミエリン、連鎖球菌抗原、スーパーオキシドジスムターゼ、滑膜性関節タンパク質、Ｔ１Ｆ１ガンマコラーゲン、スレオニル－ｔＲＮＡシンテターゼ（ＰＬ－７）、組織型トランスグルタミナーゼ、甲状腺ペルオキシダーゼ、サイログロブリン、甲状腺刺激ホルモン受容体、トランスフェリン、トリオースリン酸イソメラーゼ、チューブリン、腫瘍壊死アルファ、トポイソメラーゼ、Ｕ１－ｄｎＲＮＰ ６８／７０ｋＤａ、Ｕ１－ｓｎＲＮＰ Ａ、Ｕ１－ｓｎＲＮＰ Ｃ、Ｕ－ｓｎＲＮＰ Ｂ／Ｂ’、ユビキチン、血管内皮細胞増殖因子、ビメンチン、ならびにビトロネクチンが含まれる。
１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）に関連する抗原には、例えば、プレプロインスリン、プロインスリン、インスリン、インスリンＢ鎖、インスリンＡ鎖、グルタミン酸デカルボキシラーゼの６５ｋＤａアイソフォーム（ＧＡＤ６５）、グルタミン酸デカルボキシラーゼの６７ｋＤａアイソフォーム（ＧＡＤ６７）、チロシンホスファターゼ（ＩＡ－２）、熱ショックタンパク質ＨＳＰ６５、膵島特異的グルコース６－ホスファターゼ触媒サブユニット関連タンパク質（ＩＧＲＰ）、膵島抗原２（ＩＡ２）、および亜鉛トランスポーター（ＺｎＴ８）が含まれる。例えば、Ｍａｌｌｏｎｅ ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｃｌｉｎ．Ｄｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０１１：５１３２１０、および米国特許出願公開第２０１７／００４５５２９号を参照されたい。特定の自己免疫障害に「関連する」抗原は、その自己免疫障害を有する個体に存在する自己抗体および／または自己反応性Ｔ細胞の標的である抗原である。この場合、そのような自己抗体および／または自己反応性Ｔ細胞は、自己免疫障害に関連する病理学的状態を媒介する。本開示の抗原提示ポリペプチドに含めるのに好適なエピトープ提示ペプチドは、上述したＴ１Ｄ関連抗原のいずれか１つの４アミノ酸長～約２５アミノ酸長のエピトープ提示ペプチドであり得る。１つの非限定的な例として、エピトープ提示ペプチドは、プロインスリン７３～９０
Figure 2024063050000079
である。別の非限定的な例として、エピトープ提示ペプチドは、次のインスリン（ＩｎｓＡ（１～１５）ペプチド：
Figure 2024063050000080
である。別の非限定的な例として、エピトープ提示ペプチドは、次のインスリン（ＩｎｓＡ（１～１５；Ｄ４Ｅ）ペプチド：
Figure 2024063050000081
である。別の非限定的な例として、エピトープ提示ペプチドは、次のＧＡＤ６５（５５５～５６７）ペプチド；
Figure 2024063050000082
である。別の非限定的な例として、エピトープ提示ペプチドは、次のＧＡＤ６５（５５５～５６７；Ｆ５５７Ｉ）ペプチド；
Figure 2024063050000083
である。別の非限定的な例として、エピトープ提示ペプチドは、次の膵島抗原２（ＩＡ２）ペプチド：
Figure 2024063050000084
である。
グレーヴス病に関連する抗原には、例えば、サイログロブリン、甲状腺ペルオキシダーゼ、およびサイロトロピン受容体（ＴＳＨ－Ｒ）が含まれる。本開示のＡ｛｛に含めるのに好適なエピトープ提示ペプチドは、上述したグレーヴス病関連抗原のいずれか１つの４アミノ酸長～約２５アミノ酸長のエピトープ提示ペプチドであり得る。
自己免疫性多内分泌腺症候群に関連する抗原には、１７－アルファヒドロキシラーゼ、ヒスチジンデカルボキシラーゼ、トリプトファンヒドロキシラーゼ、およびチロシンヒドロキシラーゼが含まれる。本開示の抗原提示ポリペプチドに含めるのに好適なエピトープ提示ペプチドは、上述した自己免疫性多内分泌腺症候群関連抗原のいずれか１つの４アミノ酸長～約２５アミノ酸長のエピトープ提示ペプチドであり得る。
リウマチ様関節炎に関連する抗原には、例えば、コラーゲン、ビメンチン、アグレガン、およびフィブリノゲンが含まれる。本開示の抗原提示ポリペプチドに含めるのに好適なエピトープ提示ペプチドは、上述したリウマチ様関節炎関連抗原のいずれか１つの４アミノ酸長～約２５アミノ酸長のエピトープ提示ペプチドであり得る。
パーキンソン病に関連する抗原には、例えば、α－シヌクレインが含まれる。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なエピトープ提示ペプチドは、上述したパーキンソン病関連抗原のいずれか１つの４アミノ酸長～約２５アミノ酸長のエピトープ提示ペプチドであり得る。
多発性硬化症に関連する抗原には、例えば、ミエリン塩基性タンパク質、ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質、およびプロテオリピドタンパク質が含まれる。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なエピトープ提示ペプチドは、上述した多発性硬化症関連抗原のいずれか１つの４アミノ酸長～約２５アミノ酸長のエピトープ提示ペプチドであり得る。
セリアック病に関連する抗原には、例えば、組織型トランスグルタミナーゼおよびグリアジンが含まれる。本開示のＡＰＰに含めるのに好適なエピトープ提示ペプチドは、上述したセリアック関連抗原のいずれか１つの４アミノ酸長～約２５アミノ酸長のエピトープ提示ペプチドであり得る。セリアック病に関連する他の抗原には、例えば、セカリン、ホルデイン、アベニン、およびグルテニンが含まれる。セカリンの例としては、ライムギセカリンが挙げられる。ホルデインの例としては、オオムギホルデインが挙げられる。グルテニンの例としては、コムギグルテニンが挙げられる。例えば、Ｕ．Ｓ．２０１６／０２７９２３３を参照されたい。
免疫調節ドメインを含む抗原提示ポリペプチド
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド（ＴＭＡＰＰ）である。したがって、本開示は、ＴＭＡＰＰを提供する。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、２つのポリペプチド鎖を含み、本明細書において、「多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド」と称される場合もある。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、単一のポリペプチド鎖を含む。本開示のＴＭＡＰＰは、「ｓｙｎＴａｃポリペプチド」とも称される。
本開示のＴＭＡＰＰは、１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、単一の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、２つ以上の免疫調節ポリペプチド（例えば、２、３、４、または５つの免疫調節ポリペプチド）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、２つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰが第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む場合、２つ以上の免疫調節ポリペプチドは、第１のポリペプチド鎖中にのみ存在する。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰが第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む場合、２つ以上の免疫調節ポリペプチドは、第２のポリペプチド鎖中にのみ存在する。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰが第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドを含む場合、２つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも１つは、第１のポリペプチド鎖中に存在し、２つ以上の免疫調節ポリペプチドのうちの少なくとも１つは、第２のポリペプチド鎖に存在する。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を有する。すなわち、ＴＭＡＰＰは、２コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を持たず、例えば、２つの免疫調節ポリペプチドのうちの１つは、第１のアミノ酸配列を含み、２つの免疫調節ポリペプチドのうちの２つ目は、第２のアミノ酸配列を含み、ここで、第１および第２のアミノ酸配列は同一でない。いくつかの場合において、第１および第２のアミノ酸配列は、アミノ酸配列が１アミノ酸～１０アミノ酸、１０アミノ酸～２５アミノ酸、または２５アミノ酸を超えて、互いに異なる。いくつかの場合において、第１および第２のアミノ酸配列は、９８％未満、９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、または７０％未満のアミノ酸配列同一性を互いに共有する。
本開示のＴＭＡＰＰは、Ｔ細胞の活性を調節する。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ＣＤ８＋Ｔ細胞応答、例えば、がん細胞に対するＣＤ８＋Ｔ細胞応答を活性化する。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、自己反応性Ｔ細胞および／または自己反応性Ｂ細胞の活性を低下させる。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）の数および／または活性を増大させ、これにより、自己反応性Ｔ細胞および／または自己反応性Ｂ細胞の活性の低下をもたらす。
本開示のＴＭＡＰＰに含めるのに好適な免疫調節ポリペプチドには、ＩＬ－２、トランスフォーミング増殖因子ベータ（ＴＧＦβ）、ＪＡＧ１、ＣＤ７、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンホトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、ＨＶＥＭが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰに含めるのに好適な免疫調節ポリペプチドは、野生型または天然免疫調節ポリペプチドと比較して、１～１０のアミノ酸置換を含み、かつその同種の免疫共調節ポリペプチド（例えば、Ｔ細胞の表面上に存在する免疫共調節ポリペプチド）に対して、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する野生型または天然免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、親和性の低下を呈する、バリアントである。
Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド
本開示のＴＭＡＰＰは、ｉ）ペプチドエピトープ（ＴＣＲが認識および結合するペプチド）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α鎖ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β鎖ポリペプチド、およびｉｖ）免疫調節ポリペプチド（本明細書において「ＭＯＤポリペプチド」または「ＭＯＤドメイン」とも称される）を含む。本開示のＴＭＡＰＰは、二量体化ポリペプチド、および免疫グロブリン骨格（例えば、Ｉｇ Ｆｃポリペプチド）または非免疫グロブリン骨格のうちの一方または両方を更に含み得る。本開示の多量体ＴＭＡＰＰの非限定的な例は、図２２Ａ～２２Ｊおよび図２４に模式的に示されている。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、単一の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、２コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、３コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。本開示のＴＭＡＰＰが２または３コピーの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、その２または３コピーは、タンデムに並んでいる。本開示のＴＭＡＰＰが２または３コピーの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、その２または３コピーは、リンカーによって互いに分離されている。
本開示のＴＭＡＰＰは、１つ以上のリンカーを含み得、ここで、当該１つ以上のリンカーは、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間（かかるリンカーは、本明細書において「Ｌ１」と称される）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩポリペプチドとの間（かかるリンカーは、本明細書において「Ｌ２」と称される）、ｉｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチドと第２の免疫調節ポリペプチドとの間（かかるリンカーは、本明細書において「Ｌ３」と称される）、ｉｖ）ペプチド抗原（「エピトープ」）とＭＨＣクラスＩＩポリペプチドとの間、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドと二量体化ポリペプチド（例えば、二量体化ペアの第１または第２のメンバー）との間、およびｖｉ）二量体化ポリペプチド（例えば、二量体化ペアの第１または第２のメンバー）とＩｇＦｃポリペプチドとの間のうちの１つ以上の間にある。いくつかの場合において、Ｌ１リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、Ｌ２リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、Ｌ３リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｉｉ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｉｉ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）第１のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）第１のロイシンジッパーポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、単一の免疫調節ポリペプチドを含み得る。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、２コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その２コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、３コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その３コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）第１のロイシンジッパーポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む。いくつかの場合において、第１および第２の免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を含む。別の例として、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、第１および第２の免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、第１および第２の免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、第１および第２の免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を含む。本開示のＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、第１の免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３」リンカー）、例えば、約２アミノ酸長～５０アミノ酸長のリンカーによって第２の免疫調節ポリペプチドに連結される。好適なＬ３リンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ１」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ２」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの
場合において、ＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３）によって分離され、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチド、およびｖ）二量体化ペアの第１のメンバー（例えば、第１のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ペアの第２のメンバー（例えば、第２のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチド、およびｖ）およびｖ）二量体化ペアの第１のメンバー（例えば、第１のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ペアの第２のメンバー（例えば、第２のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ペアの第１のメンバー（例えば、第１のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチド、およびｖ）二量体化ペアの第２のメンバー（例えば、第２のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ペアの第１のメンバー（例えば、第１のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチド、およびｖ）二量体化ペアの第２のメンバー（例えば、第２のロイシンジッパーポリペプチド）を含む、第２のポリペプチドと、を含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、２コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その２コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、３コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その３コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ１」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ２」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３）によって分離され、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫調節ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫調節ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫調節ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）免疫調節ポリペプチド、およびｖ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）免疫調節ポリペプチド、およびｖ）第１のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、単一の免疫調節ポリペプチドを含み得る。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、２コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その２コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、３コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その３コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ１」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ２」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３）によって分離され、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）第１のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、単一の免疫調節ポリペプチドを含み得る。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、２コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その２コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、３コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その３コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ１」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ２」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３）によって分離され、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）二量体化ペアの第１のメンバーを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）二量体化ペアの第２のメンバーを含む、第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）第１のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２のロイシンジッパーポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、単一の免疫調節ポリペプチドを含み得る。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、２コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その２コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、３コピーの免疫調節ポリペプチドを含み得、その３コピーは、タンデムに並んでいてもよいし、リンカーによって分離されていてもよい。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ１」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ２」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３）によって分離され、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
例示的な多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド
以下は、次のポリペプチドペアを採用した本開示の多量体ＴＭＡＰＰの非限定的な例である：１）図２６Ａに示される１４５２ポリペプチドと図３４Ａに示される１６６１ポリペプチド、２）図３３Ａに示される１６５９ポリペプチドと図３５Ａに示される１６６４ポリペプチド、３）図に示される１６３７ポリペプチドと図２５Ａに示される１４０８ポリペプチド、図３１Ａに示される１６３９ポリペプチドと図３２Ａに示される１６４０ポリペプチド、および５）図３７Ａに示される１７１１ポリペプチドと図３８Ａに示される１７０５ポリペプチド。ＴＭＡＰＰを必要とする個体に投与されるＴＭＡＰＰは、一般に、上述の図に示されるようなリーダー配列またはヒスチジンタグを含まない。
１）１４５２＋１６６１。いくつかの場合において、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）リンカー、ｉｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、ｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチド、ｖｉ）二量体化ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ β２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。１つの非限定的な例として、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）リンカー、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、ｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチド、ｖｉ）ロイシンジッパー二量体化ポリペプチド、およびｖｉｉ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ β２ポリペプチド、およびｉｖ）ロイシンジッパー二量体化ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。いくつかの場合において、エピトープは、ヘマグルチニンエピトープ、例えば、
Figure 2024063050000085
である。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000086
（Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を下線で示す）を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ－ＤＲＢ１ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000087
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列
Figure 2024063050000088
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列
Figure 2024063050000089
を含む。いくつかの場合において、ロイシンジッパー二量体化ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000090
を含む。いくつかの場合において、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000091
を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図２６Ａに示される１４５２アミノ酸配列を、リーダー配列なし、かつＣ末端リンカーおよびヒスチジンタグなしで含む。例えば、いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図２６Ａに示される１４５２アミノ酸配列のアミノ酸２１～６２８を含む。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図３４Ａに示される１６６１アミノ酸配列を、リーダー配列なしで含む。例えば、いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図３４Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～４９１を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドのエピトープは、
Figure 2024063050000092
ではなく、代わりに、異なるエピトープで置換される。
２）１６５９＋１６６４。いくつかの場合において、本開示の本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチド、およびｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、およびｉｉｉ）ＨＬＡ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。１つの非限定的な例として、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチド、およびｖ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、およびｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。いくつかの場合において、エピトープは、ヘマグルチニンエピトープ、例えば、
Figure 2024063050000093
である。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000094
を含む。いくつかの場合において、ＤＲＡ α１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000095
を含む。いくつかの場合において、ＤＲＡ α２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000096
を含む。いくつかの場合において、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000097
を含む。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000098
（Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を下線で示す）を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000099
を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図３３Ａに示される１６５９アミノ酸配列を、リーダーペプチドなし、かつＣ末端リンカーおよびヒスチジンタグなしで含む。例えば、いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図３３Ａに示される１６５９アミノ酸配列のアミノ酸２１～５９１を含む。いくつかの場合において、エピトープは、
Figure 2024063050000100
ではなく、代わりに、異なるエピトープで置換される。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図３５Ａに示される１６６４アミノ酸配列を、リーダー配列なしで含む。例えば、いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図３５Ａに示される１６６４アミノ酸配列のアミノ酸２１～４２９を含む。
３）１６３７－１４０８。いくつかの場合において、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチド、ｖ）二量体化ポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ β２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。１つの非限定的な例として、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチド、ｖ）ロイシンジッパー二量体化ポリペプチド、およびｖｉ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチド、およびｉｖ）ロイシンジッパー二量体化ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。いくつかの場合において、エピトープは、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）ｐｐ６５エピトープ
Figure 2024063050000101
である。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000102
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000103
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000104
を含む。いくつかの場合において、ロイシンジッパーポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000105
を含む。いくつかの場合において、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000106
を含む。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000107
（Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を下線で示す）を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000108
を含む。いくつかの場合において、ロイシンジッパーポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000109
を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図３０Ａに示される１６３７アミノ酸配列を、リーダー配列なし、かつＣ末端リンカーおよびヒスチジンタグなしで含む。例えば、いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図３０Ａに示される１６３７アミノ酸配列のアミノ酸２１～６２９を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、エピトープ
Figure 2024063050000110
を含まず、代わりに、エピトープは、異なるエピトープで置換される。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図２５Ａに示されるアミノ酸配列を含むが、リーダーペプチドを含まない。したがって、例えば、いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図２５Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～４９３を含む。
４）１６３９＋１６４０。いくつかの場合において、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチド、ｖ）二量体化ポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ β２ポリペプチド、およびｉｖ）二量体化ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。１つの非限定的な例として、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１－４ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチド、ｖ）ロイシンジッパー二量体化ポリペプチド、およびｖｉ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１－４ β２ポリペプチド、およびｉｖ）ロイシンジッパー二量体化ポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。いくつかの場合において、エピトープは、プロインスリン７３～９０
Figure 2024063050000111
である。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１－４ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000112
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000113
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000114
を含む。いくつかの場合において、ロイシンジッパーポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000115
を含む。いくつかの場合において、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000116
を含む。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000117
（Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を下線で示す）を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１－４ β２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000118
を含む。いくつかの場合において、ロイシンジッパーポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000119
を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図３１Ａに示されるアミノ酸配列を、リーダーペプチドなし、かつＣ末端リンカーおよびヒスチジンタグなしで含む。例えば、いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、図３１Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～６３３を含む。いくつかの場合において、エピトープは、プロインスリン７３～９０
Figure 2024063050000120
ではなく、代わりに、エピトープは、異なるエピトープで置換される。いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図３２Ａに示されるアミノ酸配列を、リーダーペプチドなしで含む。例えば、いくつかの場合において、第２のポリペプチドは、図３２Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～４９３を含む。
５）１７１１＋１７０５。いくつかの場合において、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ β２ポリペプチド、およびｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含む。１つの非限定的な例として、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチド、およびｉｖ）ＩｇＧ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。多量体ＴＭＡＰＰは、バリアントＩｇＧ Ｆｃポリペプチドを含み得る。例えば、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチド、およびｉｖ）Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａの置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。多量体ＴＭＡＰＰは、１つ以上のリンカーを含み得る。例えば、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ペプチドリンカー、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｖ）ペプチドリンカー、ｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、およびｖｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉｉ）ペプチドリンカー、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチド、ｖ）ペプチドリンカー、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド（例えば、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａの置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド）を含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。例えば、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ペプチドリンカー（ＧＧＧＧＳ）３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４６）、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｖ）ペプチドリンカーＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）、ｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、およびｖｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｉｉｉ）ペプチドリンカー（ＧＧＧＧＳ）４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４７）、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチド、ｖ）ペプチドリンカー（ＧＧＧＧＳ）６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９）、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド（例えば、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａの置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド）を含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。例えば、本開示の多量体ＴＭＡＰＰは、ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ペプチドリンカー（ＧＧＧＧＳ）３（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４６）、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｖ）ペプチドリンカーＧＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）、ｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、およびｖｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含む第１のバリアントＩＬ－２ポリペプチド、ｉｉ）Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含む第２のバリアントＩＬ－２ポリペプチド（例えば、第１および第２のバリアントＩＬ－２ポリペプチドが同じアミノ酸配列を含む場合）、ｉｉｉ）ペプチドリンカー（ＧＧＧＧＳ）４（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４７）、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチド、ｖ）ペプチドリンカー（ＧＧＧＧＳ）６（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４９）、およびｖｉ）Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａの置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み得る。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000121
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000122
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000123
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000124
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000125
を含む。いくつかの場合において、第１および第２の免疫調節ポリペプチドは、バリアントＩＬ－２ポリペプチドであり、いずれもアミノ酸配列：
Figure 2024063050000126
を含む。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドは、Ｌ２３４ＡおよびＬ２３５Ａの置換を含むＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドであり、アミノ酸配列：
Figure 2024063050000127
を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）図３７Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～３２８を含む第１のポリペプチドと、ｂ）図３８Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～６８８を含む第２のポリペプチドと、を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ａ）図３７Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされる第１のポリペプチドと、ｂ）図３８Ｂに示されるヌクレオチド配列によってコードされる第２のポリペプチドと、を含む。
単一ポリペプチド鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド
上記のとおり、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、単一のポリペプチド鎖を含む。非限定的な例を図２３Ａ～２３Ｉに模式的に示す。本開示の単鎖ＴＭＡＰＰは、例えば、ペプチド抗原と免疫調節ポリペプチドとの間、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩポリペプチドとの間、２つのＭＨＣクラスＩＩポリペプチドの間、免疫調節ポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間などの任意の２つの隣接するポリペプチドの間に１つ以上のリンカーを含み得る。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉ）免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖ）２コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉ）免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、１つ以上のリンカーを含み得、ここで、リンカーは、ｉ）ペプチド抗原とＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドとの間、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドと免疫調節ポリペプチドとの間、およびｉｖ）免疫調節ポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間のうちの１つ以上の間にあり得る。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、１つ以上のリンカーを含み得、ここで、リンカーは、ｉ）ペプチド抗原と免疫調節ポリペプチドとの間、ｉｉ）免疫調節ポリペプチドとＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドと２コピーの免疫調節ポリペプチドとの間のうちの１つ以上の間にあり得る。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）免疫グロブリンまたは非免疫グロブリン骨格ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉｉ）２コピーの免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、ＴＭＡＰＰは、１つ以上のリンカーを含み得、ここで、リンカーは、ｉ）免疫調節ポリペプチドとペプチド抗原との間、ｉｉ）ペプチド抗原とＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドとの間、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドと２コピーの免疫調節ポリペプチドとの間のうちの１つ以上の間にあり得る。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、単一のポリペプチド鎖を含む。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｖ）１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、単一のポリペプチド鎖を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、単一のポリペプチド鎖を含む。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉ）１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、単一のポリペプチド鎖を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）１つ以上の免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇまたは非Ｉｇ骨格ポリペプチドを含む、単一のポリペプチド鎖を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）１つ以上の免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）二量体化ポリペプチドを含む、単一のポリペプチド鎖を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ１」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ２」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３）によって分離され、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉ）１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）１つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）１つ以上の免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｖｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｖｉ）第２の免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）１つ以上の免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）二量体化ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＴＣＲによって認識される（例えば、認識および結合が可能である）ペプチド抗原（「エピトープ」）、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）１つ以上の免疫調節ポリペプチド、ｖｉｉ）二量体化ポリペプチド、およびｖｉｉｉ）二量体化ポリペプチドを含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、ＭＨＣポリペプチドとＩｇ Ｆｃポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ１」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰは、免疫調節ポリペプチドとＭＨＣポリペプチドとの間にリンカー（「Ｌ２」）を含み、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。いくつかの場合において、ＴＭＡＰＰが２つの免疫調節ポリペプチドを含む場合、いくつかの場合において、当該２つの免疫調節ポリペプチドは、リンカー（「Ｌ３）によって分離され、ここで、例示的な好適なリンカーは、（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）を含む。
例示的な単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド
以下は、本開示の単鎖ＴＭＡＰＰの非限定的な例である。例えば、図２８Ａ（１５９９ポリペプチド）および図２９Ａ（１６０１ポリペプチド）を参照されたい。ＴＭＡＰＰを必要とする個体に投与されるＴＭＡＰＰは、一般に、上述の図に示されるようなリーダー配列またはヒスチジンタグを含まない。
１）１５９９
いくつかの場合において、本開示の単鎖ＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチド、ｖ）ＨＬＡ β２ポリペプチド、ｖｉ）免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。１つの非限定的な例として、本開示の単鎖ＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチド、ｖ）ＨＬＡ ＤＲＢ β２ポリペプチド、ｖｉ）免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、およびｖｉｉ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含み得る。いくつかの場合において、エピトープは、ヘマグルチニンエピトープ（例えば、
Figure 2024063050000128
である。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000129
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000130
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ β２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000131
を含む。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000132
（Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を下線で示す）を含む。いくつかの場合において、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000133
を含む。いくつかの場合において、単鎖ポリペプチドは、図２８Ａに示されるアミノ酸配列を、リーダーペプチドなし、かつＣ末端リンカーおよびヒスチジンタグなしで含む。例えば、いくつかの場合において、単鎖ポリペプチドは、図２８Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～９８１を含む。いくつかの場合において、単鎖ポリペプチドは、ヘマグルチニンエピトープ（例えば、
Figure 2024063050000134
を含まず、代わりに、エピトープは、異なるエピトープで置換される。
２）１６０１
いくつかの場合において、本開示の単鎖ＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチド、ｖ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、ｖｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、その同種の免疫共調節ポリペプチドに対して親和性が低いバリアント免疫調節ポリペプチド）、およびｖｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。１つの非限定的な例として、本開示の単鎖ＴＭＡＰＰは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチド、ｖ）第１の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、ｖｉ）第２の免疫調節ポリペプチド（例えば、Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を含むバリアントＩＬ－２ポリペプチド）、およびｖｉｉ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含み得る。いくつかの場合において、エピトープは、ヘマグルチニンエピトープ（例えば、
Figure 2024063050000135
である。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000136
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000137
を含む。いくつかの場合において、ＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000138
を含む。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000139
（Ｈ１６ＡおよびＦ４２Ａの置換を下線で示す）を含む。いくつかの場合において、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000140
を含む。いくつかの場合において、単鎖ポリペプチドは、図２９Ａに示されるアミノ酸配列を、リーダーペプチドなし、かつＣ末端リンカーおよびヒスチジンタグなしで含む。例えば、いくつかの場合において、単鎖ポリペプチドは、図２９Ａに示されるアミノ酸配列のアミノ酸２１～８７６を含む。
免疫調節ポリペプチド
本開示のＴＭＡＰＰに含めるのに好適な免疫調節ポリペプチドには、ＩＬ－２、ＣＤ７、Ｂ７－１（ＣＤ８０）、Ｂ７－２（ＣＤ８６）、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、４－１ＢＢＬ、ＯＸ４０Ｌ、Ｆａｓリガンド（ＦａｓＬ）、誘導性共刺激リガンド（ＩＣＯＳ－Ｌ）、細胞間接着分子（ＩＣＡＭ）、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０、ＣＤ７０、ＣＤ８３、ＨＬＡ－Ｇ、ＭＩＣＡ、ＭＩＣＢ、ＨＶＥＭ、リンホトキシンベータ受容体、３／ＴＲ６、ＩＬＴ３、ＩＬＴ４、およびＨＶＥＭが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、４－１ＢＢＬポリペプチド、Ｂ７－１ポリペプチド、Ｂ７－２ポリペプチド、ＩＣＯＳ－Ｌポリペプチド、ＯＸ－４０Ｌポリペプチド、ＣＤ８０ポリペプチド、ＣＤ８６ポリペプチド、ＰＤ－Ｌ１ポリペプチド、ＦａｓＬポリペプチド、およびＰＤ－Ｌ２ポリペプチドから選択される。免疫調節ポリペプチドは、完全長の免疫調節ポリペプチドの細胞外部分のみを含み得る。したがって、例えば、免疫調節ポリペプチドは、いくつかの場合において、天然免疫調節ポリペプチドに通常みられる、シグナルペプチド、膜貫通ドメインおよび細胞内ドメインのうちの１つ以上を除外することができる。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰに含めるのに好適な免疫調節ポリペプチドは、天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列の全てまたは一部（例えば、細胞外部分）を含む。他の場合において、本開示のＴＭＡＰＰに含めるのに好適な免疫調節ポリペプチドは、天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して少なくとも１つのアミノ酸置換を含むバリアント免疫調節ポリペプチドである。いくつかの場合において、バリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する天然免疫調節ポリペプチド（例えば、バリアントに存在するアミノ酸置換（複数可）を含まない免疫調節ポリペプチド）の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性よりも、免疫共調節ポリペプチドに対して低い結合親和性を呈する。
低親和性バリアント免疫調節ポリペプチド
免疫共調節ドメインに対して親和性の低下を呈する好適な免疫調節ドメインは、野生型免疫調節ドメインと１アミノ酸（ａａ）～２０ａａの違いを有し得る。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸配列が、対応する野生型免疫調節ポリペプチドと１ａａ、２ａａ、３ａａ、４ａａ、５ａａ、６ａａ、７ａａ、８ａａ、９ａａ、または１０ａａ異なる。別の例として、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、アミノ酸配列が、対応する野生型免疫調節ポリペプチドと１１ａａ、１２ａａ、１３ａａ、１４ａａ、１５ａａ、１６ａａ、１７ａａ、１８ａａ、１９ａａ、または２０ａａ異なる。一例として、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０のアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、単一のアミノ酸置換を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、２つのアミノ酸置換（例えば、２以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、３つのアミノ酸置換（例えば、３以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、４つのアミノ酸置換（例えば、４以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、５つのアミノ酸置換（例えば、５以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、６つのアミノ酸置換（例えば、６以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、７つのアミノ酸置換（例えば、７以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、８つのアミノ酸置換（例えば、８以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、９つのアミノ酸置換（例えば、９以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１０のアミノ酸置換（例えば、１０以下のアミノ酸置換）を含む。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１１のアミノ酸置換（例えば、１１以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１２のアミノ酸置換（例えば、１２以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１３のアミノ酸置換（例えば、１３以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１４のアミノ酸置換（例えば、１４以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１５のアミノ酸置換（例えば、１５以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１６のアミノ酸置換（例えば、１６以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１７のアミノ酸置換（例えば、１７以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１８のアミノ酸置換（例えば、１８以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、１９のアミノ酸置換（例えば、１９以下のアミノ酸置換）を含む。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、対応する参照（例えば、野生型）免疫調節ポリペプチドと比較して、２０のアミノ酸置換（例えば、２０以下のアミノ酸置換）を含む。
上述のとおり、本開示のＴＭＡＰＰに含めるのに好適なバリアント免疫調節ポリペプチドは、同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、対応する野生型免疫調節ポリペプチドの同種の免疫共調節ポリペプチドに対する親和性と比較して、親和性の低下を呈する。
免疫調節ポリペプチドと同種の免疫共調節ポリペプチドの例示的なペアとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない。
ａ）４－１ＢＢＬ（免疫調節ポリペプチド）と４－１ＢＢ（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｂ）ＰＤ－Ｌ１（免疫調節ポリペプチド）とＰＤ１（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｃ）ＩＬ－２（免疫調節ポリペプチド）とＩＬ－２受容体（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｄ）ＣＤ８０（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ２８（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｅ）ＣＤ８６（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ２８（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｆ）ＯＸ４０Ｌ（ＣＤ２５２）（免疫調節ポリペプチド）とＯＸ４０（ＣＤ１３４）（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｇ）Ｆａｓリガンド（免疫調節ポリペプチド）とＦａｓ（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｈ）ＩＣＯＳ－Ｌ（免疫調節ポリペプチド）とＩＣＯＳ（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｉ）ＩＣＡＭ（免疫調節ポリペプチド）とＬＦＡ－１（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｊ）ＣＤ３０Ｌ（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ３０（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｋ）ＣＤ４０（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ４０Ｌ（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｌ）ＣＤ８３（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ８３Ｌ（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｍ）ＨＶＥＭ（ＣＤ２７０）（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ１６０（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｎ）ＪＡＧ１（ＣＤ３３９）（免疫調節ポリペプチド）とＮｏｔｃｈ（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｏ）ＪＡＧ１（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ４６（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｐ）ＣＤ８０（免疫調節ポリペプチド）とＣＴＬＡ４（同種の免疫共調節ポリペプチド）、
ｑ）ＣＤ８６（免疫調節ポリペプチド）とＣＴＬＡ４（同種の免疫共調節ポリペプチド）、および
ｒ）ＣＤ７０（免疫調節ポリペプチド）とＣＤ２７（同種の免疫共調節ポリペプチド）。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
結合親和性の決定
免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性は、バイオレイヤー干渉法（ＢＬＩ）により、精製された免疫調節ポリペプチドおよび精製された同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。ＴＭＡＰＰとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性もまた、ＢＬＩにより、精製されたＴＭＡＰＰおよび同種の免疫共調節ポリペプチドを使用して決定することができる。ＢＬＩ法は、当業者によく知られている。例えば、Ｌａｄ ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．２０（４）：４９８－５０７；およびＳｈａｈ ａｎｄ Ｄｕｎｃａｎ（２０１４）Ｊ．Ｖｉｓ．Ｅｘｐ．１８：ｅ５１３８３を参照されたい。本開示中に記載される、免疫調節ポリペプチドとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間、またはｓｙｎＴａｃとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の特異的および相対的結合親和性は、以下の手順を使用して決定することができる。
ＴＭＡＰＰとその同種の免疫共調節ポリペプチドとの間の結合親和性を決定するために、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６（Ｐａｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）機器または同様の機器を使用して、ＢＬＩアッセイを以下のように実施することができる。ＴＭＡＰＰ（例えば、本開示のＴＭＡＰＰ；対照ＴＭＡＰＰ（対照ＴＭＡＰＰは、野生型免疫調節ポリペプチドを含む））を不溶性支持体（「バイオセンサー」）上に固定する。固定化されたＴＭＡＰＰが「標的」である。固定化は、捕捉抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、捕捉抗体は、ＴＭＡＰＰを固定化する。例えば、固定化は、抗Ｆｃ（例えば、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ）抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、固定化された抗Ｆｃ抗体は、ＴＭＡＰＰ（ＴＭＡＰＰは、ＩｇＦｃポリペプチドを含む）に結合し、これを固定化する。固定化されたＴＭＡＰＰに免疫共調節ポリペプチドをいくつかの異なる濃度でアプライして、機器の応答を記録する。アッセイは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．８）、５％ポリ（エチレングリコール）６０００、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％ウシ血清アルブミン、および０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０非イオン性界面活性剤を含む液体媒体中で実施される。固定化されたＴＭＡＰＰに対する免疫共調節ポリペプチドへの結合は、３０℃で実施される。結合親和性の陽性対照として、抗ＭＨＣクラスＩＩモノクローナル抗体を使用することができる。例えば、１６－２３抗体（Ｓｉｇｍａ；「１６．２３」とも称される；例えば、Ｐｉｏｕｓ ｅｔ ａｌ．（１９８５）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１６２：１１９３；Ｍｅｌｌｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９１）Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１７４：１６０７；ＥＣＡＣＣハイブリドーマコレクション１６－２３、ＥＣＡＣＣ９９０４３００１参照）などの抗ＨＬＤ－ＤＲ３モノクローナル抗体を、結合親和性の陽性対照として使用することができる。別の例として、ＨＫＢ１抗体（Ｉｍｍｕｎｏｔｏｏｌｓ；Ｈｏｌｔｅ ｅｔ ａｌ．（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９：１２２１）などのｐａｎ－ＨＬＡクラスＩＩ抗体を、結合親和性の陽性対照として使用することができる。抗ＭＨＣクラスＩＩモノクローナル抗体の連続希釈物を使用して、標準曲線を作成する。免疫共調節ポリペプチドまたは抗ＭＨＣクラスＩＩ ｍＡｂが「アナライト」である。ＢＬＩは、ｉ）固定化されたポリペプチド（「標的」）と、ｉｉ）内部リファレンスレイヤーの２つの表面から反射される白色光の干渉波を解析する。バイオセンサーチップに結合する分子（「アナライト」；例えば、免疫共調節ポリペプチド、抗ＨＬＡ抗体）の数の変化によって、干渉波にシフトが生じ、この干渉波のシフトをリアルタイムに測定することができる。標的／アナライト相互作用の親和性を記述する２つの動力学的用語は、結合定数（ｋａ）と解離定数（ｋｄ）である。これらの２つの用語の比（ｋｄ／ａ）が親和性定数ＫＤを与える。
上記のとおり、免疫調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２またはＩＬ－２バリアント）とその同種の免疫共調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２Ｒ）との間の結合親和性の決定もまた、ＢＬＩによって決定することができる。アッセイは、ＴＭＡＰＰについて上に記載したものと同様である。Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ ９６（Ｐａｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ）機器または同様の機器を使用して、ＢＬＩアッセイを以下のように実施することができる。本開示のＴＭＡＰＰの構成成分である免疫調節ポリペプチド（例えば、本開示のバリアントＩＬ－２ポリペプチド）および対照免疫調節ポリペプチド（対照免疫調節ポリペプチドは、野生型免疫調節ポリペプチド、例えば、野生型ＩＬ－２を含む））を不溶性支持体（「バイオセンサー」）上に固定する。免疫調節ポリペプチドが「標的」である。固定化は、捕捉抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、捕捉抗体は、免疫調節ポリペプチドを固定化する。例えば、標的が免疫親和性タグ（例えば、ＦＬＡＧ、ヒトＩｇＧ Ｆｃ）に融合されている場合、固定化は、免疫親和性タグ（例えば、抗ヒトＩｇＧ Ｆｃ）に対する適切な抗体を不溶性支持体上に固定化することによって行うことができ、固定化された抗体は、免疫調節ポリペプチド（免疫調節ポリペプチドは、ＩｇＦｃポリペプチドを含む）に結合し、これを固定化する。固定化された免疫調節ポリペプチドに免疫共調節ポリペプチド（または複数のポリペプチド）をいくつかの異なる濃度でアプライして、機器の応答を記録する。あるいは、免疫共調節ポリペプチド（または複数のポリペプチド）をバイオセンサーに固定化し（例えば、ＩＬ－２受容体ヘテロ三量体、例えば、単量体サブユニット、ヘテロ二量体サブ複合体、または完全なヘテロ三量体に対して）、固定化された免疫共調節ポリペプチド（複数可）に免疫調節ポリペプチドをいくつかの異なる濃度でアプライして、機器の応答を記録する。アッセイは、２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ６．８）、５％ポリ（エチレングリコール）６０００、５０ｍＭ ＫＣｌ、０．１％ウシ血清アルブミン、および０．０２％ Ｔｗｅｅｎ ２０非イオン性界面活性剤を含む液体媒体中で実施される。固定化された免疫調節ポリペプチドに対する免疫共調節ポリペプチドへの結合は、３０℃で実施される。ＢＬＩは、ｉ）固定化されたポリペプチド（「標的」）と、ｉｉ）内部リファレンスレイヤーの２つの表面から反射される白色光の干渉波を解析する。バイオセンサーチップに結合する分子（「アナライト」；例えば、免疫共調節ポリペプチド）の数の変化によって、干渉波にシフトが生じ、この干渉波のシフトをリアルタイムに測定することができる。標的／アナライト相互作用の親和性を記述する２つの動力学的用語は、結合定数（ｋａ）と解離定数（ｋｄ）である。これらの２つの用語の比（ｋｄ／ａ）が親和性定数ＫＤを与える。したがって、野生型免疫調節ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２）のその受容体（例えば、ＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性と、バリアント免疫調節ポリペプチド（例えば、本明細書で開示されるＩＬ－２バリアント）のその同種の免疫共調節ポリペプチド（例えば、その受容体）（例えば、ＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性の両方を決定することにより、野生型免疫共調節ポリペプチドと比較した、同種の免疫共調節ポリペプチドに対するバリアント免疫共調節ポリペプチドの相対結合親和性を決定することが可能となる。すなわち、バリアント免疫調節ポリペプチドのその受容体（その同種の免疫共調節ポリペプチド）に対する結合親和性が、野生型免疫調節ポリペプチドの同じ同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と比較して減少するかどうかを決定することができ、もしそうであれば、その結合親和性は、野生型免疫共調節ポリペプチドの結合親和性からパーセンテージが小さくなる。
ＢＬＩアッセイは、マルチウェルプレートで実施される。アッセイを実施するには、プレートのレイアウトを決め、アッセイのステップを決め、バイオセンサーをＯｃｔｅｔＤａｔａ Ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎソフトウエアに割り当てる。バイオセンサーアセンブリを水和する。水和したバイオセンサーアセンブリおよびアッセイプレートをＯｃｔｅｔ機器で１０分間平衡化する。データを取得したら、その取得データをＯｃｔｅｔ Ｄａｔａ Ａｎａｌｙｓｉｓソフトウエアに読み込ませる。処理ウインドウで、リファレンスの差し引き、ｙ軸の位置合わせ、ステップ間補正、およびＳａｖｉｔｚｋｙ－Ｇｏｌａｙフィルターの方法を指定することによって、データ処理を行う。解析ウインドウで、解析するステップ（結合および解離）を指定し、カーブフィッティングモデル（１：１）、フィッティング方法（グローバル）、および目的のウインドウ（秒単位）を指定することによって、データ解析を行う。フィッティングの質を評価する。各データのトレース（アナライト濃度）のＫＤ値は、３倍の範囲内であれば、平均化することができる。ＫＤエラー値は、親和性定数値の１０倍以内でなければならず、Ｒ２値は、０．９５を超えるものとする。例えば、Ａｂｄｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ．（２００８）Ｊ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３７７：２０９を参照されたい。
いくつかの場合において、ｉ）対照ＴＭＡＰＰ（ここで、対照ＴＭＡＰＰは、野生型免疫調節ポリペプチドを含む）の、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と、ｉｉ）野生型免疫調節ポリペプチドのバリアントを含む本開示のＴＭＡＰＰの、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性との比は、ＢＬＩによって（上記のとおり）測定したとき、少なくとも１．５：１、少なくとも２：１、少なくとも５：１、少なくとも１０：１、少なくとも１５：１、少なくとも２０：１、少なくとも２５：１、少なくとも５０：１、少なくとも１００：１、少なくとも５００：１、少なくとも１０２：１、少なくとも５×１０２：１、少なくとも１０３：１、少なくとも５×１０３：１、少なくとも１０４：１、少なくとも１０５：１、または少なくとも１０６：１である。いくつかの場合において、ｉ）対照ＴＭＡＰＰ（ここで、対照ＴＭＡＰＰは、野生型免疫調節ポリペプチドを含む）の、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性と、ｉｉ）野生型免疫調節ポリペプチドのバリアントを含む本開示のＴＭＡＰＰの、同種の免疫共調節ポリペプチドに対する結合親和性との比は、ＢＬＩによって測定したとき、１．５：１～１０６：１、例えば、１．５：１～１０：１、１０：１～５０：１、５０：１～１０２：１、１０２：１～１０３：１、１０３：１～１０４：１、１０４：１～１０５：１、または１０５：１～１０６：１の範囲内である。
本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープは、少なくとも１００μＭ（例えば、少なくとも１０μＭ、少なくとも１μＭ、少なくとも１００ｎＭ、少なくとも１０ｎＭ、または少なくとも１ｎＭ）の親和性で、Ｔ細胞上のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）に結合する。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープは、約１０－４Ｍ～約５×１０－４Ｍ、約５×１０－４Ｍ～約１０－５Ｍ、約１０－５Ｍ～５×１０－５Ｍ、約５×１０－５Ｍ～１０－６Ｍ、約１０－６Ｍ～約５×１０－６Ｍ、約５×１０－６Ｍ～約１０－７Ｍ、約１０－７Ｍ～約５×１０－７Ｍ、約５×１０－７Ｍ～約１０－８Ｍ、または約１０－８Ｍ～約１０－９Ｍの親和性で、Ｔ細胞上のＴＣＲに結合する。別の方法で表現すると、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープは、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭ、約０．１μＭ～約０．５μＭ、約０．５μＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、約７５μＭ～約１００μＭの親和性で、Ｔ細胞上のＴＣＲに結合する。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、１ｎＭ～１００ｎＭ、または１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、同種の免疫共調節ポリペプチドに対して、約１ｎＭ～約５ｎＭ、約５ｎＭ～約１０ｎＭ、約１０ｎＭ～約５０ｎＭ、約５０ｎＭ～約１００ｎＭの結合親和性を有する。
ＰＤ－Ｌ１バリアント
１つの非限定的な例として、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドである。野生型ＰＤ－Ｌ１は、ＰＤ１に結合する。
野生型ヒトＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列を含み得る。
Figure 2024063050000141
野生型ヒトＰＤ－Ｌ１エクトドメインは、次のアミノ酸配列を含み得る。
Figure 2024063050000142
野生型ＰＤ－１ポリペプチドは、次のアミノ酸配列を含み得る。
Figure 2024063050000143
いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＰＤ－１（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含むＰＤ－１ポリペプチド）に対して、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるアミノ酸配列を含むＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、本開示のバリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるアミノ酸配列を含むＰＤ－Ｌ１ポリペプチドの結合親和性よりも、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％を超えて低い結合親和性で、ＰＤ－１（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含むＰＤ－１ポリペプチド）に結合する。
いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＰＤ－１に対して、１ｎＭ～１ｍＭの結合親和性を有する。いくつかの場合において、本開示のバリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＰＤ－１に対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＰＤ１（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３に記載されるアミノ酸配列を含むＰＤ１ポリペプチド）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、２～１０のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、３つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、４つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、５つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、６つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、７つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、８つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、９つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に記載されるＰＤ－Ｌ１アミノ酸配列と比較して、１０のアミノ酸置換を有する。
好適なＰＤ－Ｌ１バリアントは、以下のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む：
Figure 2024063050000144
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）。いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘは、Ａｒｇである。
好適なＰＤ－Ｌ１バリアントは、次のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む：
Figure 2024063050000145
（式中、Ｘは、Ｉｌｅ以外の任意のアミノ酸である）。いくつかの場合において、Ｘは、Ａｓｐである。
好適なＰＤ－Ｌ１バリアントは、次のアミノ酸配列に対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む：
Figure 2024063050000146
（式中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）。いくつかの場合において、Ｘは、Ａｒｇである。
ＣＤ８０バリアント
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、バリアントＣＤ８０ポリペプチドである。野生型ＣＤ８０は、ＣＤ２８に結合する。
ヒトＣＤ８０のエクトドメインの野生型アミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000147
野生型ＣＤ２８アミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000148
野生型ＣＤ２８アミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000149
野生型ＣＤ２８アミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000150
いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８に対して、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ８０ポリペプチドのＣＤ２８に対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ８０ポリペプチドの、ＣＤ２８（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、または７のうちの１つに記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対する結合親和性よりも、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％を超えて低い結合親和性で、ＣＤ２８に結合する。
いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８に対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、いくつかの場合において、本開示のバリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＣＤ２８（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、２～１０のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、３つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、４つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、５つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、６つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、７つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、８つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、９つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８０ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４に記載されるＣＤ８０アミノ酸配列と比較して、１０のアミノ酸置換を有する。
好適なＣＤ８０バリアントは、以下のアミノ酸配列のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む：
Figure 2024063050000151
（式中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000152
（式中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000153
（式中、Ｘは、Ｉｌｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000154
（式中、Ｘは、Ｌｙｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000155
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000156
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000157
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000158
（式中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000159
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000160
（式中、Ｘは、Ｍｅｔ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000161
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000162
（式中、Ｘは、Ｉｌｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000163
（式中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000164
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000165
（式中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000166
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000167
（式中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）。
ＣＤ８６バリアント
いくつかの場合において、本開示のＴ ＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、バリアントＣＤ８６ポリペプチドである。野生型ＣＤ８６は、ＣＤ２８に結合する。
野生型ヒトＣＤ８６の完全エクトドメインのアミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000168
野生型ヒトＣＤ８６のＩｇＶドメインのアミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000169
いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＣＤ２８に対して、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ８６ポリペプチドのＣＤ２８に対する結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ８６ポリペプチドの、ＣＤ２８（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、または７のうちの１つに記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対する結合親和性よりも、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％低い、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％を超えて低い結合親和性で、ＣＤ２８に結合する。
いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＣＤ２８に対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、いくつかの場合において、本開示のバリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＣＤ２８（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、６、または７のうちの１つに記載されるアミノ酸配列を含むＣＤ２８ポリペプチド）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２～１０のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、３つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、４つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、５つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、６つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、７つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、８つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、９つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、１０のアミノ酸置換を有する。
いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２～１０のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、３つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、４つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、５つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、６つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、７つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、８つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、９つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＣＤ８６ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９に記載されるＣＤ８６アミノ酸配列と比較して、１０のアミノ酸置換を有する。
好適なＣＤ８６バリアントは、以下のアミノ酸配列のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む：
Figure 2024063050000170
（式中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000171
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000172
（式中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000173
（式中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000174
（式中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000175
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000176
（式中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000177
（式中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000178
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000179
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000180
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000181
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000182
（式中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000183
（式中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000184
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000185
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000186
（式中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000187
（式中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000188
（式中、１番目のＸはＡｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、２番目のＸはＨｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、１番目および２番目のＸは、両方ともＡｌａである）、
Figure 2024063050000189
（式中、１番目のＸはＡｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、２番目のＸはＨｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、１番目および２番目のＸは、両方ともＡｌａである）、
Figure 2024063050000190
（式中、Ｘ１はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａである）、
Figure 2024063050000191
（式中、１番目のＸはＡｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、２番目のＸはＨｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、１番目および２番目のＸは、両方ともＡｌａである）、
Figure 2024063050000192
（式中、Ｘ１はＡｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａである）、および
Figure 2024063050000193
（式中、Ｘ１はＡｓｎ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａである）。
４－１ＢＢＬバリアント
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドである。野生型４－１ＢＢＬは、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）に結合する。
野生型４－１ＢＢＬアミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000194
いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ヒト４－１ＢＢＬの腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）相同性ドメイン（ＴＨＤ）のバリアントである。
ヒト４－１ＢＢＬのＴＨＤの野生型アミノ酸配列は、例えば、以下のＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１～１３のうちの１つであり得る。
Figure 2024063050000195
Figure 2024063050000196
Figure 2024063050000197
野生型４－１ＢＢアミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000198
いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、４－１ＢＢに対して、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢＬポリペプチドの結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、本開示のバリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、同一条件下にてアッセイしたとき、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢＬポリペプチドの、４－１ＢＢポリペプチド（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に記載されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢポリペプチド）に対する結合親和性よりも、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％を超えて低い結合親和性で、４－１ＢＢに結合する。
いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、４－１ＢＢに対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、４－１ＢＢ（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４に記載されるアミノ酸配列を含む４－１ＢＢポリペプチド）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、２～１０のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、３つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、４つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、５つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、６つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、７つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、８つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、９つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０～１３のうちの１つに記載される４－１ＢＢＬアミノ酸配列と比較して、１０のアミノ酸置換を有する。
好適な４－１ＢＢＬバリアントは、以下のアミノ酸配列のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む：
Figure 2024063050000199
（式中、Ｘは、Ｌｙｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000200
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000201
（式中、Ｘは、Ｍｅｔ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000202
（式中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000203
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000204
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000205
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000206
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000207
（式中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000208
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000209
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000210
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000211
（式中、Ｘは、Ｉｌｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000212
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000213
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000214
（式中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000215
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000216
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000217
（式中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000218
（式中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000219
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000220
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000221
（式中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000222
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000223
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000224
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000225
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000226
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000227
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000228
（式中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000229
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000230
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000231
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000232
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000233
（式中、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000234
（式中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000235
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000236
（式中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000237
（式中、Ｘは、Ｌｙｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000238
（式中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000239
（式中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000240
（式中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000241
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000242
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000243
（式中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000244
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000245
（式中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000246
（式中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000247
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000248
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000249
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000250
（式中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000251
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000252
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000253
（式中、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000254
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000255
（式中、Ｘは、Ｐｒｏ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000256
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000257
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000258
（式中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000259
（式中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000260
（式中、Ｘは、Ａｓｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000261
（式中、Ｘは、Ｓｅｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000262
（式中、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000263
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000264
（式中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000265
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000266
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000267
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000268
（式中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000269
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000270
（式中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000271
（式中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000272
（式中、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000273
（式中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000274
（式中、Ｘは、Ａｒｇ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000275
（式中、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000276
（式中、Ｘは、Ｔｒｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000277
（式中、Ｘは、Ｌｅｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000278
（式中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000279
（式中、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000280
（式中、Ｘは、Ｇｌｙ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000281
（式中、Ｘは、Ｔｈｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000282
（式中、Ｘは、Ｖａｌ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）。
ＩＬ－２バリアント
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するバリアント免疫調節ポリペプチドは、バリアントＩＬ－２ポリペプチドである。野生型ＩＬ－２は、ＩＬ－２受容体（ＩＬ－２Ｒ）に結合する。
野生型ＩＬ－２アミノ酸配列は、次のとおりであり得る。
Figure 2024063050000283
野生型ＩＬ２は、細胞の表面上のＩＬ２受容体（ＩＬ２Ｒ）に結合する。ＩＬ２受容体は、いくつかの場合において、アルファ鎖（ＩＬ－２Ｒα；ＣＤ２５とも称される）、ベータ鎖（ＩＬ－２Ｒβ；ＣＤ１２２とも称される、およびガンマ鎖（ＩＬ－２Ｒγ；ＣＤ１３２とも称される）を含む、ヘテロ三量体ポリペプチドである。ヒトＩＬ－２Ｒα、ＩＬ２Ｒβ、およびＩＬ－２Ｒγのアミノ酸配列は、以下のとおりであり得る。
ヒトＩＬ－２Ｒα：
Figure 2024063050000284
ヒトＩＬ－２Ｒβ：
Figure 2024063050000285
ヒトＩＬ－２Ｒγ：
Figure 2024063050000286
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰがバリアントＩＬ－２ポリペプチドを含む場合、「同種の免疫共調節ポリペプチド」は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６、１７、および１８のアミノ酸配列に含まれるポリペプチドを含む、ＩＬ－２Ｒである。
いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒに対して、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの結合親和性と比較して、結合親和性の低下を呈する。例えば、いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、同一条件下にてアッセイしたとき、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるアミノ酸配列を含むＩＬ－２ポリペプチドの、ＩＬ－２Ｒ（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６～１８に記載されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対する結合親和性よりも、少なくとも１０％低い、少なくとも１５％低い、少なくとも２０％低い、少なくとも２５％、少なくとも３０％低い、少なくとも３５％低い、少なくとも４０％低い、少なくとも４５％低い、少なくとも５０％低い、少なくとも５５％低い、少なくとも６０％低い、少なくとも６５％低い、少なくとも７０％低い、少なくとも７５％低い、少なくとも８０％低い、少なくとも８５％低い、少なくとも９０％低い、少なくとも９５％低い、または９５％を超えて低い結合親和性で、ＩＬ－２Ｒに結合する。
いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒに対して、１００ｎＭ～１００μＭの結合親和性を有する。別の例として、いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＩＬ－２Ｒ（例えば、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６～１８に記載されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むＩＬ－２Ｒ）に対して、約１００ｎＭ～１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ～約２００ｎＭ、約２００ｎＭ～約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ～約３００ｎＭ、約３００ｎＭ～約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ～約４００ｎＭ、約４００ｎＭ～約５００ｎＭ、約５００ｎＭ～約６００ｎＭ、約６００ｎＭ～約７００ｎＭ、約７００ｎＭ～約８００ｎＭ、約８００ｎＭ～約９００ｎＭ、約９００ｎＭ～約１μＭ、約１μＭ～約５μＭ、約５μＭ～約１０μＭ、約１０μＭ～約１５μＭ、約１５μＭ～約２０μＭ、約２０μＭ～約２５μＭ、約２５μＭ～約５０μＭ、約５０μＭ～約７５μＭ、または約７５μＭ～約１００μＭの結合親和性を有する。
いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、単一のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、２～１０のアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、２つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、３つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、４つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、５つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、６つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、７つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、８つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、９つのアミノ酸置換を有する。いくつかの場合において、バリアントＩＬ－２ポリペプチドは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５に記載されるＩＬ－２アミノ酸配列と比較して、１０のアミノ酸置換を有する。
好適なＩＬ－２バリアントは、以下のアミノ酸配列のいずれか１つに対して、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチドを含む：
Figure 2024063050000287
（ここで、Ｘは、Ｐｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000288
（ここで、Ｘは、Ａｓｐ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000289
（ここで、Ｘは、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000290
（ここで、Ｘは、Ｈｉｓ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘは、Ａｒｇである。いくつかの場合において、Ｘは、Ａｓｎである。いくつかの場合において、Ｘは、Ａｓｐである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｃｙｓである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｇｌｕである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｇｌｎである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｇｌｙである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｉｌｅである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｌｙｓである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｌｅｕである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｍｅｔである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｐｈｅである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｐｒｏである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｓｅｒである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｔｈｒである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｔｙｒである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｔｒｐである。いくつかの場合において、Ｘは、Ｖａｌである）、
Figure 2024063050000291
（ここで、Ｘは、Ｔｙｒ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000292
（ここで、Ｘは、Ｇｌｎ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘは、Ａｌａである）、
Figure 2024063050000293
（ここで、Ｘ１はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａである）、
Figure 2024063050000294
（ここで、Ｘ１はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸である）（いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａである）、
Figure 2024063050000295
（ここで、Ｘ１は、Ｇｌｕ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａである）、
Figure 2024063050000296
（ここで、Ｘ１はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａである）、
Figure 2024063050000297
（ここで、Ｘ１はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａである）、
Figure 2024063050000298
（ここで、Ｘ１はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＴｙｒ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａである）、
Figure 2024063050000299
（ここで、Ｘ１はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ４はＴｙｒ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ４は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａであり、Ｘ４はＡｌａである）、
Figure 2024063050000300
（ここで、Ｘ１はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＴｙｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ４はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ４は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａであり、Ｘ４はＡｌａである）、
Figure 2024063050000301
（ここで、Ｘ１はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＡｓｐ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ４はＴｙｒ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ５はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ４は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ５は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａであり、Ｘ４はＡｌａであり、Ｘ５はＡｌａである）、
Figure 2024063050000302
（ここで、Ｘ１はＨｉｓ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ２はＰｈｅ以外の任意のアミノ酸であり、Ｘ３はＧｌｎ以外の任意のアミノ酸である。いくつかの場合において、Ｘ１は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ２は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ３は、Ａｌａである。いくつかの場合において、Ｘ１はＡｌａであり、Ｘ２はＡｌａであり、Ｘ３はＡｌａである）。
二量体化ペア
上記のとおり、いくつかの場合において、本開示の抗原提示ポリペプチド（本開示のＴＭＡＰＰを含む）は、ポリペプチドの二量体化ペアを含む。例えば、本開示の抗原提示ポリペプチド（本開示のＴＭＡＰＰを含む）は、少なくとも第１および第２のポリペプチドを含む多量体ポリペプチドであり、いくつかの場合において、第１のポリペプチドは、二量体化ペアの第１のメンバーを含み、第２のポリペプチドは、二量体化ペアの第２のメンバーを含む。
二量体化ペプチドは、当該技術分野において知られており、任意の既知の二量体化ペプチドが使用に好適である。二量体化ペプチドは、コラーゲンリピートＧｌｙ－Ｘａａ－Ｘａａからなるコラーゲンドメインを含む、コレクチンファミリー（例えば、ＡＣＲＰ３０またはＡＣＲＰ３０様タンパク質）のポリペプチドを含む。他の二量体化ペプチドは、コイルドコイルドメインおよびロイシンジッパードメインを含む。コラーゲンドメインは、（Ｇｌｙ－Ｘａａ－Ｘａａ）ｎを含み得、式中、Ｘａａは、任意のアミノ酸であり、ｎは、１０～４０の整数である。いくつかの場合において、コラーゲンドメインは、（Ｇｌｙ－Ｘａａ－Ｐｒｏ）ｎを含み、式中、Ｘａａは、任意のアミノ酸であり、ｎは、１０～４０の整数である。二量体化ペプチドは、当該技術分野においてよく知られており、例えば、米国特許出願公開第２００３／０１３８４４０号を参照されたい。
いくつかの場合において、二量体化ペアは、互いに結合する２つのロイシンジッパーポリペプチドを含む。ロイシンジッパーポリペプチドの非限定的な例としては、例えば、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000303
のいずれか１つのペプチドを含む。
いくつかの場合において、ロイシンジッパーポリペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000304
を含む。
更なるロイシンジッパーポリペプチドは、当該技術分野において知られており、そのいずれも本開示の抗原提示ポリペプチドの使用に好適である。
コラーゲンオリゴマー化ペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000305
を含み得る。
コイルドコイル二量体化ペプチドは、当該技術分野において知られている。例えば、コイルドコイル二量体化ペプチドは、次のアミノ酸配列：
Figure 2024063050000306
のいずれか１つのペプチドを含み得る。
いくつかの場合において、二量体化ペプチドは、少なくとも１つのシステイン残基を含む。例としては、例えば、
Figure 2024063050000307
が挙げられる。
追加のポリペプチド
本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖（本開示のＴＭＡＰＰを含む）は、上記のものに加えて、１つ以上のポリペプチドを含み得る。好適な追加のポリペプチドには、エピトープタグおよび親和性ドメインが含まれる。１つ以上の追加のポリペプチドは、本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖のＮ末端、本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖のＣ末端、または本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖の内部に含まれ得る。
エピトープタグ
好適なエピトープタグには、ヘマグルチニン（ＨＡ；例えば、ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６９）、ＦＬＡＧ（例えば、ＤＹＫＤＤＤＤＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７０）、ｃ－ｍｙｃ（例えば、ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ；ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７１）などが含まれるが、これらに限定されない。
親和性ドメイン
親和性ドメインは、同定または精製に有用な結合パートナー、例えば、固体支持体上に固定されたものなどと相互作用することができるペプチド配列を含む。発現タンパク質に融合されたヒスチジンなどの複数の連続する単一アミノ酸をコードするＤＮＡ配列を、ニッケルセファロースなどの樹脂カラムへの高親和性結合による組み換えタンパク質のワンステップ精製に使用することができる。例示的な親和性ドメインとしては、Ｈｉｓ５（ＨＨＨＨＨ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７２）、ＨｉｓＸ６（ＨＨＨＨＨＨ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７３）、Ｃ－ｍｙｃ（ＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７１）、Ｆｌａｇ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７０）、ＳｔｒｅｐＴａｇ（ＷＳＨＰＱＦＥＫ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７４）、ヘマグルチニン、例えば、ＨＡタグ（ＹＰＹＤＶＰＤＹＡ）（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６９）、グルタチオン－Ｓ－トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）、チオレドキシン、セルロース結合ドメイン、ＲＹＩＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７５）、Ｐｈｅ－Ｈｉｓ－Ｈｉｓ－Ｔｈｒ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７６）、キチン結合ドメイン、Ｓ－ペプチド、Ｔ７ペプチド、ＳＨ２ドメイン、Ｃ末端ＲＮＡタグ、
Figure 2024063050000308
、金属結合ドメイン、例えば、亜鉛結合ドメインまたはカルシウム結合ドメイン、例えば、カルシウム結合タンパク質、例えば、カルモジュリン、トロポニンＣ、カルシニューリンＢ、ミオシン軽鎖、リカバリン、Ｓ－モジュリン、ビジニン、ＶＩＬＩＰ、ニューロカルシン、ヒポカルシン、フリクエニン、カルトラクチン、カルパイン大サブユニット、Ｓ１００タンパク質、パルブアルブミン、カルビンジンＤ９Ｋ、カルビンジンＤ２８Ｋおよびカルレチニンに由来するものなど、インテイン、ビオチン、ストレプトアビジン、ＭｙｏＤ、Ｉｄ、ロイシンジッパー配列、ならびにマルトース結合タンパク質が挙げられる。
薬物コンジュゲート
本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖は、ポリペプチド鎖に連結した（例えば、共有結合した）小分子薬物を含み得る。例えば、本開示のＡＰＰがＦｃポリペプチドを含む場合、当該Ｆｃポリペプチドは、共有結合的に連結した小分子薬物を含み得る。いくつかの場合において、小分子薬物は、がん化学療法剤、例えば、細胞傷害剤である。本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖は、ポリペプチド鎖に連結した（例えば、共有結合した）細胞傷害剤を含み得る。例えば、本開示のＡＰＰがＦｃポリペプチドを含む場合、当該Ｆｃポリペプチドは、共有結合的に連結した細胞傷害剤を含み得る。細胞傷害剤は、プロドラッグを含む。
薬物（例えば、がん化学療法剤）は、本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖に直接的にまたは間接的に連結され得る。例えば、本開示のＡＰＰがＦｃポリペプチドを含む場合、薬物（例えば、がん化学療法剤）は、Ｆｃポリペプチドに直接的にまたは間接的に連結され得る。直接的な連結は、アミノ酸側鎖への直接的な連結を伴い得る。間接的な連結は、リンカーを介した連結であり得る。薬物（例えば、がん化学療法剤）は、チオエーテル結合、アミド結合、カルバメート結合、ジスルフィド結合、またはエーテル結合を介して、本開示のＡＰＰのポリペプチド鎖（例えば、Ｆｃポリペプチド）に連結され得る。
リンカーには、切断可能なリンカーおよび切断不可能なリンカーが含まれる。いくつかの場合において、リンカーは、プロテアーゼで切断可能なリンカーである。好適なリンカーには、例えば、ペプチド（例えば、２～１０アミノ酸長、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０アミノ酸長）、アルキル鎖、ポリ（エチレングリコール）、ジスルフィド基、チオエーテル基、酸分解性基、光分解性基、ペプチダーゼ分解性基、およびエステラーゼ分解性基が含まれる。好適なリンカーの非限定的な例は、ｉ）Ｎ－スクシンイミジル－［（Ｎ－マレイミドプロピオンアミド）－テトラエチレングリコール］エステル（ＮＨＳ－ＰＥＧ４－マレイミド）、ｉｉ）Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）２－スルホブタノエート（スルホ－ＳＰＤＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）（ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マレイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－（α－マレイミドアセトキシ）－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－（β－マレイミドプロピオンアミド）ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（ｐ－マレイミドフェニル）ブチレート（ＳＭＰＢ）、Ｎ－（ｐ－マレイミドフェニル）イソシアネート（ＰＭＰＩ）、Ｎ－スクシンイミジル４（２－ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ－スクシンイミジル（４－ヨード－アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、６－マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、ｐ－アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジル４－（マレイミドメチル）シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、ＳＭＣＣの「長鎖」アナログ（ＬＣ－ＳＭＣＣ）であるＮ－スクシンイミジル－４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシ－（６－アミドカプロエート）、３－マレイミドプロパン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＢＭＰＳ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－（ブロモアセトアミド）プロピオネート（ＳＢＡＰ）である。
ポリペプチド（例えば、Ｆｃポリペプチド）は、文献に記載されるように、スクシンイミジル４－（Ｎ－マレイミドメチル）－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホ－ＳＭＣＣ、マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、スルホ－ＭＢＳまたはスクシンイミジル－ヨードアセテートなどの架橋剤で修飾して、１～１０個の反応性基を導入することができる。次いで、修飾されたＦｃポリペプチドをチオール含有細胞傷害剤と反応させることで、コンジュゲートを生成する。
例えば、本開示のＡＰＰがＦｃポリペプチドを含む場合、Ｆｃポリペプチドを含むポリペプチド鎖は、式（Ａ）－（Ｌ）－（Ｃ）のものであってよく、ここで、（Ａ）は、Ｆｃポリペプチドを含むポリペプチド鎖であり、（Ｌ）は、存在する場合、リンカーであり、（Ｃ）は、細胞傷害剤である。（Ｌ）は、存在する場合、（Ａ）を（Ｃ）に連結する。いくつかの場合において、Ｆｃポリペプチドを含むポリペプチド鎖は、２つ以上の細胞傷害剤（例えば、２、３、４、もしくは５つ、または５つを超える細胞傷害剤）を含み得る。
好適な薬物には、例えば、ラパマイシンが含まれる。好適な薬物には、例えば、全トランス型レチノイン酸（ＡＴＲＡ）などのレチノイド、ビタミンＤ３、ビタミンＤ３アナログなどが含まれる。上記のとおり、いくつかの場合において、薬物は、細胞傷害剤である。細胞傷害剤は、当該技術分野において知られている。好適な細胞傷害剤は、細胞死をもたらすか、細胞死を誘導するか、または何らかの方法で細胞生存率を低下させる任意の化合物であり得、例えば、メイタンシノイドおよびメイタンシノイドアナログ、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ－１０６５およびＣＣ－１０６５アナログ、デュオカルマイシンおよびデュオカルマイシンアナログ、カリケアミシンなどのエンジイン、アウリスタチンを含むドラスタチンおよびドラスタチンアナログ、トマイマイシン誘導体、レプトマイシン誘導体、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシルならびにモルホリノドキソルビシンが挙げられる。
例えば、いくつかの場合において、細胞傷害剤は、真核細胞における微小管形成を阻害する化合物である。そのような薬剤には、例えば、メイタンシノイド、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ－１０６５、デュオカルマイシン、デュオカルマイシンアナログ、カリケアミシン、ドラスタチン、ドラスタチンアナログ、アウリスタチン、トマイマイシン、およびレプトマイシン、または前述のいずれか１つのプロドラッグが含まれる。メイタンシノイド化合物には、例えば、Ｎ（２’）－デアセチル－Ｎ（２’）－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）－デアセチル－Ｎ（２’）－（４－メルカプト－１－オキソペンチル）－マイタンシン（ＤＭ３）、およびＮ（２’）－デアセチル－Ｎ２－（４－メルカプト－４－メチル－１－オキソペンチル）－マイタンシン（ＤＭ４）が含まれる。ベンゾジアゼピンには、例えば、インドリノベンゾジアゼピンおよびオキサゾリジノベンゾジアゼピンが含まれる。
細胞傷害剤は、当該技術分野において知られている。好適な細胞傷害剤は、細胞死をもたらすか、細胞死を誘導するか、または何らかの方法で細胞生存率を低下させる任意の化合物であり得、例えば、メイタンシノイドおよびメイタンシノイドアナログ、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ－１０６５およびＣＣ－１０６５アナログ、デュオカルマイシンおよびデュオカルマイシンアナログ、カリケアミシンなどのエンジイン、アウリスタチンを含むドラスタチンおよびドラスタチンアナログ、トマイマイシン誘導体、レプトマイシン誘導体、メトトレキサート、シスプラチン、カルボプラチン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、メルファラン、マイトマイシンＣ、クロラムブシルならびにモルホリノドキソルビシンが挙げられる。
細胞傷害剤には、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、マイタンシンまたはそのアナログもしくは誘導体、アウリスタチンまたはその機能性ペプチドアナログもしくは誘導体、ドラスタチン１０または１５もしくはそれらのアナログ、イリノテカンまたはそのアナログ、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１－デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、カリケアミシンまたはそのアナログもしくは誘導体、代謝拮抗剤、６メルカプトプリン、６チオグアニン、シタラビン、フルダラビン、５フルオロウラシル、デカルバジン、ヒドロキシウレア、アスパラギナーゼ、ゲムシタビン、クラドリビン、アルキル化剤、白金誘導体、デュオカルマイシンＡ、デュオカルマイシンＳＡ、ラケルマイシン（ＣＣ－１０６５）またはそのアナログもしくは誘導体、抗生物質、ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］－ベンゾジアゼピン（ＰＤＢ）、ジフテリア毒素、リシン毒素、コレア毒素、志賀様毒素、ＬＴ毒素、Ｃ３毒素、志賀毒素、百日咳毒素、テタヌス毒素、大豆Ｂｏｗｍａｎ－Ｂｉｒｋプロテアーゼ阻害薬、緑膿菌外毒素、アロリン、サポリン、モデシン、ゲラニン、アブリンＡ鎖、モデシンＡ鎖、アルファ－サルシン、Ａｌｅｕｒｉｔｅｓ ｆｏｒｄｉｉタンパク質、ジアンチンタンパク質、Ｐｈｙｔｏｌａｃｃａ ａｍｅｒｉｃａｎａタンパク質、ｍｏｍｏｒｄｉｃａ ｃｈａｒａｎｔｉａ阻害剤、クルシン、クロチン、ｓａｐａｏｎａｒｉａ ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ阻害剤、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フェノマイシン、エノマイシン毒素、リボヌクレアーゼ（ＲＮａｓｅ）、ＤＮａｓｅ Ｉ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃａｌ ｅｎｔｅｒｏｔｏｘｉｎＡ、アメリカヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、ジフテリア菌毒素、および緑膿菌内毒素が含まれる。
いくつかの場合において、細胞傷害剤は、真核細胞における微小管形成を阻害する化合物である。そのような薬剤には、例えば、メイタンシノイド、ベンゾジアゼピン、タキソイド、ＣＣ－１０６５、デュオカルマイシン、デュオカルマイシンアナログ、カリケアミシン、ドラスタチン、ドラスタチンアナログ、アウリスタチン、トマイマイシン、およびレプトマイシン、または前述のいずれか１つのプロドラッグが含まれる。メイタンシノイド化合物には、例えば、Ｎ（２’）－デアセチル－Ｎ（２’）－（３－メルカプト－１－オキソプロピル）－マイタンシン（ＤＭ１）、Ｎ（２’）－デアセチル－Ｎ（２’）－（４－メルカプト－１－オキソペンチル）－マイタンシン（ＤＭ３）、およびＮ（２’）－デアセチル－Ｎ２－（４－メルカプト－４－メチル－１－オキソペンチル）－マイタンシン（ＤＭ４）が含まれる。ベンゾジアゼピンには、例えば、インドリノベンゾジアゼピンおよびオキサゾリジノベンゾジアゼピンが含まれる。
核酸
本開示は、本開示のＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸を提供する。本開示は、本開示のＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸を提供する。
本開示の単鎖抗原提示ポリペプチドをコードする核酸
上記のように、いくつかの場合において、本開示のＡＰＰは、単一のポリペプチド鎖を含む。上記のように、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、単一のポリペプチド鎖を含む。本開示は、本開示の単鎖ＡＰＰ（本開示の単鎖ＴＭＡＰＰを含む）をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸を提供する。
本開示の多量体ポリペプチドをコードする核酸（複数可）
上記のとおり、いくつかの場合において、本開示のＡＰＰ（本開示のＴＭＡＰＰを含む）は、少なくとも２つの別個のポリペプチド鎖を含む。本開示は、本開示の多量体ＡＰＰ（例えば、多量体ＴＭＡＰＰ）をコードするヌクレオチド配列を含む、核酸を提供する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチド（本開示の多量体ＡＰＰ、本開示の多量体ＴＭＡＰＰ）の個々のポリペプチド鎖は、別個の核酸にコードされる。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドの全てのポリペプチド鎖は、単一の核酸にコードされる。いくつかの場合において、第１の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの場合において、単一の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドおよび本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。
多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖をコードする別個の核酸
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸を提供する。上記のとおり、いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドの個々のポリペプチド鎖は、別個の核酸にコードされる。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドの別個のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素、例えば、プロモーター（真核細胞において機能するプロモーターなど）に作動可能に連結され、ここで、プロモーターは、構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターであり得る。
例えば、本開示は、第１の核酸および第２の核酸を提供し、ここで、第１の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸は、当該多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの場合において、第１および第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素に作動可能に連結される。いくつかの場合において、転写制御要素は、真核細胞において機能するプロモーターである。いくつかの場合において、核酸は、別個の発現ベクター中に存在する。
１つの非限定的な例として、本開示は、第１の核酸および第２の核酸を提供し、第１の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第１のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端の順に、ａ）エピトープ（例えば、Ｔ細胞エピトープ）、ｂ）第１のＭＨＣクラスＩＩポリペプチド、およびｃ）免疫調節ポリペプチド（例えば、上記のような低親和性バリアント）を含み、第２の核酸は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、第２のポリペプチドは、Ｎ末端からＣ末端への順序で、ａ）第２のＭＨＣクラスＩＩポリペプチド、およびｂ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む。好適なＴ細胞エピトープ、ＭＨＣポリペプチド、免疫調節ポリペプチド、およびＩｇ Ｆｃポリペプチドについては、上記のとおりである。いくつかの場合において、第１および第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、転写制御要素に作動可能に連結される。いくつかの場合において、転写制御要素は、真核細胞において機能するプロモーターである。いくつかの場合において、核酸は、別個の発現ベクター中に存在する。
多量体ポリペプチド中に存在する２つ以上のポリペプチドをコードする核酸
本開示は、本開示の多量体ポリペプチドの少なくとも第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸を提供する。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドが第１、第２、および第３のポリペプチドを含む場合、核酸は、第１、第２、および第３のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドおよび第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された、タンパク質分解により切断可能なリンカーを含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドと第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された、配列内リボソーム進入部位（ＩＲＥＳ）を含む。いくつかの場合において、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドと第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間に挿入された、リボソームスキッピングシグナル（またはシス作用性加水分解酵素要素、ＣＨＹＳＥＬ）を含む。本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列と第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列との間にタンパク質分解により切断可能なリンカーが提供される核酸の例は、以下に記載され、これらの実施形態のいずれにおいても、タンパク質分解により切断可能なリンカーをコードするヌクレオチド配列の代わりに、ＩＲＥＳまたはリボソームスキッピングシグナルを使用することができる。
いくつかの場合において、第１の核酸（例えば、組み換え発現ベクター、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡなど）は、本開示の多量体ポリペプチドの第１のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、第２の核酸（例えば、組み換え発現ベクター、ｍＲＮＡ、ウイルスＲＮＡなど）は、本開示の多量体ポリペプチドの第２のポリペプチド鎖をコードするヌクレオチド配列を含む。いくつかの場合において、第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列、および第２のポリペプチドをコードする第２のヌクレオチド配列は、それぞれ、転写制御要素、例えば、プロモーター（真核細胞において機能するプロモーターなど）に作動可能に連結され、ここで、プロモーターは、構成性プロモーターまたは誘導性プロモーターであり得る。
組み換え発現ベクター
本開示は、本開示の核酸を含む、組み換え発現ベクターを提供する。いくつかの場合において、組み換え発現ベクターは、非ウイルスベクターである。いくつかの実施形態において、組み換え発現ベクターは、ウイルスコンストラクト、例えば、組み換えアデノ随伴ウイルスコンストラクト（例えば、米国特許第７，０７８，３８７号参照）、組み換えアデノウイルスコンストラクト、組み換えレンチウイルスコンストラクト、組み換えレトロウイルスコンストラクト、非組み込み型ウイルスベクターなどである。
好適な発現ベクターには、ウイルスベクター（例えば、ワクシニアウイルス、ポリオウイルス、アデノウイルスをベースにするウイルスベクター（例えば、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３５：２５４３ ２５４９，１９９４；Ｂｏｒｒａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ６：５１５ ５２４，１９９９；Ｌｉ ａｎｄ Ｄａｖｉｄｓｏｎ，ＰＮＡＳ ９２：７７００ ７７０４，１９９５；Ｓａｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｈ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ５：１０８８ １０９７，１９９９；ＷＯ９４／１２６４９、ＷＯ９３／０３７６９、ＷＯ９３／１９１９１、ＷＯ９４／２８９３８、ＷＯ９５／１１９８４およびＷＯ９５／００６５５参照）、アデノ随伴ウイルス（例えば、Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ９：８１ ８６，１９９８，Ｆｌａｎｎｅｒｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：６９１６ ６９２１，１９９７；Ｂｅｎｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ ３８：２８５７ ２８６３，１９９７；Ｊｏｍａｒｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ ４：６８３ ６９０，１９９７，Ｒｏｌｌｉｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｇｅｎｅ Ｔｈｅｒ １０：６４１ ６４８，１９９９；Ａｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ Ｍｏｌ Ｇｅｎｅｔ ５：５９１ ５９４，１９９６；Ｓｒｉｖａｓｔａｖａ ｉｎ ＷＯ ９３／０９２３９，Ｓａｍｕｌｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｖｉｒ．（１９８９）６３：３８２２－３８２８；Ｍｅｎｄｅｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｖｉｒｏｌ．（１９８８）１６６：１５４－１６５；およびＦｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（１９９３）９０：１０６１３－１０６１７参照）、ＳＶ４０、単純ヘルペスウイルス、ヒト免疫不全ウイルス（例えば、Ｍｉｙｏｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ ９４：１０３１９ ２３，１９９７；Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｖｉｒｏｌ ７３：７８１２ ７８１６，１９９９参照）、レトロウイルスベクター（例えば、マウス白血病ウイルス、脾臓壊死ウイルス、ならびにラウス肉腫ウイルス、Ｈａｒｖｅｙ肉腫ウイルス、トリ白血病ウイルス、レンチウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、骨髄増殖性肉腫ウイルスおよび乳腺腫瘍ウイルスなどのレトロウイルスに由来するベクター）などが含まれるが、これらに限定されない。多数の好適な発現ベクターが当業者に知られており、多くが市販されている。
使用される宿主／ベクター系に応じて、構成性および誘導性プロモーター、転写エンハンサー要素、転写ターミネーターなどを含む多数の好適な転写および翻訳制御要素のいずれかを発現ベクターに使用することができる（例えば、Ｂｉｔｔｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９８７）Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１５３：５１６－５４４参照）。
いくつかの場合において、本開示のＡＰＰをコードするヌクレオチド配列は、制御要素、例えば、プロモーターなどの転写制御要素に作動可能に連結される。転写制御要素は、真核細胞（例えば、哺乳類細胞）または原核細胞（例えば、細菌または古細菌細胞）のいずれかで機能的であり得る。いくつかの場合において、ＤＮＡ標的ＲＮＡおよび／または部位特異的改変ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列は、ＤＮＡ標的ＲＮＡおよび／または部位特異的改変ポリペプチドをコードする当該ヌクレオチド配列を原核生物および真核細胞の両方で発現させることが可能な複数の制御要素に作動可能に連結される。
好適な真核生物プロモーター（真核細胞で機能するプロモーター）の非限定的な例としては、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）前初期単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）チミジンキナーゼ、前期および後期ＳＶ４０、レトロウイルス由来の長い末端反復（ＬＴＲ）、ならびにマウスメタロチオネイン－Ｉに由来するものが挙げられる。適切なベクターおよびプロモーターの選択は、十分に当業者の技術レベルの範囲内である。発現ベクターはまた、翻訳開始のためのリボソーム結合部位および転写ターミネーターを含有する。発現ベクターはまた、発現の増幅に適切な配列を含み得る。
遺伝子改変された宿主細胞
本開示は、遺伝子改変された宿主細胞を提供し、当該宿主細胞は、本開示の核酸（複数可）で遺伝子改変されている。
好適な宿主細胞には、酵母細胞、昆虫細胞、および哺乳類細胞などの真核細胞が含まれる。いくつかの場合において、宿主細胞は、哺乳類細胞株の細胞である。好適な哺乳類細胞株には、ヒト細胞株、非ヒト霊長類細胞株、げっ歯類（例えば、マウス、ラット）細胞株などが含まれる。好適な哺乳類細胞株には、ＨｅＬａ細胞（例えば、米国培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）番号ＣＣＬ－２）、ＣＨＯ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ９６１８、ＣＣＬ６１、ＣＲＬ９０９６）、２９３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１５７３）、Ｖｅｒｏ細胞、ＮＩＨ ３Ｔ３細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ－１６５８）、Ｈｕｈ－７細胞、ＢＨＫ細胞（例えば、ＡＴＣＣ番号ＣＣＬ１０）、ＰＣ１２細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１７２１）、ＣＯＳ細胞、ＣＯＳ－７細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１６５１）、ＲＡＴ１細胞、マウスＬ細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＣＬＩ．３）、ヒト胎児腎細胞（ＨＥＫ）細胞（ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ１５７３）、ＨＬＨｅｐＧ２細胞などが含まれるが、これらに限定されない。
遺伝子改変された宿主細胞を使用して、本開示のＡＰＰを産生することができる。例えば、遺伝子改変された宿主細胞を使用して、本開示の多量体ＴＭＡＰＰ、または本開示の単鎖ＴＭＡＰＰを産生することができる。ポリペプチド（複数可）をコードするヌクレオチド配列を含む発現ベクター（複数可）を宿主細胞に導入して、遺伝子改変された宿主細胞を生成し、その遺伝子改変された宿主細胞がポリペプチド（複数可）を産生する。
組成物
本開示は、本開示のＡＰＰを含む組成物（医薬組成物を含む）を提供する。本開示は、本開示のＴＭＡＰＰを含む組成物（医薬組成物を含む）を提供する。本開示は、本開示の核酸または組み換え発現ベクターを含む組成物（医薬組成物を含む）を提供する。
抗原提示ポリペプチドを含む組成物
本開示の組成物は、本開示のＡＰＰまたは本開示のＴＭＡＰＰに加えて、塩、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４など；緩衝剤、例えば、Ｔｒｉｓ緩衝液、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’－（２－エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２－（Ｎ－モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ－トリス［ヒドロキシメチル］メチル－３－アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）など；可溶化剤；界面活性剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ－２０などの非イオン性界面活性剤；プロテアーゼ阻害薬；グリセロールなどのうちの１つ以上を含み得る。
組成物は、薬学的に許容される賦形剤を含み得、賦形剤については、様々なものが当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，１９ｔｈ Ｅｄ．（１９９５）または最新版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ；Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．を含む、様々な公開物中に十分記載されている。
医薬組成物は、ｉ）本開示のＡＰＰまたは本開示のＴＭＡＰＰ、およびｉｉ）薬学的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの場合において、主題の医薬組成物は、対象への投与に好適なものであり、例えば、無菌である。例えば、いくつかの実施形態において、主題の医薬組成物は、ヒト対象への投与に好適なものであり、例えば、組成物が無菌であり、検出可能な発熱物質および／または他の毒素を含まない。
タンパク質組成物は、他の成分、例えば、医薬品等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルカム、セルロース、グルコース、スクロース、マグネシウム、カーボネートなどを含み得る。組成物は、生理学的条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤など、例えば、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウム、塩酸塩、硫酸塩、溶媒和物（例えば、混合イオン性塩、水、有機物質）、水和物（例えば、水）などを含み得る。
例えば、組成物は、水溶液、粉末形態、顆粒剤、錠剤、丸剤、坐剤、カプセル剤、懸濁剤、スプレーなどを含み得る。組成物は、以下に記載される様々な投与経路に応じて製剤化され得る。
本開示のＡＰＰまたは本開示のＴＭＡＰＰが注射剤として組織に直接投与される場合（例えば、皮下、腹腔内、筋肉内、リンパ管内、および／または静脈内投与）、製剤は、即時使用可能な剤形として、または非水性形態（例えば、再構成可能な貯蔵安定性粉末）もしくは薬学的に許容される担体および賦形剤で構成される液剤などの水性形態として、提供することができる。タンパク質含有製剤はまた、投与後の主題タンパク質の血清半減期を延長するように提供することもできる。例えば、タンパク質は、コロイドとして調製されたリポソーム製剤、または血清半減期を延長する他の従来技術で提供され得る。リポソームの調製には、例えば、Ｓｚｏｋａ ｅｔ ａｌ．１９８０ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｂｉｏｅｎｇ．９：４６７、米国特許第４，２３５，８７１号，同第４，５０１，７２８号および同第４，８３７，０２８号に記載されるような様々な方法が利用可能である。調製物はまた、制御放出形態または徐放性形態で提供されてもよい。
いくつかの場合において、本開示の組成物は、ａ）本開示のＡＰＰと、ｂ）生理食塩水（例えば、０．９％ＮａＣｌ）と、を含む。いくつかの場合において、本開示の組成物は、ａ）本開示のＴＭＡＰＰと、ｂ）生理食塩水（例えば、０．９％ＮａＣｌ）と、を含む。いくつかの場合において、組成物は、無菌である。いくつかの場合において、組成物は、ヒト対象への投与に好適なものであり、例えば、組成物は、無菌であり、検出可能な発熱物質および／または他の毒素を含まない。したがって、本開示は、ａ）本開示のＴＭＡＰＰと、ｂ）生理食塩水（例えば、０．９％ＮａＣｌ）と、を含む組成物を提供し、当該組成物は、無菌であり、検出可能な発熱物質および／または他の毒素を含まない。
非経口投与に好適な製剤の他の例としては、等張無菌注射用液剤、抗酸化剤、静菌剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤が挙げられる。例えば、主題の医薬組成物は、容器、例えば、無菌容器、例えば、シリンジ中に存在し得る。製剤は、アンプルおよびバイアルなどの単位用量または複数回用量の密封容器で提供することができ、使用直前に注射剤用の無菌液状賦形剤、例えば、水の添加のみを要するフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができる。即時注射用液剤および懸濁剤は、滅菌された散剤、顆粒剤および錠剤から調製することができる。
製剤中における本開示のＡＰＰまたは本開示のＴＭＡＰＰの濃度は、大きく変えることができ（例えば、重量で約０．１％未満、通常、約２％または少なくとも約２％から２０％～５０％までまたはそれ以上）、選択された特定の投与様式および患者の必要性に従って、主に、液量、粘度、および患者による因子に基づいて通常選択される。
本開示は、本開示の組成物、例えば、液体組成物を含む、容器を提供する。容器は、例えば、シリンジ、アンプルなどであってよい。いくつかの場合において、容器は、無菌である。いくつかの場合において、容器も組成物も無菌である。
核酸または組み換え発現ベクターを含む組成物
本開示は、本開示の核酸または組み換え発現ベクターを含む組成物、例えば、医薬組成物を提供する。薬学的に許容される賦形剤は、多種多様なものが当該技術分野において知られており、本明細書で詳細に論じる必要はない。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ”，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ ７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，３ｒｄ ｅｄ．Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．を含む、様々な公開物中に十分記載されている。
本開示の組成物は、ａ）本開示のＡＰＰまたは本開示のＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸または１つ以上の組み換え発現ベクターと、ｂ）緩衝液、界面活性剤、抗酸化剤、親水性ポリマー、デキストリン、キレート化剤、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、静菌剤、湿潤剤、および保存剤のうちの１つ以上と、を含み得る。好適な緩衝液には、（例えば、Ｎ，Ｎ－ビス（２－ヒドロキシエチル）－２－アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、ビス（２－ヒドロキシエチル）アミノ－トリス（ヒドロキシメチル）メタン（ＢＩＳ－Ｔｒｉｓ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－Ｎ’３－プロパンスルホン酸（ＥＰＰＳまたはＨＥＰＰＳ）、グリシルグリシン、Ｎ－２－ヒドロキシエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、３－（Ｎ－モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、ピペラジン－Ｎ，Ｎ’－ビス（２－エタン－スルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）、炭酸水素ナトリウム、３－（Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）－メチル－アミノ）－２－ヒドロキシ－プロパンスルホン酸）ＴＡＰＳＯ、（Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－２－アミノエタンスルホン酸（ＴＥＳ）、Ｎ－トリス（ヒドロキシメチル）メチル－グリシン（トリシン）、トリス（ヒドロキシメチル）－アミノメタン（Ｔｒｉｓ）など）が含まれるが、これらに限定されない。好適な塩には、例えば、ＮａＣｌ、ＭｇＣｌ２、ＫＣｌ、ＭｇＳＯ４などが含まれる。
本開示の医薬製剤は、本開示の核酸または組み換え発現ベクターを、約０．００１％～約９０％（ｗ／ｗ）の量で含み得る。製剤の以下の記載において、「主題の核酸または組み換え発現ベクター」は、本開示の核酸または組み換え発現ベクターを含むことが理解される。例えば、いくつかの実施形態において、主題の製剤は、本開示の核酸または組み換え発現ベクターを含む。
主題の核酸または組み換え発現ベクターは、他の化合物または化合物の混合物との混合、カプセル化、コンジュゲート、または別の方法による会合が可能であり、かかる化合物には、例えば、リポソームまたは受容体標的分子が含まれ得る。主題の核酸または組み換え発現ベクターは、取り込み、分布および／または吸収を助ける１つ以上の成分と組み合わせて製剤にすることができる。
主題の核酸または組み換え発現ベクター組成物は、限定するものではないが、錠剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、液状シロップ剤、軟質ゲル剤、坐剤、および浣腸剤などの多くの可能な剤形のうちのいずれかに製剤化することができる。主題の核酸または組み換え発現ベクター組成物はまた、水性、非水性または混合媒体中の懸濁剤として製剤化することもできる。水性懸濁剤は、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを含む、懸濁剤の粘度を高める物質を更に含有し得る。懸濁剤は、安定剤も含有し得る。
主題の核酸または組み換え発現ベクターを含む製剤は、リポソーム製剤であり得る。本明細書で使用されるとき、「リポソーム」という用語は、球状の二重層（複数可）に配置された両親媒性脂質から構成される小胞を意味する。リポソームは、親油性材料から形成される膜と、送達される組成物を含有する水性内部と、を有する、単層または多層の小胞である。カチオン性リポソームは、正に荷電したリポソームであり、負に荷電したＤＮＡ分子と相互作用して安定な複合体を形成することができる。ｐＨ感受性または負に荷電したリポソームは、ＤＮＡと複合体を形成するのではなく、ＤＮＡを捕捉すると考えられる。カチオン性および非カチオン性のいずれのリポソームも、主題の核酸または組み換え発現ベクターを送達するために使用することができる。
リポソームにはまた、「立体的に安定化された」リポソームも含まれ、この用語は、本明細書で使用されるとき、１つ以上の特殊な脂質を含むリポソームを指し、この特殊な脂質は、リポソームに組み込まれると、そのような特殊な脂質を欠くリポソームと比較して循環寿命を向上させる。立体的に安定化されたリポソームの例は、リポソームの小胞形成脂質部分の一部が１つ以上の糖脂質を含むもの、またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）部分などの１つ以上の親水性ポリマーにより誘導体化されているものである。リポソームおよびその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号に更に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
本開示の製剤および組成物はまた、界面活性剤を含み得る。薬物製品、製剤および乳剤における界面活性剤の使用は、当該技術分野においてよく知られている。界面活性剤およびその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号に更に記載されている。
一実施形態において、核酸の効率的な送達をもたらすために、様々な浸透促進剤が含まれる。非脂溶性薬物が細胞膜を超えて拡散することを助けるのに加えて、浸透促進剤は、脂溶性薬物の透過性も向上させる。浸透促進剤は、５つの広い分類、すなわち、界面活性剤、脂肪酸、胆汁酸塩、キレート化剤、および非キレート化非界面活性剤のうちの１つに属するように分類され得る。浸透促進剤およびその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号に更に記載されており、その全体が参照により本明細書に援用される。
経口投与用の組成物および製剤には、散剤または顆粒剤、微粒子、ナノ粒子、水もしくは非水性媒体中の懸濁剤もしくは液剤、カプセル剤、ゲルカプセル剤、サシェ剤、錠剤、またはミニ錠剤が含まれる。粘稠剤、矯味剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤または結合剤が望ましい場合がある。好適な経口製剤には、主題のアンチセンス核酸が、１つ以上の浸透促進剤、界面活性剤およびキレート剤とともに投与されるものが含まれる。好適な界面活性剤には、脂肪酸および／またはそのエステルもしくは塩、胆汁酸および／またはその塩が含まれるが、これらに限定されない。好適な胆汁酸／塩および脂肪酸ならびにその使用は、米国特許第６，２８７，８６０号に更に記載されている。また、浸透促進剤の組み合わせ、例えば、胆汁酸／塩と組み合わせた脂肪酸／塩も好適である。例示的な好適な組み合わせは、ラウリン酸、カプリン酸およびＵＤＣＡのナトリウム塩である。更なる浸透促進剤には、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、およびポリオキシエチレン－２０－セチルエーテルが含まれるが、これらに限定されない。好適な浸透促進剤にはまた、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド、トリエタノールアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、２－ピロリドンおよびその誘導体、テトラヒドロフルフリルアルコール、ならびにＡＺＯＮＥ（商標）が含まれる。
方法
本開示のＡＰＰは、様々な研究および診断目的に有用である。例えば、本開示のＡＰＰは、抗原特異的Ｔ細胞を直接的にまたは間接的に標識するために使用され得る。
本開示のＴＭＡＰＰは、Ｔ細胞の活性の調節に有用である。したがって、本開示は、Ｔ細胞の活性を調節する方法であって、一般に、標的Ｔ細胞を本開示のＴＭＡＰＰに接触させることを伴う、方法を提供する。
抗原特異的Ｔ細胞を検出する方法
本開示は、抗原特異的Ｔ細胞を検出する方法を提供する。方法は、Ｔ細胞を本開示のＡＰＰと接触させることと、Ｔ細胞に対するＡＰＰの結合を検出することと、を含む。
本開示は、抗原特異的Ｔ細胞を検出する方法であって、Ｔ細胞を本開示のＡＰＰと接触させることを含み、Ｔ細胞に対するＡＰＰの結合は、Ｔ細胞がＡＰＰに存在するエピトープに特異的であることを示す、方法を提供する。
いくつかの場合において、ＡＰＰは、検出可能な標識を含む。好適な検出可能な標識には、放射性同位体、蛍光ポリペプチド、または蛍光産物を生成する酵素および有色産物を生成する酵素が含まれるが、これらに限定されない。ＡＰＰが検出可能な標識を含む場合、Ｔ細胞に対するＡＰＰの結合は、当該検出可能な標識を検出することによって検出される。
好適な蛍光タンパク質には、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）またはそのバリアント、ＧＦＰの青色蛍光バリアント（ＢＦＰ）、ＧＦＰのシアン蛍光バリアント（ＣＦＰ）、ＧＦＰの黄色蛍光バリアント（ＹＦＰ）、改良型ＧＦＰ（ＥＧＦＰ）、改良型ＣＦＰ（ＥＣＦＰ）、改良型ＹＦＰ（ＥＹＦＰ）、ＧＦＰＳ６５Ｔ、Ｅｍｅｒａｌｄ、Ｔｏｐａｚ（ＴＹＦＰ）、Ｖｅｎｕｓ、Ｃｉｔｒｉｎｅ、ｍＣｉｔｒｉｎｅ、ＧＦＰｕｖ、不安定化ＥＧＦＰ（ｄＥＧＦＰ）、不安定化ＥＣＦＰ（ｄＥＣＦＰ）、不安定化ＥＹＦＰ（ｄＥＹＦＰ）、ｍＣＦＰｍ、Ｃｅｒｕｌｅａｎ、Ｔ－Ｓａｐｐｈｉｒｅ、ＣｙＰｅｔ、ＹＰｅｔ、ｍＫＯ、ＨｃＲｅｄ、ｔ－ＨｃＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ、ＤｓＲｅｄ２、ＤｓＲｅｄモノマー、Ｊ－Ｒｅｄ、ダイマー２、ｔ－ダイマー２（１２）、ｍＲＦＰ１、ポシロポリン、Ｒｅｎｉｌｌａ ＧＦＰ、Ｍｏｎｓｔｅｒ ＧＦＰ、ｐａＧＦＰ、Ｋａｅｄｅタンパク質およびｋｉｎｄｌｉｎｇタンパク質、フィコビリタンパク質およびフィコビリタンパク質結合体（Ｂ－フィコエリトリン、Ｒ－フィコエリトリンおよびアロフィコシアニンを含む）が含まれるが、これらに限定されない。蛍光タンパク質の他の例としては、ｍＨｏｎｅｙｄｅｗ、ｍＢａｎａｎａ、ｍＯｒａｎｇｅ、ｄＴｏｍａｔｏ、ｔｄＴｏｍａｔｏ、ｍＴａｎｇｅｒｉｎｅ、ｍＳｔｒａｗｂｅｒｒｙ、ｍＣｈｅｒｒｙ、ｍＧｒａｐｅ１、ｍＲａｓｐｂｅｒｒｙ、ｍＧｒａｐｅ２、ｍＰｌｕｍ（Ｓｈａｎｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２：９０５－９０９）などが挙げられる。花虫類種に由来する種々の蛍光および有色タンパク質のいずれか、例えば、Ｍａｔｚ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１７：９６９－９７３に記載されているものなども使用に適している。
好適な酵素には、西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）、β－ガラクトシダーゼ（ＧＡＬ）、グルコース－６－リン酸デヒドロゲナーゼ、β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼ、β－グルクロニダーゼ、インベルターゼ、キサンチンオキシダーゼ、ホタルルシフェラーゼ、グルコースオキシダーゼ（ＧＯ）などが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの場合において、Ｔ細胞に対するＡＰＰの結合は、検出可能に標識された、ＡＰＰに特異的な抗体を使用して検出される。ＡＰＰに特異的な抗体は、放射性同位体、蛍光ポリペプチド、または蛍光産物を生成する酵素、または有色産物を生成する酵素などの検出可能な標識を含み得る。
いくつかの場合において、検出されるＴ細胞は、複数のＴ細胞を含むサンプル中に存在する。例えば、検出されるＴ細胞は、１０～１０９個のＴ細胞、例えば、１０～１０２、１０２～１０４、１０４～１０６、１０６～１０７、１０７～１０８、または１０８～１０９、または１０９個を超えるＴ細胞を含むサンプル中に存在し得る。
Ｔ細胞活性を調節する方法
本開示は、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法であって、Ｔ細胞を本開示のＴＭＡＰＰに接触させることを含み、Ｔ細胞を本開示のＴＭＡＰＰに接触させることにより、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する、方法を提供する。いくつかの場合において、接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで生じる。いくつかの場合において、接触は、ｉｎ ｖｉｖｏで生じる。いくつかの場合において、接触は、ｅｘ ｖｉｖｏで生じる。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰに接触させるＴ細胞は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である。Ｔｒｅｇは、ＣＤ４＋、ＦＯＸＰ３＋、およびＣＤ２５＋である。Ｔｒｅｇは、自己反応性Ｔ細胞を抑制することができる。いくつかの場合において、本開示の方法は、Ｔｒｅｇを活性化し、それにより、自己反応性Ｔ細胞の活性を低下させる。
本開示は、Ｔｒｅｇの増殖を増加させる方法であって、Ｔｒｅｇを本開示のＴＭＡＰＰに接触させることを含み、当該接触させることにより、Ｔｒｅｇの増殖を増加させる、方法を提供する。本開示は、個体におけるＴｒｅｇの数を増加させる方法であって、個体に本開示のＴＭＡＰＰを投与することを含み、当該投与することにより、個体におけるＴｒｅｇの数の増加をもたらす、方法を提供する。例えば、Ｔｒｅｇの数は、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも２倍、少なくとも２．５倍、少なくとも５倍、少なくとも１０倍、または１０倍を超えて増加し得る。
いくつかの場合において、接触させる細胞は、ヘルパーＴ細胞であり、ヘルパーＴ細胞を本開示のＴＭＡＰＰに接触させることにより、ヘルパーＴ細胞の活性化をもたらす。いくつかの場合において、ヘルパーＴ細胞の活性化は、ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞、例えば、がん細胞を標的とし、殺傷するＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞の活性化および／または数の増加をもたらす。
治療法
本開示は、治療方法であって、個体におけるエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節し、個体を治療するのに有効な量の本開示のＴＭＡＰＰ、または当該ＴＭＡＰＰをコードする１つ以上の核酸を個体に投与することを含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、本開示のＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の組み換え発現ベクターを投与すること含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、本開示のＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上のｍＲＮＡ分子を投与することを含む。いくつかの場合において、本開示の治療方法は、それを必要とする個体に、本開示のＴＭＡＰＰを投与することを含む。治療することができる状態には、がんおよび自己免疫障害が含まれる。
本開示は、個体におけるエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法であって、個体に、有効量の本開示のＴＭＡＰＰ、または当該ＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸（例えば、発現ベクター、ｍＲＮＡなど）を投与することを含み、当該ＴＭＡＰＰは、個体におけるエピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する、方法を提供する。エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節することは、個体の疾患または障害を治療することができる。したがって、本開示は、治療方法であって、それを必要とする個体に、有効量の本開示のＴＭＡＰＰ（例えば、本開示の多量体ＴＭＡＰＰ、または本開示の単鎖ＴＭＡＰＰ）を投与すること含む、治療方法を提供する。いくつかの場合において、疾患または障害は、自己免疫疾患または障害である。いくつかの場合において、疾患または障害は、がんである。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、活性化ポリペプチドであり、ＴＭＡＰＰは、エピトープ特異的Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの場合において、エピトープは、がん関連エピトープであり、ＴＭＡＰＰ（例えば、本開示の多量体ＴＭＡＰＰ、または本開示の単鎖ＴＭＡＰＰ）は、がん関連エピトープに特異的なＴ細胞の活性を増大させる。
本開示は、個体のがんを治療する方法であって、個体に、有効量の本開示のＴＭＡＰＰ、または当該ＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸（例えば、発現ベクター、ｍＲＮＡなど）を投与することを含み、当該ＴＭＡＰＰは、がんエピトープであるＴ細胞エピトープを含み、多量体ポリペプチドは、刺激性免疫調節ポリペプチドを含む、方法を提供する。いくつかの場合において、「有効量」の本開示のＴＭＡＰＰは、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体におけるがん細胞の数が減少する量である。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの「有効量」は、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体におけるがん細胞の数が、ＴＭＡＰＰの投与前、またはＴＭＡＰＰによる投与のない状態の個体におけるがん細胞の数と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する量である。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの「有効量」は、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体におけるがん細胞の数が検出不可能なレベルまで減少する量である。いくつかの場合において、「有効量」の本開示のＴＭＡＰＰは、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体における腫瘍量が減少する量である。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの「有効量」は、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体における腫瘍量が、ＴＭＡＰＰの投与前、またはＴＭＡＰＰによる投与のない状態の個体における腫瘍量と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する量である。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの「有効量」は、それを必要とする個体（腫瘍を有する個体）に１以上の用量で投与されたとき、当該個体における腫瘍体積が減少する量である。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの「有効量」は、それを必要とする個体（腫瘍を有する個体）に１以上の用量で投与されたとき、当該個体における腫瘍体積が、ＴＭＡＰＰの投与前、またはＴＭＡＰＰによる投与のない状態の個体における腫瘍体積と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する量である。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの「有効量」は、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体の生存期間が増大する量である。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの「有効量」は、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、ＴＭＡＰＰによる投与のない状態の個体において予想される生存期間と比較して、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、３ヶ月～６ヶ月、６ヶ月～１年、１年～２年、２年～５年、５年～１０年、または１０年を超えて当該個体の生存期間が増大する量である。
いくつかの場合において、免疫調節ポリペプチドは、阻害性ポリペプチドであり、本開示のＴ ＴＭＡＰＰは、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を阻害する。いくつかの場合において、エピトープは、自己エピトープであり、本開示のＴＭＡＰＰは、自己エピトープに特異的なＴ細胞の活性を選択的に阻害する。
本開示は、個体の自己免疫障害を治療する方法であって、個体に、有効量の本開示のＴＭＡＰＰ、または当該ＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸を投与することを含み、当該ＴＭＡＰＰ（例えば、本開示の多量体ＴＭＡＰＰまたは本開示の単鎖ＴＭＡＰＰ）は、自己エピトープであるＴ細胞エピトープを含み、当該ＴＭＡＰＰは、阻害性免疫調節ポリペプチドである、方法を提供する。いくつかの場合において、「有効量」の本開示のＴＭＡＰＰは、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、自己反応性Ｔ細胞の数が、ＴＭＡＰＰの投与前、またはＴＭＡＰＰによる投与のない状態の個体における自己反応性Ｔ細胞の数と比較して、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％減少する量である。いくつかの場合において、「有効量」の本開示のＴＭＡＰＰは、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体におけるＴｈ２サイトカインの産生が減少する量である。いくつかの場合において、「有効量」の本開示のＴＭＡＰＰは、それを必要とする個体に１以上の用量で投与されたとき、当該個体の自己免疫疾患に関連する１つ以上の症状を改善する量である。
上記のとおり、いくつかの場合において、主題の治療方法の実施にあたり、本開示のＴＭＡＰＰは、それを必要とする個体に、ポリペプチドそのものとして投与される。他の場合において、主題の治療方法の実施にあたり、ＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む１つ以上の核酸が、それを必要とする個体に投与される。したがって、他の場合において、本開示の１つ以上の核酸、例えば、本開示の１つ以上の組み換え発現ベクターが、それを必要とする個体に投与される。
製剤
好適な製剤は、上記のとおりであり、好適な製剤は、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの場合において、好適な製剤は、ａ）本開示のＴＭＡＰＰと、ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む。いくつかの場合において、好適な製剤は、ａ）本開示のＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む核酸と、ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含み、いくつかの場合、核酸は、ｍＲＮＡである。いくつかの場合において、好適な製剤は、ａ）本開示のＴＭＡＰＰの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第１の核酸と、ｂ）本開示のＴＭＡＰＰの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第２の核酸と、ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む。いくつかの場合において、好適な製剤は、ａ）本開示のＴＭＡＰＰをコードするヌクレオチド配列を含む組み換え発現ベクターと、ｂ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む。いくつかの場合において、好適な製剤は、ａ）本開示のＴＭＡＰＰの第１のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第１の組み換え発現ベクターと、ｂ）本開示のＴＭＡＰＰの第２のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む第２の組み換え発現ベクターと、ｃ）薬学的に許容される賦形剤と、を含む。
好適な薬学的に許容される賦形剤は、上記のとおりである。
用量
好適な用量は、様々な臨床学的因子に基づき、主治医または他の有資格医療関係者によって決定され得る。医療分野においてよく知られているように、任意のある患者に対する用量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定のポリペプチドまたは核酸、患者の性別、投与の時間および経路、全般的な健康状態、ならびに同時に投与される他の薬物を含む、多くの因子に依存する。本開示の多量体ポリペプチドまたは単鎖ポリペプチド（例えば、多量体ＴＭＡＰＰまたは単鎖ＴＭＡＰＰ）は、１用量当たり１ｎｇ／ｋｇ体重～２０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、０．５ｍｇ／ｋｇ体重～５ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され得るが、前述の因子を特に考慮した上で、この例示的範囲を下回る用量または上回る用量が想定される。レジメンが連続注入である場合、１μｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重／分の範囲内であってもよい。本開示のＴＭＡＰＰは、約１ｍｇ／ｋｇ体重～５０ｍｇ／ｋｇ体重、例えば、約１ｍｇ／ｋｇ体重～約５ｍｇ／ｋｇ体重、約５ｍｇ／ｋｇ体重～約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重～約１５ｍｇ／ｋｇ体重、約１５ｍｇ／ｋｇ体重～約２０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重～約２５ｍｇ／ｋｇ体重、約２５ｍｇ／ｋｇ体重～約３０ｍｇ／ｋｇ体重、約３０ｍｇ／ｋｇ体重～約３５ｍｇ／ｋｇ体重、約３５ｍｇ／ｋｇ体重～約４０ｍｇ／ｋｇ体重、または約４０ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与され得る。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰの好適な用量は、０．０１μｇ～１００ｇ／ｋｇ体重、０．１μｇ～１０ｇ／ｋｇ体重、１μｇ～１ｇ／ｋｇ体重、１０μｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００μｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、または１００μｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重である。当業者であれば、体液または組織において測定された投与薬剤の滞留時間および濃度に基づいて、反復投与頻度を容易に推定することができる。治療が成功した後、疾患状態の再発を予防するために、患者に維持療法を受けさせることが望ましい場合もあり、この場合、本開示の多量体ポリペプチドまたは単鎖ポリペプチド（例えば、多量体ＴＭＡＰＰまたは単鎖ＴＭＡＰＰ）は、０．０１μｇ～１００ｇ／ｋｇ体重、０．１μｇ～１０ｇ／ｋｇ体重、１μｇ～１ｇ／ｋｇ体重、１０μｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重、１００μｇ～１０ｍｇ／ｋｇ体重、または１００μｇ～１ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の維持用量で投与される。
当業者であれば、特定の多量体ポリペプチドまたは単鎖ポリペプチド（多量体ＴＭＡＰＰまたは単鎖ＴＭＡＰＰ）、症状の重症度および副作用に対する対象の感受性に応じて、用量レベルが変わり得ることを容易に理解するであろう。所与の化合物に好ましい用量は、様々な手段により、当業者によって容易に決定される。
いくつかの場合において、複数回用量の本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターが投与される。本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターの投与頻度は、様々な因子のいずれか、例えば、症状の重症度などに応じて変わり得る。例えば、いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、月１回、月２回、月３回、隔週（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与される。
本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターの投与継続期間、例えば、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターが投与される期間は、様々な因子のいずれか、例えば、患者の応答などに応じて変わり得る。例えば、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、約１日～約１週間、約２週間～約４週間、約１ヶ月～約２ヶ月、約２ヶ月～約４ヶ月、約４ヶ月～約６ヶ月、約６ヶ月～約８ヶ月、約８ヶ月～約１年、約１年～約２年、もしくは約２年～約４年またはそれ以上に及ぶ期間にわたって投与され得る。
投与経路
活性剤（本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクター）は、ｉｎ ｖｉｖｏ法およびｅｘ ｖｉｖｏ法、ならびに全身および局所投与経路を含む、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法および経路を使用して個体に投与される。
従来の薬学的に許容される投与経路には、腫瘍内、腫瘍近傍、筋肉内、気管内、リンパ管内、頭蓋内、皮下、皮内、局所適用、静脈内、動脈内、経直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸および非経口の投与経路が含まれる。投与経路は、ＴＭＡＰＰおよび／または所望の効果に応じて、組み合わされてもよいし、所望により調節されてもよい。本開示のＴＭＡＰＰ、または本開示の核酸もしくは組み換え発現ベクターは、単回投与または複数回投与で投与され得る。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、静脈内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、筋肉内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、リンパ管内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、局所投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、腫瘍内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、腫瘍近傍に投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、頭蓋内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、皮下投与される。
いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、静脈内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、筋肉内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、局所投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、腫瘍内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、腫瘍近傍に投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、頭蓋内投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、皮下投与される。いくつかの場合において、本開示のＴＭＡＰＰは、リンパ管内投与される。
本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターは、全身または局所経路を含む、従来の薬物の送達に好適な任意の利用可能な従来の方法および経路を使用して宿主に投与することができる。一般に、本開示の方法での使用が企図される投与経路には、経腸、非経口および吸入経路が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。
吸入投与以外の非経口投与経路には、局所、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、胸骨内、腫瘍内、リンパ管内、腫瘍近傍および静脈内経路、すなわち、消化管経路以外の任意の投与経路が含まれるが、必ずしもこれらに限定されない。非経口投与は、本開示のＴＭＡＰＰ、本開示の核酸、または本開示の組み換え発現ベクターの全身送達または局所送達をもたらすために実施することができる。全身送達が所望される場合、投与は、典型的に、医薬品の浸潤性または全身吸収による局所投与または粘膜投与を伴う。
治療に好適な対象
本開示の方法による治療に好適な対象には、がんを有する個体が含まれ、これには、がんであると診断された個体、がんに対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体、およびがんに対する治療を受け、当該治療に最初は応答したが、その後抵抗性となった個体が含まれる。
本開示の方法による治療に好適な対象には、自己免疫疾患を有する個体が含まれ、これには、自己免疫疾患であると診断された個体、および自己免疫疾患に対する治療を受けたが、当該治療に応答しなかった個体が含まれる。本開示の方法で治療することができる自己免疫疾患には、セリアック病、多発性硬化症、リウマチ様関節炎、Ｉ型自己免疫性糖尿病（ＩＤＤＭ）、クローン病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、自己免疫性脳脊髄炎、重症筋無力症（ＭＧ）、橋本病、グッドパスチャー症候群、天疱瘡（例えば、尋常性天疱瘡）、グレーヴス病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少性紫斑病、抗コラーゲン抗体による強皮症、混合性結合組織病、多発性筋炎、悪性貧血、特発性アジソン病、自己免疫関連不妊症、糸球体腎炎（例えば、急速進行性糸球体腎炎、増殖性糸球体腎炎）、水疱性類天疱瘡、およびシェーグレン症候群が含まれるが、これらに限定されない。
共刺激ポリペプチドを選択的に送達する方法
本開示は、ＩＬ－２などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるＩＬ－２バリアントなどの天然共刺激ポリペプチドの低親和性バリアントを、例えば、所与のエピトープに特異的なＴＣＲを標的とするように、選択されたＴ細胞または選択されたＴ細胞集団に送達する方法を提供する。本開示は、ＩＬ－２などの共刺激ポリペプチド、または本明細書で開示されるＩＬ－２バリアントなどの天然共刺激ポリペプチドの低親和性バリアントを、本開示のＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープに特異的なＴＣＲを持つ標的Ｔ細胞に選択的に送達する方法を提供する。方法は、Ｔ細胞の集団を本開示のＴＭＡＰＰと接触させることを含む。Ｔ細胞の集団は、ｉ）標的Ｔ細胞と、ｉｉ）エピトープに特異的でない非標的Ｔ細胞（例えば、エピトープ特異的Ｔ細胞が結合するエピトープ以外のエピトープ（複数可）に特異的なＴ細胞）と、を含む、混合集団であり得る。エピトープ特異的Ｔ細胞は、ＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープ提示ペプチドに特異的であり、ＴＭＡＰＰによって提供されるペプチドＨＬＡ複合体またはペプチドＭＨＣ複合体に結合する。Ｔ細胞の集団をＴＭＡＰＰに接触させると、ＴＭＡＰＰ中に存在する共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２または低親和性ＩＬ－２バリアント）が、ＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープに特異的なＴ細胞（複数可）に選択的に送達される。
したがって、本開示は、ＩＬ－２などの共刺激ポリペプチド、もしくは本明細書で開示されるＩＬ－２バリアントなどの天然共刺激ポリペプチドの低親和性バリアント、または両方の組み合わせを、標的Ｔ細胞に選択的に送達する方法であって、Ｔ細胞の混合集団を本開示のＴＭＡＰＰと接触させることを含む、方法を提供する。Ｔ細胞の混合集団は、標的Ｔ細胞と非標的Ｔ細胞とを含む。標的Ｔ細胞は、ＴＭＡＰＰ内に存在するエピトープに特異的である。Ｔ細胞の混合集団を本開示のＴＭＡＰＰに接触させると、ＴＭＡＰＰ内に存在する共刺激ポリペプチド（複数可）が、標的Ｔ細胞に送達される。
例えば、本開示のＴＭＡＰＰを、ｉ）ＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープに特異的な標的Ｔ細胞（複数可）と、ｉｉ）非標的Ｔ細胞（複数可）、例えば、ＴＭＡＰＰ中に存在するエピトープではない第２のエピトープ（複数可）に特異的なＴ細胞（複数可）とを含む、Ｔ細胞の集団に接触させる。当該集団に接触させると、ＴＭＡＰＰ中に存在する共刺激ポリペプチド（複数可）（例えば、天然共刺激ポリペプチド（例えば、天然ＩＬ－２）または天然共刺激ポリペプチドの低親和性バリアント（例えば、本明細書で開示されるＩＬ－２バリアント））の選択的送達が標的Ｔ細胞にもたらされる。したがって、例えば、ＴＭＡＰＰに結合するのは、非標的Ｔ細胞の５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１５％未満、１０％未満、５％未満、または４％未満、３％未満、２％未満または１％未満であり、結果として、共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２またはＩＬ－２バリアント）は、非標的Ｔ細胞には送達されない。
いくつかの場合において、Ｔ細胞の集団は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのものである。いくつかの場合において、Ｔ細胞の集団は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのものであり、本開示のＴＭＡＰＰに対する標的Ｔ細胞集団の生物学的応答（例えば、Ｔ細胞の活性化および／または増大および／または表現型分化）は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養の環境で惹起される。例えば、Ｔ細胞の混合集団は、個体から取得することができ、ｉｎ ｖｉｔｒｏでＴＭＡＰＰと接触させることができる。かかる接触は、定められた用量（複数可）および／または曝露スケジュール（複数可）での単回または複数回のＴ細胞の集団の曝露を含み得る。いくつかの場合において、当該接触により、Ｔ細胞の集団内の標的Ｔ細胞の選択的な結合／活性化および／または拡大が生じ、活性化および／または拡大された標的Ｔ細胞の集団が生成される。一例として、Ｔ細胞の混合集団は、末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）であり得る。例えば、患者由来のＰＢＭＣは、標準的な採血およびＰＢＭＣ濃縮技術によって取得することができ、その後、標準的なリンパ球培養条件下で０．１～１０００ｎＭの本開示のＴＭＡＰＰに曝露される。ｉｎ ｖｉｔｒｏ培養物中の標的Ｔ細胞の存在量は、定められた用量およびスケジュールでのＴ細胞混合集団の曝露前、曝露中、および曝露後の時点で、特定のペプチド－ＭＨＣ多量体および／または表現型マーカーおよび／または機能活性（例えば、サイトカインＥＬＩＳｐｏｔアッセイ）によってモニタリングすることができる。いくつかの場合において、抗原特異的細胞の最適な存在量および／または表現型がｉｎ ｖｉｔｒｏで達成されたら、活性化および／または拡大された標的Ｔ細胞の集団の全てまたは一部が個体（Ｔ細胞の混合集団が取得された個体）に投与される。
いくつかの場合において、Ｔ細胞の集団は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのものである。例えば、Ｔ細胞の混合集団は、個体から取得され、ｉｎ ｖｉｔｒｏで本開示のＴＭＡＰＰと接触させる。かかる接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞培養の環境における、定められた用量（複数可）および／または曝露スケジュール（複数可）での単回または複数回のＴ細胞の曝露を含み得、これを使用して、当該Ｔ細胞の混合集団が、ＴＭＡＰＰによって提示されるエピトープに特異的であるＴ細胞を含むかどうかを決定することができる。ＴＭＡＰＰのエピトープに特異的なＴ細胞の存在は、Ｔ細胞の混合集団を含むサンプルを評価することによって決定することができ、Ｔ細胞の集団は、エピトープに特異的でないＴ細胞（非標的Ｔ細胞）を含み、エピトープに特異的なＴ細胞（標的Ｔ細胞）を含み得る。既知のアッセイを使用して、標的Ｔ細胞の活性化および／または増殖を検出することができ、これにより、特定のＴＭＡＰＰが、個体内に存在するＴ細胞に結合するエピトープを保有しているかどうか、ひいては、当該ＴＭＡＰＰが、その個体にとって、治療用組成物としての利用可能性を有するかどうかを決定することができる、ｅｘ ｖｉｖｏアッセイが提供される。標的Ｔ細胞の活性化および／または増殖を検出するのに好適な既知のアッセイには、例えば、Ｔ細胞の表現型および／または抗原特異性および／または増殖についてのフローサイトメトリーによる特性評価が含まれる。エピトープ特異的Ｔ細胞の存在を検出するそのようなアッセイ、例えば、コンパニオン診断には、ＴＭＡＰＰが標的Ｔ細胞の選択的な結合／活性化および／または拡大をもたらすかどうかを決定するための追加のアッセイ（例えば、エフェクターサイトカインＥＬＩＳｐｏｔアッセイ）および／または適切な対照（例えば、抗原特異的および抗原非特異的な多量体ペプチド－ＨＬＡ染色試薬）が更に含まれ得る。したがって、例えば、本開示は、個体から取得されたＴ細胞の混合集団において、目的のエピトープに結合する標的Ｔ細胞の存在を検出する方法であって、ａ）Ｔ細胞の混合集団を本開示のＴＭＡＰＰとｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることであって、多量体ポリペプチドは、目的のエピトープを含む、ことと、ｂ）当該接触に応じたＴ細胞の活性化および／または増殖を検出することであって、活性化および／または増殖されたＴ細胞は、標的Ｔ細胞の存在を示す、こととを含む、方法を提供する。代替的および／または付加的に、ＴＭＡＰＰを使用して所望のＴ細胞集団の活性化および／または拡大（増殖）が得られた場合、活性化／拡大されたＴ細胞を含むＴ細胞の集団の全てまたは一部が、治療として、当該個体に投与され得る。
いくつかの場合において、Ｔ細胞の集団は、個体におけるｉｎ ｖｉｖｏのものである。そのような場合、共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２または低親和性ＩＬ－２）をエピトープ特異的Ｔ細胞に選択的に送達するための本開示の方法は、ＴＭＡＰＰを個体に投与することを含む。
共刺激ポリペプチド（例えば、ＩＬ－２または低親和性ＩＬ－２）が選択的に送達されるエピトープ特異的Ｔ細胞はまた、本明細書中、「標的Ｔ細胞」とも称される。いくつかの場合において、標的Ｔ細胞は、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である。いくつかの場合において、Ｔｒｅｇは、自己反応性Ｔ細胞の活性を阻害または抑制する。いくつかの場合において、標的Ｔ細胞は、細胞傷害性Ｔ細胞である。例えば、標的Ｔ細胞は、がんエピトープ（例えば、がん細胞によって提示されるエピトープ）に特異的な細胞傷害性Ｔ細胞であり得る。
本開示の非限定的態様の例
上に記載される本主題の実施形態を含む態様は、単独でも、または１つ以上の他の態様もしくは実施形態との組み合わせでも有益であり得る。前述の説明を限定することなく、１～１３５の番号を付した本開示のいくつかの非限定的な態様を以下に記載する。本開示を読めば当業者には明らかであるように、個々に番号が付された態様のそれぞれは、個々に番号が付された先行の態様または後述の態様のいずれかとともに使用または組み合わせられてもよい。これは、全てのそのような態様の組み合わせに対する裏付けを提供することを意図しており、以下に明示的に記載される態様の組み合わせに限定されるものではない。
態様１．多量体抗原提示ポリペプチドであって、ａ）ｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２のＭＨＣクラスＩＩポリペプチド、およびｉｉ）任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、第２のポリペプチドと、を含み、当該多量体ポリペプチドは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープを含み、エピトープは、Ａ）第１のポリペプチドのＮ末端、またはＢ）第２のポリペプチドのＮ末端にある、当該多量体抗原提示ポリペプチド。
態様２．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、態様１に記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様３．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、態様１に記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様４．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、態様１に記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様５．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、態様１に記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様６．第１のポリペプチドがＣ末端にＩｇ Ｆｃポリペプチドを含む、態様１～５のいずれか１つに記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様７．第２のポリペプチドがＣ末端にＩｇ Ｆｃポリペプチドを含む、態様１～５のいずれか１つに記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様８．ａ）第１のポリペプチドが第１の二量体化ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが第２の二量体化ポリペプチドを含む、態様１～７のいずれか１つに記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様９．第１および第２の二量体化ポリペプチドが、ロイシンジッパーポリペプチド、コラーゲン二量体化ポリペプチド、またはコイルドコイルポリペプチドである、態様８に記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様１０．ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２～８のいずれか１つに記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様１１．ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２～８のいずれか１つに記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様１２．ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２～８のいずれか１つに記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様１３．ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２～８のいずれか１つに記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
態様１４．ｉ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ α２ポリペプチド、ｉｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチド、ｉｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ β２ポリペプチド、ｖ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープ、およびｖｉ）任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様１５．Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ α１ポリペプチド、ｉｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ α２ポリペプチド、およびｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ β２ポリペプチドを含む、態様１４に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様１６．Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ β２ポリペプチド、ｉｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ α１ポリペプチド、およびｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ α２ポリペプチドを含む、態様１４に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様１７．Ｃ末端に免疫グロブリンＦｃポリペプチドを含む、態様１５または１６に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様１８．リンカーを含む、態様１５に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様１９．リンカーが、エピトープとクラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチドとの間にある、態様１８に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様２０．リンカーを含む、態様１６に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様２１．リンカーが、エピトープとクラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチドとの間にある、態様２０に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様２２．ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様１４～２１のいずれか１つに記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様２３．ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様１４～２１のいずれか１つに記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様２４．ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様１４～２１のいずれか１つに記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様２５．ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様１４～２１のいずれか１つに記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
態様２６．多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドであって、ａ）ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープ、ｉｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩポリペプチドを含む、第１のポリペプチドと、ｂ）ｉ）第２のＭＨＣクラスＩＩポリペプチドを含む、第２のポリペプチドと、を含み、当該多量体ポリペプチドの一方または両方のポリペプチドは、１つ以上の免疫調節ドメインを含み、当該多量体ポリペプチドの一方または両方のポリペプチドは、任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、当該多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様２７．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫調節ドメインを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様２８．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）免疫調節ドメインを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様２９．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）免疫調節ドメイン、およびｖ）第１の二量体化ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２の二量体化ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３０．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３１．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３２．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｖ）第１の二量体化ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｉｖ）第２の二量体化ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３３．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン、およびｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３４．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様 ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖ）第１の二量体化ポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２の二量体化ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３６．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｉｉ）免疫調節ドメイン、およびｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３７．ａ）第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）第１の二量体化ポリペプチド、およびｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含み、ｂ）第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ドメイン、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）第２の二量体化ポリペプチドを含む、態様２６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３８．第２のポリペプチドが、２コピーの免疫調節ドメインを含む、態様３７に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様３９．リンカーを含む、態様２６～３８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４０．ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２６～３８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４１．ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２６～３８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４２．ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２６～３８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４３．ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様２６～３８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４４．免疫調節ポリペプチドが、天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列を含む、態様２６～３８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４５．免疫調節ポリペプチドが、ＩＬ－２、４－１ＢＢＬ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－１、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ－４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＴＧＦβ、ＪＡＧ１、ＣＤ７０、ＩＣＡＭ、およびＰＤ－Ｌ２からなる群から選択される、態様４４に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４６．免疫調節ポリペプチドが、天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して１～１０のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むバリアント免疫調節ポリペプチドであり、バリアント免疫調節ポリペプチドは、免疫共調節ポリペプチドに対する天然免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、当該免疫共調節ポリペプチドに対する低下した親和性を有する、態様２６～４５のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４７．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドである、態様４６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４８．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＣＤ８０ポリペプチドである、態様４６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様４９．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＩＬ－２ポリペプチドである、態様４６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５０．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＣＤ８６ポリペプチドである、態様４６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５１．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドである、態様４６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５２．多量体ポリペプチドが、２つの免疫調節ポリペプチドを含む、態様２６～５１のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５３．２つの免疫調節ポリペプチドが、同じポリペプチド鎖上にある、態様５２に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５４．２つの免疫調節ポリペプチドが、別個のポリペプチド鎖上にある、態様５２に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５５．２つの免疫調節ポリペプチドが、同じアミノ酸配列を含む、態様５２～５４のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５６．多量体ポリペプチドが、ａ）エピトープとＭＨＣポリペプチドとの間、ｂ）任意の２つの隣接するＭＨＣポリペプチドの間、ｃ）ＭＨＣポリペプチドとＦｃポリペプチドとの間、およびｄ）２つの隣接する免疫調節ポリペプチドの間のうちの１つ以上にペプチドリンカーを含む、態様２６～５５のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５７．リンカーが２０アミノ酸～４０アミノ酸の長さを有する、態様５６に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５８．リンカーが、式（ＧＧＧＧＳ）ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）のペプチドである、５６または５７に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様５９．ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープ、ｉｉ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖｉ）免疫調節ポリペプチド、およびｖｉｉ）任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６０．Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉ）免疫調節ポリペプチドを含む、態様５９に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６１．Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、ｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、およびｖｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチドを含み、第１および第２の免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を含む、態様５９に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６２．Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）エピトープ、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含む、態様５９に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６３．Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、およびｖｉ）免疫調節ポリペプチドを含む、態様５９に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６４．Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）エピトープ、ｉｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、態様５９に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６５／Ｎ末端からＣ末端の順に、ｉ）免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）エピトープ、ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、およびｖｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドを含む、態様５９に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６６．ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様５９～６５のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６７．ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様５９～６５のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６８．ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様５９～６５のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様６９．ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、態様５９～６５のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７０．免疫調節ポリペプチドが、天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列を含む、態様５９～６９のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７１．免疫調節ポリペプチドが、ＩＬ－２、４－１ＢＢＬ、ＰＤ－Ｌ１、ＣＤ８０、ＣＤ８６、Ｂ７－１、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ－４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＪＡＧ１、ＴＧＦβ、ＣＤ７０、ＩＣＡＭ、およびＰＤ－Ｌ２からなる群から選択される、態様７０に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７２．免疫調節ポリペプチドが、天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して１～１０のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むバリアント免疫調節ポリペプチドであり、バリアント免疫調節ポリペプチドは、免疫共調節ポリペプチドに対する天然免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、当該免疫共調節ポリペプチドに対する低下した親和性を有する、態様５９～６９のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７３．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアント４－１ＢＢＬポリペプチドである、態様７２に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７４．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＣＤ８０ポリペプチドである、態様７２に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７５．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＩＬ－２ポリペプチドである、態様７２に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７６．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＣＤ８６ポリペプチドである、態様７２に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７７．バリアント免疫調節ポリペプチドが、バリアントＰＤ－Ｌ１ポリペプチドである、態様７２に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７８．２つの免疫調節ポリペプチドを含む、態様５９～７７のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様７９．２つの免疫調節ポリペプチドが、同じアミノ酸配列を含む、態様７８に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８０．多量体ポリペプチドが、ａ）エピトープとＭＨＣポリペプチドとの間、ｂ）任意の２つの隣接するＭＨＣポリペプチドの間、ｃ）ＭＨＣポリペプチドとＦｃポリペプチドとの間、およびｄ）２つの隣接する免疫調節ポリペプチドの間のうちの１つ以上にペプチドリンカーを含む、態様５９～７９のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８１．リンカーが２０アミノ酸～４０アミノ酸の長さを有する、態様８０に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８２．リンカーが、式（ＧＧＧＧＳ）ｎ（式中、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、または８である）のペプチドである、態様８０または態様８１に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８３．Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含み、Ｉｇ Ｆｃポリペプチドは、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ２ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ３ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＧ４ Ｆｃポリペプチド、ＩｇＡ Ｆｃポリペプチド、またはＩｇＭ Ｆｃポリペプチドである、態様２６～５８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは態様５９～８２のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８４．薬物がＩｇ Ｆｃポリペプチドにコンジュゲートされる、態様８３に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８５．エピトープが、がんエピトープである、態様２６～５８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは態様５９～８２のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８６．エピトープが、自己エピトープである、態様２６～５８のいずれか１つに記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは態様５９～８２のいずれか１つに記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
態様８７．ａ）態様１～８６のいずれか１つに記載の抗原提示ポリペプチドと、ｂ）バッファーとを含む、組成物。
態様８８．ａ）態様２６～８２のいずれか１つに記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドと、ｂ）薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
態様８９．ａ）態様２６～８２のいずれか１つに記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドと、ｂ）生理食塩水とを含む、組成物。
態様９０．生理食塩水が０．９％ＮａＣｌである、態様８９に記載の組成物。
態様９１．無菌である、態様８９または態様９０に記載の組成物。
態様９２．態様１～２５のいずれか１つに記載の抗原提示ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つ以上の核酸。
態様９３．態様９２に記載の１つ以上の核酸を含む、１つ以上の組み換え発現ベクター。
態様９４．態様９２に記載の１つ以上の核酸または態様９３に記載の１つ以上の組み換え発現ベクターにより遺伝子改変された、宿主細胞。
態様９５．真核細胞である、態様９４に記載の宿主細胞。
態様９６．態様２６～８２のいずれか１つに記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、１つ以上の核酸。
態様９７．態様９６に記載の１つ以上の核酸を含む、１つ以上の組み換え発現ベクター。
態様９８．態様９１に記載の１つ以上の核酸または態様９７に記載の１つ以上の組み換え発現ベクターにより遺伝子改変された、宿主細胞。
態様９９．真核細胞である、態様９８に記載の宿主細胞。
態様１００．抗原特異的Ｔ細胞を検出する方法であって、Ｔ細胞を態様１～２５のいずれか１つに記載の抗原提示ポリペプチドと接触させることを含み、Ｔ細胞に対する抗原提示ポリペプチドの結合は、Ｔ細胞が抗原提示ポリペプチドに存在するエピトープに特異的であることを示す、当該方法。
態様１０１．抗原提示ポリペプチドが、検出可能な標識を含む、態様１００に記載の方法。
態様１０２．検出可能な標識が、放射性同位体、蛍光ポリペプチド、または蛍光産物を生成する酵素、有色産物を生成する酵素である、態様１０１に記載の方法。
態様１０３．Ｔ細胞に対する抗原提示ポリペプチドの結合が、検出可能に標識された、抗原提示ポリペプチドに特異的な抗体を使用して検出される、態様１００に記載の方法。
態様１０４．Ｔ細胞が、複数のＴ細胞を含むサンプル中に存在する、態様１００～１０２のいずれか１つに記載の方法。
態様１０５．エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法であって、Ｔ細胞を態様２６～８２のいずれか１つに記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドと接触させることを含み、当該接触は、エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する、当該方法。
態様１０６．当該接触させることが、ｉｎ ｖｉｔｒｏで行われる、態様１０５に記載の方法。
態様１０７．当該接触させることが、ｉｎ ｖｉｖｏで行われる、態様１０５に記載の方法。
態様１０８．Ｔ細胞が制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）である、態様１０５～１０７のいずれか１つに記載の方法。
態様１０９．当該接触させることが、Ｔｒｅｇを活性化し、自己反応性Ｔ細胞の活性を低下させる、態様１０８に記載の方法。
態様１１０．Ｔ細胞がＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞であり、当該接触させることがＣＤ４＋Ｔ細胞を活性化する、態様１０５～１０９のいずれか１つに記載の方法。
態様１１１．当該活性化したＣＤ４＋Ｔ細胞が、ＣＤ８＋Ｔ細胞を活性化する、態様１０９に記載の方法。
態様１１２．ＣＤ８＋Ｔ細胞が、Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドによって提示されるがんエピトープに特異的である、態様１０６に記載の方法。
態様１１３．Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドをそれを必要とする個体に投与することを含む、態様１０６および１０７～１１２のいずれか１つに記載の方法。
態様１１４．当該投与することが全身投与である、態様１１３に記載の方法。
態様１１５．当該投与することが局所投与である、態様１１３に記載の方法。
態様１１６．当該投与することが腫瘍近傍の投与である、態様１１３に記載の方法。
態様１１７．当該投与することが静脈内投与によるものである、態様１１３に記載の方法。
態様１１８．当該個体がヒトである、態様１０５～１１７のいずれか１つに記載の方法。
態様１１９．当該個体が自己免疫疾患を有する、態様１１８に記載の方法。
態様１２０．当該個体ががんを有する、態様１１８に記載の方法。
態様１２１．治療方法であって、それを必要とする個体に、態様２６～８２のいずれか１つに記載の有効量のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドを投与することを含み、当該投与は、個体を治療する、当該治療方法。
態様１２２．個体ががんを有し、当該投与することががんを治療する、態様１２１に記載の方法。
態様１２３．個体が自己免疫障害を有し、当該投与することが自己免疫障害を治療する、態様１２１に記載の方法。
態様１２４．当該投与することが静脈内投与によるものである、態様１２１～１２３のいずれか１つに記載の方法。
態様１２５．当該投与することが局所投与によるものである、態様１２１～１２３のいずれか１つに記載の方法。
態様１２６．当該投与することが全身投与によるものである、態様１２１～１２３のいずれか１つに記載の方法。
態様１２７．Ｔ細胞を標的とするように共刺激ポリペプチドを選択的に送達する方法であって、Ｔ細胞の混合集団を態様２６～８６のいずれか１つに記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドと接触させることを含み、Ｔ細胞の混合集団は、標的Ｔ細胞と非標的Ｔ細胞とを含み、標的Ｔ細胞は、Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド内に存在するエピトープに特異的であり、当該接触は、Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド内に存在する共刺激ポリペプチドを標的Ｔ細胞に送達する、当該方法。
態様１２８．Ｔ細胞の集団は、ｉｎ ｖｉｔｒｏのものである、態様１２７に記載の方法。
態様１２９．Ｔ細胞の集団は、個体におけるｉｎ ｖｉｖｏのものである、態様１２７に記載の方法。
態様１３０．Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドを個体に投与することを含む、態様１２９に記載の方法。
態様１３１．標的Ｔ細胞が制御性Ｔ細胞である、態様１２７～１３０のいずれか１つに記載の方法。
態様１３２．標的Ｔ細胞が細胞傷害性Ｔ細胞である、態様１２７～１３０のいずれか１つに記載の方法。
態様１３３．Ｔ細胞の混合集団が、個体から取得されたｉｎ ｖｉｔｒｏのＴ細胞の混合集団であり、当該接触させることが、標的Ｔ細胞の活性化および／または増殖をもたらし、活性化および／または増殖された標的Ｔ細胞の集団を生成する、態様１２７または１２８に記載の方法。
態様１３４．活性化および／または増殖された標的Ｔ細胞の集団を個体に投与することを更に含む、態様１３３に記載の方法。
態様１３５．個体から取得されたＴ細胞の混合集団において、目的のエピトープに結合する標的Ｔ細胞の存在を検出する方法であって、ａ）Ｔ細胞の混合集団を態様２６～８６のいずれか１つに記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドとｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることであって、Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドは、目的のエピトープを含む、ことと、ｂ）当該接触に応じたＴ細胞の活性化および／または増殖を検出することであって、活性化および／または増殖されたＴ細胞は、標的Ｔ細胞の存在を示す、ことと、を含む、当該方法。
以下の実施例は、本発明の実施法および使用法に関する完全な開示と説明を当業者に提供するために記載されるものであり、発明者らが発明とみなすものの範囲を限定するものでも、以下の実験が行われた実験の全てであることまたは以下の実験のみが行われたことを示すものでもない。使用される数（例えば量、温度など）に関しては、正確さを確保するように努めたが、多少の実験誤差および偏差を考慮されたい。別途指定のない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏度であり、圧力は大気圧または略大気圧である。標準的な略語、例えば、ｂｐ：塩基対、ｋｂ：キロベース、ｐｌ：ピコリットル、ｓまたはｓｅｃ：秒、ｍｉｎ：分、ｈまたはｈｒ：時間、ａａ：アミノ酸、ｋｂ：キロベース、ｂｐ：塩基対、ｎｔ：ヌクレオチド、ｉ．ｍ．：筋肉内、ｉ．ｐ．：腹腔内、ｓ．ｃ．：皮下などが使用され得る。
実施例１：抗原提示ポリペプチドの産生
安定したインタクトなＭＨＣクラスＩＩ抗原提示ポリペプチドの産生を最適化するために、ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドを含む、様々な構造配置の抗原提示ポリペプチドを合成し、発現させ、プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーを使用して精製した。
使用した発現ベクターは、ｐＤ２６１０－ｖ１０：ＣＭＶ（ｖ１０）－ＯＲＦ、Ｍａｍｍ－ＥｌｅｃＤ（ＡＴＵＭ社製）であった。抗原提示ポリペプチド（複数可）（例えば、ＭＨＣクラスＩＩ ｓｙｎＴａｃ）をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を発現ベクターに挿入して、抗原提示ポリペプチド（複数可）（例えば、ＭＨＣクラスＩＩ ｓｙｎＴａｃ）をコードする組み換え発現ベクターを生成した。組み換え発現ベクターを、標準的な方法を使用して、ＥｘｐｉＣＨＯ細胞（Ｔｈｅｒｍｏ；改変チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；例えば、Ｊａｉｎ ｅｔ ａｌ．（２０１７）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．１３４：３８参照）に導入し、遺伝子改変されたＥｘｐｉＣＨＯ細胞を生成した。遺伝子改変されたＥｘｐｉＣＨＯ細胞を標準的な培地中でｉｎ ｖｉｔｒｏ培養した。遺伝子改変されたＥｘｐｉＣＨＯ細胞によって、抗原提示ポリペプチド（複数可）（例えば、ＭＨＣクラスＩＩ ｓｙｎＴａｃ）が産生され、培地中に分泌された。プロテインＡアフィニティークロマトグラフィーを使用して、抗原提示ポリペプチド（複数可）（例えば、ＭＨＣクラスＩＩ ｓｙｎＴａｃ）を培地から精製した。
簡潔に述べれば、５ｍＬのｍＡｂ Ｓｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅが予め充填されたカラム（ＧＥカタログ番号１１００３４９５）（ビーズに結合されたプロテインＡ）を使用した。使用した流量は、１．０ｍＬ／分であった。培地を１．０ｍＬ／分でカラムにロードした。カラムは、培地をロードする前に、カラム容積（ＣＶ）５倍の平衡バッファー（１×リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、２０ｍＭ ＥＤＴＡ）で平衡化した。カラムに培地をロードしたら、カラムをＣＶ５倍の平衡バッファーで洗浄し、次いで、ＣＶ１０倍の洗浄バッファー（１×ＰＢＳ＋８６３ｍＭ ＮａＣｌ（合計ＮａＣｌ １Ｍ）、５ｍＭＥＤＴＡ）で洗浄した。次に、カラムをＣＶ５倍の平衡バッファーで洗浄した。最後に、カラムに結合した抗原提示ポリペプチド（複数可）（例えば、ＭＨＣクラスＩＩ ｓｙｎＴａｃ）を溶出バッファー（５０ｍＭグリシン、ｐＨ２．８、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で溶出し、２５ｍＬのフラクションを回収した。回収したフラクションに中和バッファー（Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、ｐＨ９．０）を添加した。ピークフラクションをプールし、透析バッファー（ＰＢＳ＋３６３ｍＭ ＮａＣｌ）に対して透析し、次いで、濃縮した。次いで、濃縮した生成物をサイズ排除クロマトグラフィーに供した。
ＭＨＣクラスＩＩ ｓｙｎＴａｃｓの設計にあたり、ばらつきのあったパラメーターには、ＭＨＣクラスＩＩアルファ鎖およびベータ鎖の向き、Ｆｃの配置、ＩＬ２（ＭＯＤ）の配置、ならびに各種リンカーの長さおよび内容が含まれた。示されるバリアントは、単鎖型および二本鎖型を含み、そのそれぞれは、図２４に模式的に示されるように、α－１ドメインのＮ末端に連結されたＭＨＣクラスＩＩ β－１ドメインと、α－２のＣ末端または別個の鎖上にあるβ－２と、を含む。β－２ドメインまたはＩＬ２融合ありおよびなしの単鎖バリアントが示されており、また、ｂＺＩＰ二量体化ドメインありおよびなしの２本鎖型も示されている。ヘマグルチニン（ＨＡ）ペプチドエピトープの代わりにＣＭＶペプチドエピトープを含む２本鎖型が示され、また、ＭＨＣクラスＩＩ ＤＲ１アレルの代わりにＤＲ４を含み、プロインスリンペプチドを含む型も示される。
免疫調節ポリペプチドありまたはなしの抗原提示ポリペプチドを生成した。抗原提示ポリペプチドのアミノ酸配列、および当該ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を図２５～３５に記載する。ポリペプチドには、単鎖ポリペプチドおよび多量体ポリペプチドが含まれた。抗原提示ポリペプチドを以下に示す：
１）１５９９－これは、バリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチドを含む単鎖ポリペプチドである。１５９９ポリペプチドは、ＨＬＡ β２ポリペプチドも含む。１５９９ポリペプチドは、ｉ）エピトープ（ヘマグルチニンエピトープ）、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１およびα２、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２、ｖ）バリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチド、ならびにｖ）ＩｇＧ１ Ｆｃを含む。
２）１５５９－これは、ＨＬＡ β２ポリペプチドを含む単鎖ポリペプチドである。１５５９ポリペプチドは、免疫調節ポリペプチドを含まない。１５５９ポリペプチドは、ｉ）エピトープ（ヘマグルチニン（ＨＡ）エピトープ）、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１およびα２、ｉｖ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２、ならびにｖ）ＩｇＧ１ Ｆｃを含む。
３）１６０１－これは、単鎖ポリペプチドのバリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチドである。１６０１ポリペプチドは、ＨＬＡ β２ポリペプチドを含まない。１６０１ポリペプチドは、ｉ）エピトープ（ヘマグルチニンエピトープ）、ｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１、ｉｉｉ）ＨＬＡ ＤＲＡ α１およびα２、ｉｖ）２コピーのバリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチド、ならびにｖ）ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む。
４）１４５２＋１６６１－これは、多量体抗原提示ポリペプチドである。エピトープは、ヘマグルチニンエピトープである。ＨＬＡ ＤＲＢ１およびＤＲＡ ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドを含む。両ポリペプチド鎖は、ロイシンジッパー二量体化ペプチドを含む。１４５２ポリペプチドは、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む。
５）１６５９＋１６６４－これは、多量体抗原提示ポリペプチドである。ＨＬＡ ＤＲＢ１およびＤＲＡ ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドを含む。エピトープは、ヘマグルチニンエピトープである。１６６４ポリペプチドは、２コピーのバリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチドを含む。両ポリペプチド鎖は、ロイシンジッパー二量体化ペプチドを含まない。１６５９ポリペプチドは、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む。
６）１６３７＋１４０８－これは、多量体抗原提示ポリペプチドである。ＨＬＡ ＤＲＢ１およびＤＲＡ ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドを含む。エピトープは、ＣＭＶエピトープである。１４０８ポリペプチドは、２コピーのバリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチドを含む。両鎖は、ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）を含む。１６３７ポリペプチドは、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む。
７）１６３９＋１６４０－これは、多量体抗原提示ポリペプチドである。ＨＬＡ ＤＲＢ１－４およびＤＲＡ ＭＨＣクラスＩＩポリペプチドを含む。エピトープは、プロインスリンエピトープである。両鎖は、ロイシンジッパー（ｂＺＩＰ）を含む。１６４０鎖は、２コピーのバリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチドを含む。１６３９ポリペプチドは、ＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む。
上記のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む発現コンストラクトを哺乳類細胞株に導入した。産生されたポリペプチドを還元ポリアクリルアミドゲルにロードした。図４Ａ～４Ｂは、図４Ｃに記載される様々な多量体ポリペプチドのゲル解析（図４Ａ）および発現レベル（図４Ｂ）を示す。図２４の左パネルに示されるように、全てのポリペプチドが検出可能な量で産生された。各種コンストラクトを図２４の右パネルに模式的に示す。
β－２ドメインを含まない単鎖型（ＩＬ２を含む）は、プロテインＡ精製をすると、ロバストな発現レベルを示し、均一でインタクトな産物であった（レーン３）。解析ゲルで観察される顕著な分解産物によって示されるように、β－２ドメインの追加により、分子の発現低下および不安定化が生じた（レーン１）。ＩＬ２を除去すると（β－２は保持したまま）、更に発現が低下したが、分解産物は最小であった（レーン２）。
β－２ドメインが別個の鎖上にある場合、ｂＺＩＰロイシンジッパー二量体化ドメインの組み込みにより、ロバストな組み立てが観察された（レーン５）。ｂＺＩＰドメインを含まない場合、インタクトなＦｃ含有鎖の中程度の発現と産生が観察され、β－２鎖が組み込まれた（レーン４）。二本鎖ｂＺＩＰモデルのＨＡペプチドをＣＭＶペプチドに変更すると、インタクト産物の発現は、極めてロバストであった（レーン６）。β－２アレルをＤＲ１からＤＲ４に変え、プロインスリンペプチドを加えた場合でも、インタクト産物の発現は、ロバストであった（レーン７）。
１６３９＋１６４０多量体抗原提示ポリペプチドの産生を図３９に示す。プロテインＡカラムでのシングルステップ精製後の還元条件および非還元条件下におけるクマシー染色ＳＤＳ－ＰＡＧＥゲルを示す。ゲルは、６９．５ｋＤの１６３９鎖および５１．３ｋＤの１６４０鎖を示す。ゲルの密度スキャンは、１６３９＋１６３０多量体ポリペプチドが約７９ｍｇ／Ｌで産生されたことを示した。
したがって、安定したインタクトなＭＨＣクラスＩＩ抗原提示ポリペプチドが合成され、発現し、精製された。これらは、単鎖系または二本鎖系のいずれかを組み込んだ設計モデルを表した。二本鎖系を使用する場合、β－２ドメインおよび二量体化ドメインの両方の組み込みは、ロバストな発現をもたらした。ＭＨＣへの結合のために選択されたペプチドは、安定化を提供することができた。更に、２つの異なるＭＨＣアレルのＭＨＣクラスＩＩポリペプチドを用いると、安定したインタクトなＭＨＣクラスＩＩ抗原提示ポリペプチドが生成された。
実施例２：更なる抗原提示ポリペプチド
Ｔ細胞調節抗原提示多量体ポリペプチドをコードするコンストラクトを生成し、第１のポリペプチドは、ｉ）エピトープ、ｉｉ）ＨＬＡ β１ポリペプチド、ｉｉｉ）ＨＬＡ α１ポリペプチド、およびｉｖ）ＨＬＡ α２ポリペプチドを含み、第２のポリペプチドは、ｉ）２コピーのバリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチド、ｉｉ）ＨＬＡ β２ポリペプチド、およびｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチドを含んだ。
当該コンストラクトによってコードされる多量体ポリペプチドを実施例１に記載されているように産生し、そのようにして産生された多量体ポリペプチドを解析した。図３６は、多量体ポリペプチドを模式的に示す。
１）１７１１＋１７０５－これは、多量体抗原提示ポリペプチドである。ＨＬＡ ＤＲＢ１クラスＩＩポリペプチドを含む。エピトープは、ヘマグルチニンエピトープである。１７１１ポリペプチドは、２コピーのバリアントＩＬ－２免疫調節ポリペプチド、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチド、およびＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドを含む。１７０５ポリペプチドは、エピトープ提示ペプチド、ＨＬＡ ＤＲＢ１ β１ポリペプチド、ＨＬＡ ＤＲＡ α１ポリペプチド、およびＨＬＡ ＤＲＡ α２ポリペプチドを含む。
２）１７０９＋１７０５。この多量体ポリペプチドは、１７１１＋１７０５と同様であるが、１７０９ポリペプチドは、いかなる免疫調節ポリペプチドも含まない点で異なる。したがって、１７０９ポリペプチドは、１７１１ポリペプチド中に存在するＨＬＡ ＤＲＢ１ β２ポリペプチドおよびＩｇＧ１ Ｆｃポリペプチドのみを含む。
発現結果を図３６に記載する。ゲル解析は、インタクトなポリペプチドが生成されたことを示している。発現レベルは、１０～１５ｍｇ／Ｌであった。３５ｋＤバンドにはＦｃ分解産物が含まれるが、ウェスタンブロット解析では、３５ｋＤバンドにペプチド－β１－α１－α２鎖も含まれることが示された。
本発明について、その具体的な実地形態を参照しながら説明してきたが、当業者であれば、本発明の本来の趣旨および範囲から逸脱することなく、種々の変更を行うことができ、等価物を代わりに使用できることが理解されよう。更に、特定の状況、材料、物質の組成、プロセス、１つまたは複数のプロセスステップを本発明の目的、趣旨および範囲に適合させるように、多くの改変を行ってもよい。こうした改変は全て、本明細書に添付される特許請求の範囲に含まれるものとする。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> Cue Biopharma, Inc.
<120> Antigen-Presenting Polypeptides and Methods of Use Thereof
<150> US 62/555,526
<151> 2017-09-07
<150> US 62/692,314
<151> 2018-06-29
<160> 357
<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 245
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu
1 5 10 15
Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr
20 25 30
Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu
35 40 45
Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile
50 55 60
Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser
65 70 75 80
Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn
85 90 95
Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr
100 105 110
Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val
115 120 125
Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val
130 135 140
Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr
145 150 155 160
Pro Lys Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser
165 170 175
Gly Lys Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn
180 185 190
Val Thr Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr
195 200 205
Cys Thr Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu
210 215 220
Val Ile Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile Cys Leu Thr
225 230 235 240
Leu Ser Pro Ser Thr
245

<210> 2
<211> 219
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile
210 215

<210> 3
<211> 268
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Pro Gly Trp Phe Leu Asp Ser Pro Asp Arg Pro Trp Asn Pro Pro Thr
1 5 10 15
Phe Ser Pro Ala Leu Leu Val Val Thr Glu Gly Asp Asn Ala Thr Phe
20 25 30
Thr Cys Ser Phe Ser Asn Thr Ser Glu Ser Phe Val Leu Asn Trp Tyr
35 40 45
Arg Met Ser Pro Ser Asn Gln Thr Asp Lys Leu Ala Ala Phe Pro Glu
50 55 60
Asp Arg Ser Gln Pro Gly Gln Asp Cys Arg Phe Arg Val Thr Gln Leu
65 70 75 80
Pro Asn Gly Arg Asp Phe His Met Ser Val Val Arg Ala Arg Arg Asn
85 90 95
Asp Ser Gly Thr Tyr Leu Cys Gly Ala Ile Ser Leu Ala Pro Lys Ala
100 105 110
Gln Ile Lys Glu Ser Leu Arg Ala Glu Leu Arg Val Thr Glu Arg Arg
115 120 125
Ala Glu Val Pro Thr Ala His Pro Ser Pro Ser Pro Arg Pro Ala Gly
130 135 140
Gln Phe Gln Thr Leu Val Val Gly Val Val Gly Gly Leu Leu Gly Ser
145 150 155 160
Leu Val Leu Leu Val Trp Val Leu Ala Val Ile Cys Ser Arg Ala Ala
165 170 175
Arg Gly Thr Ile Gly Ala Arg Arg Thr Gly Gln Pro Leu Lys Glu Asp
180 185 190
Pro Ser Ala Val Pro Val Phe Ser Val Asp Tyr Gly Glu Leu Asp Phe
195 200 205
Gln Trp Arg Glu Lys Thr Pro Glu Pro Pro Val Pro Cys Val Pro Glu
210 215 220
Gln Thr Glu Tyr Ala Thr Ile Val Phe Pro Ser Gly Met Gly Thr Ser
225 230 235 240
Ser Pro Ala Arg Arg Gly Ser Ala Asp Gly Pro Arg Ser Ala Gln Pro
245 250 255
Leu Arg Pro Glu Asp Gly His Cys Ser Trp Pro Leu
260 265

<210> 4
<211> 208
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 5
<211> 220
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Cys Lys Tyr Ser Tyr Asn Leu Phe Ser
35 40 45
Arg Glu Phe Arg Ala Ser Leu His Lys Gly Leu Asp Ser Ala Val Glu
50 55 60
Val Cys Val Val Tyr Gly Asn Tyr Ser Gln Gln Leu Gln Val Tyr Ser
65 70 75 80
Lys Thr Gly Phe Asn Cys Asp Gly Lys Leu Gly Asn Glu Ser Val Thr
85 90 95
Phe Tyr Leu Gln Asn Leu Tyr Val Asn Gln Thr Asp Ile Tyr Phe Cys
100 105 110
Lys Ile Glu Val Met Tyr Pro Pro Pro Tyr Leu Asp Asn Glu Lys Ser
115 120 125
Asn Gly Thr Ile Ile His Val Lys Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro
130 135 140
Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly
145 150 155 160
Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile
165 170 175
Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met
180 185 190
Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro
195 200 205
Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
210 215 220

<210> 6
<211> 123
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Asn Lys Ile Leu Val Lys Gln Ser Pro Met Leu Val Ala Tyr
20 25 30
Asp Asn Ala Val Asn Leu Ser Trp Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu
35 40 45
Phe Pro Gly Pro Ser Lys Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly
50 55 60
Val Leu Ala Cys Tyr Ser Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe
65 70 75 80
Trp Val Arg Ser Lys Arg Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn
85 90 95
Met Thr Pro Arg Arg Pro Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr
100 105 110
Ala Pro Pro Arg Asp Phe Ala Ala Tyr Arg Ser
115 120

<210> 7
<211> 101
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Met Leu Arg Leu Leu Leu Ala Leu Asn Leu Phe Pro Ser Ile Gln Val
1 5 10 15
Thr Gly Lys His Leu Cys Pro Ser Pro Leu Phe Pro Gly Pro Ser Lys
20 25 30
Pro Phe Trp Val Leu Val Val Val Gly Gly Val Leu Ala Cys Tyr Ser
35 40 45
Leu Leu Val Thr Val Ala Phe Ile Ile Phe Trp Val Arg Ser Lys Arg
50 55 60
Ser Arg Leu Leu His Ser Asp Tyr Met Asn Met Thr Pro Arg Arg Pro
65 70 75 80
Gly Pro Thr Arg Lys His Tyr Gln Pro Tyr Ala Pro Pro Arg Asp Phe
85 90 95
Ala Ala Tyr Arg Ser
100

<210> 8
<211> 224
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 9
<211> 110
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 10
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Met Glu Tyr Ala Ser Asp Ala Ser Leu Asp Pro Glu Ala Pro Trp Pro
1 5 10 15
Pro Ala Pro Arg Ala Arg Ala Cys Arg Val Leu Pro Trp Ala Leu Val
20 25 30
Ala Gly Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Ala Ala Ala Cys Ala Val Phe
35 40 45
Leu Ala Cys Pro Trp Ala Val Ser Gly Ala Arg Ala Ser Pro Gly Ser
50 55 60
Ala Ala Ser Pro Arg Leu Arg Glu Gly Pro Glu Leu Ser Pro Asp Asp
65 70 75 80
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
85 90 95
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
100 105 110
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
115 120 125
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
130 135 140
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
145 150 155 160
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
165 170 175
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
180 185 190
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
195 200 205
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
210 215 220
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
225 230 235 240
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
245 250

<210> 11
<211> 174
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 12
<211> 175
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 12
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170 175

<210> 13
<211> 167
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Asp Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu
1 5 10 15
Val Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser
20 25 30
Asp Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys
35 40 45
Glu Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val
50 55 60
Phe Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly
65 70 75 80
Ser Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly
85 90 95
Ala Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu
100 105 110
Ala Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser
115 120 125
Ala Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg
130 135 140
His Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg
145 150 155 160
Val Thr Pro Glu Ile Pro Ala
165

<210> 14
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 14
Met Gly Asn Ser Cys Tyr Asn Ile Val Ala Thr Leu Leu Leu Val Leu
1 5 10 15
Asn Phe Glu Arg Thr Arg Ser Leu Gln Asp Pro Cys Ser Asn Cys Pro
20 25 30
Ala Gly Thr Phe Cys Asp Asn Asn Arg Asn Gln Ile Cys Ser Pro Cys
35 40 45
Pro Pro Asn Ser Phe Ser Ser Ala Gly Gly Gln Arg Thr Cys Asp Ile
50 55 60
Cys Arg Gln Cys Lys Gly Val Phe Arg Thr Arg Lys Glu Cys Ser Ser
65 70 75 80
Thr Ser Asn Ala Glu Cys Asp Cys Thr Pro Gly Phe His Cys Leu Gly
85 90 95
Ala Gly Cys Ser Met Cys Glu Gln Asp Cys Lys Gln Gly Gln Glu Leu
100 105 110
Thr Lys Lys Gly Cys Lys Asp Cys Cys Phe Gly Thr Phe Asn Asp Gln
115 120 125
Lys Arg Gly Ile Cys Arg Pro Trp Thr Asn Cys Ser Leu Asp Gly Lys
130 135 140
Ser Val Leu Val Asn Gly Thr Lys Glu Arg Asp Val Val Cys Gly Pro
145 150 155 160
Ser Pro Ala Asp Leu Ser Pro Gly Ala Ser Ser Val Thr Pro Pro Ala
165 170 175
Pro Ala Arg Glu Pro Gly His Ser Pro Gln Ile Ile Ser Phe Phe Leu
180 185 190
Ala Leu Thr Ser Thr Ala Leu Leu Phe Leu Leu Phe Phe Leu Thr Leu
195 200 205
Arg Phe Ser Val Val Lys Arg Gly Arg Lys Lys Leu Leu Tyr Ile Phe
210 215 220
Lys Gln Pro Phe Met Arg Pro Val Gln Thr Thr Gln Glu Glu Asp Gly
225 230 235 240
Cys Ser Cys Arg Phe Pro Glu Glu Glu Glu Gly Gly Cys Glu Leu
245 250 255

<210> 15
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 15
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 16
<211> 251
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Glu Leu Cys Asp Asp Asp Pro Pro Glu Ile Pro His Ala Thr Phe Lys
1 5 10 15
Ala Met Ala Tyr Lys Glu Gly Thr Met Leu Asn Cys Glu Cys Lys Arg
20 25 30
Gly Phe Arg Arg Ile Lys Ser Gly Ser Leu Tyr Met Leu Cys Thr Gly
35 40 45
Asn Ser Ser His Ser Ser Trp Asp Asn Gln Cys Gln Cys Thr Ser Ser
50 55 60
Ala Thr Arg Asn Thr Thr Lys Gln Val Thr Pro Gln Pro Glu Glu Gln
65 70 75 80
Lys Glu Arg Lys Thr Thr Glu Met Gln Ser Pro Met Gln Pro Val Asp
85 90 95
Gln Ala Ser Leu Pro Gly His Cys Arg Glu Pro Pro Pro Trp Glu Asn
100 105 110
Glu Ala Thr Glu Arg Ile Tyr His Phe Val Val Gly Gln Met Val Tyr
115 120 125
Tyr Gln Cys Val Gln Gly Tyr Arg Ala Leu His Arg Gly Pro Ala Glu
130 135 140
Ser Val Cys Lys Met Thr His Gly Lys Thr Arg Trp Thr Gln Pro Gln
145 150 155 160
Leu Ile Cys Thr Gly Glu Met Glu Thr Ser Gln Phe Pro Gly Glu Glu
165 170 175
Lys Pro Gln Ala Ser Pro Glu Gly Arg Pro Glu Ser Glu Thr Ser Cys
180 185 190
Leu Val Thr Thr Thr Asp Phe Gln Ile Gln Thr Glu Met Ala Ala Thr
195 200 205
Met Glu Thr Ser Ile Phe Thr Thr Glu Tyr Gln Val Ala Val Ala Gly
210 215 220
Cys Val Phe Leu Leu Ile Ser Val Leu Leu Leu Ser Gly Leu Thr Trp
225 230 235 240
Gln Arg Arg Gln Arg Lys Ser Arg Arg Thr Ile
245 250

<210> 17
<211> 524
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Val Asn Gly Thr Ser Gln Phe Thr Cys Phe Tyr Asn Ser Arg Ala Asn
1 5 10 15
Ile Ser Cys Val Trp Ser Gln Asp Gly Ala Leu Gln Asp Thr Ser Cys
20 25 30
Gln Val His Ala Trp Pro Asp Arg Arg Arg Trp Asn Gln Thr Cys Glu
35 40 45
Leu Leu Pro Val Ser Gln Ala Ser Trp Ala Cys Asn Leu Ile Leu Gly
50 55 60
Ala Pro Asp Ser Gln Lys Leu Thr Thr Val Asp Ile Val Thr Leu Arg
65 70 75 80
Val Leu Cys Arg Glu Gly Val Arg Trp Arg Val Met Ala Ile Gln Asp
85 90 95
Phe Lys Pro Phe Glu Asn Leu Arg Leu Met Ala Pro Ile Ser Leu Gln
100 105 110
Val Val His Val Glu Thr His Arg Cys Asn Ile Ser Trp Glu Ile Ser
115 120 125
Gln Ala Ser His Tyr Phe Glu Arg His Leu Glu Phe Glu Ala Arg Thr
130 135 140
Leu Ser Pro Gly His Thr Trp Glu Glu Ala Pro Leu Leu Thr Leu Lys
145 150 155 160
Gln Lys Gln Glu Trp Ile Cys Leu Glu Thr Leu Thr Pro Asp Thr Gln
165 170 175
Tyr Glu Phe Gln Val Arg Val Lys Pro Leu Gln Gly Glu Phe Thr Thr
180 185 190
Trp Ser Pro Trp Ser Gln Pro Leu Ala Phe Arg Thr Lys Pro Ala Ala
195 200 205
Leu Gly Lys Asp Thr Ile Pro Trp Leu Gly His Leu Leu Val Gly Leu
210 215 220
Ser Gly Ala Phe Gly Phe Ile Ile Leu Val Tyr Leu Leu Ile Asn Cys
225 230 235 240
Arg Asn Thr Gly Pro Trp Leu Lys Lys Val Leu Lys Cys Asn Thr Pro
245 250 255
Asp Pro Ser Lys Phe Phe Ser Gln Leu Ser Ser Glu His Gly Gly Asp
260 265 270
Val Gln Lys Trp Leu Ser Ser Pro Phe Pro Ser Ser Ser Phe Ser Pro
275 280 285
Gly Gly Leu Ala Pro Glu Ile Ser Pro Leu Glu Val Leu Glu Arg Asp
290 295 300
Lys Val Thr Gln Leu Leu Leu Gln Gln Asp Lys Val Pro Glu Pro Ala
305 310 315 320
Ser Leu Ser Ser Asn His Ser Leu Thr Ser Cys Phe Thr Asn Gln Gly
325 330 335
Tyr Phe Phe Phe His Leu Pro Asp Ala Leu Glu Ile Glu Ala Cys Gln
340 345 350
Val Tyr Phe Thr Tyr Asp Pro Tyr Ser Glu Glu Asp Pro Asp Glu Gly
355 360 365
Val Ala Gly Ala Pro Thr Gly Ser Ser Pro Gln Pro Leu Gln Pro Leu
370 375 380
Ser Gly Glu Asp Asp Ala Tyr Cys Thr Phe Pro Ser Arg Asp Asp Leu
385 390 395 400
Leu Leu Phe Ser Pro Ser Leu Leu Gly Gly Pro Ser Pro Pro Ser Thr
405 410 415
Ala Pro Gly Gly Ser Gly Ala Gly Glu Glu Arg Met Pro Pro Ser Leu
420 425 430
Gln Glu Arg Val Pro Arg Asp Trp Asp Pro Gln Pro Leu Gly Pro Pro
435 440 445
Thr Pro Gly Val Pro Asp Leu Val Asp Phe Gln Pro Pro Pro Glu Leu
450 455 460
Val Leu Arg Glu Ala Gly Glu Glu Val Pro Asp Ala Gly Pro Arg Glu
465 470 475 480
Gly Val Ser Phe Pro Trp Ser Arg Pro Pro Gly Gln Gly Glu Phe Arg
485 490 495
Ala Leu Asn Ala Arg Leu Pro Leu Asn Thr Asp Ala Tyr Leu Ser Leu
500 505 510
Gln Glu Leu Gln Gly Gln Asp Pro Thr His Leu Val
515 520

<210> 18
<211> 347
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Leu Asn Thr Thr Ile Leu Thr Pro Asn Gly Asn Glu Asp Thr Thr Ala
1 5 10 15
Asp Phe Phe Leu Thr Thr Met Pro Thr Asp Ser Leu Ser Val Ser Thr
20 25 30
Leu Pro Leu Pro Glu Val Gln Cys Phe Val Phe Asn Val Glu Tyr Met
35 40 45
Asn Cys Thr Trp Asn Ser Ser Ser Glu Pro Gln Pro Thr Asn Leu Thr
50 55 60
Leu His Tyr Trp Tyr Lys Asn Ser Asp Asn Asp Lys Val Gln Lys Cys
65 70 75 80
Ser His Tyr Leu Phe Ser Glu Glu Ile Thr Ser Gly Cys Gln Leu Gln
85 90 95
Lys Lys Glu Ile His Leu Tyr Gln Thr Phe Val Val Gln Leu Gln Asp
100 105 110
Pro Arg Glu Pro Arg Arg Gln Ala Thr Gln Met Leu Lys Leu Gln Asn
115 120 125
Leu Val Ile Pro Trp Ala Pro Glu Asn Leu Thr Leu His Lys Leu Ser
130 135 140
Glu Ser Gln Leu Glu Leu Asn Trp Asn Asn Arg Phe Leu Asn His Cys
145 150 155 160
Leu Glu His Leu Val Gln Tyr Arg Thr Asp Trp Asp His Ser Trp Thr
165 170 175
Glu Gln Ser Val Asp Tyr Arg His Lys Phe Ser Leu Pro Ser Val Asp
180 185 190
Gly Gln Lys Arg Tyr Thr Phe Arg Val Arg Ser Arg Phe Asn Pro Leu
195 200 205
Cys Gly Ser Ala Gln His Trp Ser Glu Trp Ser His Pro Ile His Trp
210 215 220
Gly Ser Asn Thr Ser Lys Glu Asn Pro Phe Leu Phe Ala Leu Glu Ala
225 230 235 240
Val Val Ile Ser Val Gly Ser Met Gly Leu Ile Ile Ser Leu Leu Cys
245 250 255
Val Tyr Phe Trp Leu Glu Arg Thr Met Pro Arg Ile Pro Thr Leu Lys
260 265 270
Asn Leu Glu Asp Leu Val Thr Glu Tyr His Gly Asn Phe Ser Ala Trp
275 280 285
Ser Gly Val Ser Lys Gly Leu Ala Glu Ser Leu Gln Pro Asp Tyr Ser
290 295 300
Glu Arg Leu Cys Leu Val Ser Glu Ile Pro Pro Lys Gly Gly Ala Leu
305 310 315 320
Gly Glu Gly Pro Gly Ala Ser Pro Cys Asn Gln His Ser Pro Tyr Trp
325 330 335
Ala Pro Pro Cys Tyr Thr Leu Lys Pro Glu Thr
340 345

<210> 19
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 19
Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala Thr
1 5 10

<210> 20
<211> 173
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 20
Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu
1 5 10 15
Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala
20 25 30
Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser
35 40 45
Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn
50 55 60
Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val
65 70 75 80
Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu
85 90 95
Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val
100 105 110
Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser
115 120 125
Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His
130 135 140
Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val
145 150 155 160
Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp
165 170

<210> 21
<211> 79
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 21
Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu
1 5 10 15
Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala
20 25 30
Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser
35 40 45
Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn
50 55 60
Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn
65 70 75

<210> 22
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg
1 5 10 15
Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90

<210> 23
<211> 191
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Val Pro Glu Ala Pro Thr Pro Met Trp Pro Asp Asp Leu Gln Asn His
1 5 10 15
Thr Phe Leu His Thr Val Tyr Cys Gln Asp Gly Ser Pro Ser Val Gly
20 25 30
Leu Ser Glu Ala Tyr Asp Glu Asp Gln Leu Phe Phe Phe Asp Phe Ser
35 40 45
Gln Asn Thr Arg Val Pro Arg Leu Pro Glu Phe Ala Asp Trp Ala Gln
50 55 60
Glu Gln Gly Asp Ala Pro Ala Ile Leu Phe Asp Lys Glu Phe Cys Glu
65 70 75 80
Trp Met Ile Gln Gln Ile Gly Pro Lys Leu Asp Gly Lys Ile Pro Val
85 90 95
Ser Arg Gly Phe Pro Ile Ala Glu Val Phe Thr Leu Lys Pro Leu Glu
100 105 110
Phe Gly Lys Pro Asn Thr Leu Val Cys Phe Val Ser Asn Leu Phe Pro
115 120 125
Pro Met Leu Thr Val Asn Trp Gln His His Ser Val Pro Val Glu Gly
130 135 140
Phe Gly Pro Thr Phe Val Ser Ala Val Asp Gly Leu Ser Phe Gln Ala
145 150 155 160
Phe Ser Tyr Leu Asn Phe Thr Pro Glu Pro Ser Asp Ile Phe Ser Cys
165 170 175
Ile Val Thr His Glu Ile Asp Arg Tyr Thr Ala Ile Ala Tyr Trp
180 185 190

<210> 24
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 24
Val Pro Glu Ala Pro Thr Pro Met Trp Pro Asp Asp Leu Gln Asn His
1 5 10 15
Thr Phe Leu His Thr Val Tyr Cys Gln Asp Gly Ser Pro Ser Val Gly
20 25 30
Leu Ser Glu Ala Tyr Asp Glu Asp Gln Leu Phe Phe Phe Asp Phe Ser
35 40 45
Gln Asn Thr Arg Val Pro Arg Leu Pro Glu Phe Ala Asp Trp Ala Gln
50 55 60
Glu Gln Gly Asp Ala Pro Ala Ile Leu Phe Asp Lys Glu Phe Cys Glu
65 70 75 80
Trp Met Ile Gln Gln Ile Gly Pro Lys Leu Asp Gly Lys Ile Pro Val
85 90 95
Ser Arg

<210> 25
<211> 93
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Gly Phe Pro Ile Ala Glu Val Phe Thr Leu Lys Pro Leu Glu Phe Gly
1 5 10 15
Lys Pro Asn Thr Leu Val Cys Phe Val Ser Asn Leu Phe Pro Pro Met
20 25 30
Leu Thr Val Asn Trp Gln His His Ser Val Pro Val Glu Gly Phe Gly
35 40 45
Pro Thr Phe Val Ser Ala Val Asp Gly Leu Ser Phe Gln Ala Phe Ser
50 55 60
Tyr Leu Asn Phe Thr Pro Glu Pro Ser Asp Ile Phe Ser Cys Ile Val
65 70 75 80
Thr His Glu Ile Asp Arg Tyr Thr Ala Ile Ala Tyr Trp
85 90

<210> 26
<211> 179
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Thr Lys Ala Asp His Met Gly Ser Tyr Gly Pro Ala Phe Tyr Gln Ser
1 5 10 15
Tyr Gly Ala Ser Gly Gln Phe Thr His Glu Phe Asp Glu Glu Gln Leu
20 25 30
Phe Ser Val Asp Leu Lys Lys Ser Glu Ala Val Trp Arg Leu Pro Glu
35 40 45
Phe Gly Asp Phe Ala Arg Phe Asp Pro Gln Gly Gly Leu Ala Gly Ile
50 55 60
Ala Ala Ile Lys Ala His Leu Asp Ile Leu Val Glu Arg Ser Asn Arg
65 70 75 80
Ser Arg Ala Ile Asn Val Pro Pro Arg Val Thr Val Leu Pro Lys Ser
85 90 95
Arg Val Glu Leu Gly Gln Pro Asn Ile Leu Ile Cys Ile Val Asp Asn
100 105 110
Ile Phe Pro Pro Val Ile Asn Ile Thr Trp Leu Arg Asn Gly Gln Thr
115 120 125
Val Thr Glu Gly Val Ala Gln Thr Ser Phe Tyr Ser Gln Pro Asp His
130 135 140
Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp
145 150 155 160
Val Tyr Asp Cys Gln Val Glu His Trp Gly Leu Asp Ala Pro Leu Leu
165 170 175
Arg His Trp

<210> 27
<211> 85
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Thr Lys Ala Asp His Met Gly Ser Tyr Gly Pro Ala Phe Tyr Gln Ser
1 5 10 15
Tyr Gly Ala Ser Gly Gln Phe Thr His Glu Phe Asp Glu Glu Gln Leu
20 25 30
Phe Ser Val Asp Leu Lys Lys Ser Glu Ala Val Trp Arg Leu Pro Glu
35 40 45
Phe Gly Asp Phe Ala Arg Phe Asp Pro Gln Gly Gly Leu Ala Gly Ile
50 55 60
Ala Ala Ile Lys Ala His Leu Asp Ile Leu Val Glu Arg Ser Asn Arg
65 70 75 80
Ser Arg Ala Ile Asn
85

<210> 28
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Val Pro Pro Arg Val Thr Val Leu Pro Lys Ser Arg Val Glu Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Ile Leu Ile Cys Ile Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val
20 25 30
Ile Asn Ile Thr Trp Leu Arg Asn Gly Gln Thr Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ala Gln Thr Ser Phe Tyr Ser Gln Pro Asp His Leu Phe Arg Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Pro Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Val Tyr Asp Cys Gln
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Ala Pro Leu Leu Arg His Trp
85 90

<210> 29
<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Ala Gly Ala Ile Lys Ala Asp His Val Ser Thr Tyr Ala Ala Phe Val
1 5 10 15
Gln Thr His Arg Pro Thr Gly Glu Phe Met Phe Glu Phe Asp Glu Asp
20 25 30
Glu Met Phe Tyr Val Asp Leu Asp Lys Lys Glu Thr Val Trp His Leu
35 40 45
Glu Glu Phe Gly Gln Ala Phe Ser Phe Glu Ala Gln Gly Gly Leu Ala
50 55 60
Asn Ile Ala Ile Leu Asn Asn Asn Leu Asn Thr Leu Ile Gln Arg Ser
65 70 75 80
Asn His Thr Gln Ala Thr Asn Asp Pro Pro Glu Val Thr Val Phe Pro
85 90 95
Lys Glu Pro Val Glu Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys His Ile
100 105 110
Asp Lys Phe Phe Pro Pro Val Leu Asn Val Thr Trp Leu Cys Asn Gly
115 120 125
Glu Leu Val Thr Glu Gly Val Ala Glu Ser Leu Phe Leu Pro Arg Thr
130 135 140
Asp Tyr Ser Phe His Lys Phe His Tyr Leu Thr Phe Val Pro Ser Ala
145 150 155 160
Glu Asp Phe Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro
165 170 175
Leu Leu Lys His Trp
180

<210> 30
<211> 85
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30
Ala Ile Lys Ala Asp His Val Ser Thr Tyr Ala Ala Phe Val Gln Thr
1 5 10 15
His Arg Pro Thr Gly Glu Phe Met Phe Glu Phe Asp Glu Asp Glu Met
20 25 30
Phe Tyr Val Asp Leu Asp Lys Lys Glu Thr Val Trp His Leu Glu Glu
35 40 45
Phe Gly Gln Ala Phe Ser Phe Glu Ala Gln Gly Gly Leu Ala Asn Ile
50 55 60
Ala Ile Leu Asn Asn Asn Leu Asn Thr Leu Ile Gln Arg Ser Asn His
65 70 75 80
Thr Gln Ala Thr Asn
85

<210> 31
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Asp Pro Pro Glu Val Thr Val Phe Pro Lys Glu Pro Val Glu Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys His Ile Asp Lys Phe Phe Pro Pro Val
20 25 30
Leu Asn Val Thr Trp Leu Cys Asn Gly Glu Leu Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ala Glu Ser Leu Phe Leu Pro Arg Thr Asp Tyr Ser Phe His Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Thr Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Phe Tyr Asp Cys Arg
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90

<210> 32
<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Cys Gly Val Asn Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Phe Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Glu Arg Lys Glu Thr Ala Trp Arg Trp
35 40 45
Pro Glu Phe Ser Lys Phe Gly Gly Phe Asp Pro Gln Gly Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Ala Lys His Asn Leu Asn Ile Met Ile Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser
85 90 95
Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val
100 105 110
Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly
115 120 125
Gln Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser
130 135 140
Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala
145 150 155 160
Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro
165 170 175
Leu Leu Lys His Trp
180

<210> 33
<211> 87
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 33
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Cys Gly Val Asn Leu Tyr
1 5 10 15
Gln Phe Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Glu Arg Lys Glu Thr Ala Trp Arg Trp
35 40 45
Pro Glu Phe Ser Lys Phe Gly Gly Phe Asp Pro Gln Gly Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Ala Lys His Asn Leu Asn Ile Met Ile Lys Arg Tyr
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn
85

<210> 34
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly Gln Ser Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile
50 55 60
Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90

<210> 35
<211> 181
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Tyr Gly Val Asn Phe Tyr
1 5 10 15
Gln Ser His Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Glu Phe Tyr Val Asp Leu Glu Thr Lys Glu Thr Val Trp Gln Leu
35 40 45
Pro Met Phe Ser Lys Phe Ile Ser Phe Asp Pro Gln Ser Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Gly Lys His Thr Leu Glu Phe Met Met Arg Gln Ser
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser
85 90 95
Lys Phe Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val
100 105 110
Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly
115 120 125
His Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser
130 135 140
Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala
145 150 155 160
Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro
165 170 175
Leu Leu Lys His Trp
180

<210> 36
<211> 87
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 36
Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala Ser Tyr Gly Val Asn Phe Tyr
1 5 10 15
Gln Ser His Gly Pro Ser Gly Gln Tyr Thr His Glu Phe Asp Gly Asp
20 25 30
Glu Glu Phe Tyr Val Asp Leu Glu Thr Lys Glu Thr Val Trp Gln Leu
35 40 45
Pro Met Phe Ser Lys Phe Ile Ser Phe Asp Pro Gln Ser Ala Leu Arg
50 55 60
Asn Met Ala Val Gly Lys His Thr Leu Glu Phe Met Met Arg Gln Ser
65 70 75 80
Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn
85

<210> 37
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 37
Glu Val Pro Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Phe Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly His Ser Val Thr Glu Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile
50 55 60
Ser Tyr Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp
85 90

<210> 38
<211> 197
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr His
20 25 30
Gln Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Tyr Pro
85 90 95
Glu Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn
100 105 110
Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val
115 120 125
Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr
130 135 140
Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu
145 150 155 160
Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His
165 170 175
Pro Ser Leu Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu
180 185 190
Ser Ala Gln Ser Lys
195

<210> 39
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 39
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr His
20 25 30
Gln Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
85 90

<210> 40
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 40
Tyr Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Leu Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys
100

<210> 41
<211> 197
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 41
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn
20 25 30
Gln Glu Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro
85 90 95
Gln Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn
100 105 110
Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val
115 120 125
Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr
130 135 140
Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu
145 150 155 160
Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His
165 170 175
Pro Ser Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu
180 185 190
Ser Ala Gln Ser Lys
195

<210> 42
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 42
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn
20 25 30
Gln Glu Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
85 90

<210> 43
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
His Pro Gln Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys
100

<210> 44
<211> 208
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Thr Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr Gln Pro Arg
1 5 10 15
Phe Leu Glu Gln Ala Lys Cys Glu Cys His Phe Leu Asn Gly Thr Glu
20 25 30
Arg Val Trp Asn Leu Ile Arg Tyr Ile Tyr Asn Gln Glu Glu Tyr Ala
35 40 45
Arg Tyr Asn Ser Asp Leu Gly Glu Tyr Gln Ala Val Thr Glu Leu Gly
50 55 60
Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu Leu Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Ala Glu Val Asp Thr Tyr Cys Arg Tyr Asn Tyr Gly Val Val
85 90 95
Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Gln Pro Lys Val Thr Val Tyr
100 105 110
Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser
115 120 125
Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn
130 135 140
Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn
145 150 155 160
Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg
165 170 175
Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Met Met Ser
180 185 190
Pro Leu Thr Val Gln Trp Ser Ala Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys
195 200 205

<210> 45
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Thr Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr Gln Pro Arg
1 5 10 15
Phe Leu Glu Gln Ala Lys Cys Glu Cys His Phe Leu Asn Gly Thr Glu
20 25 30
Arg Val Trp Asn Leu Ile Arg Tyr Ile Tyr Asn Gln Glu Glu Tyr Ala
35 40 45
Arg Tyr Asn Ser Asp Leu Gly Glu Tyr Gln Ala Val Thr Glu Leu Gly
50 55 60
Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu Leu Glu Arg
65 70 75 80
Arg Arg Ala Glu Val Asp Thr Tyr Cys Arg Tyr Asn Tyr Gly Val Val
85 90 95
Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
100 105

<210> 46
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 46
Gln Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Met Met Ser Pro Leu Thr Val Gln Trp Ser Ala Arg
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys
100

<210> 47
<211> 207
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr Arg Pro Arg
1 5 10 15
Phe Leu Gln Gln Asp Lys Tyr Glu Cys His Phe Phe Asn Gly Thr Glu
20 25 30
Arg Val Arg Phe Leu His Arg Asp Ile Tyr Asn Gln Glu Glu Asp Leu
35 40 45
Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly
50 55 60
Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe Leu Glu Asp
65 70 75 80
Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr Gly Val Gly
85 90 95
Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Glu Pro Lys Val Thr Val Tyr
100 105 110
Pro Ala Arg Thr Gln Thr Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser
115 120 125
Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn
130 135 140
Ser Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn
145 150 155 160
Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg
165 170 175
Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser
180 185 190
Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Ser Ala Gln Ser
195 200 205

<210> 48
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr Arg Pro Arg
1 5 10 15
Phe Leu Gln Gln Asp Lys Tyr Glu Cys His Phe Phe Asn Gly Thr Glu
20 25 30
Arg Val Arg Phe Leu His Arg Asp Ile Tyr Asn Gln Glu Glu Asp Leu
35 40 45
Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly
50 55 60
Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe Leu Glu Asp
65 70 75 80
Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr Gly Val Gly
85 90 95
Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
100 105

<210> 49
<211> 102
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49
Glu Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ala Arg Thr Gln Thr Leu Gln His
1 5 10 15
His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile
20 25 30
Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Ser Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val
35 40 45
Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val
50 55 60
Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val
65 70 75 80
Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln
85 90 95
Ser Glu Ser Ala Gln Ser
100

<210> 50
<211> 189
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 50
Gly Gly Phe Val Ala His Val Glu Ser Thr Cys Leu Leu Asp Asp Ala
1 5 10 15
Gly Thr Pro Lys Asp Phe Thr Tyr Cys Ile Ser Phe Asn Lys Asp Leu
20 25 30
Leu Thr Cys Trp Asp Pro Glu Glu Asn Lys Met Ala Pro Cys Glu Phe
35 40 45
Gly Val Leu Asn Ser Leu Ala Asn Val Leu Ser Gln His Leu Asn Gln
50 55 60
Lys Asp Thr Leu Met Gln Arg Leu Arg Asn Gly Leu Gln Asn Cys Ala
65 70 75 80
Thr His Thr Gln Pro Phe Trp Gly Ser Leu Thr Asn Arg Thr Arg Pro
85 90 95
Pro Ser Val Gln Val Ala Lys Thr Thr Pro Phe Asn Thr Arg Glu Pro
100 105 110
Val Met Leu Ala Cys Tyr Val Trp Gly Phe Tyr Pro Ala Glu Val Thr
115 120 125
Ile Thr Trp Arg Lys Asn Gly Lys Leu Val Met Pro His Ser Ser Ala
130 135 140
His Lys Thr Ala Gln Pro Asn Gly Asp Trp Thr Tyr Gln Thr Leu Ser
145 150 155 160
His Leu Ala Leu Thr Pro Ser Tyr Gly Asp Thr Tyr Thr Cys Val Val
165 170 175
Glu His Thr Gly Ala Pro Glu Pro Ile Leu Arg Asp Trp
180 185

<210> 51
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gly Gly Phe Val Ala His Val Glu Ser Thr Cys Leu Leu Asp Asp Ala
1 5 10 15
Gly Thr Pro Lys Asp Phe Thr Tyr Cys Ile Ser Phe Asn Lys Asp Leu
20 25 30
Leu Thr Cys Trp Asp Pro Glu Glu Asn Lys Met Ala Pro Cys Glu Phe
35 40 45
Gly Val Leu Asn Ser Leu Ala Asn Val Leu Ser Gln His Leu Asn Gln
50 55 60
Lys Asp Thr Leu Met Gln Arg Leu Arg Asn Gly Leu Gln Asn Cys Ala
65 70 75 80
Thr His Thr Gln Pro Phe Trp Gly Ser Leu Thr Asn Arg Thr
85 90

<210> 52
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Arg Pro Pro Ser Val Gln Val Ala Lys Thr Thr Pro Phe Asn Thr Arg
1 5 10 15
Glu Pro Val Met Leu Ala Cys Tyr Val Trp Gly Phe Tyr Pro Ala Glu
20 25 30
Val Thr Ile Thr Trp Arg Lys Asn Gly Lys Leu Val Met Pro His Ser
35 40 45
Ser Ala His Lys Thr Ala Gln Pro Asn Gly Asp Trp Thr Tyr Gln Thr
50 55 60
Leu Ser His Leu Ala Leu Thr Pro Ser Tyr Gly Asp Thr Tyr Thr Cys
65 70 75 80
Val Val Glu His Thr Gly Ala Pro Glu Pro Ile Leu Arg Asp Trp
85 90 95

<210> 53
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53
Thr Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe
20 25 30
Asn Leu Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val
35 40 45
Ala Leu Thr Lys Leu Gly Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg
50 55 60
Leu Asp Leu Leu Glu Arg Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Arg Leu Gly Ala Pro Phe Thr Val Gly Arg Lys Val Gln
85 90 95
Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu His Gln His
100 105 110
Asn Leu Leu His Cys Ser Val Thr Gly Phe Tyr Pro Gly Asp Ile Lys
115 120 125
Ile Lys Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Arg Ala Gly Val Met Ser
130 135 140
Thr Gly Pro Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Val Val Met
145 150 155 160
Leu Glu Met Thr Pro Glu Leu Gly His Val Tyr Thr Cys Leu Val Asp
165 170 175
His Ser Ser Leu Leu Ser Pro Val Ser Val Glu Trp
180 185

<210> 54
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 54
Thr Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe
20 25 30
Asn Leu Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val
35 40 45
Ala Leu Thr Lys Leu Gly Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg
50 55 60
Leu Asp Leu Leu Glu Arg Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Arg Leu Gly Ala Pro Phe Thr Val Gly Arg Lys
85 90

<210> 55
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 55
Val Gln Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu His
1 5 10 15
Gln His Asn Leu Leu His Cys Ser Val Thr Gly Phe Tyr Pro Gly Asp
20 25 30
Ile Lys Ile Lys Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Arg Ala Gly Val
35 40 45
Met Ser Thr Gly Pro Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Val
50 55 60
Val Met Leu Glu Met Thr Pro Glu Leu Gly His Val Tyr Thr Cys Leu
65 70 75 80
Val Asp His Ser Ser Leu Leu Ser Pro Val Ser Val Glu Trp
85 90

<210> 56
<211> 186
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 56
Arg Ala Thr Pro Glu Asn Tyr Leu Phe Gln Gly Arg Gln Glu Cys Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Asn Gly Thr Gln Arg Phe Leu Glu Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Glu Glu Phe Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val
35 40 45
Thr Glu Leu Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp
50 55 60
Ile Leu Glu Glu Lys Arg Ala Val Pro Asp Arg Met Cys Arg His Asn
65 70 75 80
Tyr Glu Leu Gly Gly Pro Met Thr Leu Gln Arg Arg Val Gln Pro Arg
85 90 95
Val Asn Val Ser Pro Ser Lys Lys Gly Pro Leu Gln His His Asn Leu
100 105 110
Leu Val Cys His Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Gln Val Arg
115 120 125
Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Asn
130 135 140
Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu
145 150 155 160
Met Thr Pro Gln Gln Gly Asp Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Thr
165 170 175
Ser Leu Asp Ser Pro Val Thr Val Glu Trp
180 185

<210> 57
<211> 92
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57
Arg Ala Thr Pro Glu Asn Tyr Leu Phe Gln Gly Arg Gln Glu Cys Tyr
1 5 10 15
Ala Phe Asn Gly Thr Gln Arg Phe Leu Glu Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg
20 25 30
Glu Glu Phe Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val
35 40 45
Thr Glu Leu Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp
50 55 60
Ile Leu Glu Glu Lys Arg Ala Val Pro Asp Arg Met Cys Arg His Asn
65 70 75 80
Tyr Glu Leu Gly Gly Pro Met Thr Leu Gln Arg Arg
85 90

<210> 58
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 58
Val Gln Pro Arg Val Asn Val Ser Pro Ser Lys Lys Gly Pro Leu Gln
1 5 10 15
His His Asn Leu Leu Val Cys His Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Ser
20 25 30
Ile Gln Val Arg Trp Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val
35 40 45
Val Ser Thr Asn Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu
50 55 60
Val Met Leu Glu Met Thr Pro Gln Gln Gly Asp Val Tyr Thr Cys Gln
65 70 75 80
Val Glu His Thr Ser Leu Asp Ser Pro Val Thr Val Glu Trp
85 90

<210> 59
<211> 188
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 59
Arg Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Phe Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Val Thr Arg Tyr Ile Tyr
20 25 30
Asn Arg Glu Glu Tyr Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Val Tyr Arg
35 40 45
Ala Val Thr Pro Gln Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
50 55 60
Lys Glu Val Leu Glu Gly Thr Arg Ala Glu Leu Asp Thr Val Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Glu Val Ala Phe Arg Gly Ile Leu Gln Arg Arg Val Glu
85 90 95
Pro Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His
100 105 110
Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Gln Ile Lys
115 120 125
Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser
130 135 140
Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met
145 150 155 160
Leu Glu Met Thr Pro Gln Arg Gly Asp Val Tyr Thr Cys His Val Glu
165 170 175
His Pro Ser Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp
180 185

<210> 60
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 60
Arg Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Phe Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr
1 5 10 15
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Val Thr Arg Tyr Ile Tyr
20 25 30
Asn Arg Glu Glu Tyr Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Val Tyr Arg
35 40 45
Ala Val Thr Pro Gln Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
50 55 60
Lys Glu Val Leu Glu Gly Thr Arg Ala Glu Leu Asp Thr Val Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Glu Val Ala Phe Arg Gly Ile Leu Gln Arg Arg
85 90

<210> 61
<211> 94
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 61
Val Glu Pro Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn
1 5 10 15
His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Gln
20 25 30
Ile Lys Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val
35 40 45
Val Ser Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu
50 55 60
Val Met Leu Glu Met Thr Pro Gln Arg Gly Asp Val Tyr Thr Cys His
65 70 75 80
Val Glu His Pro Ser Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp
85 90

<210> 62
<211> 182
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln Ala Val Thr Glu Leu
35 40 45
Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys Asp Phe Leu Glu Gln
50 55 60
Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His Asn Tyr Glu Ala Glu
65 70 75 80
Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro Thr Val Thr Ile Ser
85 90 95
Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn Leu Leu Val Cys Ser
100 105 110
Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val Arg Trp Phe Arg Asn
115 120 125
Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Ser Leu Ile Arg Asn
130 135 140
Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu Ile Thr Pro Gln
145 150 155 160
Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Leu Gln Ser
165 170 175
Pro Ile Thr Val Glu Trp
180

<210> 63
<211> 93
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr
1 5 10 15
Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg Glu Glu Tyr
20 25 30
Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln Ala Val Thr Glu Leu
35 40 45
Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys Asp Phe Leu Glu Gln
50 55 60
Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His Asn Tyr Glu Ala Glu
65 70 75 80
Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro Thr Val
85 90

<210> 64
<211> 89
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 64
Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn Leu Leu
1 5 10 15
Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val Arg Trp
20 25 30
Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Ser Leu
35 40 45
Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu Ile
50 55 60
Thr Pro Gln Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
65 70 75 80
Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp
85

<210> 65
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> an amino acid other than proline
<220>
<221> Misc_feature
<222> (4)..(4)
<223> any amino acid other than proline
<400> 65
Val Pro Gly Xaa Gly
1 5

<210> 66
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 66
Gly Ser Gly Gly Ser
1 5

<210> 67
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 67
Gly Gly Gly Ser
1

<210> 68
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 68
Gly Gly Ser Gly
1

<210> 69
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 69
Gly Gly Ser Gly Gly
1 5

<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 70
Gly Ser Gly Ser Gly
1 5

<210> 71
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 71
Gly Ser Gly Gly Gly
1 5

<210> 72
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 72
Gly Gly Gly Ser Gly
1 5

<210> 73
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 73
Gly Ser Ser Ser Gly
1 5

<210> 74
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 74
Gly Ser Ser Ser Ser
1 5

<210> 75
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (1)..(5)
<223> This stretch of amino acid residues may be repeated
<400> 75
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5

<210> 76
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 76
Ala Ala Ala Gly Gly
1 5

<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 77
Gly Cys Gly Ala Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15

<210> 78
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 78
Leu Leu Met Gly Thr Leu Gly Ile Val
1 5

<210> 79
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 79
Thr Leu Gly Ile Val Cys Pro Ile
1 5

<210> 80
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 80
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr Thr
1 5 10

<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 81
Tyr Met Leu Asp Leu Gln Pro Glu Thr
1 5

<210> 82
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 82
Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly Ser Leu Gln Lys
1 5 10 15
Arg

<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 83
Gly Ile Val Asp Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
1 5 10 15

<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 84
Gly Ile Val Glu Gln Cys Cys Thr Ser Ile Cys Ser Leu Tyr Gln
1 5 10 15

<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 85
Asn Phe Phe Arg Met Val Ile Ser Asn Pro Ala Ala Thr
1 5 10

<210> 86
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 86
Asn Phe Ile Arg Met Val Ile Ser Asn Pro Ala Ala Thr
1 5 10

<210> 87
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 87
Ser Phe Tyr Leu Lys Asn Val Gln Thr Gln Glu Thr Arg Thr Leu Thr
1 5 10 15
Gln Phe His Phe
20

<210> 88
<211> 133
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 88
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 89
<211> 92
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 89
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr Asn
20 25 30
Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg
85 90

<210> 90
<211> 84
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 90
Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro
1 5 10 15
Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe
20 25 30
His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe
35 40 45
Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala
50 55 60
Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr
65 70 75 80
Pro Ile Thr Asn

<210> 91
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 91
Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg
1 5 10 15
Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe
85 90 95
Asp Ala Pro Ser Pro Leu Pro Glu Thr
100 105

<210> 92
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 92
Leu Glu Ile Arg Ala Ala Phe Leu Arg Gln Arg Asn Thr Ala Leu Arg
1 5 10 15
Thr Glu Val Ala Glu Leu Glu Gln Glu Val Gln Arg Leu Glu Asn Glu
20 25 30
Val Ser Gln Tyr Glu Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
35 40 45

<210> 93
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 93
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

<210> 94
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 94
Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg
1 5 10 15
Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val
20 25 30
Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val
35 40 45
Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe
50 55 60
His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg
65 70 75 80
Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe
85 90 95
Asp Ala

<210> 95
<211> 103
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 95
Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His
1 5 10 15
Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu
20 25 30
Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser
35 40 45
Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met
50 55 60
Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu
65 70 75 80
His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser
85 90 95
Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met
100

<210> 96
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 96
Leu Pro Leu Lys Met Leu Asn Ile Pro Ser Ile Asn Val His
1 5 10

<210> 97
<211> 92
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 97
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr Asn
20 25 30
Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg
85 90

<210> 98
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 98
Val Glu Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln
1 5 10 15
His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser
20 25 30
Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val
35 40 45
Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu
50 55 60
Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln
65 70 75 80
Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala
85 90 95
Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met
100 105

<210> 99
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 99
Leu Glu Ile Glu Ala Ala Phe Leu Glu Arg Glu Asn Thr Ala Leu Glu
1 5 10 15
Thr Arg Val Ala Glu Leu Arg Gln Arg Val Gln Arg Leu Arg Asn Arg
20 25 30
Val Ser Gln Tyr Arg Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
35 40 45

<210> 100
<211> 92
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 100
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr His
20 25 30
Gln Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg
85 90

<210> 101
<211> 105
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Val Tyr Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln
1 5 10 15
His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Ala Ser
20 25 30
Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val
35 40 45
Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu
50 55 60
Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln
65 70 75 80
Val Glu His Pro Ser Leu Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala
85 90 95
Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met
100 105

<210> 102
<211> 93
<212> PRT
<213> homo sapiens
<400> 102
Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys His
1 5 10 15
Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr
20 25 30
Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg
35 40 45
Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
50 55 60
Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg
65 70 75 80
His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg
85 90

<210> 103
<211> 79
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 103
Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro
1 5 10 15
Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe
20 25 30
His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe
35 40 45
Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala
50 55 60
Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr
65 70 75

<210> 104
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 104
Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn
1 5 10 15
Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val
20 25 30
Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr
35 40 45
Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu
50 55 60
Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His
65 70 75 80
Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala
85 90 95

<210> 105
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

<210> 106
<211> 96
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 106
Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys His Phe
1 5 10 15
Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr Asn
20 25 30
Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala
35 40 45
Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys
50 55 60
Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His
65 70 75 80
Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Glu Pro
85 90 95

<210> 107
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 107
Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn
1 5 10 15
Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val
20 25 30
Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr
35 40 45
Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu
50 55 60
Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His
65 70 75 80
Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser
85 90 95

<210> 108
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (8)..(8)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 108
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Xaa Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile
210 215

<210> 109
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (36)..(36)
<223> any amino acid other than isoleucine
<400> 109
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Xaa Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile
210 215

<210> 110
<211> 219
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (54)..(54)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 110
Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr Gly Ser
1 5 10 15
Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu Asp Leu
20 25 30
Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile Ile Gln
35 40 45
Phe Val His Gly Glu Xaa Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser Tyr Arg
50 55 60
Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn Ala Ala
65 70 75 80
Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr Arg Cys
85 90 95
Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val Lys Val
100 105 110
Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val Asp Pro
115 120 125
Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly Tyr Pro Lys
130 135 140
Ala Glu Val Ile Trp Thr Ser Ser Asp His Gln Val Leu Ser Gly Lys
145 150 155 160
Thr Thr Thr Thr Asn Ser Lys Arg Glu Glu Lys Leu Phe Asn Val Thr
165 170 175
Ser Thr Leu Arg Ile Asn Thr Thr Thr Asn Glu Ile Phe Tyr Cys Thr
180 185 190
Phe Arg Arg Leu Asp Pro Glu Glu Asn His Thr Ala Glu Leu Val Ile
195 200 205
Pro Gly Asn Ile Leu Asn Val Ser Ile Lys Ile
210 215

<210> 111
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> any amino acid other than asparagine
<400> 111
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Xaa Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 112
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (63)..(63)
<223> any amino acid other than asparagine
<400> 112
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Xaa Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 113
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> any amino acid other than isoleucine
<400> 113
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Xaa Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 114
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (86)..(86)
<223> Xaa is a lysine
<400> 114
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Xaa Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 115
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (157)..(157)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 115
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Xaa Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 116
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (158)..(158)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 116
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Xaa Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 117
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 117
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Xaa Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 118
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 118
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Xaa Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 119
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 119
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Xaa Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 120
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> any amino acid other than methionine
<400> 120
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Xaa Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 121
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> any amino acid other than valine
<400> 121
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Xaa Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 122
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> any amino acid other than isoleucine
<400> 122
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Xaa Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 123
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (53)..(53)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 123
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Xaa Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 124
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (60)..(60)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 124
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Xaa Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 125
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (108)..(108)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 125
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Xaa Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 126
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (156)..(156)
<223> amino acid other than serine
<400> 126
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Xaa Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 127
<211> 208
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (111)..(111)
<223> any amino acid other than alanine
<400> 127
Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys
1 5 10 15
Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp
20 25 30
Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn
35 40 45
Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Asn Asn
50 55 60
Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr
65 70 75 80
Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His
85 90 95
Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Xaa Ser
100 105 110
Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys
115 120 125
Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn
130 135 140
Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr
165 170 175
Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn
180 185 190
Gln Thr Phe Asn Trp Asn Thr Thr Lys Gln Glu His Phe Pro Asp Asn
195 200 205

<210> 128
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> any amino acid other than asparagine
<400> 128
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 129
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 129
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 130
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> Xaa is tryptophan
<400> 130
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Xaa Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 131
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other athan histidine
<400> 131
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 132
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> Xaa is a asparagine
<400> 132
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 133
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 133
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 134
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> any amino acid other than tryptophan
<400> 134
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Xaa Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 135
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 135
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 136
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> any amino acid other than valine
<400> 136
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Xaa Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 137
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> any amino acid other than valine
<400> 137
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Xaa Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 138
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 138
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Xaa Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 139
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 139
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Xaa Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 140
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 140
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Xaa Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 141
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 141
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Xaa Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 142
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 142
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Xaa Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 143
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 143
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Xaa Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 144
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 144
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Xaa Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 145
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (59)..(59)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 145
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Xaa Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 146
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> any amino acid other than asparagine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other than hisidine
<400> 146
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 147
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> any amino acid other than asparagine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 147
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 148
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> any amino acid other than asparagine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 148
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 149
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> any amino acid other than asparagine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 149
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 150
<211> 224
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> any amino acid other than asparagine
<220>
<221> misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 150
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn
100 105 110
Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val
115 120 125
Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys
130 135 140
Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp
145 150 155 160
Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu Leu Tyr Asp Val
165 170 175
Ser Ile Ser Leu Ser Val Ser Phe Pro Asp Val Thr Ser Asn Met Thr
180 185 190
Ile Phe Cys Ile Leu Glu Thr Asp Lys Thr Arg Leu Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Phe Ser Ile Glu Leu Glu Asp Pro Gln Pro Pro Pro Asp His Ile Pro
210 215 220

<210> 151
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (61)..(61)
<223> any amino acid other than asparagine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (91)..(91)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 151
Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro
1 5 10 15
Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val
20 25 30
Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly
35 40 45
Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser
50 55 60
Phe Xaa Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys
65 70 75 80
Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly
85 90 95
Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu
100 105 110

<210> 152
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (47)..(47)
<223> any amino acid other than lysine
<400> 152
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Xaa Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 153
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (147)..(147)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 153
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Xaa Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 154
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (11)..(11)
<223> any amino acid other than methionine
<400> 154
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Xaa Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 155
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (12)..(12)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 155
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Xaa Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 156
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (14)..(14)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 156
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Xaa Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 157
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 157
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Xaa Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 158
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> any amino acid other than valine
<400> 158
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Xaa
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 159
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (18)..(18)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 159
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Xaa Asn Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 160
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (19)..(19)
<223> any amino acid other than asparagine
<400> 160
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Xaa Val Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 161
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than valine
<400> 161
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Xaa Leu Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 162
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 162
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Xaa Leu Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 163
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (22)..(22)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 163
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Xaa Ile Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 164
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (23)..(23)
<223> any amino acid other than isolucine
<400> 164
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Xaa Asp Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 165
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (24)..(24)
<223> any amino acid other than asparagine
<400> 165
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Xaa Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 166
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (25)..(25)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 166
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Asp Xaa Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 167
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (26)..(26)
<223> any amino acid other than proline
<400> 167
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Xaa Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 168
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (27)..(27)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 168
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Xaa Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 169
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (28)..(28)
<223> any amino acid other than serine
<400> 169
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Xaa Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 170
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (29)..(29)
<223> any amino acid other than tryptophan
<400> 170
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Xaa Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 171
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (30)..(30)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 171
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Xaa Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 172
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (31)..(31)
<223> any amino acid other than serine
<400> 172
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Xaa Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 173
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (32)..(32)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 173
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Xaa
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 174
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (33)..(33)
<223> any amino acid other than proline
<400> 174
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Xaa Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 175
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (34)..(34)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 175
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Xaa Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 176
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (35)..(35)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 176
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Xaa Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 177
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (37)..(37)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 177
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Xaa Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 178
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (38)..(38)
<223> any amino acid other than valine
<400> 178
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Xaa Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 179
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (39)..(39)
<223> any amino acid other than serine
<400> 179
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Xaa Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 180
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (40)..(40)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 180
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Xaa Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 181
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (41)..(41)
<223> any amino acid other than threonine
<400> 181
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Xaa Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 182
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 182
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Xaa Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 183
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (43)..(43)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 183
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Xaa Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 184
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (44)..(44)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 184
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Xaa Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 185
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> any amino acid other than serine
<400> 185
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Xaa Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 186
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (46)..(46)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 186
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Xaa Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 187
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (48)..(48)
<223> any amino acid other than glutamic acid
<400> 187
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Xaa
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 188
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (49)..(49)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 188
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Xaa Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 189
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (50)..(50)
<223> any amino acid other than threonine
<400> 189
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Xaa Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 190
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (51)..(51)
<223> any amino acid other than lysine
<400> 190
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Xaa Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 191
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (52)..(52)
<223> any amino acid other than glutamic acid
<400> 191
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Xaa Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 192
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (64)..(64)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 192
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Xaa
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 193
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (65)..(65)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 193
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Xaa Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 194
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (66)..(66)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 194
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Xaa Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 195
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (67)..(67)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 195
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Xaa Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 196
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (68)..(68)
<223> any amino acid other than glutamic acid
<400> 196
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Xaa Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 197
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (69)..(69)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 197
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Xaa Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 198
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (70)..(70)
<223> any amino acid other than arginine
<400> 198
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Xaa Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 199
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (71)..(71)
<223> any amino acid other than arginine
<400> 199
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Xaa Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 200
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (72)..(72)
<223> any amino acid other than valine
<400> 200
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Xaa Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 201
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (73)..(73)
<223> any amino acid other than valine
<400> 201
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Xaa Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 202
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (75)..(75)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 202
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Xaa Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 203
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (76)..(76)
<223> any amino acid other than gluamic acid
<400> 203
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Xaa Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 204
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (77)..(77)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 204
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Xaa Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 205
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (78)..(78)
<223> any amino acid other than serine
<400> 205
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Xaa Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 206
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (104)..(104)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 206
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Xaa Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 207
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (105)..(105)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 207
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Xaa Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 208
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (106)..(106)
<223> any amino acid other than proline
<400> 208
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Xaa Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 209
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (109)..(109)
<223> any amino acid other than serine
<400> 209
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Xaa Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 210
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (110)..(110)
<223> any amino acid other than serine
<400> 210
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Xaa Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 211
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (111)..(111)
<223> any amino acid other than glutamic acid
<400> 211
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Xaa Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 212
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (113)..(113)
<223> any amino acid other than arginine
<400> 212
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Xaa Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 213
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (114)..(114)
<223> any amino acid other than asparagine
<400> 213
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Xaa Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 214
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (115)..(115)
<223> any amino acid other than serine
<400> 214
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Xaa Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 215
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (117)..(117)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 215
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Xaa Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 216
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (130)..(130)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 216
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Xaa Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 217
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (131)..(131)
<223> any amino acid other than arginine
<400> 217
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Xaa Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 218
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (132)..(132)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 218
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Xaa Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 219
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (133)..(133)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 219
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Xaa Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 220
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (134)..(134)
<223> any amino acid other than valine
<400> 220
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Xaa His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 221
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (135)..(135)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 221
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val Xaa Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 222
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (136)..(136)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 222
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Xaa His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 223
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (137)..(137)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 223
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu Xaa Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 224
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (138)..(138)
<223> any amino acid other than threonine
<400> 224
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Xaa Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 225
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (139)..(139)
<223> any amino acid other than glutamic acid
<400> 225
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Xaa Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 226
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (141)..(141)
<223> any amino acid other than arginine
<400> 226
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Xaa Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 227
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (143)..(143)
<223> any amino acid other than arginine
<400> 227
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Xaa His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 228
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (144)..(144)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 228
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg Xaa
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 229
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (146)..(146)
<223> any amino acid other than tryptophan
<400> 229
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Xaa Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 230
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (148)..(148)
<223> any amino acid other than leucine
<400> 230
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Xaa Thr Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 231
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (149)..(149)
<223> any amino acid other than threonine
<400> 231
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Xaa Gln Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 232
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (150)..(150)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 232
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Xaa Gly Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 233
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (151)..(151)
<223> any amino acid other than glycine
<400> 233
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Xaa Ala Thr Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 234
<211> 173
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (153)..(153)
<223> any amino acid other than threonine
<400> 234
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Xaa Val Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser
165 170

<210> 235
<211> 174
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (154)..(154)
<223> any amino acid other than valine
<400> 235
Pro Ala Gly Leu Leu Asp Leu Arg Gln Gly Met Phe Ala Gln Leu Val
1 5 10 15
Ala Gln Asn Val Leu Leu Ile Gly Gly Pro Leu Ser Trp Tyr Ser Asp
20 25 30
Pro Gly Leu Ala Gly Val Ser Leu Thr Gly Gly Leu Ser Tyr Lys Glu
35 40 45
Asp Thr Lys Glu Leu Val Val Ala Lys Ala Gly Val Tyr Tyr Val Phe
50 55 60
Phe Gln Leu Glu Leu Arg Arg Val Val Ala Gly Glu Gly Ser Gly Ser
65 70 75 80
Val Ser Leu Ala Leu His Leu Gln Pro Leu Arg Ser Ala Ala Gly Ala
85 90 95
Ala Ala Leu Ala Leu Thr Val Asp Leu Pro Pro Ala Ser Ser Glu Ala
100 105 110
Arg Asn Ser Ala Phe Gly Phe Gln Gly Arg Leu Leu His Leu Ser Ala
115 120 125
Gly Gln Arg Leu Gly Val His Leu His Thr Glu Ala Arg Ala Arg His
130 135 140
Ala Trp Gln Leu Thr Gln Gly Ala Thr Xaa Leu Gly Leu Phe Arg Val
145 150 155 160
Thr Pro Glu Ile Pro Ala Gly Leu Pro Ser Pro Arg Ser Glu
165 170

<210> 236
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 236
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 237
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<400> 237
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 238
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> any amino acid other than glutamic acid
<400> 238
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Xaa His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 239
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> any amino acid other than histidine
<400> 239
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 240
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 240
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 241
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (126)..(126)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 241
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Phe Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 242
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> any amino acid other than histidine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 242
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 243
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 243
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 244
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (15)..(15)
<223> any amino acid other than glutamic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 244
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Xaa His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 245
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> any amino acid other than histidine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<400> 245
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 246
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspratic aicd
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (126)..(126)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 246
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 247
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 247
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 248
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> any amino acid other than histidine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> any amino acid other than tyrosine
<400> 248
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 249
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<220>
<221> misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> any amino acid other than tyrosine
<220>
<221> misc_feature
<222> (126)..(126)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 249
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu His
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 250
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> any amino acid other than histidine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (20)..(20)
<223> any amino acid other than aspartic acid
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (45)..(45)
<223> any amino acid other than tyrosine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (126)..(126)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 250
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Xaa Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Xaa Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 251
<211> 133
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<220>
<221> Misc_feature
<222> (16)..(16)
<223> any amino acid other than histidine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (42)..(42)
<223> any amino acid other than phenylalanine
<220>
<221> Misc_feature
<222> (126)..(126)
<223> any amino acid other than glutamine
<400> 251
Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Xaa
1 5 10 15
Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys
20 25 30
Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Xaa Lys Phe Tyr Met Pro Lys
35 40 45
Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys
50 55 60
Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu
65 70 75 80
Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu
85 90 95
Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala
100 105 110
Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Xaa Ser Ile
115 120 125
Ile Ser Thr Leu Thr
130

<210> 252
<211> 33
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 252
Arg Met Lys Gln Ile Glu Asp Lys Ile Glu Glu Ile Leu Ser Lys Ile
1 5 10 15
Tyr His Ile Glu Asn Glu Ile Ala Arg Ile Lys Lys Leu Ile Gly Glu
20 25 30
Arg

<210> 253
<211> 32
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 253
Leu Ser Ser Ile Glu Lys Lys Gln Glu Glu Gln Thr Ser Trp Leu Ile
1 5 10 15
Trp Ile Ser Asn Glu Leu Thr Leu Ile Arg Asn Glu Leu Ala Gln Ser
20 25 30

<210> 254
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 254
Leu Ser Ser Ile Glu Lys Lys Leu Glu Glu Ile Thr Ser Gln Leu Ile
1 5 10 15
Gln Ile Ser Asn Glu Leu Thr Leu Ile Arg Asn Glu Leu Ala Gln
20 25 30

<210> 255
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 255
Leu Ser Ser Ile Glu Lys Lys Leu Glu Glu Ile Thr Ser Gln Leu Ile
1 5 10 15
Gln Ile Arg Asn Glu Leu Thr Leu Ile Arg Asn Glu Leu Ala Gln
20 25 30

<210> 256
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 256
Leu Ser Ser Ile Glu Lys Lys Leu Glu Glu Ile Thr Ser Gln Leu Gln
1 5 10 15
Gln Ile Arg Asn Glu Leu Thr Leu Ile Arg Asn Glu Leu Ala Gln
20 25 30

<210> 257
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 257
Leu Ser Ser Leu Glu Lys Lys Leu Glu Glu Leu Thr Ser Gln Leu Ile
1 5 10 15
Gln Leu Arg Asn Glu Leu Thr Leu Leu Arg Asn Glu Leu Ala Gln
20 25 30

<210> 258
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 258
Ile Ser Ser Leu Glu Lys Lys Ile Glu Glu Leu Thr Ser Gln Ile Gln
1 5 10 15
Gln Leu Arg Asn Glu Ile Thr Leu Leu Arg Asn Glu Ile Ala Gln
20 25 30

<210> 259
<211> 47
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 259
Leu Glu Ile Glu Ala Ala Phe Leu Glu Arg Glu Asn Thr Ala Leu Glu
1 5 10 15
Thr Arg Val Ala Glu Leu Arg Gln Arg Val Gln Arg Leu Arg Asn Arg
20 25 30
Val Ser Gln Tyr Arg Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
35 40 45

<210> 260
<211> 64
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 260
Val Thr Ala Phe Ser Asn Met Asp Asp Met Leu Gln Lys Ala His Leu
1 5 10 15
Val Ile Glu Gly Thr Phe Ile Tyr Leu Arg Asp Ser Thr Glu Phe Phe
20 25 30
Ile Arg Val Arg Asp Gly Trp Lys Lys Leu Gln Leu Gly Glu Leu Ile
35 40 45
Pro Ile Pro Ala Asp Ser Pro Pro Pro Pro Ala Leu Ser Ser Asn Pro
50 55 60

<210> 261
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 261
Leu Lys Ser Val Glu Asn Arg Leu Ala Val Val Glu Asn Gln Leu Lys
1 5 10 15
Thr Val Ile Glu Glu Leu Lys Thr Val Lys Asp Leu Leu Ser Asn
20 25 30

<210> 262
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 262
Leu Ala Arg Ile Glu Glu Lys Leu Lys Thr Ile Lys Ala Gln Leu Ser
1 5 10 15
Glu Ile Ala Ser Thr Leu Asn Met Ile Arg Glu Gln Leu Ala Gln
20 25 30

<210> 263
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 263
Val Ser Arg Leu Glu Glu Lys Val Lys Thr Leu Lys Ser Gln Val Thr
1 5 10 15
Glu Leu Ala Ser Thr Val Ser Leu Leu Arg Glu Gln Val Ala Gln
20 25 30

<210> 264
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 264
Ile Gln Ser Glu Lys Lys Ile Glu Asp Ile Ser Ser Leu Ile Gly Gln
1 5 10 15
Ile Gln Ser Glu Ile Thr Leu Ile Arg Asn Glu Ile Ala Gln
20 25 30

<210> 265
<211> 31
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 265
Leu Met Ser Leu Glu Lys Lys Leu Glu Glu Leu Thr Gln Thr Leu Met
1 5 10 15
Gln Leu Gln Asn Glu Leu Ser Met Leu Lys Asn Glu Leu Ala Gln
20 25 30

<210> 266
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 266
Val Asp Leu Glu Gly Ser Thr Ser Asn Gly Arg Gln Cys Ala Gly Ile
1 5 10 15
Arg Leu

<210> 267
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 267
Glu Asp Asp Val Thr Thr Thr Glu Glu Leu Ala Pro Ala Leu Val Pro
1 5 10 15
Pro Pro Lys Gly Thr Cys Ala Gly Trp Met Ala
20 25

<210> 268
<211> 27
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 268
Gly His Asp Gln Glu Thr Thr Thr Gln Gly Pro Gly Val Leu Leu Pro
1 5 10 15
Leu Pro Lys Gly Ala Cys Thr Gly Gln Met Ala
20 25

<210> 269
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 269
Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
1 5

<210> 270
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 270
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
1 5

<210> 271
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 271
Glu Gln Lys Leu Ile Ser Glu Glu Asp Leu
1 5 10

<210> 272
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 272
His His His His His
1 5

<210> 273
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 273
His His His His His His
1 5

<210> 274
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 274
Trp Ser His Pro Gln Phe Glu Lys
1 5

<210> 275
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 275
Arg Tyr Ile Arg Ser
1 5

<210> 276
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 276
Phe His His Thr
1

<210> 277
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 277
Trp Glu Ala Ala Ala Arg Glu Ala Cys Cys Arg Glu Cys Cys Ala Arg
1 5 10 15
Ala

<210> 278
<211> 254
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 278
Met Ala Ile Ser Gly Val Pro Val Leu Gly Phe Phe Ile Ile Ala Val
1 5 10 15
Leu Met Ser Ala Gln Glu Ser Trp Ala Ile Lys Glu Glu His Val Ile
20 25 30
Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met
35 40 45
Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys
50 55 60
Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu
65 70 75 80
Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu
85 90 95
Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro
100 105 110
Glu Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn
115 120 125
Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val
130 135 140
Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr
145 150 155 160
Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu
165 170 175
Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His
180 185 190
Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro
195 200 205
Ser Pro Leu Pro Glu Thr Thr Glu Asn Val Val Cys Ala Leu Gly Leu
210 215 220
Thr Val Gly Leu Val Gly Ile Ile Ile Gly Thr Ile Phe Ile Ile Lys
225 230 235 240
Gly Leu Arg Lys Ser Asn Ala Ala Glu Arg Arg Gly Pro Leu
245 250

<210> 279
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 279
Met Val Cys Leu Lys Phe Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln Val Lys His Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr His Gln Glu
50 55 60
Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Gln Lys Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Tyr Pro Glu Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Leu Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 280
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 280
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Thr Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Pro Lys Arg Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe
85 90 95
Leu Glu Asp Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Gln Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Met Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 281
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 281
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Thr Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Leu Lys Phe Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Glu Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 282
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 282
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Thr Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ser Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln Pro Lys Arg Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Ile
85 90 95
Leu Glu Gln Ala Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Val Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Gln Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Leu Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Met Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 283
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 283
Met Val Cys Leu Arg Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Val Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Glu Val Lys Phe Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Arg Val His Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Tyr Ala Arg Tyr Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Arg Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Gln Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Gln Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Met Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Pro Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 284
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 284
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Gln Pro Arg Phe Leu Lys Gln Asp Lys Phe Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu His Arg Gly Ile Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Asn Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe
85 90 95
Leu Glu Arg Arg Arg Ala Glu Val Asp Thr Val Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Glu Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Met Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 285
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 285
Met Val Cys Leu Arg Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Val Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Tyr Ser Thr Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Asn Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Val Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile His Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Arg Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 286
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 286
Met Val Cys Leu Arg Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Val Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Tyr Ser Thr Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Glu Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe
85 90 95
Leu Glu Asp Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile His Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Arg Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 287
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 287
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Gln Pro Arg Phe Leu Trp Gln Gly Lys Tyr Lys Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Gln Phe Leu Glu Arg Leu Phe Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Ile
85 90 95
Leu Glu Asp Arg Arg Gly Gln Val Asp Thr Val Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Glu Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Met Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 288
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 288
Met Val Cys Leu Arg Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Val Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Tyr Ser Thr Gly Glu Cys Tyr Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Ser Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe
85 90 95
Leu Glu Asp Arg Arg Ala Leu Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile His Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Ser Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 289
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 289
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Ser Leu Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Arg Leu Ala Phe Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Gln Lys Arg Gly Arg Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Gln Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 290
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 290
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Ser Leu Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Arg Leu Ala Phe Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Arg Lys Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Tyr Leu Asp Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Phe Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Gln Lys Arg Gly Gln Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Val Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Gln Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Ala Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 291
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 291
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Ser Leu Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Arg Leu Ala Phe Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Glu Leu Leu Lys Ser Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu Glu Arg Tyr Phe His Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Phe Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Val Ala Glu Ser Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Gln Lys Arg Gly Gln Val Asp Asn Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Val Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val His Pro Gln Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile His Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Phe Leu Ser
260 265

<210> 292
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 292
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Cys Met Ala Ala Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Thr Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Gln Pro Arg Phe Leu Glu Gln Ala Lys Cys Glu Cys His Phe Leu Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Trp Asn Leu Ile Arg Tyr Ile Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Tyr Ala Arg Tyr Asn Ser Asp Leu Gly Glu Tyr Gln Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu
85 90 95
Leu Glu Arg Arg Arg Ala Glu Val Asp Thr Tyr Cys Arg Tyr Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Val Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Gln Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Met Met Ser Pro Leu Thr Val Gln Trp Ser Ala Arg Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Thr Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Arg Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu Gln Pro Thr Gly Leu Leu Ser
260 265

<210> 293
<211> 266
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 293
Met Val Cys Leu Lys Leu Pro Gly Gly Ser Tyr Met Ala Lys Leu Thr
1 5 10 15
Val Thr Leu Met Val Leu Ser Ser Pro Leu Ala Leu Ala Gly Asp Thr
20 25 30
Arg Pro Arg Phe Leu Gln Gln Asp Lys Tyr Glu Cys His Phe Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe Leu His Arg Asp Ile Tyr Asn Gln Glu
50 55 60
Glu Asp Leu Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr
65 70 75 80
Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Phe
85 90 95
Leu Glu Asp Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr
100 105 110
Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val Glu Pro Lys Val
115 120 125
Thr Val Tyr Pro Ala Arg Thr Gln Thr Leu Gln His His Asn Leu Leu
130 135 140
Val Cys Ser Val Asn Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp
145 150 155 160
Phe Arg Asn Ser Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu
165 170 175
Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr
180 185 190
Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser
195 200 205
Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Ser Ala
210 215 220
Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Leu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Ala Gly Leu Phe Ile Tyr Phe Lys Asn Gln Lys Gly His
245 250 255
Ser Gly Leu His Pro Thr Gly Leu Val Ser
260 265

<210> 294
<211> 261
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 294
Met Gly His Glu Gln Asn Gln Gly Ala Ala Leu Leu Gln Met Leu Pro
1 5 10 15
Leu Leu Trp Leu Leu Pro His Ser Trp Ala Val Pro Glu Ala Pro Thr
20 25 30
Pro Met Trp Pro Asp Asp Leu Gln Asn His Thr Phe Leu His Thr Val
35 40 45
Tyr Cys Gln Asp Gly Ser Pro Ser Val Gly Leu Ser Glu Ala Tyr Asp
50 55 60
Glu Asp Gln Leu Phe Phe Phe Asp Phe Ser Gln Asn Thr Arg Val Pro
65 70 75 80
Arg Leu Pro Glu Phe Ala Asp Trp Ala Gln Glu Gln Gly Asp Ala Pro
85 90 95
Ala Ile Leu Phe Asp Lys Glu Phe Cys Glu Trp Met Ile Gln Gln Ile
100 105 110
Gly Pro Lys Leu Asp Gly Lys Ile Pro Val Ser Arg Gly Phe Pro Ile
115 120 125
Ala Glu Val Phe Thr Leu Lys Pro Leu Glu Phe Gly Lys Pro Asn Thr
130 135 140
Leu Val Cys Phe Val Ser Asn Leu Phe Pro Pro Met Leu Thr Val Asn
145 150 155 160
Trp Gln His His Ser Val Pro Val Glu Gly Phe Gly Pro Thr Phe Val
165 170 175
Ser Ala Val Asp Gly Leu Ser Phe Gln Ala Phe Ser Tyr Leu Asn Phe
180 185 190
Thr Pro Glu Pro Ser Asp Ile Phe Ser Cys Ile Val Thr His Glu Ile
195 200 205
Asp Arg Tyr Thr Ala Ile Ala Tyr Trp Val Pro Arg Asn Ala Leu Pro
210 215 220
Ser Asp Leu Leu Glu Asn Val Leu Cys Gly Val Ala Phe Gly Leu Gly
225 230 235 240
Val Leu Gly Ile Ile Val Gly Ile Val Leu Ile Ile Tyr Phe Arg Lys
245 250 255
Pro Cys Ser Gly Asp
260

<210> 295
<211> 263
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 295
Met Ile Thr Phe Leu Pro Leu Leu Leu Gly Leu Ser Leu Gly Cys Thr
1 5 10 15
Gly Ala Gly Gly Phe Val Ala His Val Glu Ser Thr Cys Leu Leu Asp
20 25 30
Asp Ala Gly Thr Pro Lys Asp Phe Thr Tyr Cys Ile Ser Phe Asn Lys
35 40 45
Asp Leu Leu Thr Cys Trp Asp Pro Glu Glu Asn Lys Met Ala Pro Cys
50 55 60
Glu Phe Gly Val Leu Asn Ser Leu Ala Asn Val Leu Ser Gln His Leu
65 70 75 80
Asn Gln Lys Asp Thr Leu Met Gln Arg Leu Arg Asn Gly Leu Gln Asn
85 90 95
Cys Ala Thr His Thr Gln Pro Phe Trp Gly Ser Leu Thr Asn Arg Thr
100 105 110
Arg Pro Pro Ser Val Gln Val Ala Lys Thr Thr Pro Phe Asn Thr Arg
115 120 125
Glu Pro Val Met Leu Ala Cys Tyr Val Trp Gly Phe Tyr Pro Ala Glu
130 135 140
Val Thr Ile Thr Trp Arg Lys Asn Gly Lys Leu Val Met Pro His Ser
145 150 155 160
Ser Ala His Lys Thr Ala Gln Pro Asn Gly Asp Trp Thr Tyr Gln Thr
165 170 175
Leu Ser His Leu Ala Leu Thr Pro Ser Tyr Gly Asp Thr Tyr Thr Cys
180 185 190
Val Val Glu His Thr Gly Ala Pro Glu Pro Ile Leu Arg Asp Trp Thr
195 200 205
Pro Gly Leu Ser Pro Met Gln Thr Leu Lys Val Ser Val Ser Ala Val
210 215 220
Thr Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile Phe Ser Leu Gly Val Ile Ser Trp
225 230 235 240
Arg Arg Ala Gly His Ser Ser Tyr Thr Pro Leu Pro Gly Ser Asn Tyr
245 250 255
Ser Glu Gly Trp His Ile Ser
260

<210> 296
<211> 250
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 296
Met Ala Leu Arg Ala Gly Leu Val Leu Gly Phe His Thr Leu Met Thr
1 5 10 15
Leu Leu Ser Pro Gln Glu Ala Gly Ala Thr Lys Ala Asp His Met Gly
20 25 30
Ser Tyr Gly Pro Ala Phe Tyr Gln Ser Tyr Gly Ala Ser Gly Gln Phe
35 40 45
Thr His Glu Phe Asp Glu Glu Gln Leu Phe Ser Val Asp Leu Lys Lys
50 55 60
Ser Glu Ala Val Trp Arg Leu Pro Glu Phe Gly Asp Phe Ala Arg Phe
65 70 75 80
Asp Pro Gln Gly Gly Leu Ala Gly Ile Ala Ala Ile Lys Ala His Leu
85 90 95
Asp Ile Leu Val Glu Arg Ser Asn Arg Ser Arg Ala Ile Asn Val Pro
100 105 110
Pro Arg Val Thr Val Leu Pro Lys Ser Arg Val Glu Leu Gly Gln Pro
115 120 125
Asn Ile Leu Ile Cys Ile Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Ile Asn
130 135 140
Ile Thr Trp Leu Arg Asn Gly Gln Thr Val Thr Glu Gly Val Ala Gln
145 150 155 160
Thr Ser Phe Tyr Ser Gln Pro Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr
165 170 175
Leu Pro Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Val Tyr Asp Cys Gln Val Glu
180 185 190
His Trp Gly Leu Asp Ala Pro Leu Leu Arg His Trp Glu Leu Gln Val
195 200 205
Pro Ile Pro Pro Pro Asp Ala Met Glu Thr Leu Val Cys Ala Leu Gly
210 215 220
Leu Ala Ile Gly Leu Val Gly Phe Leu Val Gly Thr Val Leu Ile Ile
225 230 235 240
Met Gly Thr Tyr Val Ser Ser Val Pro Arg
245 250

<210> 297
<211> 273
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 297
Met Gly Ser Gly Trp Val Pro Trp Val Val Ala Leu Leu Val Asn Leu
1 5 10 15
Thr Arg Leu Asp Ser Ser Met Thr Gln Gly Thr Asp Ser Pro Glu Asp
20 25 30
Phe Val Ile Gln Ala Lys Ala Asp Cys Tyr Phe Thr Asn Gly Thr Glu
35 40 45
Lys Val Gln Phe Val Val Arg Phe Ile Phe Asn Leu Glu Glu Tyr Val
50 55 60
Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Met Phe Val Ala Leu Thr Lys Leu Gly
65 70 75 80
Gln Pro Asp Ala Glu Gln Trp Asn Ser Arg Leu Asp Leu Leu Glu Arg
85 90 95
Ser Arg Gln Ala Val Asp Gly Val Cys Arg His Asn Tyr Arg Leu Gly
100 105 110
Ala Pro Phe Thr Val Gly Arg Lys Val Gln Pro Glu Val Thr Val Tyr
115 120 125
Pro Glu Arg Thr Pro Leu Leu His Gln His Asn Leu Leu His Cys Ser
130 135 140
Val Thr Gly Phe Tyr Pro Gly Asp Ile Lys Ile Lys Trp Phe Leu Asn
145 150 155 160
Gly Gln Glu Glu Arg Ala Gly Val Met Ser Thr Gly Pro Ile Arg Asn
165 170 175
Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Val Val Met Leu Glu Met Thr Pro Glu
180 185 190
Leu Gly His Val Tyr Thr Cys Leu Val Asp His Ser Ser Leu Leu Ser
195 200 205
Pro Val Ser Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Tyr Ser Trp Arg Lys
210 215 220
Met Leu Ser Gly Ile Ala Ala Phe Leu Leu Gly Leu Ile Phe Leu Leu
225 230 235 240
Val Gly Ile Val Ile Gln Leu Arg Ala Gln Lys Gly Tyr Val Arg Thr
245 250 255
Gln Met Ser Gly Asn Glu Val Ser Arg Ala Val Leu Leu Pro Gln Ser
260 265 270
Cys

<210> 298
<211> 260
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 298
Met Arg Pro Glu Asp Arg Met Phe His Ile Arg Ala Val Ile Leu Arg
1 5 10 15
Ala Leu Ser Leu Ala Phe Leu Leu Ser Leu Arg Gly Ala Gly Ala Ile
20 25 30
Lys Ala Asp His Val Ser Thr Tyr Ala Ala Phe Val Gln Thr His Arg
35 40 45
Pro Thr Gly Glu Phe Met Phe Glu Phe Asp Glu Asp Glu Met Phe Tyr
50 55 60
Val Asp Leu Asp Lys Lys Glu Thr Val Trp His Leu Glu Glu Phe Gly
65 70 75 80
Gln Ala Phe Ser Phe Glu Ala Gln Gly Gly Leu Ala Asn Ile Ala Ile
85 90 95
Leu Asn Asn Asn Leu Asn Thr Leu Ile Gln Arg Ser Asn His Thr Gln
100 105 110
Ala Thr Asn Asp Pro Pro Glu Val Thr Val Phe Pro Lys Glu Pro Val
115 120 125
Glu Leu Gly Gln Pro Asn Thr Leu Ile Cys His Ile Asp Lys Phe Phe
130 135 140
Pro Pro Val Leu Asn Val Thr Trp Leu Cys Asn Gly Glu Leu Val Thr
145 150 155 160
Glu Gly Val Ala Glu Ser Leu Phe Leu Pro Arg Thr Asp Tyr Ser Phe
165 170 175
His Lys Phe His Tyr Leu Thr Phe Val Pro Ser Ala Glu Asp Phe Tyr
180 185 190
Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His
195 200 205
Trp Glu Ala Gln Glu Pro Ile Gln Met Pro Glu Thr Thr Glu Thr Val
210 215 220
Leu Cys Ala Leu Gly Leu Val Leu Gly Leu Val Gly Ile Ile Val Gly
225 230 235 240
Thr Val Leu Ile Ile Lys Ser Leu Arg Ser Gly His Asp Pro Arg Ala
245 250 255
Gln Gly Thr Leu
260

<210> 299
<211> 258
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 299
Met Met Val Leu Gln Val Ser Ala Ala Pro Arg Thr Val Ala Leu Thr
1 5 10 15
Ala Leu Leu Met Val Leu Leu Thr Ser Val Val Gln Gly Arg Ala Thr
20 25 30
Pro Glu Asn Tyr Leu Phe Gln Gly Arg Gln Glu Cys Tyr Ala Phe Asn
35 40 45
Gly Thr Gln Arg Phe Leu Glu Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg Glu Glu Phe
50 55 60
Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg Ala Val Thr Glu Leu
65 70 75 80
Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Ile Leu Glu
85 90 95
Glu Lys Arg Ala Val Pro Asp Arg Met Cys Arg His Asn Tyr Glu Leu
100 105 110
Gly Gly Pro Met Thr Leu Gln Arg Arg Val Gln Pro Arg Val Asn Val
115 120 125
Ser Pro Ser Lys Lys Gly Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys
130 135 140
His Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Gln Val Arg Trp Phe Leu
145 150 155 160
Asn Gly Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Asn Leu Ile Arg
165 170 175
Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu Met Thr Pro
180 185 190
Gln Gln Gly Asp Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Thr Ser Leu Asp
195 200 205
Ser Pro Val Thr Val Glu Trp Lys Ala Gln Ser Asp Ser Ala Arg Ser
210 215 220
Lys Thr Leu Thr Gly Ala Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Ile Ile Cys
225 230 235 240
Gly Val Gly Ile Phe Met His Arg Arg Ser Lys Lys Val Gln Arg Gly
245 250 255
Ser Ala

<210> 300
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 300
Met Ile Leu Asn Lys Ala Leu Leu Leu Gly Ala Leu Ala Leu Thr Thr
1 5 10 15
Val Met Ser Pro Cys Gly Gly Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala
20 25 30
Ser Cys Gly Val Asn Leu Tyr Gln Phe Tyr Gly Pro Ser Gly Gln Tyr
35 40 45
Thr His Glu Phe Asp Gly Asp Glu Gln Phe Tyr Val Asp Leu Glu Arg
50 55 60
Lys Glu Thr Ala Trp Arg Trp Pro Glu Phe Ser Lys Phe Gly Gly Phe
65 70 75 80
Asp Pro Gln Gly Ala Leu Arg Asn Met Ala Val Ala Lys His Asn Leu
85 90 95
Asn Ile Met Ile Lys Arg Tyr Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val
100 105 110
Pro Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Ser Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro
115 120 125
Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn
130 135 140
Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly Gln Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu
145 150 155 160
Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr
165 170 175
Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys Val Glu
180 185 190
His Trp Gly Leu Asp Gln Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Pro Glu Ile
195 200 205
Pro Ala Pro Met Ser Glu Leu Thr Glu Thr Val Val Cys Ala Leu Gly
210 215 220
Leu Ser Val Gly Leu Met Gly Ile Val Val Gly Thr Val Phe Ile Ile
225 230 235 240
Gln Gly Leu Arg Ser Val Gly Ala Ser Arg His Gln Gly Pro Leu
245 250 255

<210> 301
<211> 255
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 301
Met Ile Leu Asn Lys Ala Leu Leu Leu Gly Ala Leu Ala Leu Thr Ala
1 5 10 15
Val Met Ser Pro Cys Gly Gly Glu Asp Ile Val Ala Asp His Val Ala
20 25 30
Ser Tyr Gly Val Asn Phe Tyr Gln Ser His Gly Pro Ser Gly Gln Tyr
35 40 45
Thr His Glu Phe Asp Gly Asp Glu Glu Phe Tyr Val Asp Leu Glu Thr
50 55 60
Lys Glu Thr Val Trp Gln Leu Pro Met Phe Ser Lys Phe Ile Ser Phe
65 70 75 80
Asp Pro Gln Ser Ala Leu Arg Asn Met Ala Val Gly Lys His Thr Leu
85 90 95
Glu Phe Met Met Arg Gln Ser Asn Ser Thr Ala Ala Thr Asn Glu Val
100 105 110
Pro Glu Val Thr Val Phe Ser Lys Phe Pro Val Thr Leu Gly Gln Pro
115 120 125
Asn Thr Leu Ile Cys Leu Val Asp Asn Ile Phe Pro Pro Val Val Asn
130 135 140
Ile Thr Trp Leu Ser Asn Gly His Ser Val Thr Glu Gly Val Ser Glu
145 150 155 160
Thr Ser Phe Leu Ser Lys Ser Asp His Ser Phe Phe Lys Ile Ser Tyr
165 170 175
Leu Thr Phe Leu Pro Ser Ala Asp Glu Ile Tyr Asp Cys Lys Val Glu
180 185 190
His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Pro Glu Ile
195 200 205
Pro Ala Pro Met Ser Glu Leu Thr Glu Thr Leu Val Cys Ala Leu Gly
210 215 220
Leu Ser Val Gly Leu Met Gly Ile Val Val Gly Thr Val Phe Ile Ile
225 230 235 240
Gln Gly Leu Arg Ser Val Gly Ala Ser Arg His Gln Gly Leu Leu
245 250 255

<210> 302
<211> 269
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 302
Met Ser Trp Lys Lys Ala Leu Arg Ile Pro Gly Asp Leu Arg Val Ala
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Met Leu Ala Met Leu Ser Ser Leu Leu Ala Glu Gly
20 25 30
Arg Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Phe Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr
35 40 45
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Val Thr Arg Tyr Ile Tyr
50 55 60
Asn Arg Glu Glu Tyr Ala Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Val Tyr Arg
65 70 75 80
Ala Val Thr Pro Gln Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
85 90 95
Lys Glu Val Leu Glu Gly Thr Arg Ala Glu Leu Asp Thr Val Cys Arg
100 105 110
His Asn Tyr Glu Val Ala Phe Arg Gly Ile Leu Gln Arg Arg Val Glu
115 120 125
Pro Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His
130 135 140
Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Gly Gln Ile Lys
145 150 155 160
Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser
165 170 175
Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met
180 185 190
Leu Glu Met Thr Pro Gln Arg Gly Asp Val Tyr Thr Cys His Val Glu
195 200 205
His Pro Ser Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser
210 215 220
Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Val Gly Gly Phe Val Leu
225 230 235 240
Gly Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile Arg Gln Arg Ser Gln
245 250 255
Lys Gly Pro Gln Gly Pro Pro Pro Ala Gly Leu Leu His
260 265

<210> 303
<211> 261
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 303
Met Ser Trp Lys Lys Ala Leu Arg Ile Pro Gly Gly Leu Arg Ala Ala
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Met Leu Ser Met Leu Ser Thr Pro Val Ala Glu Gly
20 25 30
Arg Asp Ser Pro Glu Asp Phe Val Tyr Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr
35 40 45
Phe Thr Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Val Ser Arg Ser Ile Tyr
50 55 60
Asn Arg Glu Glu Ile Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Arg
65 70 75 80
Ala Val Thr Leu Leu Gly Leu Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
85 90 95
Lys Asp Ile Leu Glu Arg Lys Arg Ala Ala Val Asp Arg Val Cys Arg
100 105 110
His Asn Tyr Gln Leu Glu Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Arg Val Glu
115 120 125
Pro Thr Val Thr Ile Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His
130 135 140
Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys
145 150 155 160
Val Arg Trp Phe Arg Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser
165 170 175
Thr Pro Leu Ile Arg Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met
180 185 190
Leu Glu Met Thr Pro Gln Arg Gly Asp Val Tyr Thr Cys His Val Glu
195 200 205
His Pro Ser Leu Gln Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser
210 215 220
Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Leu Ser Gly Ile Gly Gly Phe Val Leu
225 230 235 240
Gly Leu Ile Phe Leu Gly Leu Gly Leu Ile Ile His His Arg Ser Gln
245 250 255
Lys Gly Leu Leu His
260

<210> 304
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 304
Met Ala Leu Gln Ile Pro Gly Gly Phe Trp Ala Ala Ala Val Thr Val
1 5 10 15
Met Leu Val Met Leu Ser Thr Pro Val Ala Glu Ala Arg Asp Phe Pro
20 25 30
Lys Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr Phe Thr Asn Gly
35 40 45
Thr Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg Glu Glu
50 55 60
Tyr Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln Ala Val Thr Glu
65 70 75 80
Leu Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys Asp Phe Leu Glu
85 90 95
Gln Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His Asn Tyr Glu Ala
100 105 110
Glu Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro Thr Val Thr Ile
115 120 125
Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn Leu Leu Val Cys
130 135 140
Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val Arg Trp Phe Arg
145 150 155 160
Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Ser Leu Ile Arg
165 170 175
Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu Ile Thr Pro
180 185 190
Gln Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Leu Gln
195 200 205
Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Pro Arg Gly Pro Pro Pro Ala Gly
210 215 220
Leu Leu His
225

<210> 305
<211> 264
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 305
Met Ala Leu Gln Ile Pro Gly Gly Phe Trp Ala Ala Ala Val Thr Val
1 5 10 15
Met Leu Val Met Leu Ser Thr Pro Val Ala Glu Ala Arg Asp Phe Pro
20 25 30
Lys Asp Phe Leu Val Gln Phe Lys Gly Met Cys Tyr Phe Thr Asn Gly
35 40 45
Thr Glu Arg Val Arg Gly Val Ala Arg Tyr Ile Tyr Asn Arg Glu Glu
50 55 60
Tyr Gly Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Phe Gln Ala Val Thr Glu
65 70 75 80
Leu Gly Arg Ser Ile Glu Asp Trp Asn Asn Tyr Lys Asp Phe Leu Glu
85 90 95
Gln Glu Arg Ala Ala Val Asp Lys Val Cys Arg His Asn Tyr Glu Ala
100 105 110
Glu Leu Arg Thr Thr Leu Gln Arg Gln Val Glu Pro Thr Val Thr Ile
115 120 125
Ser Pro Ser Arg Thr Glu Ala Leu Asn His His Asn Leu Leu Val Cys
130 135 140
Ser Val Thr Asp Phe Tyr Pro Ala Gln Ile Lys Val Arg Trp Phe Arg
145 150 155 160
Asn Asp Gln Glu Glu Thr Ala Gly Val Val Ser Thr Ser Leu Ile Arg
165 170 175
Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Ile Leu Val Met Leu Glu Ile Thr Pro
180 185 190
Gln Arg Gly Asp Ile Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Leu Gln
195 200 205
Ser Pro Ile Thr Val Glu Trp Arg Ala Gln Ser Glu Ser Ala Gln Ser
210 215 220
Lys Met Leu Ser Gly Ile Gly Gly Phe Val Leu Gly Leu Ile Phe Leu
225 230 235 240
Gly Leu Gly Leu Ile Ile Arg His Arg Gly Gln Lys Gly Pro Arg Gly
245 250 255
Pro Pro Pro Ala Gly Leu Leu His
260

<210> 306
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 306
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

<210> 307
<211> 325
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 307
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
1 5 10 15
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
20 25 30
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
35 40 45
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
50 55 60
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr
65 70 75 80
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr
85 90 95
Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro
100 105 110
Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
115 120 125
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
130 135 140
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
145 150 155 160
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser
165 170 175
Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu
180 185 190
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala
195 200 205
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
210 215 220
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
225 230 235 240
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
245 250 255
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
260 265 270
Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
275 280 285
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
290 295 300
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
305 310 315 320
Leu Ser Pro Gly Lys
325

<210> 308
<211> 246
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 308
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Leu Lys Thr
1 5 10 15
Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
20 25 30
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
35 40 45
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
50 55 60
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
65 70 75 80
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
85 90 95
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
100 105 110
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
115 120 125
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
130 135 140
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
145 150 155 160
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
165 170 175
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
180 185 190
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
195 200 205
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
210 215 220
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
225 230 235 240
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
245

<210> 309
<211> 383
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 309
Pro Thr Lys Ala Pro Asp Val Phe Pro Ile Ile Ser Gly Cys Arg His
1 5 10 15
Pro Lys Asp Asn Ser Pro Val Val Leu Ala Cys Leu Ile Thr Gly Tyr
20 25 30
His Pro Thr Ser Val Thr Val Thr Trp Tyr Met Gly Thr Gln Ser Gln
35 40 45
Pro Gln Arg Thr Phe Pro Glu Ile Gln Arg Arg Asp Ser Tyr Tyr Met
50 55 60
Thr Ser Ser Gln Leu Ser Thr Pro Leu Gln Gln Trp Arg Gln Gly Glu
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Val Val Gln His Thr Ala Ser Lys Ser Lys Lys Glu Ile
85 90 95
Phe Arg Trp Pro Glu Ser Pro Lys Ala Gln Ala Ser Ser Val Pro Thr
100 105 110
Ala Gln Pro Gln Ala Glu Gly Ser Leu Ala Lys Ala Thr Thr Ala Pro
115 120 125
Ala Thr Thr Arg Asn Thr Gly Arg Gly Gly Glu Glu Lys Lys Lys Glu
130 135 140
Lys Glu Lys Glu Glu Gln Glu Glu Arg Glu Thr Lys Thr Pro Glu Cys
145 150 155 160
Pro Ser His Thr Gln Pro Leu Gly Val Tyr Leu Leu Thr Pro Ala Val
165 170 175
Gln Asp Leu Trp Leu Arg Asp Lys Ala Thr Phe Thr Cys Phe Val Val
180 185 190
Gly Ser Asp Leu Lys Asp Ala His Leu Thr Trp Glu Val Ala Gly Lys
195 200 205
Val Pro Thr Gly Gly Val Glu Glu Gly Leu Leu Glu Arg His Ser Asn
210 215 220
Gly Ser Gln Ser Gln His Ser Arg Leu Thr Leu Pro Arg Ser Leu Trp
225 230 235 240
Asn Ala Gly Thr Ser Val Thr Cys Thr Leu Asn His Pro Ser Leu Pro
245 250 255
Pro Gln Arg Leu Met Ala Leu Arg Glu Pro Ala Ala Gln Ala Pro Val
260 265 270
Lys Leu Ser Leu Asn Leu Leu Ala Ser Ser Asp Pro Pro Glu Ala Ala
275 280 285
Ser Trp Leu Leu Cys Glu Val Ser Gly Phe Ser Pro Pro Asn Ile Leu
290 295 300
Leu Met Trp Leu Glu Asp Gln Arg Glu Val Asn Thr Ser Gly Phe Ala
305 310 315 320
Pro Ala Arg Pro Pro Pro Gln Pro Arg Ser Thr Thr Phe Trp Ala Trp
325 330 335
Ser Val Leu Arg Val Pro Ala Pro Pro Ser Pro Gln Pro Ala Thr Tyr
340 345 350
Thr Cys Val Val Ser His Glu Asp Ser Arg Thr Leu Leu Asn Ala Ser
355 360 365
Arg Ser Leu Glu Val Ser Tyr Val Thr Asp His Gly Pro Met Lys
370 375 380

<210> 310
<211> 276
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 310
Val Thr Ser Thr Leu Thr Ile Lys Glx Ser Asp Trp Leu Gly Glu Ser
1 5 10 15
Met Phe Thr Cys Arg Val Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn
20 25 30
Ala Ser Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe
35 40 45
Ala Ile Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys
50 55 60
Leu Thr Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asx Ser Val Thr Ile
65 70 75 80
Ser Trp Thr Arg Glu Glu Asn Gly Ala Val Lys Thr His Thr Asn Ile
85 90 95
Ser Glu Ser His Pro Asn Ala Thr Phe Ser Ala Val Gly Glu Ala Ser
100 105 110
Ile Cys Glu Asp Asx Asp Trp Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val
115 120 125
Thr His Thr Asp Leu Pro Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro
130 135 140
Lys Gly Val Ala Leu His Arg Pro Asx Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala
145 150 155 160
Arg Glx Glx Leu Asn Leu Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val
165 170 175
Thr Gly Phe Ser Pro Ala Asp Val Phe Val Glu Trp Met Gln Arg Gly
180 185 190
Glu Pro Leu Ser Pro Gln Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu
195 200 205
Pro Gln Ala Pro Gly Arg Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser
210 215 220
Glu Glu Glu Trp Asn Thr Gly Gly Thr Tyr Thr Cys Val Val Ala His
225 230 235 240
Glu Ala Leu Pro Asn Arg Val Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr
245 250 255
Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala
260 265 270
Gly Thr Cys Tyr
275

<210> 311
<211> 353
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 311
Ala Ser Pro Thr Ser Pro Lys Val Phe Pro Leu Ser Leu Cys Ser Thr
1 5 10 15
Gln Pro Asp Gly Asn Val Val Ile Ala Cys Leu Val Gln Gly Phe Phe
20 25 30
Pro Gln Glu Pro Leu Ser Val Thr Trp Ser Glu Ser Gly Gln Gly Val
35 40 45
Thr Ala Arg Asn Phe Pro Pro Ser Gln Asp Ala Ser Gly Asp Leu Tyr
50 55 60
Thr Thr Ser Ser Gln Leu Thr Leu Pro Ala Thr Gln Cys Leu Ala Gly
65 70 75 80
Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser Gln Asp
85 90 95
Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro
100 105 110
Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg Leu Ser
115 120 125
Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu Ala Asn
130 135 140
Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val Thr Phe
145 150 155 160
Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro Pro Glu
165 170 175
Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro Gly Cys
180 185 190
Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala Ala Tyr
195 200 205
Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser Gly Asn
210 215 220
Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu Glu Leu
225 230 235 240
Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly Phe Ser
245 250 255
Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu Leu Pro
260 265 270
Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser Gln Gly
275 280 285
Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala Glu Asp
290 295 300
Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu Ala Leu
305 310 315 320
Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly Lys Pro
325 330 335
Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly Thr Cys
340 345 350
Tyr

<210> 312
<211> 222
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 312
Ala Asp Pro Cys Asp Ser Asn Pro Arg Gly Val Ser Ala Tyr Leu Ser
1 5 10 15
Arg Pro Ser Pro Phe Asp Leu Phe Ile Arg Lys Ser Pro Thr Ile Thr
20 25 30
Cys Leu Val Val Asp Leu Ala Pro Ser Lys Gly Thr Val Asn Leu Thr
35 40 45
Trp Ser Arg Ala Ser Gly Lys Pro Val Asn His Ser Thr Arg Lys Glu
50 55 60
Glu Lys Gln Arg Asn Gly Thr Leu Thr Val Thr Ser Thr Leu Pro Val
65 70 75 80
Gly Thr Arg Asp Trp Ile Glu Gly Glu Thr Tyr Gln Cys Arg Val Thr
85 90 95
His Pro His Leu Pro Arg Ala Leu Met Arg Ser Thr Thr Lys Thr Ser
100 105 110
Gly Pro Arg Ala Ala Pro Glu Val Tyr Ala Phe Ala Thr Pro Glu Trp
115 120 125
Pro Gly Ser Arg Asp Lys Arg Thr Leu Ala Cys Leu Ile Gln Asn Phe
130 135 140
Met Pro Glu Asp Ile Ser Val Gln Trp Leu His Asn Glu Val Gln Leu
145 150 155 160
Pro Asp Ala Arg His Ser Thr Thr Gln Pro Arg Lys Thr Lys Gly Ser
165 170 175
Gly Phe Phe Val Phe Ser Arg Leu Glu Val Thr Arg Ala Glu Trp Glu
180 185 190
Gln Lys Asp Glu Phe Ile Cys Arg Ala Val His Glu Ala Ala Ser Pro
195 200 205
Ser Gln Thr Val Gln Arg Ala Val Ser Val Asn Pro Gly Lys
210 215 220

<210> 313
<211> 327
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 313
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325

<210> 314
<211> 227
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 314
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

<210> 315
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 315
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Glu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Ser Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

<210> 316
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 316
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

<210> 317
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 317
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

<210> 318
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 318
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Glu Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser
325 330 335
Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser
340 345 350
Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln
355 360 365
Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp
370 375 380
Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly
385 390 395 400
Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu
405 410 415
Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Gly
420 425 430
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
435 440 445
Ile Glu Ala Ala Phe Leu Glu Arg Glu Asn Thr Ala Leu Glu Thr Arg
450 455 460
Val Ala Glu Leu Arg Gln Arg Val Gln Arg Leu Arg Asn Arg Val Ser
465 470 475 480
Gln Tyr Arg Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
485 490

<210> 319
<211> 1485
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 319
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctgt tgagcctaag gtgactgtgt atccttcaaa gacccagccc 1020
ctgcagcacc acaacctcct ggtctgctct gtgagtggtt tctatccagg cagcattgaa 1080
gtcaggtggt tccggaacgg ccaggaagag aaggctgggg tggtgtccac aggcctgatc 1140
cagaatggag attggacctt ccagaccctg gtgatgctgg aaacagttcc tcggagtgga 1200
gaggtttaca cctgccaagt ggagcaccca agtgtgacga gccctctcac agtggaatgg 1260
agagcacggt ctgaatctgc acagagcaag atgggtggag gtggctcagg aggcggcggc 1320
agcggtggag gagggagcct ggagatcgag gccgccttcc tggagcggga gaacaccgcc 1380
ctggagaccc gggtggccga gctgcggcag cgggtgcagc ggctgcggaa ccgggtgtcc 1440
cagtaccgga cccggtacgg ccccctgggc ggcggcaagt agtga 1485

<210> 320
<211> 639
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 320
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys
50 55 60
His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr
85 90 95
Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser
100 105 110
Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys
115 120 125
Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr
145 150 155 160
Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp
165 170 175
Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu
180 185 190
Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala
195 200 205
Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser
210 215 220
Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr
225 230 235 240
Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile
245 250 255
Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly
260 265 270
Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu
275 280 285
Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr
290 295 300
Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro
305 310 315 320
Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro Ser Pro Leu Pro Glu Thr
325 330 335
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ile Arg Ala Ala
340 345 350
Phe Leu Arg Gln Arg Asn Thr Ala Leu Arg Thr Glu Val Ala Glu Leu
355 360 365
Glu Gln Glu Val Gln Arg Leu Glu Asn Glu Val Ser Gln Tyr Glu Thr
370 375 380
Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys Gly Gly Ser Ala Ala Ala Gly
385 390 395 400
Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
405 410 415
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
420 425 430
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
435 440 445
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
450 455 460
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr
465 470 475 480
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
485 490 495
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
500 505 510
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
515 520 525
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
530 535 540
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
545 550 555 560
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
565 570 575
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
580 585 590
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
595 600 605
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
610 615 620
Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser His His His His His His His His
625 630 635

<210> 321
<211> 1923
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 321
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ccgaaatatg taaaacagaa taccctgaaa ttggcaacag gaggtggcgg atccggctcc 120
ggtggaggtg gctcaggagg cggcggcggg gacacccgac cacgtttctt gtggcagcat 180
aagtttgaat gtcatttctt caatgggacg gagcgggtgc ggttgctgga aagatgcatc 240
tataaccaag aggagtccgt gcgcttcgac agcgacgtgg gggagtaccg ggcggtgacg 300
gagctggggc ggcctgatgc cgagtactgg aacagccaga aggacctcct ggagcagagg 360
cgggccgcgg tggacaccta ctgcagacac aactacgggg ttggtgagag cttcacagtg 420
cagcggggtg gtggaggttc aatcaaagaa gaacatgtga tcatccaggc cgagttctat 480
ctgaatcctg accaatcagg cgagtttatg tttgactttg atggtgatga gattttccat 540
gtggatatgg caaagaagga gacggtctgg cggcttgaag aatttggacg atttgccagc 600
tttgaggctc aaggtgcatt ggccaacata gctgtggaca aagccaacct ggaaatcatg 660
acaaagcgct ccaactatac tccgatcacc aatgtacctc cagaggtaac tgtgctcaca 720
aacagccctg tggaactgag agagcccaac gtcctcatct gtttcataga caagttcacc 780
ccaccagtgg tcaatgtcac gtggcttcga aatggaaaac ctgtcaccac aggagtgtca 840
gagacagtct tcctgcccag ggaagaccac cttttccgca agttccacta tctccccttc 900
ctgccctcaa ctgaggacgt ttacgactgc agggtggagc actggggctt ggatgagcct 960
cttctcaagc actgggagtt tgatgctcca agccctctcc cagagactgg tggaggtggc 1020
tcaggaggcg gcggcagcct ggagatccgg gccgccttcc tgcggcagcg gaacaccgcc 1080
ctgcggaccg aggtggccga gctggagcag gaggtgcagc ggctggagaa cgaggtgtcc 1140
cagtacgaga cccggtacgg ccccctgggc ggcggcaagg gcggatcagc agctgcgggt 1200
ggcgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 1260
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1320
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1380
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta cgcaagcacg 1440
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1500
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1560
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1620
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1680
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1740
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag atggcagcag 1800
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcac gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1860
tccctctccc tgtctccggg taaaggcgga tcacatcacc atcaccatca ccatcactag 1920
tga 1923

<210> 322
<211> 711
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 322
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys
50 55 60
His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr
85 90 95
Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser
100 105 110
Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys
115 120 125
Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
130 135 140
Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln
145 150 155 160
Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp
165 170 175
Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr
180 185 190
Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln
195 200 205
Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met
210 215 220
Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val
225 230 235 240
Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu
245 250 255
Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp
260 265 270
Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe
275 280 285
Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe
290 295 300
Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly
305 310 315 320
Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Gly Gly Gly
325 330 335
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr
340 345 350
Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu
370 375 380
Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr
385 390 395 400
Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val
405 410 415
Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val
420 425 430
Glu Trp Arg Ala Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
435 440 445
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
450 455 460
Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
465 470 475 480
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
485 490 495
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
500 505 510
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
515 520 525
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
530 535 540
Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
545 550 555 560
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
565 570 575
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
580 585 590
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
595 600 605
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
610 615 620
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
625 630 635 640
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
645 650 655
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
660 665 670
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
675 680 685
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser His
690 695 700
His His His His His His His
705 710

<210> 323
<211> 2139
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 323
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ccgaaatatg taaaacagaa taccctgaaa ttggcaacag gaggtggcgg atccggctcc 120
ggtggaggtg gctcaggagg cggcggcggg gacacccgac cacgtttctt gtggcagcat 180
aagtttgaat gtcatttctt caatgggacg gagcgggtgc ggttgctgga aagatgcatc 240
tataaccaag aggagtccgt gcgcttcgac agcgacgtgg gggagtaccg ggcggtgacg 300
gagctggggc ggcctgatgc cgagtactgg aacagccaga aggacctcct ggagcagagg 360
cgggccgcgg tggacaccta ctgcagacac aactacgggg ttggtgagag cttcacagtg 420
cagcggcgag ttgagcctgg tggtggaggt tcaatcaaag aagaacatgt gatcatccag 480
gccgagttct atctgaatcc tgaccaatca ggcgagttta tgtttgactt tgatggtgat 540
gagattttcc atgtggatat ggcaaagaag gagacggtct ggcggcttga agaatttgga 600
cgatttgcca gctttgaggc tcaaggtgca ttggccaaca tagctgtgga caaagccaac 660
ctggaaatca tgacaaagcg ctccaactat actccgatca ccaatgtacc tccagaggta 720
actgtgctca caaacagccc tgtggaactg agagagccca acgtcctcat ctgtttcata 780
gacaagttca ccccaccagt ggtcaatgtc acgtggcttc gaaatggaaa acctgtcacc 840
acaggagtgt cagagacagt cttcctgccc agggaagacc accttttccg caagttccac 900
tatctcccct tcctgccctc aactgaggac gtttacgact gcagggtgga gcactggggc 960
ttggatgagc ctcttctcaa gcactgggag tttgatgctg gaggcggagg atctggaggc 1020
ggaggatcta aggtgactgt gtatccttca aagacccagc ccctgcagca ccacaacctc 1080
ctggtctgct ctgtgagtgg tttctatcca ggcagcattg aagtcaggtg gttccggaac 1140
ggccaggaag agaaggctgg ggtggtgtcc acaggcctga tccagaatgg agattggacc 1200
ttccagaccc tggtgatgct ggaaacagtt cctcggagtg gagaggttta cacctgccaa 1260
gtggagcacc caagtgtgac gagccctctc acagtggaat ggagagcacg gtctggaggc 1320
ggaggatctg gaggcggagg atctggtggt ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc 1380
ggaggatctg gaggcggagg atctgcagct gcgggtggcg acaaaactca cacatgccca 1440
ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc 1500
aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc 1560
cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc 1620
aagacaaagc cgcgggagga gcagtacgca agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc 1680
gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc 1740
ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag 1800
gtgtacaccc tgcccccatc ccgggaggag atgaccaaga accaggtcag cctgacctgc 1860
ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg 1920
gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg ctggactccg acggctcctt cttcctctac 1980
agcaagctca ccgtggacaa gagcagatgg cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg 2040
atgcacgagg ctctgcacaa ccactacacg cagaagtccc tctccctgtc tccgggtaaa 2100
ggcggatcac atcaccatca ccatcaccat cactagtga 2139

<210> 324
<211> 992
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 324
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys
50 55 60
His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr
85 90 95
Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser
100 105 110
Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys
115 120 125
Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
130 135 140
Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln
145 150 155 160
Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp
165 170 175
Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr
180 185 190
Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln
195 200 205
Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met
210 215 220
Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val
225 230 235 240
Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu
245 250 255
Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp
260 265 270
Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe
275 280 285
Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe
290 295 300
Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly
305 310 315 320
Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Gly Gly Gly
325 330 335
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr
340 345 350
Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe
355 360 365
Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu
370 375 380
Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr
385 390 395 400
Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val
405 410 415
Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val
420 425 430
Glu Trp Arg Ala Arg Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
435 440 445
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser
450 455 460
Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln
465 470 475 480
Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg
485 490 495
Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys
500 505 510
His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu
515 520 525
Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile
530 535 540
Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr
545 550 555 560
Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu
565 570 575
Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly
580 585 590
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
595 600 605
Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln
610 615 620
Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn
625 630 635 640
Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr
645 650 655
Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu
660 665 670
Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn
675 680 685
Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val
690 695 700
Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp
705 710 715 720
Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys
725 730 735
Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala
740 745 750
Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
755 760 765
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
770 775 780
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
785 790 795 800
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
805 810 815
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser
820 825 830
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
835 840 845
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
850 855 860
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
865 870 875 880
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
885 890 895
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
900 905 910
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
915 920 925
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
930 935 940
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
945 950 955 960
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
965 970 975
Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser His His His His His His His His
980 985 990

<210> 325
<211> 2982
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 325
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ccgaaatatg taaaacagaa taccctgaaa ttggcaacag gaggtggcgg atccggctcc 120
ggtggaggtg gctcaggagg cggcggcggg gacacccgac cacgtttctt gtggcagcat 180
aagtttgaat gtcatttctt caatgggacg gagcgggtgc ggttgctgga aagatgcatc 240
tataaccaag aggagtccgt gcgcttcgac agcgacgtgg gggagtaccg ggcggtgacg 300
gagctggggc ggcctgatgc cgagtactgg aacagccaga aggacctcct ggagcagagg 360
cgggccgcgg tggacaccta ctgcagacac aactacgggg ttggtgagag cttcacagtg 420
cagcggcgag ttgagcctgg tggtggaggt tcaatcaaag aagaacatgt gatcatccag 480
gccgagttct atctgaatcc tgaccaatca ggcgagttta tgtttgactt tgatggtgat 540
gagattttcc atgtggatat ggcaaagaag gagacggtct ggcggcttga agaatttgga 600
cgatttgcca gctttgaggc tcaaggtgca ttggccaaca tagctgtgga caaagccaac 660
ctggaaatca tgacaaagcg ctccaactat actccgatca ccaatgtacc tccagaggta 720
actgtgctca caaacagccc tgtggaactg agagagccca acgtcctcat ctgtttcata 780
gacaagttca ccccaccagt ggtcaatgtc acgtggcttc gaaatggaaa acctgtcacc 840
acaggagtgt cagagacagt cttcctgccc agggaagacc accttttccg caagttccac 900
tatctcccct tcctgccctc aactgaggac gtttacgact gcagggtgga gcactggggc 960
ttggatgagc ctcttctcaa gcactgggag tttgatgctg gaggcggagg atctggaggc 1020
ggaggatcta aggtgactgt gtatccttca aagacccagc ccctgcagca ccacaacctc 1080
ctggtctgct ctgtgagtgg tttctatcca ggcagcattg aagtcaggtg gttccggaac 1140
ggccaggaag agaaggctgg ggtggtgtcc acaggcctga tccagaatgg agattggacc 1200
ttccagaccc tggtgatgct ggaaacagtt cctcggagtg gagaggttta cacctgccaa 1260
gtggagcacc caagtgtgac gagccctctc acagtggaat ggagagcacg gtctggaggc 1320
ggaggatctg gtggtggagg ttctggtggt gggggatctg gaggcggagg atctgcacct 1380
acttcaagtt ctacaaagaa aacacagcta caactggagg cattactgct ggatttacag 1440
atgattttga atggaattaa taattacaag aatcccaaac tcaccaggat gctcacagca 1500
aagttttaca tgcccaagaa ggccacagaa ctgaaacatc ttcagtgtct agaagaagaa 1560
ctcaaacctc tggaggaagt gctaaattta gctcaaagca aaaactttca cttaagaccc 1620
agggacttaa tcagcaatat caacgtaata gttctggaac taaagggatc tgaaacaaca 1680
ttcatgtgtg aatatgctga tgagacagca accattgtag aatttctgaa cagatggatt 1740
accttttgtc aaagcatcat ctcaacactg actggaggcg gaggatctgg tggtggaggt 1800
tctggtggtg ggggatctgg aggcggagga tctgcaccta cttcaagttc tacaaagaaa 1860
acacagctac aactggaggc attactgctg gatttacaga tgattttgaa tggaattaat 1920
aattacaaga atcccaaact caccaggatg ctcacagcaa agttttacat gcccaagaag 1980
gccacagaac tgaaacatct tcagtgtcta gaagaagaac tcaaacctct ggaggaagtg 2040
ctaaatttag ctcaaagcaa aaactttcac ttaagaccca gggacttaat cagcaatatc 2100
aacgtaatag ttctggaact aaagggatct gaaacaacat tcatgtgtga atatgctgat 2160
gagacagcaa ccattgtaga atttctgaac agatggatta ccttttgtca aagcatcatc 2220
tcaacactga ctggaggcgg aggatctgca gctgcgggtg gcgacaaaac tcacacatgc 2280
ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa 2340
cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg 2400
agccacgaag accctgaggt caagttcaac tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat 2460
gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac gcaagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc 2520
accgtcctgc accaggactg gctgaatggc aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa 2580
gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca 2640
caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc 2700
tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag 2760
ccggagaaca actacaagac cacgcctccc gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc 2820
tacagcaagc tcaccgtgga caagagcaga tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc 2880
gtgatgcacg aggctctgca caaccactac acgcagaagt ccctctccct gtctccgggt 2940
aaaggcggat cacatcacca tcaccatcac catcactagt ga 2982

<210> 326
<211> 887
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 326
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys
50 55 60
His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr
85 90 95
Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser
100 105 110
Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys
115 120 125
Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Arg Val
130 135 140
Glu Pro Gly Gly Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln
145 150 155 160
Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp
165 170 175
Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr
180 185 190
Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln
195 200 205
Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met
210 215 220
Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val
225 230 235 240
Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu
245 250 255
Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp
260 265 270
Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe
275 280 285
Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe
290 295 300
Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly
305 310 315 320
Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Gly Gly Gly
325 330 335
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
340 345 350
Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu
355 360 365
Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr
370 375 380
Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro
385 390 395 400
Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu
405 410 415
Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His
420 425 430
Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu
435 440 445
Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr
450 455 460
Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser
465 470 475 480
Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
485 490 495
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser
500 505 510
Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln
515 520 525
Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg
530 535 540
Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys
545 550 555 560
His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu
565 570 575
Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile
580 585 590
Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr
595 600 605
Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu
610 615 620
Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly
625 630 635 640
Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro
645 650 655
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
660 665 670
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
675 680 685
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe
690 695 700
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
705 710 715 720
Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
725 730 735
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
740 745 750
Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
755 760 765
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg
770 775 780
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
785 790 795 800
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
805 810 815
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
820 825 830
Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln
835 840 845
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
850 855 860
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser His
865 870 875 880
His His His His His His His
885

<210> 327
<211> 2667
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 327
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ccgaaatatg taaaacagaa taccctgaaa ttggcaacag gaggtggcgg atccggctcc 120
ggtggaggtg gctcaggagg cggcggcggg gacacccgac cacgtttctt gtggcagcat 180
aagtttgaat gtcatttctt caatgggacg gagcgggtgc ggttgctgga aagatgcatc 240
tataaccaag aggagtccgt gcgcttcgac agcgacgtgg gggagtaccg ggcggtgacg 300
gagctggggc ggcctgatgc cgagtactgg aacagccaga aggacctcct ggagcagagg 360
cgggccgcgg tggacaccta ctgcagacac aactacgggg ttggtgagag cttcacagtg 420
cagcggcgag ttgagcctgg tggtggaggt tcaatcaaag aagaacatgt gatcatccag 480
gccgagttct atctgaatcc tgaccaatca ggcgagttta tgtttgactt tgatggtgat 540
gagattttcc atgtggatat ggcaaagaag gagacggtct ggcggcttga agaatttgga 600
cgatttgcca gctttgaggc tcaaggtgca ttggccaaca tagctgtgga caaagccaac 660
ctggaaatca tgacaaagcg ctccaactat actccgatca ccaatgtacc tccagaggta 720
actgtgctca caaacagccc tgtggaactg agagagccca acgtcctcat ctgtttcata 780
gacaagttca ccccaccagt ggtcaatgtc acgtggcttc gaaatggaaa acctgtcacc 840
acaggagtgt cagagacagt cttcctgccc agggaagacc accttttccg caagttccac 900
tatctcccct tcctgccctc aactgaggac gtttacgact gcagggtgga gcactggggc 960
ttggatgagc ctcttctcaa gcactgggag tttgatgctg gaggcggagg atctggtggt 1020
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 1080
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 1140
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 1200
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 1260
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 1320
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 1380
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 1440
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 1500
tctggaggcg gaggatctgc acctacttca agttctacaa agaaaacaca gctacaactg 1560
gaggcattac tgctggattt acagatgatt ttgaatggaa ttaataatta caagaatccc 1620
aaactcacca ggatgctcac agcaaagttt tacatgccca agaaggccac agaactgaaa 1680
catcttcagt gtctagaaga agaactcaaa cctctggagg aagtgctaaa tttagctcaa 1740
agcaaaaact ttcacttaag acccagggac ttaatcagca atatcaacgt aatagttctg 1800
gaactaaagg gatctgaaac aacattcatg tgtgaatatg ctgatgagac agcaaccatt 1860
gtagaatttc tgaacagatg gattaccttt tgtcaaagca tcatctcaac actgactgga 1920
ggcggaggat ctgcagctgc gggtggcgac aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca 1980
cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc 2040
atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct 2100
gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg 2160
cgggaggagc agtacgcaag cacgtaccgt gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag 2220
gactggctga atggcaagga gtacaagtgc aaggtctcca acaaagccct cccagccccc 2280
atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg 2340
cccccatccc gggaggagat gaccaagaac caggtcagcc tgacctgcct ggtcaaaggc 2400
ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac 2460
aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac ggctccttct tcctctacag caagctcacc 2520
gtggacaaga gcagatggca gcaggggaac gtcttctcat gctccgtgat gcacgaggct 2580
ctgcacaacc actacacgca gaagtccctc tccctgtctc cgggtaaagg cggatcacat 2640
caccatcacc atcaccatca ctagtga 2667

<210> 328
<211> 640
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 328
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Leu Pro Leu Lys Met Leu Asn Ile Pro Ser Ile Asn
20 25 30
Val His Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu
50 55 60
Cys His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys
65 70 75 80
Ile Tyr Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu
85 90 95
Tyr Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Ala Ala Glu Tyr Trp Asn
100 105 110
Ser Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr
115 120 125
Cys Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe
145 150 155 160
Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly
165 170 175
Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg
180 185 190
Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu
195 200 205
Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg
210 215 220
Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu
225 230 235 240
Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe
245 250 255
Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn
260 265 270
Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg
275 280 285
Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser
290 295 300
Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu
305 310 315 320
Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro Ser Pro Leu Pro Glu
325 330 335
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ile Arg Ala
340 345 350
Ala Phe Leu Arg Gln Arg Asn Thr Ala Leu Arg Thr Glu Val Ala Glu
355 360 365
Leu Glu Gln Glu Val Gln Arg Leu Glu Asn Glu Val Ser Gln Tyr Glu
370 375 380
Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys Gly Gly Ser Ala Ala Ala
385 390 395 400
Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
405 410 415
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
420 425 430
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
435 440 445
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
450 455 460
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser
465 470 475 480
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
485 490 495
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
500 505 510
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
515 520 525
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln
530 535 540
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
545 550 555 560
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
565 570 575
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
580 585 590
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
595 600 605
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
610 615 620
Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser His His His His His His His His
625 630 635 640

<210> 329
<211> 1926
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 329
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
cttccgctca aaatgcttaa cataccttcc attaatgtcc acggaggtgg cggatccggc 120
tccggtggag gtggctcagg aggcggcggc ggggacaccc gaccacgttt cttgtggcag 180
cataagtttg aatgtcattt cttcaatggg acggagcggg tgcggttgct ggaaagatgc 240
atctataacc aagaggagtc cgtgcgcttc gacagcgacg tgggggagta ccgggcggtg 300
acggagctgg ggcggcctgc agccgagtac tggaacagcc agaaggacct cctggagcag 360
aggcgggccg cggtggacac ctactgcaga cacaactacg gggttggtga gagcttcaca 420
gtgcagcggg gtggtggagg ttcaatcaaa gaagaacatg tgatcatcca ggccgagttc 480
tatctgaatc ctgaccaatc aggcgagttt atgtttgact ttgatggtga tgagattttc 540
catgtggata tggcaaagaa ggagacggtc tggcggcttg aagaatttgg acgatttgcc 600
agctttgagg ctcaaggtgc attggccaac atagctgtgg acaaagccaa cctggaaatc 660
atgacaaagc gctccaacta tactccgatc accaatgtac ctccagaggt aactgtgctc 720
acaaacagcc ctgtggaact gagagagccc aacgtcctca tctgtttcat agacaagttc 780
accccaccag tggtcaatgt cacgtggctt cgaaatggaa aacctgtcac cacaggagtg 840
tcagagacag tcttcctgcc cagggaagac caccttttcc gcaagttcca ctatctcccc 900
ttcctgccct caactgagga cgtttacgac tgcagggtgg agcactgggg cttggatgag 960
cctcttctca agcactggga gtttgatgct ccaagccctc tcccagagac tggtggaggt 1020
ggctcaggag gcggcggcag cctggagatc cgggccgcct tcctgcggca gcggaacacc 1080
gccctgcgga ccgaggtggc cgagctggag caggaggtgc agcggctgga gaacgaggtg 1140
tcccagtacg agacccggta cggccccctg ggcggcggca agggcggatc agcagctgcg 1200
ggtggcgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 1260
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 1320
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 1380
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacgcaagc 1440
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1500
tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1560
gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatcccg ggaggagatg 1620
accaagaacc aggtcagcct gacctgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1680
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1740
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag cagatggcag 1800
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg cacgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1860
aagtccctct ccctgtctcc gggtaaaggc ggatcacatc accatcacca tcaccatcac 1920
tagtga 1926

<210> 330
<211> 644
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 330
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Gly Ala Gly Ser Leu Gln Pro Leu Ala Leu Glu Gly
20 25 30
Ser Leu Gln Lys Arg Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Glu Gln
50 55 60
Val Lys His Glu Cys His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Phe
65 70 75 80
Leu Asp Arg Tyr Phe Tyr His Gln Glu Glu Tyr Val Arg Phe Asp Ser
85 90 95
Asp Val Gly Glu Tyr Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala
100 105 110
Glu Tyr Trp Asn Ser Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Lys Arg Ala Ala
115 120 125
Val Asp Thr Tyr Cys Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr
130 135 140
Val Gln Arg Gly Gly Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile
145 150 155 160
Gln Ala Glu Phe Tyr Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe
165 170 175
Asp Phe Asp Gly Asp Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu
180 185 190
Thr Val Trp Arg Leu Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala
195 200 205
Gln Gly Ala Leu Ala Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile
210 215 220
Met Thr Lys Arg Ser Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu
225 230 235 240
Val Thr Val Leu Thr Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val
245 250 255
Leu Ile Cys Phe Ile Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr
260 265 270
Trp Leu Arg Asn Gly Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val
275 280 285
Phe Leu Pro Arg Glu Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro
290 295 300
Phe Leu Pro Ser Thr Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp
305 310 315 320
Gly Leu Asp Glu Pro Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Pro Ser
325 330 335
Pro Leu Pro Glu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
340 345 350
Glu Ile Arg Ala Ala Phe Leu Arg Gln Arg Asn Thr Ala Leu Arg Thr
355 360 365
Glu Val Ala Glu Leu Glu Gln Glu Val Gln Arg Leu Glu Asn Glu Val
370 375 380
Ser Gln Tyr Glu Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys Gly Gly
385 390 395 400
Ser Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
405 410 415
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
420 425 430
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
435 440 445
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
450 455 460
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
465 470 475 480
Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
485 490 495
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
500 505 510
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
515 520 525
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met
530 535 540
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
545 550 555 560
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
565 570 575
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
580 585 590
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
595 600 605
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
610 615 620
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly Gly Ser His His His His
625 630 635 640
His His His His

<210> 331
<211> 1938
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 331
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ggggcagggt cactccaacc gttggcgctg gaaggctctc ttcagaagcg aggtggaggt 120
ggcggatccg gctccggtgg aggtggctca ggaggcggcg gcggggacac ccgaccacgt 180
ttcttggagc aggttaaaca tgagtgtcat ttcttcaacg ggacggagcg ggtgcggttc 240
ctggacagat acttctatca ccaagaggag tacgtgcgct tcgacagcga cgtgggggag 300
taccgggcgg tgacggagct ggggcggcct gatgccgagt actggaacag ccagaaggac 360
ctcctggagc agaagcgggc cgcggtggac acctactgca gacacaacta cggggttggt 420
gagagcttca cagtgcagcg gggtggtgga ggttcaatca aagaagaaca tgtgatcatc 480
caggccgagt tctatctgaa tcctgaccaa tcaggcgagt ttatgtttga ctttgatggt 540
gatgagattt tccatgtgga tatggcaaag aaggagacgg tctggcggct tgaagaattt 600
ggacgatttg ccagctttga ggctcaaggt gcattggcca acatagctgt ggacaaagcc 660
aacctggaaa tcatgacaaa gcgctccaac tatactccga tcaccaatgt acctccagag 720
gtaactgtgc tcacaaacag ccctgtggaa ctgagagagc ccaacgtcct catctgtttc 780
atagacaagt tcaccccacc agtggtcaat gtcacgtggc ttcgaaatgg aaaacctgtc 840
accacaggag tgtcagagac agtcttcctg cccagggaag accacctttt ccgcaagttc 900
cactatctcc ccttcctgcc ctcaactgag gacgtttacg actgcagggt ggagcactgg 960
ggcttggatg agcctcttct caagcactgg gagtttgatg ctccaagccc tctcccagag 1020
actggtggag gtggctcagg aggcggcggc agcctggaga tccgggccgc cttcctgcgg 1080
cagcggaaca ccgccctgcg gaccgaggtg gccgagctgg agcaggaggt gcagcggctg 1140
gagaacgagg tgtcccagta cgagacccgg tacggccccc tgggcggcgg caagggcgga 1200
tcagcagctg cgggtggcga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1260
ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1320
cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1380
ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1440
cagtacgcaa gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1500
aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1560
accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tgtacaccct gcccccatcc 1620
cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1680
agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1740
cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctaca gcaagctcac cgtggacaag 1800
agcagatggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcacgaggc tctgcacaac 1860
cactacacgc agaagtccct ctccctgtct ccgggtaaag gcggatcaca tcaccatcac 1920
catcaccatc actagtga 1938

<210> 332
<211> 493
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 332
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Tyr Pro Glu Val Thr Val Tyr Pro Ala
325 330 335
Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Asn
340 345 350
Gly Phe Tyr Pro Ala Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln
355 360 365
Glu Glu Lys Thr Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp
370 375 380
Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly
385 390 395 400
Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Leu Thr Ser Pro Leu
405 410 415
Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Gly
420 425 430
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
435 440 445
Ile Glu Ala Ala Phe Leu Glu Arg Glu Asn Thr Ala Leu Glu Thr Arg
450 455 460
Val Ala Glu Leu Arg Gln Arg Val Gln Arg Leu Arg Asn Arg Val Ser
465 470 475 480
Gln Tyr Arg Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
485 490

<210> 333
<211> 1485
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 333
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctgt ctatcctgag gtgactgtgt atcctgcaaa gacccagccc 1020
ctgcagcacc acaacctcct ggtctgctct gtgaatggtt tctatccagc cagcattgaa 1080
gtcaggtggt tccggaacgg ccaggaagag aagactgggg tggtgtccac aggcctgatc 1140
cagaatggag actggacctt ccagaccctg gtgatgctgg aaacagttcc tcggagtgga 1200
gaggtttaca cctgccaagt ggagcaccca agcctgacga gccctctcac agtggaatgg 1260
agagcacggt ctgaatctgc acagagcaag atgggtggag gtggctcagg aggcggcggc 1320
agcggtggag gagggagcct ggagatcgag gccgccttcc tggagcggga gaacaccgcc 1380
ctggagaccc gggtggccga gctgcggcag cgggtgcagc ggctgcggaa ccgggtgtcc 1440
cagtaccgga cccggtacgg ccccctgggc ggcggcaagt agtga 1485

<210> 334
<211> 602
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 334
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys
50 55 60
His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile
65 70 75 80
Tyr Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr
85 90 95
Arg Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser
100 105 110
Gln Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys
115 120 125
Arg His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Gly Gly
130 135 140
Gly Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr
145 150 155 160
Leu Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp
165 170 175
Glu Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu
180 185 190
Glu Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala
195 200 205
Asn Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser
210 215 220
Asn Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr
225 230 235 240
Asn Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile
245 250 255
Asp Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly
260 265 270
Lys Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu
275 280 285
Asp His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr
290 295 300
Glu Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro
305 310 315 320
Leu Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
325 330 335
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
340 345 350
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Ala Ala Gly Gly Asp Lys Thr His
355 360 365
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
370 375 380
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
385 390 395 400
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
405 410 415
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
420 425 430
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Ala Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
435 440 445
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
450 455 460
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
465 470 475 480
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
485 490 495
Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
500 505 510
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
515 520 525
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
530 535 540
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
545 550 555 560
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
565 570 575
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Gly
580 585 590
Gly Ser His His His His His His His His
595 600

<210> 335
<211> 1812
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 335
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ccgaaatatg taaaacagaa taccctgaaa ttggcaacag gaggtggcgg atccggctcc 120
ggtggaggtg gctcaggagg cggcggcggg gacacccgac cacgtttctt gtggcagcat 180
aagtttgaat gtcatttctt caatgggacg gagcgggtgc ggttgctgga aagatgcatc 240
tataaccaag aggagtccgt gcgcttcgac agcgacgtgg gggagtaccg ggcggtgacg 300
gagctggggc ggcctgatgc cgagtactgg aacagccaga aggacctcct ggagcagagg 360
cgggccgcgg tggacaccta ctgcagacac aactacgggg ttggtgagag cttcacagtg 420
cagcggggtg gtggaggttc aatcaaagaa gaacatgtga tcatccaggc cgagttctat 480
ctgaatcctg accaatcagg cgagtttatg tttgactttg atggtgatga gattttccat 540
gtggatatgg caaagaagga gacggtctgg cggcttgaag aatttggacg atttgccagc 600
tttgaggctc aaggtgcatt ggccaacata gctgtggaca aagccaacct ggaaatcatg 660
acaaagcgct ccaactatac tccgatcacc aatgtacctc cagaggtaac tgtgctcaca 720
aacagccctg tggaactgag agagcccaac gtcctcatct gtttcataga caagttcacc 780
ccaccagtgg tcaatgtcac gtggcttcga aatggaaaac ctgtcaccac aggagtgtca 840
gagacagtct tcctgcccag ggaagaccac cttttccgca agttccacta tctccccttc 900
ctgccctcaa ctgaggacgt ttacgactgc agggtggagc actggggctt ggatgagcct 960
cttctcaagc actgggagtt tgatgctgga ggcggaggat ctggaggcgg aggatctggt 1020
ggtggaggtt ctggtggtgg gggatctgga ggcggaggat ctggaggcgg aggatctgca 1080
gctgcgggtg gcgacaaaac tcacacatgc ccaccgtgcc cagcacctga actcctgggg 1140
ggaccgtcag tcttcctctt ccccccaaaa cccaaggaca ccctcatgat ctcccggacc 1200
cctgaggtca catgcgtggt ggtggacgtg agccacgaag accctgaggt caagttcaac 1260
tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcataat gccaagacaa agccgcggga ggagcagtac 1320
gcaagcacgt accgtgtggt cagcgtcctc accgtcctgc accaggactg gctgaatggc 1380
aaggagtaca agtgcaaggt ctccaacaaa gccctcccag cccccatcga gaaaaccatc 1440
tccaaagcca aagggcagcc ccgagaacca caggtgtaca ccctgccccc atcccgggag 1500
gagatgacca agaaccaggt cagcctgacc tgcctggtca aaggcttcta tcccagcgac 1560
atcgccgtgg agtgggagag caatgggcag ccggagaaca actacaagac cacgcctccc 1620
gtgctggact ccgacggctc cttcttcctc tacagcaagc tcaccgtgga caagagcaga 1680
tggcagcagg ggaacgtctt ctcatgctcc gtgatgcacg aggctctgca caaccactac 1740
acgcagaagt ccctctccct gtctccgggt aaaggcggat cacatcacca tcaccatcac 1800
catcactagt ga 1812

<210> 336
<211> 491
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 336
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr
325 330 335
Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe
340 345 350
Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu
355 360 365
Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr
370 375 380
Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val
385 390 395 400
Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val
405 410 415
Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Gly Gly Gly
420 425 430
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Ile Glu
435 440 445
Ala Ala Phe Leu Glu Arg Glu Asn Thr Ala Leu Glu Thr Arg Val Ala
450 455 460
Glu Leu Arg Gln Arg Val Gln Arg Leu Arg Asn Arg Val Ser Gln Tyr
465 470 475 480
Arg Thr Arg Tyr Gly Pro Leu Gly Gly Gly Lys
485 490

<210> 337
<211> 1479
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 337
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctcc taaggtgact gtgtatcctt caaagaccca gcccctgcag 1020
caccacaacc tcctggtctg ctctgtgagt ggtttctatc caggcagcat tgaagtcagg 1080
tggttccgga acggccagga agagaaggct ggggtggtgt ccacaggcct gatccagaat 1140
ggagattgga ccttccagac cctggtgatg ctggaaacag ttcctcggag tggagaggtt 1200
tacacctgcc aagtggagca cccaagtgtg acgagccctc tcacagtgga atggagagca 1260
cggtctgaat ctgcacagag caagatgggt ggaggtggct caggaggcgg cggcagcggt 1320
ggaggaggga gcctggagat cgaggccgcc ttcctggagc gggagaacac cgccctggag 1380
acccgggtgg ccgagctgcg gcagcgggtg cagcggctgc ggaaccgggt gtcccagtac 1440
cggacccggt acggccccct gggcggcggc aagtagtga 1479

<210> 338
<211> 429
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 338
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr
325 330 335
Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe
340 345 350
Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu
355 360 365
Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr
370 375 380
Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val
385 390 395 400
Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val
405 410 415
Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met
420 425

<210> 339
<211> 1293
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 339
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcacctactt caagttctac aaagaaaaca cagctacaac tggaggcatt actgctggat 120
ttacagatga ttttgaatgg aattaataat tacaagaatc ccaaactcac caggatgctc 180
acagcaaagt tttacatgcc caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240
gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300
agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360
acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420
tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480
ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540
aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600
attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660
aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720
gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780
aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840
gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900
atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960
tctggaggcg gaggatctcc taaggtgact gtgtatcctt caaagaccca gcccctgcag 1020
caccacaacc tcctggtctg ctctgtgagt ggtttctatc caggcagcat tgaagtcagg 1080
tggttccgga acggccagga agagaaggct ggggtggtgt ccacaggcct gatccagaat 1140
ggagattgga ccttccagac cctggtgatg ctggaaacag ttcctcggag tggagaggtt 1200
tacacctgcc aagtggagca cccaagtgtg acgagccctc tcacagtgga atggagagca 1260
cggtctgaat ctgcacagag caagatgtag tga 1293

<210> 340
<211> 328
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 340
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala
20 25 30
Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys His
50 55 60
Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile Tyr
65 70 75 80
Asn Gln Glu Glu Ser Val Arg Phe Asp Ser Asp Val Gly Glu Tyr Arg
85 90 95
Ala Val Thr Glu Leu Gly Arg Pro Asp Ala Glu Tyr Trp Asn Ser Gln
100 105 110
Lys Asp Leu Leu Glu Gln Arg Arg Ala Ala Val Asp Thr Tyr Cys Arg
115 120 125
His Asn Tyr Gly Val Gly Glu Ser Phe Thr Val Gln Arg Gly Gly Gly
130 135 140
Gly Ser Ile Lys Glu Glu His Val Ile Ile Gln Ala Glu Phe Tyr Leu
145 150 155 160
Asn Pro Asp Gln Ser Gly Glu Phe Met Phe Asp Phe Asp Gly Asp Glu
165 170 175
Ile Phe His Val Asp Met Ala Lys Lys Glu Thr Val Trp Arg Leu Glu
180 185 190
Glu Phe Gly Arg Phe Ala Ser Phe Glu Ala Gln Gly Ala Leu Ala Asn
195 200 205
Ile Ala Val Asp Lys Ala Asn Leu Glu Ile Met Thr Lys Arg Ser Asn
210 215 220
Tyr Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro Glu Val Thr Val Leu Thr Asn
225 230 235 240
Ser Pro Val Glu Leu Arg Glu Pro Asn Val Leu Ile Cys Phe Ile Asp
245 250 255
Lys Phe Thr Pro Pro Val Val Asn Val Thr Trp Leu Arg Asn Gly Lys
260 265 270
Pro Val Thr Thr Gly Val Ser Glu Thr Val Phe Leu Pro Arg Glu Asp
275 280 285
His Leu Phe Arg Lys Phe His Tyr Leu Pro Phe Leu Pro Ser Thr Glu
290 295 300
Asp Val Tyr Asp Cys Arg Val Glu His Trp Gly Leu Asp Glu Pro Leu
305 310 315 320
Leu Lys His Trp Glu Phe Asp Ala
325

<210> 341
<211> 984
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 341
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
ccgaaatatg taaaacagaa taccctgaaa ttggcaacag gaggtggcgg atccggtgga 120
ggtggctcag gaggcggcgg ctctggggac acccgaccac gtttcttgtg gcagcataag 180
tttgaatgtc atttcttcaa tgggacggag cgggtgcggt tgctggaaag atgcatctat 240
aaccaagagg agtccgtgcg cttcgacagc gacgtggggg agtaccgggc ggtgacggag 300
ctggggcggc ctgatgccga gtactggaac agccagaagg acctcctgga gcagaggcgg 360
gccgcggtgg acacctactg cagacacaac tacggggttg gtgagagctt cacagtgcag 420
cggggtggtg gaggttcaat caaagaagaa catgtgatca tccaggccga gttctatctg 480
aatcctgacc aatcaggcga gtttatgttt gactttgatg gtgatgagat tttccatgtg 540
gatatggcaa agaaggagac ggtctggcgg cttgaagaat ttggacgatt tgccagcttt 600
gaggctcaag gtgcattggc caacatagct gtggacaaag ccaacctgga aatcatgaca 660
aagcgctcca actatactcc gatcaccaat gtacctccag aggtaactgt gctcacaaac 720
agccctgtgg aactgagaga gcccaacgtc ctcatctgtt tcatagacaa gttcacccca 780
ccagtggtca atgtcacgtg gcttcgaaat ggaaaacctg tcaccacagg agtgtcagag 840
acagtcttcc tgcccaggga agaccacctt ttccgcaagt tccactatct ccccttcctg 900
ccctcaactg aggacgttta cgactgcagg gtggagcact ggggcttgga tgagcctctt 960
ctcaagcact gggagtttga tgct 984

<210> 342
<211> 688
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polypeptide
<400> 342
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser Ala Pro Thr Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu
20 25 30
Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile
35 40 45
Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe
50 55 60
Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu
65 70 75 80
Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys
85 90 95
Asn Phe His Leu Arg Pro Arg Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile
100 105 110
Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala
115 120 125
Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe
130 135 140
Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
145 150 155 160
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Pro Thr
165 170 175
Ser Ser Ser Thr Lys Lys Thr Gln Leu Gln Leu Glu Ala Leu Leu Leu
180 185 190
Asp Leu Gln Met Ile Leu Asn Gly Ile Asn Asn Tyr Lys Asn Pro Lys
195 200 205
Leu Thr Arg Met Leu Thr Ala Lys Phe Tyr Met Pro Lys Lys Ala Thr
210 215 220
Glu Leu Lys His Leu Gln Cys Leu Glu Glu Glu Leu Lys Pro Leu Glu
225 230 235 240
Glu Val Leu Asn Leu Ala Gln Ser Lys Asn Phe His Leu Arg Pro Arg
245 250 255
Asp Leu Ile Ser Asn Ile Asn Val Ile Val Leu Glu Leu Lys Gly Ser
260 265 270
Glu Thr Thr Phe Met Cys Glu Tyr Ala Asp Glu Thr Ala Thr Ile Val
275 280 285
Glu Phe Leu Asn Arg Trp Ile Thr Phe Cys Gln Ser Ile Ile Ser Thr
290 295 300
Leu Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
305 310 315 320
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Val Glu Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser
325 330 335
Lys Thr Gln Pro Leu Gln His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser
340 345 350
Gly Phe Tyr Pro Gly Ser Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln
355 360 365
Glu Glu Lys Ala Gly Val Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp
370 375 380
Trp Thr Phe Gln Thr Leu Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly
385 390 395 400
Glu Val Tyr Thr Cys Gln Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu
405 410 415
Thr Val Glu Trp Arg Ala Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met Gly
420 425 430
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
435 440 445
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Lys Thr
450 455 460
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser
465 470 475 480
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
485 490 495
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
500 505 510
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
515 520 525
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
530 535 540
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
545 550 555 560
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
565 570 575
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
580 585 590
Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
595 600 605
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
610 615 620
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
625 630 635 640
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
645 650 655
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
660 665 670
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
675 680 685

<210> 343
<211> 2064
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic polynucleotide
<400> 343
atgtacagga tgcaactcct gtcttgcatt gcactaagtc ttgcacttgt cacaaacagt 60
gcccctactt ccagctccac caagaagacg cagcttcagc tggaagcact gctgctcgat 120
ctgcagatga tactgaatgg cattaacaac tacaaaaacc ccaagctcac tcgcatgctg 180
accgctaaat tctacatgcc caagaaggct acggaactga agcacctgca gtgccttgag 240
gaggaactca agccactcga ggaggtgctg aacctggcac agtcaaagaa ctttcacctg 300
cggccaagag acctgatttc gaacatcaac gtgattgtgc tggaattgaa gggctcagaa 360
actacgttca tgtgcgagta cgccgacgaa actgctacta tcgtggagtt cttgaaccgc 420
tggatcacgt tctgccagag cattatttca actcttaccg gtggaggtgg ttctggaggt 480
ggtggatcag gaggaggtgg ctccgggggt ggaggtagcg ctcccacgtc atcctccact 540
aaaaagaccc agctgcaact cgaggcactg ttgctggacc tccagatgat tctgaacgga 600
atcaacaact ataagaaccc gaagctgact agaatgttga ctgccaaatt ttatatgcca 660
aagaaggcaa ctgagttgaa gcatctgcaa tgcctggaag aggagctgaa gccactggaa 720
gaggtgctta acctcgctca gtccaagaac ttccatctgc gcccacggga ccttatctcc 780
aacattaacg tgatcgtgct ggaactgaag ggatccgaaa ccacttttat gtgcgaatac 840
gctgacgaaa ccgccactat cgtcgagttc ctgaacaggt ggatcacctt ctgccagtcc 900
attatctcca ccctcaccgg tggaggtggt tctggaggtg gtggatcagg aggaggtggc 960
tccgggggtg gaggtagcgt tgagcctaag gtgactgtgt atccttcaaa gacccagccc 1020
ctgcagcacc acaacctcct ggtctgctct gtgagtggtt tctatccagg cagcattgaa 1080
gtcaggtggt tccggaacgg ccaggaagag aaggctgggg tggtgtccac aggcctgatc 1140
cagaatggag attggacctt ccagaccctg gtgatgctgg aaacagttcc tcggagtgga 1200
gaggtttaca cctgccaagt ggagcaccca agtgtgacga gccctctcac agtggaatgg 1260
agagcacggt ctgaatctgc acagagcaag atgggaggcg gaggatctgg aggcggagga 1320
tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga tctggaggcg gaggatctgg aggcggagga 1380
tctgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagccgccgg gggaccgtca 1440
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 1500
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 1560
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 1620
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1680
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1740
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catcccggga ggagatgacc 1800
aagaaccagg tcagcctgac ctgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1860
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1920
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag atggcagcag 1980
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcac gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 2040
tccctctccc tgtctccggg taaa 2064

<210> 344
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<220>
<221> Misc_feature
<222> (2)..(5)
<223> This stretch of amino acid residues may be repeated
<400> 344
Gly Ser Ser Ser Ser
1 5

<210> 345
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 345
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10

<210> 346
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 346
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15

<210> 347
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 347
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20

<210> 348
<211> 25
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 348
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25

<210> 349
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 349
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
20 25 30

<210> 350
<211> 35
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 350
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser
35

<210> 351
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 351
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40

<210> 352
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 352
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45

<210> 353
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 353
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50

<210> 354
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 354
Thr Pro Ile Thr Asn Val Pro Pro
1 5

<210> 355
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 355
Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu
1 5 10 15
Val Thr Asn Ser
20

<210> 356
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 356
Val Glu Pro Lys Val Thr Val Tyr Pro Ser Lys Thr Gln Pro Leu Gln
1 5 10 15
His His Asn Leu Leu Val Cys Ser Val Ser Gly Phe Tyr Pro Gly Ser
20 25 30
Ile Glu Val Arg Trp Phe Arg Asn Gly Gln Glu Glu Lys Ala Gly Val
35 40 45
Val Ser Thr Gly Leu Ile Gln Asn Gly Asp Trp Thr Phe Gln Thr Leu
50 55 60
Val Met Leu Glu Thr Val Pro Arg Ser Gly Glu Val Tyr Thr Cys Gln
65 70 75 80
Val Glu His Pro Ser Val Thr Ser Pro Leu Thr Val Glu Trp Arg Ala
85 90 95
Arg Ser Glu Ser Ala Gln Ser Lys Met
100 105

<210> 357
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic sequence
<400> 357
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225

Claims (21)

  1. （ａ）（ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープ、
    （ｉｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチドと、
    （ｂ）（ｉ）第２のＭＨＣクラスＩＩポリペプチド
    を含む、第２のポリペプチドと、
    を含む、多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドであって、
    前記多量体ポリペプチドの一方または両方のポリペプチドは、１つ以上の免疫調節ドメインを含み、
    前記多量体ポリペプチドの一方または両方のポリペプチドは、任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格を含む、
    前記多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  2. （ａ１）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｉｖ）免疫調節ドメイン
    を含み、
    （ｂ１）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ２）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｉｖ）免疫調節ドメイン
    を含み、
    （ｂ２）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ３）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、
    （ｉｖ）免疫調節ドメイン、および
    （ｖ）第１の二量体化ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ３）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）第２の二量体化ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ４）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ４）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）免疫調節ドメイン、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ５）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ５）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）免疫調節ドメイン、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、および
    （ｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ６）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｉｖ）第１の二量体化ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ６）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）免疫調節ドメイン、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、および
    （ｉｖ）第２の二量体化ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ７）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ７）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）免疫調節ドメイン、および
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ８）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ８）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）免疫調節ドメイン、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ９）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、および
    （ｖ）第１の二量体化ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ９）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）免疫調節ドメイン、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）第２の二量体化ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ１０）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）免疫調節ドメイン、および
    （ｉｖ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
    を含み、
    （ｂ１０）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ１１）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、
    （ｖ）第１の二量体化ポリペプチド、および
    （ｖｉ）Ｉｇ Ｆｃポリペプチド
    を含み、
    （ｂ１１）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）免疫調節ドメイン、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）第２の二量体化ポリペプチド
    を含む、
    請求項１に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  3. （ｉ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープ、
    （ｉｉ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、
    （ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｖ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、
    （ｖｉ）免疫調節ポリペプチド、および
    （ｖｉｉ）任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
    を含む、単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  4. （ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、
    （ｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｖｉ）前記免疫調節ポリペプチド
    を含むか、または
    （ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）第１の免疫調節ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、
    （ｖｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、および
    （ｖｉｉ）第２の免疫調節ポリペプチド
    を含み、前記第１および前記第２の免疫調節ポリペプチドは、同じアミノ酸配列を含むか、または
    （ｃ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記免疫調節ポリペプチド、
    （ｉｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、および
    （ｖｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ｄ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド、および
    （ｖｉ）前記免疫調節ポリペプチド
    を含むか、または
    （ｅ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）前記免疫調節ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、
    （ｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｖｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ｆ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記免疫調節ポリペプチド、
    （ｉｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド、
    （ｖ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｖｉ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含む、請求項３に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  5. （ａ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／または
    （ｂ）前記ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドが、図６、１１、１３、１５、１７、および１８のいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／または
    （ｃ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ／または
    （ｄ）前記ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドが、図７Ａ～７Ｊ、図８Ａ～８Ｂ、図９、図１０、図１２、図１４、図１６、図１９Ａ～１９Ｂ、および図２０Ａ～２０Ｂのいずれか１つに記載されるＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドに対して、少なくとも９５％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
    請求項１もしくは２に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは請求項３もしくは４に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  6. 前記免疫調節ポリペプチドが、
    （ａ）天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列を含むか、または
    （ｂ）天然免疫調節ポリペプチドのアミノ酸配列と比較して１～１０のアミノ酸置換を有するアミノ酸配列を含むバリアント免疫調節ポリペプチドであり、前記バリアント免疫調節ポリペプチドは、免疫共調節ポリペプチドに対する前記天然免疫調節ポリペプチドの親和性と比較して、前記免疫共調節ポリペプチドに対する低下した親和性を有する、
    請求項１もしくは２に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは請求項３もしくは４に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  7. ２つ以上の免疫調節ポリペプチドを含む、請求項１もしくは２に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは請求項３もしくは４に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  8. （ａ）前記エピトープが、がんエピトープであるか、または
    （ｂ）前記エピトープが、自己エピトープである、
    請求項１もしくは２に記載の多量体Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドまたは請求項３もしくは４に記載の単鎖Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド。
  9. （ａ）（ｉ）第１の主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩポリペプチド
    を含む、第１のポリペプチドと、
    （ｂ）（ｉ）第２のＭＨＣクラスＩＩポリペプチド、および
    （ｉｉ）任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
    を含む、第２のポリペプチドと、
    を含む、多量体抗原提示ポリペプチドであって、
    前記多量体ポリペプチドは、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープを含み、前記エピトープは、
    （Ａ）前記第１のポリペプチドのＮ末端、または
    （Ｂ）前記第２のポリペプチドのＮ末端
    にある、
    前記多量体抗原提示ポリペプチド。
  10. （ａ１）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ１）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、および
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ２）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ２）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ａ３）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｉｖ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ３）前記第２のポリペプチドが、ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチドを含むか、または
    （ａ４）前記第１のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、および
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β２ポリペプチド
    を含み、
    （ｂ４）前記第２のポリペプチドが、Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）ＭＨＣクラスＩＩ β１ポリペプチド、
    （ｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α１ポリペプチド、および
    （ｉｉｉ）ＭＨＣクラスＩＩ α２ポリペプチド
    を含む、
    請求項９に記載の多量体抗原提示ポリペプチド。
  11. （ｉ）主要組織適合遺伝子複合体（ＭＨＣ）クラスＩＩ α１ポリペプチド、
    （ｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ α２ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）クラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチド、
    （ｉｖ）クラスＩＩ ＭＨＣ β２ポリペプチド、
    （ｖ）Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）が結合することが可能なエピトープ、および
    （ｖｉ）任意選択により、免疫グロブリン（Ｉｇ）Ｆｃポリペプチドまたは非Ｉｇ骨格
    を含む、単鎖抗原提示ポリペプチド。
  12. （ａ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ α１ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ α２ポリペプチド、および
    （ｖ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ β２ポリペプチド
    を含むか、または
    （ｂ）Ｎ末端からＣ末端の順に、
    （ｉ）前記エピトープ、
    （ｉｉ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ β１ポリペプチド、
    （ｉｉｉ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ β２ポリペプチド、
    （ｉｖ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ α１ポリペプチド、および
    （ｖ）前記クラスＩＩ ＭＨＣ α２ポリペプチド
    を含む、
    請求項１１に記載の単鎖抗原提示ポリペプチド。
  13. （ａ１）請求項１～８のいずれか１項に記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドと、
    （ｂ１）薬学的に許容される賦形剤と
    を含むか、または
    （ａ２）請求項９～１２のいずれか１項に記載の抗原提示ポリペプチドと、
    （ｂ２）バッファーと
    を含む、
    組成物。
  14. （ａ）請求項１～８のいずれか１項に記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチド、または
    （ｂ）請求項９～１２のいずれか１項に記載の抗原提示ポリペプチド
    をコードするヌクレオチド配列を含む、１つ以上の核酸。
  15. 請求項１４に記載の１つ以上の核酸を含む、１つ以上の組み換え発現ベクター。
  16. 請求項１４に記載の１つ以上の核酸または請求項１５に記載の１つ以上の組み換え発現ベクターにより遺伝子改変された、宿主細胞。
  17. 抗原特異的Ｔ細胞を検出する方法であって、Ｔ細胞を請求項９～１２のいずれか１項に記載の抗原提示ポリペプチドと接触させることを含み、前記Ｔ細胞に対する前記抗原提示ポリペプチドの結合が、前記Ｔ細胞が前記抗原提示ポリペプチドに存在する前記エピトープに特異的であることを示す、前記方法。
  18. エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する方法であって、前記Ｔ細胞を請求項１～８のいずれか１項に記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドと接触させることを含み、前記接触は、前記エピトープ特異的Ｔ細胞の活性を選択的に調節する、前記方法。
  19. 治療方法であって、それを必要とする個体に、有効量の、請求項１～８のいずれか１項に記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドを投与することを含み、前記投与は、前記個体を治療する、前記治療方法。
  20. Ｔ細胞を標的とするように共刺激ポリペプチドを選択的に送達する方法であって、Ｔ細胞の混合集団を請求項１～８のいずれか１項に記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドと接触させることを含み、前記Ｔ細胞の混合集団は、前記標的Ｔ細胞と非標的Ｔ細胞とを含み、
    前記標的Ｔ細胞は、前記Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド内に存在する前記エピトープに特異的であり、
    前記接触は、前記Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチド内に存在する前記共刺激ポリペプチドを前記標的Ｔ細胞に送達する、前記方法。
  21. 個体から取得されたＴ細胞の混合集団において、目的のエピトープに結合する標的Ｔ細胞の存在を検出する方法であって、
    （ａ）前記Ｔ細胞の混合集団を請求項１～８のいずれか１項に記載のＴ細胞調節抗原提示ポリペプチドとｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させることであって、前記Ｔ細胞調節抗原提示ポリペプチドは、前記目的のエピトープを含む、ことと、
    （ｂ）前記接触に応じたＴ細胞の活性化および／または増殖を検出することであって、活性化および／または増殖されたＴ細胞は、前記標的Ｔ細胞の存在を示す、ことと、
    を含む、前記方法。
JP2024023312A 2017-09-07 2024-02-20 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法 Pending JP2024063050A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762555526P 2017-09-07 2017-09-07
US62/555,526 2017-09-07
US201862692314P 2018-06-29 2018-06-29
US62/692,314 2018-06-29
PCT/US2018/049760 WO2019051094A1 (en) 2017-09-07 2018-09-06 ANTIGEN PRESENTATION POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE
JP2020513914A JP2021500855A (ja) 2017-09-07 2018-09-06 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020513914A Division JP2021500855A (ja) 2017-09-07 2018-09-06 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024063050A true JP2024063050A (ja) 2024-05-10

Family

ID=65634574

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020513914A Pending JP2021500855A (ja) 2017-09-07 2018-09-06 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法
JP2024023312A Pending JP2024063050A (ja) 2017-09-07 2024-02-20 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2020513914A Pending JP2021500855A (ja) 2017-09-07 2018-09-06 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法

Country Status (10)

Country Link
US (2) US20200172595A1 (ja)
EP (1) EP3678677A4 (ja)
JP (2) JP2021500855A (ja)
KR (1) KR20200064083A (ja)
CN (1) CN111278864A (ja)
AU (1) AU2018328283A1 (ja)
CA (1) CA3071881A1 (ja)
IL (1) IL272332A (ja)
TW (1) TW201920247A (ja)
WO (1) WO2019051094A1 (ja)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190019068A (ko) * 2016-05-18 2019-02-26 큐 바이오파마, 인크. T-세포 조절 다량체 폴리펩타이드 및 이의 사용 방법
DK3558339T3 (da) 2016-12-22 2024-02-26 Cue Biopharma Inc T-celle-modulerende multimere polypeptider og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US20200010528A1 (en) 2017-03-15 2020-01-09 Cue Biopharma, Inc. Methods for modulating an immune response
EP3596108A4 (en) 2017-03-15 2020-12-23 Pandion Operations, Inc. TARGETED IMMUNOTOLERANCE
JP2020521452A (ja) 2017-05-24 2020-07-27 パンディオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 標的化免疫寛容
US10174092B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
WO2020181272A1 (en) * 2019-03-06 2020-09-10 Cue Biopharma, Inc. Antigen-presenting polypeptides with chemical conjugation sites and methods of use thereof
JP2022533702A (ja) 2019-05-20 2022-07-25 パンディオン・オペレーションズ・インコーポレイテッド ＭＡｄＣＡＭ標的化免疫寛容
US11692020B2 (en) 2019-11-20 2023-07-04 Anwita Biosciences, Inc. Cytokine fusion proteins, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
US11981715B2 (en) 2020-02-21 2024-05-14 Pandion Operations, Inc. Tissue targeted immunotolerance with a CD39 effector
US11897930B2 (en) 2020-04-28 2024-02-13 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
CN111808170A (zh) * 2020-06-29 2020-10-23 江苏为真生物医药技术股份有限公司 多肽、hla-dr蛋白及其制备方法和应用
EP4210736A1 (en) * 2020-09-09 2023-07-19 Cue Biopharma, Inc. Mhc class ii t-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof
EP4211149A1 (en) * 2020-09-09 2023-07-19 Cue Biopharma, Inc. Mhc class ii t-cell modulatory multimeric polypeptides for treating type 1 diabetes mellitus (t1d) and methods of use thereof
WO2022197970A2 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
CA3212382A1 (en) * 2021-03-19 2022-09-22 Ronald D. Seidel Iii T-cell modulatory polypeptides and methods of use thereof
WO2022226024A1 (en) * 2021-04-21 2022-10-27 Cue Biopharma, Inc. Antigen-presenting polypeptides with chemical conjugation sites and methods of use thereof
CN117561280A (zh) * 2021-04-21 2024-02-13 库尔生物制药有限公司 携带TGF-β的抗原呈递多肽复合物及其使用方法
CN117327145A (zh) * 2022-06-24 2024-01-02 北京博辉瑞进生物科技有限公司 肽、肽修饰的sis膜、其制备方法及应用

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2537759C (en) * 2003-09-05 2015-03-24 Oregon Health & Science University Monomeric recombinant mhc molecules useful for manipulation of antigen-specific t cells
GB2409456B (en) * 2003-10-30 2006-01-04 Proimmune Ltd Oligomeric receptor ligand pair member complexes
MX2011007647A (es) * 2009-01-21 2011-09-01 Amgen Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
EP3480213B1 (en) * 2014-06-18 2019-11-13 Albert Einstein College of Medicine Syntac polypeptides and uses thereof
JP6917896B2 (ja) * 2015-03-05 2021-08-18 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター 免疫調節性融合タンパク質およびその使用
WO2016164937A2 (en) * 2015-04-10 2016-10-13 Amgen Inc. Interleukin-2 muteins for the expansion of t-regulatory cells
IL260296B2 (en) * 2016-01-04 2024-01-01 Cour Pharmaceuticals Dev Company Inc Particles thermalize fusion proteins containing associated epitopes
KR20180095098A (ko) * 2016-01-11 2018-08-24 루비우스 테라퓨틱스, 아이엔씨. 암 적응증에 대한 다중양식 치료 세포 시스템과 관련된 조성물 및 방법
AU2017226269B2 (en) * 2016-03-02 2021-10-28 Cue Biopharma, Inc. T-cell modulatory multimeric polypeptides and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN111278864A (zh) 2020-06-12
US20200172595A1 (en) 2020-06-04
TW201920247A (zh) 2019-06-01
US20240034767A1 (en) 2024-02-01
WO2019051094A1 (en) 2019-03-14
CA3071881A1 (en) 2019-03-14
KR20200064083A (ko) 2020-06-05
JP2021500855A (ja) 2021-01-14
EP3678677A1 (en) 2020-07-15
EP3678677A4 (en) 2021-06-16
AU2018328283A1 (en) 2020-02-20
IL272332A (en) 2020-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2024063050A (ja) 抗原提示ポリペプチドおよびその使用方法
AU2020202688B2 (en) Therapeutic nuclease compositions and methods
KR102392142B1 (ko) 다량체 il-15 기반 분자
CN110325205B (zh) T细胞调节性多聚体多肽及其使用方法
CN111051350B (zh) 包含信号调节蛋白α的免疫缀合物
US20170240639A1 (en) Actrii antagonists for use in increasing immune activity
KR101660336B1 (ko) FGFR-Fc 융합단백질 및 용도
TW201249870A (en) Novel immunoconjugates
PT1928910E (pt) Um método para produção em massa de uma região fc da imunoglobulina com deleção dos resíduos de metionina inicial
US20200306340A1 (en) Tgfbeta and actrii antagonists for use in increasing immune activity
CN114829384B (zh) 长效神经生长因子多肽及其用途
CN112823166A (zh) 用于修饰的t细胞的条件活性嵌合抗原受体
TW201141507A (en) RAGE fusion protein compositions and methods of use
KR20200011377A (ko) 면역 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR20240026896A (ko) 항염증성 siglec 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법
CN116981470A (zh) T细胞调节多肽和其使用方法
KR20230165829A (ko) 이중특이적 분자 및 관련 조성물 및 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240319

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240319