KR20230165829A - 이중특이적 분자 및 관련 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용의 양태는 이중특이적 분자를 포함한다. 이중특이적 분자는 세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 암세포 표적화 모이어티 또는 면역 세포 표적화 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 렉틴의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하며, 이의 비제한적인 예는 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴(시글렉)이다. 이중특이적 분자는 이종이합체 분자, 융합 단백질, 접합체 등을 포함하는 다양한 형태를 취할 수 있다. 예컨대, 치료 목적을 위해 이작용성 분자를 사용하는 조성물, 키트 및 방법을 또한 제공한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2021년 4월 2일자로 출원된 미국 임시 특허 출원 제63/170,297호의 이익을 주장하며, 그 출원은 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
정부 지원에 대한 진술
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)이 수여한 계약 CA226051, CA250324 및 GM058867 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 대한 특정 권리를 갖는다.
텍스트 파일로서 제공되는 서열목록의 참조에 의한 통합
2022년 4월 1일 금요일 만들어지고 425,000 바이트의 파일 크기를 갖는 텍스트 파일(S21-091_STAN-1838WO_SEQ_LIST_ST25)에 서열목록이 본 명세서와 함께 제공된다. 본 텍스트 파일의 내용은 전체적으로 본원에 인용되어 포함된다.
서문
특정 사례에서 관찰된 암 면역요법의 현저한 이점에도 불구하고 많은 종양은 기존 치료법에 반응하지 않는 상태로 남아 있다. 따라서, 암 진행을 유도하는 추가 면역 체크포인트를 표적으로 하는 요법에 대한 충족되지 않은 요구가 있다. 과시알릴화, 또는 세포 표면 상의 시알산 단당류의 상향조절은 증가된 공격성 및 전이 속도와 관련된 암의 확립된 특징이다. 새로운 증거는 과시알릴화로 인해 종양이 면역 세포에서 시글렉이라고 불리는 억제성 글리칸 결합 수용체와 결합할 수 있음을 시사한다. 시글렉 수용체는 모든 면역 세포 클래스에서 발현되며 시글렉 계열 구성원 중 8개의 세포내 도메인은 확립된 PD-1 면역 체크포인트와 상동성을 갖는다. 이러한 연구에서는 시글렉과 이의 시알로글리칸 리간드가 암 진행에 기여하는 면역 체크포인트로 확립하였다.
시글렉-시알로글리칸 면역 체크포인트의 발견과 특성화는 체크포인트 차단을 위해 시글렉 수용체를 표적하는 데 대한 관심을 불러일으켰다. 그러나, 높은 친화성과 선택성을 지닌 글리칸 결합 시약의 부족으로 인해 현재까지 체크포인트 차단을 위한 종양 관련 시알로글리칸 리간드의 표적화를 방지하였다. 포유동물 글리칸 구조의 약한 면역원성은 역사적으로 항글리칸 항체의 발달을 방해해 왔다. 글리칸 결합 항체가 이용 가능하더라도 종양이 시글렉과 결합하기 위해 사용하는 시알로글리칸의 정체는 완전히 이해되지 않아 표적으로 사용할 수 없게 한다. 가용성 시글렉-Fc 키메라는 자연 시알로글리칸 결합 특이성을 유지하는 것으로 나타났지만, 이들의 결합 친화성은 디코이 수용체 치료제로 사용하기에는 너무 낮다. 따라서, 체크포인트 차단을 위해 종양 관련 시알로글리칸을 표적하는 데 효과적인 약제가 필요하다.
본 개시내용의 양태는 이중특이적 분자를 포함한다. 이중특이적 분자는 세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 암세포 표적화 모이어티 또는 면역 세포 표적화 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 렉틴의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하며, 이의 비제한적인 예는 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴(시글렉)이다. 이중특이적 분자는 이종이합체 분자, 융합 단백질, 접합체 등을 포함하는 다양한 형태를 취할 수 있다. 예컨대, 치료 목적을 위해 이작용성 분자를 사용하는 조성물, 키트 및 방법을 또한 제공한다.
도 1a 내지 도 1e: 항체-렉틴(AbLec) 이중특이성 항체가 체크포인트 차단을 위해 렉틴 디코이 수용체의 사용을 가능하게 함을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 2a 내지 도 2f: AbLecs가 표적화된 글리칸 결합 면역수용체의 결합을 차단함을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 3a 내지 도 3e: AbLecs가 시험관내에서 항체 의존성 세포 식균작용 및 세포독성을 향상시키는 것을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 4: 시험관내 ADCP의 AbLec 향상이 표적화된 항원(이 실시예에서는 트라스투주맙 팔(arm)에 의해 표적화된 HER2)의 발현에 의존한다는 것을 보여주는 데이터.
도 5: AbLec이 인간 종양 세포주에 결합하고 시글렉 수용체 결합을 차단한다는 것을 보여주는 데이터.
도 6a 내지 도 6d: AbLecs이 시험관내에서 항종양 면역 반응의 시글렉 의존적 강화를 통해 조합 면역요법보다 성능이 우수함을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 7a 내지 도 7d: AbLec 플랫폼이 다양한 당면역 체크포인트 표적을 차단할 수 있음을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 8: R7 AbLecs이 리툭시맙과 비교하여 CD20+ Raji 세포의 ADCC를 강화시킨다는 것을 보여주는 데이터.
도 9: 다양한 AbLec 분자의 발현을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 10: 글리칸 면역 체크포인트를 표적화하기 위한 모듈식 약제로서 AbLec의 개략도.
도 11: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀(knobs-into-holes) 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 리툭시맙-시글렉-7 AbLec 이종이합체("Ritux-Sig7 AbLec")의 아미노산 서열.
도 12: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 리툭시맙-시글렉-9 AbLec 이종이합체("Ritux-Sig9 AbLec")의 아미노산 서열.
도 13: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 트라스투주맙-시글렉-9 AbLec 이종이합체("Tras-Sig9 AbLec")의 아미노산 서열.
도 14: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 트라스투주맙-시글렉-7 AbLec 이종이합체("Tras-Sig7 AbLec")의 아미노산 서열.
도 2a 내지 도 2f: AbLecs가 표적화된 글리칸 결합 면역수용체의 결합을 차단함을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 3a 내지 도 3e: AbLecs가 시험관내에서 항체 의존성 세포 식균작용 및 세포독성을 향상시키는 것을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 4: 시험관내 ADCP의 AbLec 향상이 표적화된 항원(이 실시예에서는 트라스투주맙 팔(arm)에 의해 표적화된 HER2)의 발현에 의존한다는 것을 보여주는 데이터.
도 5: AbLec이 인간 종양 세포주에 결합하고 시글렉 수용체 결합을 차단한다는 것을 보여주는 데이터.
도 6a 내지 도 6d: AbLecs이 시험관내에서 항종양 면역 반응의 시글렉 의존적 강화를 통해 조합 면역요법보다 성능이 우수함을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 7a 내지 도 7d: AbLec 플랫폼이 다양한 당면역 체크포인트 표적을 차단할 수 있음을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 8: R7 AbLecs이 리툭시맙과 비교하여 CD20+ Raji 세포의 ADCC를 강화시킨다는 것을 보여주는 데이터.
도 9: 다양한 AbLec 분자의 발현을 보여주는 개략도 및 데이터.
도 10: 글리칸 면역 체크포인트를 표적화하기 위한 모듈식 약제로서 AbLec의 개략도.
도 11: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀(knobs-into-holes) 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 리툭시맙-시글렉-7 AbLec 이종이합체("Ritux-Sig7 AbLec")의 아미노산 서열.
도 12: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 리툭시맙-시글렉-9 AbLec 이종이합체("Ritux-Sig9 AbLec")의 아미노산 서열.
도 13: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 트라스투주맙-시글렉-9 AbLec 이종이합체("Tras-Sig9 AbLec")의 아미노산 서열.
도 14: 질량 분석법에 의해 확인된 바와 같이 이종이합체 형성을 용이하게 하기 위해 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 예시적인 트라스투주맙-시글렉-7 AbLec 이종이합체("Tras-Sig7 AbLec")의 아미노산 서열.
본 개시내용의 이중특이적 분자, 조성물 및 방법이 더 상세하게 기재되기 전에, 이중특이적 분자, 조성물 및 방법은 기재된 특정 실시형태에 제한되지 않고, 그 자체가 물론 달라질 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 이중특이적 분자, 조성물 및 방법의 범주가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에 본원에 사용된 용어는 특정 실시형태를 설명하기 위한 목적으로만 사용되며, 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되는 경우, 문맥에서 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 해당 범위의 상한 및 하한과 해당 언급된 범위에서 임의의 기타 언급된 또는 개재 값 사이에서 하한 유닛의 10분의 1까지 각각의 개재 값은 이중특이적 분자, 조성물 및 방법 내에 포함되는 것으로 이해된다. 이들 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함될 수 있으며, 언급된 범위에서 구체적으로 배제된 임의의 한계에 해당하는 이중특이적 분자, 조성물 및 방법 내에 또한 포함된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함된 제한 중 하나 또는 둘 모두를 배제한 범위가 또한 이중특이적 분자, 조성물 및 방법에 포함된다.
특정 범위는 용어 "약"이 앞에 있는 수치 값으로 본원에 제시된다. 용어 "약"은 용어가 선행되는 정확한 숫자뿐만 아니라 상기 용어가 선행되는 숫자 주변의 숫자 또는 근접한 숫자에 대한 문자적 지원을 제공하기 위해 본원에서 사용된다. 어떤 수치가 구체적으로 언급된 수치에 가깝거나 대략적인지 여부를 결정할 때, 언급되지 않은 수치에 가깝거나 근접한 수치는, 그것이 제시된 맥락에서, 구체적으로 언급된 수치에 대한 실질적 균등물을 제공하는 수치일 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 이중특이적 분자, 조성물 및 방법이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 등가인 임의의 이중특이적 분자, 조성물 및 방법이 또한 이중특이적 분자, 조성물 및 방법의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 대표적인 예시적인 이중특이적 분자, 조성물 및 방법이 이제 설명된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허는, 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되어 포함되는 것으로 기재되고, 그 간행물이 인용되는 관련 물질 및/또는 방법을 개시하고 설명하는 것처럼 참고로 인용되어 포함된다. 임의의 공개물의 인용은 출원일 이전의 개시내용을 위한 것이며 제공된 공개일이 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있는 실제 공개일과 상이할 수 있으므로 본 발명의 이중특이적 분자, 조성물 및 방법이 이러한 공개물보다 앞선 자격이 없음을 인정하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
본원과 첨부된 청구범위에서 사용된 단수 형태 "하나(a, an, 및 the)"는 문맥이 달리 지시하지 않는 한 복수 대상물을 포함한다는 것을 유의한다. 추가로 청구범위는 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 작성될 수 있음을 유의한다. 따라서, 이 진술은, 청구범위 요소의 인용과 관련한 "오직", "단지" 등과 같은 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적인" 제한의 사용에 대한 사전 근거로 사용하기 위한 것이다.
명확성을 위해 별개의 실시형태의 맥락에서 기재된 이중특이적 분자, 조성물 및 방법의 특정 특징은 또한 단일 실시형태에서 조합하여 제공될 수 있음이 이해된다. 역으로, 간결함을 위해 단일 실시형태의 맥락에서 기재된 이중특이적 분자, 조성물 및 방법의 다양한 특징은 또한 개별적으로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 실시형태들의 모든 조합이 본 개시내용에 구체적으로 포괄되며, 이러한 조합이 작동가능한 공정 및/또는 조성물을 포함하는 정도로 각각의 및 모든 조합이 개별적이고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에서 개시된다. 게다가, 이러한 변수를 설명하는 실시형태에 나열된 모든 하위-조합은 또한 본 발명의 이중특이적 분자, 조성물 및 방법에 의해 구체적으로 포괄되며, 마치 이러한 각각의 모든 하위-조합이 개별적으로 및 명시적으로 본원에 개시된 것처럼 본원에 개시된다.
본 개시내용을 읽을 때 당업자에게는 명백한 바와 같이, 본원에 기술되고 예시된 각각의 개별적인 실시형태는, 제시된 방법의 범위 또는 진의에서 벗어나지 않으면서, 다른 여러 실시형태의 특징으로부터 임의의 다른 몇몇 실시형태의 특징과 쉽게 분리되거나 그와 조합될 수 있는 별개의 구성요소 및 특징을 갖는다. 언급된 모든 방법은 언급된 사건의 순서 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
이중특이적 분자
본 개시내용은 이중특이적 분자를 제공한다. 이중특이적 분자는 세포 표적화 모이어티(예컨대, 암세포 표적화 모이어티 또는 면역 세포 표적화 모이어티) 및 글리칸 결합 모이어티를 포함한다. 특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 렉틴의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하며, 이의 비제한적인 예는 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴(시글렉)이다. 이중특이적 분자는 이종이합체 분자, 융합 단백질, 접합체 등을 포함하는 다양한 형태를 취할 수 있다. 본원에서 보여주는 바와 같이, 암세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 포함하는 본 개시내용의 이중특이적 분자는 예컨대 향상된 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP) 및/또는 세포독성(ADCC)에 의해 항종양 면역 반응을 향상시키는 데 효과적이다. 또한, 강화를 위해서는 이중특이적 형식이 필요했으며, 결과는 단일 이중특이적 분자에 종양 세포 표적화 및 글리칸 결합 팔을 조합함으로써 발생하는 치료 상승작용을 보여준다. 본원에 사용된, 2개 이상의 개별 구성요소에 의해 생성되는 효과와 관련하여 "상승작용" 또는 "상승적 효과"는 조합하여 사용되는 경우(여기서는 단일 이중특이적 분자에 존재하는) 이들 구성요소에 의해 생성되는 전체 효과가 단독으로 작용하는 각 구성 요소의 개별 효과의 합보다 크다는 현상을 지칭한다. 이제 본 개시내용의 실시형태에 따른 이중특이적 분자에 관한 추가 세부사항을 기재할 것이다.
세포 표적화 모이어티
다양한 세포 표적화 모이어티가 본 개시내용의 이중특이적 분자에 채용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 암세포 표적화 모이어티이다. "암세포"란 하기 예시적인 특징 중 하나 이상을 특징으로 할 수 있는 신생물성 세포 표현형을 나타내는 세포를 의미한다: 비정상 세포 성장, 비정상 세포 증식, 밀도 의존적 성장 저해의 소실, 정착 독립적 성장 가능성, 면역저하된 비인간 동물 모델에서 종양 성장 및/또는 발생을 촉진시키는 능력 및/또는 세포 형질전환의 임의의 적절한 지표. "암세포"는 "종양 세포", "악성 세포" 또는 "암성 세포"와 본 명세서에 상호교환적으로 사용될 수 있고, 고형 종양, 반고형 종양, 혈액학적 악성상태(예컨대, 백혈병 세포, 림프종 세포, 골수종 세포 등), 원발성 종양, 전이성 종양 등의 암세포를 포함한다.
특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티가 암세포 표적화 모이어티인 경우, 암세포 표적화 모이어티는 암세포 표면에 발현된 분자(예컨대, 단백질)에 특이적으로 결합한다. 암세포 표적화 모이어티가 특이적으로 결합할 수 있는 암세포 표면 분자의 비제한적인 예는 5T4, AXL 수용체 티로신 키나제(AXL), B-세포 성숙화 항원(BCMA), c-MET, C4.4a, 탄산무수화효소 6(CA6), 탄산무수화효소 9(CA9), 카드헤린(Cadherin)-6, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27L, CD30, CD33, CD37, CD44, CD44v6, CD56, CD70, CD74, CD79b, CD123, CD138, 암배아 항원(CEA), cKit, 크립토 단백질, CS1, 델타-유사 정규(canonical) Notch 리간드 3(DLL3), 엔도텔린 수용체 유형 B(EDNRB), 에프린 A4(EFNA4), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), EGFRvIII, 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 3(ENPP3), EPH 수용체 A2(EPHA2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3), FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3), 엽산염 수용체 1(FOLR1), GD2 강글리오사이드, 당단백질 비-전이성 B(GPNMB), 구아닐레이트 사이클라제 2-C(GUCY2C), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 인간 표피 성장 인자 수용체 3(HER3), 인테그린 알파, 리소좀-연관 막 단백질 1(LAMP-1), Lewis Y, LIV-1, 류신 풍부 반복부 함유 15(LRRC15: leucine rich repeat containing 15), 메소텔린(MSLN), 뮤신 1(MUC1), 뮤신 16(MUC16), 나트륨-의존적 포스페이트 수송 단백질 2B(NaPi2b), Nectin-4, NMB, NOTCH3, p-카드헤린(p-CAD), 프로그래밍된 세포사멸 수용체 리간드 1(PD-L1), 프로그래밍된 세포사멸 수용체 리간드 2(PD-L2), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), 단백질 티로신 키나제 7(PTK7), 용질 담체 패밀리 44 구성원 4(SLC44A4), SLIT 유사 패밀리 구성원 6(SLITRK6), STEAP 패밀리 구성원 1(STEAP1), 조직 인자(TF), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질-1(TIM-1), Tn 항원, 세포영양막 세포-표면 항원(TROP-2: trophoblast cell-surface antigen) 및 빌름스 종양 1(WT1)을 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 면역 세포 표적화 모이어티이다. 특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티가 면역 세포 표적화 모이어티인 경우, 면역 세포 표적화 모이어티는 면역 세포 표면에 발현된 분자(예컨대, 단백질)에 특이적으로 결합한다. 면역 세포 표적화 모이어티는 임의의 원하는 면역 세포를 표적화하도록 선택될 수 있으며, 이의 비제한적인 예는 T 세포, B 세포, 자연 살해(NK) 세포, 대식세포, 단핵구, 호중구, 수지상 세포, 비만 세포, 호염기구 및 호산구를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역 세포는 T 세포이다. 예시적인 T 세포 유형은 미경험 T 세포(TN), 세포독성 T 세포(TCTL), 기억 T 세포(TMEM), T 기억 줄기 세포(TSCM), 중심 기억 T 세포(TCM), 효과기 기억 T 세포(TEM), 조직 상주 기억 T 세포(TRM), 효과기 T 세포(TEFF), 조절 T 세포(TREGs), 헬퍼 T 세포(TH, TH1, TH2, TH17) CD4+ T 세포, CD8+ T 세포, 바이러스-특이적 T 세포, 알파 베타 T 세포(Tαβ) 및 감마 델타 T 세포(Tγδ)를 포함한다.
면역 세포 표적화 모이어티가 특이적으로 결합할 수 있는 면역 세포 표면 분자의 비제한적인 예는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CLTA-4, VISTA, LAG-3, TIM-3, CD24, CD47, SIRP알파, CD3, CD8, CD4, CD28, CD80, CD86, CD19, ICOS, OX40, OX40L, GD3 강글리오사이드, TIGIT, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-15, galectin-9, B7-H3, B7-H4, CD40, CD40L, B7RP1, CD70, CD27, BTLA, HVEM, KIR, 4-1BB, 4-1BBL, CD226, CD155, CD112, GITR, GITRL, A2aR, CD137, CD137L, CD45, CD206, CD163, TRAIL, NKG2D, CD16 및 TGF-베타를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 표적 세포 상의 세포 표면 분자에 결합하는 소분자를 포함한다. "소분자"는 1000 원자 질량 단위(amu) 이하의 분자량을 갖는 화합물을 의미한다. 특정 실시형태에서, 소분자는 750 amu 이하, 500 amu 이하, 400 amu 이하, 300 amu 이하 또는 200 amu 이하이다. 일부 실시형태에 따르면, 소분자는 중합체에 존재하는 것과 같은 반복 분자 단위로 이루어지지 않는다. 특정 실시형태에서, 표적 세포 표면 분자는 리간드가 소분자인 수용체이고, 세포 표적화 모이어티의 소분자는 수용체의 소분자 리간드(또는 이의 유도체)이다. 관심 있는 표적 세포에 접합체를 표적화하는 데 사용되는 소분자는 알려져 있다. 한 가지 예로서, 엽산(FA) 유도체는 예컨대, 많은 상피 종양에서 과발현되는 엽산 수용체에 결합하여 특정 유형의 암세포를 효과적으로 표적하는 것으로 나타났다. 예컨대, 문헌[Vergote et al. (2015) Ther. Adv. Med. Oncol. 7(4):206-218] 참조. 또 다른 실시예에서, 소분자 시그마-2는 암세포를 표적하는 데 효과적인 것으로 입증되었다.예컨대, 문헌[Hashim et al. (2014) Molecular Oncology 8(5):956-967] 참조. 시그마-2는 췌장암 세포를 포함하는 많은 증식 종양 세포에서 과발현되는 시그마-2 수용체에 대한 소분자 리간드이다. 특정 양태에서, 본 개시내용의 이중특이적 분자의 세포 표적화 모이어티는 소분자를 포함하며, 여기서 소분자는 소분자 약물 접합체(SMDC)의 맥락에서 표적 세포 상의 세포 표면 분자에 결합하여 관심 있는 표적 세포에 접합체를 표적화하는 데 효과적임이 입증되었다.
특정 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 리간드를 포함한다. 본원에 사용된 "리간드"는 생물학적 목적을 제공하기 위해 생체분자와 복합체를 형성하는 물질이다. 상기 리간드는 표적 세포의 표면 상에서 세포 표면 분자와 복합체를 형성하는 순환 인자, 분비 인자, 사이토카인, 성장 인자, 호르몬, 펩타이드, 폴리펩타이드, 소분자 및 핵산으로부터 선택되는 물질일 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티가 리간드를 포함하는 경우, 상기 리간드는, 세포 표면 분자와의 복합체 형성이 일어나지만 그러한 복합체 형성의 정상적인 생물학적 결과는 일어나지 않는 방식으로 변형된다. 특정 양태에서, 상기 리간드는 표적 세포 상에 존재하는 세포 표면 수용체의 리간드이다.
특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 압타머를 포함한다. "압타머"는 세포 표면 분자에 대한 특이적 결합 친화성을 갖는 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드)을 의미한다. 압타머는 이중특이적 분자의 표적화된 전달에 바람직한 특정 특성, 예컨대 선택 및 합성의 용이성, 높은 결합 친화성 및 특이성, 낮은 면역원성 및 다양한 합성 접근성을 나타낸다. 세포 표면 분자에 결합하는 압타머는 공지되어 있으며, 예를 들어 TTA1(세포외 기질 단백질 테나신-C에 대한 종양 표적화 압타머)을 포함한다. 본 개시내용의 이중특이적 분자에 사용되는 압타머는 문헌[Zhu et al. (2015) ChemMedChem 10(1):39-45]; 문헌[Sun et al. (2014) Mol. Ther. Nucleic Acids 3:e182]; 및 문헌[Zhang et al. (2011) Curr. Med. Chem. 18(27):4185-4194]에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 나노입자를 포함한다. 본원에 사용된 "나노입자"는 1 nm 내지 1000 nm, 20 nm 내지 750 nm, 50 nm 내지 500 nm, 100 nm 내지 300 nm, 예를 들어, 120 내지 200 nm의 범위 내의 적어도 하나의 치수를 갖는 입자이다. 나노입자는, 구형, 회전 타원체, 막대형, 디스크형, 피라미드형, 입방체형, 실린더형, 나노나선형, 나노스프링형, 나노링형, 화살표형, 눈물방울-형, 테트라포드-형, 프리즘형 또는 기타 적합한 기하학적 또는 비기하학적 형상을 포함하나 이에 국한되지 않는 임의의 적합한 형상을 가질 수 있다. 특정 실시형태에서, 나노입자는 그 표면 상에 본원에 기재된 다른 표적화 모이어티, 예를 들어, 항체, 리간드, 압타머, 소분자 등 중 하나 이상을 포함한다. 본 개시내용의 이중특이적 분자에 사용되는 나노입자는 문헌[Wang et al. (2010) Pharmacol. Res. 62(2):90-99]; 문헌[Rao et al. (2015) ACS Nano 9(6):5725-5740]; 및 문헌[Byrne et al. (2008) Adv. Drug Deliv. Rev. 60(15):1615-1626]에 기재된 것들을 포함한다.
일부 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 표적 세포의 표면에 발현된 수용체에 특이적으로 결합한다. 이러한 세포 표적화 모이어티는 예를 들어 수용체에 특이적으로 결합하는 항체의 항원 결합 도메인, 또는 수용체에 대한 리간드를 포함할 수 있다. 이러한 세포 표면 수용체의 비제한적인 예는 줄기 세포 수용체, 면역 세포 수용체(예를 들어, T 세포 수용체, B 세포 수용체 등), 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, 호르몬 수용체, 수용체 티로신 키나제, 면역수용체, 예컨대, CD28, CD80, ICOS, CTLA4, PD1, PD-L1, BTLA, HVEM, CD27, 4-1BB, 4-1BBL, OX40, OX40L, DR3, GITR, CD30, SLAM, CD2, 2B4, TIM1, TIM2, TIM3, TIGIT, CD226, CD160, LAG3, LAIR1, B7-1, B7-H1 및 B7-H3, 유형 I 사이토카인 수용체, 예컨대, 인터류킨-1 수용체, 인터류킨-2 수용체, 인터류킨-3 수용체, 인터류킨-4 수용체, 인터류킨-5 수용체, 인터류킨-6 수용체, 인터류킨-7 수용체, 인터류킨-9 수용체, 인터류킨-11 수용체, 인터류킨-12 수용체, 인터류킨-13 수용체, 인터류킨-15 수용체, 인터류킨-18 수용체, 인터류킨-21 수용체, 인터류킨-23 수용체, 인터류킨-27 수용체, 에리쓰로포이에틴 수용체, GM-CSF 수용체, G-CSF 수용체, 성장 호르몬 수용체, 프로락틴 수용체, 렙틴 수용체, 온코스타틴 M 수용체, 백혈병 저해성 인자, 유형 II 사이토카인 수용체, 예컨대, 인터페론-알파/베타 수용체, 인터페론-감마 수용체, 인터페론 유형 III 수용체, 인터류킨-10 수용체, 인터류킨-20 수용체, 인터류킨-22 수용체, 인터류킨-28 수용체, 종양 괴사 인자 수용체 슈퍼패밀리의 수용체, 예컨대, 종양 괴사 인자 수용체 2(1B), 종양 괴사 인자 수용체 1, 림포톡신 베타 수용체, OX40, CD40, Fas 수용체, 디코이 수용체 3, CD27, CD30, 4-1BB, 디코이 수용체 2, 디코이 수용체 1, 사멸 수용체 5, 사멸 수용체 4, RANK, 오스테오프로테게린, TWEAK 수용체, TACI, BAFF 수용체, 헤르페스바이러스 유입 매개인자, 신경 성장 인자 수용체, B-세포 성숙화 항원, 글루코코르티코이드-유도 TNFR-관련, TROY, 사멸 수용체 6, 사멸 수용체 3, 엑토디스플라신 A2 수용체, 케모카인 수용체, 예컨대, CCR1, CCR2, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, CXCR6, CX3CR1, XCR1, ACKR1, ACKR2, ACKR3, ACKR4, CCRL2, 표피 성장 인자 수용체(EGFR) 패밀리의 수용체, 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR) 패밀리의 수용체, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR) 패밀리의 수용체, 형질주입 중 재배열(RET: rearranged during transfection) 수용체 패밀리의 수용체, Eph 수용체 패밀리의 수용체, 세포 분화를 유도할 수 있는 수용체(예를 들어, Notch 수용체), 세포 접착 분자(CAM), 접착 수용체, 예컨대, 인테그린 수용체, 카드헤린, 셀렉틴 및 디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 패밀리의 수용체, 형질전환 성장 인자 베타 수용체 1 및 형질전환 성장 인자 베타 수용체 2를 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 수용체는 T 세포 수용체, B 세포 수용체, 자연 살해(NK) 세포 수용체, 대식세포 수용체, 단핵구 수용체, 중성구 수용체, 수지상 세포 수용체, 비만 세포 수용체, 호염기구 수용체 및 호산구 수용체로부터 선택된 면역 세포 수용체이다.
특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 항체의 항원 결합 도메인을 포함한다. "항체"는 임의의 이소형(예를 들어, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4), IgE, IgD, IgA, IgM 등)의 항체 또는 면역글로불린, 전체 항체(예를 들어, 중쇄와 경쇄 폴리펩타이드의 두 이합체로 구성된 사량체로 구성된 항체); 단일 쇄 항체(예를 들어, scFv); 단일 쇄 Fv(scFv), Fab, (Fab')2, (scFv')2 및 디아바디를 포함하지만 이에 제한되지 않는 표적 세포의 세포 표면 분자에 대한 특이적 결합을 유지하는 항체의 단편(예를 들어, 전체 또는 단일 쇄 항체의 단편); 키메라 항체; 단클론 항체, 인간 항체, 인간화 항체(예를 들어, 인간화 전체 항체, 인간화 절반 항체, 또는 인간화 항체 단편, 예를 들어 인간화 scFv); 및 항체의 항원 결합 부분과 비항체 단백질을 포함하는 융합 단백질을 의미한다. 특정 실시형태에서, 항체는 IgG, Fv, 단일 쇄 항체, scFv, Fab, F(ab')2, 및 F(ab')로부터 선택된다. 항체는, 예를 들어 생체내영상화제, 방사성동위원소, 검출가능한 생성물을 생성하는 효소, 형광 단백질 등으로 검출가능하게 표지될 수 있다. 항체는 다른 모이어티, 예컨대, 특이적 결합 쌍의 구성원, 예컨대, 비오틴(비오틴-아비딘 특이적 결합 쌍의 구성원) 등에 추가로 컨쥬게이션될 수 있다.
일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티가 항체의 항원 결합 도메인을 포함하는 경우, 항원 결합 도메인은 예를 들어 환자의 특정 질병 관련 세포의 항체 의존성 세포독성(ADCC) 유도, 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP) 유도 등을 위한 치료용 항체로서의 사용을 위해 미국 식품의약국 및/또는 유럽 의약청(EMA)에 의해 승인된 항체의 것이다. 본 개시내용의 이중특이적 분자에 채용될 수 있는 항원 결합 도메인의 비제한적인 예는 아데카투무맙, 아스크린바쿠맙, 식수투무맙, 코나투무맙, 다라투무맙, 드로지투맙, 둘리고투맙, 더발루맙, 두시기투맙, 엔포르투맙, 에노티쿠맙, 피기투무맙, 가니투맙, 글렘바투무맙, 인테투무맙, 이필리무맙, 이라투무맙, 이크루쿠맙, 렉사투무맙, 루카투무맙, 마파투무맙, 나르나투맙, 네시투무맙, 네스바쿠맙, 오파투무맙, 올라라투맙, 파니투무맙, 파트리투맙, 프리투무맙, 라드레투맙, 라무시루맙, 리로투무맙, 로바투무맙, 세리반투맙, 타렉스투맙, 테프로투무맙, 토베투맙, 반틱투맙, 베센쿠맙, 보투무맙, 잘루투무맙, 플란보투맙, 알투모맙, 아나투모맙, 아르시투모맙, 벡투모맙, 블리나투모맙, 데투모맙, 이브리투모맙, 민레투모맙, 미투모맙, 목세투모맙, 나프투모맙, 노페투모맙, 펨투모맙, 핀투모맙, 라코투모맙, 사투모맙, 솔리토맙, 타플리투모맙, 테나투모맙, 토시투모맙, 트레멜리무맙, 아바고보맙, 이고보맙, 오레고보맙, 카프로맙, 에드레콜로맙, 나콜로맙, 아마툭시맙, 바비툭시맙, 브렌툭시맙, 세툭시맙, 데를로툭시맙, 디누툭시맙, 엔시툭시맙, 푸툭시맙, 기렌툭시맙, 인다툭시맙, 이사툭시맙, 마르게툭시맙, 리툭시맙, 실툭시맙, 유블리툭시맙, 에크로멕시맙, 아비투주맙, 알렘투주맙, 베바시주맙, 비바투주맙, 브론틱투주맙, 칸투주맙, 칸투주맙, 시타투주맙, 클리바투주맙, 다세투주맙, 에미베투주맙, 에노블리투주맙, 에타라시주맙, 팔레투주맙, 피클라투주맙, 젬투주맙, 임가투주맙, 이노투주맙, 라베투주맙, 리파투주맙, 린투주맙, 로르보투주맙, 룸레투주맙, 마투주맙, 밀라투주맙, 니모투주맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오틀레투주맙, 오나르투주맙, 오포르투주맙, 파르사투주맙, 페르투주맙, 피나투주맙, 폴라투주맙, 시브로투주맙, 심투주맙, 타카투주맙, 티가투주맙, 트라스투주맙, 투코투주맙, 반도르투주맙, 바누시주맙, 벨투주맙, 보르세투주맙, 소피투주맙, 카투막소맙, 에르투막소맙, 데파툭시주맙, 온툭시주맙, 블론투베트맙, 탐투베트맙 또는 이들의 항원-결합 변이체, 예를 들어, 단일쇄 버전(예를 들어, scFv 버전)로부터 선택된 항체로부터의 것들을 포함한다.
특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 γ, α, δ, ε, 또는 μ 항체 중쇄를 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 항체 중쇄 또는 이의 단편은 IgG 중쇄 또는 이의 단편, 예컨대, 인간 IgG1 중쇄 또는 이의 단편이다. 특정 실시형태에서, 항체 중쇄 또는 이의 단편은 중쇄 가변 영역(VH)을 포함한다. 이러한 항체 중쇄 또는 이의 단편은 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편이 세포 표적화 모이어티에 포함되는 경우, 항체 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편은 CH1 도메인, CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 전장 항체 중쇄 - 즉, VH, CH1 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함하는 항체 중쇄를 포함한다.
특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 항체 경쇄 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 항체 경쇄 또는 이의 단편은 카파(κ) 경쇄 또는 이의 단편 또는 람다(λ) 경쇄 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 항체 경쇄 또는 이의 단편은 경쇄 가변 영역(VL)을 포함한다. 이러한 항체 경쇄 또는 이의 단편은 항체 경쇄 불변 영역(CL) 또는 이의 단편을 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티는 전장 항체 경쇄 - 즉, VL 및 CL을 포함하는 항체 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함하는 항체 중쇄 및 가변 경쇄(VL) 영역을 포함하는 항체 경쇄를 포함한다. 특정 구현예에서, 세포 표적화 모이어티는 CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 예를 들어, 세포 표적화 모이어티는 CH2 도메인, CH3 도메인, 또는 둘 모두를 포함하는 항체 중쇄를 포함할 수 있다. 이러한 세포 표적화 모이어티의 예는 단편 결정성(Fc) 영역을 포함하는 것들을 포함한다.
본 개시내용의 이중특이적 분자의 세포 표적화 모이어티 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 그들의 각각의 표적에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 사용된 세포 표적화 모이어티 또는 글리칸 결합 모이어티는 예컨대, 샘플 및/또는 생체내에서 다른 물질에 결합하는 것보다 더 큰 친화성, 결합력, 보다 용이하게 및/또는 더 긴 지속시간으로 결합하는 경우 표적에 "특이적으로 결합하거나" "우선적으로 결합한다". 특정 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티 또는 글리칸 결합 모이어티는 예를 들어, 약 104 M-1 이상의 친화성 또는 Ka(즉, 1/M의 유닛과의 특정 결합 상호작용의 회합 속도 상수)로 표적에 결합하거나 이와 회합하는 경우 표적에 "특이적으로 결합한다". 대안적으로, 친화성은, M 단위(예를 들어, 10-5 M 내지 10-13 M, 또는 그 이하)의, 특정 결합 상호작용의 평형 해리 상수(KD)로 정의될 수 있다. 특정 양태에서, 특이적 결합은 세포 표적화 모이어티 또는 글리칸 결합 모이어티가 약 10-5 M 이하, 약 10-6 M 이하, 약 10-7 M 이하, 약 10-8 M 이하, 또는 약 10-9 M, 10-10 M, 10-11 M, 또는 10-12 M 이하의 KD로 표적에 결합함을 의미한다. 표적에 대한 세포 표적화 모이어티 또는 글리칸 결합 모이어티의 결합 친화성은 예컨대, 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술(예컨대, BIAcore 2000 또는 BIAcore T200 기기, 제조업체가 개략적으로 설명한 일반 절차를 사용함)을 사용함으로써 경쟁적 ELISA(효소-연결된 면역흡착 검정), 평형 투석에 의해; 또는 방사성면역검정 등에 의해 종래 기술을 사용하여 용이하게 결정될 수 있다.
글리칸 결합 모이어티
다양한 글리칸 결합 모이어티가 본 개시내용의 이중특이적 분자에 채용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 글리칸 결합 모이어티는 시알로글리칸 결합 렉틴의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함할 수 있다. 시알로글리칸 결합 모이어티의 비제한적인 예는 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴(시글렉)의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하는 것들을 포함한다.
시글렉은 글리칸 리간드에 의해 그 기능이 조절되는 면역조절 수용체 계열이다. 시글렉 계열은, 공지된 예외적으로 희소돌기아교세포(oligodendrocyte) 및 슈반 세포(Schwann cell) 상의 시글렉-4(MAG) 및 태반 영양막 세포 상의 시글렉-6을 포함하여, 조혈 계통의 제한된 세트의 세포 상에서 발현되는 인간에서의 15개 계열 구성원으로 구성된다. 시글렉은, 가장 바깥쪽 N-말단 V-set 도메인을 통해, 고유하지만 중복되는 특이성을 가진 당단백질 및 당지질 상의 시알산-함유 글리칸 리간드를 인식한다. 리간드의 인식은 세포질 꼬리(cytoplasmic tail)에 있는 면역수용체 티로신 기반 억제 모티프(ITIM: immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif)를 통한 세포 신호전달에 영향을 줄 수 있다. 대부분의 시글렉에서 이러한 ITIM은 포스파타제를 모집하는 능력이 있으므로, 이러한 구성원을 억제형 시글렉이라고 지칭한다. 예외로는, 그러한 모티프가 부족한 시글렉-1 및 MAG와, 막 투과 영역에서 양전하 아미노산을 통해 면역수용체 티로신 기반 활성 모티프(ITAM)-함유 어댑터 단백질과 결합하는 활성형 시글렉(시글렉-14 내지 -16)이 있다.
시글렉은 포유류 종 간의 유전적 상동성에 따라 두 그룹으로 나눌 수 있다. 첫 번째 그룹은 모든 포유류에 존재하며 시글렉-1(시알로어드헤신(Sialoadhesin)), 시글렉-2(CD22), 시글렉-4 및 시글렉-15로 구성된다. 두 번째 그룹은 시글렉-3(CD33), -5, -6, -7, -8, -9, -10, -11, -14 및 -16을 포함하는 CD33-관련 시글렉으로 구성된다. 단핵구, 단핵구-유래된 대식세포 및 단핵구-유래된 수지상(dendritic) 세포는 대체로 동일한 시글렉 프로파일, 즉 시글렉-3, -7, -9의 높은 발현, 낮은 시글렉-10 발현, 및 IFN-α로 자극 시의 시글렉-1의 발현을 나타낸다. 대조적으로, 대식세포는 분화 상태에 따라 주로 시글렉-1, -3, -8, -9, -11, -15 및 -16을 발현한다. 통상적인 수지상 세포는 단핵구-유래된 수지상 세포와 유사하게 시글렉-3, -7 및 -9를 발현하지만, 또한 낮은 수준으로 시글렉-2 및 시글렉-15를 발현한다. 형질세포양(plasmacytoid) 수지상 세포는 시글렉-1 및 시글렉-5를 발현한다. LPS로 48시간 동안 자극한 후 단핵구-유래된 수지상 세포에서 시글렉-7 및 시글렉-9 발현의 하향 조절이 관찰되지만, 단핵구-유래된 대식세포 상에서의 시글렉 발현은 LPS 유발 시에 변화하지 않는다. 시글렉은 B 세포, 호염기구, 호중구 및 NK 세포와 같은 다른 면역 세포에도 존재한다. 시글렉에 대한 자세한 내용은 예를 들어, 문헌[Angata et al. (2015) Trends Pharmacol Sci. 36(10): 645-660]; 문헌[Lbbers et al. (2018) Front. Immunol. 9:2807]; 문헌[Bochner et al. (2016) J Allergy Clin Immunol. 135(3):598-608]; 및 문헌[Duan et al. (2020) Annu. Rev. Immunol. 38(1):365-395]에서 찾을 수 있으며, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
글리칸 결합 모이어티는 15개의 인간 시글렉 계열 구성원 중 임의의 것의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 CD33 관련 시글렉의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, CD33 관련 시글렉은 Siglec-7(UniProtKB - Q9Y286)이다. 일부 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 Siglec-7 리간드에 결합하며, 여기서 글리칸-결합 모이어티는 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열, 또는 서열번호 15에 제시된 아미노산 서열에 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 아미노산 서열 동일성을 포함하는 이의 Siglec-7 리간드 결합 변이체, 또는 Siglec-7 리간드와 결합하는 능력을 유지하는 이의 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, CD33 관련 시글렉은 Siglec-9(UniProtKB - Q9Y336)이다. 일부 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 Siglec-9 리간드에 결합하며, 여기서 글리칸-결합 모이어티는 서열번호 21에 제시된 아미노산 서열, 또는 서열번호 21에 제시된 아미노산 서열에 70% 이상, 75% 이상, 80% 이상, 85% 이상, 90% 이상, 95% 이상, 96% 이상, 97% 이상, 98% 이상, 99% 이상 아미노산 서열 동일성을 포함하는 이의 Siglec-9 리간드 결합 변이체, 또는 Siglec-9 리간드와 결합하는 능력을 유지하는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, CD33 관련 시글렉은 Siglec-10(UniProtKB - Q96LC7)이다. 특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 Siglec-15(UniProtKB - Q6ZMC9)의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 글리칸 결합 모이어티는 시글렉 유사 어드헤신(adhesin)의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함한다. 예를 들어, 문헌[Deng et al. (2014) PLoS Pathog 10(12):e1004540], 및 문헌[Bensing et al. (2018) Glycobiology 28(8):601-611]을 참조하며, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다.
특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 C형 렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함한다. C형 렉틴은 적어도 하나의 C형 렉틴 유사 도메인(CTLD)의 존재로 정의되고 광범위한 리간드 레퍼토리를 인식하고 다양한 범위의 생리학적 기능을 조절하는 단백질의 슈퍼패밀리이다. 대부분의 연구 관심은 선천적 및 적응성 항균 면역 반응에서 기능하는 C형 렉틴의 능력에 초점을 맞춰 왔지만, 이러한 단백질은 자가면역 질환에서 중요한 역할을 하고 다세포 존재의 다른 많은 양태에 기여하는 것으로 점점 더 인식되고 있다. C형 렉틴이라는 용어는 Ca2+ 의존성 탄수화물 결합 렉틴과 Ca2+ 독립적 탄수화물 결합 렉틴을 구별하기 위해 도입되었다. C형 렉틴은 보존된 잔기 모티프를 함유하고 CLR의 탄수화물 특이성을 결정하는 컴팩트한 구조 모듈인 적어도 하나의 탄수화물 인식 도메인을 공유한다. 선천성 면역과 적응성 면역을 결합하는 역할에 대해 특히 관심을 끄는 것은 유전자의 자연 살해 클러스터의 텔로미어 영역에 위치하는 Dectin-1 및 Dectin-2 계열의 유전자이다. C형 렉틴의 이 두 그룹은 주로 단핵구, 대식세포, 수지상 세포(DC) 및 호중구와 같은 골수 계통의 세포에 의해 대부분 발현된다. C형 렉틴은 T 세포에 대한 내재화 및 제시를 위한 항원 흡수 수용체 역할을 할 뿐만 아니라 NF-κB, I형 인터페론(IFN) 및/또는 인플라마좀 활성화로 이어지는 다중 신호전달 경로를 촉발한다. 이는 차례로 전염증성 또는 항염증성 사이토카인과 케모카인의 생성으로 이어지며, 이어서 적응 면역 반응을 미세하게 조정하게 된다. C형 렉틴에 관한 추가 세부사항은 예를 들어, 문헌[Zelensky et al. (2005) FEBS J. 272:6179-6217]; 문헌[Geijtenbeek & Grinhuis (2009) Nature Reviews Immunology 9:465-479]; 문헌[Brown et al. (2018) Nature Reviews Immunology 18:374-389]; 문헌[Dambuza & Brown (2015) Curr. Opin. Immunol. 32:21-7]; 및 문헌[Chiffoleau (2018) Front. Immunol. 9:227]에서 찾을 수 있으며; 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 일부 실시형태에 따르면, 글리칸 결합 모이어티는 DECTIN-1, 렉틴 유사 산화 저밀도 지질단백질 수용체-1(LOX-1), C형 렉틴 유사 수용체-1(CLEC-1), C형 렉틴 유사 수용체 2(CLEC-2), 골수 억제 C형 렉틴 유사 수용체(MICL), CLEC9A, DC 면역수용체(DCIR), DECTIN-2, 혈액 DC 항원-2(BDCA-2), 대식세포 유도성 C형 렉틴(MINCLE), 대식세포 갈락토스 렉틴(MGL) 및 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)로부터 선택된 C형 렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 셀렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함한다. 셀렉틴은 백혈구 수송 및 백혈구, 혈소판 및 내피 세포와 종양 세포의 특이적인 접착 상호 작용을 중재하는 C형 막횡단 렉틴이다. 이러한 렉틴은 내피 세포(E-셀렉틴), 백혈구(L-셀렉틴) 및 혈소판(P-셀렉틴)에 존재하며 여러 종양 유형에서 풍부하게 발현되는 SLeX 및 SLeA 글리코에피토프를 함유하는 글리칸과 우선적으로 결합한다. TME에서 셀렉틴은 백혈구 모집, 종양 촉진 염증 및 전이 가능성의 맥락에서 기능적으로 관련이 있다. P-셀렉틴(CD62P)은 활성화된 혈소판과 종양형성에 기여하는 암세포 사이의 상호 작용을 중재하므로 종양 성장과 전이에 관여한다. E-셀렉틴(CD62E)은 또한 전이성 캐스케이드의 상이한 사건에서 암세포 접착성에 중요한 역할을 하여 종양 세포 혈관 외 유출을 촉진한다. 마지막으로, 백혈구에서 구성적으로 발현되는 L-셀렉틴(CD62L)은 종양-백혈구 상호작용을 조절하고 색전 형성을 촉진하여 세포 부착 및 혈행성 전이를 촉진한다. 셀렉틴에 관한 추가 세부사항은 예를 들어, 문헌[Cagnoni et al. (2016) Front Oncol. 6:109; Barthel et al. (2007) Expert Opin Ther Targets 11(11):1473-91]; 및 문헌[Chen & Geng (2006) Arch Immunol Ther Exp 54(2):75-84]에서 찾을 수 있으며; 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 전체 내용이 본원에 인용되어 포함된다. 일부 실시형태에 따르면, 글리칸 결합 모이어티는 P-셀렉틴(CD62P), E-셀렉틴(CD62E) 및 L-셀렉틴(CD62L)으로부터 선택된 셀렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 갈렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함한다. 갈렉틴은 고도로 보존된 글리칸 결합 수용성 렉틴의 계열로, 보존된 탄수화물 인식 도메인(CRD)과 공통 구조적 접힘으로 정의된다. 문헌[Vasta GR (2012) Adv Exp Med Biol 946:21-36]. 구조적 특징에 기초하여 포유류 갈렉틴은 세 가지 유형으로 분류된다: 프로토타입 갈렉틴(Gal-1, Gal-2, Gal-5, Gal-7, Gal-10, Gal-11, Gal-13, Gal-14 및 Gal-15, 하나의 CRD를 함유하며 단량체로 존재하거나 비공유 상호작용을 통해 이합체화됨), 링커 펩타이드로 연결된 두 개의 상이한 CRD를 포함하는 2가 갈렉틴으로 존재하는 탠덤 반복형 갈렉틴(Gal-4, Gal-6, Gal-8, Gal-9 및 Gal-12) 및 마지막으로 갈렉틴 계열의 유일한 키메라형 구성원인 Gal-3. 갈렉틴은 종양형성 및 전이에서 상이한 사건을 조절한다. 갈렉틴은 효과기 T 세포의 세포사멸, 클론 확장의 조절, 조절 T 세포(Tregs) 기능 및 사이토카인 분비의 조절을 통해 면역 관용 및 회피에 기여한다. 일부 갈렉틴에 대한 발현 수준은 악성 형질전환 중에도 변화하여 암 진행에서의 역할을 확인하게 된다. 거의 모든 악성 종양 세포에서 풍부하게 분비되는 Gal-1은 면역억제성 원발종양 미세환경의 주요 프로모터로 특성화되었다. 계열의 또 다른 구성원인 Gal-3은 다양한 종양에서 탁월한 종양형성 효과를 보여주었다. Gal-1과 유사하게 Gal-3 신호전달은 특이적인 글리칸과 상호작용하고 항종양 반응을 손상시킴으로써 면역억제성 TME 쪽으로 균형을 맞추는 데 기여한다. 이와 관련하여 Gal-3은 종양 침윤 림프구(TIL: tumor infiltrating lymphocyte)의 아네르기를 촉진하는 것으로 나타났다. 일부 실시형태에 따르면, 글리칸 결합 모이어티는 Gal-1, Gal-2, Gal-3, Gal-4, Gal-5, Gal-6, Gal-7, Gal-8, Gal-9, Gal-10, Gal-11, Gal-12, Gal-13, Gal-14 및 Gal-15으로부터 선택된 갈렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 Gal-1의 글리칸 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 글리칸 결합 모이어티는 Gal-3의 글리칸 결합 도메인을 포함한다.
렉틴의 "글리칸 결합 도메인" 또는 "시알로글리칸 결합 도메인"은 각각의 글리칸(들)에 대한 결합을 담당하는 렉틴 또는 이의 글리칸/시알로글리칸 결합 변이체(예를 들어, 글리칸/시알로글리칸 결합 단편)의 도메인을 의미한다. 예를 들어, 시글렉은 시알로시드 리간드의 결합을 담당하는 세포외 N-말단 V-세트 Ig(Ig-V) 도메인을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 임의의 폴리펩타이드 또는 이의 도메인의 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 치환을 함유한다. 일부 실시형태에 따르면, 하나 이상의 아미노산 치환은 보존적 치환이다. "보존적 치환"은, 아미노산이 유사한 특성을 갖는 또 다른 아미노산으로 치환되는 것으로, 펩타이드 화학의 당업자는 폴리펩타이드의 이차 구조 및 친수성 성질이 실질적으로 변경되지 않을 것으로 예상한다. 특정 구현예에서 고려되는 폴리뉴클레오타이드 및 폴리펩타이드의 구조에서 변형이 이루어질 수 있으며, 폴리펩타이드는 적어도 약을 갖는 폴리펩타이드를 포함하고 바람직한 특성을 갖는 변이체 또는 유도체 폴리펩타이드를 인코딩하는 기능적 분자를 여전히 수득한다. 동등한 또는 심지어 개선된 변이체 폴리펩타이드를 생성하기 위해 폴리펩타이드의 아미노산 서열을 변경하는 것이 바람직한 경우, 당업자는 예를 들어 인코딩 DNA 서열의 코돈 중 하나 이상을 변경할 수 있다.
렉틴의 글리칸 결합 도메인에 더하여, 글리칸 결합 모이어티는 렉틴의 하나 이상의 추가 도메인 또는 이의 변이체(예를 들어 단편)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 시글렉의 맥락에서 시글렉의 시알로글리칸 결합 도메인(예를 들어, Siglec-7, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-15 등) 외에도 글리칸 결합 모이어티는 시글렉의 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3개 이상)의 Ig 유사 도메인 또는 이의 단편을 추가로 포함할 수 있다. 시글렉 및 다른 렉틴의 아미노산 서열 및 도메인(예를 들어, 세포외 도메인)은 알려져 있으며, 임의의 이러한 도메인은 원하는 대로 및/또는 유용하게 글리칸 결합 모이어티에 포함될 수 있다.
특정 실시형태에서, 글리칸 결합 모이어티는 γ, α, δ, ε, 또는 μ 항체 중쇄를 포함하는 항체 중쇄 또는 이의 단편을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 항체 중쇄 또는 이의 단편은 IgG 중쇄 또는 이의 단편, 예컨대, 인간 IgG1 중쇄 또는 이의 단편이다. 특정 실시형태에서, 항체 중쇄 또는 이의 단편은 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편을 포함한다. 예를 들어, 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편이 글리칸 결합 모이어티에 포함되는 경우, 항체 중쇄 불변 영역 또는 이의 단편은 CH1 도메인, CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인, 예를 들어, CH2 도메인 및 CH3 도메인 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에 따르면, 글리칸 결합 모이어티는 CH1 도메인, CH2 도메인 및 CH3 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 글리칸 결합 모이어티는 단편 결정성(Fc) 영역을 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티 각각은 CH2 도메인 및/또는 CH3 도메인(예를 들어, Fc 영역)을 포함하고, 이중특이적 분자는 놉-인투-홀 변형 도메인을 포함하는 이종이합체이다(예를 들어 수정된 CH3 도메인). 본 개시내용의 이러한 이중특이적 분자의 비제한적인 예는 도 14 내지 도 17에 (아미노산 서열과 함께) 개략적으로 예시되어 있다.
"놉-인-홀" 전략(이의 비제한적인 예는 예를 들어 국제공개 WO 2006/028936호에 기재되어 있음)은 이중특이적 분자의 모이어티의 이종이합체화를 촉진하는 데 사용될 수 있다. 간단히 말해서, 인간 IgG에서 CH3 도메인의 계면을 형성하는 선택된 아미노산은 이종이합체 형성을 촉진하기 위해 CH3 도메인 상호작용에 영향을 미치는 위치에서 돌연변이될 수 있다. 작은 측쇄(홀)를 갖는 아미노산은 제1 표적에 특이적으로 결합하는 모이어티의 중쇄에 도입되고, 큰 측쇄(놉)를 갖는 아미노산은 제2 표적에 특이적으로 결합하는 모이어티의 중쇄에 도입된다. 2개의 모이어티의 공동-발현 후, "홀"을 갖는 중쇄 및 "놉"을 갖는 중쇄의 우선적인 상호작용의 결과로서 이종이합체가 형성된다. 놉 및 홀을 형성하는 예시적인 CH3 치환 쌍은 다음과 같다(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인에서의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인에서의 변형된 위치로서 발현됨): T366Y7F405A, T366W/F405W, F405W/Y407A, T394W/Y407T, T3945/Y407A, T366W/T394S, F405W/T394S 및 T366W/T366S_L368A_Y407V.
US2010/0015133; US2009/0182127; US2010/028637 또는 US2011/0123532에 기재된 바와 같이, 하나의 CH3 표면에서 양으로 하전된 잔기 및 제2 CH3 표면에서 음으로 하전된 잔기를 치환함으로써 정전기 상호작용을 사용하여 중쇄 이종이합체화를 촉진하는 것과 같은 다른 전략이 사용될 수 있다. 다른 전략에서. 이종이합체화는 다음 치환(제1 중쇄의 제1 CH3 도메인에서의 변형된 위치/제2 중쇄의 제2 CH3 도메인에서의 변형된 위치로서 발현됨)에 의해 촉진될 수 있다: US2012/0149876 또는 US2013/0195849에 기재된 바와 같은 L351 Y_F405A_Y407V T394W, T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V, T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V, L351 Y_Y407A'T366A_K409F, L351Y_Y407A/T366V_K409F, Y407A/T366A_K409F, 또는 T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W.
일부 실시형태에 따르면, 본 개시내용의 이중특이적 분자는 글리칸 결합 모이어티에 융합된 세포 표적화 모이어티를 포함하는 융합 단백질이다. 이중특이적 분자가 융합 단백질인 경우, 세포 표적화 모이어티는 글리칸 결합 모이어티에 직접적으로 융합될 수 있거나(예를 들어, 글리칸 결합 모이어티의 N- 또는 C-말단에서), 세포 표적화 모이어티는 링커를 통해 글리칸 결합 모이어티에 간접적으로 융합될 수 있다. 세린-글리신 링커 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 유용한 링커가 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 링커의 길이는 약 1 내지 약 25개의 아미노산, 약 5 내지 약 20개의 아미노산 또는 약 10 내지 약 20개의 아미노산 또는 임의의 개재 길이의 아미노산이다. 일부 실시형태에서, 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25개 또는 그 초과의 아미노산 길이이다. 또한, 본 개시내용의 융합 단백질을 인코딩하는 핵산뿐만 아니라 이러한 핵산을 포함하는 발현 벡터, 및 이러한 핵산 및/또는 발현 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 이중특이적 분자는 링커를 통해 글리칸 결합 모이어티에 접합된 세포 표적화 모이어티를 포함하는 접합체이다. 본 발명의 접합체에 사용될 수 있는 링커의 비제한적인 예는 에스테르 링커, 아미드 링커, 말레이미드 또는 말레이미드계 링커; 발린-시트룰린 링커; 히드라존 링커; N-숙신이미딜-4-(2-피리딜디티오)부티레이트(SPDB) 링커; 숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트(SMCC) 링커; 비닐설폰계 링커; 테트라에틸렌 글리콜과 같으나 이에 제한되지 않는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 링커; 프로판산을 포함하는 링커; 카프롤레산을 포함하는 링커, 및 이들의 임의의 조합을 포함하는 링커를 포함한다. 특정 양태에서, 링커는 화학적으로 불안정한 링커, 예컨대, 중성 pH(혈류 pH 7.3 내지 7.5)에서 안정하나 표적 세포(예를 들어, 암세포)의 약산성인 엔도솜(pH 5.0 내지 6.5) 및 리소좀(pH 4.5 내지 5.0)으로 내재화 시 가수분해를 겪는 산 절단 가능한 링커이다. 화학적으로 불안정한 링커는 히드라존계 링커, 옥심계 링커, 카보네이트계 링커, 에스테르계 링커 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 실시형태에 따르면, 링커는 효소-불안정한 링커, 예컨대, 혈류에서 안정하지만, 예컨대, 표적 세포(예컨대, 암세포)의 리소좀의 리소좀 프로테아제(예컨대, 카텝신 또는 플라스민)에 의한 표적 세포로의 내재화시 효소적 절단을 겪는 효소-불안정한 링커이다. 효소 불안정 링커는 펩타이드 결합을 포함하는 링커, 예를 들어, 디펩타이드 기반 링커, 예컨대, 발린-시트룰린 링커, 예컨대, 말레이미도카프로일-발린-시트룰린-p-아미노벤질(MC-vc-PAB) 링커, 발릴-알라닐-파라-아미노벤질옥시(Val-Ala-PAB) 링커 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 화학적으로 불안정한 링커, 효소 불안정 링커 및 절단 불가능한 링커가 알려져 있고, 예를 들어, 문헌[Ducry & Stump (2010) Bioconjugate Chem. 21:5--13]에 상세히 설명되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 접합체는 발린-시트룰린 디펩타이드, 발린-알라닌 디펩타이드, 또는 둘 모두를 포함하는 링커를 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 링커는 발린-시트룰린-파라아미노벤질옥시(Val-Cit-PAB) 링커이다. 특정 실시형태에서, 링커는 발릴알라닐파라아미노벤질옥시(Val-Ala-PAB) 링커이다.
세포 표적화 모이어티는 임의의 편리한 접근법을 사용하여 글리칸 결합 모이어티에 접합될 수 있다. 예를 들어, 접합은 글리칸 결합 모이어티를 세포 표적화 모이어티의 미리 선택된 아미노산에 부위 특이적으로 접합시키는 것(또는 그 반대)을 포함할 수 있다. 특정 양태에서, 미리 선택된 아미노산은 세포 표적화 모이어티의 N 말단 또는 C 말단에 있다. 다른 양태에서, 미리 선택된 아미노산은 세포 표적화 모이어티의 내부, 즉, 세포 표적화 모이어티의 N 말단 아미노산과 C 말단 아미노산 사이에 있다. 일부 실시형태에서, 미리 선택된 아미노산은 비천연 아미노산이다. 접합을 용이하게 하기 위해 세포 표적화 모이어티 (또는 글리칸 결합 모이어티)에 제공될 수 있는 비천연 아미노산의 비제한적인 예는 아지드, 알킨, 알켄, 아미노-옥시, 하이드라진, 알데하이드(예를 들어, 포밀글리신, 예를 들어 Catalent Pharma Solutions로부터의 SMARTagTM technology), 니트론, 니트릴 옥사이드, 사이클로프로펜, 노르보르넨, 이소-시아나이드, 아릴 할라이드 및 붕산 작용기로부터 선택된 작용기를 갖는 것을 포함한다. 관심 있는 작용기를 제공하기 위해 통합되고 선택될 수 있는 비천연 아미노산은 예를 들어, 문헌[Maza et al. (2015) Bioconjug. Chem. 26(9):1884-9]; 문헌[Patterson et al. (2014) ACS Chem. Biol. 9:592-605]; 문헌[Adumeau et al. (2016) Mol. Imaging Biol. (2):153-65]; 및 다른 곳에 공지되어 있다.
링커를 통해 세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 접합하기 위해 많은 전략이 이용 가능하다. 예를 들어, 글리칸 결합 모이어티는 링커를 글리칸 결합 모이어티에 공유결합으로 부착시켜 유도체화될 수 있고, 여기서 링커는 세포 표적화 모이어티 상의 "화학 손잡이(chemical handle)"와 반응할 수 있는 작용기를 갖는다. 또한 예로서, 세포 표적화 모이어티는 링커를 세포 표적화 모이어티에 공유결합으로 부착시켜 유도체화될 수 있으며, 여기서 링커는 글리칸 결합 모이어티 상의 "화학 손잡이"와 반응할 수 있는 작용기를 갖는다. 링커 상의 작용기는 다양할 수 있고, 세포 표적화 모이어티 또는 글리칸 결합 모이어티 상의 화학 손잡이와의 적합성에 기초하여 선택될 수 있다. 일 실시형태에 따르면, 화학 손잡이는 세포 표적화 모이어티 또는 글리칸 결합 모이어티 내로의 화학 손잡이를 갖는 비천연 아미노산의 혼입에 의해 제공된다. 일부 실시형태에서, 세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티의 접합은 무-구리, 스트레인-촉진된 사이클로첨가(strain-promoted cycloaddition), 또는 알킨-아지드 사이클로첨가 등에 의해 이루어진다.
본원에 제공된 정보를 사용하여, 본 개시내용의 세포 표적화 및 글리칸 결합 모이어티 및 융합 단백질은 당업자에게 알려진 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 세포 표적화 및 글리칸 결합 모이어티의 아미노산 서열을 인코딩하는 핵산 서열(들)을 사용하여 세포 표적화 및 글리칸 결합 모이어티를 발현할 수 있다. 핵산 서열(들)은 당업자에게 알려진 표준 방법에 따라 다양한 발현 시스템에 대한 특정 코돈 "선호도"를 반영하도록 최적화될 수 있다. 제공된 서열 정보를 사용하여, 핵산은 당업자에게 알려진 다수의 표준 방법에 따라 합성될 수 있다.
대상 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 핵산(들)이 합성되면, 이는 표준 방법에 따라 증폭 및/또는 클로닝될 수 있다. 이러한 단부를 달성하기 위한 분자 클로닝 기술은 당업계에 알려져 있다. 재조합 핵산의 작제에 적합한 다양한 클로닝 및 생체외 증폭 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 수많은 교과서 및 실험실 매뉴얼의 주제이다.
본 개시내용의 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 자연 또는 합성 핵산의 발현은 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 핵산을 프로모터(이는 구성적 또는 유도성임)에 작동가능하게 연결하고, 작제물을 발현 벡터에 혼입하여 재조합 발현 벡터를 생성함으로써 달성될 수 있다. 벡터는 원핵생물, 진핵생물 또는 둘 모두에서의 복제 및 통합에 적합할 수 있다. 통상적인 클로닝 벡터는 기능적으로 적절하게 배향된 전사 및 번역 종결자, 개시 서열, 및 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 핵산의 발현 조절에 유용한 프로모터를 함유한다. 벡터는 임의로 하나 이상의 독립적인 종결자 서열, 예컨대, 셔틀 벡터에서 발견되는 바와 같이 진핵생물 및 원핵생물 둘 모두에서 카세트의 복제를 허용하는 서열, 및 원핵생물 및 진핵생물 시스템 둘 모두에 대한 선택 마커를 함유하는 일반 발현 카세트를 함유한다.
클로닝된 핵산의 높은 수준의 발현을 수득하기 위해 전형적으로 전사를 지시하는 강력한 프로모터, 번역 개시를 위한 리보솜 결합 부위 및 전사/번역 종결자를 함유하는 발현 플라스미드를 작제하는 것이 일반적이며, 각각은 서로 및 단백질-코딩 서열에 대해 기능적 배향을 갖는다. 대장균에서 이러한 목적에 적합한 조절 영역의 예는 대장균 트립토판 생합성 경로의 프로모터 및 오퍼레이터 영역, 파지 람다(PL)의 좌측 프로모터 및 L-아라비노스(아라BAD) 오페론이다. 대장균에서 형질전환된 DNA 벡터에 선택 마커를 포함하는 것이 또한 유용하다. 이러한 마커의 예는 암피실린, 테트라사이클린 또는 클로람페니콜에 대한 저항성을 명시하는 유전자를 포함한다. 항체를 발현하기 위한 발현 시스템은 예를 들어, 대장균, 바실러스 sp.및 살모넬라를 사용하여 이용가능하다. 대장균 시스템을 또한 사용할 수 있다.
세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티 유전자(들)는 또한 정제를 용이하게 하기 위해 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티의 C-말단 단부 또는 N-말단 단부에 태그(예컨대, FLAG 및 헥사히스티딘 등)의 첨가를 허용하는 발현 벡터로 서브클로닝될 수 있다. 포유동물 세포에서 유전자를 형질주입시키고 발현시키는 방법은 당업계에 알려져 있다. 핵산으로 세포를 형질도입하는 것은, 예를 들어, 핵산을 함유하는 지질 미세입자를 세포와 함께 항온처리하거나 핵산을 함유하는 바이러스 벡터를 벡터의 숙주 범위 내의 세포와 함께 항온처리하는 것을 포함할 수 있다. 조직(예컨대, 종양) 또는 혈액 샘플로부터의 세포주 및 배양된 세포를 비롯한 본 개시내용에 사용된 세포의 배양은 당업계에 공지되어 있다.
대상 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 핵산이 단리되고 클로닝되면, 당업자에게 알려진 다양한 재조합적으로 조작된 세포에서 핵산을 발현할 수 있다. 이러한 세포의 예는 박테리아, 효모, 사상 진균, 곤충(예컨대, 배큘로바이러스 벡터를 사용하는 것들) 및 포유동물 세포를 포함한다.
대상 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티의 단리 및 정제는 당업계에 알려진 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 단백질은 면역친화성 정제(또는 단백질 L 또는 A를 사용한 침전), 비-특이적으로 결합된 재료를 제거하기 위한 세척 및 특이적으로 결합된 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티의 용출에 의해 구성적으로 및/또는 유도시에 단백질을 발현하도록 유전적으로 변형된 세포의 용해물로부터, 또는 합성 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다. 단리된 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 투석 및 단백질 정제 방법에 일반적으로 사용되는 기타 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 일 실시양태에서, 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 금속 킬레이트 크로마토그래피 방법을 사용하여 단리될 수 있다. 본 개시내용의 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 위에 논의된 바와 같이 단리를 용이하게 하기 위해 변형을 함유할 수 있다.
세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 실질적으로 순수하거나 단리된 형태(예컨대, 다른 폴리펩타이드가 없음)로 제조될 수 있다. 단백질은 존재할 수 있는 다른 구성요소(예컨대, 다른 폴리펩타이드 또는 다른 숙주 세포 구성요소)에 비해 폴리펩타이드가 농축된 조성물에 존재할 수 있다. 정제된 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티가 다른 발현된 단백질이 실질적으로 없는 조성물에 존재하도록 제공될 수 있으며, 예컨대, 조성물의 90% 미만, 일반적으로 60% 미만 및 보다 일반적으로 50% 미만이 다른 발현된 단백질로 구성된다.
원핵생물 세포에 의해 생산된 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 적절한 접힘을 위해 카오트로픽제에 노출되어야 할 수 있다. 예를 들어, 대장균으로부터의 정제 동안, 발현된 단백질은 임의로 변성된 다음, 재생될 수 있다. 이는 예컨대, 카오트로픽제, 예컨대, 구아니딘 HCl에서 박테리아로 생산된 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 가용화함으로써 달성될 수 있다. 그런 다음, 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티는 느린 투석 또는 겔 여과에 의해 재생된다. 대안적으로, 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 핵산은 분비 신호 서열, 예컨대, pelB에 작동가능하게 연결되어, 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티가 올바르게 접힌 형태로 주변세포질에 분비될 수 있다.
핵산, 발현 벡터 및 세포
본 개시내용의 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 생산하는 방법에 관한 위의 섹션의 관점에서, 본 개시내용은 또한 핵산, 발현 벡터 및 세포를 제공한다는 것이 이해될 것이다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 이중특이적 분자의 임의의 세포 표적화 모이어티, 본 개시내용의 이중특이적 분자의 임의의 글리칸 결합 모이어티, 또는 둘 모두를 인코딩하는 핵산이 제공된다. 본 개시내용의 실시형태에 따른 이중특이적 분자의 세포 표적화 및 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열의 비제한적인 예가 하기 실험 섹션에 제공된다.
본 개시내용의 핵산 중 임의의 것을 포함하는 발현 벡터가 또한 제공된다. 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 자연 또는 합성 핵산의 발현은 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 핵산을 프로모터(이는 구성적 또는 유도성임)에 작동가능하게 연결하고, 작제물을 발현 벡터에 혼입하여 재조합 발현 벡터를 생성함으로써 달성될 수 있다. 벡터는 원핵생물, 진핵생물 또는 둘 모두에서의 복제 및 통합에 적합할 수 있다. 통상적인 클로닝 벡터는 기능적으로 적절하게 배향된 전사 및 번역 종결자, 개시 서열, 및 세포 표적화 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 핵산의 발현 조절에 유용한 프로모터를 함유한다. 벡터는 임의로 하나 이상의 독립적인 종결자 서열, 예컨대, 셔틀 벡터에서 발견되는 바와 같이 진핵생물 및 원핵생물 둘 모두에서 카세트의 복제를 허용하는 서열, 및 원핵생물 및 진핵생물 시스템 둘 모두에 대한 선택 마커를 함유하는 일반 발현 카세트를 함유한다.
본 개시내용의 핵산 및/또는 발현 벡터 중 임의의 것을 포함하는 세포를 또한 제공한다. 일부 실시형태에 따르면, 본 개시내용의 세포는 본 개시내용의 이중특이적 분자의 임의의 세포 표적화 모이어티, 본 개시내용의 이중특이적 분자의 임의의 글리칸 결합 모이어티, 또는 둘 모두를 인코딩하는 핵산을 포함한다. 그러한 특정 실시형태에서, 이중특이적 분자는 융합 단백질(상술된 바와 같음)이고, 핵산은 융합 단백질을 인코딩한다. 일부 실시형태에 따르면, 본 개시내용의 이중특이적 분자의 임의의 세포 표적화 모이어티를 인코딩하는 제1 핵산, 및 본 개시내용의 이중특이적 분자의 임의의 글리칸 결합 모이어티를 인코딩하는 제2 핵산을 포함하는 세포가 제공된다. 특정 실시형태에서, 예컨대, 세포는 제1 핵산을 포함하는 제1 발현 벡터, 및 제2 핵산을 포함하는 제2 발현 벡터를 포함한다.
또한, 세포가 세포 표적화 모이어티 및/또는 글리칸 결합 모이어티를 발현하는데 적합한 조건 하에서 본 개시내용의 세포를 배양하는 단계를 포함하며, 세포 표적화 모이어티 및/또는 글리칸 결합 모이어티가 생성되는, 본 개시내용의 이중특이적 분자를 제조하는 방법이 제공된다. 세포 표적화 모이어티 및/또는 글리칸 결합 모이어티가 발현되도록 세포를 배양하는 조건은 다양할 수 있다. 이러한 조건은 적합한 용기(예컨대, 세포 배양 플레이트 또는 이의 웰)에서, 적합한 배지(예컨대, 세포 배양 배지, 예컨대, DMEM, RPMI, MEM, IMDM 또는 DMEM/F-12 등)에서 적합한 온도(예컨대, 32℃ 내지 42℃, 예컨대, 37℃) 및 pH(예컨대, pH 7.0 - 7.7, 예컨대, pH 7.4)에서 CO2의 적합한 백분율, 예컨대, 3% 내지 10%, 예컨대, 5%)를 갖는 환경에서 세포를 배양하는 것을 포함할 수 있다.
추가 이중특이적 분자
본 개시내용은 또한 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 이중특이적 분자를 제공하지만, 여기서 제2 모이어티는 글리칸 이외의 표적에 결합한다. 즉, 본 개시내용의 이점으로, 본 개시내용의 AbLec은 기술이 글리칸 결합 맥락을 넘어서는 맥락에 적용될 수 있다는 개념 증명을 제공한다는 것이 이해될 것이다. 특정 실시형태에서, Fc 영역에 융합된 세포 표적화 모이어티(예컨대, 본원의 다른 곳에서 기재된 임의의 세포 표적화 모이어티), 및 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티를 포함하는 이중특이적 분자가 제공되며, 여기서 수용체의 리간드-결합 도메인을 포함하는 모이어티는 또한 Fc 영역에 융합된다. 특정 실시형태에서, 2개의 모이어티는 Fc 영역을 통해 이종이합체화된다. 일부 실시형태에서, Fc 영역을 통한 이종이합체화는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 놉-인-홀 전략을 통해 이루어진다.
일부 실시형태에서, 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 세포 표면 리간드에 결합하는 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함한다. 즉, 리간드 결합 도메인은 세포 표면 리간드에 결합한다. 특정 실시형태에서, 세포 표면 리간드는 세포 표적화 모이어티 및 제2 모이어티(수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티)가 동일한 세포의 표면에 존재하는 다양한 유형의 분자와 결합하도록 세포 표적화 모이어티에 대한 표적을 또한 표시하는 세포의 표면 상에 존재한다.
특정 실시형태에서, 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 줄기 세포 수용체, 면역 세포 수용체, 성장 인자 수용체, 사이토카인 수용체, 호르몬 수용체, 수용체 티로신 키나제, 표피 성장 인자 수용체(EGFR: epidermal growth factor receptor) 패밀리에서의 수용체(예컨대, HER2(인간 표피 성장 인자 수용체 2) 등), 섬유아세포 성장 인자 수용체(FGFR: fibroblast growth factor receptor) 패밀리에서의 수용체, 혈관 내피 성장 인자 수용체(VEGFR: vascular endothelial growth factor receptor) 패밀리에서의 수용체, 혈소판 유래 성장 인자 수용체(PDGFR: platelet derived growth factor receptor) 패밀리에서의 수용체, 형질주입 동안 재배열된(RET: rearranged during transfection) 수용체 패밀리에서의 수용체, Eph 수용체 패밀리에서의 수용체, 디스코이딘 도메인 수용체(DDR) 패밀리에서의 수용체 및 뮤신 단백질(예를 들어, MUC1)의 리간드 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 CD71(트랜스페린 수용체)의 리간드 결합 도메인을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 면역 세포 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하며, 이의 비제한적인 예는 T 세포 수용체, B 세포 수용체, 자연 살해(NK) 세포 수용체, 대식세포 수용체, 단핵구 수용체, 중성구 수용체, 수지상 세포 수용체, 비만 세포 수용체, 호염기구 수용체 및 호산구 수용체를 포함한다.
조성물
본 개시내용의 양태는 조성물을 더 포함한다. 일부 실시형태에 따르면, 본 개시내용의 조성물은 본 개시내용의 이중특이적 분자를 포함한다. 예를 들어, 이중특이적 분자는 상기의 이중특이적 분자 섹션에 기재된 임의의 이중특이적 분자일 수 있으며, 이에 대한 설명은 간단함의 목적을 위해 본원에 중언부언되지 않고 포함된다.
특정 양태에서, 본 개시내용의 조성물은 액체 매질에 존재하는 이중특이적 분자를 포함한다. 액체 매질은 물, 완충 용액 등과 같은 수성 액체 매질일 수 있다. 하나 이상의 첨가제, 예컨대, 염(예컨대, NaCl, MgCl2, KCl, MgSO4), 완충제(Tris 완충액, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에탄설폰산)(HEPES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산(MES), 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산 소듐 염(MES), 3-(N-모르폴리노)프로판설폰산(MOPS), N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로판설폰산(TAPS) 등), 가용화제, 세제(예컨대, 비-이온성 세제, 예컨대, Tween-20 등), 뉴클레아제 억제제, 프로테아제 억제제, 글리세롤 및 킬레이팅제 등이 이러한 조성물에 존재할 수 있다.
본 개시내용의 양태는 약제학적 조성물을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 본 개시내용의 이중특이적 분자 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함한다.
이중특이적 분자는 치료적 투여를 위한 다양한 제형으로 혼입될 수 있다. 보다 구체적으로, 이중특이적 분자는 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 희석제와의 조합에 의해 약제학적 조성물로 제형화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 산제, 과립제, 연고, 용액, 주사, 흡입제 및 에어로졸로 제제로 제형화될 수 있다.
개체에게 투여하기 위한(예를 들어, 인간 투여에 적합한) 이중특이적 분자는 일반적으로 멸균 상태이며, 추가로, 선택된 투여 경로에 따라 환자에게 투여하는 것이 금지되는 검출가능한 발열원 또는 기타 오염 물질이 없을 수 있다.
약제학적 투여용량(dosage) 형태에서, 이중특이적 분자는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나, 단독으로 또는 다른 약제학적 활성 화합물과의 조합으로 또는 적절하게 회합되어 사용될 수도 있다. 하기의 방법 및 담체/부형제는 단지 예일뿐이며 결코 제한적인 것이 아니다.
경구 제제의 경우, 이중특이적 분자는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하기 위한 적절한 첨가제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제; 결합제, 예컨대, 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대, 활석 또는 스테아르산 마그네슘; 및 필요에 따라 희석제, 완충제, 습윤제, 방부제 및 향미제;와 조합하여 사용될 수 있다.
이중특이적 분자는 비경구(예를 들어, 정맥내, 동맥내, 골내, 근육내, 뇌내, 뇌실내, 척수강내, 피하 등) 투여용으로 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 이중특이적 분자는 수성 또는 비수성 용매, 예를 들어 식물성 또는 기타 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르에 이중특이적 분자를 용해, 현탁 또는 유화함으로써 주사용으로 제형화되고, 이때 필요에 따라 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정제 및 방부제와 같은 통상적인 첨가제가 사용된다.
이중특이적 분자를 포함하는 약제학적 조성물은 원하는 정도의 순도를 갖는 이중특이적 분자를 선택적인 생리학적으로 허용가능한, 담체, 부형제, 안정제, 계면활성제, 완충액 및/또는 장성 조절제와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 허용가능한 담체, 부형제 및/또는 안정제는 사용된 투여용량 및 농도에서 수용자에게 무독성이며 완충액, 예컨대, 인산염, 구연산염 및 기타 유기산; 아스코르브산, 글루타티온, 시스테인, 메티오닌 및 시트르산을 포함하는 항산화제; 방부제(예컨대, 에탄올, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 염화벤잘코늄, 또는 이들의 조합); 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 글리신, 오르니틴, 리신, 히스티딘, 글루탐산, 아스파르트산, 이소류신, 류신, 알라닌, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 메티오닌, 세린, 프롤린 및 이들의 조합; 단당류, 이당류 및 기타 탄수화물; 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대, 젤라틴 또는 혈청 알부민; 킬레이팅제, 예컨대, EDTA; 당류, 예컨대, 트레할로스, 수크로스, 락토오스, 글루코스, 만노스, 말토스, 갈락토스, 과당, 소르보스, 라피노스, 글루코사민, N-메틸글루코사민, 갈락토사민, 및 뉴라민산; 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대, Tween, Brij Pluronics, Triton-X, 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG);을 포함한다.
약제학적 조성물은 액체 형태, 동결건조 형태 또는 동결건조 형태로부터 재구성된 액체 형태일 수 있으며, 여기서 동결건조 제제는 투여 전에 멸균 용액으로 재구성되어야 한다. 동결건조된 조성물을 재구성하기 위한 표준 절차는 일정 부피의 순수한 물(통상적으로 동결건조 중에 제거된 부피와 동일함)을 다시 추가하는 것이다; 그러나, 항균제를 포함하는 용액은 비경구 투여용 약제학적 조성물의 생산에 사용될 수 있다.
이중특이적 분자의 수성 제형은 예를 들어 약 4.0 내지 약 7.0, 또는 약 5.0 내지 약 6.0의 범위, 또는 대안적으로 약 5.5의 pH에서 pH-완충된 용액에서 제조될 수 있다. 이 범위 내의 pH에 적합한 완충액의 예는 인산염-, 히스티딘-, 시트르산염-, 석신산염-, 아세트산염-완충액 및 기타 유기산 완충액을 포함한다. 완충액 농도는 예를 들어 완충액 및 제형의 원하는 장성(tonicity)에 따라 약 1 mM 내지 약 100 mM, 또는 약 5 mM 내지 약 50 mM일 수 있다.
제형의 장성을 조절하기 위해 장성 조절제(tonicity agent)가 포함될 수 있다. 예시적인 장성 조절제는 염화나트륨, 염화칼륨, 글리세린, 및 아미노산, 당뿐만 아니라 이들의 조합의 군으로부터의 임의의 성분을 포함한다. 일부 실시형태에서, 수성 제형은 등장성이지만, 고장성(hypertonic) 또는 저장성(hypotonic) 용액이 적합할 수도 있다. "등장성"이라는 용어는, 생리학적 염 용액 또는 혈청과 같이, 비교 대상이 되는 일부 다른 용액과 동일한 장성을 갖는 용액을 의미한다. 장성 조절제는 약 5 mM 내지 약 350 mM, 예를 들어 100 mM 내지 350 mM의 양으로 사용될 수 있다.
또한, 제형에서 응집을 감소시키고/시키거나 미립자의 형성을 최소화하고/하거나 흡착을 감소시키기 위해, 제형에 계면활성제가 첨가될 수 있다. 예시적인 계면활성제는 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르(Tween), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(Brij), 알킬페닐폴리옥시에틸렌 에테르(Triton-X), 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체(폴록사머(Poloxamer), 플루로닉(Pluronic)) 및 소듐 도데실 설페이트(SDS)를 포함한다. 적합한 폴리옥시에틸렌소르비탄-지방산 에스테르의 예는 폴리소르베이트 20(상표명 Tween 20™으로 판매) 및 폴리소르베이트 80(상표명 Tween 80™으로 판매)이다. 적합한 폴리에틸렌-폴리프로필렌 공중합체의 예는 Pluronic® F68 또는 Poloxamer 188™이라는 상표명으로 판매되는 것들이다. 적합한 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르의 예는 상표명 Brij™로 판매되는 것들이다. 계면활성제의 예시적인 농도는 약 0.001% 내지 약 1% w/v 범위일 수 있다.
동결건조 공정 동안 불안정한 조건으로부터 이중특이적 분자를 보호하기 위해 동결건조보호제(lyoprotectant)가 또한 첨가될 수 있다. 예를 들어, 공지된 동결건조보호제는 당(글루코스 및 수크로스를 포함); 폴리올(만니톨, 소르비톨 및 글리세롤을 포함); 및 아미노산(알라닌, 글리신 및 글루탐산을 포함)을 포함한다. 동결건조보호제는 예를 들어 약 10 mM 내지 500 nM의 양으로 포함될 수 있다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 이중특이적 분자 및 상기 식별된 성분들(예를 들어, 계면활성제, 완충액, 안정제, 장성 조절제) 중 하나 이상을 포함하고, 에탄올, 벤질 알코올, 페놀, m-크레졸, p-클로르-m-크레졸, 메틸 또는 프로필 파라벤, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 이들의 조합과 같은 하나 이상의 방부제를 필수적으로 함유하지 않는다. 다른 실시형태에서, 제형에 방부제가 예를 들어 약 0.001 내지 약 2%(w/v) 범위의 농도로 포함된다.
키트
본 개시내용의 양태는 키트를 더 포함한다. 특정 실시형태에서, 키트는 본 개시내용의 방법, 예를 들어 개체에게 본 개시내용의 약제학적 조성물을 투여하여 개체의 항종양 면역을 강화시키는 단계, 본 개시내용의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하여 개체의 면역 반응을 강화하거나 억제하는 단계 등을 포함하는 방법을 실시하는데 있어서의 용도를 발견한다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 키트는 본 개시내용의 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량, 및 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여하기 위한 지침서를 포함한다. 키트에 포함된 약제학적 조성물은 본 개시내용의 이중특이적 분자 중 임의의 것, 예를 들어, 위에서 기재된 이중특이적 분자 중 임의의 것을 포함할 수 있으며, 이는 간단함의 목적을 위해 본원에 중언부언되지 않는다.
본 개시내용의 키트는 유닛 투여량, 예컨대, 앰플, 또는 다중-투여량 형식으로 존재하는 조성물의 양을 포함할 수 있다. 이와 같이, 특정 실시형태에서, 상기 키트는 하나 이상(예를 들어, 2개 이상)의 단위 투여용량(예를 들어, 앰플)의 본 개시내용의 이중특이적 분자를 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "단위 투여용량"은 인간 및 동물 대상체에 대한 단일 투여용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 이때 각각의 단위는 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 계산된 조성물의 미리 결정된 양을 함유한다. 단위 투여용량의 양은 개체에서 사용된 특정 이중특이적 분자, 달성되는 효과 및 이중특이적 분자와 연관된 약력학과 같은 다양한 인자에 따라 달라진다. 또 다른 실시형태에서, 상기 키트는 조성물의 단일 다중-투여용량을 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용의 키트는 항종양 면역의 강화가 필요한 개체에게 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 투여하기 위한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에 따르면, 본 개시내용의 키트는 면역 반응의 강화 또는 억제가 필요한 개체에게 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
키트에 포함된 지침서(예를 들어, 사용 지침서(IFU: Instruction for Use))는 적절한 기록 매체에 기록될 수 있다. 예를 들어, 지침서는 종이 또는 플라스틱 등과 같은 기판에 인쇄될 수 있다. 이와 같이, 지침서는 패키지 삽입물로서 키트에, 키트 용기 또는 이의 구성 요소(즉, 포장 또는 하위 포장과 관련된)의 라벨링 등에 존재할 수 있다. 다른 실시형태에서, 지침서는 적합한 컴퓨터 판독 가능 저장 매체, 예를 들어, 휴대용 플래시 드라이브, DVD, CD-ROM, 디스켓 등에 존재하는 전자 저장 데이터 파일로서 존재한다. 또 다른 실시형태에서, 실제 지침서는 키트에 존재하지 않지만, 원격 소스, 예를 들어 원격 소스로부터 지침서를 얻기 위한 수단은 예를 들어, 인터넷을 제공된다. 이 실시형태의 예는, 지침서를 볼 수 있고 및/또는 그로부터 지침서를 다운로드할 수 있는 웹 주소를 포함하는 키트이다. 지침서와 관련하여, 지침서를 얻기 위한 수단은 적절한 기재 상에 기록된다.
방법
본 개시내용의 양태는 본 개시내용의 이중특이적 분자를 사용하는 방법을 포함한다. 방법은 생체외 및/또는 생체내 연구 및/또는 임상 응용분야를 비롯한 다양한 상황에서 유용하다.
특정 양태에서, 이를 필요로 하는 개체의 항종양 면역을 강화시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 유효량의 본 개시내용의 약제학적 조성물, 예를 들어 암세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 포함하는 본 개시내용의 이중특이적 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 방법은 개체에서 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP) 및/또는 세포독성(ADCC)을 강화시키기 위한 것이다.
특정 양태에서, 이를 필요로 하는 개체의 면역 반응을 강화 또는 억제시키는 방법이 제공된다. 이러한 방법은 유효량의 본 개시내용의 약제학적 조성물, 예를 들어 면역 세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 포함하는 본 개시내용의 이중특이적 분자를 포함하는 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
약학 조성물을 필요로 하는 개체는 세포 증식성 장애를 가질 수 있다. "세포 증식성 장애"는 다세포 유기체에서 세포의 하나 이상의 서브세트(들)의 원치 않는 세포 증식이 발생하여 유기체에 해, 예를 들어, 통증 또는 감소된 기대 수명을 초래하는 장애를 의미한다. 세포 증식성 장애는 암, 전-암, 양성 종양, 혈관 증식성 장애(예컨대, 관절염 및 재협착증 등), 섬유성 장애(예컨대, 간경변증 및 죽상동맥경화증 등), 건선, 표피 및 유피 낭종, 지방종, 선종, 모세혈관 및 피부 혈관종, 림프관종, 모반 병변, 기형종, 신장종, 근섬유종증, 골형성 종양, 이형성 종괴, 및 혈관간막 세포 증식성 장애 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 개체는 암을 갖는다. 대상 방법은 다양한 암의 치료에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "종양"은 악성이든 양성이든 모든 신생물 세포 성장 및 증식, 및 모든 전-암성 및 암성 세포 및 조직을 지칭한다. 용어 "암" 및 "암성"은 조절되지 않은 세포 성장/증식을 통상적으로 특징으로 하는 포유류의 생리학적 병태를 지칭하거나 설명한다. 대상 방법을 사용하여 치료할 수 있는 암의 예는 암종, 림프종, 아세포종 및 육종을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 편평상피 세포 암, 소-세포 폐 암, 비-소 세포 폐 암, 폐의 선암종, 폐의 편평상피 암종, 복막의 암, 간세포 암, 위장 암, 췌장 암, 교모세포종, 자궁경부 암, 난소 암, 간 암, 담관 암, 방광 암, 간암, 유방 암, 결장 암, 결장직장 암, 자궁내막 암종 또는 자궁 암종, 침샘 암종, 신장 암, 전립선 암, 외음부 암, 갑상선 암, 간 암종, 및 다양한 유형의 두경부 암 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, 개체는 고체 종양, 반복성 다형 교모세포종(GBM), 비-소 세포 폐 암, 전이성 흑색종, 흑색종, 복막 암, 상피 난소 암, 다형 교모세포종(GBM), 전이성 결장직장 암, 결장직장 암, 췌관 선암종, 편평상피 세포 암종, 식도 암, 위 암, 신경아세포종, 나팔관 암, 방광 암, 전이성 유방 암, 췌장 암, 연조직 육종, 반복성 두경부 암 편평상피 세포 암종, 두경부 암, 역형성 성상세포종, 악성 흉막 중피종, 유방 암, 편평상피 비-소 세포 폐 암, 횡문근육종, 전이성 신 세포 암종, 기저 세포 암종(기저 세포 상피종) 및 교육종으로부터 선택된 암을 갖는다. 특정 양태에서, 개체는 흑색종, 호지킨 림프종, 신 세포 암종(RCC), 방광 암, 비-소 세포 폐 암(NSCLC), 및 두경부 편평상피 세포 암종(HNSCC)으로부터 선택된 암을 갖는다.
본 개시내용의 이중특이적 분자는 경구(예컨대, 정제 형태, 캡슐 형태 또는 액체 형태 등), 비경구(예컨대, 정맥내, 동맥-내, 피하, 근육내 또는 경막외 주사), 국부, 비강-내 또는 종양-내 투여로부터 선택된 투여 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 개시내용의 이중특이적 분자는 치료적 유효량으로 약제학적 조성물로 투여될 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 결과를 생산하기에 충분한 투여용량, 예컨대, 대조군과 비교하여 유익한 또는 원하는 치료적(예방적 포함) 결과, 예컨대, 암 및/또는 면역 장애의 증상의 감소를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 암과 관련하여, 일부 실시형태에서, 치료적 유효량은 종양의 성장을 늦추고/늦추거나, 종양의 크기를 감소시키기 등에 충분하다. 유효량은 1회 이상의 투여 방식으로 투여될 수 있다.
본 개시내용의 양태는 개체의 암 및/또는 면역 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 치료는 적어도 개체의 암 및/또는 면역 장애와 연관된 하나 이상의 증상의 호전을 의미하며, 여기서 호전은 적어도 매개변수, 예컨대, 치료 중인 암 및/또는 면역 장애와 연관된 증상의 규모의 감소를 지칭하는 넓은 의미로 사용된다. 이와 같이, 치료는 또한 암 및/또는 면역 장애 또는 이와 연관된 하나 이상의 증상이 완전히 억제되거나, 예컨대, 발생이 방지되거나, 중지되어, 예컨대, 종결되어, 개체가 더 이상 암 및/또는 면역 장애 또는 적어도 암을 특징짓는 증상으로 고통받지 않도록 하는 상황을 포함한다.
본 개시내용의 이중특이적 분자는 단독으로 또는 제2 약제와 조합하여 개체에 투여될 수 있다. 관심 있는 제2 약제는 암을 치료하는 데 사용하기 위해 미국 식품의약국 및/또는 유럽 의약품청(EMA)에 의해 승인된 약제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 제2 약제는 면역 체크포인트 억제제이다. 관심 있는 면역 체크포인트 억제제는 세포독성 T-림프구-연관 항원 4(CTLA-4) 억제제, 프로그래밍된 세포 사멸-1(PD-1) 억제제, 프로그래밍된 세포 사멸 리간드-1(PD-L1) 억제제, 림프구 활성화 유전자-3(LAG-3) 억제제, T-세포 면역글로불린 도메인 및 뮤신 도메인 3(TIM-3) 억제제, 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제(IDO) 억제제, Ig 및 ITIM 도메인을 갖는 T 세포 면역수용체(TIGIT) 억제제, T 세포 활성화의 V-도메인 Ig 억압인자(VISTA) 억제제, B7-H3 억제제 및 이들의 임의의 조합을 포함하며, 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 이중특이적 분자가 제2 약제와 함께 투여되는 경우, 항체, 이중특이적 분자 및 제2 약제는 임의의 적합한 투여 양생법에 따라 개체에 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 이중특이적 분자 및 제2 약제는 개별 사용에 대해 승인된 투약 양생법에 따라 투여된다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 분자의 투여는 제2 약제가, 이중특이적 분자의 투여 없이 제2 약제가 투여될 때 활용되는 것과 비교하여 1회 이상의 더 낮은 및/또는 덜 빈번한 용량, 및/또는 감소된 수의 주기를 포함하는 투약 양생법에 따라 투여되는 것을 허용한다. 특정 양태에서, 제2 약제의 투여는 이중특이적 분자가, 제2 약제의 투여 없이 이중특이적 분자가 투여될 때 활용되는 것과 비교하여 1회 이상의 더 낮은 및/또는 덜 빈번한 용량, 및/또는 감소된 수의 주기를 포함하는 투약 양생법에 따라 투여되는 것을 허용한다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 분자 및 제2 약제의 1회 이상의 용량이 개체에 동시에 투여된다. "동시에"는 이중특이적 분자 및 제2 약제가 동일한 약제학적 조성물에 존재하거나, 이중특이적 분자 및 제2 약제가 1시간 이하, 30분 이하 또는 15분 이하 이내에 별개의 약제학적 조성물로서 투여됨을 의미한다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 분자 및 제2 약제의 1회 이상의 용량이 개체에 순차적으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 분자 및 제2 약제는 상이한 조성물로 및/또는 상이한 시간에 개체에 투여된다. 예를 들어, 이중특이적 분자는 예컨대, 특정 주기에서 제2 약제의 투여 전에 투여될 수 있다. 대안적으로, 제2 약제는 예컨대, 특정 주기에서 이중특이적 분자의 투여 전에 투여될 수 있다. 투여할 제2 약제는 투여할 제1 약제의 투여 후 1시간, 3시간, 6시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간 이상 또는 최대 5일 이상에 시작되는 일정 기간에 투여될 수 있다.
일 예에서, 제2 약제는 이중특이적 분자의 투여 전에 바람직한 기간 동안 개체에 투여된다. 특정 양태에서, 개체가 암을 갖는 경우, 이러한 양생법은 암세포를 "프라이밍"하여 이중특이적 분자의 항암 효과를 강화시킨다. 이중특이적 분자를 투여하는 단계로부터 제2 약제를 투여하는 단계를 분리하는 이러한 일정 기간은 암세포의 프라이밍을 허용하여 바람직하게는 이중특이적 분자의 항-암 효과가 증가되도록 하기에 충분한 길이이다.
일부 실시형태에서, 하나의 약제의 투여는 다른 약제의 투여에 비해 구체적으로 타이밍을 맞춘다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이중특이적 분자는 특정 효과가 관찰되도록 (또는 예를 들어, 주어진 투약 양생법 및 특정 관심 있는 효과 사이의 상관관계를 보여주는 집단 연구에 기반하여 관찰될 것으로 예상되도록) 투여된다.
특정 양태에서, 조합하여 투여되는 약제에 대한 원하는 상대적 투약 양생법은 예를 들어 생체외, 생체내 및/또는 시험관내 모델을 사용하여 경험적으로 평가되거나 결정될 수 있으며; 일부 실시형태에서, 이러한 평가 또는 경험적 결정은 생체내에서, 환자 집단에서(예를 들어, 상관관계가 확립되도록), 또는 대안적으로 특정 관심 있는 개체에서 이루어진다.
일부 실시형태에서, 이중특이적 분자 및 제2 약제는 적어도 2회 주기를 포함하는 간헐적 투약 양생법에 따라 투여된다. 2개 이상의 약제가 조합하여 투여되고 각각이 이러한 간헐적 순환 양생법에 의해 투여되는 경우, 상이한 약제의 개별 용량이 서로 맞물릴 수 있다. 특정 양태에서, 제2 약제의 1회 이상의 용량은 제1 약제의 용량 후 일정 기간에 투여된다. 일부 실시형태에서, 제2 약제의 각각의 용량은 제1 약제의 용량 후 일정 기간에 투여된다. 특정 양태에서, 제1 약제의 각각의 용량은 일정 기간 후에 제2 약제의 용량이 뒤따른다. 일부 실시형태에서, 2회 이상의 용량의 제1 약제가 적어도 한 쌍의 제2 약제 용량 사이에 투여되고; 특정 양태에서, 2회 이상의 용량의 제2 약제가 적어도 한 쌍의 제1 약제 용량 사이에 투여된다. 일부 실시형태에서, 상이한 용량의 동일한 약제는 공통의 시간 간격으로 분리되며; 일부 실시형태에서, 동일한 약제의 상이한 용량 사이의 시간 간격은 다양하다. 특정 양태에서, 상이한 용량의 이중특이적 분자 및 제2 약제는 공통 시간 간격으로 서로 분리되고; 일부 실시양태에서, 상이한 용량의 상이한 약제는 상이한 시간 간격으로 서로 분리된다.
2개의 간헐적이고 순환적인 투약 양생법을 서로 맞물리게 하기 위한 하나의 예시적인 프로토콜은 하기 사항을 포함할 수 있다: (a) 치료 유효량의 이중특이적 분자가 개체에게 투여되는 제1 투약 기간; (b) 제1 휴지 기간; (c) 치료 유효량의 제2 약제가 개체에게 투여되는 제2 투약 기간; 및 (d) 제2 휴지 기간. 2개의 간헐적이고 순환적인 투약 양생법을 서로 맞물리게 하기 위한 제2 예시적인 프로토콜은 하기 사항을 포함할 수 있다: (a) 치료 유효량의 제2 약제가 개체에게 투여되는 제1 투약 기간; (b) 제1 휴지 기간; (c) 치료 유효량의 이중특이적 분자가 개체에게 투여되는 제2 투약 기간; 및 (d) 제2 휴지 기간.
일부 실시형태에서, 제1 휴지 기간 및 제2 휴지 기간은 동일한 수의 시간 또는 일자에 상응할 수 있다. 대안적으로, 일부 실시형태에서, 제1 휴지 기간 및 제2 휴지 기간은 상이하며, 제1 휴지 기간은 제2 휴지 기간보다 길거나 그 반대도 마찬가지이다. 일부 실시형태에서, 각각의 휴지 기간은 120시간, 96시간, 72시간, 48시간, 24시간, 12시간, 6시간, 30시간 또는 1시간 미만에 상당한다. 일부 실시형태에서, 제2 휴지 기간이 제1 휴지 기간보다 긴 경우, 이는 시간보다는 다수의 일자 또는 주(예를 들어, 1일, 3일, 5일, 1주, 2주 또는 4주 이상)로서 정의될 수 있다.
제1 휴지 기간의 길이가 특정 생물학적 또는 치료적 이벤트의 존재 또는 발달에 의해 결정되는 경우, 제2 휴지 기간의 길이는 개별적으로 또는 조합하여 상이한 인자에 근거하여 결정될 수 있다. 예시적인 그러한 인자는 치료법이 투여되는 암의 유형 및/또는 단계; 이중특이적 분자의 특성(예컨대, 약동학적 특성), 및/또는 이중특이적 분자를 이용한 치료법에 대한 환자 반응의 하나 이상의 특징을 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 또는 둘 모두의 휴지 기간의 길이는 투여된 약제 중 하나 또는 다른 것의(예컨대, 혈장 농도 수준을 통해 판정된 바와 같은) 약동학적 특성을 고려하여 조정될 수 있다. 예를 들어, 관련 휴지 기간은, 관련 약제의 혈장 농도가 미리-결정된 수준 미만일 때 임의로 평가 또는 개체의 반응의 하나 이상의 특징의 기타 고려사항에 따라 완료된 것으로 간주될 수 있다.
특정 양태에서, 특정 약제가 투여되는 주기의 수는 경험적으로 결정될 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 후속하는 정확한 양생법(예컨대, 용량의 횟수, 용량의 이격(예컨대, 서로에 대한 또는 다른 이벤트, 예컨대, 다른 요법의 투여에 대한), 용량의 양 등)은 하나 이상의 다른 주기와 비교하여 하나 이상의 주기에 대해 상이할 수 있다.
이중특이적 분자 및 제2 약제는 임의의 적합한 투여 경로를 통해 함께 또는 독립적으로 투여될 수 있다. 이중특이적 분자 및 제2 약제는 경구, 비경구(예컨대, 정맥내, 동맥-내, 피하, 근육내 또는 경막외 주사), 국부 또는 비강-내 투여로부터 독립적으로 선택된 투여 경로를 통해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에 따르면, 이중특이적 분자 및 제2 약제는 둘 모두 경구로(예컨대, 정제 형태, 캡슐 형태 또는 액체 형태 등으로) 동시에 또는 순차적으로(동일한 약제학적 조성물 또는 별개의 약제학적 조성물로) 투여된다.
첨부된 청구범위에도 불구하고, 본 개시내용은 또한 하기 실시형태로 정의된다:
1.
이중특이적 분자로서,
세포 표적화 모이어티; 및
글리칸 결합 모이어티를 포함하는, 이중특이적 분자.
2.
실시형태 1에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 암세포 표적화 모이어티인, 이중특이적 분자.
3.
실시형태 2에 있어서, 암세포 표적화 모이어티는 5T4, AXL 수용체 티로신 키나제(AXL), B-세포 성숙화 항원(BCMA), c-MET, C4.4a, 탄산무수화효소 6(CA6), 탄산무수화효소 9(CA9), 카드헤린(Cadherin)-6, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27L, CD30, CD33, CD37, CD44, CD44v6, CD56, CD70, CD74, CD79b, CD123, CD138, 암배아 항원(CEA), cKit, 크립토 단백질, CS1, 델타-유사 정규(canonical) Notch 리간드 3(DLL3), 엔도텔린 수용체 유형 B(EDNRB), 에프린 A4(EFNA4), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), EGFRvIII, 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 3(ENPP3), EPH 수용체 A2(EPHA2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3), FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3), 엽산염 수용체 1(FOLR1), GD2 강글리오사이드, 당단백질 비-전이성 B(GPNMB), 구아닐레이트 사이클라제 2-C(GUCY2C), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 인간 표피 성장 인자 수용체 3(HER3), 인테그린 알파, 리소좀-연관 막 단백질 1(LAMP-1), Lewis Y, LIV-1, 류신 풍부 반복부 함유 15(LRRC15: leucine rich repeat containing 15), 메소텔린(MSLN), 뮤신 1(MUC1), 뮤신 16(MUC16), 나트륨-의존적 포스페이트 수송 단백질 2B(NaPi2b), Nectin-4, NMB, NOTCH3, p-카드헤린(p-CAD), 프로그래밍된 세포사멸 수용체 리간드 1(PD-L1), 프로그래밍된 세포사멸 수용체 리간드 2(PD-L2), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), 단백질 티로신 키나제 7(PTK7), 용질 담체 패밀리 44 구성원 4(SLC44A4), SLIT 유사 패밀리 구성원 6(SLITRK6), STEAP 패밀리 구성원 1(STEAP1), 조직 인자(TF), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질-1(TIM-1), Tn 항원, 세포영양막 세포-표면 항원(TROP-2: trophoblast cell-surface antigen) 및 빌름스 종양 1(WT1)으로 이루어진 군으로부터 선택된 암세포 표면 분자와 결합하는 것인, 이중특이적 분자.
4.
실시형태 1에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 면역 세포 표적화 모이어티인, 이중특이적 분자.
5.
실시형태 4에 있어서, 면역 세포 표적화 모이어티는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CLTA-4, VISTA, LAG-3, TIM-3, CD24, CD47, SIRP알파, CD3, CD8, CD4, CD28, CD80, CD86, CD19, ICOS, OX40, OX40L, GD3 강글리오사이드, TIGIT, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-15, galectin-9, B7-H3, B7-H4, CD40, CD40L, B7RP1, CD70, CD27, BTLA, HVEM, KIR, 4-1BB, 4-1BBL, CD226, CD155, CD112, GITR, GITRL, A2aR, CD137, CD137L, CD45, CD206, CD163, TRAIL, NKG2D, CD16 및 TGF-베타로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 세포 표면 분자와 결합하는 것인, 이중특이적 분자.
6.
실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티는 시알로글리칸 결합 모이어티를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
7.
실시형태 6에 있어서, 시알로글리칸 결합 모이어티는 렉틴의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
8.
실시형태 7에 있어서, 렉틴은 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴(시글렉)인, 이중특이적 분자.
9.
실시형태 8에 있어서, 시글렉은 CD33 관련 시글렉인, 이중특이적 분자.
10.
실시형태 9에 있어서, CD33 관련 시글렉은 Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 이중특이적 분자.
11.
실시형태 10에 있어서, CD33 관련 시글렉은 Siglec-7인, 이중특이적 분자.
12.
실시형태 10에 있어서, CD33 관련 시글렉은 Siglec-9인, 이중특이적 분자.
13.
실시형태 8에 있어서, 시글렉은 Siglec-15인, 이중특이적 분자.
14.
실시형태 6에 있어서, 시알로글리칸 결합 모이어티는 시글렉 유사 어드헤신(adhesin)의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
15.
실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티는 C형 렉틴의 글리칸 결합 모이어티를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
16.
실시형태 15에 있어서, C형 렉틴은 DECTIN-1, 렉틴 유사 산화 저밀도 지질단백질 수용체-1(LOX-1), C형 렉틴 유사 수용체-1(CLEC-1), C형 렉틴 유사 수용체 2(CLEC-2), 골수 억제 C형 렉틴 유사 수용체(MICL), CLEC9A, DC 면역수용체(DCIR), DECTIN-2, 혈액 DC 항원-2(BDCA-2), 대식세포 유도성 C형 렉틴(MINCLE), 대식세포 갈락토스 렉틴(MGL) 또는 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)인, 이중특이적 분자.
17.
실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티는 갈렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
18.
실시형태 17에 있어서, 갈렉틴은 Gal-1, Gal-2, Gal-3, Gal-4, Gal-5, Gal-6, Gal-7, Gal-8, Gal-9, Gal-10, Gal-11, Gal-12, Gal-13, Gal-14 또는 Gal-15인, 이중특이적 분자.
19.
실시형태 17에 있어서, 갈렉틴은 Gal-1인, 이중특이적 분자.
20.
실시형태 17에 있어서, 갈렉틴은 Gal-3인, 이중특이적 분자.
21.
실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티는 셀렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
22.
실시형태 21에 있어서, 셀렉틴은 P-Selectin(CD62P), E-Selectin(CD62E) 또는 L-Selectin(CD62L)인, 이중특이적 분자.
23.
실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 표적 세포의 표면 상의 수용체에 대한 리간드, 또는 표적 세포 상의 세포 표면 분자에 결합하는 소분자를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
24.
실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 항체의 항원 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
25.
실시형태 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함하는 항체 중쇄 및 가변 경쇄(VL) 영역을 포함하는 항체 경쇄를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
26.
실시형태 25에 있어서, 항체 중쇄는 CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
27.
실시형태 25 또는 실시형태 26에 있어서, 항체 중쇄는 CH2 도메인, CH3 도메인 또는 둘 모두를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
28.
실시형태 25 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 항체 중쇄는 단편 결정성(Fc) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
29.
실시형태 1 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티는 항체 중쇄 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
30.
실시형태 29에 있어서, 글리칸 결합 모이어티의 항체 중쇄 도메인은 CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
31.
실시형태 29 또는 실시형태 30에 있어서, 글리칸 결합 모이어티의 항체 중쇄 도메인은 CH2 도메인, CH3 도메인 또는 둘 모두를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
32.
실시형태 29 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티의 항체 중쇄 도메인은 단편 결정성(Fc) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
33.
실시형태 31 또는 실시형태 32에 있어서, 세포 표적화 모이어티가 CH3 도메인을 포함하는 항체 중쇄를 포함하고, 이중특이적 분자가 놉-인투-홀(knobs-into-holes) 변형된 CH3 도메인을 포함하는 이종이합체인, 이중특이적 분자.
34.
실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티에 융합된 세포 표적화 모이어티를 포함하는 융합 단백질인 이중특이적 분자.
35.
실시형태 34에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 글리칸 결합 모이어티에 직접적으로 융합된, 이중특이적 분자.
36.
실시형태 34에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 링커를 통해 글리칸 결합 모이어티에 간접적으로 융합된, 이중특이적 분자.
37.
실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 글리칸 결합 모이어티에 접합된 세포 표적화 모이어티를 포함하는 접합체인 이중특이적 분자.
38.
핵산으로서,
실시형태 1 내지 36 중 어느 하나의 이중특이적 분자의 세포 표적화 모이어티;
실시형태 1 내지 36 중 어느 하나의 이중특이적 분자의 글리칸 결합 모이어티; 또는
둘 모두를 인코딩하는 핵산.
39.
실시형태 38의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
40.
약제학적 조성물로서,
실시형태 1 내지 37 중 어느 하나의 이중특이적 분자; 및
약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
41.
실시형태 40에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 암세포 표적화 모이어티인, 약제학적 조성물.
42.
실시형태 40에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 면역 세포 표적화 모이어티인, 약제학적 조성물.
43.
키트로서,
실시형태 40 내지 42 중 어느 하나의 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량; 및
약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
44.
실시형태 43에 있어서, 약제학적 조성물의 둘 이상의 단위 투여용량을 포함하는 키트.
45.
실시양태 43 또는 실시양태 44에 있어서, 세포 표적화 모이어티가 암세포 표적화 모이어티이고, 지침서는 항종양 면역의 강화가 필요한 개체에게 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
46.
실시양태 43 또는 실시양태 44에 있어서, 세포 표적화 모이어티가 면역 세포 표적화 모이어티이고, 지침서는 면역 반응의 강화 또는 억제가 필요한 개체에게 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 투여하기 위한 지침서를 포함하는 키트.
47.
항종양 면역의 강화를 필요로 하는 개체의 항종양 면역을 강화시키는 방법으로서,
유효량의 실시형태 41의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
48.
면역 반응의 강화 또는 억제를 필요로 하는 개체의 면역 반응을 강화하거나 억제시키는 방법으로서,
유효량의 실시형태 42의 약제학적 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
49.
실시형태 47 또는 실시형태 48에 있어서, 투여는 비경구 투여에 의한 것인, 방법.
50.
이중특이적 분자로서,
Fc 영역에 융합된 세포 표적화 모이어티; 및
Fc 영역에 융합된 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티를 포함하며,
세포 표적화 모이어티 및 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 Fc 영역을 통해 이종이합체화되는 것인, 이중특이적 분자.
51.
실시형태 50에 있어서, 세포 표적화 모이어티는 실시형태 2 내지 5 중 어느 하나에 정의된 바와 같은, 이중특이적 분자.
52.
실시형태 50 또는 실시형태 51에 있어서, 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 세포 표면 리간드에 결합하는 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
53.
실시형태 50 내지 52 중 어느 하나에 있어서, 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 이종이합체인 이중특이적 분자.
하기 실시예는 설명을 위해 제공되며 제한적인 것이 아니다.
실험
실시예 1 - 암세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 분자를 사용한 항종양 면역 반응의 강화
세포 표적화 모이어티 및 글리칸 결합 모이어티를 포함하는 이중특이적 분자, 및 이러한 분자가 예를 들어, 강화된 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP) 및/또는 세포독성(ADCC)에 의해 항종양 면역 반응을 강화시키는 데 효과적이라는 입증이 본원에 기재되어 있다.
원리 증명으로서, 체크포인트 차단을 위해 종양 관련 시알로글리칸을 표적으로 하는 새로운 부류의 항체-렉틴 이중특이적 분자(때때로 본원에서 "AbLec"으로 지칭됨)가 본원에 기재되어 있다. 이 접근법에서, 시알로글리칸 결합 특이성을 갖는 재조합 시글렉 결합 도메인은 고친화성 종양 표적화 항체 결합 도메인에 결합된다. AbLec은 암세포 표면에 높은 유효 몰 농도로 축적되어 달리 친화성이 낮은 재조합 시글렉이 치료 관련 농도에서 세포 표면 시알로글리칸에 결합할 수 있도록 할 것으로 예상된다.
초기 개념 증명으로, 놉-인-홀 접근법을 사용하여 일반 암 항원 HER2 및 CD20을 각각 표적으로 하는 FDA 승인 항체(트라스투주맙 및 리툭시맙)으로부터 유도된 1가 항체 사슬로 이합체화하는 재조합 Siglec-7 및 -9-Fc 키메라 패널을 생성하였다. 이들 작제물은 개략적으로 도시되어 있으며, 이들의 아미노산 서열이 도 11 내지 도 14에 제공되어 있다.
항체-렉틴(AbLec) 이중특이성 항체가 체크포인트 차단을 위해 렉틴 디코이 수용체의 사용을 가능하게 함을 보여주는 개략도 및 데이터가 도 1a 내지 도 1e에 제공된다. (a) AbLec는 각 플랫폼의 한계를 극복하면서 단클론 항체의 유익한 특성(원하는 종양, 면역 세포 또는 조직 표적에 대한 높은 친화성 및 선택성)과 렉틴 디코이 수용체(동족 당접합체 리간드에 대한 선택성 및 특이성)를 결합한다. (b) AbLec은 IgG1 항체 프레임워크를 사용하여 변형된 놉-인투-홀 전략을 사용하여 설계되었다. (c) Expi293 세포에서 Siglec-7-Fc 또는 Siglec-9-Fc 사슬과 트라스투주맙 중쇄 및 경쇄의 동시발현으로 인해 단일 단백질 생성물이 발현되었다. 환원 SDS-PAGE 분석 결과 이들 생성물은 트라스투주맙 중쇄 및 경쇄뿐만 아니라 Siglec-Fc 사슬의 분자량과 일치하는 3개의 이황화 결합 단백질 사슬로 구성되어 있는 것으로 나타냈다. Siglec-Fc 및 항체 중쇄 각각의 HA 및 His6 태그에 대한 웨스턴 블롯팅은 전장 단백질 생성물이 항체 및 디코이 수용체 팔 둘 모두로 구성되었음을 추가로 보여주었다. 종합적으로 말하자면, 이 증거는 AbLec이 항체 및 디코이 수용체 팔 둘 모두로 구성된 이중기능성 이종이합체임을 시사한다. (d) 트라스투주맙 x Siglec-7(T7) 및 트라스투주맙 x Siglec-9 AbLec에 대한 해리 상수(KD) 값은 유세포 분석을 통해 다양한 농도에서 SK-BR-3 세포에 대한 결합을 정량화하여 측정되었다. SK-BR-3 세포는 유세포 분석을 통해 트라스투주맙에 결합된 HER2 항원뿐만 아니라 Siglec-7 및 Siglec-9에 대한 리간드를 발현한다. (e) 디코이 수용체 분자(Siglec-7/9-Fc)는 심지어 테스트된 최고 농도(200 nM)에서도 그리고 SK-BR-3 세포가 Siglec-7 및 Siglec-9 리간드 세포를 발현한다는 사실에도 불구하고 낮은 수준에서만 SK-BR-3 세포에 결합한다(도 1d). 그러나, 디코이 수용체 팔과 고친화성 트라스투주맙 항체 팔을 조합함으로써, AbLec은 치료 관련 농도에서 SK-BR-3 세포에 결합할 수 있다(좌측). AbLec은 모 항체인 트라스투주맙과 유사한 낮은 nM KD 값을 나타낸다(우측). 또한, AbLec 결합은 협력적이다. Siglec-Fc 결합 부위의 보존된 아르기닌 잔기를 알라닌으로 돌연변이시킴으로써, 이전에 보고된 바와 같이 Siglec 리간드에 대해 유의미하게 감소된 친화성을 나타내는 Siglec-Fc 암을 갖는 T7A 및 T9A AbLec 돌연변이가 생성되었다. 돌연변이 AbLec은 SK-BR-3 세포에 대한 결합 감소를 나타냈고(중간), WT AbLec에 비해 겉보기 KD가 약 2 내지 3배 증가했다(우측). 이는 Siglec-Fc 디코이 수용체 분자의 낮은 친화성에도 불구하고, 이것이 높은 친화성 항체-항원 상호작용으로 인해 세포 표면에 높은 국소 농도로 축적되는 경우, 시글렉 리간드에 결합할 수 있음을 시사한다. 결합에 대한 Siglec-Fc 팔의 관찰된 기여는 단 하나의 항체 팔을 가짐에도 불구하고 AbLec 해리 상수가 2가 모 항체 트라스투주맙과 크기가 동일한 이유를 설명할 수 있다.
실시예 2 - AbLec은 표적화된 글리칸 결합 면역수용체의 결합을 차단한다
이 실시예에서 보여지는 것은 AbLec이 표적화된 글리칸 결합 면역수용체의 결합을 차단한다는 것이다. 개략도 및 데이터가 도 2a 내지 도 2f 및 도 5에 제공된다. (a) AbLec이 항체 이펙터 기능을 통해 면역 세포를 모집하는 것 외에도 종양 세포에서 시글렉 리간드를 차단하여 Siglec 축을 통한 억제 신호 전달을 완화할 수 있다면 모 단클론 항체에 비해 항종양 면역 반응을 향상시킬 가능성이 있다고 가정하였다. (b) 트라스투주맙/Siglec-7(T7) 및 트라스투주맙/Siglec-9 AbLec에 대한 해리 상수(KD) 값은 유세포 분석을 통해 다양한 농도에서 SK-BR-3 세포에 대한 결합을 정량화하여 측정되었다. SK-BR-3 세포는 유세포 분석을 통해 트라스투주맙에 결합된 HER2 항원뿐만 아니라 Siglec-7 및 Siglec-9에 대한 리간드를 발현한다. Siglec-7 및 Siglec-9에 대한 리간드뿐만 아니라 표적화된 HER2 항원을 발현하는 HER2+ K562 세포에 결합하기 위해 AF647-표지된 Siglec-Fc 시약과 경쟁하는 T7 및 T9 AbLec의 능력이 테스트되었다. 증가하는 농도의 T7 또는 T9 AbLec으로 세포를 처리하면 유세포 분석에 의해 각각 Siglec-7-Fc-AF647(c) 또는 Siglec-9-Fc-AF647(d)의 결합을 차단하는 능력이 강화되는 것으로 관찰되었다. AbLec은 Siglec-Fc 결합을 거의 시알리다제 조절 수준까지 감소시켰는데, 이는 이들이 세포에 대한 시글렉 수용체의 시알산 의존성 결합의 대부분을 차단할 수 있음을 시사한다. (e) AbLec은 표적화된 시글렉의 결합만을 차단하는 것으로 추가적으로 보인다. T7 AbLec를 사용한 처리는 테스트된 모든 농도에서 트라스투주맙 또는 비동족 T9 AbLec를 사용한 처리에 비해 동족 Siglec-7-Fc의 결합을 더 큰 정도로 차단할 수 있었다. (f) AbLec은 내인성 수용체에 의해 결합된 동일한 에피토프에 결합하고 차단한다. HER2+ K562 세포에 대한 결합에 대해 항-CD43 항체 MEM59와 경쟁하는 AbLec의 능력을 테스트하였다. K562 세포 상에서 발현된 Siglec-7의 주된 리간드는 점액 당단백질 CD43이고, MEM59는 CD43 상에서 시알릴화된 에피토프에 대한 Siglec-7의 결합을 차단할 수 있다는 것이 이전에 밝혀졌다. T7 AbLec가 MEM59의 결합을 차단할 수 있는 것으로 관찰되었으며, 이는 T7 AbLec가 내인성 Siglec-7 면역수용체에 의해 결합된 동일한 CD43 에피토프에 결합하여 차단함을 시사한다. 또한, T7 AbLec는 트라스투주맙이나 비동족 T9 AbLec보다 더 큰 정도로 MEM59의 결합을 차단할 수 있었다.
도 5는 트라스투주맙 하이브리드 AbLec이 다양한 HER2+ 인간 종양 세포주에 결합하고 Siglec 수용체의 결합을 차단한다는 것을 보여준다. 도면 좌측의 플롯은 T7 AbLec가 다양한 수준의 표적화된 HER2 항원 및 Siglec-7에 대한 리간드를 발현하는 HCC-1954, SK-BR-3, BT-20 및 ZR-75-1 세포주에 결합함을 보여준다. 도면의 우측 그래프는 증가하는 농도의 T7 AbLec로 SK-BR-3 세포를 처리함에 따라 Siglec-7-Fc-AF647과 세포의 결합을 차단하는 능력이 강화되었음을 보여준다. T7 AbLec은 Siglec-Fc 결합을 거의 시알리다제 조절 수준까지 감소시켰는데, 이는 AbLec이 세포에 대한 시글렉 수용체의 시알산 의존성 결합의 대부분을 차단할 수 있음을 시사한다.
실시예 3 - AbLec은 시험관내에서 항체 의존성 세포 식균작용 및 세포독성을 강화시킨다
이 실시예에서 보여지는 것은 AbLec은 시험관내에서 항체 의존성 세포 식균작용 및 세포독성을 강화시킨다는 것이다. 개략도 및 데이터가 도 3a 내지 도 3e 및 도 4에 제공된다. (a) 건강한 기증자 말초 혈액으로부터 단리되고 분화된 인간 대 식세포를 사용하여 시험관내 항체 의존성 세포 식균작용(ADCP) 분석을 수행하였다. 분석 당시 대식세포는 Siglec-7 및 Siglec-9를 발현했다. SK-BR-3 표적 세포는 pHrodo red로 표지되어 Incucyte 기기를 사용하여 시간 경과 형광 현미경을 통해 ADCP를 정량화할 수 있었다. (b) 5시간 인큐베이션 후 대식세포/SK-BR-3 공동 배양 실험의 이미지는 식균작용의 지표로서 적색 형광 수준을 보여준다. (c) n = 3명의 고유 기증자 전체에서, T7 AbLec 및 T9 AbLec은 트라스투주맙 또는 Siglec-Fc 단독에 비해 SK-BR-3 세포의 ADCP를 유의미하게 강화시킨다. (d) 건강한 기증자 말초 혈액으로부터 단리된 인간 NK 세포를 사용하여 시험관내 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 분석을 수행하였다. 분석 당시 NK 세포는 Siglec-7을 발현했다. SK-BR-3 표적 세포는 celltracker red로 표지되었고 Sytox green의 존재 하에 NK 세포와 공동 배양되어 유세포 분석에 의한 표적 세포 사멸의 정량화를 통해 ADCC 활성을 평가할 수 있었다. (e) n = 3명의 고유 기증자 전체에서 T7 AbLec은 트라스투주맙 또는 Siglec-7-Fc 단독에 비해 SK-BR-3 세포의 ADCC를 유의미하게 강화시켰다.
도 4는 ADCP의 AbLec 매개 강화가 표적 항원(예를 들어, HER2)의 발현에 의존한다는 것을 보여준다. n = 3명의 고유 기증자 전체에서 T7 AbLec 및 T9 AbLec은 트라스투주맙 또는 Siglec-7/9-Fc 단독에 비해 HER2+ K562 세포의 ADCP를 유의미하게 강화시켰다. 그러나, HER2를 발현하지 않는 WT K562 세포의 경우, 트라스투주맙 또는 AbLec으로는 ADCP 활성이 관찰되지 않았다. 이는 AbLec 면역요법이 관심 있는 항원(예컨대, 종양 항원, 면역 세포 마커 등)을 발현하는 세포에 특이적으로 지향될 수 있음을 시사한다.
실시예 4 - AbLec은 시험관내에서 항종양 면역 반응의 시글렉 의존적 강화를 통해 조합 면역요법보다 성능이 우수하다
이 실시예에서 보여지는 것은 AbLec이 시험관내에서 항종양 면역 반응의 시글렉 의존적 강화를 통해 조합 면역요법보다 성능이 우수하다는 것이다. 개략도 및 데이터가 도 6a 내지 도 6d에 제공된다. (a) T7 AbLec 및 T9 AbLec은 n = 3개의 고유 기증자 전체에서 Siglec-7-Fc, Siglec-9-Fc 또는 V. 콜레라 시알리다제와 트라스투주맙의 조합에 비해 HER2+ K562 세포의 강화된 ADCP를 유도하였다. T7 AbLec 및 T9 AbLec은 n = 3개의 고유 기증자 전체에서 Siglec-7 또는 -9 길항제 항체 또는 V. 콜레라 시알리다제와 트라스투주맙의 조합에 비해 SK-BR-3 세포의 강화된 ADCP(b) 및 ADCC(c)를 유도하였다. (d) ADCP 및 ADCC의 AbLec 매개 강화는 시글렉 의존적이었다. 대식세포(상단) 또는 NK 세포(하단)를 SK-BR-3 세포와 공동 배양하기 전에 Siglec-7 또는 -9 길항제 항체와 함께 인큐베이션되는 경우, 필수적으로 면역 세포에서 Siglec-7/9 녹아웃으로 기능하는, AbLec 처리 시 관찰된 ADCP 또는 ADCC 수준은 트라스투주맙 처리에서 관찰된 수준과 유사한 수준으로 감소되었다. 그러나, 시글렉 면역수용체가 차단되지 않으면, AbLec은 시험관내 ADCP 및 ADCC를 강화시켰다. 이러한 시글렉 의존성은 n = 3의 고유 기증자 전체에서 관찰되었으며 AbLec 처리로 관찰된 ADCP 및 ADCC의 강화는 표적화된 시글렉 축의 차단의 결과임을 시사한다.
실시예 5 - AbLec 플랫폼은 다양한 당면역 체크포인트 표적을 차단할 수 있다
이 실시예에서 보여지는 것은 AbLec 플랫폼이 다양한 당면역 체크포인트 표적을 차단할 수 있다는 것이다. 개략도 및 데이터가 도 7a 내지 도 7d 및 도 8에 제공된다. (a) AbLec을 제조하는 데 사용되는 놉-인투-홀 이중특이적 스캐폴드의 모듈식 아키텍처로 인해, 항체 및 디코이 수용체 구성요소를 추가 체크포인트 억제제 생산을 위해 용이하게 교환할 수 있다. (b) 다양한 작용 메커니즘을 갖춘 추가적인 AbLec 후보의 SDS-PAGE 특성화. 마그롤리맙 x Siglec-7 AbLec은 종양 세포에서 CD47 및 Siglec-7 리간드의 이중 체크포인트 차단을 위해 설계된다. 마그롤리맙은 현재 혈액암에 대한 III상 임상 시험이 진행 중인 항-CD47 항체(문헌[Liu et al. 2015])이다(문헌[Garcia-Manero et al. 2021]). 펨브롤리주맙 x Galectin-9 AbLec은 고갈된 T 세포에서 PD-1 및 Galectin-9 리간드의 이중 체크포인트 차단을 위해 설계된다. Galectin-9는 T 세포 상에서 TIM-3 체크포인트에 결합하고 T 세포 고갈에 기여함으로써 면역 회피에 기여하는 것으로 나타났다(문헌[Yang et al. 2021]). 트라스투주맙 x Siglec-10 AbLec은 HER2+ 종양을 동시에 표적으로 하고, 최근 유방암과 난소암에서 면역 회피에서 역할을 하는 것으로 나타났던 Siglec-10 면역 체크포인트를 차단하도록 설계된다(문헌[Barkal et al. 2019]). 리툭시맙 x Siglec-7(R7) AbLec 및 세툭시맙 x Siglec-7(C7) AbLec의 기능적 특성화는 다양한 종양 유형에서 조합 종양 표적화 및 당면역 체크포인트 차단을 위한 AbLec 플랫폼의 유용성을 보여준다. n = 3명의 고유 기증자 전체에서 R7(c) AbLec 및 C7(d) AbLec은 모 항체 또는 Siglec-7-Fc 단독에 비해 CD20+ Ramos 세포 또는 EGFR+ K562 세포의 ADCP를 유의미하게 강화시킨다.
도 8은 n = 3명의 고유 공여자 전체에서 R7 AbLec이 또한 리툭시맙에 비해 CD20+ Raji 세포의 ADCC를 강화시킨다는 것을 보여준다(좌측). 시알리다제로 처리한 후 리툭시맙에 비해 R7 AbLec을 사용한 ADCC의 유의미한 강화가 없었기 때문에 ADCC의 강화는 시알산 의존적 효과였다(우측).
실시예 6 - 다양한 AbLec 분자의 발현
다양한 AbLec 분자에 대한 환원 및 비환원 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석이 도 9에 도시되어 있다. SDS-PAGE를 환원하면 각 AbLec이 디코이 수용체 사슬의 분자량과 일치하는 3개의 이황화 결합 단백질 사슬과 항체 중쇄 및 경쇄로 구성되어 있음을 보여주었다. 디코이 수용체 및 항체 중쇄 각각의 HA 및 His6 태그에 대한 웨스턴 블롯팅은 전장 AbLec이 항체 및 디코이 수용체 팔 모두로 구성되어 있음을 추가로 보여주었다.
재료 및 방법
플라스미드 및 단백질 서열
모든 AbLec 플라스미드는 Twist Bioscience에서 생성되었다. DNA 서열은 표 1에, 단백질 서열은 표 2에 수록되어 있다. XhoI 및 NheI 절단 부위를 사용하여 AbLec 서열을 Twist Bioscience 벡터 pTwist CMV BetaGlobin에 삽입하였다. 본 논문에 사용된 트라스투주맙은 이전 연구(문헌[Gray et al. 2020])에 기재된 pCDNA3.1 벡터로부터 발현되었다. 리툭시맙 및 세툭시맙 항체 가변 서열은 IDT에 의해 생성되었고 제조업체의 프로토콜에 따라 In-Fusion 클로닝 키트(Takara)를 사용하여 VRC01 항체 플라스미드 벡터(스탠포드의 Kim 연구소에서 제공한 넉넉한 선물)의 가변 영역에 클로닝되었다.
단백질 발현 및 정제
항체 및 AbLec은 Expi293F 시스템(Thermo Fisher)에서 발현되었으며 확립된 제조업체 프로토콜에 따라 발현되었다. 리툭시맙 및 세툭시맙 항체의 경우, 중쇄 대 경쇄 플라스미드 중량비를 1:1로 사용했다.AbLec의 경우 렉틴:중쇄:경쇄의 비율이 2:1:1로 사용되었다. 트라스투주맙 항체 중쇄 및 경쇄는 단일 플라스미드로부터 공동 발현되었다. 7일간의 발현 후, 세포를 300 x g에서 5분 동안 펠렛화한 후 3700 x g에서 40분 동안 회전시켜 정화하고 0.2 μm 나일론 필터(Fisher Scientific 0974025A)를 통해 여과하여 상등액으로부터 단백질을 수집하였다. 정화된 상청액을 컬럼을 통해 2회 흘려주고, 시알리다제를 2 μM ST 시알리다제로 비드 상에서 실온에서 0.5 내지 2시간 동안 처리한 다음, 5x 컬럼 부피의 PBS로 수세하며, 그리고 100 mM 글리신 완충액 pH 2.8로 한 번에 5 mL를 150 μL의 1 M Tris pH 8로 미리 평형화된 튜브로 용출시킴으로써 단백질 A 아가로스(Fisher Scientific 20333)을 사용하여 수동 중력 컬럼으로 항체를 정제하였다. PD-10 컬럼(GE)을 사용하여 항체를 PBS로 완충액 교환하였다. AbLec은 니켈-NTA 아가로스 수지(Qiagen 30210)를 사용하여 수동 중력 컬럼으로 정제되었다. 간략하게, AbLec 상층액을 수지(PBS에서 미리 평형화됨)와 함께 4℃에서 약 1시간 동안 인큐베이션했다. 이어서 비드 및 상청액을 크로마토그래피 컬럼(BioRad 7321010)에 로딩하고, 시알리다제를 2 μM ST 시알리다제로 비드 상에서 실온에서 2시간 동안 처리하고, 20x 컬럼 부피 PBS + 20 mM 이미다졸로 세척하고, 5x 컬럼 부피 PBS + 250 mM 이미다졸로 2회 용출하였다. PD-10 탈염 컬럼을 사용하여 AbLec을 PBS로 완충액 교환하였다.
Siglec-Fc-AF647 시약을 제조하기 위한 생체접합
알데하이드 태깅을 위해 안정한 인간 FGE 단백질을 공동발현하는 Expi293F 세포에서 Siglec-Fc DNA 서열을 발현시켰다. Thermo Fisher의 Expi293 프로토콜에 따라 세포를 어둠 속에서 발현시킨 다음, 0.2 μm 필터를 통해 여과하고 단백질 A 아가로스 비드를 함유하는 컬럼에 로딩하였다. 단백질을 컬럼에서 2시간 동안 시알리다제 처리했다(2 μM 살모넬라 티피뮤리움 시알리다제, 실온). 이어서 PBS로 세척하고 100 mM 글리신(pH 2.8), 10 mL를 사용하여 완충된 Tris pH 8 용액으로 용출시켰다. 시글렉은 Gray 등(문헌[Gray et al. 2020])의 프로토콜에 따라 산성 완충액으로 완충액 교환되고 농축된 후 HIPS-아지드와 접합되었다. 이어서, 추가적인 특성 분석 없이 Siglec-Fc-아지드를 취하고 완충액을 PBS로 교환하고 DMSO 중 100x 몰 당량의 DBCO-AF647(Click Chemistry Tools, 1302-1)을 첨가하고 반응물을 암실에서 500 rpm으로 실온 2시간 동안 혼합하였다. Siglec은 PBS에서 Amicon 컬럼(30 kDa MWCO)에서 6x 원심분리에 의해 완충액 교환되었으며, AF647 첨가는 AF647 염료(소멸 계수 239,000)의 경우 650 nm에서, 단백질의 경우 280 nm(Expasy에서 각 시글렉에 대해 계산된 소멸 계수 사용)에서 NanoDrop 분광 광도계를 사용하여 확인했다.18
AbLec 겔 특성화
SDS-PAGE 겔의 경우, SDS 염료 단독(비환원 조건) 또는 SDS 염료 + 1 M 베타머캅토에탄올과 함께 2 μg의 단백질을 95℃에서 5분 동안 가열(환원 조건)하여 Bis-Tris 4 내지 12% Criterion™ XT Bis-Tris 단백질 겔, 18웰(Bio-Rad 3450124)에 로딩하고 XT-MES 완충액을 사용하여 180 V에서 40분 동안 실행하였다. 단백질을 Aquastain(Bulldog Bio AS001000)으로 10분 동안 염색한 후 물에서 10분 동안 탈염하였다. AbLec의 웨스턴 블롯팅을 위해 0.2 μg의 단백질을 SDS-PAGE 겔에 로딩하고 상술된 바와 같이 실행한 다음 25 V에서 14분 동안 Trans-Blot® Turbo™ RTA Midi Nitrocellulose Transfer Kit(Bio- Rad 1704271)를 사용하여 니트로셀룰로스 막으로 전달하였다. 막을 차단 완충액(PBS + 0.5% BSA)에서 실온에서 1시간 동안 차단한 후 실온에서 블로킹 완충액 진탕에서 1시간 동안 Invitrogen HA Tag Polyclonal Antibody(SG77)(Thermo Fisher Scientific 71-5500) 및 정제된 항-His Tag 항체(BioLegend 652502)로 염색하였다. 막을 PBST(PBS + 0.1% Tween)에서 3회 세척한 후 PBST에서 2차 항체 IRDye® 800CW 염소 항-마우스 및 IRDye® 680RD 염소 항-토끼(LI-COR)로 실온에서 15분 동안 진탕하면서 염색한 후, PBST에서 3회 더 세척하였다. 모든 겔을 Odyssey® CLx 이미징 시스템(LI-COR)에서 이미지화하였다.
AbLec 용융 온도 특성화
SYPRO 주황색 염료(Thermo Fisher)를 희석하여 25x 스톡을 제조하고 5 μL(항체와 함께 최종 5x) 농도)를 PBS 중 0.2 mg/mL의 AbLec, Siglec-Fc 또는 항체 20 μL에 첨가하여 96웰 qPCR 플레이트에서 웰당 25 μL를 제조하였다. 단백질의 변성은 25℃에서 95℃로 1분마다 0.5℃씩 온도를 증가시켜 qPCR의 FRET 형광 채널에서 분석되었다.
AbLec 질량 분석법 특성화
PBS에 용해된 각 AbLec 4 μg을 단백질 분석을 위해 트립신으로 분해하였다. 샘플을 5 mM 디티오트레이톨과 함께 55℃에서 18분 동안 인큐베이션한 후, 암실의 실온에서 15 mM 요오도아세트아미드와 함께 30분 동안 인큐베이션하였다.트립신(Promega)을 1:20 w:w 비율로 첨가하고 분해를 실온에서 밤새 진행하였다. 다음날 아침, 먼저 포름산으로 분해를 약 2의 최종 pH까지 ??칭시킨 후 폴리스티렌-디비닐벤젠 고체상 추출(PS-DVB SPE) 카트리지(Phenomenex, Torrance, CA)를 통해 탈염하여 샘플을 탈염하였다. 탈염 후 샘플을 진공 원심분리로 건조하였으며, 물에 용해된 0.2% 포름산(0.5 μg/μL)에 재현탁하였다.
분석당 대략 1 μg의 펩타이드를 주입하였으며, 여기서 펩타이드를 25 cm EasySpray 역상 LC 컬럼(2 μm으로 패킹된 75 μm 내경, 100 Å, PepMap C18 입자, Thermo Fisher Scientific)을 통해 분리하였다. 이동상(A: 0.2% 포름산이 포함된 물 및 B: 0.2% 포름산이 포함된 아세토니트릴)을 Dionex Ultimate 3000 RPLC 나노 시스템(Thermo Fisher Scientific)으로 구동 및 제어하였다. 구배 용출을 300 nL/분에서 수행하였다. 이동상 B를 6분에 걸쳐 0%로 유지한 후 7분에 5%, 66분에 25%로 증가하고 70분에 90% B로 증가하고 90% B에서 5분 동안 세척하였다. 그런 다음 흐름을 75.1분에 0% B로 다시 증가시켰고, 컬럼은 0% B에서 15분 동안 재평형을 이루었으며 총 분석 시간은 90분이었다. 용출된 펩타이드를 Orbitrap Fusion Tribrid MS 시스템(Thermo Fisher Scientific)에서 분석하였다. 전구체를 접지에 비해 +2.2 kV로 유지되는 EASY-Spray 이온화 소스(Thermo Fisher Scientific) 소스를 사용하여 이온화하였으며 컬럼을 40℃로 유지하였다. 입구 모세관 온도를 275℃로 유지하였다. 펩타이드 전구체의 조사 스캔을 200 m/z에서 AGC 표적 1,000,000, 최대 주입 시간 50 ms, 분해능 60,000을 사용하여 350 내지 1350 m/z로 Orbitrap에서 수집하였다. 단일동위원소 전구체 선택은 펩타이드 동위원소 분포에 대해 가능하게 되었고, z = 2 내지 5의 전구체를 2초의 주기 시간 동안 데이터 의존적 MS/MS 스캔을 위해 선택하였으며, 동적 배제를 전구체 단일동위원소 주위에 설정된 ±10 ppm 창을 사용하여 30초로 설정하였다. 1 m/z의 단리 창을 사용하여 사중극자를 갖는 전구체 이온을 선택하였다. MS/MS 스캔을 AGC 표적 100,000이고 최대 주입 시간 54 ms인 30 정규화된 충돌 에너지(nce: normalized collision energy)에서 HCD를 사용하여 수집하였다. 질량 분석을 Orbitrap에서 200 m/z에서 30,000의 해상도로 수행하였으며 스캔 범위를 자동 계산으로 설정하였다.
원시 데이터를 Byonic19 버전 MaxQuant 버전 3.11.3을 사용하여 처리하였다. 메티오닌의 산화(+15.994915)를 일반20 가변 변형으로 설정하였고, 단백질 N-말단 아세틸화(+42.010565)와 아스파라긴 탈아미노화(+0.984016)를 희귀1 가변 변형으로 지정하였으며, 시스테인의 카르바미도메틸화(+57.021464)를 고정 변형으로 설정하였다. 최대 3개의 일반적인 변형과 2개의 희귀 변형이 허용되었다. 검색에는 10 ppm의 전구체 이온 검색 허용 오차와 20 ppm의 생성 이온 질량 허용 오차를 사용하였으며 완전한 트립신 특이성을 위해 3번의 누락된 절단이 허용되었다. Siglec-7-홀 및 Siglec-9 홀과 트라스투주맙/리툭시맙 놉 및 경쇄의 적절한 조합을 함유하는 맞춤형 FASTA 서열 파일에 대해 펩타이드 스펙트럼 일치(PSM: peptide spectral match)를 만들었다. 펩타이드를 표적-디코이 방법에 따라 1% 거짓 발견율(FDR)로 여과하였고 1% 단백질 FDR을 적용하였다.2 모든 펩타이드 식별을 수동으로 검사하였으며, 서열 적용 범위를 검증된 펩타이드 식별을 통해서만 계산하였다. 서열 적용 범위 백분율은 총 아미노산 수에 대비하여 펩타이드 식별에 의해 설명되는 아미노산의 비율로부터 유도된다.
세포 배양
모든 세포주를 American Type Culture Collection(ATCC)에서 구입하였다. SK-BR-3, HCC-1954, K562, Raji 및 Ramos를 항생제 선택 없이 RPMI + 10% 열-불활성화 우 태아 혈청(FBS)에서 배양하였다. Expi293F 세포는 스탠포드의 Kim 연구실에서 선물한 것이며 Thermo Fisher Scientific의 사용자 가이드에 따라 배양되었다. K562를 사전 포장된 렌티바이러스 입자(G&P Biosciences)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 EGFR로 형질감염하였고 1 μg/mL 퓨로마이신(InVivoGen)에서 배양하여 EGFR 발현을 위해 선택하였다. K562를 사전 포장된 렌티바이러스 입자(G&P Biosciences LTV-CD20)를 사용하여 제조업체의 프로토콜에 따라 CD20으로 형질감염하였고 리툭시맙 및 FACS 기기의 염색 시약으로 BV421 표지된 항-인간 2차(Biolegend)를 사용하여 CD20 발현을 위해 분류하였다. HER2 WT는 Mien-Chie Hung(Addgene 플라스미드 #16257)의 선물이었으며 안정적인 HER2+ 세포주를 해당 프로토콜에 따라 생성하였으며, 21 단백질 발현을 유세포 분석으로 검증하였다. 세포주는 ATCC에서 제공한 신원 이상으로 독립적으로 인증되지 않았다. 세포주를 5% CO2 및 37℃의 가습 인큐베이터에서 배양하고 PCR 기반 분석을 사용하여 분기별로 마이코플라스마에 대해 음성으로 테스트하였다.
AbLec K
D
정량화
HER2+ K562 및 SK-BR-3 세포를 세포 배양 상청액으로부터 또는 TrypLE(Gibco)로 해리를 통해 각각 단리하고 1xPBS로 세척하며 차단 완충액에 재현탁하였다. 그런 다음 60,000개의 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트(Corning)의 웰에 분배하였다. 다양한 농도(200 내지 0.4 nM)의 트라스투주맙, Siglec-Fc 또는 AbLec를 동일한 부피로 세포에 첨가하고 주기적인 피펫 혼합을 통해 4℃에서 1시간 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 차단 완충액에서 3회 세척하고, 세척 사이에 4℃에서 5분 동안 300 g로 원심분리하여 펠렛화했다. 세포를 차단 완충액 내 AF647 Goat Anti-Human(BioLegend)에 4℃에서 30분 동안 재현탁시켰다. 세포를 추가로 2회 세척하고 차단 완충액에 재현탁시켰으며 유세포 분석법(BD LSR II)으로 형광을 분석하였다. FlowJo v.10.0 소프트웨어(Tree Star)를 사용하여 게이팅(gating)을 수행하여 잔해를 제거하고 단일 세포를 단리하였다. 세포 집단의 평균 형광 강도(MFI)를 각 실험 복제물에서 50 nM 트라스투주맙으로 염색된 세포의 MFI로 정규화하였다. MFI 값은 KD 값을 최대 결합의 절반을 달성하는 데 필요한 항체 농도로 계산하는 GraphPad Prism 9를 사용하여 단일 부위 총 결합 곡선에 맞춰졌다.
Siglec-Fc-AF647 시약을 사용한 경쟁적 결합
HER2+ K562 및 SK-BR-3 세포를 세포 배양 상청액으로부터 또는 TrypLE(Gibco)로 해리를 통해 각각 단리하고 1xPBS로 세척하며 차단 완충액에 재현탁하였다. 차단 완충액에서 37℃에서 30분 동안 100 nM V. 콜레라 시알리다제를 사용하여 시알리다제 처리를 위해 세포를 분취했다. 그런 다음 60,000개의 미처리 세포 또는 시알리다제 처리 세포를 96-웰 V-바닥 플레이트(Corning)의 웰에 분배하였다. 다양한 농도(100 내지 0.4 nM)의 트라스투주맙 또는 AbLec와 200 nM Siglec-Fc-AF647 시약을 동일한 부피로 세포에 첨가하고 주기적인 피펫 혼합을 통해 4℃에서 2 내지 3시간 동안 세포와 함께 인큐베이션하였다. 세포를 3회 세척하고 차단 완충액에서 재현탁하고, 세척 사이에 4℃에서 5분 동안 300 g로 원심분리하여 펠렛화하였으며, 형광을 유세포 분석법(BD LSR II)으로 분석하였다. FlowJo v.10.0 소프트웨어(Tree Star)를 사용하여 게이팅을 수행하여 잔해를 제거하고 단일 세포를 단리하였다. 세포 집단의 평균 형광 강도(MFI)를 각 실험 복제물에서 항체 또는 AbLec 없이 200 nM Siglec-Fc-AF647로 염색된 세포의 MFI로 정규화하였다. MFI 값은 KD 값을 최대 결합의 절반을 달성하는 데 필요한 항체 농도로 계산하는 GraphPad Prism 9를 사용하여 단일 부위 총 결합 곡선에 맞춰졌다.
기증자 NK 세포의 단리
PBMC를 상기 기재된 바와 같이 LRS 챔버로부터 단리하였으며, 스톡을 90% 열-불활성화 FBS + 10% DMSO에서 2 내지 4x107 세포로 준비하였으며 사용할 때까지 액체 질소 증기에 보관하였다. 사용 전날 스톡을 해동하고 EasySep NK 단리 키트(StemCell Technologies 17955)를 사용하여 NK 세포를 단리하였으며, 세포를 사용할 때까지 RPMI + 10% 열-불활성화 FBS 중 0.5 μg/mL 재조합 IL-2(Biolegend 589106)와 함께 밤새 배양하였다.
NK 세포 유세포 분석법
IL-2를 사용한 24시간 활성화 후, NK 세포를 배양 상청액으로부터 수집하고, 1xPBS로 세척하며 차단 완충액에 재현탁시켰다. 분석 당일, 대식세포를 차단 완충액에서 항-CD16, Siglec-7 및 이소형 대조군으로 4℃에서 30분 동안 염색하였다. PBS에서 2회 세척한 후, NK 세포를 유세포 분석법(BD LSR II)으로 분석하고 FlowJo v10을 사용하여 CD16 양성 세포에 대해 게이팅하였다. NK 세포는 유세포 분석법에 따르면 >85% 순수하였다.
NK 세포 사멸 분석
제조업체의 프로토콜에 따라 celltracker deep red 염료로 염색된 표적 세포를 들어올렸다. NK 세포와 표적 세포를 4:1의 효과기 대 표적(E/T) 비율로 혼합하고 Sytox Green(Thermo)을 100 nM로 첨가했다. 세포 사멸을 적색(FL4-A+) 세포를 선택하고 사멸률을 Sytox Green+/총 적혈구 세포로 계산하여 유세포 분석법으로 분석하였다. 세 명의 고유 혈액 기증자로부터의 복제물을 Prism 9.0(GraphPad Software, Inc)에 플롯팅하였다.
기증자 대식세포의 단리 및 분화
LRS 챔버를 건강한 익명의 혈액 은행 기증자로부터 얻었고 PBMC를 Ficoll-Paque(GE Healthcare Life Sciences) 밀도 구배 분리를 사용하여 단리하였다. 무혈청 RPMI가 포함된 T75 플라스크에 약 1x108 PBMC를 1 내지 2시간 동안 플레이팅한 후 PBS + Ca + Mg로 3회 엄격하게 세척하여 비부착성 세포를 제거함으로써 단핵구를 단리하였다. 그런 다음 배지를 10% 인간 AB 혈청(Gemini)을 갖는 IMDM으로 교체하여 식균작용 또는 유세포 분석 실험에 사용하기 전 7 내지 9일 동안 대식세포를 구별하였다.
대식세포 유세포 분석법
7 내지 9일째에 대식세포를 상기 기재된 바와 같이 플레이트로부터 들어낸 다음 PBS 중 4% 포름알데히드(Thermo)로 15분 동안 고정하고 PBS에서 3회 세척하며 분석할 때까지 4℃에서 2 내지 7일 동안 보관하였다. 분석 당일, 대식세포를 차단 완충액에서 CD11b, CD14, Siglec-7, Siglec-9, Siglec-10 및 이소형 대조군으로 4℃에서 30분 동안 염색하였다. PBS에서 2회 세척한 후, LSR II 기기에서 대식세포를 유세포 분석법으로 분석하고 FlowJo v10을 사용하여 CD11b 및 CD14 이중 양성 세포에 대해 게이팅하였다. 대식세포는 유세포 분석법에 따르면 >85% 순수하였다.
식균작용 분석
대식세포를 PBS로 세척하고 10 mL TrypLE(Thermo)와 함께 37℃에서 20분 동안 인큐베이션하여 들어올렸다. RPMI + 10% HI FBS를 동일한 부피로 첨가하고, 대식세포를 300 x g에서 5분 동안 원심분리하여 펠렛화하고 IncuCyte 배지(페놀-레드가 없는 RPMI + 10% HI FBS)에 재현탁시켰다. 대식세포(10,000개 세포, 100 μL)를 96웰 평면 바닥 플레이트(Corning)에 첨가하고 가습 인큐베이터에서 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 한편, 표적 세포를 PBS로 1회 세척한 다음 PBS 중 1:80,000 희석된 pHrodo red 숙신미딜 에스테르 염료(Thermo Fisher)로 37℃에서 30분 동안 처리하고 1회 세척하며 IncuCyte 배지에 재현탁시켰다. 마지막으로, PBS에 포함된 20x 항체 또는 AbLec 스톡 10 μL를 대식세포에 첨가한 다음 pHrodo red 염색된 표적 세포(90 μL, 20,000개 세포)를 첨가했다. 세포를 부드러운 원심분리(50 x g, 2분)로 플레이팅하였다. 최대 신호에 도달할 때까지(유방암 세포주 및 K562 세포의 경우 5시간, Raji 및 Ramos 세포의 경우 2시간) 웰당 2개의 이미지를 1시간 간격으로 획득하였다. pHrodo red 형광의 정량화는 배경 형광 및 크기를 기반으로 각 세포주의 식균작용에 대해 경험적으로 최적화되었다. K562를 임계값 0.8, 가장자리 감도 -70으로 분석하였으며 면적을 300 내지 2000 RCU x μm2/이미지 사이의 적분 강도로 100 내지 2000 μm2 사이로 게이팅하였다. HCC-1954를 임계값 1.5, 가장자리 감도 -45, 면적 30 내지 2000 μm2 사이로 분석하였다. SK-BR-3 분석의 임계값은 1, 가장자리 감도는 -55, 최소 적분 강도는 60, 최대 면적 및 편심은 각각 3000 및 0.96이었다. Ramos 및 Raji 게이팅은 임계값 1.5, 가장자리 감도 -45, 면적 100 내지 2000 μm2를 사용하여 정의되었다. 각 이미지에 대해 총 적색 물체 적분 강도(RCU × μm²/이미지)를 촬영했다. 각 실험에 대해, pHrodo red로 측정한 최대 식균작용을 1로 정규화한 다음 각 생물학적 복제물에 대해 3중 기술 웰 복제물을 평균하였다. 세 명의 고유 혈액 기증자로부터의 복제물을 Prism 9.0(GraphPad Software, Inc)에 플롯팅하였다.
IncuCyte 이미지의 획득
식균작용 및 독성 분석을 위해 Thermo Fisher Scientific 조직 배양 인큐베이터 내에서 Incucyte® S3 Live-Cell Analysis System(Essen BioScience)을 사용하여 5% CO2로 37℃로 유지하면서 시간 경과에 따른 이미지를 얻었다. 데이터를 위상차가 있는 10x 대물 렌즈, 녹색 형광 채널(예: 460 ± 20, em: 524 ± 20, 획득 시간: 300 ms) 및 적색 형광 채널(예: 585 ± 20, em: 665 ± 40, 획득 시간: 400 ms)에서 획득하였다. 웰당 2개의 이미지를 간격을 두고 획득했다. 달리 명시하지 않는 한, 모든 세포를 반경 100 μm, 가장자리 분할 짐, 홀 채우기: 0 μm2의 Top-Hat 분할로 분석하였다.
세포 성장 및 독성 분석
GFP+ SK-BR-3, HER2+ K562 및 HCC-1954 세포를 2 mL 트립신으로 5분 동안 37℃에서 들어올리고 8 mL 일반 성장 배지로 헹궜으며, 세포를 300 x g에서 원심분리하여 펠렛화하고 GFP 양성 SK-BR-3 라인에 대해 50 nM Sytox 녹색 세포 사멸 염색(Thermo Fisher) 또는 5 nM Sytox 적색 사멸 세포 염색(Thermo Fisher)을 함유하는 페놀-레드가 없는 성장 배지에 재현탁시켜 세포독성을 측정하였다. 세포를 평평한 바닥의 96웰 플레이트(웰당 10,000개 세포, 95 μL)에 플레이팅한 후 PBS에 포함된 AbLec, Siglec 또는 항체 5 μL를 첨가하고 혼합한 후 30 x g에서 1분 동안 원심분리하였다. 3일 동안 2시간마다 이미지를 획득했다. SK-BR-3 세포를 분할 조정 = 1 및 최소 면적 200 μm2로 위상별로 분석하였으며, -50의 가장자리 감도 및 50 내지 1000 제곱 마이크론의 면적으로 임계값 0.3 RCU를 사용하여 세포 사멸을 적색 형광으로 정량화하였다. HCC-1954 셀은 0.9 분할 조정, 300 제곱 마이크론 홀 채우기 및 200 제곱 마이크론의 최소 면적을 가졌다. Sytox 녹색 사멸 이벤트를 임계값 1, 가장자리 감도 -45, 100 내지 3000 제곱 마이크론 사이의 면적으로 검출하였다. K562 위상 분할 조정은 0.2였으며 홀 채우기가 없고 최소 면적이 60 마이크론이었다. 녹색 형광 채널에서, 임계값은 2였으며 가장자리 감도는 -45이고 면적은 50 내지 800 마이크론사이이며, 편심 및 적분 강도는 각각 0.95 미만 및 40000 미만이었다.
통계 분석
통계 분석을 Prism(버전 9)에서 수행하였다. 결합 곡선의 경우, 단일 부위 특이적 결합 곡선을 사용하여 항체와 AbLec의 해리 상수를 계산하였다. 결합 분석, NK 세포 세포독성 실험, 식균작용 실험 및 시글렉 발현 분석에서 Tukey의 다중 비교 테스트를 사용하여 일반적인 일원 분산 분석을 수행하여 치료군을 비교했다. 모든 경우에, 별표 *는 p<0.05를 나타내고, **는 p<0.01을 나타내고, ***는 p<0.001을 나타내며, ****는 p<0.0001을 나타낸다.
아미노산 서열
본원에 채용된 AbLec 및 항체의 아미노산 서열은 하기 표에 나타나 있다. 이탤릭체로 표시된 아미노산은 최종 정제된 분자에 존재하지 않는 신호 수송(export) 서열을 나타낸다. HA-태그와 헥사히스티딘 태그는 밑줄이나 굵은 글씨로 표시되며 정지 코돈은 별표*로 표시된다.
뉴클레오타이드 서열
본원에 채용된 AbLec 및 항체를 인코딩하는 뉴클레오타이드 서열은 하기 표에 나타나 있다. 서열은 수송 신호 펩타이드, 헥사히스티딘 태그 및 HA 태그와 같은 펩타이드 태그 및 정지 코돈을 포함한다.
참고 문헌
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상응하게, 전술한 내용은 단지 본 개시내용의 원리를 예시한 것이다. 당업자는 본원에 명시적으로 기술되거나 제시되지는 않았지만, 본 발명의 원리를 구현하고 본 발명의 사상 및 범위 내에 포함되어 있는 다양한 배열을 고안될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 더욱이, 본원에 언급된 모든 실시예 및 조건부 언어는 주로 독자가 본 발명의 원리 및 기술 발전에 기여한 발명자들의 개념을 이해하는 것을 보조하기 위한 것이며, 상기 구체적으로 언급된 실시예 및 조건에 대해 비제한적인 것으로 해석되어야 한다. 나아가, 본 발명의 원리, 양태 및 실시형태, 뿐만 아니라 이의 구체적인 실시예를 언급하는 모든 진술은 이의 구조적 및 기능적 균등물을 포함하는 것으로 의도된다. 부가적으로, 이러한 균등물은 현재 알려진 등가물과 미래에 개발될 등가물을 둘 모두, 즉 구조와 관계없이 동일한 기능을 수행하는 개발된 임의의 요소를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 제시되고 설명된 예시적인 실시형태로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
SEQUENCE LISTING
<110> The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior
University
Bertozzi, Carolyn R.
Stark, Jessica
Gray, Melissa
Wisnovsky, Simon
<120> BISPECIFIC MOLECULES AND RELATED COMPOSITIONS AND METHODS
<130> STAN-1838WO
<150> US 63/170,297
<151> 2021-04-02
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210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
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Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
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Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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Pro Gly Gly
450
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Val His Ser Gln Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Leu Ser Ala
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Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val
35 40 45
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100 105 110
Tyr Cys Ala Arg Ala Leu Thr Tyr Tyr Asp Tyr Glu Phe Ala Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Ser Thr Lys Gly Pro
130 135 140
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr
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Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
260 265 270
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
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Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Glu Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg
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Gln Asn Leu Thr Val Thr Val Phe Gln Gly Glu Gly Thr Ala Ser Thr
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Thr Trp Arg Ser Leu Thr Leu Tyr Pro Ser Gln Pro Ser Asn Pro Leu
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Leu Gln Gln Glu Tyr Thr Gly Lys Met Arg Pro Val Ser Gly Gly Gly
340 345 350
Gly Gly Gly Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
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Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
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260 265 270
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
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450 455 460
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Lys Asn Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
485 490 495
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
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Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
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Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
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Thr His Arg Pro Asn Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Ser Gly Cys
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Gly Asn Ser Ser Ser Leu Ser Val Leu Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu
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Met Leu Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Trp Gly Arg Glu Arg Val
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Asn Ile Lys Trp Asn Tyr Lys Tyr Asp Gln Leu Ser Val Asn Val Thr
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Ala Leu Thr His Arg Pro Asn Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Ser
145 150 155 160
Gly Cys Phe Gln Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln
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Gly Thr Pro Pro Met Ile Ser Trp Met Gly Thr Ser Val Ser Pro Leu
180 185 190
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
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225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
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Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
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Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu
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Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
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Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
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Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
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Gly Gly
450
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65 70 75 80
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100 105 110
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115 120 125
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115 120 125
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130 135 140
Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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Gly Cys Phe Gln Asn Leu Thr Cys Ser Val Pro Trp Ala Cys Glu Gln
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Gln Asn Leu Thr Val Thr Val Phe Gln Gly Glu Gly Thr Ala Ser Thr
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275 280 285
Thr Trp Arg Ser Leu Thr Leu Tyr Pro Ser Gln Pro Ser Asn Pro Leu
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Val Leu Glu Leu Gln Val His Leu Gly Asp Glu Gly Glu Phe Thr Cys
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Arg Ala Gln Asn Ser Leu Gly Ser Gln His Val Ser Leu Asn Leu Ser
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Leu Gln Gln Glu Tyr Thr Gly Lys Met Arg Pro Val Ser Gly Gly Gly
340 345 350
Gly Gly Gly Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
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Lys Ala Leu Gly Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
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Leu Thr Val Thr Val Phe Gln Gly Glu Gly Thr Ala Ser Thr Ala Leu
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Gly Asn Ser Ser Ser Leu Ser Val Leu Glu Gly Gln Ser Leu Arg Leu
245 250 255
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260 265 270
Arg Ser Leu Thr Leu Tyr Pro Ser Gln Pro Ser Asn Pro Leu Val Leu
275 280 285
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Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
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Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
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Glu Gly Leu Cys Val His Val Pro Cys Ser Phe Ser Tyr Pro Ser His
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Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Pro Val Val His Gly Tyr Trp Phe Arg Glu
50 55 60
Gly Ala Asn Thr Asp Gln Asp Ala Pro Val Ala Thr Asn Asn Pro Ala
65 70 75 80
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Arg Pro Asn Ile Leu Ile Pro Gly Thr Leu Glu Ser Gly Cys Pro Gln
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165 170 175
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245 250 255
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260 265 270
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Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
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His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
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Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
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Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
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Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
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Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
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Ser Pro Gly Gly His His His His His His
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Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe
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Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
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Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
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Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
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Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
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Gly
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Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
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Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
485 490 495
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Gly Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Ala
500 505 510
<210> 95
<211> 486
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 95
Gln Ala Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn
1 5 10 15
Pro Asn Pro Gln Gly Trp Pro Gly Ala Trp Gly Asn Gln Pro Ala Gly
20 25 30
Ala Gly Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr His
50 55 60
Gly Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro
65 70 75 80
Gly Pro Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser
85 90 95
Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly
100 105 110
Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro
115 120 125
Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg
130 135 140
Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn
145 150 155 160
Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys
165 170 175
Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe
180 185 190
Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile His Val Leu Val Glu Pro Asp His
195 200 205
Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg
210 215 220
Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile
225 230 235 240
Asp Leu Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile Gly Gly Gly Gly Gly Pro
245 250 255
Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
260 265 270
Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
275 280 285
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290 295 300
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
305 310 315 320
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
325 330 335
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340 345 350
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Gly
355 360 365
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370 375 380
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385 390 395 400
Gln Val Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
405 410 415
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420 425 430
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Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
450 455 460
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
465 470 475 480
Ser Leu Ser Pro Gly Gly
485
<210> 96
<211> 250
<212> PRT
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 96
Gln Ala Asp Asn Phe Ser Leu His Asp Ala Leu Ser Gly Ser Gly Asn
1 5 10 15
Pro Asn Pro Gln Gly Trp Pro Gly Ala Trp Gly Asn Gln Pro Ala Gly
20 25 30
Ala Gly Gly Tyr Pro Gly Ala Ser Tyr Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln
35 40 45
Ala Pro Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Gln Ala Pro Pro Gly Ala Tyr His
50 55 60
Gly Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Gly Ala Pro Ala Pro Gly Val Tyr Pro
65 70 75 80
Gly Pro Pro Ser Gly Pro Gly Ala Tyr Pro Ser Ser Gly Gln Pro Ser
85 90 95
Ala Pro Gly Ala Tyr Pro Ala Thr Gly Pro Tyr Gly Ala Pro Ala Gly
100 105 110
Pro Leu Ile Val Pro Tyr Asn Leu Pro Leu Pro Gly Gly Val Val Pro
115 120 125
Arg Met Leu Ile Thr Ile Leu Gly Thr Val Lys Pro Asn Ala Asn Arg
130 135 140
Ile Ala Leu Asp Phe Gln Arg Gly Asn Asp Val Ala Phe His Phe Asn
145 150 155 160
Pro Arg Phe Asn Glu Asn Asn Arg Arg Val Ile Val Cys Asn Thr Lys
165 170 175
Leu Asp Asn Asn Trp Gly Arg Glu Glu Arg Gln Ser Val Phe Pro Phe
180 185 190
Glu Ser Gly Lys Pro Phe Lys Ile His Val Leu Val Glu Pro Asp His
195 200 205
Phe Lys Val Ala Val Asn Asp Ala His Leu Leu Gln Tyr Asn His Arg
210 215 220
Val Lys Lys Leu Asn Glu Ile Ser Lys Leu Gly Ile Ser Gly Asp Ile
225 230 235 240
Asp Leu Thr Ser Ala Ser Tyr Thr Met Ile
245 250
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<211> 1428
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 97
atgggttgga gcctcatctt gctcttcctt gtcgctgttg ctacgcgtgt ccactccgaa 60
gtgcagctgg tggagtctgg cggaggactg gtgcagccag ggggcagcct gagactgtct 120
tgcgccgcct ccggcttcaa catcaaggac acctacatcc actgggtccg ccaggcacca 180
ggcaagggac tggaatgggt ggcccggatc taccctacca acggctacac cagatacgcc 240
gactccgtga agggccggtt caccatctcc gccgacacct ccaagaacac cgcctacctg 300
cagatgaatt ccctgagggc cgaggacacc gccgtgtact actgctccag atggggaggc 360
gacggcttct acgccatgga ctactggggc cagggcaccc tggtcacagt gtcctctgct 420
agcaccaagg gcccatcggt cttccccctg gcaccctcct ccaagagcac ctctgggggc 480
acagcggccc tgggctgcct ggtcaaggac tacttccccg aaccggtgac ggtgtcgtgg 540
aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 600
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 660
atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 720
tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac 900
gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 960
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
gccaaagggc agccccgaga accacaggtg tacaccctgc ccccatgccg ggatgagctg 1140
accaagaacc aggtcagcct gtggtgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1200
gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag aacaactaca agaccacgcc tcccgtgctg 1260
gactccgacg gctccttctt cctctacagc aagctcaccg tggacaagag caggtggcag 1320
caggggaacg tcttctcatg ctccgtgatg catgaggctc tgcacaacca ctacacgcag 1380
aagagcctct ccctgtctcc gggtgggcat caccaccatc accattga 1428
<210> 98
<211> 705
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 98
atgagggtcc ccgctcagct cctggggctc ctgctgctct ggctcccagg tgcacgatgt 60
gacatccaga tgacccagtc cccctcctcc ctgtctgcct ccgtgggcga cagagtgacc 120
atcacctgtc gggcctccca ggatgtgaac accgccgtgg cctggtatca gcagaagcct 180
ggcaaggccc ctaagctgct gatctactcc gcctccttcc tgtactccgg cgtgccctcc 240
cggttctccg gctccagatc cggcaccgac ttcaccctga ccatctccag cctgcagcct 300
gaggacttcg ccacctacta ctgccagcag cactacacca cccctccaac cttcggccag 360
ggcaccaagg tggagatcaa gcgtacggtg gctgcaccat ctgtcttcat cttcccgcca 420
tctgatgagc agttgaaatc tggaactgcc tctgttgtgt gcctgctgaa taacttctat 480
cccagagagg ccaaagtaca gtggaaggtg gataacgccc tccaatcggg taactcccag 540
gagagtgtca cagagcagga cagcaaggac agcacctaca gcctcagcag caccctgacg 600
ctgagcaaag cagactacga gaaacacaaa gtctacgcct gcgaagtcac ccatcagggc 660
ctgagctcgc ccgtcacaaa gagcttcaac aggggagagt gttga 705
<210> 99
<211> 1431
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 99
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcccag 60
gtacaactgc agcagcctgg ggctgagctg gtgaagcctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac atttaccagt tacaatatgc actgggtaaa acagacacct 180
ggtcggggcc tggaatggat tggagctatt tatcccggaa atggtgatac ttcctacaat 240
cagaagttca aaggcaaggc cacattgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag atcgacttac 360
tacggcggtg actggtactt caatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctctgca 420
gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600
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tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agcagagccc 720
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 780
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatg ccgggatgag 1140
ctgaccaaga accaggtcag cctgtggtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtggg catcaccacc atcaccattg a 1431
<210> 100
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 100
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcacaa 60
attgttctct cccagtctcc agcaatcctg tctgcatctc caggggagaa ggtcacaatg 120
acttgcaggg ccagctcaag tgtaagttac atccactggt tccagcagaa gccaggatcc 180
tcccccaaac cctggattta tgccacatcc aacctggctt ctggagtccc tgttcgcttc 240
agtggcagtg ggtctgggac ttcttactct ctcacaatca gcagagtgga ggctgaagat 300
gctgccactt attactgcca gcagtggact agtaacccac ccacgttcgg aggggggacc 360
aagctggaaa tcaaacgtac ggtggctgca ccatctgtct tcatcttccc gccatctgat 420
gagcagttga aatctggaac tgcctctgtt gtgtgcctgc tgaataactt ctaccccaga 480
gaagccaaag tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcaga gcggaaacag ccaggaaagc 540
gtgacagagc aggattccaa ggattccaca tacagcctga gcagcacact gacactgtcc 600
aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcctgcgaag tgacacacca gggactgtcc 660
tcccctgtga caaagagctt caacagagga gaatgctga 699
<210> 101
<211> 1425
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 101
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcccag 60
gtgcagctga aacagagcgg cccgggcctg gtgcagccga gccagagcct gagcattacc 120
tgcaccgtga gcggctttag cctgaccaac tatggcgtgc attgggtgcg ccagagcccg 180
ggcaaaggcc tggaatggct gggcgtgatt tggagcggcg gcaacaccga ttataacacc 240
ccgtttacca gccgcctgag cattaacaaa gataacagca aaagccaggt gttttttaaa 300
atgaacagcc tgcagagcaa cgataccgcg atttattatt gcgcgcgcgc gctgacctat 360
tatgattatg aatttgcgta ttggggccag ggcaccctgg tgaccgtgag cgcggctagc 420
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 660
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 720
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aactcctggg gggaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 960
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catgccggga tgagctgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgtg gtgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg tgggcatcac caccatcacc attga 1425
<210> 102
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 102
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgac 60
atcctgctca cccagagccc ggtgatcctg tcggtcagcc ccggcgagcg ggtgagcttc 120
agctgccgcg ccagccagtc gatcgggacg aacatccact ggtaccagca gcggaccaac 180
ggcagccccc gcctgctcat caagtacgcg agcgagagca tcagcgggat cccctcgcgg 240
ttcagcggca gcgggagcgg caccgacttc accctgagca tcaacagcgt ggagtcggag 300
gacatcgccg actactactg ccagcagaac aacaactggc cgacgacctt cggcgccggg 360
accaagctgg agctcaagcg caccgtcgcc gcgcccagcg tgttcatctt cccgcccagc 420
gacgagcagc tgaagagcgg cacggccagc gtggtctgcc tgctcaacaa cttctacccc 480
cgggaggcca aggtgcagtg gaaggtggac aacgccctgc agtcggggaa cagccaggag 540
agcgtcaccg agcaggacag caaggacagc acctacagcc tgtcgagcac cctcacgctg 600
agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcgtgcg aggtgaccca ccagggcctg 660
agcagccccg tcaccaagtc gttcaaccgc ggagaatgct ga 702
<210> 103
<211> 1788
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 103
atgctgctgc tgctgctgct gcccctgctc tgggggaggg agagggtgga aggacagaag 60
agtaaccgga aggattactc gctgacgatg cagagttccg tgaccgtgca agagggcatg 120
tgtgtccatg tgcgctgctc cttctcctac ccagtggaca gccagactga ctctgaccca 180
gttcatggct actggttccg ggcagggaat gatataagct ggaaggctcc agtggccaca 240
aacaacccag cttgggcagt gcaggaggaa actcgggacc gattccacct ccttggggac 300
ccacagacca aaaattgcac cctgagcatc agagatgcca gaatgagtga tgcggggaga 360
tacttctttc gtatggagaa aggaaatata aaatggaatt ataaatatga ccagctctct 420
gtgaacgtga cagccttgac ccacaggccc aacatcctta tccccggtac cctggagtct 480
ggctgcttcc agaatctgac ctgctctgtg ccctgggcct gtgagcaggg gacgccccct 540
atgatctcct ggatggggac ctctgtgtcc cccctgcacc cctccaccac ccgctcctca 600
gtgctcaccc tcatcccaca gccccagcac cacggcacca gcctcacctg tcaggtgacc 660
ttgcctgggg ccggcgtgac cacgaacagg accatccaac tcaatgtgtc ctaccctcct 720
cagaacttga ctgtgactgt cttccaagga gaaggcacag catccacagc tctggggaac 780
agctcatctc tttcagtcct agagggccag tctctgcgct tggtctgtgc tgttgacagc 840
aatccccctg ccaggctgag ctggacctgg aggagtctga ccctgtaccc ctcacagccc 900
tcaaaccctc tggtactgga gctgcaagtg cacctggggg atgaagggga attcacctgt 960
cgagctcaga actctctggg ttcccagcac gtttccctga acctctccct gcaacaggag 1020
tacacaggca aaatgaggcc tgtatcagga ggcggaggtg gaggccccaa atcttgtgac 1080
aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 1140
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 1200
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1260
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1320
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1380
aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1440
cagccccgag aaccacaggt gtgcaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1500
caggtcagcc tgagctgcgc ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1560
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1620
ggctccttct tcctcgtgag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1680
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1740
tccctgtctc cgggtgggta cccatacgat gttccagatt acgcttga 1788
<210> 104
<211> 1788
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 104
atgctgctgc tgctgctgct gcccctgctc tgggggaggg agagggtgga aggacagaag 60
agtaaccgga aggattactc gctgacgatg cagagttccg tgaccgtgca agagggcatg 120
tgtgtccatg tgcgctgctc cttctcctac ccagtggaca gccagactga ctctgaccca 180
gttcatggct actggttccg ggcagggaat gatataagct ggaaggctcc agtggccaca 240
aacaacccag cttgggcagt gcaggaggaa actcgggacc gattccacct ccttggggac 300
ccacagacca aaaattgcac cctgagcatc agagatgcca gaatgagtga tgcggggaga 360
tacttctttg ccatggagaa aggaaatata aaatggaatt ataaatatga ccagctctct 420
gtgaacgtga cagccttgac ccacaggccc aacatcctta tccccggtac cctggagtct 480
ggctgcttcc agaatctgac ctgctctgtg ccctgggcct gtgagcaggg gacgccccct 540
atgatctcct ggatggggac ctctgtgtcc cccctgcacc cctccaccac ccgctcctca 600
gtgctcaccc tcatcccaca gccccagcac cacggcacca gcctcacctg tcaggtgacc 660
ttgcctgggg ccggcgtgac cacgaacagg accatccaac tcaatgtgtc ctaccctcct 720
cagaacttga ctgtgactgt cttccaagga gaaggcacag catccacagc tctggggaac 780
agctcatctc tttcagtcct agagggccag tctctgcgct tggtctgtgc tgttgacagc 840
aatccccctg ccaggctgag ctggacctgg aggagtctga ccctgtaccc ctcacagccc 900
tcaaaccctc tggtactgga gctgcaagtg cacctggggg atgaagggga attcacctgt 960
cgagctcaga actctctggg ttcccagcac gtttccctga acctctccct gcaacaggag 1020
tacacaggca aaatgaggcc tgtatcagga ggcggaggtg gaggccccaa atcttgtgac 1080
aaaactcaca catgcccacc gtgcccagca cctgaactcc tggggggacc gtcagtcttc 1140
ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 1200
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 1260
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 1320
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1380
aaggtctcca acaaagccct cccagccccc atcgagaaaa ccatctccaa agccaaaggg 1440
cagccccgag aaccacaggt gtgcaccctg cccccatccc gggatgagct gaccaagaac 1500
caggtcagcc tgagctgcgc ggtcaaaggc ttctatccca gcgacatcgc cgtggagtgg 1560
gagagcaatg ggcagccgga gaacaactac aagaccacgc ctcccgtgct ggactccgac 1620
ggctccttct tcctcgtgag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1680
gtcttctcat gctccgtgat gcatgaggct ctgcacaacc actacacgca gaagagcctc 1740
tccctgtctc cgggtgggta cccatacgat gttccagatt acgcttga 1788
<210> 105
<211> 1767
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 105
atgctgctgc tgctgctgcc cctgctctgg gggagggaga gggcggaagg acagacaagt 60
aaactgctga cgatgcagag ttccgtgacg gtgcaggaag gcctgtgtgt ccatgtgccc 120
tgctccttct cctacccctc gcatggctgg atttaccctg gcccagtagt tcatggctac 180
tggttccggg aaggggccaa tacagaccag gatgctccag tggccacaaa caacccagct 240
cgggcagtgt gggaggagac tcgggaccga ttccacctcc ttggggaccc acataccaag 300
aattgcaccc tgagcatcag agatgccaga agaagtgatg cggggagata cttctttcgt 360
atggagaaag gaagtataaa atggaattat aaacatcacc ggctctctgt gaatgtgaca 420
gccttgaccc acaggcccaa catcctcatc ccaggcaccc tggagtccgg ctgcccccag 480
aatctgacct gctctgtgcc ctgggcctgt gagcagggga caccccctat gatctcctgg 540
atagggacct ccgtgtcccc cctggacccc tccaccaccc gctcctcggt gctcaccctc 600
atcccacagc cccaggacca tggcaccagc ctcacctgtc aggtgacctt ccctggggcc 660
agcgtgacca cgaacaagac cgtccatctc aacgtgtcct acccgcctca gaacttgacc 720
atgactgtct tccaaggaga cggcacagta tccacagtct tgggaaatgg ctcatctctg 780
tcactcccag agggccagtc tctgcgcctg gtctgtgcag ttgatgcagt tgacagcaat 840
ccccctgcca ggctgagcct gagctggaga ggcctgaccc tgtgcccctc acagccctca 900
aacccggggg tgctggagct gccttgggtg cacctgaggg atgcagctga attcacctgc 960
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gccacatcag gcggaggtgg aggccccaaa tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg 1080
tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag 1140
gacaccctca tgatctcccg gacccctgag gtcacatgcg tggtggtgga cgtgagccac 1200
gaagaccctg aggtcaagtt caactggtac gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag 1260
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gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc gtggagtggg agagcaatgg gcagccggag 1560
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ccatacgatg ttccagatta cgcttga 1767
<210> 106
<211> 1767
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 106
atgctgctgc tgctgctgcc cctgctctgg gggagggaga gggcggaagg acagacaagt 60
aaactgctga cgatgcagag ttccgtgacg gtgcaggaag gcctgtgtgt ccatgtgccc 120
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atagggacct ccgtgtcccc cctggacccc tccaccaccc gctcctcggt gctcaccctc 600
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<211> 2376
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
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atgctactgc cactgctgct gtcctcgctg ctgggcgggt cccaggctat ggatgggaga 60
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 108
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcccaa 60
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<211> 714
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 109
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgaa 60
attgttctca ctcagtctcc ggcaacgttg tcactcagtc ctggtgagag agctacgttg 120
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<210> 110
<211> 1407
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 110
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcccaa 60
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<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 111
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgag 60
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<210> 112
<211> 1788
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 112
atgctgctgc tgctgctgct gcccctgctc tgggggaggg agagggtgga aggacagaag 60
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<213> Artificial sequence
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<223> synthetic sequence
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atgctactgc cactgctgct gtcctcgctg ctgggcgggt cccaggctat ggatgggaga 60
ttctggatac gagtgcagga gtcagtgatg gtgccggagg gcctgtgcat ctctgtgccc 120
tgctctttct cctacccccg acaggactgg acagggtcta ccccagctta tggctactgg 180
ttcaaagcag tgactgagac aaccaagggt gctcctgtgg ccacaaacca ccagagtcga 240
gaggtggaaa tgagcacccg gggccgattc cagctcactg gggatcccgc caaggggaac 300
tgctccttgg tgatcagaga cgcgcagatg caggatgagt cacagtactt ctttcgggtg 360
gagagaggaa gctatgtgag atataatttc atgaacgatg ggttctttct aaaagtaaca 420
gccctgactc agaagcctga tgtctacatc cccgagaccc tggagcccgg gcagccggtg 480
acggtcatct gtgtgtttaa ctgggccttt gaggaatgtc cacccccttc tttctcctgg 540
acgggggctg ccctctcctc ccaaggaacc aaaccaacga cctcccactt ctcagtgctc 600
agcttcacgc ccagacccca ggaccacaac accgacctca cctgccatgt ggacttctcc 660
agaaagggtg tgagcgcaca gaggaccgtc cgactccgtg tggcctatgc ccccagagac 720
cttgttatca gcatttcacg tgacaacacg ccagccctgg agccccagcc ccagggaaat 780
gtcccatacc tggaagccca aaaaggccag ttcctgcggc tcctctgtgc tgctgacagc 840
cagccccctg ccacactgag ctgggtcctg cagaacagag tcctctcctc gtcccatccc 900
tggggcccta gacccctggg gctggagctg cccggggtga aggctgggga ttcagggcgc 960
tacacctgcc gagcggagaa caggcttggc tcccagcagc gagccctgga cctctctggc 1020
ggaggtggag gccccaaatc ttgtgacaaa actcacacat gcccaccgtg cccagcacct 1080
gaactcctgg ggggaccgtc agtcttcctc ttccccccaa aacccaagga caccctcatg 1140
atctcccgga cccctgaggt cacatgcgtg gtggtggacg tgagccacga agaccctgag 1200
gtcaagttca actggtacgt ggacggcgtg gaggtgcata atgccaagac aaagccgcgg 1260
gaggagcagt acaacagcac gtaccgtgtg gtcagcgtcc tcaccgtcct gcaccaggac 1320
tggctgaatg gcaaggagta caagtgcaag gtctccaaca aagccctccc agcccccatc 1380
gagaaaacca tctccaaagc caaagggcag ccccgagaac cacaggtgtg caccctgccc 1440
ccatcccggg atgagctgac caagaaccag gtcagcctga gctgcgcggt caaaggcttc 1500
tatcccagcg acatcgccgt ggagtgggag agcaatgggc agccggagaa caactacaag 1560
accacgcctc ccgtgctgga ctccgacggc tccttcttcc tcgtgagcaa gctcaccgtg 1620
gacaagagca ggtggcagca ggggaacgtc ttctcatgct ccgtgatgca tgaggctctg 1680
cacaaccact acacgcagaa gagcctctcc ctgtctccgg gtgggtaccc atacgatgtt 1740
ccagattacg cttga 1755
<210> 115
<211> 1182
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 115
atggccttca gcggttccca ggctccctac ctgagtccag ctgtcccctt ttctgggact 60
attcaaggag gtctccagga cggacttcag atcactgtca atgggaccgt tctcagctcc 120
agtggaacca ggtttgctgt gaactttcag actggcttca gtggaaatga cattgccttc 180
cacttcaacc ctcggtttga agatggaggg tacgtggtgt gcaacacgag gcagaacgga 240
agctgggggc ccgaggagag gaagacacac atgcctttcc agaaggggat gccctttgac 300
ctctgcttcc tggtgcagag ctcagatttc aaggtgatgg tgaacgggat cctcttcgtg 360
cagtacttcc accgcgtgcc cttccaccgt gtggacacca tctccgtcaa tggctctgtg 420
cagctgtcct acatcagctt ccagggcgga ggtggaggcc ccaaatcttg tgacaaaact 480
cacacatgcc caccgtgccc agcacctgaa gcagccgggg gaccgtcagt cttcctcttc 540
cccccaaaac ccaaggacac cctcatgatc tcccggaccc ctgaggtcac atgcgtggtg 600
gtggacgtga gccacgaaga ccctgaggtc aagttcaact ggtacgtgga cggcgtggag 660
gtgcataatg ccaagacaaa gccgcgggag gagcagtaca acagcacgta ccgtgtggtc 720
agcgtcctca ccgtcctgca ccaggactgg ctgaatggca aggagtacaa gtgcaaggtc 780
tccaacaaag ccctcggagc ccccatcgag aaaaccatct ccaaagccaa agggcagccc 840
cgagaaccac aggtgtgcac cctgccccca tcccgggatg agctgaccaa gaaccaggtc 900
agcctgagct gcgcggtcaa aggcttctat cccagcgaca tcgccgtgga gtgggagagc 960
aatgggcagc cggagaacaa ctacaagacc acgcctcccg tgctggactc cgacggctcc 1020
ttcttcctcg tgagcaagct caccgtggac aagagcaggt ggcagcaggg gaacgtcttc 1080
tcatgctccg tgatgcatga ggctctgcac aaccactaca cgcagaagag cctctccctg 1140
tctccgggtg ggtacccata cgatgttcca gattacgctt ga 1182
<210> 116
<211> 1431
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 116
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcccag 60
gtacaactgc agcagcctgg ggctgagctg gtgaagcctg gggcctcagt gaagatgtcc 120
tgcaaggctt ctggctacac atttaccagt tacaatatgc actgggtaaa acagacacct 180
ggtcggggcc tggaatggat tggagctatt tatcccggaa atggtgatac ttcctacaat 240
cagaagttca aaggcaaggc cacattgact gcagacaaat cctccagcac agcctacatg 300
cagctcagca gcctgacatc tgaggactct gcggtctatt actgtgcaag atcgacttac 360
tacggcggtg actggtactt caatgtctgg ggcgcaggga ccacggtcac cgtctctgca 420
gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agcagagccc 720
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc agccggggga 780
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcggagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatg ccgggatgag 1140
ctgaccaaga accaggtcag cctgtggtgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtggg catcaccacc atcaccattg a 1431
<210> 117
<211> 1431
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 117
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgaa 60
gttcaactgg tggagagcgg cggggggctt gtgaaaccag gcgggtccct gaaactgagc 120
tgtgctgcga gcggctacac cttcacaagc tacgttatgc attgggtgag gcaggcacct 180
ggtaagggtc ttgagtggat cggctatata aatccctaca atgatggcac gaagtacaac 240
gagaaattcc aagggcgcgt gactatttct agcgataagt caatctctac tgcctatatg 300
gaactttctt ctttgagaag cgaagacaca gctatgtact actgcgcccg aggcacctac 360
tactatggaa cccgcgtatt tgattattgg gggcaaggca ccttggtgac agtaagctca 420
gctagcacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 720
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaagc agccggggga 780
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840
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gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcggagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080
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gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260
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<211> 717
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 118
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgat 60
atcgtaatga cgcaatcccc agcgacgctc agtctcagcc ccggcgaacg ggcgactctt 120
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tcactcgaac ctgaggactt cgccgtttac tactgtatgc aacatctcga gtatcctatc 360
acgtttggag ctgggacgaa attggaaatc aagcgcaccg tcgccgcgcc cagcgtgttc 420
atcttcccgc ccagcgacga gcagctgaag agcggcacgg ccagcgtggt ctgcctgctc 480
aacaacttct acccccggga ggccaaggtg cagtggaagg tggacaacgc cctgcagtcg 540
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agcaccctca cgctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc gtgcgaggtg 660
acccaccagg gcctgagcag ccccgtcacc aagtcgttca accgcggaga atgctga 717
<210> 119
<211> 1422
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 119
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgag 60
gtgcagctgg tggagtctgg gggaggcttg gtccagcctg gggggtccct gagactctcc 120
tgtgcagcct ctggattcac ctttagtggc tatggcatga gctgggtccg ccaggctcca 180
gggaaggggc tggagtgggt ggccaccata actagtggtg gaacttacac ctactatcca 240
gactctgtga agggccgatt caccatctcc agagacaacg ccaagaactc actgtatctg 300
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ggaaatgcta tggactactg gggccaagga accctggtca ccgtctcctc agctagcacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 660
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 720
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag cagccggggg accgtcagtc 780
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 840
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 900
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 960
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1020
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcggagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1080
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat gccgggatga gctgaccaag 1140
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tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1260
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1320
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1380
ctctccctgt ctccgggtgg gcatcaccac catcaccatt ga 1422
<210> 120
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 120
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgaa 60
attgtgttga cacagtctcc agccaccctg tctttgtctc caggggaaag agccaccctc 120
tcctgcaggg ccagtcagac tattagcgac tacttacact ggtaccaaca gaaacctggc 180
caggctccca ggctcctcat caaatttgca tcccaatcca tttctggcat cccagccagg 240
ttcagtggca gtgggtctgg gacagacttc actctcacca tcagcagcct agagcctgaa 300
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<210> 121
<211> 1419
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 121
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcccaa 60
gttcaacttc aacaacccgg cgcagagctg gttaagcctg gggcgagtgt aatgatgagt 120
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cagttgtcta gtcttacgtc tgaggactct gcggtgtact attgcgccag ggggggttat 360
agagctatgg actactgggg gcaagggacc tccgtgaccg tatcctcagc tagcaccaag 420
ggcccatcgg tcttccccct ggcaccctcc tccaagagca cctctggggg cacagcggcc 480
ctgggctgcc tggtcaagga ctacttcccc gaaccggtga cggtgtcgtg gaactcaggc 540
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ctcagcagcg tggtgaccgt gccctccagc agcttgggca cccagaccta catctgcaac 660
gtgaatcaca agcccagcaa caccaaggtg gacaagaaag ttgagcccaa atcttgtgac 720
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ctcttccccc caaaacccaa ggacaccctc atgatctccc ggacccctga ggtcacatgc 840
gtggtggtgg acgtgagcca cgaagaccct gaggtcaagt tcaactggta cgtggacggc 900
gtggaggtgc ataatgccaa gacaaagccg cgggaggagc agtacaacag cacgtaccgt 960
gtggtcagcg tcctcaccgt cctgcaccag gactggctga atggcaagga gtacaagtgc 1020
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cagccccgag aaccacaggt gtacaccctg cccccatgcc gggatgagct gaccaagaac 1140
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ggctccttct tcctctacag caagctcacc gtggacaaga gcaggtggca gcaggggaac 1320
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<210> 122
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 122
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgat 60
gtgttgatga cgcaaacccc attgtctctc ccagtaagcc tgggcgacca agcgagtatc 120
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agcaccctca cgctgagcaa ggccgactac gagaagcaca aggtgtacgc gtgcgaggtg 660
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 123
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cagatgaata gtttgcgagc cgaggatacg gctgtctact actgtgccag gatcaagttg 360
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aactcaggcg ccctgaccag cggcgtgcac accttcccgg ctgtcctaca gtcctcagga 600
ctctactccc tcagcagcgt ggtgaccgtg ccctccagca gcttgggcac ccagacctac 660
atctgcaacg tgaatcacaa gcccagcaac accaaggtgg acaagaaagt tgagcccaaa 720
tcttgtgaca aaactcacac atgcccaccg tgcccagcac ctgaactcct ggggggaccg 780
tcagtcttcc tcttcccccc aaaacccaag gacaccctca tgatctcccg gacccctgag 840
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gtggacggcg tggaggtgca taatgccaag acaaagccgc gggaggagca gtacaacagc 960
acgtaccgtg tggtcagcgt cctcaccgtc ctgcaccagg actggctgaa tggcaaggag 1020
tacaagtgca aggtctccaa caaagccctc ccagccccca tcgagaaaac catctccaaa 1080
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accaagaacc aggtcagcct gtggtgcctg gtcaaaggct tctatcccag cgacatcgcc 1200
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 124
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tgtactggta catcctctga cgtgggtggg tataactatg ttagttggta tcaacagcat 180
cccggtaaag ctcccaaact gatgatctac gacgtgagta ataggcccag cggtgttagt 240
aacaggtttt caggatctaa gagtggtaac acagcgtcat tgactataag tgggctgcaa 300
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gggaccggta cgaaagtcac agtccttgga cagccaaaag ccaatccgac agtaactttg 420
ttcccgccaa gctcagagga gctgcaagcg aataaagcaa ctcttgtgtg tctgataagt 480
gatttttacc cgggagcggt cactgtggcg tggaaggcag acgggtcacc agttaaggct 540
ggagtggaga ccacgaaacc gagcaagcaa agcaacaaca aatatgccgc atcatcatat 600
ctgtctctga cccccgagca gtggaagtcc catcgaagtt actcttgcca ggtcacccat 660
gagggctcta ctgttgagaa gacggtcgct cccacggagt gttaa 705
<210> 125
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 125
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgaa 60
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caaatgaatt cactccgagc tgaggatact gccgtgtatt actgcgcgag acggcattgg 360
ccgggaggtt ttgattattg gggtcaggga accctcgtta ccgtgtcatc agctagcacc 420
aagggcccat cggtcttccc cctggcaccc tcctccaaga gcacctctgg gggcacagcg 480
gccctgggct gcctggtcaa ggactacttc cccgaaccgg tgacggtgtc gtggaactca 540
ggcgccctga ccagcggcgt gcacaccttc ccggctgtcc tacagtcctc aggactctac 600
tccctcagca gcgtggtgac cgtgccctcc agcagcttgg gcacccagac ctacatctgc 660
aacgtgaatc acaagcccag caacaccaag gtggacaaga aagttgagcc caaatcttgt 720
gacaaaactc acacatgccc accgtgccca gcacctgaag cagccggggg accgtcagtc 780
ttcctcttcc ccccaaaacc caaggacacc ctcatgatct cccggacccc tgaggtcaca 840
tgcgtggtgg tggacgtgag ccacgaagac cctgaggtca agttcaactg gtacgtggac 900
ggcgtggagg tgcataatgc caagacaaag ccgcgggagg agcagtacaa cagcacgtac 960
cgtgtggtca gcgtcctcac cgtcctgcac caggactggc tgaatggcaa ggagtacaag 1020
tgcaaggtct ccaacaaagc cctcggagcc cccatcgaga aaaccatctc caaagccaaa 1080
gggcagcccc gagaaccaca ggtgtacacc ctgcccccat gccgggatga gctgaccaag 1140
aaccaggtca gcctgtggtg cctggtcaaa ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag 1200
tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac tacaagacca cgcctcccgt gctggactcc 1260
gacggctcct tcttcctcta cagcaagctc accgtggaca agagcaggtg gcagcagggg 1320
aacgtcttct catgctccgt gatgcatgag gctctgcaca accactacac gcagaagagc 1380
ctctccctgt ctccgggtgg gcatcaccac catcaccatt ga 1422
<210> 126
<211> 702
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 126
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgac 60
atacaaatga cccaaagtcc aagctctctt tcagcatcag ttggagatcg cgttactatc 120
acctgccgcg cgagtcaaga cgtaagcact gctgtagcat ggtatcaaca gaagccaggg 180
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ttttctggca gtggaagtgg cacggacttt acactcacca tcagtagctt gcagccagaa 300
gattttgcga cgtattactg tcaacaatat ttgtaccacc cagcgacttt tgggcaggga 360
accaaggtcg agataaagcg caccgtcgcc gcgcccagcg tgttcatctt cccgcccagc 420
gacgagcagc tgaagagcgg cacggccagc gtggtctgcc tgctcaacaa cttctacccc 480
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agcgtcaccg agcaggacag caaggacagc acctacagcc tgtcgagcac cctcacgctg 600
agcaaggccg actacgagaa gcacaaggtg tacgcgtgcg aggtgaccca ccagggcctg 660
agcagccccg tcaccaagtc gttcaaccgc ggagaatgct ga 702
<210> 127
<211> 2799
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 127
atgcatctgc tggggccctg gctgctgctg ctggtgctgg agtacttggc tttctctgac 60
tcaagtaaat gggtttttga gcaccctgaa accctctacg cctgggaggg ggcctgcgtc 120
tggatcccct gcacctacag agccctagat ggtgacctgg aaagcttcat cctgttccac 180
aatcctgagt ataacaagaa cacctcgaag tttgatggga caagactcta tgaaagcaca 240
aaggatggga aggttccttc tgagcagaaa agggtgcaat tcctgggaga caagaataag 300
aactgcacac tgagtatcca cccggtgcac ctcaatgaca gtggtcagct ggggctgagg 360
atggagtcca agactgagaa atggatggaa cgaatacacc tcaatgtctc tgaaaggcct 420
tttccacctc atatccagct ccctccagaa attcaagagt cccaggaagt cactctgacc 480
tgcttgctga atttctcctg ctatgggtat ccgatccaat tgcagtggct cctagagggg 540
gttccaatga ggcaggctgc tgtcacctcg acctccttga ccatcaagtc tgtcttcacc 600
cggagcgagc tcaagttctc cccacagtgg agtcaccatg ggaagattgt gacctgccag 660
cttcaggatg cagatgggaa gttcctctcc aatgacacgg tgcagctgaa cgtgaagcac 720
accccgaagt tggagatcaa ggtcactccc agtgatgcca tagtgaggga gggggactct 780
gtgaccatga cctgcgaggt cagcagcagc aacccggagt acacgacggt atcctggctc 840
aaggatggga cctcgctgaa gaagcagaat acattcacgc taaacctgcg cgaagtgacc 900
aaggaccaga gtgggaagta ctgctgtcag gtctccaatg acgtgggccc gggaaggtcg 960
gaagaagtgt tcctgcaagt gcagtatgcc ccggaacctt ccacggttca gatcctccac 1020
tcaccggctg tggagggaag tcaagtcgag tttctttgca tgtcactggc caatcctctt 1080
ccaacaaatt acacgtggta ccacaatggg aaagaaatgc agggaaggac agaggagaaa 1140
gtccacatcc caaagatcct cccctggcac gctgggactt attcctgtgt ggcagaaaac 1200
attcttggta ctggacagag gggcccggga gctgagctgg atgtccagta tcctcccaag 1260
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atctccccag aagatgctgg gagttacagc tgctgggtga acaactccat aggacagaca 1740
gcgtccaagg cctggacact tgaagtgctg tatgcaccca ggaggctgcg tgtgtccatg 1800
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gggaccaaca gtgtgggcaa gggccgttcg cctctcagca ccctcaccgt ctactatagc 2040
ccggagacca tcggcaggcg aggcggaggt ggaggcccca aatcttgtga caaaactcac 2100
acatgcccac cgtgcccagc acctgaagca gccgggggac cgtcagtctt cctcttcccc 2160
ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 2220
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 2280
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 2340
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 2400
aacaaagccc tcggagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 2460
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ttcctcgtga gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 2700
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 2760
ccgggtgggt acccatacga tgttccagat tacgcttga 2799
<210> 128
<211> 1716
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 128
atgcatctgc tggggccctg gctgctgctg ctggtgctgg agtacttggc tttctctgac 60
tcaagtaaat gggtttttga gcaccctgaa accctctacg cctgggaggg ggcctgcgtc 120
tggatcccct gcacctacag agccctagat ggtgacctgg aaagcttcat cctgttccac 180
aatcctgagt ataacaagaa cacctcgaag tttgatggga caagactcta tgaaagcaca 240
aaggatggga aggttccttc tgagcagaaa agggtgcaat tcctgggaga caagaataag 300
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accccgaagt tggagatcaa ggtcactccc agtgatgcca tagtgaggga gggggactct 780
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ggtgggtacc catacgatgt tccagattac gcttga 1716
<210> 129
<211> 1755
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 129
atgctactgc cactgctgct gtcctcgctg ctgggcgggt cccaggctat ggatgggaga 60
ttctggatac gagtgcagga gtcagtgatg gtgccggagg gcctgtgcat ctctgtgccc 120
tgctctttct cctacccccg acaggactgg acagggtcta ccccagctta tggctactgg 180
ttcaaagcag tgactgagac aaccaagggt gctcctgtgg ccacaaacca ccagagtcga 240
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<210> 130
<211> 1641
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 130
atgattgctt cacagtttct ctcagctctc actttggtgc ttctcattaa agagagtgga 60
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<210> 131
<211> 1701
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 131
atggccaact gccaaatagc catcttgtac cagagattcc agagagtggt ctttggaatt 60
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ctgcccccat cccgggatga gctgaccaag aaccaggtca gcctgagctg cgcggtcaaa 1440
ggcttctatc ccagcgacat cgccgtggag tgggagagca atgggcagcc ggagaacaac 1500
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
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<223> synthetic sequence
<400> 132
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gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 960
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<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 134
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattcccaa 60
gttcaactgg tccagagtgg aggcggagta gtgcaacccg gtaggtcact ccggctgagt 120
tgtaaggctt cagggtatac tttcacgcgc tacacgatgc actgggtacg acaagccccc 180
ggaaaagggc tggaatggat aggctacatc aatccgagta gaggctacac aaactataat 240
cagaaggtca aagataggtt tactatttcc cgcgataaca gcaaaaatac ggcttttctc 300
caaatggact ctttgaggcc cgaagacact ggggtttatt tttgtgccag gtattacgat 360
gaccactatt gtttggacta ctggggacag ggcaccccag tcacggttag cagtgctagc 420
accaagggcc catcggtctt ccccctggca ccctcctcca agagcacctc tgggggcaca 480
gcggccctgg gctgcctggt caaggactac ttccccgaac cggtgacggt gtcgtggaac 540
tcaggcgccc tgaccagcgg cgtgcacacc ttcccggctg tcctacagtc ctcaggactc 600
tactccctca gcagcgtggt gaccgtgccc tccagcagct tgggcaccca gacctacatc 660
tgcaacgtga atcacaagcc cagcaacacc aaggtggaca agaaagttga gcccaaatct 720
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagcagccgg gggaccgtca 780
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 840
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 900
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 960
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 1020
aagtgcaagg tctccaacaa agccctcgga gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 1080
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtac accctgcccc catgccggga tgagctgacc 1140
aagaaccagg tcagcctgtg gtgcctggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 1200
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1260
tccgacggct ccttcttcct ctacagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1320
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1380
agcctctccc tgtctccggg tgggcatcac caccatcacc attga 1425
<210> 135
<211> 699
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 135
atgggatggt catgtatcat cctttttcta gtagcaactg caaccggtgt acattccgat 60
atacaaatga cccaatcacc atctagcctc tctgcctcag taggtgaccg ggttacgata 120
acctgttctg cctcctctag cgtctcctat atgaattggt atcaacaaac accaggcaaa 180
gcgcccaaac gatggatcta cgacacgtcc aagttggcat ctggagtgcc ctcacgcttc 240
tcaggaagcg gatcagggac ggattacacc tttaccatta gcagcctgca accagaggac 300
attgcaactt attattgcca gcaatggtca tcaaatccat tcaccttcgg tcaaggcact 360
aagctccaga taactcgcac cgtcgccgcg cccagcgtgt tcatcttccc gcccagcgac 420
gagcagctga agagcggcac ggccagcgtg gtctgcctgc tcaacaactt ctacccccgg 480
gaggccaagg tgcagtggaa ggtggacaac gccctgcagt cggggaacag ccaggagagc 540
gtcaccgagc aggacagcaa ggacagcacc tacagcctgt cgagcaccct cacgctgagc 600
aaggccgact acgagaagca caaggtgtac gcgtgcgagg tgacccacca gggcctgagc 660
agccccgtca ccaagtcgtt caaccgcgga gaatgctga 699
<210> 136
<211> 1194
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 136
atgctgctgc tgctgctgcc cctgctctgg gggagggaga gggcggaagg acaggcttgt 60
ggtctggtcg ccagcaacct gaatctcaaa cctggagagt gccttcgagt gcgaggcgag 120
gtggctcctg acgctaagag cttcgtgctg aacctgggca aagacagcaa caacctgtgc 180
ctgcacttca accctcgctt caacgcccac ggcgacgcca acaccatcgt gtgcaacagc 240
aaggacggcg gggcctgggg gaccgagcag cgggaggctg tctttccctt ccagcctgga 300
agtgttgcag aggtgtgcat caccttcgac caggccaacc tgaccgtcaa gctgccagat 360
ggatacgaat tcaagttccc caaccgcctc aacctggagg ccatcaacta catggcagct 420
gacggtgact tcaagatcaa atgtgtggcc tttgacggcg gaggtggagg ccccaaatct 480
tgtgacaaaa ctcacacatg cccaccgtgc ccagcacctg aagcagccgg gggaccgtca 540
gtcttcctct tccccccaaa acccaaggac accctcatga tctcccggac ccctgaggtc 600
acatgcgtgg tggtggacgt gagccacgaa gaccctgagg tcaagttcaa ctggtacgtg 660
gacggcgtgg aggtgcataa tgccaagaca aagccgcggg aggagcagta caacagcacg 720
taccgtgtgg tcagcgtcct caccgtcctg caccaggact ggctgaatgg caaggagtac 780
aagtgcaagg tctccaacaa agccctccca gcccccatcg agaaaaccat ctccaaagcc 840
aaagggcagc cccgagaacc acaggtgtgc accctgcccc catcccggga tgagctgacc 900
aagaaccagg tcagcctgag ctgcgcggtc aaaggcttct atcccagcga catcgccgtg 960
gagtgggaga gcaatgggca gccggagaac aactacaaga ccacgcctcc cgtgctggac 1020
tccgacggct ccttcttcct cgtgagcaag ctcaccgtgg acaagagcag gtggcagcag 1080
gggaacgtct tctcatgctc cgtgatgcat gaggctctgc acaaccacta cacgcagaag 1140
agcctctccc tgtctccggg tgggtaccca tacgatgttc cagattacgc ttga 1194
<210> 137
<211> 1539
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> synthetic sequence
<400> 137
atgctgctgc tgctgctgcc cctgctctgg gggagggaga gggcggaagg acaggcagac 60
aatttttcgc tccatgatgc gttatctggg tctggaaacc caaaccctca aggatggcct 120
ggcgcatggg ggaaccagcc tgctggggca gggggctacc caggggcttc ctatcctggg 180
gcctaccccg ggcaggcacc cccaggggct tatcctggac aggcacctcc aggcgcctac 240
catggagcac ctggagctta tcccggagca cctgcacctg gagtctaccc agggccaccc 300
agcggccctg gggcctaccc atcttctgga cagccaagtg cccccggagc ctaccctgcc 360
actggcccct atggcgcccc tgctgggcca ctgattgtgc cttataacct gcctttgcct 420
gggggagtgg tgcctcgcat gctgataaca attctgggca cggtgaagcc caatgcaaac 480
agaattgctt tagatttcca aagagggaat gatgttgcct tccactttaa cccacgcttc 540
aatgagaaca acaggagagt cattgtttgc aatacaaagc tggataataa ctggggaagg 600
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gttgaacctg accacttcaa ggttgcagtg aatgatgctc acttgttgca gtacaatcat 720
cgggttaaaa aactcaatga aatcagcaaa ctgggaattt ctggtgacat agacctcacc 780
agtgcttcat ataccatgat aggcggaggt ggaggcccca aatcttgtga caaaactcac 840
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ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg 960
gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg 1020
cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag cagtacaaca gcacgtaccg tgtggtcagc 1080
gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc 1140
aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa accatctcca aagccaaagg gcagccccga 1200
gaaccacagg tgtgcaccct gcccccatcc cgggatgagc tgaccaagaa ccaggtcagc 1260
ctgagctgcg cggtcaaagg cttctatccc agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat 1320
gggcagccgg agaacaacta caagaccacg cctcccgtgc tggactccga cggctccttc 1380
ttcctcgtga gcaagctcac cgtggacaag agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca 1440
tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac cactacacgc agaagagcct ctccctgtct 1500
ccgggtgggt acccatacga tgttccagat tacgcttga 1539
Claims (53)
- 이중특이적 분자로서,
세포 표적화 모이어티; 및
글리칸 결합 모이어티를 포함하는, 이중특이적 분자. - 제1항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 암세포 표적화 모이어티인, 이중특이적 분자.
- 제2항에 있어서, 상기 암세포 표적화 모이어티는 5T4, AXL 수용체 티로신 키나제(AXL), B-세포 성숙화 항원(BCMA), c-MET, C4.4a, 탄산무수화효소 6(CA6), 탄산무수화효소 9(CA9), 카드헤린(Cadherin)-6, CD19, CD20, CD22, CD25, CD27L, CD30, CD33, CD37, CD44, CD44v6, CD56, CD70, CD74, CD79b, CD123, CD138, 암배아 항원(CEA), cKit, 크립토 단백질, CS1, 델타-유사 정규(canonical) Notch 리간드 3(DLL3), 엔도텔린 수용체 유형 B(EDNRB), 에프린 A4(EFNA4), 표피 성장 인자 수용체(EGFR), EGFRvIII, 엑토뉴클레오타이드 피로포스파타제/포스포디에스테라제 3(ENPP3), EPH 수용체 A2(EPHA2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 2(FGFR2), 섬유아세포 성장 인자 수용체 3(FGFR3), FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3), 엽산염 수용체 1(FOLR1), GD2 강글리오사이드, 당단백질 비-전이성 B(GPNMB), 구아닐레이트 사이클라제 2-C(GUCY2C), 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2), 인간 표피 성장 인자 수용체 3(HER3), 인테그린 알파, 리소좀-연관 막 단백질 1(LAMP-1), Lewis Y, LIV-1, 류신 풍부 반복부 함유 15(LRRC15: leucine rich repeat containing 15), 메소텔린(MSLN), 뮤신 1(MUC1), 뮤신 16(MUC16), 나트륨-의존적 포스페이트 수송 단백질 2B(NaPi2b), Nectin-4, NMB, NOTCH3, p-카드헤린(p-CAD), 프로그래밍된 세포사멸 수용체 리간드 1(PD-L1), 프로그래밍된 세포사멸 수용체 리간드 2(PD-L2), 전립선-특이적 막 항원(PSMA), 단백질 티로신 키나제 7(PTK7), 용질 담체 패밀리 44 구성원 4(SLC44A4), SLIT 유사 패밀리 구성원 6(SLITRK6), STEAP 패밀리 구성원 1(STEAP1), 조직 인자(TF), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 단백질-1(TIM-1), Tn 항원, 세포영양막 세포-표면 항원(TROP-2: trophoblast cell-surface antigen) 및 빌름스 종양 1(WT1)로 이루어진 군으로부터 선택된 암세포 표면 분자와 결합하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제1항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 면역 세포 표적화 모이어티인, 이중특이적 분자.
- 제4항에 있어서, 상기 면역 세포 표적화 모이어티는 PD-1, PD-L1, PD-L2, CLTA-4, VISTA, LAG-3, TIM-3, CD24, CD47, SIRP알파, CD3, CD8, CD4, CD28, CD80, CD86, CD19, ICOS, OX40, OX40L, GD3 강글리오사이드, TIGIT, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-15, galectin-9, B7-H3, B7-H4, CD40, CD40L, B7RP1, CD70, CD27, BTLA, HVEM, KIR, 4-1BB, 4-1BBL, CD226, CD155, CD112, GITR, GITRL, A2aR, CD137, CD137L, CD45, CD206, CD163, TRAIL, NKG2D, CD16 및 TGF-베타로 이루어진 군으로부터 선택된 면역 세포 표면 분자와 결합하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티는 시알로글리칸 결합 모이어티를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제6항에 있어서, 상기 시알로글리칸 결합 모이어티는 렉틴의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제7항에 있어서, 상기 렉틴은 시알산 결합 면역글로불린 유사 렉틴(시글렉)인, 이중특이적 분자.
- 제8항에 있어서, 상기 시글렉은 CD33 관련 시글렉인, 이중특이적 분자.
- 제9항에 있어서, 상기 CD33 관련 시글렉은 Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-10으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 이중특이적 분자.
- 제10항에 있어서, 상기 CD33 관련 시글렉은 Siglec-7인, 이중특이적 분자.
- 제10항에 있어서, 상기 CD33 관련 시글렉은 Siglec-9인, 이중특이적 분자.
- 제8항에 있어서, 상기 시글렉은 Siglec-15인, 이중특이적 분자.
- 제6항에 있어서, 상기 시알로글리칸 결합 모이어티는 시글렉 유사 어드헤신(adhesin)의 시알로글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티는 C형 렉틴의 글리칸 결합 모이어티를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제15항에 있어서, 상기 C형 렉틴은 DECTIN-1, 렉틴 유사 산화 저밀도 지질단백질 수용체-1(LOX-1), C형 렉틴 유사 수용체-1(CLEC-1), C형 렉틴 유사 수용체 2(CLEC-2), 골수 억제 C형 렉틴 유사 수용체(MICL), CLEC9A, DC 면역수용체(DCIR), DECTIN-2, 혈액 DC 항원-2(BDCA-2), 대식세포 유도성 C형 렉틴(MINCLE), 대식세포 갈락토스 렉틴(MGL) 또는 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티는 갈렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제17항에 있어서, 상기 갈렉틴은 Gal-1, Gal-2, Gal-3, Gal-4, Gal-5, Gal-6, Gal-7, Gal-8, Gal-9, Gal-10, Gal-11, Gal-12, Gal-13, Gal-14 또는 Gal-15인, 이중특이적 분자.
- 제17항에 있어서, 상기 갈렉틴은 Gal-1인, 이중특이적 분자.
- 제17항에 있어서, 상기 갈렉틴은 Gal-3인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티는 셀렉틴의 글리칸 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제21항에 있어서, 상기 셀렉틴은 P-Selectin(CD62P), E-Selectin(CD62E) 또는 L-Selectin(CD62L)인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 표적 세포의 표면 상의 수용체에 대한 리간드, 또는 표적 세포 상의 세포 표면 분자에 결합하는 소분자를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 항체의 항원 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함하는 항체 중쇄 및 가변 경쇄(VL) 영역을 포함하는 항체 경쇄를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제25항에 있어서, 상기 항체 중쇄는 CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 항체 중쇄는 CH2 도메인, CH3 도메인 또는 둘 모두를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제25항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 중쇄는 단편 결정성(Fc) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티는 항체 중쇄 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제29항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티의 항체 중쇄 도메인은 CH1 도메인, 힌지 영역, CH2 도메인, CH3 도메인 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제29항 또는 제30항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티의 항체 중쇄 도메인은 CH2 도메인, CH3 도메인 또는 둘 모두를 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티의 항체 중쇄 도메인은 단편 결정성(Fc) 영역을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티가 CH3 도메인을 포함하는 항체 중쇄를 포함하고, 상기 이중특이적 분자가 놉-인투-홀(knobs-into-holes) 변형된 CH3 도메인을 포함하는 이종이합체인, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 글리칸 결합 모이어티에 융합된 세포 표적화 모이어티를 포함하는 융합 단백질인 이중특이적 분자.
- 제34항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 상기 글리칸 결합 모이어티에 직접적으로 융합된, 이중특이적 분자.
- 제34항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 링커를 통해 상기 글리칸 결합 모이어티에 간접적으로 융합된, 이중특이적 분자.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리칸 결합 모이어티에 접합된 상기 세포 표적화 모이어티를 포함하는 접합체인 이중특이적 분자.
- 핵산으로서,
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 이중특이적 분자의 세포 표적화 모이어티;
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항의 이중특이적 분자의 글리칸 결합 모이어티; 또는
둘 모두를 인코딩하는 핵산. - 제38항의 핵산을 포함하는 발현 벡터.
- 약제학적 조성물로서,
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항의 이중특이적 분자; 및
약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물. - 제40항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 암세포 표적화 모이어티인, 약제학적 조성물.
- 제40항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 면역 세포 표적화 모이어티인, 약제학적 조성물.
- 키트로서,
제40항 내지 제42항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량; 및
상기 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하기 위한 지침서를 포함하는, 키트. - 제43항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 둘 이상의 단위 투여용량을 포함하는 키트.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티가 암세포 표적화 모이어티이고, 상기 지침서는 항종양 면역의 강화가 필요한 개체에게 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 투여하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
- 제43항 또는 제44항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티가 면역 세포 표적화 모이어티이고, 상기 지침서는 면역 반응의 강화 또는 억제가 필요한 개체에게 약제학적 조성물의 하나 이상의 단위 투여용량을 투여하기 위한 지침서를 포함하는, 키트.
- 항종양 면역의 강화를 필요로 하는 개체의 항종양 면역을 강화시키는 방법으로서,
유효량의 제41항의 약제학적 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법. - 면역 반응의 강화 또는 억제를 필요로 하는 개체의 면역 반응을 강화하거나 억제시키는 방법으로서,
유효량의 제42항의 약제학적 조성물을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법. - 제47항 또는 제48항에 있어서, 상기 투여는 비경구 투여에 의한 것인, 방법.
- 이중특이적 분자로서,
Fc 영역에 융합된 세포 표적화 모이어티; 및
Fc 영역에 융합된 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티를 포함하며,
세포 표적화 모이어티 및 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 Fc 영역을 통해 이종이합체화되는 것인, 이중특이적 분자. - 제50항에 있어서, 상기 세포 표적화 모이어티는 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은, 이중특이적 분자.
- 제50항 또는 제51항에 있어서, 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 모이어티는 세포 표면 리간드에 결합하는 수용체의 리간드 결합 도메인을 포함하는 것인, 이중특이적 분자.
- 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 놉-인투-홀 변형된 CH3 도메인을 포함하는 이종이합체인 이중특이적 분자.
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