KR20200064083A - 항원-제시 폴리펩티드 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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KR20200064083A
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로날드 디. 3세 사이델
로돌포 제이. 차파로
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큐 바이오파마, 인크.
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Abstract

본 발명은 단일-사슬 항원 제시 폴리펩티드 및 다량체 항원 제시 폴리펩티드를 포함하는 항원 제시 폴리펩티드를 제공한다. 본 발명은 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산, 뿐만 아니라 이러한 핵산으로 유전자 변형된 세포를 제공한다. 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드는 T 세포의 활성을 조절함에 유용하다. 그러므로, 본 발명은 T 세포의 활성 조절 방법을 제공한다.

Description

항원-제공 폴리펩타이드 및 그 사용 방법
상호 참조
본 출원은 2017년 9월 7일에 출원된 미국 가특허 출원 제 62/555,526호, 및 2018년 6월 29일 출원된 미국 가특허 출원 제 62/692,314호의 우선권의 이익을 주장하며, 이는 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
도입
포유 동물 면역계의 적절한 기능의 중심은 2개의 특수한 세포 유형인, 항원-제시 세포 (“APC”)와 T 세포 사이의 협응된 활동 및 통신이다. APC는 외래 유기체의 단백질 또는 (예컨대, 암 세포에서의 유전적 돌연변이로 인한) 비정상 단백질을 T 세포를 포함한 보다 큰 면역계에 의한 정밀한 조사를 위한 신호로서 적합한 더 작은 단편으로 포획 및 파괴하는 역할을 한다. 특히, APC는 단백질을 작은 펩티드 단편으로 분해한 다음, 주조직 적합성 복합체 (“MHC”)의 단백질과 짝을 이루어 세포 표면에 제시된다. T 세포 에피토프로도 알려진 펩티드 단편과 함께 MHC의 세포 표면 디스플레이는 T 세포에 의해 감시되는 기저 스캐폴드를 제공하여, 특이적 인식을 가능하게 한다. 펩티드 단편은 병원체 유래, 종양 유래 또는 천연 숙주 단백질 (자체 단백질)로부터 유래 될 수 있다. 또한, APC는 그 존재가 확대된 위협 수준을 나타내는 세균 독소, 바이러스 단백질, 바이러스 DNA, 바이러스 RNA 등과 같은 다른 외부 성분을 인식 할 수 있다. APC는 보다 효과적인 반응을 생성하기 위해 추가적인 공동자극 신호를 통해 이 정보를 T 세포에 전달한다.
T 세포는 특이적 세포 표면 수용체인 T 세포 수용체 (“TCR”)를 통해 펩티드-주 조직 적합성 복합체 ( “pMHC”) 복합체를 인식한다. TCR은 각 T 세포에 고유하다; 결과적으로, 각 T 세포는 특정 pMHC 표적에 대해 매우 특이적이다. 잠재적 위협의 세계를 적절하게 다루기 위해, 인체에는 구별되는 TCR을 가진 매우 많은 수 (~ 10,000,000)의 서로 다른 T 세포가 존재한다. 또한, 특정 T 세포 펩티드에 특이적인 임의의 주어진 T 세포는 처음에는 총 T 세포 집단 중 매우 작은 분획이다. 비록 일반적으로 휴면 상태이고 제한된 수이지만, 특정 TCR을 보유하는 T 세포는 APC에 의해 쉽게 활성화되고 증폭되어 수백만 개의 T 세포를 포함하는 매우 강력한 T 세포 반응을 생성 할 수 있다. 이러한 활성화된 T 세포 반응은 하기에 예시된 바와 같이 바이러스 감염, 박테리아 감염, 및 종양을 포함한 다른 세포 위협을 공격하고 제거 할 수 있다. 반대로, 자가 항원 또는 공유 항원에 대한 과잉 활성 T 세포 반응의 광범위한 비특이적 활성화는 건강한 조직 또는 세포를 부적절하게 공격하고 파괴하는 T 세포를 야기 할 수 있다.
MHC 단백질은 인간에서 인간 백혈구 항원 (HLA)으로 지칭된다. HLA II형 유전자 좌위는 HLA-DM (각각　HLA-DM α 사슬 및 HLA-DM β사슬을 인코드하는 HLA-DMA 및 HLA-DMB ),HLA-DO (각각 HLA-DO α 사슬 및 HLA-DO β사슬을 인코드하는 HLA-DOA 및 HLA-DOB), HLA-DP (각각 HLA-DP α 사슬 및 HLA-DP β사슬을 인코드하는 HLA-DPA 및 HLA-DPB), HLA-DQ (각각 HLA-DQ α 사슬 및 HLA-DQ β사슬을 인코드하는 HLA-DQA 및 HLA-DQB), 및 HLA-DR ( 각각 HLA-DR α 사슬 및 HLA-DR β사슬을 인코드하는 HLA-DRA 및 HLA-DRB)을 포함한다.　
요약
본 발명은 단일-사슬 항원 제시 폴리펩티드 및 다량체 항원 제시 폴리펩티드를 포함하는 항원 제시 폴리펩티드를 제공한다. 본 발명은 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산, 뿐만 아니라 이러한 핵산으로 유전자 변형된 세포를 제공한다. 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드는 T 세포의 활성을 조절함에 유용하다. 그러므로, 본 발명은 T 세포의 활성 조절 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 펩티드와 MHC II형 알파- 및 베타-사슬의 개략도를 제공한다.
도 2A-2C는 항원-제시 폴리펩티드 (APPs)의 예의 개략도를 제공한다.
도 3A-3B는 항원-제시 폴리펩티드의 예 (도 3A); 및 인플루엔자 바이러스 펩티드와 복합체를 형성한 인간 II형 MHC 단백질 HLA-DR1의 결정 구조 (도 3B)의 개략도를 제공한다.
도 4A-4C는 본 발명의 APP의 겔 분석 (도 4A), 발현 분석 (도 4B), 및 세부사항 (도 4C)을 도시한다.
도 5A-5B는 면역조절 (MOD) 폴리펩티드가 없는 (도 5A) 그리고 MOD 폴리펩티드가 있는 (도 5B) APP의 개략도를 제공한다. 도 5A에서 표시되지 않은 직사각형은 이량체화 도메인 (예컨대, bZIP 폴리펩티드)을 나타낸다. 도 5B에서, 점선을 가리키는 화살표는 가능한 MOD 폴리펩티드(들)의 위치들을 표시한다.
도 6은 HLA II형 DRA α 사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 7A-7J는 HLA II형 DRB1 β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 8A-8C는 HLA II형 DRB3 β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 9는 HLA II형 DRB4 β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 10은 HLA II형 DRB5 β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 11은 HLA II형 DMA α 사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 12는 HLA II형 DMB β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 13은 HLA II형 DOA α 사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 14는 HLA II형 DOB β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 15는 HLA II형 DPA1 α 사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 16은 HLA II형 DPB1 β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 17은 HLA II형 DQA1 α 사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 18은 HLA II형 DQA2 α 사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 19A-19B는 HLA II형 DQB1 β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 20A-20B는 HLA II형 DQB2 β사슬의 아미노산 서열을 제공한다.
도 21A-21G는 면역글로불린 Fc 폴리펩티드의 아미노산 서열을 제공한다.
도 22A-22L은 본 발명의 예시적인 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 (TMAPPs)의 개략도를 제공한다.
도 23A-23I는 본 발명의 예시적인 단일-사슬 TMAPP의 개략도를 제공한다.
도 24는 본 발명의 예시적인 APP의 제조를 도시한다.
도 25A-25B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 25A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 25B)을 제공한다.
도 26A-26B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 26A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 26B)을 제공한다.
도 27A-27B는 예시적인 단일-사슬 APP의 아미노산 서열 (도 27A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 27B)을 제공한다.
도 28A-28B는 예시적인 단일-사슬 TMAPP의 아미노산 서열 (도 28A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 28B)을 제공한다.
도 29A-29B는 예시적인 단일-사슬 TMAPP의 아미노산 서열 (도 29A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 29B)을 제공한다.
도 30A-30B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 30A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 30B)을 제공한다.
도 31A-31B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 31A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 31B)을 제공한다.
도 32A-32B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 32A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 32B)을 제공한다.
도 33A-33B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 33A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 33B)을 제공한다.
도 34A-34B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 34A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 34B)을 제공한다.
도 35A-35B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 35A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 35B)을 제공한다.
도 36는 본 발명의 예시적인 TMAPP의 개략도를 제공하며, 발현의 겔 분석을 제공한다.
도 37A 및 37B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 37A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 37B)을 제공한다.
도 38A 및 38B는 다량체 TMAPP의 예시적인 폴리펩티드 사슬의 아미노산 서열 (도 38A), 및 이를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 (도 38B)을 제공한다.
도 39는 본 발명의 예시적인 APP의 제조를 도시한다.
정의
본 명세서에서 사용되는 용어 “폴리뉴클레오티드” 및 “핵산”은 리보뉴클레오티드 또는 데옥시리보뉴클레오티드인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 폴리머 형태를 호환적으로 지칭한다. 따라서, 이 용어는 단일-, 이중- 또는 다중-가닥으로된 DNA 또는 RNA, 게놈 DNA, cDNA, DNA-RNA 하이브리드, 또는 퓨린 및 피리미딘 염기를 포함하는 폴리머, 또는 다른 자연적, 화학적 또는 생화학적으로 변형된, 비-자연적, 또는 유도된 뉴클레오티드 염기를 포함하나, 이에 국한되지 않는다.
용어 “펩티드,” “폴리펩티드,” 및 “단백질”은 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 임의의 길이의 아미노산의 폴리머 형태를 지칭하고, 이는 암호화된 그리고 비-암호화된 아미노산, 화학적으로 또는 생화학적으로 변형된 또는 유도체화된 아미노산, 및 변형된 펩티드 골격을 가지는 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 또 다른 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드에 대한 일정한 퍼센트 “서열 동일성”을 가지며, 서열 동일성은 정렬될 때, 2개의 서열들을 비교할 때 염기 또는 아미노산의 백분율이 동일하고 동일한 상대 위치에 존재함을 의미한다. 서열 동일성은 상이한 많은 방식들로 결정될 수 있다. 서열 동일성을 결정하기 위하여, 서열들은 ncbi.nlm.nili.gov/BLAST, ebi.ac.uk/Tools/msa/tcoffee/, ebi.ac.uk/Tools/msa/muscle/, mafft.cbrc.jp/alignment/software/를 비롯한 사이트의 월드 와이드 웹에서 이용가능한 다양한 컴퓨터 프로그램 (예컨대, BLAST, T-COFFEE, MUSCLE, MAFFT, 등) 및 편리한 방법을 사용하여 정렬될 수 있다. 예컨대, Altschul 외. (1990), J. Mol. Bioi. 215:403-10을 참고하라.
용어 “보존적 아미노산 치환”은 유사한 측쇄를 가지는 아미노산 잔기들의 단백질에서의 치환가능성을 지칭한다. 예를 들어, 지방족 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신으로 구성되고; 지방족-하이드록실 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 세린 및 트레오닌으로 구성되고; 아스파라긴 및 글루타민으로 이루어진 아미드 함유 측쇄를 갖는 아미노산 그룹; 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판으로 구성되고; 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 리신, 아르기닌 및 히스티딘으로 구성되고; 산성 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 글루타메이트 및 아스파테이트로 구성되고; 황 함유 측쇄를 갖는 아미노산 그룹은 시스테인 및 메티오닌으로 구성된다. 예시적인 보존적 아미노산 치환 그룹들은 다음과 같다: 발린-류신-아이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린-글리신, 및 아스파라긴-글루타민.
본 명세서에 사용된 용어 “결합” (예를 들어, T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드의 T-세포상의 폴리펩티드 (예를 들어, T-세포 수용체)에 대한 결합과 관련하여)는 두 분자 사이의 비공유 상호 작용을 지칭한다. 비공유 결합은, 예를 들어, 염 다리 및 물 다리와 같은 상호 작용을 포함한 정전기, 소수성, 이온 및 / 또는 수소 결합 상호 작용으로 인한 두 분자 사이의 직접적인 연결을 의미한다. 비-공유 결합 상호작용은 일반적으로 10-6 M 미만, 10-7 M 미만, 10-8 M 미만, 10-9 M 미만, 10-10 M 미만, 10-11 M 미만, 10-12 M 미만, 10-13 M 미만, 10-14 M 미만, 또는 10-15 M 미만의 해리 상수 (KD)로 특징된다. “친화도”는 비-공유 결합의 강도를 나타내며, 결합 친화도 증가는 보다 낮은 KD와 상관관계가 있다. “특이적 결합”은 일반적으로 최소한 약 10-7　M 이상,　예컨대, 5x 10-7　M, 10-8　M, 5 x 10-8　M, 10-9 M, 및 그 이상의 친화도로 결합하는 것을 지칭한다. “비-특이적 결합”은 일반적으로 약 10-7　M 미만의 친화도로 (예컨대, 10-6　M, 10-5　M, 10-4　M의 친화도로 결합) 결합하는 것 (예컨대, 그 지정된 결합 부위 또는 수용체 이외의 모이어티에 대한 리간드의 결합)을 지칭한다. 그러나, 예컨대, TCR과 펩티드/MHC 복합체 사이의 결합에 대한 일부 내용에서, “특이적 결합”은 1 μM 내지 100 μM, 또는 100 μM 내지 1 mM 범위로 존재할 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 “공유 결합” 또는 “공유 결합”은 두 개 상이한 분자들 사이의 하나 이상의 공유 화학 결합의 형성을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “면역학적 시냅스” 또는 “면역 시냅스”는 일반적으로 예컨대, 항원-제시 세포 (APC) 또는 표적 세포와 효과기 세포, 예컨대, 림프구, 효과기 T 세포, 자연 살해 세포, 등 사이의 경계면을 포함하는, 적응 면역 반응의 2가지 상호작용 면역 세포들 사이의 자연적 경계면을 지칭한다. APC와 T 세포 사이의 면역학적 시냅스는 예컨대, Bromley 외., Annu Rev Immunol. 2001;19:375-96에 기재된 바와 같이 일반적으로 T 세포 항원 수용체와 주 조직 적합성 복합체 분자의 상호 작용에 의해 개시되며; 이 문헌은 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
“T 세포”는 T-보조 세포 (CD4+ 세포), 세포독성 T-세포 (CD8+ 세포), T-조절 세포 (T조절), 및 NK-T 세포를 비롯하여 CD3를 발현시키는 모든 유형의 면역 세포를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “면역조절 폴리펩티드” (“공동-자극 폴리펩티드”로도 지칭됨)는 항원 제시 세포 (APC) (예컨대, 수지상 세포, B 세포, 등) 상의 폴리펩티드, 또는 APC 상의 폴리펩티드의 일부를 포함하는데, 이는 T 세포 상의 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 특이적으로 결합함으로써, 예컨대, 펩티드가 부하된 주조직 적합성 복합체 (MHC) 폴리펩티드와 TCR/CD3 복합체의 결합에 의해 제공되는 일차 신호를 제공하고, 증식, 활성화, 분화 등을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) T 세포 반응을 매개한다. 면역조절 폴리펩티드는, CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, Fas 리간드 (FasL), 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, MICB, HVEM, 림프독소 베타 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, HVEM, 톨 리간드 수용체에 결합하는 효현제 또는 항체 및 B7-H3과 특이적으로 결합하는 리간드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 공동-자극 폴리펩티드는 또한, 그 중에서도, T 세포 상에 존재하는 동족 공동-자극 분자, 가령, IL-2, CD27, CD28, 4-1BB, OX40, CD30, CD40, PD-1, ICOS, 림프구 기능-관련 항원-1 (LFA-1), CD2, LIGHT, NKG2C, B7-H3, 및 CD83에 특이적으로 결합하는 리간드를 포함한다.
상기 기재한 바와 같이, “면역조절 폴리펩티드” (본 명세서에서 “MOD”로도 지칭됨)는 T 세포 상의 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 TMAPP의 “면역조절 도메인” (“MOD”)은 표적 T 세포 상에 존재할 수 있는 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 결합한다.
본 명세서에서 사용된 “이종성”은 각각 고유 핵산 또는 단백질에서 발견되지 않는 뉴클레오티드 또는 폴리펩티드를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 “재조합”은 특정 핵산 (DNA 또는 RNA)이 다양한 조합의 클로닝, 제한, 중합효소 연쇄 반응 (PCR) 및/또는 결찰 단계의 생성물이며, 이는 자연계에서 발견되는 내인성 핵산과 구별되는 구조적 코딩 또는 비-코딩 서열을 가지는 구조체를 생성함을 의미한다. 폴리펩티드를 코딩하는 DNA 서열은 cDNA 단편 또는 일련의 합성 올리고뉴클레오티드로부터 조립되어, 세포 또는 무 세포 전사 및 번역 시스템에 함유된 재조합 전사 단위로부터 발현 될 수 있는 합성 핵산을 제공 할 수 있다.
용어 “재조합 발현 벡터”또는 “DNA 구조체”는 벡터 및 하나의 삽입물을 포함하는 DNA 분자를 지칭하기 위해 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다. 재조합 발현 벡터는 일반적으로 삽입물(들)을 발현 및/또는 전파하거나 다른 재조합 뉴클레오티드 서열의 제작을 위해 생성된다. 삽입물(들)은 프로모터 서열에 작동 가능하게 연결되거나 연결되지 않을 수 있고 DNA 조절 서열에 작동 가능하게 연결되거나 연결되지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 “친화도”는 2개의 물질들 (예컨대, 항체 및 항원)의 가역적 결합을 위한 평형 상수는 지칭하며 해리 상수 (KD)로서 발현된다. 친화도는 최소한 1-배 이상, 최소한 2-배 이상, 최소한 3-배 이상, 최소한 4-배 이상, 최소한 5-배 이상, 최소한 6-배 이상, 최소한 7-배 이상, 최소한 8-배 이상, 최소한 9-배 이상, 최소한 10-배 이상, 최소한 20-배 이상, 최소한 30-배 이상, 최소한 40-배 이상, 최소한 50-배 이상, 최소한 60-배 이상, 최소한 70-배 이상, 최소한 80-배 이상, 최소한 90-배 이상, 최소한 100-배 이상, 또는 최소한 1,000-배 이상, 또는 관련없는 아미노산 서열들에 대한 항체의 친화도 이상일 수 있다. 표적 단백질에 대한 항체의 친화도는, 예를 들면, 약 100 나노몰 (nM) 내지 약 0.1 nM, 약 100 nM 내지 약 1 피코몰 (pM), 또는 약 100 nM 내지 약 1 펨토몰 (fM) 또는 그 이상일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “결합력”은 희석 후 해리에 대한 둘 이상의 물질들의 복합체의 내성을 지칭한다.
용어 “결합”은, 예를 들어, 염 다리 및 물 다리와 같은 상호작용을 포함한 공유, 정전기, 소수성, 및 이온 및/또는 수소 결합 상호 작용으로 인한 두 분자 사이의 직접적인 연결을 의미한다. “특이적 결합”은 최소한 약 10-7　M 이상,　예컨대, 5x 10-7　M, 10-8　M, 5 x 10-8　M, 및 그 이상의 친화도로 결합하는 것을 지칭한다. “비-특이적 결합”은 약 10-7 M 미만의 친화도의 결합, 예컨대, 10-6 M, 10-5 M, 10-4 M, 등의 친화도의 결합을 지칭한다.
용어 “치료”, “치료하는 것” 등은 본 명세서에서 일반적으로 원하는 약동학적 및/또는 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하기 위해 사용된다. 이러한 효과는 질환 또는 이의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 것과 관련하여서는 예방일 수 있으며 및/또는 질환 및/또는 질환에 기여하는 유해 효과에 대한 부분적 또는 완전한 치유와 관련하여서는 치료일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 “치료”는, 포유동물에서 질환 또는 증상의 치료를 포괄하며, 다음을 포함한다: (a) 대상 질환 또는 증상의 획득에 취약할 수 있으나 아직 질환 또는 증상에 걸린 것으로 진단받지 않은 대상체에서 질환 또는 증상이 발생하지 않도록 예방하는 것; (b) 질환 또는 증상을 저해하는 것, 즉, 질환 또는 증상의 발달을 정지시키는 것; 또는 (c) 질환을 완화하는 것, 즉, 질환의 퇴행을 유발하는 것. 치료제는 질환 또는 부상 발병 전, 발병 동안 또는 발병 후 투여될 수 있다. 환자의 원하지 않는 임상 증상들을 안정화 또는 감소시키는 진행중인 질환의 치료가 특히 관심 대상이다. 이러한 치료는 바람직하게는 영향받은 조직들에서 기능이 완전히 상실되기 이전에 실시된다. 본 발명의 치료요법은 바람직하게는 상기 질환의 증상 단계 중에, 그리고 일부 사례에서는 질환의 증상 단계 이후에 투여될 것이다.
용어 “개체”, “대상체”, “숙주” 및 “환자”는 본 명세서에서 호환적으로 사용되며, 진단, 치료 또는 치료요법을 필요로 하는 임의의 포유동물 대상체을 지칭한다. 포유동물은, 예컨대, 인간, 비-인간 영장류, 설치류 (예컨대, 쥐; 생쥐), 토끼목 (예컨대, 토끼), 유제류 (예컨대, 소, 양, 돼지, 말, 염소 등), 등을 포함한다.
본 발명을 더욱 상세히 기재하기에 앞서, 본 발명은 상기 기재된 특정 구체예들에 제한되지 않으며, 이러한 구체예들은 물론 변화가능함을 이해하여야 한다. 본 명세서에서 사용되는 용어는 특정 구체예들을 오직 설명하기 위한 것이며, 제한을 하고자 하는 것이 아니므로, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 것임을 또한 이해하여야 한다.
수치 범위가 제공될 경우, 내용상 명백히 달리 언급이 없는 한 상기 범위의 상한과 하한 사이의 각 중간 수치는 하한 단위의 10분의 1까지, 그리고 상기 언급된 범위 내의 그 외 임의의 언급된 또는 중간 수치는 본 발명에 포함됨을 이해하여야 한다. 이러한 보다 작은 범위들의 상한과 하한은 독립적으로 보다 작은 범위들에 포함될 수 있으며, 또한 언급된 범위에서 명시적으로 제외되는 한도를 조건으로 본 발명에 포함된다. 언급된 범위가 한도값 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 포함되는 이들 한도값들 중 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 해당 분야의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 같은 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것들과 유사하거나 균등한 방법들 및 재료들 또한 본 발명을 실시 또는 테스트함에 사용될 수 있으나, 본 명세서에는 바람직한 방법들 및 재료들이 기재되어 있다. 본 명세서에서 인용된 모든 문헌들 및 특허들은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되며, 인용되는 문헌들과 관련된 방법들 및/또는 재료들을 개시 및 기재하기 위하여 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는, 단수형 “하나” 및 “그것”은 문맥에서 달리 명확히 언급이 없는 한 복수형을 포함함을 유념하여야 한다. 그러므로, 예를 들면, “T조절”에 대한 지칭은 복수의 이러한 T조절을 포함하고 “MHC II형 알파 사슬”에 대한 지칭은 하나 이상의 MHC II형 알파 사슬에 대한 지칭 및 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지된 이의 균등물, 등을 지칭한다. 또한 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외시키도록 작성될 수 있음을 유념하여야 한다. 그러므로 이러한 표현은 청구범위 구성들을 언급하는 것과 관련하여 “단독으로”, “오직” 등과 같은 제외 의미의 용어를 사용하기 위한 또는 “부정적” 제한을 사용하기 위한 선행사로서의 기능을 한다.
명확히 하기 위해, 별도의 구체예들에 관한 내용에 기재되어 있는 본 발명의 특정 특징들은 또한 하나의 구체예에서 조합으로 제공될 수도 있는 것으로 이해된다. 역으로, 간결함을 위해 하나의 구체예에 관한 내용에 기재되어 있는 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위-조합으로 제공될 수 있다. 본 발명과 관련된 구체예들의 모든 조합이 특히 본 발명에 포함되며 각각의 그리고 모든 조합이 개별적으로 그리고 명확하게 개시되었던 것처럼 본 명세서에 개시된다. 또한, 다양한 구체예들과 이의 구성요소들의 모든 하위-조합들 또한 본 발명에 구체적으로 포함되며 각각의 그리고 모든 이러한 하위-조합들이 개별적으로 그리고 명확하게 본 출원에 개시되었던 것처럼 본 출원에 개시된다.
본 출원에서 논의되는 간행물들은 본 출원의 출원일 이전에 이들이 공개되었음을 위해서만 제공된다. 본 출원에서 어떤 것도 본 발명이 이러한 개시내용을 선행 발명보다 선행시키는 것에 대한 자격이 없음을 인정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 또한, 제공된 문헌의 공개일자는 실제 공개 일자와 상이할 수 있으며 따로 확인할 필요가 있을 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 단일-사슬 항원 제시 폴리펩티드 및 다량체 항원 제시 폴리펩티드를 포함하는 항원 제시 폴리펩티드를 제공한다. 본 발명은 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산, 뿐만 아니라 이러한 핵산으로 유전자 변형된 세포를 제공한다. 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드는 T 세포의 활성을 조절함에 유용하다. 그러므로, 본 발명은 T 세포의 활성 조절 방법을 제공한다.
본 발명의 항원-제시 폴리펩티드 (APP)는 단일-사슬 폴리펩티드 또는 다수-사슬 (다량체) 폴리펩티드일 수 있다. 본 발명의 APP는 일부 사례에서 면역조절 폴리펩티드를 포함할 것이다. 다른 예들에서, 본 발명의 APP는 면역조절 폴리펩티드를 포함하지 않으며; 이들 예들에서, APP는 T-세포 조절 APP 또는 “TMAPP”로 본 명세서에서 지칭될 수 있다. 일부 예들에서, 본 발명의 TMAPP는 보다 높은 차수의 복합체를 형성한다; 예를 들면, 일부 사례들에서 본 발명의 TMAPP는 동종이량체를 형성한다. 그러므로, 용어 “APP”는 다음을 포함한다: 다량체 APP; 단일-사슬 APP; 다량체 TMAPP; 및 단일-사슬 TMAPP. 이 용어는 또한 보다 높은 차수의 APP 복합체를 포함한다.
항원-제시 폴리펩티드
본 발명은 단일-사슬 APP 및 다량체 APP를 비롯한 항원-제시 폴리펩티드 (APPs)를 제공한다.
자연 발생 II형 MHC 폴리펩티드는 α 사슬 및 β사슬을 포함한다. “II형 MHC 폴리펩티드”는 인간 백혈구 항원 (HLA) α- 및 β-사슬을 포함한다. MHC II형 폴리펩티드는 MCH II형 DP α 및 β폴리펩티드, DM α 및 β폴리펩티드, DOA α 및 β폴리펩티드, DOB α 및 β폴리펩티드, DQ α 및 β폴리펩티드, 및 DR α 및 β폴리펩티드를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는, “II형 MHC 폴리펩티드”는 II형 MHC α 사슬 폴리펩티드, II형 MHC β사슬 폴리펩티드, 또는 II형 MHC α 또는 β사슬 폴리펩티드의 일부만을 포함할 수 있다. 예를 들면, “II형 MHC 폴리펩티드”는 다음을 포함하는 폴리펩티드일 수 있다: i) II형 MHC α 사슬 폴리펩티드의 α1 도메인만; ii) II형 MHC α 사슬의 α2 도메인만; iii) II형 MHC α 사슬의 α1 도메인 및 α2 도메인만; iv) II형 MHC β사슬의 β1 도메인만; v) II형 MHC β사슬의 β2 도메인만; vi) II형 MHC β사슬의 β1 도메인 및 β2 도메인만; vii) II형 MHC α 사슬의 α1 도메인, II형 MHC β사슬의 β1 도메인, 및 II형 MHC의 β2 도메인; 등.
II형 MHC 폴리펩티드는 대립유전자 형태를 포함한다. HLA　좌위는 본질적으로 매우 다형성이다　　. HLA　System 2000의 인자들에 관한 명명법 (Hum. Immunol.; 62(4):419-68, 2001)에서 개시된 바와 같이, 221　HLA-DRB 1　대립유전자,　19 DRB3　대립유전자,　89 DRB4　대립유전자,　14 DRB5　대립유전자,　19 DQA1　대립유전자　및 39 DQB1　대립유전자가 존재하며,　새로운　대립유전자가 지속적으로 발견되는 중이다. 　HLA　System의 인자들에 관한 WHO 명명 위원회의 2007 업데이트(www.anthonynolan.com/HIG/)는 3개 DRA　대립유전자,　494개 DRB 1　대립유전자,　1개 DRB2　대립유전자,　44개 DRB3　대립유전자,　13개 DRB4　대립유전자,　18개 DRB5　대립유전자,　3개 DRB6　대립유전자,　2개 DRB7　대립유전자,　10개 DRB8　대립유전자,　1개 DRB9　대립유전자,　34개 DQA1　대립유전자,　83개 DQB1　대립유전자,　23개 DPA1, 126 DPB1　대립유전자,　4개 DMA　대립유전자,　7개 DMB　대립유전자,　12개 DOA　대립유전자　및 9개 DOB　대립유전자가 존재함을 보여주었다.　본 명세서에서 사용되는 용어 “II형 MHC 폴리펩티드”는 임의의 공지된 II형 MHC 폴리펩티드의 대립유전자 형태들을 포함한다.
다량체 항원-제시 폴리펩티드
일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 2개의 폴리펩티드 사슬들을 포함한다. 일부 사례들에서, 2개의 폴리펩티드 사슬들은 예컨대, 다이설파이드 결합을 통해 서로에 공유 결합된다. 다른 사례들에서, 2개의 폴리펩티드 사슬들은 서로에 공유적으로 연결되지 않는다. 일부 사례들에서, 2개의 폴리펩티드 사슬들은 서로에 대해 공유적으로 연결되지 않고; 이들 사례들 중 일부에서, 2개 폴리펩티드 사슬들 각각은 이량체화 쌍의 구성원을 포함한다. 본 발명의 다량체 APP의 예들이 도 2A 및 도 2B에 개략적으로 도시된다.
일부 사례들에서, 본 발명의 항원-제시 다량체 폴리펩티드 (다량체 APP)는 다음을 포함한다: a) N- 말단에서 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) T-세포 수용체 (TCR)에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”) ; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) (예컨대, T-세포 수용체 (TCR)에 의해 인식되는 (인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”) ; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) (예컨대, T-세포 수용체 (TCR)에 의해 인식되는 (인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”) ; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 펩티드 항원과 MHC II형 β1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 MHC II형 β1 폴리펩티드와 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 항원-제시 다량체 폴리펩티드 (다량체 APP)는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인지되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) (예컨대, 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원. 상기 이량체화제 쌍의 제 1 및 제 2 구성원들은 서로에 비-공유적으로 결합한다. 일부 사례들에서, 이량체화제 쌍의 제 1 및 제 2 구성원들은 이량체화제 필요없이 서로에 비공유적으로 결합한다. 일부 사례들에서, 이량체화제 쌍의 제 1 및 제 2 구성원들은 이량체화 물질의 존재시 서로에 비-공유적으로 결합한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인지되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) (예컨대, 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원; 및 v) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인지되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) (예컨대, 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원; 및 v) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인지되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) (예컨대, 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 v) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 펩티드 항원과 MHC II형 β1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 MHC II형 β1 폴리펩티드와 이량체화 쌍의 제 2 구성원 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 MHC II형 α2 폴리펩티드와 이량체화 쌍의 제 1 구성원 사이에 링커를 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 항원-제시 다량체 폴리펩티드 (다량체 APP)는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 이량체화 쌍의 제 1 구성원; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 ii) 이량체화 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) 이량체화 쌍의 제 1 구성원; vi) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 ii) 이량체화 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) 이량체화 쌍의 제 1 구성원; vi) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 ii) 이량체화 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; vi) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 ii) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 펩티드 항원과 MHC II형 β1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 MHC II형 β1 폴리펩티드와 MHC II형 α1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 MHC II형 α2 폴리펩티드와 이량체화 쌍의 제 1 구성원 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 MHC II형 β2 폴리펩티드와 이량체화 쌍의 제 2 구성원 사이에 링커를 포함한다.
단량체 항원-제시 폴리펩티드
일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 단일 폴리펩티드 사슬이다. 예들이 도 2C 및 도 5A에 개략적으로 도시되어 있다.
일부 사례들에서, 본 발명의 APP (예컨대, 단일-사슬 APP)는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 v) MHC II형 α2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vi) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, APP는 펩티드 항원과 MHC II형 β1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, APP는 MHC II형 β2 폴리펩티드와 MHC II형 α1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, APP는 MHC II형 α2 폴리펩티드와 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 사이에 링커를 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vi) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, APP는 펩티드 항원과 MHC II형 β1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, APP는 MHC II형 β1 폴리펩티드와 MHC II형 α1 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, APP는 MHC II형 α2 폴리펩티드와 MHC II형 β2 폴리펩티드 사이에 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, APP는 MHC II형 β2 폴리펩티드와 Ig 또는 비-Ig 스캐폴드 사이에 링커를 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 단일-사슬 APP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; iv) HLA α2 폴리펩티드; v) HLA β2 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 단일-사슬 APP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함할 수 있다: i) 에피토프; ii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; v) HLA DRB β2 폴리펩티드; 및 vi) IgG1 Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프이다 (PKYVKQNTLKLAT; 서열 번호:19). 다른 예들에서, 에피토프는 PKYVKQNTLKLAT (서열 번호:19)가 아니고; 대신, 에피토프는 상이한 에피토프로 치환된다. 일부 사례들에서, 단일-사슬 폴리펩티드는 도 27A에 도시된 1559개 아미노산 서열을 포함하고, 리더 펩티드가 없고 C-말단 링커 및 히스티딘 태그가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 단일-사슬 폴리펩티드는 도 27A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-700을 포함한다.
MHC II형 알파 사슬
MHC II형 알파 사슬은 α1 도메인 및 α2 도메인을 포함한다. 일부 사례들에서, 항원-제시 세포에 존재하는 α1 도메인 및 α2 도메인은 동일한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드의 것이다. 일부 사례들에서, 항원-제시 세포에 존재하는 α1 도메인 및 α2 도메인은 2개의 상이한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드의 것이다.
본 발명의 APP (예컨대, 다량체 APP; 단일-사슬 APP; 다량체 TMAPP; 단일-사슬 TMAPP)에 포함되기 적합한 MHC II형 알파 사슬은 신호 펩티드가 없다. 본 발명의 다량체 폴리펩티드에 포함되기 적합한 MHC II형 알파 사슬은 약 60개 아미노산 내지 약 190개 아미노산 길이를 가질 수 있으며; 예를 들면, 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 알파 사슬은 약 60개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 120개 아미노산, 약 120개 아미노산 내지 약 140개 아미노산, 약 140개 아미노산 내지 약 160개 아미노산, 약 160개 아미노산 내지 약 180개 아미노산, 또는 약 180개 아미노산 내지 약 200개 아미노산 길이를 가질 수 있다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 α1 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 95개 아미노산 길이를 가질 수 있으며; 예를 들면, 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 α1 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 또는 약 90개 아미노산 내지 약 95개 아미노산 길이를 가질 수 있다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 α2 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 95개 아미노산 길이를 가질 수 있으며; 예를 들면, 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 α2 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 또는 약 90개 아미노산 내지 약 95개 아미노산 길이를 가질 수 있다.
DRA
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드는 DRA 폴리펩티드이다. DRA 폴리펩티드는 도 6에 도시된 DRA 아미노산 서열의 아미노산 26-203과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DRA 폴리펩티드는 약 178개 아미노산 (예컨대, 175, 176, 177, 178, 179, 또는 180개 아미노산) 길이를 가진다.
“DRA 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DRA 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: ikeeh viiqaefyln pdqsgefmfd fdgdeifhvd makketvwrl eefgrfasfe aqgalaniav dkanleimtk rsnytpitnv ppevtvltnspvelrepnvl icfidkftpp vvnvtwlrng kpvttgvset vflpredhlf rkfhylpflpstedvydcrv ehwgldepll khw (서열 번호:20), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DRA α1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: viiqaefyln pdqsgefmfd fdgdeifhvd makketvwrl eefgrfasfe aqgalaniav dkanleimtk rsnytpitn (서열 번호:21); 약 84개 아미노산 (예컨대, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 또는 86개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRA α1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: viiqaefyln pdqsgefmfd fdgdeifhvd makketvwrl eefgrfasfe aqgalaniav dkanleimtk rsnytpitn (서열 번호:21), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DRA α2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: v ppevtvltnspvelrepnvl icfidkftpp vvnvtwlrng kpvttgvset vflpredhlf rkfhylpflpstedvydcrv ehwgldepll khw (서열 번호:22); 약 94개 아미노산 (예컨대, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 98개 아미노산) 길이를 가질 수 있다.
DMA
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드는 DMA 폴리펩티드이다. DMA 폴리펩티드는 도 11에 도시된 DMA 아미노산 서열의 아미노산 27-217과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DMA 폴리펩티드는 약 191개 아미노산 (예컨대, 188, 189, 190, 191, 192, 또는 193개 아미노산) 길이를 가진다.
“DMAA 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DMAA 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: vpea ptpmwpddlq nhtflhtvyc qdgspsvgls eaydedqlff fdfsqntrvp rlpefadwaq eqgdapailf dkefcewmiq qigpkldgki pvsrgfpiae vftlkplefg kpntlvcfvs nlfppmltvn wqhhsvpveg fgptfvsavd glsfqafsyl nftpepsdif scivtheidr ytaiayw (서열 번호:23), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DMA α1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: vpea ptpmwpddlq nhtflhtvyc qdgspsvgls eaydedqlff fdfsqntrvp rlpefadwaq eqgdapailf dkefcewmiq qigpkldgki pvsr (서열 번호:24); 약 98개 아미노산 (예컨대, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 또는 101개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DMA α1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: vpea ptpmwpddlq nhtflhtvyc qdgspsvgls eaydedqlff fdfsqntrvp rlpefadwaq eqgdapailf dkefcewmiq qigpkldgki pvsr (서열 번호:24), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DMA α2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: gfpiae vftlkplefg kpntlvcfvs nlfppmltvn wqhhsvpveg fgptfvsavd glsfqafsyl nftpepsdif scivtheidr ytaiayw (서열 번호:25); 약 93개 아미노산 (예컨대, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DMA α2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: gfpiae vftlkplefg kpntlvcfvs nlfppmltvn wqhhsvpveg fgptfvsavd glsfqafsyl nftpepsdif scivtheidr ytaiayw (서열 번호:25), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DOA
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드는 DOA 폴리펩티드이다. DOA 폴리펩티드는 도 13에 도시된 DOA 아미노산 서열의 아미노산 26-204과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DOA 폴리펩티드는 약 179개 아미노산 (예컨대, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 또는 182개 아미노산) 길이를 가진다.
“DOA 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DOA 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: tkadh mgsygpafyq sygasgqfth efdeeqlfsv dlkkseavwr lpefgdfarf dpqgglagia aikahldilv ersnrsrain vpprvtvlpk srvelgqpni licivdnifp pvinitwlrn gqtvtegvaq tsfysqpdhl frkfhylpfv psaedvydcq vehwgldapl lrhw (서열 번호:26), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DOA α1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: tkadh mgsygpafyq sygasgqfth efdeeqlfsv dlkkseavwr lpefgdfarf dpqgglagia aikahldilv ersnrsrain (서열 번호:27); 약 85개 아미노산 (예컨대, 83, 84, 85, 86, 87, 또는 88개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DOA α1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: tkadh mgsygpafyq sygasgqfth efdeeqlfsv dlkkseavwr lpefgdfarf dpqgglagia aikahldilv ersnrsrain (서열 번호:27), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DOA α2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: vpprvtvlpk srvelgqpni licivdnifp pvinitwlrn gqtvtegvaq tsfysqpdhl frkfhylpfv psaedvydcq vehwgldapl lrhw (서열 번호:28); 약 94개 아미노산 (예컨대, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DOA α2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: vpprvtvlpk srvelgqpni licivdnifp pvinitwlrn gqtvtegvaq tsfysqpdhl frkfhylpfv psaedvydcq vehwgldapl lrhw (서열 번호:28), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DPA1
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드는 DPA1 폴리펩티드이다. DPA1 폴리펩티드는 도 15에 도시된 DPA1 아미노산 서열의 아미노산 29-209과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DPA1 폴리펩티드는 약 181개 아미노산 (예컨대, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 또는 184개 아미노산) 길이를 가진다.
“DPA1 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DPA1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: ag aikadhvsty aafvqthrpt gefmfefded emfyvdldkk etvwhleefg qafsfeaqgg laniailnnn lntliqrsnh tqatndppev tvfpkepvel gqpntlichi dkffppvlnv twlcngelvt egvaeslflp rtdysfhkfh yltfvpsaed fydcrvehwg ldqpllkhw (서열 번호:29), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DPA1 α1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: aikadhvsty aafvqthrpt gefmfefded emfyvdldkk etvwhleefg qafsfeaqgg laniailnnn lntliqrsnh tqatn (서열 번호:30); 약 87개 아미노산 (예컨대, 84, 85, 86, 87, 88, 또는 89개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DPA1 α1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: aikadhvsty aafvqthrpt gefmfefded emfyvdldkk etvwhleefg qafsfeaqgg laniailnnn lntliqrsnh tqatn (서열 번호:30), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DPA1 α2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: dppev tvfpkepvel gqpntlichi dkffppvlnv twlcngelvt egvaeslflp rtdysfhkfh yltfvpsaed fydcrvehwg ldqpllkhw (서열 번호:31); 약 97개 아미노산 (예컨대, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DPA1 α2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: dppev tvfpkepvel gqpntlichi dkffppvlnv twlcngelvt egvaeslflp rtdysfhkfh yltfvpsaed fydcrvehwg ldqpllkhw (서열 번호:31), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DQA1
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드는 DQA1 폴리펩티드이다. DQA1 폴리펩티드는 도 17에 도시된 DQA1 아미노산 서열의 아미노산 24-204와 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DQA1 폴리펩티드는 약 181개 아미노산 (예컨대, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 또는 183개 아미노산) 길이를 가진다.
“DQA1 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DQA1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: edivadh vascgvnlyq fygpsgqyth efdgdeqfyv dlerketawr wpefskfggf dpqgalrnma vakhnlnimi krynstaatn evpevtvfsk spvtlgqpnt liclvdnifp pvvnitwlsn gqsvtegvse tsflsksdhs ffkisyltfl psadeiydck vehwgldqpl lkhw (서열 번호:32), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DQA1 α1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: edivadh vascgvnlyq fygpsgqyth efdgdeqfyv dlerketawr wpefskfggf dpqgalrnma vakhnlnimi krynstaatn (서열 번호:33); 약 87개 아미노산 (예컨대, 84, 85, 86, 87, 88, 또는 89개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQA1 α1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: edivadh vascgvnlyq fygpsgqyth efdgdeqfyv dlerketawr wpefskfggf dpqgalrnma vakhnlnimi krynstaatn (서열 번호:33), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DQA1 α2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: evpevtvfsk spvtlgqpnt liclvdnifp pvvnitwlsn gqsvtegvse tsflsksdhs ffkisyltfl psadeiydck vehwgldqpl lkhw (서열 번호:34); 약 94개 아미노산 (예컨대, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQA1 α2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: evpevtvfsk spvtlgqpnt liclvdnifp pvvnitwlsn gqsvtegvse tsflsksdhs ffkisyltfl psadeiydck vehwgldqpl lkhw (서열 번호:34), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DQA2
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 α 사슬 폴리펩티드는 DQA2 폴리펩티드이다. DQA2 폴리펩티드는 도 18에 도시된 DQA2 아미노산 서열의 아미노산 24-204와 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DQA2 폴리펩티드는 약 181개 아미노산 (예컨대, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 또는 183개 아미노산) 길이를 가진다.
“DQA2 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DQA2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: edivadh vasygvnfyq shgpsgqyth efdgdeefyv dletketvwq lpmfskfisf dpqsalrnma vgkhtlefmm rqsnstaatn evpevtvfsk fpvtlgqpnt liclvdnifp pvvnitwlsn ghsvtegvse tsflsksdhs ffkisyltfl psadeiydck vehwgldepl lkhw (서열 번호:35), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DQA2 α1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: edivadh vasygvnfyq shgpsgqyth efdgdeefyv dletketvwq lpmfskfisf dpqsalrnma vgkhtlefmm rqsnstaatn (서열 번호:36); 약 87개 아미노산 (예컨대, 84, 85, 86, 87, 88, 또는 89개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQA2 α1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: edivadh vasygvnfyq shgpsgqyth efdgdeefyv dletketvwq lpmfskfisf dpqsalrnma vgkhtlefmm rqsnstaatn (서열 번호:36), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DQA2 α2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: evpevtvfsk fpvtlgqpnt liclvdnifp pvvnitwlsn ghsvtegvse tsflsksdhs ffkisyltfl psadeiydck vehwgldepl lkhw (서열 번호:37); 약 94개 아미노산 (예컨대, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQA2 α2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: evpevtvfsk fpvtlgqpnt liclvdnifp pvvnitwlsn ghsvtegvse tsflsksdhs ffkisyltfl psadeiydck vehwgldepl lkhw (서열 번호:37), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
MHC II형 베타 사슬
MHC II형 베타 사슬은 β1 도메인 및 β2 도메인을 포함한다. 일부 사례들에서, 항원-제시 세포에 존재하는 β1 도메인 및 β2 도메인은 동일한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드의 것이다. 일부 사례들에서, 항원-제시 세포에 존재하는 β1 도메인 및 β2 도메인은 2개의 상이한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드의 것이다.
본 발명의 APP (예컨대, 다량체 APP; 단일-사슬 APP; 다량체 TMAPP; 단일-사슬 TMAPP)에 포함되기 적합한 MHC II형 베타 사슬은 신호 펩티드가 없다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 베타 사슬은 약 60개 아미노산 내지 약 210개 아미노산 길이를 가질 수 있다; 예를 들어, 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 베타 사슬은 약 60개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 120개 아미노산, 약 120개 아미노산 내지 약 140개 아미노산, 약 140개 아미노산 내지 약 160개 아미노산, 약 160개 아미노산 내지 약 180개 아미노산, 약 180개 아미노산 내지 약 200개 아미노산, 또는 약 200개 아미노산 내지 약 210개 아미노산 길이를 가질 수 있다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 β1 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 105개 아미노산 길이를 가질 수 있으며; 예를 들면, 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 β1 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 90개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 95개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 또는 약 100개 아미노산 내지 약 105개 아미노산 길이를 가질 수 있다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 β2 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 105개 아미노산 길이를 가질 수 있으며; 예를 들면, 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 MHC II형 β2 도메인은 약 30개 아미노산 내지 약 40개 아미노산, 약 40개 아미노산 내지 약 50개 아미노산, 약 50개 아미노산 내지 약 60개 아미노산, 약 60개 아미노산 내지 약 70개 아미노산, 약 70개 아미노산 내지 약 80개 아미노산, 약 80개 아미노산 내지 약 90개 아미노산, 약 90개 아미노산 내지 약 95개 아미노산, 약 95개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 또는 약 100개 아미노산 내지 약 105개 아미노산 길이를 가질 수 있다.
DRB1
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7A-7J 중 어느 하나에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7A에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7B에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7C에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7D에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7E에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7F에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7G에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7H에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7I에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB1 폴리펩티드이다. DRB1 폴리펩티드는 도 7J에 도시된 DRB1 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DRB1 폴리펩티드는 약 198개 아미노산 (예컨대, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 또는 202개 아미노산) 길이를 가진다.
“DRB1 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DRB1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLEQVKHECHFFNGTERVRFLDRYFYHQEEYVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRVYPEVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPGSIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSLTSPLTVEWRARSESAQSK (서열 번호:38), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DRB1 β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고: DTRPRFLEQVKHECHFFNGTERVRFLDRYFYHQEEYVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRV (서열 번호:39); 약 95개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 98개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB1 β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: DTRPRFLEQVKHECHFFNGTERVRFLDRYFYHQEEYVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRV (서열 번호:39), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DRB1 β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고: YPEVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPGSIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSLTSPLTVEWRARSESAQSK (서열 번호:40); 약 103개 아미노산 (예컨대, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 또는 106개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB1 β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: YPEVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPGSIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSLTSPLTVEWRARSESAQSK (서열 번호:40), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DRB3
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB3 폴리펩티드이다. DRB3 폴리펩티드는 도 8A-8C 중 어느 하나에 도시된 DRB3 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB3 폴리펩티드이다. DRB3 폴리펩티드는 도 8A에 도시된 DRB3 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB3 폴리펩티드이다. DRB3 폴리펩티드는 도 8B에 도시된 DRB3 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB3 폴리펩티드이다. DRB3 폴리펩티드는 도 8C에 도시된 DRB3 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DRB3 폴리펩티드는 약 198개 아미노산 (예컨대, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 또는 202개 아미노산) 길이를 가진다.
“DRB3 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DRB3 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: dtrprflelr ksechffngt ervryldryf hnqeeflrfd sdvgeyravt elgrpvaesw nsqkdlleqk rgrvdnycrh nygvgesftv qrrvhpqvtv ypaktqplqh hnllvcsvsg fypgsievrw frngqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt saltvewrar sesaqsk (서열 번호:41), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DRB3 β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: dtrprflelr ksechffngt ervryldryf hnqeeflrfd sdvgeyravt elgrpvaesw nsqkdlleqk rgrvdnycrh nygvgesftv qrrv (서열 번호:42); 약 95개 아미노산 (예컨대, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 98개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB1 β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: dtrprflelr ksechffngt ervryldryf hnqeeflrfd sdvgeyravt elgrpvaesw nsqkdlleqk rgrvdnycrh nygvgesftv qrrv (서열 번호:42), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DRB3 β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고: hpqvtv ypaktqplqh hnllvcsvsg fypgsievrw frngqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt saltvewrar sesaqsk (서열 번호:43); 약 103개 아미노산 (예컨대, 100, 101, 102, 103, 104, 또는 105개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB3 β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: hpqvtv ypaktqplqh hnllvcsvsg fypgsievrw frngqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt saltvewrar sesaqsk (서열 번호:43), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DRB4
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB4 폴리펩티드이다. DRB4 폴리펩티드는 도 9에 도시된 DRB4 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DRB4 폴리펩티드는 약 198개 아미노산 (예컨대, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 또는 202개 아미노산) 길이를 가진다.
“DRB4 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 CDR4 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: t vlssplalag dtqprfleqa kcechflngt ervwnliryi ynqeeyaryn sdlgeyqavt elgrpdaeyw nsqkdllerr raevdtycry nygvvesftv qrrvqpkvtv ypsktqplqh hnllvcsvng fypgsievrw frngqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsmm spltvqwsar sesaqsk (서열 번호:44), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DRB4 β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: t vlssplalag dtqprfleqa kcechflngt ervwnliryiynqeeyaryn sdlgeyqavt elgrpdaeyw nsqkdllerr raevdtycry nygvvesftv qrrv (서열 번호:45); 약 95개 아미노산 (예컨대, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 98개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB4 β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: t vlssplalag dtqprfleqa kcechflngt ervwnliryi ynqeeyaryn sdlgeyqavt elgrpdaeyw nsqkdllerr raevdtycry nygvvesftv qrrv (서열 번호:45), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DRB4 β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고: qpkvtv ypsktqplqh hnllvcsvng fypgsievrw frngqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsmm spltvqwsar sesaqsk (서열 번호:46); 약 103개 아미노산 (예컨대, 100, 101, 102, 103, 104, 또는 105개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB4 β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: qpkvtv ypsktqplqh hnllvcsvng fypgsievrw frngqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsmm spltvqwsar sesaqsk (서열 번호:46), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DRB5
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DRB5 폴리펩티드이다. DRB5 폴리펩티드는 도 10에 도시된 DRB5 아미노산 서열의 아미노산 30-227과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DRB5 폴리펩티드는 약 198개 아미노산 (예컨대, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 또는 202개 아미노산) 길이를 가진다.
“DRB5 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DRB5 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: m vlssplalag dtrprflqqd kyechffngt ervrflhrdi ynqeedlrfd sdvgeyravt elgrpdaeyw nsqkdfledr raavdtycrh nygvgesftv qrrvepkvtv ypartqtlqh hnllvcsvng fypgsievrw frnsqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt spltvewraq sesaqs (서열 번호:47), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DRB5 β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: m vlssplalag dtrprflqqd kyechffngt ervrflhrdi ynqeedlrfd sdvgeyravt elgrpdaeyw nsqkdfledr raavdtycrh nygvgesftv qrrv (서열 번호:48); 약 95개 아미노산 (예컨대, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 98개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB5 β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: m vlssplalag dtrprflqqd kyechffngt ervrflhrdi ynqeedlrfd sdvgeyravt elgrpdaeyw nsqkdfledr raavdtycrh nygvgesftv qrrv (서열 번호:48), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DRB5 β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고: epkvtv ypartqtlqh hnllvcsvng fypgsievrw frnsqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt spltvewraq sesaqs (서열 번호:49); 약 103개 아미노산 (예컨대, 100, 101, 102, 103, 104, 또는 105개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DRB5 β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: epkvtv ypartqtlqh hnllvcsvng fypgsievrw frnsqeekag vvstgliqng dwtfqtlvml etvprsgevy tcqvehpsvt spltvewraq sesaqs (서열 번호:49), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DMB
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DMB 폴리펩티드이다. DMB 폴리펩티드는 도 12에 도시된 DMB 아미노산 서열의 아미노산 19-207과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DMB 폴리펩티드는 약 189개 아미노산 (예컨대, 187, 188, 189, 190, 또는 191개 아미노산) 길이를 가진다.
“DMB 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DMB 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: gg fvahvestcl lddagtpkdf tycisfnkdl ltcwdpeenk mapcefgvln slanvlsqhl nqkdtlmqrl rnglqncath tqpfwgsltn rtrppsvqva kttpfntrep vmlacyvwgf ypaevtitwr kngklvmphs sahktaqpng dwtyqtlshl altpsygdty tcvvehtgap epilrdw (서열 번호:50), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DMB β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: gg fvahvestcl lddagtpkdf tycisfnkdl ltcwdpeenk mapcefgvln slanvlsqhl nqkdtlmqrl rnglqncath tqpfwgsltn rt (서열 번호:51); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DMB β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: gg fvahvestcl lddagtpkdf tycisfnkdl ltcwdpeenk mapcefgvln slanvlsqhl nqkdtlmqrl rnglqncath tqpfwgsltn rt (서열 번호:51), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DMB β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: rppsvqva kttpfntrep vmlacyvwgf ypaevtitwr kngklvmphs sahktaqpng dwtyqtlshl altpsygdty tcvvehtgap epilrdw (서열 번호:52); 약 95개 아미노산 (예컨대, 93, 94, 95, 96, 97, 또는 98개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DMB β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: rppsvqva kttpfntrep vmlacyvwgf ypaevtitwr kngklvmphs sahktaqpng dwtyqtlshl altpsygdty tcvvehtgap epilrdw (서열 번호:52), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DOB
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DOB 폴리펩티드이다. DOB 폴리펩티드는 도 14에 도시된 DOB 아미노산 서열의 아미노산 27-214와 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DOB 폴리펩티드는 약 188개 아미노산 (예컨대, 186, 187, 188, 189, 또는 190개 아미노산) 길이를 가진다.
“DOB 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DOB 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: tdsp edfviqakad cyftngtekv qfvvrfifnl eeyvrfdsdv gmfvaltklg qpdaeqwnsr ldllersrqa vdgvcrhnyr lgapftvgrk vqpevtvype rtpllhqhnl lhcsvtgfyp gdikikwfln gqeeragvms tgpirngdwt fqtvvmlemt pelghvytcl vdhssllspv svew (서열 번호:53), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DOB β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: tdsp edfviqakad cyftngtekv qfvvrfifnl eeyvrfdsdv gmfvaltklg qpdaeqwnsr ldllersrqa vdgvcrhnyr lgapftvgrk (서열 번호:54); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DOB β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: tdsp edfviqakad cyftngtekv qfvvrfifnl eeyvrfdsdv gmfvaltklg qpdaeqwnsr ldllersrqa vdgvcrhnyr lgapftvgrk (서열 번호:54), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DOB β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: vqpevtvype rtpllhqhnl lhcsvtgfyp gdikikwfln gqeeragvms tgpirngdwt fqtvvmlemt pelghvytcl vdhssllspv svew (서열 번호:55); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DOB β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: vqpevtvype rtpllhqhnl lhcsvtgfyp gdikikwfln gqeeragvms tgpirngdwt fqtvvmlemt pelghvytcl vdhssllspv svew (서열 번호:55), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DPB1
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DPB1 폴리펩티드이다. DPB1 폴리펩티드는 도 16에 도시된 DPB1 아미노산 서열의 아미노산 30-215와 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DPB1 폴리펩티드는 약 186개 아미노산 (예컨대, 184, 185, 186, 187, 또는 188개 아미노산) 길이를 가진다.
“DPB1 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DPB1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: r atpenylfqg rqecyafngt qrfleryiyn reefarfdsd vgefravtel grpaaeywns qkdileekra vpdrmcrhny elggpmtlqr rvqprvnvsp skkgplqhhn llvchvtdfy pgsiqvrwfl ngqeetagvv stnlirngdw tfqilvmlem tpqqgdvytc qvehtsldsp vtvew (서열 번호:56), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DPB1 β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: r atpenylfqg rqecyafngt qrfleryiyn reefarfdsd vgefravtel grpaaeywns qkdileekra vpdrmcrhny elggpmtlqr r (서열 번호:57); 약 92개 아미노산 (예컨대, 90, 91, 92, 93, 또는 94개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DPB1 β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: r atpenylfqg rqecyafngt qrfleryiyn reefarfdsd vgefravtel grpaaeywns qkdileekra vpdrmcrhny elggpmtlqr r (서열 번호:57), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DPB1 β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: vqprvnvsp skkgplqhhn llvchvtdfy pgsiqvrwfl ngqeetagvv stnlirngdw tfqilvmlem tpqqgdvytc qvehtsldsp vtvew (서열 번호:58); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DPB1 β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: vqprvnvsp skkgplqhhn llvchvtdfy pgsiqvrwfl ngqeetagvv stnlirngdw tfqilvmlem tpqqgdvytc qvehtsldsp vtvew (서열 번호:58), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DQB1
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DQB1 폴리펩티드이다. DQB1 폴리펩티드는 도 19A 또는 도 19B에 도시된 DQB1 아미노산 서열의 아미노산 33-220과 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DQB1 폴리펩티드는 약 188개 아미노산 (예컨대, 186, 187, 188, 190, 191, 또는 192 아미노산) 길이를 가진다.
“DQB1 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DQB1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: rdspedfv fqfkgmcyft ngtervrlvt ryiynreeya rfdsdvgvyr avtpqgrpda eywnsqkevl egtraeldtv crhnyevafr gilqrrvept vtispsrtea lnhhnllvcs vtdfypgqik vrwfrndqee tagvvstpli rngdwtfqil vmlemtpqrg dvytchvehp slqspitvew (서열 번호:59), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DQB1 β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: rdspedfv fqfkgmcyft ngtervrlvt ryiynreeya rfdsdvgvyr avtpqgrpda eywnsqkevl egtraeldtv crhnyevafr gilqrr (서열 번호:60); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 또는 96개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQB1 β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: rdspedfv fqfkgmcyft ngtervrlvt ryiynreeya rfdsdvgvyr avtpqgrpda eywnsqkevl egtraeldtv crhnyevafr gilqrr (서열 번호:60), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DQB1 β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: vept vtispsrtea lnhhnllvcs vtdfypgqik vrwfrndqee tagvvstpli rngdwtfqil vmlemtpqrg dvytchvehp slqspitvew (서열 번호:61); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 또는 96개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQB1 β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: vept vtispsrtea lnhhnllvcs vtdfypgqik vrwfrndqee tagvvstpli rngdwtfqil vmlemtpqrg dvytchvehp slqspitvew (서열 번호:61), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
DQB2
일부 사례들에서, 적합한 MHC II형 β사슬 폴리펩티드는 DQB2 폴리펩티드이다. DQB2 폴리펩티드는 도 20A 또는 도 20에 도시된 DQB2 아미노산 서열의 아미노산 33-215와 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 사례들에서, DQB2 폴리펩티드는 약 182개 아미노산 (예컨대, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 또는 182개 아미노산) 길이를 가진다.
“DQB2 폴리펩티드”는 대립유전자 변이체, 예컨대, 자연발생 대립유전자 변이체를 포함한다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 DQB2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: dflvqfk gmcyftngte rvrgvaryiy nreeygrfds dvgefqavte lgrsiedwnn ykdfleqera avdkvcrhny eaelrttlqr qveptvtisp srtealnhhn llvcsvtdfy paqikvrwfr ndqeetagvv stslirngdw tfqilvmlei tpqrgdiytc qvehpslqsp itvew (서열 번호:62), 또는 이의 대립유전자 변이체.
적합한 DQB2 β1 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: dflvqfk gmcyftngte rvrgvaryiy nreeygrfds dvgefqavte lgrsiedwnn ykdfleqera avdkvcrhny eaelrttlqr qveptv (서열 번호:63); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQB2 β1 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: dflvqfk gmcyftngte rvrgvaryiy nreeygrfds dvgefqavte lgrsiedwnn ykdfleqera avdkvcrhny eaelrttlqr qveptv (서열 번호:63), 또는 자연발생 대립유전자 변이체.
적합한 DQB2 β2 도메인은 다음 아미노산 서열에 최소한 85%, 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며: tisp srtealnhhn llvcsvtdfy paqikvrwfr ndqeetagvv stslirngdw tfqilvmlei tpqrgdiytc qvehpslqsp itvew (서열 번호:64); 약 94개 아미노산 (예컨대, 92, 93, 94, 95, 96, 또는 97개 아미노산) 길이를 가질 수 있다. 적합한 DQB2 β2 도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: tisp srtealnhhn llvcsvtdfy paqikvrwfr ndqeetagvv stslirngdw tfqilvmlei tpqrgdiytc qvehpslqsp itvew (서열 번호:64), 또는 이의 자연발생 대립유전자 변이체.
스캐폴드 폴리펩티드
본 발명의 APP는, 다량체이든 단량체이든, 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드를 포함할 수 있다. 본 발명의 APP 폴리펩티드는, 다량체이든 단량체이든, Fc 폴리펩티드를 포함할 수 있거나, 또는 또 다른 적합한 스캐폴드 폴리펩티드를 포함할 수 있다.
적합한 스캐폴드 폴리펩티드는 항체-기반 스캐폴드 폴리펩티드 및 비-항체-기반 스캐폴드를 포함한다. 비-항체-기반 스캐폴드는, 예컨대, 알부민, XTEN (확장된 재조합) 폴리펩티드, 트랜스페린, Fc 수용체 폴리펩티드, 엘라스틴-유사 폴리펩티드 (예컨대, Hassouneh 외 (2012) Methods Enzymol. 502:215 참고; 예컨대, (Val-Pro-Gly-X-Gly; 서열 번호:65)의 펜타펩티드 반복 단위를 포함하는 폴리펩티드, 이 때 X는 프롤린 이외의 임의의 아미노산임), 알부민-결합 폴리펩티드, 실크-유사 폴리펩티드 (예컨대, Valluzzi 외 (2002) Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 357:165 참고), 실크-엘라스틴-유사 폴리펩티드 (SELP; 예컨대, Megeed 외 (2002) Adv Drug Deliv Rev. 54:1075 참고), 등을 포함한다. 적합한 XTEN 폴리펩티드는, 예컨대, WO 2009/023270, WO 2010/091122, WO 2007/103515, US 2010/0189682, 및 US 2009/0092582에 개시된 것들을 포함하며; 또한 Schellenberger 외 (2009) Nat Biotechnol. 27:1186를 참고하라. 적합한 알부민 폴리펩티드에는, 예컨대, 인간 혈청 알부민을 포함한다.
적합한 스캐폴드 폴리펩티드는 일부 사례들에서 반감기 연장 폴리펩티드가 될 것이다. 그러므로, 일부 사례들에서, 적합한 스캐폴드 폴리펩티드는 스캐폴드 폴리펩티드가 없는 대조 다량체 폴리펩티드에 비해 다량체 폴리펩티드의 생체내 반감기 (예컨대, 혈청 반감기)를 증가시킨다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 스캐폴드 폴리펩티드는 스캐폴드 폴리펩티드가 없는 대조 다량체 폴리펩티드에 비해 다량체 폴리펩티드의 생체내 반감기 (예컨대, 혈청 반감기)를, 최소한 약 10%, 최소한 약 15%, 최소한 약 20%, 최소한 약 25%, 최소한 약 50%, 최소한 약 2-배, 최소한 약 2.5-배, 최소한 약 5-배, 최소한 약 10-배, 최소한 약 25-배, 최소한 약 50-배, 최소한 약 100-배, 또는 100-배 이상 만큼 증가시킨다. 한 예로서, 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 Fc 폴리펩티드가 없는 대조 다량체 폴리펩티드에 비해 다량체 폴리펩티드의 생체내 반감기 (예컨대, 혈청 반감기)를, 최소한 약 10%, 최소한 약 15%, 최소한 약 20%, 최소한 약 25%, 최소한 약 50%, 최소한 약 2-배, 최소한 약 2.5-배, 최소한 약 5-배, 최소한 약 10-배, 최소한 약 25-배, 최소한 약 50-배, 최소한 약 100-배, 또는 100-배 이상 만큼 증가시킨다.
Fc 폴리펩티드
상기 논의한 바와 같이, 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 Ig Fc 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들면, APP가 다량체 폴리펩티드인, 일부 사례들에서, 다량체 폴리펩티드의 제 1 및/또는 제 2 폴리펩티드 사슬은 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 단량체 폴리펩티드이며 Ig Fc 폴리펩티드를 포함한다. Fc 폴리펩티드는 인간 IgG1 Fc, 인간 IgG2 Fc, 인간 IgG3 Fc, 인간 IgG4 Fc, 등일 수 있다. 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 도 21A-21G에 도시된 Fc 영역의 아미노산 서열에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, Fc 영역은 도 21A에 도시된 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, Fc 영역은 도 21A에 도시된 인간 IgG1 Fc 폴리펩티드에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고; N77의 치환을 포함하는데; 예컨대, Fc 폴리펩티드는 N77A 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며; 예컨대, Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 인간 IgG2 Fc 폴리펩티드의 아미노산 99-325에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며; 예컨대, Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 인간 IgG3 Fc 폴리펩티드의 아미노산 19-246에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 도 21B에 도시된 인간 IgM Fc 폴리펩티드에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며; 예컨대, Fc 폴리펩티드는 도 21B에 도시된 인간 IgM Fc 폴리펩티드의 아미노산 1-276에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 도 21C에 도시된 인간 IgA Fc 폴리펩티드에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며; 예컨대, Fc 폴리펩티드는 도 21C에 도시된 인간 IgA Fc 폴리펩티드의 아미노산 1-234에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 도 21C에 도시된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하며; 예컨대, Fc 폴리펩티드는 도 21C에 도시된 인간 IgG4 Fc 폴리펩티드의 아미노산 100-327에 최소한 약 70%, 최소한 약 75%, 최소한 약 80%, 최소한 약 85%, 최소한 약 90%, 최소한 약 95%, 최소한 약 98%, 최소한 약 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 아미노산 서열 (인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 아미노산 서열 (인간 IgG1 Fc)을 포함하나, N297은 아스파라긴 이외의 아미노산으로 치환된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21C에 도시된 아미노산 서열 (N297A 치환을 포함하는 인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 아미노산 서열 (인간 IgG1 Fc)을 포함하나, L234는 류신 이외의 아미노산으로 치환된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 아미노산 서열 (인간 IgG1 Fc)을 포함하나, L235는 류신 이외의 아미노산으로 치환된다.
일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21E에 도시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21F에 도시된 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21G에 도시된 아미노산 서열 (L234A 치환 및 L235A 치환을 포함하는 인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 아미노산 서열 (인간 IgG1 Fc)을 포함하나, P331은 프롤린 이외의 아미노산으로 치환되고; 일부 사례들에서, 치환은 P331S 치환이다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 아미노산 서열 (인간 IgG1 Fc)을 포함하나, L234 및 L235는 류신 이외의 아미노산으로 치환된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21A에 도시된 아미노산 서열 (인간 IgG1 Fc)을 포함하나, L234 및 L235는 류신 이외의 아미노산으로 치환되고, P331은 프롤린 이외의 아미노산으로 치환된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 도 21B에 도시된 아미노산 서열 (L234F, L235E, 및 P331S 치환을 포함하는 인간 IgG1 Fc)을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 Fc 폴리펩티드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드이다.
링커
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 APP는 예컨대, 에피토프와 MHC 폴리펩티드 사이; MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이; 제 1 MHC 폴리펩티드와 제 2 MHC 폴리펩티드 사이; 등에 위치한 링커 펩티드를 포함할 수 있다.
적합한 링커들 (“스페이서”로도 지칭됨)은 용이하게 선택될 수 있으며 임의의 많은 적합한 길이, 가령, 4개 아미노산 내지 10개 아미노산, 5개 아미노산 내지 9개 아미노산, 6개 아미노산 내지 8개 아미노산, 또는 7개 아미노산 내지 8개 아미노산을 비롯한, 1개 아미노산 내지 25개 아미노산, 3개 아미노산 내지 20개 아미노산, 2개 아미노산 내지 15개 아미노산, 3개 아미노산 내지 12개 아미노산일 수 있다. 적합한 링커는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25개 아미노산 길이일 수 있다. 적합한 링커는 25 내지 35개 아미노산 길이 일 수 있다. 적합한 링커는 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 또는 35개 아미노산 길이일 수 있다. 적합한 링커는 35 내지 45개 아미노산 길이 일 수 있다. 적합한 링커는 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 또는 45개 아미노산 길이일 수 있다. 적합한 링커는 45 내지 50개 아미노산 길이 일 수 있다. 적합한 링커는 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 아미노산 길이일 수 있다.
예시적 링커들은 글리신 폴리머 (G)n, 글리신-세린 폴리머 (예를 들면, (GS)n, (GSGGS)n (서열 번호:66) 및 (GGGS)n (서열 번호:67) 포함, 이 때 n은 1 이상의 정수임), 글리신-알라닌 폴리머, 알라닌-세린 폴리머, 및 해당 분야에 공지된 다른 가요성 링커를 포함한다. 글리신 및 글리신-세린 폴리머가 사용될 수 있으며; Gly 및 Ser 모두는 상대적으로 구조화된 것이 아니므로, 성분들 사이의 중성 테더(tether)로 기능할 수 있다. 글리신 폴리머가 사용될 수 있으며; 글리신은 심지어 알라닌보다 훨씬 더 많은 phi-psi 공간에 접근하며, 보다 긴 측쇄를 가진 잔기들 보다 훨씬 덜 제한된다 (Scheraga, Rev. Computational Chem. 11173-142 (1992) 참고). 예시적 링커들은 GGSG (서열 번호:68), GGSGG (서열 번호:69), GSGSG (서열 번호:70), GSGGG (서열 번호:71), GGGSG (서열 번호:72), GSSSG (서열 번호:73), 등을 비롯한 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 아미노산 서열들을 포함할 수 있다. 예시적 링커들은, 예컨대, Gly(Ser4)n, (서열 번호:344)을 포함할 수 있으며, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GSSSS)n (서열 번호:74)을 포함하며, 이 때 n은 4이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GSSSS)n (서열 번호:74)을 포함하며, 이 때 n은 5이다. 예시적 링커는, 예컨대, (GlyGlyGlyGlySer)n (서열 번호:75)을 포함할 수 있으며, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하며, 이 때 n은 1이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:345)을 포함하며, 이 때 n은 2이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:346)을 포함하며, 이 때 n은 3이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:347)을 포함하며, 이 때 n은 4이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:348)을 포함하며, 이 때 n은 5이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:349)을 포함하며, 이 때 n은 6이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:350)을 포함하며, 이 때 n은 7이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:351)을 포함하며, 이 때 n은 8이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:352)을 포함하며, 이 때 n은 9이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 (GGGGS)n (서열 번호:353)을 포함하며, 이 때 n은 10이다. 일부 사례들에서, 링커는 아미노산 서열 AAAGG (서열 번호:76)를 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 링커 폴리펩티드는 APP의 제 2 폴리펩티드에 존재하는 시스테인 잔기와 다이설파이드 결합을 형성할 수 있는 시스테인 잔기를 포함한다. 일부 사례들에서, 예를 들면, 적합한 링커는 아미노산 서열 G C GASGGGGSGGGGS (서열 번호:77)를 포함한다.
에피토프-제시 펩티드
본 발명의 APP에 존재하는 펩티드 에피토프 (본 명세서에서 “펩티드 항원” 또는 “에피토프-제시 펩티드” 또는 “에피토프”로도 지칭됨)는 T 세포 표면 상에서 TCR에 대해 에피토프를 제시한다. 에피토프-제시 펩티드는 약 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이를 가질 수 있으며, 예컨대, 이러한 에피토프는 4 아미노산 (aa) 내지 10 aa, 10 aa 내지 15 aa, 15 aa 내지20 aa, 또는 20 aa 내지 25 aa 길이를 가질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 APP에 존재하는 에피토프는 4 아미노산 (aa), 5 aa, 6 aa, 7, aa, 8 aa, 9 aa, 10 aa, 11 aa, 12 aa, 13 aa, 14 aa, 15 aa, 16 aa, 17 aa, 18 aa, 19 aa, 20 aa, 21 aa, 22 aa, 23 aa, 24 aa, 또는 25 aa 길이를 가질 수 있다. 일부 사례들에서, 본 발명의 APP에 존재하는 에피토프-제시 펩티드는 5 아미노산 내지 10 아미노산, 예컨대, 5 aa, 6 aa, 7 aa, 8 aa, 9 aa, 또는 10 aa 길이를 가진다.
본 발명의 APP에 존재하는 에피토프-제시 펩티드는 T-세포에 의해 특이적으로 결합된다, 즉, 이러한 에피토프는 에피토프-특이적 T 세포에 의해 특이적으로 결합된다. 에피토프-특이적 T 세포는 참조 아미노산 서열을 가지는 에피토프-제시 펩티드에 결합하지만, 참조 아미노산 서열과 상이한 에피토프에는 실질적으로 결합하지 않는다. 예를 들면, 에피토프-특이적 T 세포는 참조 아미노산 서열을 가지는 에피토프-제시 펩티드에 결합하며, 참조 아미노산 서열과 상이한 에피토프에 결합하는데, 결합한다면, 친화도는 10-6 M 미만, 10-5 M 미만, 또는 10-4 M 미만이다. 에피토프-특이적 T 세포는 특이적인 에피토프-제시 펩티드에 최소한 10-7 M, 최소한 10-8 M, 최소한 10-9 M, 또는 최소한 10-10 M의 친화도로 결합할 수 있다.
적합한 에피토프-제시 펩티드는 암-관련 항원에 존재하는 에피토프-제시 펩티드를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 암 관련 항원은 α-엽산 수용체; 탄산 탈수효소 IX (CAIX); CD19; CD20; CD22; CD30; CD33; CD44v7 / 8; 암종배아 항원 (CEA); 상피 당단백질-2 (EGP-2); 상피 당단백질-40 (EGP-40); 엽산 결합 단백질 (FBP); 태아 아세틸콜린 수용체; 강글리오시드 항원 GD2; Her2/neu; IL-13R-α2; 카파 경쇄; LeY; L1 세포 부착 분자; 흑색종 관련 항원 (MAGE); MAGE-A1; 메조텔린; MUC1; NKG2D 리간드; 종양태아 항원 (h5T4); 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA); 전립선 특이적 막 항원 (PSMA); 종양 관련 당단백질-72 (TAG-72); 및 혈관 내피 성장 인자 수용체-2 (VEGF-R2)를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 예컨대, Vigneron 외 (2013) 암 Immunity 13:15; 및 Vigneron (2015) BioMed Res. Int'l Article ID 948501을 참고하라. 일부 사례들에서, 에피토프는 인간 유두종 바이러스 E7 항원 에피토프이다; 예컨대, Ramos 외 (2013) J. Immunother. 36:66을 참고하라.
일부 사례들에서, 적합한 펩티드 에피토프는 약 4 아미노산 내지 약 20 아미노산 (예컨대, 4 아미노산 (aa), 5 aa, 6 aa, 7 aa, 8 aa, 9 aa, 10 aa, 11 aa, 12 aa, 13 aa, 14 aa, 15 aa, 16 aa, 17 aa, 18 aa, 19 aa, 또는 20 aa) 길이의 MUC1 폴리펩티드, 인간 유두종 바이러스 (HPV) E6 폴리펩티드, LMP2 폴리펩티드, HPV E7 폴리펩티드, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) vIII 폴리펩티드, HER-2/neu 폴리펩티드, 흑색종 항원 패밀리 A, 3 (MAGE A3) 폴리펩티드, p53 폴리펩티드, 돌연변이체 p53 폴리펩티드, NY-ESO-1 폴리펩티드, 엽산 가수분해효소 (전립선-특이적 막 항원; PSMA) 폴리펩티드, 암종배아 항원 (CEA) 폴리펩티드, T-세포에 의해 인식되는 흑색종 항원 (melanA/MART1) 폴리펩티드, Ras 폴리펩티드, gp100 폴리펩티드, 단백분해효소3 (PR1) 폴리펩티드, bcr-abl 폴리펩티드, 티로시나제 폴리펩티드, 서바이빈 폴리펩티드, 전립선 특이적 항원 (PSA) 폴리펩티드, hTERT 폴리펩티드, 육종 전이 파괴점 폴리펩티드, 활막 육종 X (SSX) 파괴점 폴리펩티드, EphA2 폴리펩티드, 산 포스파타제, 전립선 (PAP) 폴리펩티드, 세포사멸의 흑색종 억제인자 (ML-IAP) 폴리펩티드, 알파-태아단백질 (AFP) 폴리펩티드, 상피 세포 부착 분자 (EpCAM) 폴리펩티드, ERG (TMPRSS2 ETS 융합) 폴리펩티드, NA17 폴리펩티드, 짝지은 박스-3 (PAX3) 폴리펩티드, 역형성 림프종 키나제 (ALK) 폴리펩티드, 안드로겐 수용체 폴리펩티드, 사이클린 B1 폴리펩티드, N-myc 원-종양유전자 (MYCN) 폴리펩티드, Ras 동족체 유전자 패밀리 구성원 C (RhoC) 폴리펩티드, 티로시나제-관련 단백질-2 (TRP-2) 폴리펩티드, 메소텔린 폴리펩티드, 전립선 줄기 세포 항원 (PSCA) 폴리펩티드, 흑색종 관련 항원-1 (MAGE A1) 폴리펩티드, 사이토크롬 P450 1B1 (CYP1B1) 폴리펩티드, 태반-특이적 단백질 1 (PLAC1) 폴리펩티드, BORIS 폴리펩티드 (CCCTC-결합 인자 또는 CTCF로도 공지됨), ETV6-AML 폴리펩티드, 유방암 항원 NY-BR-1 폴리펩티드 (안키린 반복 도메인-함유 단백질 30A로도 지칭됨), G-단백질 신호전달 (RGS5) 폴리펩티드의 조절인자, T-세포에 의해 인식되는 편평 세포 암종 항원 (SART3) 폴리펩티드, 탄산 탈수효소 IX 폴리펩티드, 짝지은 박스-5 (PAX5) 폴리펩티드, OY-TES1 (고환 항원; 아크로신 결합 단백질로도 공지됨) 폴리펩티드, 정액 단백질 17 폴리펩티드, 림프구 세포-특이적 단백질-티로신 키나제 (LCK) 폴리펩티드, 고분자량 흑색종 관련 항원 (HMW-MAA), A-키나제 고정 단백질-4 (AKAP-4), 활막 육종 X 파괴점 2 (SSX2) 폴리펩티드, X 항원 패밀리 구성원 1 (XAGE1) 폴리펩티드, B7 동족체 3 (B7H3; CD276으로도 공지됨) 폴리펩티드, 레구마인 폴리펩티드 (LGMN1; 아스파라기닐 엔도펩티다제로도 공지됨), Ig 및 EGF 동족체 도메인-2를 가진 티로신 키나제 (Tie-2; 안지오포이에틴-1 수용체로도 공지됨) 폴리펩티드, P 항원 패밀리 구성원 4 (PAGE4) 폴리펩티드, 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 (VEGF2) 폴리펩티드, MAD-CT-1 폴리펩티드, 섬유모세포 활성화 단백질 (FAP) 폴리펩티드, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 베타 (PDGFβ폴리펩티드, MAD-CT-2 폴리펩티드, Fos-관련 항원-1 (FOSL) 폴리펩티드, 및 빌름스 종양-1 (WT1) 폴리펩티드의 펩티드 단편이다.
암-관련 항원들의 아미노산 서열은 해당 분야에 공지이며; 예컨대, MUC1 (GenBank CAA56734); LMP2 (GenBank CAA47024); HPV E6 (GenBank AAD33252); HPV E7 (GenBank AHG99480); EGFRvIII (GenBank NP_001333870); HER-2/neu (GenBank AAI67147); MAGE-A3 (GenBank AAH11744); p53 (GenBank BAC16799); NY-ESO-1 (GenBank CAA05908); PSMA (GenBank AAH25672); CEA (GenBank AAA51967); melan/MART1 (GenBank NP_005502); Ras (GenBank NP_001123914); gp100 (GenBank AAC60634); bcr-abl (GenBank AAB60388); tyrosinase (GenBank AAB60319); 서바이빈 (GenBank AAC51660); PSA (GenBank CAD54617); hTERT (GenBank BAC11010); SSX (GenBank NP_001265620); Eph2A (GenBank NP_004422); PAP (GenBank AAH16344); ML-IAP (GenBank AAH14475); AFP (GenBank NP_001125); EpCAM (GenBank NP_002345); ERG (TMPRSS2 ETS fusion) (GenBank ACA81385); PAX3 (GenBank AAI01301); ALK (GenBank NP_004295); 안드로겐 수용체 (GenBank NP_000035); cyclin B1 (GenBank CAO99273); MYCN (GenBank NP_001280157); RhoC (GenBank AAH52808); TRP-2 (GenBank AAC60627); mesothelin (GenBank AAH09272); PSCA (GenBank AAH65183); MAGE A1 (GenBank NP_004979); CYP1B1 (GenBank AAM50512); PLAC1 (GenBank AAG22596); BORIS (GenBank NP_001255969); ETV6 (GenBank NP_001978); NY-BR1 (GenBank NP_443723); SART3 (GenBank NP_055521); 탄산 탈수효소 IX (GenBank EAW58359); PAX5 (GenBank NP_057953); OY-TES1 (GenBank NP_115878); sperm 단백질 17 (GenBank AAK20878); LCK (GenBank NP_001036236); HMW-MAA (GenBank NP_001888); AKAP-4 (GenBank NP_003877); SSX2 (GenBank CAA60111); XAGE1 (GenBank NP_001091073; XP_001125834; XP_001125856; 및 XP_001125872); B7H3 (GenBank NP_001019907; XP_947368; XP_950958; XP_950960; XP_950962; XP_950963; XP_950965; 및 XP_950967); LGMN1 (GenBank NP_001008530); TIE-2 (GenBank NP_000450); PAGE4 (GenBank NP_001305806); VEGFR2 (GenBank NP_002244); MAD-CT-1 (GenBank NP_005893 NP_056215); FAP (GenBank NP_004451); PDGFβ(GenBank NP_002600); MAD-CT-2 (GenBank NP_001138574); FOSL (GenBank NP_005429); 및 WT-1 (GenBank NP_000369)을 참고하라. 이들 폴리펩티드는 또한, 예컨대, Cheever 외 (2009) Clin. 암 Res. 15:5323, 및 이 문헌에서 인용된 문헌들; Wagner 외 (2003) J. Cell. Sci. 116:1653; Matsui 외 (1990) Oncogene 5:249; Zhang 외 (1996) Nature 383:168에도 논의되어 있다.
일부 사례들에서, 에피토프는 HPV16E7/82-90 (LLMGTLGIV; 서열 번호:78)이다. 일부 사례들에서, 에피토프는 HPV16E7/86-93 (TLGIVCPI; 서열 번호:79)이다. 일부 사례들에서, 에피토프는 HPV16E7/11-20 (YMLDLQPETT; 서열 번호:80)이다. 일부 사례들에서, 에피토프는 HPV16E7/11-19 (YMLDLQPET; 서열 번호:81)이다. 또 다른 적합한 HPV 에피토프에 관하여, 예컨대, Ressing 외 ((1995) J. Immunol. 154:5934)를 참고하라.
일부 사례들에서, 펩티드 에피토프는 “자기” 항원 (자가항원)과 관련된 또는 이에 존재하는 에피토프이다. 자가항원에는, 예컨대, 애그리칸, 알라닐-tRNA 합성효소 (PL-12), 알파 베타 크리스탈린, 알파 포드린 (Sptan 1), 알파-액티닌, α1 항키모트립신, α1 항트립신, α1 마이크로글로불린, 알돌라제, 아미노아실-tRNA 합성효소, 아밀로이드, 아넥신, 아포지질단백질, 아쿠아포린, 살균/투과성 증진 단백질 (BPI), β-글로빈 전구체 BP1, β-액틴, β-락토글로불린 A, β-2-당단백질 I, .베타.2-마이크로글로불린, 혈액형 항원, C 반응성 단백질 (CRP), 칼모듈린, 칼레티큘린, 카디오리핀, 카탈라제, 카텝신 B, 동원체 단백질, 콘드로이틴 설페이트, 염색질,　콜라겐,　보체 성분, 사이토크롬 C, 사이토크롬 P450 2D6, 사이토케라틴, 데코린, 데르마탄 설페이트, DNA, DNA 국소이성화효소 I, 엘라스틴, 엡스타인-바 핵 항원 1 (EBNA1), 엘라스틴, 엔타크틴, 추출성 핵 항원, 인자 I, 인자 P, 인자 B, 인자 D, 인자 H, 인자 X, 피브리노겐, 피브로넥틴, 포름이미노트랜스퍼라제 사이클로디아미나제 (LC-1),　글리아딘　및 아미드화　글리아딘　펩티드 (DGPs), gp210 핵 외피 단백질, GP2 (주 자이모겐 과립 막 당단백질), 글루테닌, 당단백질 gpIIb/IIIa, 아교 섬유 산성 단백질 (GFAP), 당화 알부민, 글리세르알데하이드 3-포스페이트 탈수소효소 (GAPDH), 합토글로빈 A2, 열 충격 단백질, 헤모시아닌, 헤파린, 히스톤, 히스티딜-tRNA 합성효소 (Jo-1), 호르데인, 히알루로니다제, 면역글로불린,　인슐린, 인슐린　수용체, 인테그린, 간질성 레티놀-결합 단백질 3, 내인성 인자, Ku (p70/p80), 락테이트 탈수소효소, 라미닌, 간 시토졸 항원 1형 (LC1), 간/신장 미세소체 항원 1 (LKM1), 라이소자임, 흑색종 분화-관련 단백질 5 (MDAS), Mi-2 (크로모도메인 헬리카제 DNA 결합 단백질 4), 미토콘드리아 단백질, 무스카린 수용체,　미엘린-관련 당단백질, 미오신,　미엘린　염기성 단백질,　미엘린　희소돌기아교세포 당단백질, 미엘로퍼옥시다제 (MPO), 류마티스 인자 (IgM 항-IgG), 뉴런-특이적 에놀라제, 니코틴 아세틸콜린 수용체 A 사슬, 뉴클레오린, 뉴클레오포린, 뉴클레오솜 항원, PM/Scl100, PM/Scl 75, 이자 β-세포 항원, 펩시노겐, 퍼옥시레독신 1, 포스포글루코스 이성질화효소, 인지질, 포스포티딜 이노시톨, 혈소판 유래 성장 인자, 중합효소 베타 (POLB), 칼륨 채널 KIR4.1, 증식 세포 핵 항원 (PCNA), 단백분해효소-3, 단백지질 단백질, 프로테오글리칸, 프로트롬빈, 레코베린, 로돕신, 리보뉴클레아제, 리보핵산단백질, 리보솜, 리보솜 인단백질, RNA, Sm 단백질, Sp100 핵 단백질, SRP54 (신호 인식 입자 54 kDa), 세칼린, 셀렉틴, 평활근 단백질, 스핑고미엘린, 연쇄구균 항원, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 윤활 관절 단백질, T1F1 감마　콜라겐,　트레오닐-tRNA 합성효소 (PL-7), 조직 트랜스글루타미나제, 갑상선 퍼옥시다제, 갑상샘글로불린, 갑상샘 자극 호르몬 수용체, 트랜스페린, 트라이오스포스페이트 이성질화효소, 튜불린, 종양 괴사 알파, 국소이성화효소, U1-dnRNP 68/70 kDa, U1-snRNP A, U1-snRNP C, U-snRNP B/B', 유비퀴틴, 혈관 내피 성장 인자, 비멘틴, 및 비트로넥틴이 포함된다.
1형 당뇨병 (T1D)과 관련된 항원들에는, 예컨대, 프레프로인슐린, 프로인슐린, 인슐린, 인슐린 B 사슬, 인슐린 A 사슬, 글루타믹 애시드 디카르복실라제의 65 kDa 아이소형 (GAD65), 글루타믹 애시드 디카르복실라제의 67 kDa 아이소형 (GAD67), 티로신 포스파타제 (IA-2), 열-충격 단백질 HSP65, 소도-특이적 글루코스6-포스파타제 촉매 소단위 관련 단백질 (IGRP), 소도 항원 2 (IA2), 및 아연 전달인자 (ZnT8)가 포함된다. 예컨대, Mallone 외 (2011) Clin. Dev. Immunol. 2011:513210; 및 미국 특허 공개공보 2017/0045529를 참고하라. 특정 자가면역 장애와 “관련된” 항원은 자가면역 장애를 가진 개체에 존재하는 자가항체 및/또는 자가반응성 T 세포의 표적인 항원이며, 이러한 자가항체 및/또는ㅜ자가반응성 T 세포는 자가면역 장애와 관련된 병리학적 상태를 매개한다. 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드에 포함되기 적합한 에피토프-제시 펩티드는 전술한 T1D-관련 항원들 중 어느 하나의 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이의 에피토프-제시 펩티드일 수 있다. 한 비-제한적 예로서, 에피토프-제시 펩티드는 프로인슐린 73-90 (GAGSLQPLALEGSLQKR; 서열 번호:82)이다. 또 다른 비-제한적 예로서, 에피토프-제시 펩티드는 다음과 같은 인슐린이다 (InsA (1-15) 펩티드: GIVDQCCTSICSLYQ (서열 번호:83). 또 다른 비-제한적 예로서, 에피토프-제시 펩티드는 다음과 같은 인슐린이다 (InsA(1-15; D4E) 펩티드: GIVEQCCTSICSLYQ (서열 번호:84). 또 다른 비-제한적 예로서, 에피토프-제시 펩티드는 다음 GAD65 (555-567) 펩티드이다; NFFRMVISNPAAT (서열 번호:85). 또 다른 비-제한적 예로서, 에피토프-제시 펩티드는 다음 GAD65 (555-567; F557I) 펩티드이다; NFIRMVISNPAAT (서열 번호:86). 또 다른 비-제한적 예로서, 에피토프-제시 펩티드는 다음과 같은 소도 항원 2 (IA2) 펩티드이다: SFYLKNVQTQETRTLTQFHF (서열 번호:87).
그레이브스 병과 관련된 항원에는, 예를 들면, 갑상샘글로불린, 갑상선 퍼옥시다제, 및 갑상샘자극호르몬 수용체 (TSH-R)이 포함된다. 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드에 포함되기 적합한 에피토프-제시 펩티드는 전술한 그레이브스 병-관련 항원들 중 어느 하나의 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이의 에피토프-제시 펩티드일 수 있다.
자가면역 다선 증후군 과 관련된 항원들에는, 17-알파 하이드록실라제, 히스티딘 디카르복실라제, 트립토판 하이드록실라제, 및 티로신 하이드록실라제가 포함된다. 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드에 포함되기 적합한 에피토프-제시 펩티드는 전술한 자가면역 다선 증후군-관련 항원들 중 어느 하나의 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이의 에피토프-제시 펩티드일 수 있다.
류마티스 관절염과 관련된 항원들에는, 예컨대, 콜라겐, 비멘틴, 애그리칸, 및 피브리노겐이 포함된다. 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드에 포함되기 적합한 에피토프-제시 펩티드는 전술한 류마티스 관절염-관련 항원들 중 어느 하나의 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이의 에피토프-제시 펩티드일 수 있다.
파킨슨병과 관련된 항원들에는, 예컨대, α-시누클레인이 포함된다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 에피토프-제시 펩티드는 전술한 파킨슨병-관련 항원들 중 어느 하나의 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이의 에피토프-제시 펩티드일 수 있다.
다발 경화증과 관련된 항원들에는, 예컨대, 미엘린 염기성 단백질, 미엘린　희소돌기아교세포 당단백질, 및 단백지질 단백질이 포함된다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 에피토프-제시 펩티드는 전술한 다발 경화증-관련 항원들 중 어느 하나의 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이의 에피토프-제시 펩티드일 수 있다.
셀리악 병과 관련된 항원들에는, 예컨대, 조직 트랜스글루타미나제 및 글리아딘이 포함된다. 본 발명의 APP에 포함되기 적합한 에피토프-제시 펩티드는 전술한 셀리악-관련 항원들 중 어느 하나의 4 아미노산 내지 약 25 아미노산 길이의 에피토프-제시 펩티드일 수 있다. 셀리악 병과 관련된 다른 항원들에는, 예컨대, 세칼린, 호르데인, 아베닌, 및 글루테닌이 포함된다. 세칼린의 예에는 호밀 세칼린이 포함된다. 호르데인의 예에는 보리 호르데인이 포함된다. 글루테닌의 예에는 밀 글루테닌이 포함된다. 예컨대, U.S. 2016/0279233을 참고하라.
면역조절 도메인을 포함하는 항원-제시 폴리펩티드
일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 (TMAPP)이다. 그러므로, 본 발명은 TMAPP를 제공한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 2개의 폴리펩티드 사슬들을 포함하고 종종 본 명세서에서 “다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드”로 지칭된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 본 발명의 TMAPP는 또한 “synTac 폴리펩티드”로 지칭된다.
본 발명의 TMAPP는 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 단일 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 둘 이상의 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 2, 3, 4, 또는 5개 면역조절 폴리펩티드)를 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 둘 이상의 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP가 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 포함하는 경우, 둘 이상의 면역조절 폴리펩티드는 제 1 폴리펩티드 사슬에만 존재한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP가 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 포함하는 경우, 둘 이상의 면역조절 폴리펩티드는 제 2 폴리펩티드 사슬에만 존재한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP가 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 포함하는 경우, 둘 이상의 면역조절 폴리펩티드 중 최소한 하나는 제 1 폴리펩티드 사슬에 존재하고; 둘 이상의 면역조절 폴리펩티드 중 최소한 하나는 제 2 폴리펩티드 사슬에 존재한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 이 2개의 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 가진다, 즉, TMAPP는 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 이러한 2개의 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 가지지 않는데; 예컨대, 둘 중 하나의 면역조절 폴리펩티드는 제 1 아미노산 서열을 포함하고 둘 중 제 2 면역조절 폴리펩티드는 제 2 아미노산 서열을 포함하고, 이 때 제 1 및 제 2 아미노산 서열은 동일하지 않다. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 아미노산 서열은 아미노산 서열에 있어서 1 아미노산 내지 10 아미노산, 10 아미노산 내지 25 아미노산, 또는 25 아미노산 이상 만큼 서로 상이하다. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 아미노산 서열은 98% 미만, 95% 미만, 90% 미만, 85% 미만, 80% 미만, 75% 미만, 또는 70% 미만의, 아미노산 서열 동일성을 서로 공유한다.
본 발명의 TMAPP는 T 세포의 활성을 조절한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 CD8+ T 세포 반응, 예컨대, 암 세포에 대한 CD8+ T 세포 반응을 활성화시킨다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 자가반응성 T 세포 및/또는 자가반응성 B 세포의 활성을 감소시킨다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 조절 T 세포 (T조절)의 수 및/또는 활성을 증가시켜, 자가반응성 T 세포 및/또는 자가반응성 B 세포의 활성을 감소시킨다.
본 발명의 TMAPP에 포함되기 적합한 면역조절 폴리펩티드에는, IL-2, 전환 성장 인자-베타 (TGFβJAG1, CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, Fas 리간드 (FasL), 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, MICB, HVEM, 림프독소 베타 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, HVEM이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 포함되기 적합한 면역조절 폴리펩티드는 야생형 또는 자연 발생 면역조절 폴리펩티드,에 비해 1 내지 10 아미노산 치환을 포함하고, 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 야생형 또는 자연 발생 면역조절 폴리펩티드의 친화도에 비해 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 (예컨대, T 세포 표면에 존재하는 공동-면역조절 폴리펩티드)에 대해 감소된 친화도를 나타내는 변이체이다.
T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드
본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: i) 펩티드 에피토프 (TCR에 의해 인식되어 결합되는 펩티드); ii) MHC II형 α 사슬 폴리펩티드; iii) MHC II형 β사슬 폴리펩티드; 및 iv) 면역조절 폴리펩티드 (본 명세서에서 “MOD 폴리펩티드” 또는 “MOD 도메인”으로도 지칭됨). 본 발명의 TMAPP는 다음 중 하나 또는 둘 모두를 추가로 포함할 수 있다: 이량체화제 폴리펩티드; 및 면역글로불린 스캐폴드 (예컨대, Ig Fc 폴리펩티드) 또는 비-면역글로불린 스캐폴드. 본 발명의 다량체 TMAPP의 비-제한적 예는 도 22A-22J 및 도 24에 개략적으로 도시된다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 단일 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 본 발명의 TMAPP가 2 또는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2 또는 3개 카피는 일렬로 존재한다. 본 발명의 TMAPP가 2 또는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2 또는 3개 카피는 링커에 의해 서로 분리된다.
본 발명의 TMAPP는 하나 이상의 링커를 포함할 수 있고, 이 때 하나 이상의 링커는 다음 중 하나 이상의 사이에 존재한다: i) MHC II형 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드, 이 때 이러한 링커는 본 명세서에서 “L1”으로 지칭되고; ii) 면역조절 폴리펩티드와 MHC II형 폴리펩티드, 이 때 이러한 링커는 본 명세서에서 “L2”로 지칭되고; iii) 제 1 면역조절 폴리펩티드와 제 2 면역조절 폴리펩티드, 이 때 이러한 링커는 본 명세서에서 “L3”로 지칭되고; iv) 펩티드 항원 (“에피토프”)과 MHC II형 폴리펩티드; v) MHC II형 폴리펩티드와 이량체화 폴리펩티드 (예컨대, 이량체화 쌍의 제 1 또는 제 2 구성원);및 vi) 이량체화 폴리펩티드 (예컨대, 이량체화 쌍의 제 1 및 제 2 구성원) 및 IgFc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, L1 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, L2 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, L3 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iii) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iii) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 단일 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 2개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다.상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 3개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드; ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드; ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 또 다른 예로서, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드; ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드; ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드; ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드; ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드; ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명의 TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 제 1 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3” 링커); 예컨대, 약 2 아미노산 내지 50 아미노산 길이의 링커에 의해 제 2 면역조절 폴리펩티드에 연결된다. 적합한 L3 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이에 링커 (“L1”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 면역조절 폴리펩티드와 MHC 폴리펩티드 사이에 링커 (“L2”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2개의 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3)에 의해 분리되고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 v) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원 (예컨대, 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드); 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원 (예컨대, 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드). 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 v) 및 v) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원 (예컨대, 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드); 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원 (예컨대, 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드). 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원 (예컨대, 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드); 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 v) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원 (예컨대, 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드). 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원 (예컨대, 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드); 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 v) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원 (예컨대, 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드). 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 2개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다.상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 3개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다. 일부 사례들에서, TMAPP는 MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이에 링커 (“L1”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 면역조절 폴리펩티드와 MHC 폴리펩티드 사이에 링커 (“L2”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2개의 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3)에 의해 분리되고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역조절 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 α2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역조절 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역조절 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 면역조절 폴리펩티드; 및 v) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 면역조절 폴리펩티드; 및 v) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 단일 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 2개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다.상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 3개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다. 일부 사례들에서, TMAPP는 MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이에 링커 (“L1”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 면역조절 폴리펩티드와 MHC 폴리펩티드 사이에 링커 (“L2”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2개의 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3)에 의해 분리되고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 단일 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 2개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다.상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 3개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다. 일부 사례들에서, TMAPP는 MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이에 링커 (“L1”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 면역조절 폴리펩티드와 MHC 폴리펩티드 사이에 링커 (“L2”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2개의 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3)에 의해 분리되고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 이량체화제 쌍의 제 1 구성원; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 이량체화제 쌍의 제 2 구성원. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 제 1 류신 지퍼 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 류신 지퍼 폴리펩티드. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 단일 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 2개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다.상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 3개 카피의 면역조절 폴리펩티드를 포함할 수 있고; 이러한 3개 카피는 일렬로 존재할 수 있거나, 링커에 의해 분리될 수 있다.일부 사례들에서, TMAPP는 MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이에 링커 (“L1”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 면역조절 폴리펩티드와 MHC 폴리펩티드 사이에 링커 (“L2”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2개의 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3)에 의해 분리되고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
예시적인 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드
다음과 같은 폴리펩티드 쌍을 사용하는 본 발명의 다량체 TMAPP의 비-제한적 예들은 다음과 같다: 1) 도 26A에 도시된 1452개 폴리펩티드 및 도 34A에 도시된 1661개 폴리펩티드; 2) 도 33A에 도시된 1659개 폴리펩티드 및 도 35A에 도시된 1664개 폴리펩티드; 3) 도 에 도시된 1637개 폴리펩티드 및 도 25A에 도시된 1408개 폴리펩티드; 도 31A에 도시된 1639개 폴리펩티드 도 32A에 도시된 1640개 폴리펩티드;　 및 5) 도 37A에 도시된 1711개 폴리펩티드 및 도 38A에 도시된 1705개 폴리펩티드. 이를 필요로하는 개체에게 투여되는 TMAPP는 일반적으로 상기 도면에 도시된 바와 같이 리더 서열 또는 히스티딘 태그를 포함하지 않을 것이다.
1) 1452 + 1661. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) 링커; iii) HLA β1 폴리펩티드; iv) HLA α1 폴리펩티드; v) HLA α2 폴리펩티드; vi) 이량체화제 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); iii) HLA β2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) 링커; iii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iv) HLA DRA α1 폴리펩티드; v) HLA DRA α2 폴리펩티드; vi) 류신 지퍼 이량체화제 폴리펩티드; 및 vii) IgG1 Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); iii) HLA DRB β2 폴리펩티드; 및 iv) 류신 지퍼 이량체화제 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프, 예컨대, PKYVKQNTLKLAT (서열 번호:19)이다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: APTSSSTKKTQLQLEALLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열 번호:88), 여기서 H16A 및 F42A 치환은 밑줄되어 있다. 일부 사례들에서, HLA-DRB1 β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLWQHKFECHFFNGTERVRLLERCIYNQEESVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQR (서열 번호:89). 일부 사례들에서, HLA DRA α1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열 IKEEHVIIQAEFYLNPDQSGEFMFDFDGDEIFHVDMAKKETVWRLEEFGRFASFEAQGALANIAVDKANLEIMTKRSNYTPITN (서열 번호:90)을 포함한다. 일부 사례들에서, HLA DRA α2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열 VPPEVTVLTNSPVELREPNVLICFIDKFTPPVVNVTWLRNGKPVTTGVSETVFLPREDHLFRKFHYLPFLPSTEDVYDCRVEHWGLDEPLLKHWEFDAPSPLPET (서열 번호:91)을 포함한다. 일부 사례들에서, 류신 지퍼 이량체화제 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: LEIRAAFLRQRNTALRTEVAELEQEVQRLENEVSQYETRYGPLGGGK (서열 번호:92). 일부 사례들에서, IgG1 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호:93). 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 26A에 도시된 1452개 아미노산 서열을 포함하고, 리더 서열이 없고 C-말단 링커 및 히스티딘 태그가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 26A에 도시된 1452개 아미노산 서열의 아미노산 21 내지 628을 포함한다. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 34A에 도시된 1661개 아미노산 서열을 포함하고, 리더 서열이 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 34A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21 내지 491을 포함한다. 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드의 에피토프는 PKYVKQNTLKLAT (서열 번호:19)이 아니고, 대신 상기한 에피토프로 치환된다.
2) 1659 + 1664. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; iv) HLA α2 폴리펩티드; 및 v) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); 및 iii) HLA β2 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; 및 v) IgG1 Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); 및 iii) HLA DRB1 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프, 예컨대, PKYVKQNTLKLAT (서열 번호:19)이다. 일부 사례들에서, HLA DRB1 β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLWQHKFECHFFNGTERVRLLERCIYNQEESVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQR (서열 번호:89). 일부 사례들에서, DRA α1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: IKEEHVIIQAEFYLNPDQSGEFMFDFDGDEIFHVDMAKKETVWRLEEFGRFASFEAQGALANIAVDKANLEIMTKRSNYTPITN (서열 번호:90). 일부 사례들에서, DRA α2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: VPPEVTVLTNSPVELREPNVLICFIDKFTPPVVNVTWLRNGKPVTTGVSETVFLPREDHLFRKFHYLPFLPSTEDVYDCRVEHWGLDEPLLKHWEFDA (서열 번호:94). 일부 사례들에서, IgG1 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호:93). 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: APTSSSTKKTQLQLEALLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열 번호:88), 여기서 H16A 및 F42A 치환은 밑줄되어 있다. 일부 사례들에서, HLA DRB1 β2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: PKVTVYPSKTQPLQHHNLLVCSVSGFYPGSIEVRWFRNGQEEKAGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSVTSPLTVEWRARSESAQSKM (서열 번호:95). 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 33A에 도시된 1659개 아미노산 서열을 포함하고, 리더 서열이 없고 C-말단 링커 및 히스티딘 태그가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 33A에 도시된 1659개 아미노산 서열의 아미노산 21 내지 591을 포함한다. 일부 사례들에서, 에피토프는 PKYVKQNTLKLAT (서열 번호:19)이 아니고, 대신 상기한 에피토프로 치환된다. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 35A에 도시된 1664개 아미노산 서열을 포함하고, 리더 서열이 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 35A에 도시된 1664개 아미노산 서열의 아미노산 21 내지 429를 포함한다.
3) 1637-1408. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; iv) HLA α2 폴리펩티드; v) 이량체화제 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); iii) HLA β2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; v) 류신 지퍼 이량체화제 폴리펩티드; 및 vi) IgG1 Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); iii) HLA DRB1 β2 폴리펩티드; 및 iv) 류신 지퍼 이량체화제 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 에피토프는 거대세포바이러스 (CMV) pp65 에피토프 (LPLKMLNIPSINVH; 서열 번호:96)이다. 일부 사례들에서, HLA DRB β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLWQHKFECHFFNGTERVRLLERCIYNQEESVRFDSDVGEYRAVTELGRPAAEYWNSQKDLLEQRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQR (서열 번호:97). 일부 사례들에서, HLA DRA α1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: IKEEHVIIQAEFYLNPDQSGEFMFDFDGDEIFHVDMAKKETVWRLEEFGRFASFEAQGALANIAVDKANLEIMTKRSNYTPITN (서열 번호:90). 일부 사례들에서, HLA DRA α2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: VPPEVTVLTNSPVELREPNVLICFIDKFTPPVVNVTWLRNGKPVTTGVSETVFLPREDHLFRKFHYLPFLPSTEDVYDCRVEHWGLDEPLLKHWEFDAPSPLPET (서열 번호:91). 일부 사례들에서, 류신 지퍼 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: LEIRAAFLRQRNTALRTEVAELEQEVQRLENEVSQYETRYGPLGGGK (서열 번호:92). 일부 사례들에서, IgG1 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호:93). 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: APTSSSTKKTQLQLEALLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열 번호:88), 여기서 H16A 및 F42A 치환은 밑줄되어 있다. 일부 사례들에서, HLA DRB1 β2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: VEPKVTVYPSKTQPLQHHNLLVCSVSGFYPGSIEVRWFRNGQEEKAGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSVTSPLTVEWRARSESAQSKM (서열 번호:98). 일부 사례들에서, 류신 지퍼 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: LEIEAAFLERENTALETRVAELRQRVQRLRNRVSQYRTRYGPLGGGK (서열 번호:99). 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 30A에 도시된 1637개 아미노산 서열을 포함하고, 리더 서열이 없고 C-말단 링커 및 히스티딘 태그가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 30A에 도시된 1637개 아미노산 서열의 아미노산 21-629를 포함한다. 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 에피토프 LPLKMLNIPSINVH (서열 번호:96)를 포함하지 않고; 대신, 에피토프는 상이한 에피토프로 치환된다. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 25A에 도시된 아미노산 서열을 포함하고, 리더 펩티드가 없다. 그러므로, 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 25A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-493을 포함한다.
4) 1639 + 1640. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; iv) HLA α2 폴리펩티드; v) 이량체화제 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); iii) HLA β2 폴리펩티드; 및 iv) 이량체화제 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA DRB1-4 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; v) 류신 지퍼 이량체화제 폴리펩티드; 및 vi) IgG1 Fc 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); iii) HLA DRB1-4 β2 폴리펩티드; 및 iv) 류신 지퍼 이량체화제 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 에피토프는 프로인슐린 73-90 (GAGSLQPLALEGSLQKR; 서열 번호:82)이다. 일부 사례들에서, HLA DRB1-4 β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLEQVKHECHFFNGTERVRFLDRYFYHQEEYVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQKRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQR (서열 번호:100). 일부 사례들에서, HLA DRA α1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: IKEEHVIIQAEFYLNPDQSGEFMFDFDGDEIFHVDMAKKETVWRLEEFGRFASFEAQGALANIAVDKANLEIMTKRSNYTPITN (서열 번호:90). 일부 사례들에서, HLA DRA α2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: VPPEVTVLTNSPVELREPNVLICFIDKFTPPVVNVTWLRNGKPVTTGVSETVFLPREDHLFRKFHYLPFLPSTEDVYDCRVEHWGLDEPLLKHWEFDAPSPLPET (서열 번호:91). 일부 사례들에서, 류신 지퍼 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: LEIRAAFLRQRNTALRTEVAELEQEVQRLENEVSQYETRYGPLGGGK (서열 번호:92). 일부 사례들에서, IgG1 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호:93). 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: APTSSSTKKTQLQLEALLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열 번호:88), 여기서 H16A 및 F42A 치환은 밑줄되어 있다. 일부 사례들에서, HLA DRB1-4 β2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: VYPEVTVYPAKTQPLQHHNLLVCSVNGFYPASIEVRWFRNGQEEKTGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSLTSPLTVEWRARSESAQSKM (서열 번호:101). 일부 사례들에서, 류신 지퍼 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: LEIEAAFLERENTALETRVAELRQRVQRLRNRVSQYRTRYGPLGGGK (서열 번호:99). 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 31A에 도시된 아미노산 서열을 포함하고, 리더 서열이 없고 C-말단 링커 및 히스티딘 태그가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 도 31A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-633을 포함한다. 일부 사례들에서, 에피토프는 프로인슐린 73-90 (GAGSLQPLALEGSLQKR; 서열 번호:82)이 아니고; 대신, 에피토프는 상이한 에피토프로 치환된다. 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 32A에 도시된 아미노산 서열을 포함하고, 리더 펩티드가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 제 2 폴리펩티드는 도 32A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-493을 포함한다.
5) 1711 + 1705. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함한다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; 및 iv) HLA α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); iii) HLA β2 폴리펩티드; 및 iv) Ig Fc 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; 및 iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); iii) HLA DRB1 β2 폴리펩티드; 및 iv) IgG Fc 폴리펩티드. 다량체 TMAPP는 변이체 IgG Fc 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; 및 iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); iii) HLA DRB1 β2 폴리펩티드; 및 iv) L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드. 다량체 TMAPP는 하나 이상의 링커를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) 펩티드 링커; iii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iv) 펩티드 링커; v) HLA DRA α1 폴리펩티드; 및 vi) HLA DRA α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); iii) 펩티드 링커; iv) HLA DRB1 β2 폴리펩티드; v) 펩티드 링커; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드 (예컨대, L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드). 예를 들면, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) 펩티드 링커 (GGGGS)3 (서열 번호:346); iii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iv) 펩티드 링커 GGGGS (서열 번호:75); v) HLA DRA α1 폴리펩티드; 및 vi) HLA DRA α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); ii) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); iii) 펩티드 링커 (GGGGS)4 (서열 번호:347); iv) HLA DRB1 β2 폴리펩티드; v) 펩티드 링커 (GGGGS)6 (서열 번호:349); 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드 (예컨대, L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드). 예를 들면, 본 발명의 다량체 TMAPP는 다음을 포함할 수 있다: a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) 펩티드 링커 (GGGGS)3 (서열 번호:346); iii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iv) 펩티드 링커 GGGGS (서열 번호:75); v) HLA DRA α1 폴리펩티드; 및 vi) HLA DRA α2 폴리펩티드; 및 b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) H16A 및 F42A 치환을 포함하는 제 1 변이체 IL-2 폴리펩티드; ii) H16A 및 F42A 치환을 포함하는 제 2 변이체 IL-2 폴리펩티드 (예컨대, 여기서 제 1 및 제 2 변이체 IL-2 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함함); iii) 펩티드 링커 (GGGGS)4 (서열 번호:347); iv) HLA DRB1 β2 폴리펩티드; v) 펩티드 링커 (GGGGS)6 (서열 번호:349); 및 vi) L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, HLA DRB1 β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: GDTRPRFLWQHKFECHFFNGTERVRLLERCIYNQEESVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQR (서열 번호:102). 일부 사례들에서, HLA DRB1 β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLWQHKFECHFFNGTERVRLLERCIYNQEESVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRVEP (서열 번호:106). 일부 사례들에서, HLA DRA α1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: IKEEHVIIQAEFYLNPDQSGEFMFDFDGDEIFHVDMAKKETVWRLEEFGRFASFEAQGALANIAVDKANLEIMTKRSNY (서열 번호:103). 일부 사례들에서, HLA DRA α2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: EVTVLTNSPVELREPNVLICFIDKFTPPVVNVTWLRNGKPVTTGVSETVFLPREDHLFRKFHYLPFLPSTEDVYDCRVEHWGLDEPLLKHWEFDA (서열 번호:104). 일부 사례들에서, HLA DRB1 β2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: VEPKVTVYPSKTQPLQHHNLLVCSVSGFYPGSIEVRWFRNGQEEKAGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSVTSPLTVEWRARSESAQSKM (서열 번호:98). 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 면역조절 폴리펩티드는 변이체 IL-2 폴리펩티드이며, 둘 모두 다음 아미노산 서열을 포함한다: APTSSSTKKTQLQLEALLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열 번호:88). 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드는 L234A 및 L235A 치환을 포함하는 IgG1 Fc 폴리펩티드이며, 다음 아미노산 서열을 포함한다: DKTHTCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호:105). 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) 도 37A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-328을 포함하는 제 1 폴리펩티드; 및 b) 도 38A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-688을 포함하는 제 2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함한다: a) 도 37B에 도시된 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드되는 제 1 폴리펩티드; 및 b) 도 38B에 도시된 뉴클레오티드 서열에 의해 인코드되는 제 2 폴리펩티드.
단일 폴리펩티드 사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드
상기 논의한 바와 같이, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 비-제한적 예들은 도 23A-23I에 개략적으로 도시된다. 본 발명의 단일-사슬 TMAPP는 임의의 2개의 인접한 폴리펩티드들 사이에, 예컨대, 펩티드 항원과 면역조절 폴리펩티드 사이, 면역조절 폴리펩티드와 MHC II형 폴리펩티드 사이, 2개의 MHC II형 폴리펩티드 사이, 면역조절 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이, 등에 하나 이상의 링커를 포함할 수 있다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vi) 면역조절 폴리펩티드.일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vi) 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 2개 카피의 면역조절 폴리펩티드; 및 v) Ig Fc 폴리펩티드.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 v) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) Ig Fc 폴리펩티드.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vi) MHC II형 β2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) Ig Fc 폴리펩티드.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vi) 면역조절 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 하나 이상의 링커를 포함할 수 있으며, 이 때 링커는 다음 중 하나 이상의 사이에 존재할 수 있다: i) 펩티드 항원과 MHC II형 β1 폴리펩티드; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드와 MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드와 면역조절 폴리펩티드; 및 iv) 면역조절 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 v) MHC II형 α2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) Ig Fc 폴리펩티드. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 하나 이상의 링커를 포함할 수 있으며, 이 때 링커는 다음 중 하나 이상의 사이에 존재할 수 있다: i) 펩티드 항원과 면역조절 폴리펩티드; ii) 면역조절 폴리펩티드와 MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드와 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 vi) MHC II형 α2 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) 면역글로불린 또는 비-면역글로불린 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; vii) 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피; 및 viii) Ig Fc 폴리펩티드. 상기 구체예들 중 어느 하나에서, TMAPP는 하나 이상의 링커를 포함할 수 있으며, 이 때 링커는 다음 중 하나 이상의 사이에 존재할 수 있다: i) 면역조절 폴리펩티드와 펩티드 항원; ii) 펩티드 항원과 MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드와 면역조절 폴리펩티드의 제 2 카피.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; iv) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 v) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; iv) MHC II형 β1 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vi) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; iv) MHC II형 β1 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) Ig 또는 비-Ig 스캐폴드 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함하는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; iv) MHC II형 β1 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) 이량체화 폴리펩티드. 일부 사례들에서, TMAPP는 MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이에 링커 (“L1”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 면역조절 폴리펩티드와 MHC 폴리펩티드 사이에 링커 (“L2”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2개의 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3)에 의해 분리되고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vi) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 제 1 면역조절 폴리펩티드; vii) 제 2 면역조절 폴리펩티드; 및 viii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) 제 1 면역조절 폴리펩티드; vi) 제 2 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) 이량체화 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) TCR에 의해 인식되는 (예컨대, 인식되어 결합될 수 있는) 펩티드 항원 (“에피토프”); ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 하나 이상의 면역조절 폴리펩티드; vii) 이량체화 폴리펩티드; 및 viii) 이량체화 폴리펩티드. 일부 사례들에서, TMAPP는 MHC 폴리펩티드와 Ig Fc 폴리펩티드 사이에 링커 (“L1”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP는 면역조절 폴리펩티드와 MHC 폴리펩티드 사이에 링커 (“L2”)를 포함하고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 사례들에서, TMAPP가 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 경우, 일부 사례들에서, 2개의 면역조절 폴리펩티드는 링커 (“L3)에 의해 분리되고; 이 때 적합한 예시 링커는 (GGGGS)n (서열 번호:75)을 포함하고, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
예시적인 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드
본 발명의 단일-사슬 TMAPP의 비-제한적 예들은 다음과 같다. 예컨대, 도 28A (1599 폴리펩티드); 및 도 29A (1601 폴리펩티드)를 참고하라. 이를 필요로하는 개체에게 투여되는 TMAPP는 일반적으로 상기 도면에 도시된 바와 같이 리더 서열 또는 히스티딘 태그를 포함하지 않을 것이다.
1) 1599. 일부 사례들에서, 본 발명의 단일-사슬 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; iv) HLA α2 폴리펩티드; v) HLA β2 폴리펩티드; vi) 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 단일-사슬 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함할 수 있다: i) 에피토프; ii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; v) HLA DRB β2 폴리펩티드; vi) 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); 및 vii) IgG1 Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프 (예컨대, PKYVKQNTLKLAT, 서열 번호:19)이다. 일부 사례들에서, HLA DRB1 β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLWQHKFECHFFNGTERVRLLERCIYNQEESVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRVEP (서열 번호:106). 일부 사례들에서, HLA DRA α1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: IKEEHVIIQAEFYLNPDQSGEFMFDFDGDEIFHVDMAKKETVWRLEEFGRFASFEAQGALANIAVDKANLEIMTKRSNYTPITN (서열 번호:90). 일부 사례들에서, HLA DRB β2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: KVTVYPSKTQPLQHHNLLVCSVSGFYPGSIEVRWFRNGQEEKAGVVSTGLIQNGDWTFQTLVMLETVPRSGEVYTCQVEHPSVTSPLTVEWRARS (서열 번호:107). 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: APTSSSTKKTQLQLEALLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열 번호:88), 여기서 H16A 및 F42A 치환은 밑줄되어 있다. 일부 사례들에서, IgG1 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호:93). 일부 사례들에서, 단일-사슬 폴리펩티드는 도 28A에 도시된 아미노산 서열을 포함하고, 리더 펩티드가 없고 C-말단 링커 및 히스티딘 태그가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 단일-사슬 폴리펩티드는 도 28A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-981을 포함한다. 일부 사례들에서, 단일-사슬 폴리펩티드는 헤마글루티닌 에피토프 (예컨대, PKYVKQNTLKLAT; 서열 번호:19)를 포함하지 않으며; 대신, 에피토프는 상이한 에피토프로 치환된다.
2) 1601. 일부 사례들에서, 본 발명의 단일-사슬 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; iv) HLA α2 폴리펩티드; v) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); vi) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대해 감소된 친화도를 가지는 변이체 면역조절 폴리펩티드); 및 vii) Ig Fc 폴리펩티드. 한 비-제한적 예로서, 본 발명의 단일-사슬 TMAPP는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함할 수 있다: i) 에피토프; ii) HLA DRB1 β1 폴리펩티드; iii) HLA DRA α1 폴리펩티드; iv) HLA DRA α2 폴리펩티드; v) 제 1 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); vi) 제 2 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, H16A 및 F42A 치환을 포함하는 변이체 IL-2 폴리펩티드); 및 vii) IgG1 Fc 폴리펩티드. 일부 사례들에서, 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프 (예컨대, PKYVKQNTLKLAT, 서열 번호:19)이다. 일부 사례들에서, HLA DRB1 β1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DTRPRFLWQHKFECHFFNGTERVRLLERCIYNQEESVRFDSDVGEYRAVTELGRPDAEYWNSQKDLLEQRRAAVDTYCRHNYGVGESFTVQRRVEP (서열 번호:106). 일부 사례들에서, HLA DRA α1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: IKEEHVIIQAEFYLNPDQSGEFMFDFDGDEIFHVDMAKKETVWRLEEFGRFASFEAQGALANIAVDKANLEIMTKRSNYTPITN (서열 번호:90). 일부 사례들에서, HLA DRA α2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: VPPEVTVLTNSPVELREPNVLICFIDKFTPPVVNVTWLRNGKPVTTGVSETVFLPREDHLFRKFHYLPFLPSTEDVYDCRVEHWGLDEPLLKHWEFDA (서열 번호:94). 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: APTSSSTKKTQLQLEALLLDLQMILNGINNYKNPKLTRMLTAKFYMPKKATELKHLQCLEEELKPLEEVLNLAQSKNFHLRPRDLISNINVIVLELKGSETTFMCEYADETATIVEFLNRWITFCQSIISTLT (서열 번호:88), 여기서 H16A 및 F42A 치환은 밑줄되어 있다. 일부 사례들에서, IgG1 Fc 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: DKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK (서열 번호:93). 일부 사례들에서, 단일-사슬 폴리펩티드는 도 29A에 도시된 아미노산 서열을 포함하고, 리더 펩티드가 없고 C-말단 링커 및 히스티딘 태그가 없다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 단일-사슬 폴리펩티드는 도 29A에 도시된 아미노산 서열의 아미노산 21-876을 포함한다.
면역조절 폴리펩티드
본 발명의 TMAPP에 포함되기 적합한 면역조절 폴리펩티드에는, IL-2, CD7, B7-1 (CD80), B7-2 (CD86), PD-L1, PD-L2, 4-1BBL, OX40L, Fas 리간드 (FasL), 유도성 공동자극 리간드 (ICOS-L), 세포간 부착 분자 (ICAM), CD30L, CD40, CD70, CD83, HLA-G, MICA, MICB, HVEM, 림프독소 베타 수용체, 3/TR6, ILT3, ILT4, 및 HVEM이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 사례들에서, 면역조절 폴리펩티드는 4-1BBL 폴리펩티드, B7-1 폴리펩티드; B7-2 폴리펩티드, ICOS-L 폴리펩티드, OX-40L 폴리펩티드, CD80 폴리펩티드, CD86 폴리펩티드, PD-L1 폴리펩티드, FasL 폴리펩티드, 및 PD-L2 폴리펩티드에서 선택된다. 면역조절 폴리펩티드는 전장 면역조절 폴리펩티드의 세포외 부분만을 포함할 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 면역조절 폴리펩티드는 일부 사례들에서 자연-발생 면역조절 폴리펩티드에서 일반적으로 발견되는 신호 펩티드, 막경유 도메인, 및 세포내 도메인 중 하나 이상을 제외할 수 있다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 포함되기 적합한 면역조절 폴리펩티드는 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열의 전부 또는 일부 (예컨대, 세포외 부분)를 포함한다. 다른 예들에서, 본 발명의 TMAPP에 포함되기 적합한 면역조절 폴리펩티드는 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열에 비해 최소한 하나의 아미노산 치환을 포함하는 변이체 면역조절 폴리펩티드이다. 일부 사례에서, 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 자연-발생 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 변이체에 존재하는 아미노산 치환(들)을 포함하지 않는 면역조절 폴리펩티드)의 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 친화도보다 낮은 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 결합 친화도를 나타낸다.
감소된 친화도를 가진 변이체 면역조절 폴리펩티드
공동-면역조절 도메인에 대해 감소된 친화도를 나타내는 적합한 면역조절 도메인은 야생형 면역조절 도메인과 1 아미노산 (aa) 내지 20 aa 차이를 가질 수 있다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 아미노산 서열에 있어서 상응하는 야생형 면역조절 폴리펩티드와 1 aa, 2 aa, 3 aa, 4 aa, 5 aa, 6 aa, 7 aa, 8 aa, 9 aa, 또는 10 aa 만큼 상이하다. 또 다른 예로서, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 아미노산 서열에 있어서 상응하는 야생형 면역조절 폴리펩티드와 11 aa, 12 aa, 13 aa, 14 aa, 15 aa, 16 aa, 17 aa, 18 aa, 19 aa, 또는 20 aa 만큼 상이하다. 한 예로서, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 단일 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 2 아미노산 치환 (예컨대, 2 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 3 아미노산 치환 (예컨대, 3 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 4 아미노산 치환 (예컨대, 4 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 5 아미노산 치환 (예컨대, 5 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 6 아미노산 치환 (예컨대, 6 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 7 아미노산 치환 (예컨대, 7 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 8 아미노산 치환 (예컨대, 8 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 9 아미노산 치환 (예컨대, 9 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 10 아미노산 치환 (예컨대, 10 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 11 아미노산 치환 (예컨대, 11 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 12 아미노산 치환 (예컨대, 12 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 13 아미노산 치환 (예컨대, 13 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 14 아미노산 치환 (예컨대, 14 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 15 아미노산 치환 (예컨대, 15 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 16 아미노산 치환 (예컨대, 16 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 17 아미노산 치환 (예컨대, 17 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 18 아미노산 치환 (예컨대, 18 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 19 아미노산 치환 (예컨대, 19 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 참조 (예컨대, 야생형) 면역조절 폴리펩티드에 비해 20 아미노산 치환 (예컨대, 20 이하의 아미노산 치환) 아미노산 치환을 포함한다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 TMAPP에 포함되기 적합한 변이체 면역조절 폴리펩티드는 상응하는 야생형 면역조절 폴리펩티드의 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 친화도에 비해, 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대하여 감소된 친화도를 나타낸다.
면역조절 폴리펩티드와 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 쌍의 예시는 다음을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다:
a) 4-1BBL (면역조절 폴리펩티드) 및 4-1BB (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
b) PD-L1 (면역조절 폴리펩티드) 및 PD1 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
c) IL-2 (면역조절 폴리펩티드) 및 IL-2 수용체 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
d) CD80 (면역조절 폴리펩티드) 및 CD28 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
e) CD86 (면역조절 폴리펩티드) 및 CD28 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
f) OX40L (CD252) (면역조절 폴리펩티드) 및 OX40 (CD134) (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
g) Fas 리간드 (면역조절 폴리펩티드) 및 Fas (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
h) ICOS-L (면역조절 폴리펩티드) 및 ICOS (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
i) ICAM (면역조절 폴리펩티드) 및 LFA-1 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
j) CD30L (면역조절 폴리펩티드) 및 CD30 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
k) CD40 (면역조절 폴리펩티드) 및 CD40L (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
l) CD83 (면역조절 폴리펩티드) 및 CD83L (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
m) HVEM (CD270) (면역조절 폴리펩티드) 및 CD160 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
n) JAG1 (CD339) (면역조절 폴리펩티드) 및 Notch (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
o) JAG1 (면역조절 폴리펩티드) 및 CD46 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
p) CD80 (면역조절 폴리펩티드) 및 CTLA4 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드);
q) CD86 (면역조절 폴리펩티드) 및 CTLA4 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드); 및
r) CD70 (면역조절 폴리펩티드) 및 CD27 (동족 공동-면역조절 폴리펩티드).
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대하여 100 nM 내지 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대하여 약 100 nM 내지 150 nM, 약 150 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 350 nM, 약 350 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 500 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 600 nM 내지 약 700 nM, 약 700 nM 내지 약 800 nM, 약 800 nM 내지 약 900 nM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 내지 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 15 μM 내지 약 20 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 75 μM 내지 약 100 μM의 결합 친화도를 가진다.
결합 친화도 결정
면역조절 폴리펩티드 및 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 사이의 결합 친화도는 정제된 면역조절 폴리펩티드와 정제된 동족 공동-면역조절 폴리펩티드를 사용하여 생물층 간섭법 (BLI)에 의해 결정될 수 있다. TMAPP와 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 사이의 결합 친화도는 또한 정제된 TMAPP와 동족 공동-면역조절 폴리펩티드를 사용하여 BLI에 의해 결정될 수 있다. BLI 방법은 해당 분야의 숙련된 기술자들에게 잘 공지되어 있다. 예컨대, Lad 외 (2015) J. Biomol. Screen. 20(4):498-507; 및 Shah 및 Duncan (2014) J. Vis. Exp. 18:e51383을 참고하라. 본 발명에 기재된, 면역조절 폴리펩티드와 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 사이, 또는 synTac와 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 사이의 특이적 및 상대적 결합 친화도는 다음 절차를 사용하여 결정될 수 있다.
TMAPP와 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 사이의 결합 친화도를 결정하기 위하여, BLI 분석은 Octet RED 96 (Pal Fort
Figure pct00001
Bio) 기기, 또는 유사한 기기를 사용하여 다음과 같이 수행될 수 있다. TMAPP (예컨대, 본 발명의 TMAPP; 대조 TMAPP (이 때 대조 TMAPP는 야생형 면역조절 폴리펩티드를 포함함))는 불용성 지지체 (“바이오센서”)에 고정된다. 고정된 TMAPP는 “표적”이다. 고정은 포획 항체를 불용성 지지체에 고정시킴으로써 이루어질 수 있으며, 이 때 포획 항체는 TMAPP를 고정시킨다. 예를 들면, 고정은 항-Fc (예컨대, 항-인간 IgG Fc) 항체들을 불용성 지지체 상에 고정시킴으로써 이루어질 수 있으며, 이 때 고정된 항-Fc 항체들은 TMAPP에 결합하여 이를 고정시킨다 (이 때 TMAPP는 IgFc 폴리펩티드를 포함함). 공동-면역조절 폴리펩티드는 고정된 TMAPP에 몇 가지 상이한 농도로 처리되며, 기기의 반응을 기록한다. 분석은 25mM HEPES pH 6.8, 5% 폴리(에틸렌 글리콜) 6000, 50 mM KCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 및 0.02% 트윈 20 비이온성 세제를 포함하는 액체 매질에서 수행된다. 고정된 TMAPP에 대한 공동-면역조절 폴리펩티드의 결합은 30℃에서 수행된다. 결합 친화도에 대한 양성 대조로서, 항-MHC II형 단클론 항체가 사용될 수 있다. 예를 들면, 항-HLD-DR3 단클론 항체, 가령, 16-23 항체 (Sigma; 또한 “16.23”으로도 지칭됨; 예컨대, Pious 외 (1985) J. Exp. Med. 162:1193; Mellins 외 (1991) J. Exp. Med. 174:1607; ECACC hybridoma collection 16-23, ECACC 99043001 참고)는 결합 친화도를 위한 양성 대조로 사용될 수 있다. 또 다른 예로서, 다른 예로서, HKB1 항체 (Immunotools; Holte et al. (1989) Eur. J. Immunol. 19:1221)와 같은 pan-HLA II형 항체가 결합 친화도에 대한 양성 대조로 사용될 수 있다. 표준 곡선은 항-MHC II형 단클론 항체의 연속 희석을 사용하여 생성될 수 있다. 공동-면역조절 폴리펩티드, 또는 항-MHC II형 mAb는 “피분석물”이다. BLI는 다음 2개의 표면으로부터 반사된 백색광의 간섭 패턴을 분석한다: i) 고정된 폴리펩티드 (“표적”); 및 ii) 내부 참조층. 바이오센서 팁에 결합되는 분자 (“피분석물”; 예컨대, 공동-면역조절 폴리펩티드; 항-HLA 항체) 수의 변화는 간섭 패턴의 이동을 유발하며; 이러한 간섭 패턴의 이동은 실시간으로 측정될 수 있다. 표적/피분석물 상호작용의 친화도를 설명하는 2가지 동역학 용어들은 결합 상수 (k a) 및 해리 상수 (k d)이다. 이들 2개 용어들의 비율 (k d/a)은 친화도 상수 KD를 생성한다.
상기 논의한 바와 같이,면역조절 폴리펩티드 (예컨대, IL-2 또는 IL-2 변이체)와 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 (예컨대, IL-2R) 사이의 결합 친화도 결정은 BLI에 의해 결정될 수도 있다. 이 분석은 TMAPP에 대해 상기 설명한 것과 유사하다. BLI 분석은 Octet RED 96 (Pal Fort
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Bio) 기기, 또는 유사한 기기를 사용하여 다음과 같이 수행될 수 있다. 본 발명의 TMAPP의 일 성분 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 본 발명의 변이체 IL-2 폴리펩티드); 및 대조 면역조절 폴리펩티드 (이 때 대조 면역조절 폴리펩티드는 야생형 면역조절 폴리펩티드, 예컨대 야생형 IL-2를 포함함))는 불용성 지지체 (“바이오센서”)에 고정된다. 면역조절 폴리펩티드는 “표적”이다. 고정은 포획 항체를 불용성 지지체에 고정시킴으로써 이루어질 수 있으며, 이 때 포획 항체는 면역조절 폴리펩티드를 고정시킨다. 예를 들면, 표적이 면역-친화도 태그 (예컨대 FLAG, 인간 IgG Fc)에 융합되는 경우, 고정은 면역-친화도 태그 (예컨대 항-인간 IgG Fc)에 대한 적절한 항체를 사용하여 불용성 지지체에 고정시킴으로써 이루어질 수 있으며, 이 때 고정된 항체는 면역조절 폴리펩티드에 결합하여 고정된다 (이 때 면역조절 폴리펩티드는 IgFc 폴리펩티드를 포함함). 공동-면역조절 폴리펩티드 (또는 폴리펩티드)는 고정된 면역조절 폴리펩티드에 몇 가지 상이한 농도로 처리되며, 기기의 반응을 기록한다. 대안적으로, 공동-면역조절 폴리펩티드 (또는 폴리펩티드)는 바이오센서 (예컨대, 단량체 소단위, 이종이량체 소복합체, 또는 완전한 이종삼량체로서 IL-2 수용체 이종삼량체에 대해)에 고정되고 면역조절 폴리펩티드는 고정된 공동면역조절 폴리펩티드(들)에 몇 가지 상이한 농도로 처리되고, 기기의 반응이 기록된다. 분석은 25mM HEPES pH 6.8, 5% 폴리(에틸렌 글리콜) 6000, 50 mM KCl, 0.1% 소 혈청 알부민, 및 0.02% 트윈 20 비이온성 세제를 포함하는 액체 매질에서 수행된다. 고정된 면역조절 폴리펩티드에 대한 공동-면역조절 폴리펩티드의 결합은 30°C에서 수행된다. BLI는 다음 2개의 표면으로부터 반사된 백색광의 간섭 패턴을 분석한다: i) 고정된 폴리펩티드 (“표적”); 및 ii) 내부 참조층. 바이오센서 팁에 결합되는 분자 (“피분석물”; 예컨대, 공동-면역조절 폴리펩티드) 수의 변화는 간섭 패턴의 이동을 유발하며; 이러한 간섭 패턴의 이동은 실시간으로 측정될 수 있다. 표적/피분석물 상호작용의 친화도를 설명하는 2가지 동역학 용어들은 결합 상수 (k a) 및 해리 상수 (k d)이다. 이들 2개 용어들의 비율 (k d/a)은 친화도 상수 KD를 생성한다. 그러므로 야생형 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, IL-2)의 그 수용체 (예컨대, IL-2R)에 대한 그리고 변이체 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 본 발명에 개시된 IL-2 변이체)에 대한 그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 그 수용체) (예컨대, IL-2R) 둘 모두의 결합 친화도 결정은 야생형 공동-면역조절 폴리펩티드와 비교하여, 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 변이체 공동-면역조절 폴리펩티드의 상대적 결합 친화도를 결정할 수 있게 한다. 즉, 변이체 면역조절 폴리펩티드의 그 수용체 (그 동족 공동-면역조절 폴리펩티드)에 대한 결합 친화도가 동일한 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 야생형 면역조절 폴리펩티드의 결합 친화도와 비교하여 감소되었는지 여부를 결정할 수 있고, 그리고 그러한 경우, 야생형 공동-면역조절 폴리펩티드의 결합 친화도로부터의 감소 백분율을 결정할 수 있다.
BLI 분석은 멀티-웰 플레이트에서 수행된다. 분석을 하기 위해, 플레이트 레이아웃을 정의하고, 분석 단계를 정의하고, 바이오센서를 Octet 데이터 수집 소프트웨어에 할당한다. 바이오센서 어셈블리는 수화된다. 수화된 바이오센서 어셈블리 및 분석 플레이트는 Octet 기기에서 10분 동안 평형화됩니다. 데이터가 수집되면, 수집된 데이터는 Octet 데이터 분석 소프트웨어에 로드된다. 데이터는 참조 뺄셈, y축 정렬, 단계-간 보정 및 Savitzky-Golay 필터링 방법을 지정함으로써 처리 창에서 처리된다. 데이터는 분석하기 위한 단계들 (결합 및 해리), 곡선 적합 모델 (1:1), 적합 방법 (전역), 및 관심 윈도우 (초)를 선택하여 분석 창에서 분석된다. 적합 품질이 평가된다. 각 데이터 트레이스 (피분석물 농도)에 대한 KD 값은 3-배 범위 이내이면 평균화될 수 있다. KD 오차 값은 친화력 상수 값의 1차수 이내여야하며; R2 값은 0.95보다 커야 한다. 예컨대, Abdiche 외 (2008) J. Anal. Biochem. 377:209를 참고하라.
일부 사례들에서, i) 대조 TMAPP의 (이 때 대조 TMAPP는 야생형 면역조절 폴리펩티드를 포함함) 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 결합 친화도 대 ii) 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 야생형 면역조절 폴리펩티드의 변이체를 포함하는 본 발명의 TMAPP의 결합 친화도의 비율은, (상기 설명한 바와 같이) BLI로 측정시, 최소한 1.5:1, 최소한 2:1, 최소한 5:1, 최소한 10:1, 최소한 15:1, 최소한 20:1, 최소한 25:1, 최소한 50:1, 최소한 100:1, 최소한 500:1, 최소한 102:1, 최소한 5 x 102:1, 최소한 103:1, 최소한 5 x 103:1, 최소한 104:1, 최소한 105:1, 또는 최소한 106:1이다. 일부 사례들에서, i) 대조 TMAPP (이 때 대조 TMAPP는 야생형 면역조절 폴리펩티드를 포함함)의 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 결합 친화도 대 ii) 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 야생형 면역조절 폴리펩티드의 변이체를 포함하는 본 발명의 TMAPP의 결합 친화도의 비율은, BLI로 측정시, 1.5:1 내지 106:1, 예컨대, 1.5:1 내지 10:1, 10:1 내지 50:1, 50:1 내지 102:1, 102:1 내지 103:1, 103:1 내지 104:1, 104:1 내지 105:1, 또는 105:1 내지 106:1 범위이다.
본 발명의 TMAPP에 존재하는 에피토프는 T 세포상의 T-세포 수용체 (TCR)에 최소한 100 μM (예컨대, 최소한 10 μM, 최소한 1 μM, 최소한 100 nM, 최소한 10 nM, 또는 최소한 1 nM)의 친화도로 결합한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 에피토프는 T 세포 상의 TCR에 약 10-4 M 내지 약 5 x 10-4 M, 약 5 x 10-4 M 내지 약 10-5 M, 약 10-5 M 내지 5 x 10-5 M, 약 5 x 10-5 M 내지 10-6 M, 약 10-6 M 내지 약 5 x 10-6 M, 약 5 x 10-6 M 내지 약 10-7 M, 약 10-7 M 내지 약 5 x 10-7 M, 약 5 x 10-7 M 내지 약 10-8 M, 또는 약 10-8 M 내지 약 10-9 M의 친화도로 결합한다. 또 다른 방식으로 표현하면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 에피토프는 T 세포 상의 TCR에 약 1 nM 내지 약 5 nM, 약 5 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 50 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM, 약 0.1 μM 내지 약 0.5 μM, 약 0.5 μM 내지 약 1 μM, 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 약 75 μM 내지 약 100 μM의 친화도로 결합한다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대하여 1 nM 내지 100 nM 또는 100 nM 내지 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대하여 약 100 nM 내지 150 nM, 약 150 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 350 nM, 약 350 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 500 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 600 nM 내지 약 700 nM, 약 700 nM 내지 약 800 nM, 약 800 nM 내지 약 900 nM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 내지 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 15 μM 내지 약 20 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 75 μM 내지 약 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 동족 공동-면역조절 폴리펩티드에 대하여 약 1 nM 내지 약 5 nM, 약 5 nM 내지 약 10 nM, 약 10 nM 내지 약 50 nM, 약 50 nM 내지 약 100 nM인 결합 친화도를 가진다.
PD-L1 변이체
한 비-제한적 예로서, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 PD-L1 폴리펩티드이다. 야생형 PD-L1은 PD1에 결합한다.
야생형 인간 PD-L1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: mrifavfifm tywhllnaft vtvpkdlyvv eygsnmtiec kfpvekqldl aalivyweme dkniiqfvhg eedlkvqhss yrqrarllkd qlslgnaalq itdvklqdag vyrcmisygg adykritvkv napynkinqr ilvvdpvtse heltcqaegy pkaeviwtss dhqvlsgktt ttnskreekl fnvtstlrin tttneifyct frrldpeenh taelvipgni lnvsikiclt lspst (서열 번호:1).
야생형 인간 PD-L1 엑토도메인은 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: ft vtvpkdlyvv eygsnmtiec kfpvekqldl aalivyweme dkniiqfvhg eedlkvqhss yrqrarllkd qlslgnaalq itdvklqdag vyrcmisygg adykritvkv napynkinqr ilvvdpvtse heltcqaegy pkaeviwtss dhqvlsgktt ttnskreekl fnvtstlrin tttneifyct frrldpeenh taelvipgni lnvsiki (서열 번호:2).
야생형 PD-1 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: pgwfldspdr pwnpptfspa llvvtegdna tftcsfsnts esfvlnwyrm spsnqtdkla afpedrsqpg qdcrfrvtql pngrdfhmsv vrarrndsgt ylcgaislap kaqikeslra elrvterrae vptahpspsp rpagqfqtlv vgvvggllgs lvllvwvlav icsraargti garrtgqplk edpsavpvfs vdygeldfqw rektpeppvp cvpeqteyat ivfpsgmgts sparrgsadg prsaqplrpe dghcswpl (서열 번호:3).
일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-L1 폴리펩티드의 결합 친화도에 비해, PD-1 (예컨대, 서열 번호:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-1 폴리펩티드)에 대해 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-L1 폴리펩티드의 결합 친화도 보다, 최소한 10% 더 작은, 최소한 15% 더 작은, 최소한 20% 더 작은, 최소한 25% 더 작은, 최소한 30% 더 작은, 최소한 35% 더 작은, 최소한 40% 더 작은, 최소한 45% 더 작은, 최소한 50% 더 작은, 최소한 55% 더 작은, 최소한 60% 더 작은, 최소한 65% 더 작은, 최소한 70% 더 작은, 최소한 75% 더 작은, 최소한 80% 더 작은, 최소한 85% 더 작은, 최소한 90% 더 작은, 최소한 95% 더 작은, 또는 95% 더 작은 결합 친화도로 PD-1 (예컨대, 서열 번호:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD-1 폴리펩티드)에 결합한다.
일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 PD-1에 대해 1nM 내지 1mM의 결합 친화도를 가진다. 일부 사례들에서, 본 발명의 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 PD-1에 대해 100 nM 내지 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 또 다른 예로서, 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 PD1 (예컨대, 서열 번호:3에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 PD1 폴리펩티드)에 대하여 약 100 nM 내지 150 nM, 약 150 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 350 nM, 약 350 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 500 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 600 nM 내지 약 700 nM, 약 700 nM 내지 약 800 nM, 약 800 nM 내지 약 900 nM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 내지 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 15 μM 내지 약 20 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 75 μM 내지 약 100 μM의 결합 친화도를 가진다.
일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 2 내지 10 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 2 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 3 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 4 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 5 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 6 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 7 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 8 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 9 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 PD-L1 폴리펩티드는 서열 번호:1 또는 서열 번호:2에 제시된 PD-L1 아미노산 서열에 비해 10 아미노산 치환을 가진다.
적합한 PD-L1 변이체는 다음 아미노산 서열에 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고:
ft vtvpkXlyvv eygsnmtiec kfpvekqldl aalivyweme dkniiqfvhg eedlkvqhss yrqrarllkd qlslgnaalq itdvklqdag vyrcmisygg adykritvkv napynkinqr ilvvdpvtse heltcqaegy pkaeviwtss dhqvlsgktt ttnskreekl fnvtstlrin tttneifyct frrldpeenh taelvipgni lnvsiki (서열 번호:108), 이 때 X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이다. 일부 사례들에서, X는 Arg이다.
적합한 PD-L1 변이체는 다음 아미노산 서열에 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고:
ft vtvpkdlyvv eygsnmtiec kfpvekqldl aalxvyweme dkniiqfvhg eedlkvqhss yrqrarllkd qlslgnaalq itdvklqdag vyrcmisygg adykritvkv napynkinqr ilvvdpvtse heltcqaegy pkaeviwtss dhqvlsgktt ttnskreekl fnvtstlrin tttneifyct frrldpeenh taelvipgni lnvsiki (서열 번호:109), 이 때 X는 Ile 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Asp이다.
적합한 PD-L1 변이체는 다음 아미노산 서열에 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고:
ft vtvpkdlyvv eygsnmtiec kfpvekqldl aalivyweme dkniiqfvhg exdlkvqhss yrqrarllkd qlslgnaalq itdvklqdag vyrcmisygg adykritvkv napynkinqr ilvvdpvtse heltcqaegy pkaeviwtss dhqvlsgktt ttnskreekl fnvtstlrin tttneifyct frrldpeenh taelvipgni lnvsiki (서열 번호:110), 이 때 X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Arg이다.
CD80 변이체
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 CD80 폴리펩티드이다. 야생형 CD80은 CD28에 결합한다.
인간 CD80의 엑토도메인의 야생형 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다:
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:4).
야생형 CD28 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: mlrlllalnl fpsiqvtgnk ilvkqspmlv aydnavnlsc kysynlfsre fraslhkgld savevcvvyg nysqqlqvys ktgfncdgkl gnesvtfylq nlyvnqtdiy fckievmypp pyldneksng tiihvkgkhl cpsplfpgps kpfwvlvvvg gvlacysllv tvafiifwvr skrsrllhsd ymnmtprrpg ptrkhyqpya pprdfaayrs (서열 번호:5).
야생형 CD28 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: mlrlllalnl fpsiqvtgnk ilvkqspmlv aydnavnlsw khlcpsplfp gpskpfwvlv vvggvlacys llvtvafiif wvrskrsrll hsdymnmtpr rpgptrkhyq pyapprdfaa yrs (서열 번호:6)
야생형 CD28 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: mlrlllalnl fpsiqvtgkh lcpsplfpgp skpfwvlvvv ggvlacysll vtvafiifwv rskrsrllhs dymnmtprrp gptrkhyqpy apprdfaayr s (서열 번호:7).
일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD80 폴리펩티드의 CD28에 대한 결합 친화도에 비해, CD28에 대하여 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD80 폴리펩티드의 CD28 (예컨대, 서열 번호:5, 6, 또는 7 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩티드)에 대한 결합 친화도 보다, 최소한 10% 더 작은, 최소한 15% 더 작은, 최소한 20% 더 작은, 최소한 25% 더 작은, 최소한 30% 더 작은, 최소한 35% 더 작은, 최소한 40% 더 작은, 최소한 45% 더 작은, 최소한 50% 더 작은, 최소한 55% 더 작은, 최소한 60% 더 작은, 최소한 65% 더 작은, 최소한 70% 더 작은, 최소한 75% 더 작은, 최소한 80% 더 작은, 최소한 85% 더 작은, 최소한 90% 더 작은, 최소한 95% 더 작은, 또는 95% 이상 더 작은 결합 친화도로 CD28에 결합한다.
일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28에 대해 100 nM 내지 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 또 다른 예로서, 일부 사례들에서, 본 발명의 변이체 CD80 폴리펩티드는 CD28 (예컨대, 서열 번호:5, 서열 번호:6, 또는 서열 번호:7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩티드)에 대하여 약 100 nM 내지 150 nM, 약 150 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 350 nM, 약 350 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 500 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 600 nM 내지 약 700 nM, 약 700 nM 내지 약 800 nM, 약 800 nM 내지 약 900 nM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 내지 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 15 μM 내지 약 20 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 75 μM 내지 약 100 μM의 결합 친화도를 가진다.
일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 2 내지 10 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 2 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 3 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 4 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 5 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 6 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 7 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 8 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 9 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD80 폴리펩티드는 서열 번호:4에 제시된 CD80 아미노산 서열에 비해 10 아미노산 치환을 가진다.
적합한 CD80 변이체는 다음 아미노산 서열 중 어느 하나에 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고:
vihvtk evkevatlsc ghxvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:111),이 때 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditxnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:112), 이 때 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls xvilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:113), 이 때 X는 Ile 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlx yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:114), 이 때 X는 Lys 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs xdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:115), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qxpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:116), 이 때 X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveexa qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:117), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtrixwqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:118), 이 때 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywxkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:119), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kxvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:120), 이 때 X는 Met 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmxltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:121), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mnxwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:122), 이 때 X는 Ile 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpexknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:123), 이 때 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifxitnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:124), 이 때 X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dxptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:125), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptpsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvx qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:126), 이 때 X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고; 그리고
vihvtk evkevatlsc ghnvsveela qtriywqkek kmvltmmsgd mniwpeyknr tifditnnls ivilalrpsd egtyecvvlk yekdafkreh laevtlsvka dfptxsisdf eiptsnirri icstsggfpe phlswlenge elnainttvs qdpetelyav sskldfnmtt nhsfmcliky ghlrvnqtfn wnttkqehfp dn (서열 번호:127), 이 때 X는 Pro 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이다.
CD86 변이체
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 CD86 폴리펩티드이다. 야생형 CD86은 CD28에 결합한다.
야생형 인간 CD86의 전장 엑토도메인의 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM N RTSF D SDS W TLRLHNLQIKDKGLYQCIIH H KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:8).
야생형 인간 CD86의 IgV 도메인의 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM N RTSF D SDS W TLRLHNLQIKDKGLYQCIIH H KKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:9).
일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8 또는 서열 번호:9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD86 폴리펩티드의 CD28에 대한 결합 친화도에 비해, CD28에 대하여 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8 또는 서열 번호:9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD86 폴리펩티드의 CD28 (예컨대, 서열 번호:5, 6, 또는 7 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩티드)에 대한 결합 친화도 보다, 최소한 10% 더 작은, 최소한 15% 더 작은, 최소한 20% 더 작은, 최소한 25% 더 작은, 최소한 30% 더 작은, 최소한 35% 더 작은, 최소한 40% 더 작은, 최소한 45% 더 작은, 최소한 50% 더 작은, 최소한 55% 더 작은, 최소한 60% 더 작은, 최소한 65% 더 작은, 최소한 70% 더 작은, 최소한 75% 더 작은, 최소한 80% 더 작은, 최소한 85% 더 작은, 최소한 90% 더 작은, 최소한 95% 더 작은, 또는 95% 이상 더 작은 결합 친화도로 CD28에 결합한다.
일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 CD28에 대해 100 nM 내지 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 또 다른 예로서, 일부 사례들에서, 본 발명의 변이체 CD86 폴리펩티드는 CD28 (예컨대, 서열 번호:5, 6, 또는 7 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 CD28 폴리펩티드)에 대하여 약 100 nM 내지 150 nM, 약 150 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 350 nM, 약 350 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 500 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 600 nM 내지 약 700 nM, 약 700 nM 내지 약 800 nM, 약 800 nM 내지 약 900 nM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 내지 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 15 μM 내지 약 20 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 75 μM 내지 약 100 μM의 결합 친화도를 가진다.
일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2 내지 10 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 3 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 4 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 5 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 6 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 7 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 8 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 9 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:8에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 10 아미노산 치환을 가진다.
일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2 내지 10 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 2 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 3 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 4 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 5 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 6 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 7 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 8 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 9 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 CD86 폴리펩티드는 서열 번호:9에 제시된 CD86 아미노산 서열에 비해 10 아미노산 치환을 가진다.
적합한 CD86 변이체는 다음 아미노산 서열 중 어느 하나에 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고:
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:128), 이 때 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:129), 이 때 X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDS X TLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:130), 이 때 X는 Trp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:131), 이 때 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:132), 이 때 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:133), 이 때 X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDS X TLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:134), 이 때 X는 Trp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:135), 이 때 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENL X LNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:136), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENL X LNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:137), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFW X DQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:138), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFW X DQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:139), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVV X WQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:140), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVV X WQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:141), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWT X RLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:142), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSFDSDSWT X RLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:143), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSK X MNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:144), 이 때 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSK X MNRTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIHHKKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:145), 이 때 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:146), 이 때 첫 번째 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이고 두 번째 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, 첫 번째 및 두 번째 X는 모두 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X RTSFDSDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X KKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:147), 이 때 첫 번째 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이고 두 번째 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, 첫 번째 및 두 번째 X는 모두 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X 1 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X 2 KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:148), 이 때 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이고, 그리고 X2는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고 X2는 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYMNRTSF X 1 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X 2 KKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:149), 이 때 첫 번째 X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이고 두 번째 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, 첫 번째 및 두 번째 X는 모두 Ala이고;
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X 1 RTSF X 2 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X 3 KKPTGMIRIHQMNSELSVLANFSQPEIVPISNITENVYINLTCSSIHGYPEPKKMSVLLRTKNSTIEYDGIMQKSQDNVTELYDVSISLSVSFPDVTSNMTIFCILETDKTRLLSSPFSIELEDPQPPPDHIP (서열 번호:150), 이 때 X1은 Asn 이외의 임의의 아미노산이고, X2는 Asp 이외의 임의의 아미노산이고, 및 X3는 His이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고, X2는 Ala이고, 및 X3는 Ala이고; 그리고
APLKIQAYFNETADLPCQFANSQNQSLSELVVFWQDQENLVLNEVYLGKEKFDSVHSKYM X 1 RTSF X 2 SDSWTLRLHNLQIKDKGLYQCIIH X 3 KKPTGMIRIHQMNSELSVL (서열 번호:151), 이 때 X1은 Asn 이외의 임의의 아미노산이고, X2는 Asp 이외의 임의의 아미노산이고, 및 X3는 His이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고, X2는 Ala이고, 및 X3는 Ala이다.
4-1BBL 변이체
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 4-1BBL 폴리펩티드이다. 야생형 4-1BBL은 4-1BB (CD137)에 결합한다.
야생형 4-1BBL 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: meyasdasld peapwppapr aracrvlpwa lvagllllll laaacavfla cpwavsgara spgsaasprl regpelspdd paglldlrqg mfaqlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:10).
일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 인간 4-1BBL의 종양 괴사 인자 (TNF) 상동성 도메인 (THD)의 변이체이다.
인간 4-1BBL의 THD의 야생형 아미노산 서열은 예컨대, 다음과 같은 서열 번호:11-13 중 하나일 수 있다:
paglldlrqg mfaqlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:11).
D paglldlrqg mfaqlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:12).
D PAGLLDLRQG MFAQLVAQNV LLIDGPLSWY SDPGLAGVSL　TGGLSYKEDT KELVVAKAGV YYVFFQLELR RVVAGEGSGS VSLALHLQPL RSAAGAAALA　LTVDLPPASS EARNSAFGFQ GRLLHLSAGQ RLGVHLHTEA RARHAWQLTQ GATVLGLFRV　TPEIPA (서열 번호:13).
야생형 4-1BB 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: mgnscyniva tlllvlnfer trslqdpcsn cpagtfcdnn rnqicspcpp nsfssaggqr tcdicrqckg vfrtrkecss tsnaecdctp gfhclgagcs mceqdckqgq eltkkgckdc cfgtfndqkr gicrpwtncs ldgksvlvng tkerdvvcgp spadlspgas svtppapare pghspqiisf flaltstall fllffltlrf svvkrgrkkl lyifkqpfmr pvqttqeedg cscrfpeeee ggcel (서열 번호:14).
일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BBL 폴리펩티드의 결합 친화도에 비해, 4-1BB에 대하여 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는, 동일한 조건하에서 분석시, 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BBL 폴리펩티드의 4-1BB 폴리펩티드 (예컨대, 서열 번호:14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BB 폴리펩티드)에 대한 결합 친화도 보다 최소한 10% 미만, 최소한 15% 미만, 최소한 20% 미만, 최소한 25%, 최소한 30% 미만, 최소한 35% 미만, 최소한 40% 미만, 최소한 45% 미만, 최소한 50% 미만, 최소한 55% 미만, 최소한 60% 미만, 최소한 65% 미만, 최소한 70% 미만, 최소한 75% 미만, 최소한 80% 미만, 최소한 85% 미만, 최소한 90% 미만, 최소한 95% 미만, 또는 95% 이상의 결합 친화도로 4-1BB에 결합한다.
일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 4-1BB에 대해 100 nM 내지 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 또 다른 예로서, 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 4-1BB (예컨대, 서열 번호:14에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 4-1BB 폴리펩티드)에 대하여 약 100 nM 내지 150 nM, 약 150 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 350 nM, 약 350 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 500 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 600 nM 내지 약 700 nM, 약 700 nM 내지 약 800 nM, 약 800 nM 내지 약 900 nM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 내지 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 15 μM 내지 약 20 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 75 μM 내지 약 100 μM의 결합 친화도를 가진다.
일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 2 내지 10 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 2 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 3 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 4 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 5 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 6 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 7 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 8 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 9 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 4-1BBL 폴리펩티드는 서열 번호:10-13 중 하나에 제시된 4-1BBL 아미노산 서열에 비해 10 아미노산 치환을 가진다.
적합한 4-1BBL 변이체는 다음 아미노산 서열 중 어느 하나에 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고:
paglldlrqg mfaqlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsyxedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:152), 이 때 X는 Lys 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawxltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:153), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg xfaqlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:154), X는 Met 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mxaqlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:155), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaxlvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:156), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqxvaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:157), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlxaqnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:158), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaxnv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:159), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqxv llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:160), X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnx llidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:161), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv xlidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:162), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv Lxidgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:163), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLxdgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:164), X는 Ile 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIXgplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:165), X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIDXplswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:166), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgXlswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:167), X는 Pro 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPXswy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:168), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLXwy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:169), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSXy sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:170), X는 Trp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWX sdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:171), 이 때 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY Xdpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:172), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SXpglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:173), X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDXglagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:174), X는 Pro 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPXlagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:175), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGXagvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:176), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaXvsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:177), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGXsl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:178), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVXl tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:179), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSX tgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:180), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL Xgglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:181), X는 Thr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TXglsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:182), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGXlsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:183), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGXsykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:184), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLXykedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:185), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSXkedt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:186), 이 때 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkXdt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:187), X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEXt kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:188), X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDX kelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:189), X는 Thr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT Xelvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:190), X는 Lys 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KXlvvakagv yyvffqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:191), X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvXfqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:192), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFXqlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:913), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFXlelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:194), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQXelr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:195), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLXlr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:196), X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLEXr rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:197), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELX rvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:198), X는 Arg 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR Xvvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:199), X는 Arg 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RXvagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:200), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVXagegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:201), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaXegsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:202), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGXgsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:203), X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEXsgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:204), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGXgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvdlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:205), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvXlppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:206), X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDXppass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:207), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLXpass earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:208), X는 Pro 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaXs earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:209), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSX earnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:210), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS Xarnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:211), X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaXnsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:212), X는 Arg 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRXsafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:213), X는 Asn 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNXafgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:214), X는 Ser 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaXgfq grllhlsagq rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:215), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagX rlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:216), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ Xlgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:217), X는 Arg 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RXgvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:218), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLXvhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:219), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGXhlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:220), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVXlhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:221), 이 때 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHXhtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:222), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLXtea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:223), 이 때 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHXea rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:224), X는 Thr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTXa rarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:225), X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa Xarhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:226), X는 Arg 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaXhawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:227), X는 Arg 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRXawqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:228), 이 때 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRHaXqltq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:229), X는 Trp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRHaWqXtq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:230), 이 때 X는 Leu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRHaWqLXq gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:231), X는 Thr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRHaWqLTX gatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:232), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRHaWqLTQ Xatvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:233), X는 Gly 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRHaWqLTQ GaXvlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:234), X는 Thr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고; 그리고
paglldlrqg mfaqlvaqnv LLIGgPLSWY SDPGLaGVSL TGGLSYkEDT KElvvakagv yyvFFQLELR RVVaGEGSgs vslalhlqpl rsaagaaala ltvDLPpaSS EaRNSaFgfq grllhlsagQ RLGVHLHTEa RaRHaWqLTQ GaTXlglfrv tpeipaglps prse (서열 번호:235), 이 때 X는 Val 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이다.
IL-2 변이체
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 IL-2 폴리펩티드이다. 야생형 IL-2는 IL-2 수용체 (IL-2R)에 결합한다.
야생형 IL-2 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다: aptssstkkt qlql eh lll d lqmilnginn yknpkltrml t f kf y mpkka telkhlqcleeelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnrwitfc q siis tlt (서열 번호:15).
야생형 IL2는 세포 표면 상의 IL2 수용체 (IL2R)에 결합한다. IL2 수용체는 일부 사례들에서 알파 사슬 (IL-2Rα; CD25로도 지칭됨), 베타 사슬 (IL-2RβCD122로도 지칭됨): 및 감마 사슬 (IL-2RγCD132로도 지칭됨)을 포함하는 이종삼량체 폴리펩티드이다. 인간 IL-2Rα, IL2Rβ및 IL-2Rγ의 아미노산 서열은 다음과 같을 수 있다.
인간 IL-2Rα: elcdddppe iphatfkama ykegtmlnce ckrgfrriks gslymlctgn sshsswdnqc qctssatrnt tkqvtpqpee qkerkttemq spmqpvdqas lpghcreppp weneateriy hfvvgqmvyy qcvqgyralh rgpaesvckm thgktrwtqp qlictgemet sqfpgeekpq aspegrpese tsclvtttdf qiqtemaatm etsiftteyq vavagcvfll isvlllsglt wqrrqrksrr ti (서열 번호:16).
인간 IL-2Rβvng tsqftcfyns raniscvwsq dgalqdtscq vhawpdrrrw nqtcellpvs qaswacnlil gapdsqkltt vdivtlrvlc regvrwrvma iqdfkpfenl rlmapislqv vhvethrcni sweisqashy ferhlefear tlspghtwee aplltlkqkq ewicletltp dtqyefqvrv kplqgefttw spwsqplafr tkpaalgkdt ipwlghllvg lsgafgfiil vyllincrnt gpwlkkvlkc ntpdpskffs qlssehggdv qkwlsspfps ssfspgglap eisplevler dkvtqlllqq dkvpepasls snhsltscft nqgyfffhlp daleieacqv yftydpysee dpdegvagap tgsspqplqp lsgeddayct fpsrddlllf spsllggpsp pstapggsga geermppslq ervprdwdpq plgpptpgvp dlvdfqpppe lvlreageev pdagpregvs fpwsrppgqg efralnarlp lntdaylslq elqgqdpthl v (서열 번호:17).
인간 IL-2Rγlnttiltp ngnedttadf flttmptdsl svstlplpev qcfvfnveym nctwnsssep qptnltlhyw yknsdndkvq kcshylfsee itsgcqlqkk eihlyqtfvv qlqdpreprr qatqmlklqn lvipwapenl tlhklsesql elnwnnrfln hclehlvqyr tdwdhswteq svdyrhkfsl psvdgqkryt frvrsrfnpl cgsaqhwsew shpihwgsnt skenpflfal eavvisvgsm gliisllcvy fwlertmpri ptlknledlv teyhgnfsaw sgvskglaes lqpdyserlc lvseippkgg algegpgasp cnqhspywap pcytlkpet (서열 번호:18).
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP가 변이체 IL-2 폴리펩티드를 포함하는 경우, “동족 공동-면역조절 폴리펩티드”는 서열 번호:16, 17, 및 18의 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하는 IL-2R이다.
일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 폴리펩티드의 결합 친화도에 비해, IL-2R에 대하여 감소된 결합 친화도를 나타낸다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는, 동일한 조건하에서 분석시, 서열 번호:15에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2 폴리펩티드의 IL-2R (예컨대, 서열 번호:16-18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2R)에 대한 결합 친화도 보다 최소한 10% 미만, 최소한 15% 미만, 최소한 20% 미만, 최소한 25%, 최소한 30% 미만, 최소한 35% 미만, 최소한 40% 미만, 최소한 45% 미만, 최소한 50% 미만, 최소한 55% 미만, 최소한 60% 미만, 최소한 65% 미만, 최소한 70% 미만, 최소한 75% 미만, 최소한 80% 미만, 최소한 85% 미만, 최소한 90% 미만, 최소한 95% 미만, 또는 95% 이상의 결합 친화도로 IL-2R에 결합한다.
일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 IL-2R에 대해 100 nM 내지 100 μM의 결합 친화도를 가진다. 또 다른 예로서, 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 IL-2R (예컨대, 서열 번호:16-18에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 IL-2R 폴리펩티드)에 대하여 약 100 nM 내지 150 nM, 약 150 nM 내지 약 200 nM, 약 200 nM 내지 약 250 nM, 약 250 nM 내지 약 300 nM, 약 300 nM 내지 약 350 nM, 약 350 nM 내지 약 400 nM, 약 400 nM 내지 약 500 nM, 약 500 nM 내지 약 600 nM, 약 600 nM 내지 약 700 nM, 약 700 nM 내지 약 800 nM, 약 800 nM 내지 약 900 nM, 약 900 nM 내지 약 1 μM, 내지 약 1 μM 내지 약 5 μM, 약 5 μM 내지 약 10 μM, 약 10 μM 내지 약 15 μM, 약 15 μM 내지 약 20 μM, 약 20 μM 내지 약 25 μM, 약 25 μM 내지 약 50 μM, 약 50 μM 내지 약 75 μM, 또는 약 75 μM 내지 약 100 μM의 결합 친화도를 가진다.
일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 단일 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 2 내지 10 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 2 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 3 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 4 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 5 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 6 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 7 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 8 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 9 아미노산 치환을 가진다. 일부 사례들에서, 변이체 IL-2 폴리펩티드는 서열 번호:15에 제시된 IL-2 아미노산 서열에 비해 10 아미노산 치환을 가진다.
적합한 IL-2 변이체는 다음 아미노산 서열 중 어느 하나에 최소한 90%, 최소한 95%, 최소한 98%, 최소한 99%, 또는 100%, 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩티드를 포함하고:
aptssstkkt qlqlehllld lqmilnginn yknpkltrml t X kfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:236), 이 때 X는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
aptssstkkt qlqlehlll X lqmilnginn yknpkltrml tfkfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:237), X는 Asp 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
aptssstkkt qlql X hllld lqmilnginn yknpkltrml tfkfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:238), X는 Glu 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
aptssstkkt qlqle X llld lqmilnginn yknpkltrml tfkfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:239), 이 때 X는 His 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이다. 일부 사례들에서, X는 Arg이다. 일부 사례들에서, X는 Asn이다. 일부 사례들에서, X는 Asp이다. 일부 사례들에서, X는 Cys이다. 일부 사례들에서, X는 Glu이다. 일부 사례들에서, X는 Gln이다. 일부 사례들에서, X는 Gly이다. 일부 사례들에서, X는 Ile이다. 일부 사례들에서, X는 Lys이다. 일부 사례들에서, X는 Leu이다. 일부 사례들에서, X는 Met이다. 일부 사례들에서, X는 Phe이다. 일부 사례들에서, X는 Pro이다. 일부 사례들에서, X는 Ser이다. 일부 사례들에서, X는 Thr이다. 일부 사례들에서, X는 Tyr이다. 일부 사례들에서, X는 Trp이다. 일부 사례들에서, X는 Val이고;
aptssstkkt qlqlehllld lqmilnginn yknpkltrml tfkf X mpkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:240), 이 때 X는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
aptssstkkt qlqlehllld lqmilnginn yknpkltrml tfkfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfc X siis tlt (서열 번호:241), 이 때 X는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X는 Ala이고;
aptssstkkt qlqle X 1 llld lqmilnginn yknpkltrml t X 2 kfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:242), 이 때 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고, 및 X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; 및 X2는 Ala이고;
aptssstkkt qlqlehlll X 1 lqmilnginn yknpkltrml t X 2 kfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:243), 이 때 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이고, 및 X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; 및 X2는 Ala이고;
aptssstkkt qlql X 1 hlll X 2 lqmilnginn yknpkltrml t X 3 kfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt(서열 번호:244), 이 때 X1은 Glu 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp이외의 임의의 아미노산이고; 및 X3는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; 및 X3는 Ala이고;
aptssstkkt qlqlE X 1 lll X 2 lqmilnginn yknpkltrml t X 3 kfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt(서열 번호:245), 이 때 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp이외의 임의의 아미노산이고; 및 X3는 Phe 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; 및 X3는 Ala이고;
aptssstkkt qlqlehlll X 1 lqmilnginn yknpkltrml t X 2 kfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfc X 3 siis tlt (서열 번호:246), 이 때 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이고; 및 X3는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; 및 X3는 Ala이고;
aptssstkkt qlqlehlll X 1 lqmilnginn yknpkltrml t X 2 kf X 3 mpkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:247), 이 때 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이고; 및 X3는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; 및 X3는 Ala이고;
aptssstkkt qlqle X 1 lll X 2 lqmilnginn yknpkltrml t X 3 kf X 4 mpkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfcqsiis tlt (서열 번호:248), 이 때 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp이외의 임의의 아미노산이고; X3는 Phe 이외의 임의의 아미노산이고; 및 X4는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X4는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; X3는 Ala이고; 및 X4는 Ala이고;
aptssstkkt qlqlehlll X 1 lqmilnginn yknpkltrml t X 2 kf X 3 mpkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfc X 4 siis tlt (서열 번호:249), 이 때 X1은 Asp 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이고; X3는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이고; 및 X4는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X4는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; X3는 Ala이고; 및 X4는 Ala이고;
aptssstkkt qlqle X 1 lll X 2 lqmilnginn yknpkltrml t X 3 kf X 4 mpkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfc X 5 siis tlt (서열 번호:250), 이 때 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Asp이외의 임의의 아미노산이고; X3는 Phe 이외의 임의의 아미노산이고; X4는 Tyr 이외의 임의의 아미노산이고; 및 X5는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X4는 Ala이다. 일부 사례들에서, X5는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; X3는 Ala이고; X4는 Ala이고; X5는 Ala이고; 및
aptssstkkt qlqle X 1 llld lqmilnginn yknpkltrml t X 2 kfympkka telkhlqcle eelkpleevl nlaqsknfhl rprdlisnin vivlelkgse ttfmceyade tativeflnr witfc X 3 siis tlt (서열 번호:251), 이 때 X1은 His 이외의 임의의 아미노산이고; X2는 Phe 이외의 임의의 아미노산이고; 및 X3는 Gln 이외의 임의의 아미노산이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이다. 일부 사례들에서, X2는 Ala이다. 일부 사례들에서, X3는 Ala이다. 일부 사례들에서, X1은 Ala이고; X2는 Ala이고; 및 X3는 Ala이다.
이량체화제 쌍
상기 논의한 바와 같이, 일부 사례들에서, 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드 (본 발명의 TMAPP 포함)는 폴리펩티드의 이량체화제 쌍을 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드 (본 발명의 TMAPP 포함)가 최소한 제 1 및 제 2 폴리펩티드를 포함하는 다량체 폴리펩티드인 경우, 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드는 이량체화 쌍의 제 1 구성원을 포함하고, 및 제 2 폴리펩티드는 이량체화 쌍의 제 2 구성원을 포함한다.
이량체화 펩티드는 해당 분야에 공지이며; 및 임의의 공지된 이량체화 펩티드는 사용하기에 적합하다. 이량체화 펩티드는 콜라겐 반복부 Gly-Xaa-Xaa로 구성된 콜라겐 도메인을 함유하는 콜렉틴 패밀리 (예컨대, ACRP30 또는 ACRP30-유사 단백질)의 폴리펩티드를 포함한다. 다른 이량체화 펩티드에는 코일드-코일 도메인 및 류신-지퍼 도메인이 포함된다. 콜라겐 도메인은 (Gly-Xaa-Xaa)n을 포함할 수 있고, 이 때 Xaa는 임의의 아미노산이고, 및 n은 10 내지 40의 정수이다. 일부 사례들에서, 콜라겐 도메인은 (Gly-Xaa-Pro)n을 포함하고, 이 때 Xaa는 임의의 아미노산이고 n은 10 내지 40의 정수이다. 이량체화 펩티드는 해당 분야에 널리 공지이며; 예컨대, 미국 특허 공개공보 2003/0138440을 참고하라.
일부 사례들에서, 이량체화 쌍은 서로 결합하는 2개의 류신 지퍼 폴리펩티드를 포함한다. 류신-지퍼 폴리펩티드의 비-제한적 예들은, 예컨대, 다음 아미노산 서열들 중 어느 하나의 펩티드를 포함한다: RMKQIEDKIEEILSKIYHIENEIARIKKLIGER (서열 번호:252); LSSIEKKQEEQTSWLIWISNELTLIRNELAQS (서열 번호:253); LSSIEKKLEEITSQLIQISNELTLIRNELAQ (서열 번호:254); LSSIEKKLEEITSQLIQIRNELTLIRNELAQ (서열 번호:255); LSSIEKKLEEITSQLQQIRNELTLIRNELAQ (서열 번호:256); LSSLEKKLEELTSQLIQLRNELTLLRNELAQ (서열 번호:257); ISSLEKKIEELTSQIQQLRNEITLLRNEIAQ (서열 번호:258).
일부 사례들에서, 류신 지퍼 폴리펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함한다: LEIEAAFLERENTALETRVAELRQRVQRLRNRVSQYRTRYGPLGGGK (서열 번호:259).
추가적인 류신-지퍼 폴리펩티드는 해당 분야에 공지되어 있으며, 이들은 본 발명의 항원-제시 폴리펩티드에 사용하기에 적합하다.
콜라겐 올리고머화 펩티드는 다음 아미노산 서열을 포함할 수 있다: VTAFSNMDDMLQKAHLVIEGTFIYLRDSTEFFIRVRDGWKKLQLGELIPIPADSPPPPALSSNP (서열 번호:260).
코일드-코일 이량체화 펩티드는 해당 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 코일드-코일 이량체화 펩티드는 다음 아미노산 서열들 중 어느 하나의 펩티드 일 수 있다: LKSVENRLAVVENQLKTVIEELKTVKDLLSN (서열 번호:261); LARIEEKLKTIKAQLSEIASTLNMIREQLAQ (서열 번호:262); VSRLEEKVKTLKSQVTELASTVSLLREQVAQ (서열 번호:263); IQSEKKIEDISSLIGQIQSEITLIRNEIAQ (서열 번호:264); LMSLEKKLEELTQTLMQLQNELSMLKNELAQ (서열 번호:265).
일부 사례들에서, 이량체화 펩티드는 최소한 하나의 시스테인 잔기를 포함한다. 예들은, 예컨대, 다음을 포함한다: VDLEGSTSNGRQCAGIRL (서열 번호:266); EDDVTTTEELAPALVPPPKGTCAGWMA (서열 번호:267); 및 GHDQETTTQGPGVLLPLPKGACTGQMA (서열 번호:268).
추가 폴리펩티드
본 발명의 APP (본 발명의 TMAPP 포함)의 폴리펩티드 사슬은 상기 기재된 것들 이외에 하나 이상의 폴리펩티드를 포함할 수 있다. 적합한 추가 폴리펩티드는 에피토프 태그 및 친화성 도메인을 포함한다. 하나 이상의 추가 폴리펩티드는 본 발명의 APP의 폴리펩티드 사슬의 N-말단에, 본 발명의 APP의 폴리펩티드 사슬의 C-말단에, 또는 본 발명의 APP의 폴리펩티드 사슬 내부에 내부적으로 포함될 수 있다.
에피토프 태그
적합한 에피토프 태그에는, 헤마글루티닌 (HA; 예컨대, YPYDVPDYA (서열 번호:269); FLAG (예컨대, DYKDDDDK (서열 번호:270); c-myc (예컨대, EQKLISEEDL; 서열 번호:271), 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
친화성 도메인
친화성 도메인은 결합 파트너, 예컨대, 가령, 확인 또는 정제에 유용한 고체 지지체에 고정된 것과 상호작용 할 수 있는 펩티드 서열을 포함한다. 발현된 단백질에 융합될 때, 다수의 연속 단일 아미노산, 가령, 히스티딘을 인코드하는 DNA 서열은 레진 컬럼, 가령, 니켈 세파로즈에 대한 높은 친화도 결합에 의한 재조합 단백질의 1-단계 정제를 위하여 사용될 수 있다. 예시적인 친화성 도메인은 His5 (HHHHH) (서열 번호:272), HisX6 (HHHHHH) (서열 번호:273), C-myc (EQKLISEEDL) (서열 번호:271), Flag (DYKDDDDK) (서열 번호:270), StrepTag (WSHPQFEK) (서열 번호:274), 헤마글루티닌, 예컨대, HA Tag (YPYDVPDYA) (서열 번호:269), 글루타티온-S-트랜스퍼라제 (GST), 티오레독신, 셀룰로오스 결합 도메인, RYIRS (서열 번호:275), Phe-His-His-Thr (서열 번호:276), 키틴 결합 도메인, S-펩티드, T7 펩티드, SH2 도메인, C-단부 RNA 태그, WEAAAREACCRECCARA (서열 번호:277), 금속 결합 도메인, 예컨대, 아연 결합 도메인 또는 칼슘 결합 도메인, 가령, 칼슘-결합 단백질, 예컨대, 칼모듈린, 트로포닌 C, 칼시뉴린 B, 미오신 경쇄, 레코베린, S-모듈린, 비지닌, VILIP, 뉴로칼신, 히포칼신, 프레퀘닌, 칼트랙틴, 칼페인 거대-소단위, S100 단백질, 파발부민, 칼빈딘 D9K, 칼빈딘 D28K, 및 칼레티닌, 인테인, 비오틴, 스트렙타비딘, MyoD, Id, 류신 지퍼 서열, 및 말토스 결합 단백질로부터의 도메인을 포함한다.
약물 접합체
본 발명의 APP의 폴리펩티드 사슬은 폴리펩티드 사슬에 연결된 (예컨대, 공유 부착된) 소분자 약물을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 APP가 Fc 폴리펩티드를 포함하는 경우, Fc 폴리펩티드는 공유 결합된 소분자 약물을 포함할 수 있다. 일부 사례들에서, 소분자 약물은 암 화학치료제, 예컨대, 세포독성제이다. 본 발명의 APP의 폴리펩티드 사슬은 폴리펩티드 사슬에 연결된 (예컨대, 공유 부착된) 세포독성제를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 APP가 Fc 폴리펩티드를 포함하는 경우, Fc 폴리펩티드는 공유 결합된 세포독성제를 포함할 수 있다. 세포독성제는 전구약물을 포함한다.
약물 (예컨대, 암 화학치료제)는 본 발명의 APP의 폴리펩티드 사슬에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 APP가 Fc 폴리펩티드를 포함하는 경우, 약물 (예컨대, 암 화학치료제)은 Fc 폴리펩티드에 직접 또는 간접적으로 연결될 수 있다. 직접 링키지는 아미노산 측쇄에 대한 직접적 링키지를 포함할 수 있다. 간접 링키지는 링커를 통한 링키지일 수 있다. 약물 (예컨대, 암 화학치료제)은 싸이오에터 결합, 아미드 결합, 카바메이트 결합, 다이설파이드 결합, 또는 에터 결합에 의해 본 발명의 APP의 폴리펩티드 사슬 (예컨대, Fc 폴리펩티드)에 연결될 수 있다.
링커는 절단성 링커 및 비-절단성 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 링커는 프로테아제-절단성 링커이다. 적합한 링커들은, 예컨대, 펩티드 (예컨대, 2 내지 10 아미노산 길이; 예컨대, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 아미노산 길이), 알킬 사슬, 폴리(에틸렌 글리콜), 다이설파이드 그룹, 싸이오에터 그룹, 산 분해성 그룹, 광분해성 그룹, 펩티다제 분해성 그룹, 및 에스테라제 분해성 그룹을 포함한다. 적합한 링커들의 비-제한적 예는 다음과 같다: i) N-숙신이미딜-[(N-말레이미도프로피온아미도)-테트라에틸렌글리콜]에스터 (NHS-PEG4-말레이미드); ii) N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이싸이오)부타노에이트 (SPDB); N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이싸이오)2-술포부타노에이트 (술포-SPDB); N-숙신이미딜 4-(2-피리딜다이싸이오) 펜타노에이트 (SPP); N-숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥세인-1-카르복시-(6-아미도카프로에이트) (LC-SMCC); κ-말레이미도운데카노익 애시드 N-숙신이미딜 에스터 (KMUA); γ-말레이미드 부티릭 애시드 N-숙신이미딜 에스터 (GMBS); ε-말레이미도카프로익 애시드 N-하이드록시숙신이미드 에스터 (EMCS); m-말레이미드 벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스터 (MBS); N-(α-말레이미도아세톡시)-숙신이미드 에스터 (AMAS); 숙신이미딜-6-(β-말레이미도프로피온아미드)헥사노에이트 (SMPH); N-숙신이미딜 4-(p-말레이미도페닐)부티레이트 (SMPB); N-(p-말레이미도페닐)아이소시아네이트 (PMPI); N-숙신이미딜 4(2-피리딜싸이오)펜타노에이트 (SPP); N-숙신이미딜(4-아이오도-아세틸)아미노벤조에이트 (SIAB); 6-말레이미도카프로일 (MC); 말레이미도프로파노일 (MP); p-아미노벤질옥시카르보닐 (PAB); N-숙신이미딜 4-(말레이미도메틸)사이클로헥세인카르복실레이트 (SMCC); N-숙신이미딜-4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥세인-1-카르복시-(6-아미도카프로에이트), SMCC의 “장쇄” 유사체 (LC-SMCC); 3-말레이미도프로파노익 애시드 N-숙신이미딜 에스터 (BMPS); N-숙신이미딜 아이오도아세테이트 (SIA); N-숙신이미딜 브로모아세테이트 (SBA); 및 N-숙신이미딜 3-(브로모아세트아미도)프로피오네이트 (SBAP).
폴리펩티드 (예컨대, Fc 폴리펩티드)는 문헌에 기재된 가교결합 시약, 가령, 숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)-사이클로헥세인-1-카르복실레이트 (SMCC), 술포-SMCC, 말레이미도벤조일-N-하이드록시숙신이미드 에스터 (MBS), 술포-MBS 또는 숙신이미딜-아이오도아세테이트로 변형되어, 1-10개 반응 그룹들을 도입할 수 있다. 이후 변형된 Fc 폴리펩티드는 싸이올-함유 세포독성제와 반응하여 접합체를 생성한다.　
예를 들면, 본 발명의 APP가 Fc 폴리펩티드를 포함하는 경우, Fc 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 사슬은 식 (A)-(L)-(C) 일 수 있고, 이 때 (A)는 Fc 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 사슬이고; 존재하는 경우 (L)은 링커이고; 및 (C)는 세포독성제이다. 존재하는 경우 (L)은 (A)를 (C)에 연결한다. 일부 사례들에서, Fc 폴리펩티드를 포함하는 폴리펩티드 사슬은 하나 이상의 세포독성제 (예컨대, 2, 3, 4, 또는 5개, 또는 5개 이상의 세포독성제)를 포함할 수 있다.
적합한 약물은 예컨대, 라파마이신을 포함한다. 적합한 약물은, 예컨대, 레티노이드, 가령, 모든-트랜스 레티노익 애시드 (ATRA); 비타민 D3; 비타민 D3 유사체; 등을 포함한다. 상기 기재한 바와 같이, 일부 사례들에서, 약물은 세포독성제이다. 세포독성제는 해당 분야에 공지되어 있다. 적합한 세포독성제는 세포를 사멸시키거나, 또는 세포 사멸을 유도하거나, 또는 일부 방식에서, 세포 생존력을 감소시키는 임의의 화합물 일 수 있으며, 예를 들면, 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 듀오카르마이신 및 듀오카르마이신 유사체, 에네다이인, 가령, 칼리케아미신, 돌라스타틴 및 돌라스타틴 유사체 including 아우리스타틴, 토마이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 모르폴리노 독소루비신을 포함한다.
예를 들면, 일부 사례들에서, 세포독성제는 진핵 세포에서 미세관 형성을 억제하는 화합물이다. 이러한 제제는, 예컨대, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유사체, 칼리케아미신, 돌라스타틴, 돌라스타틴 유사체, 아우리스타틴, 토마이마이신, 및 렙토마이신, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 전구-약물을 포함한다. 메이탄시노이드 화합물들에는, 예컨대, N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 (DM1); N(2')-데아세틸-N(2')-(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신 (DM3); 및 N(2')-데아세틸-N2-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)-메이탄신 (DM4)이 포함된다. 벤조다이아제핀에는, 예컨대, 인돌리노벤조다이아제핀 및 옥사졸리디노벤조다이아제핀이 포함된다.
세포독성제는 해당 분야에 공지되어 있다. 적합한 세포독성제는 세포를 사멸시키거나, 또는 세포 사멸을 유도하거나, 또는 일부 방식에서, 세포 생존력을 감소시키는 임의의 화합물 일 수 있으며, 예를 들면, 메이탄시노이드 및 메이탄시노이드 유사체, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065 및 CC-1065 유사체, 듀오카르마이신 및 듀오카르마이신 유사체, 에네다이인, 가령, 칼리케아미신, 돌라스타틴 및 돌라스타틴 유사체 including 아우리스타틴, 토마이마이신 유도체, 렙토마이신 유도체, 메토트렉세이트, 시스플라틴, 카보플라틴, 다우노루비신, 독소루비신, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 멜팔란, 미토마이신 C, 클로람부실 및 모르폴리노 독소루비신을 포함한다.
세포독성제에는 탁솔; 사이토칼라신 B; 그라미시딘 D; 에티듐 브로마이드; 에메틴; 미토마이신; 에토포시드; 테노포시드; 빈크리스틴; 빈블라스틴; 콜히친; 독소루비신; 다우노루비신; 다이하이드록시 안트라신 다이온; 메이탄신 또는 이의 유사체 또는 유도체; 아우리스타틴 또는 이의 기능적 펩티드 유사체 또는 유도체; 돌라스타틴 10 또는 15 또는 이의 유사체; 이리노테칸 또는 이의 유사체; 미톡산트론; 미트라마이신; 액티노마이신 D; 1-디하이드로테스토스테론; 글루코코르티코이드; 프로카인; 테트라카인; 리도카인; 프로프라놀롤; 퓨로마이신; 칼리케아미신 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항대사제; 6 머캅토퓨린; 6 티오구아닌; 시타라빈; 플루다라빈; 5 플루오로우라실; 데카르바진; 하이드록시우레아; 아스파라기나제; 젬시타빈; 클라드리빈; 알킬화제; 백금 유도체; 듀오카르마이신 A; 듀오카르마이신 SA; 라켈마이신 (CC-1065) 또는 이의 유사체 또는 유도체; 항생제; 피롤로[2,1-c][1,4]-벤조다이아제핀 (PDB); 디프테리아 독소; 리신 독소; 콜레라 독소; 시가-유사 독소; LT 독소; C3 독소; 시가 독소; 백일해 독소; 파상풍 독소; 대두 보우만-버크 (Bowman-Birk) 프로테아제 억제제; 수도모나스 외독소; 알로린; 사포린; 모데신; 젤라닌; 아브린 A 사슬; 모데신 A 사슬; 알파-사르신; 알레우라이트 포르디이 (Aleurites fordii)단백질; 다이안틴 단백질; 파이토라카 아메리카나 (Phytolacca americana) 단백질; 모모르디카 카란티아 (momordica charantia) 억제제; 쿠르신; 크로틴; 사포나리아 오피시날리스 (sapaonaria officinalis) 억제제; 겔로닌; 미토겔린; 레스트릭토신; 페노마이신; 에노마이신 독소; 리보뉴클레아제 (RNase); DNase I; 스타필로코칼 엔테로톡신 A; 섬자리공 항바이러스 단백질; 디프테린 독소; 및 수도모나스 내독소가 포함된다.
일부 사례들에서, 세포독성제는 진핵 세포에서 미세관 형성을 억제하는 화합물이다. 이러한 제제는, 예컨대, 메이탄시노이드, 벤조다이아제핀, 탁소이드, CC-1065, 듀오카르마이신, 듀오카르마이신 유사체, 칼리케아미신, 돌라스타틴, 돌라스타틴 유사체, 아우리스타틴, 토마이마이신, 및 렙토마이신, 또는 전술한 것 중 어느 하나의 전구-약물을 포함한다. 메이탄시노이드 화합물들에는, 예컨대, N(2')-데아세틸-N(2')-(3-머캅토-1-옥소프로필)-메이탄신 (DM1); N(2')-데아세틸-N(2')-(4-머캅토-1-옥소펜틸)-메이탄신 (DM3); 및 N(2')-데아세틸-N2-(4-머캅토-4-메틸-1-옥소펜틸)-메이탄신 (DM4)이 포함된다. 벤조다이아제핀에는, 예컨대, 인돌리노벤조다이아제핀 및 옥사졸리디노벤조다이아제핀이 포함된다.
핵산
본 발명은 본 발명의 APP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
본 발명의 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드를 인코드하는 핵산
상기 기재한 바와 같이, 일부 사례들에서, 본 발명의 APP는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 상기 기재한 바와 같이, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 단일 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 단일-사슬 APP (본 발명의 단일-사슬 TMAPP 포함)를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다.
본 발명의 다량체 폴리펩티드를 인코드하는 핵산(들)
상기 논의한 바와 같이, 일부 사례들에서, 본 발명의 APP (본 발명의 TMAPP 포함)는 최소한 2개의 별도의 폴리펩티드 사슬을 포함한다. 본 발명은 본 발명의 다량체 APP (예컨대, 다량체 TMAPP)를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드 (본 발명의 다량체 APP; 본 발명의 다량체 TMAPP)의 개개 폴리펩티드 사슬은 별도의 핵산에서 인코드된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 모든 폴리펩티드 사슬은 단일 핵산에서 인코드된다. 일부 사례들에서, 제 1 핵산은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 및 제 2 핵산은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 단일 핵산은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 및 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 2 폴리펩티드를 포함한다.
다량체 폴리펩티드의 개개 폴리펩티드 사슬을 인코드하는 별도의 핵산
본 발명은 본 발명의 다량체 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 상기 논의한 바와 같이, 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 개개 폴리펩티드 사슬은 별도의 핵산에서 인코드된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 별도의 폴리펩티드 사슬을 인코드하는 뉴클레오티드 서열들은 전사 제어 요소, 예컨대, 프로모터, 가령, 진핵 세포에서 기능하는 프로모터에 작동적으로 연결되고, 이 때 프로모터는 항시성 프로모터 또는 유도성 프로모터 일 수 있다.
예를 들면, 본 발명은 제 1 핵산 및 제 2 핵산을 제공하며, 이 때 제 1 핵산은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 및 제 2 핵산은 다량체 폴리펩티드의 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들은 전사 제어 요소에 작동적으로 연결된다. 일부 사례들에서, 전사 제어 요소는 진핵세포에서 기능하는 프로모터이다. 일부 사례들에서, 핵산은 별도의 발현 벡터에 존재한다.
한 비-제한적 예로서, 본 발명은 제 1 핵산 및 제 2 핵산을 제공하며, 이 때 제 1 핵산은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하며: a) 에피토프 (예컨대, T-세포 에피토프); b) 제 1 MHC II형 폴리펩티드; 및 c) 면역조절 폴리펩티드 (예컨대, 상기 기재한 바와 같은, 감소된-친화도 변이체); 그리고 제 2 핵산은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함한다: a) 제 2 MHC II형 폴리펩티드; 및 b) Ig Fc 폴리펩티드. 적합한 T-세포 에피토프, MHC 폴리펩티드, 면역조절 폴리펩티드, 및 Ig Fc 폴리펩티드는 상기 기재되어 있다. 일부 사례들에서, 제 1 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들은 전사 제어 요소에 작동적으로 연결된다. 일부 사례들에서, 전사 제어 요소는 진핵세포에서 기능하는 프로모터이다. 일부 사례들에서, 핵산은 별도의 발현 벡터에 존재한다.
다량체 폴리펩티드에 존재하는 둘 이상의 폴리펩티드를 인코드하는 핵산
본 발명은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 최소한 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 제공한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드가 제 1, 제 2, 및 제 3 폴리펩티드를 포함하는 경우, 핵산은 제 1, 제 2, 및 제 3 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들은 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열과 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 사이에 개재된 단백질분해적 절단성 링커를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들은 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열과 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 사이에 개재된 내부 리보솜 진입 부위 (IRES)를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들은 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열과 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 사이에 개재된 리보솜 스킵핑 신호 (또는 시스-작용 가수분해효소 요소, CHYSEL)를 포함한다. 핵산의 예들이 아래 기재되어 있으며, 이 때 단백질분해적 절단성 링커는 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들 사이에 제공되며; 이러한 임의의 구체예들에서, IRES 또는 리보솜 스킵핑 신호는 단백질분해적 절단성 링커를 인코드하는 뉴클레오티드 서열 대신 사용될 수 있다.
일부 사례들에서, 제 1 핵산 (예컨대, 재조합 발현 벡터, mRNA, 바이러스 RNA, 등)은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고; 및 제 2 핵산 (예컨대, 재조합 발현 벡터, mRNA, 바이러스 RNA, 등)은 본 발명의 다량체 폴리펩티드의 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 사례들에서, 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열, 및 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 제 2 뉴클레오티드 서열들은 각각 전사 제어 요소, 예컨대, 프로모터, 가령, 진핵 세포에서 기능하는 프로모터에 작동적으로 연결되고, 이 때 프로모터는 항시성 프로모터 또는 유도성 프로모터 일 수 있다.
재조합 발현 벡터
본 발명은 본 발명의 핵산을 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 일부 사례들에서, 재조합 발현 벡터는 비-바이러스 벡터이다. 일부 구체예들에서, 재조합 발현 벡터는 바이러스 구조체, 예컨대, 재조합 아데노-연관 바이러스 구조체 (예컨대, 미국 특허 제 7,078,387 참고), 재조합 아데노바이러스 구조체, 재조합 렌티바이러스 구조체, 재조합 레트로바이러스 구조체, 비-삽입성 바이러스 벡터, 등이다.
적합한 발현 벡터에는, 바이러스 벡터 (예컨대, 백시니아 바이러스; 폴리오바이러스; 아데노바이러스에 기초한 바이러스 벡터 (예컨대, Li 외, Invest Opthalmol Vis Sci 35:2543 2549, 1994; Borras 외, Gene Ther 6:515 524, 1999; Li 및 Davidson, PNAS 92:7700 7704, 1995; Sakamoto 외, H Gene Ther 5:1088 1097, 1999; WO 94/12649, WO 93/03769; WO 93/19191; WO 94/28938; WO 95/11984 및 WO 95/00655 참고); 아데노-연관 바이러스 (예컨대, Ali 외, Hum Gene Ther 9:81 86, 1998, Flannery 외, PNAS 94:6916 6921, 1997; Bennett 외, Invest Opthalmol Vis Sci 38:2857 2863, 1997; Jomary 외, Gene Ther 4:683 690, 1997, Rolling 외, Hum Gene Ther 10:641 648, 1999; Ali 외, Hum Mol Genet 5:591 594, 1996; WO 93/09239에서 Srivastava, Samulski 외, J. Vir. (1989) 63:3822-3828; Mendelson 외, Virol. (1988) 166:154-165; 및 Flotte 외, PNAS (1993) 90:10613-10617 참고); SV40; 단순 헤르페스 바이러스; 인간 면역결핍 바이러스 (예컨대, Miyoshi 외, PNAS 94:10319 23, 1997; Takahashi 외, J Virol 73:7812 7816, 1999 참고); 레트로바이러스 벡터 (예컨대, 쥐과 백혈병 바이러스, 비장 괴사 바이러스, 및 레트로바이러스, 가령, 라우스 육종 바이러스, 하비 육종 바이러스, 조류 백혈증 바이러스, 렌티바이러스, 인간 면역결핍 바이러스, 골수증식 육종 바이러스, 및 유방 종양 바이러스)에서 유래한 벡터; 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 수많은 적합한 발현 벡터가 해당 분야의 숙련된 기술자에게 공지되어 있으며, 다수가 상업적으로 구입가능하다.
이용되는 숙주/벡터 시스템에 따라, 항시성 및 유도성 프로모터, 전사 인핸서 요소, 전사 종결인자, 등을 비롯한 임의의 많은 적합한 전사 및 번역 제어 요소들이 발현 벡터에서 사용될 수 있다 (예컨대, Bitter 외 (1987) Methods in Enzymology, 153:516-544 참고).
일부 사례들에서, 본 발명의 APP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열은 제어 요소, 예컨대, 전사 제어 요소, 가령, 프로모터에 작동적으로 연결된다. 전사 제어 요소는 진핵 세포, 예컨대, 포유동물 세포; 또는 원핵 세포 (예컨대, 박테리아 또는 고세균 세포)에서 기능할 수 있다. 일부 사례들에서, DNA-표적 RNA 및/또는 부위-지정 변형 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열은 진핵 및 원핵 세포 모두에서 DNA-표적 RNA 및/또는 부위-지정 변형 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열의 발현을 가능하게 하는 다수의 제어 요소들에 작동적으로 연결된다.
적합한 원핵 프로모터 (진핵 세포에서 기능하는 프로모터)의 비-제한적 예들에는, 즉각 조기 거대세포바이러스 (CMV), 단순 헤르페스 바이러스 (HSV) 티미딘 키나제, 조기 및 후기 SV40, 레트로바이러스의 긴 말단 반복 (LTRs), 및 쥐 메탈로티오네인-I으로부터 얻은 것들이 포함된다. 적절한 벡터 및 프로모터의 선택은 해당 분야의 숙련된 기술자의 능력 범위에 속한다. 발현 벡터는 또한 번역 개시를 위한 리보솜 결합 부위 및 전사 종결인자를 함유할 수도 있다. 발현 벡터는 또한 발현을 증폭시키기 위한 적절한 서열을 포함할 수도 있다.
유전자 변형된 숙주 세포
본 발명은 숙주 세포가 본 발명의 핵산(들)로 유전자 변형된, 유전자 변형 숙주 세포를 제공한다.
적합한 숙주 세포는 원핵 세포, 가령, 효모 세포, 곤충 세포, 및 포유동물 세포가 포함된다. 일부 사례들에서, 숙주 세포는 포유동물 세포주의 세포이다. 적합한 포유동물 세포주는 인간 세포주, 비-인간 영장류 세포주, 설치류 (예컨대, 생쥐, 쥐) 세포주, 등을 포함한다. 적합한 포유동물 세포주에는, HeLa 세포 (예컨대, 미국 균주 은행(American Type Culture Collection, ATCC) No. CCL-2), CHO 세포 (예컨대, ATCC Nos. CRL9618, CCL61, CRL9096), 293 세포 (예컨대, ATCC No. CRL-1573), Vero 세포, NIH 3T3 세포 (예컨대, ATCC No. CRL-1658), Huh-7 세포, BHK 세포 (예컨대, ATCC No. CCL10), PC12 세포 (ATCC No. CRL1721), COS 세포, COS-7 세포 (ATCC No. CRL1651), RAT1 세포, 생쥐 L 세포 (ATCC No. CCLI.3), 인간 배아 신장 (HEK) 세포 (ATCC No. CRL1573), HLHepG2 세포, 등이 포함되지만 이에 제한되는 것은 아니다.
유전자 변형된 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 APP를 제조할 수 있다. 예를 들면, 유전자 변형된 숙주 세포를 사용하여 본 발명의 다량체 TMAPP, 또는 본 발명의 단일-사슬 TMAPP를 제조할 수 있다. 폴리펩티드(들)을 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 발현 벡터(들)를 숙주 세포 내에 도입하여, 유전자 변형된 숙주 세포를 생성하고, 이러한 유전자 변형된 숙주 세포는 폴리펩티드(들)를 생성한다.
조성물
본 발명은 본 발명의 APP를 포함하는, 제약학적 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 TMAPP를 포함하는, 제약학적 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다. 본 발명은 본 발명의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는, 제약학적 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다.
항원-제시 폴리펩티드를 포함하는 조성물
본 발명의 조성물은 본 발명의 APP 또는 본 발명의 TMAPP 이외에도, 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 염, 예컨대, NaCl, MgCl2, KCl, MgSO4, 등; 완충제, 예컨대, Tris 완충액, N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'-(2-에테인설포닉 애시드) (HEPES), 2-(N-모르폴리노)에테인설포닉 애시드 (MES), 2-(N-모르폴리노)에테인설포닉 애시드 소듐 염 (MES), 3-(N-모르폴리노)프로페인설포닉 애시드 (MOPS), N-트리스[하이드록시메틸]메틸-3-아미노프로페인설포닉 애시드 (TAPS), 등; 용해화제; 세제, 예컨대, 비-이온성 세제, 가령, Tween-20, 등; 프로테아제 억제제; 글리세롤; 등.
상기 조성물은 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있으며, 다수의 부형제가 해당 분야에 공지되어 있으므로 본 명세서에서 상세히 논의할 필요는 없다. 제약학적으로 허용가능한 부형제는 예를 들면, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 19th Ed. (1995), or latest edition, Mack Publishing Co; A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy”, 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 외, eds 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 외, eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc를 비롯한 여러 간행물들에 상세히 기재되어 있다.
제약학적 조성물은 다음을 포함할 수 있다: i) 본 발명의 APP 또는 본 발명의 TMAPP; 및 ii) 제약학적으로 허용가능한 부형제. 일부 사례들에서, 해당 제약학적 조성물은 대상체에 투여하기에 적합할 것이다, 예컨대, 무균 일 것이다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 해당 제약학적 조성물은 인간 대상체에 투여하기에 적합할 것이며, 예컨대, 조성물은 무균이고 탐지가능한 발열원 및/또는 다른 독소가 없다.
단백질 조성물은 다른 성분들, 가령, 제약학 등급의 만니톨, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 사카린, 활석, 셀룰로스, 글루코스, 수크로스, 마그네슘, 카보네이트, 등을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 대략적인 생리학적 조건들에 필요한 제약학적으로 허용가능한 보조 물질, 가령, pH 조절 및 완충제, 독성 조절제 등, 예를 들면, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 칼슘 클로라이드, 소듐 락테이트, 하이드로클로라이드, 설페이트 염, 용매화물 (예컨대, 혼합 이온염, 물, 유기물), 수화물 (예컨대, 물) 등을 함유할 수 있다.
예를 들면, 조성물은 수용액, 분말 형태, 과립, 정제, 알약, 좌제, 캡슐, 현탁액, 스프레이 등을 포함할 수 있다. 조성물은 하기 설명하는 다양한 투여 경로에 따라 제형화 될 수 있다.
본 발명의 APP 또는 본 발명의 TMAPP가 조직으로 바로 주사가능한 (예컨대 피하, 복강내, 근육내, 림프내, 및/또는 정맥내) 형태로 투여되는 경우, 제제는 즉시 사용 가능한 투여 형태, 또는 비-수성 형태 (예컨대, 재구성가능한 저장-안정성 분말) 또는 수성 형태, 가령, 제약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제로 구성된 액체로서 제공 될 수 있다. 투여 후 대상 단백질의 혈청 반감기를 향상시키기 위하여 단백질-함유 제제 또한 제공될 수 있다. 예를 들면, 단백질은 리포좀 제형으로 제공 될 수 있으며, 콜로이드 또는 혈청 반감기를 연장시키기 위한 다른 통상적인 기술로 제조 될 수 있다. 예컨대, Szoka 외 1980 Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467, 미국 특허 제 4,235,871, 4,501,728 및 4,837,028호에 기재된 바와 같은 다양한 방법들이 피로좀을 제조함에 이용가능하다. 제재는 또한 제어 방출형 또는 서방형으로 제공될 수 있다.
일부 사례들에서, 본 발명의 조성물은 다음을 포함한다: a) 본 발명의 APP; 및 b) 식염수 (예컨대, 0.9% NaCl). 일부 사례들에서, 본 발명의 조성물은 다음을 포함한다: a) 본 발명의 TMAPP; 및 b) 식염수 (예컨대, 0.9% NaCl). 일부 사례들에서, 조성물은 무균이다. 일부 사례들에서, 상기 조성물은 인간 대상체에 투여하기에 적합하며, 예컨대, 조성물은 무균이고 탐지가능한 발열원 및/또는 다른 독소가 없다. 그러므로, 본 발명은 다음을 포함하는 조성물을 제공한다: a) 본 발명의 TMAPP; 및 b) 식염수 (예컨대, 0.9% NaCl), 이 때 조성물은 무균이고 탐지가능한 발열원 및/또는 다른 독소가 없다.
비경구 투여에 적합한 제제들의 다른 예들에는, 등장성 무균 주사 용액, 항산화제, 정균제, 및 상기 제제를 의도한 수용자의 혈액과 등장성이게 만드는 용질, 현탁화제, 용해화제, 증점제, 안정화제, 및 보존제가 포함된다. 예를 들면, 대상 제약학적 조성물은 용기, 예컨대, 무균 용기, 가령, 주사기에 제공될 수 있다. 상기 제제는 단위-투여량 또는 다회-투여량 밀봉 용기, 가령, 앰풀 및 바이얼에 제공될 수 있으며, 및 용 직전에 무균 액체 담체, 예를 들면, 주사용수의 추가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조, lyophilised) 조건에서 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 무균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
제제 중 본 발명의 APP 또는 본 발명의 TMAPP의 농도는 광범위하게 (예를 들어, 중량으로 약 0.1 % 미만, 보통 약 2% 이상 내지 20%에서 50% 또는 그 이상) 변화할 수 있으며, 주로 선택된 특정 투여 방식 및 환자의 요구에 따라 유체 부피, 점도 및 환자-기반 인자에 기초하여 일반적으로 선택될 것이다.
본 발명은 본 발명의 조성물, 예컨대, 액체 조성물을 포함하는 용기를 제공한다. 용기는 예컨대, 주사기, 앰풀 등일 수 있다. 일부 사례들에서, 용기는 무균이다. 일부 사례들에서, 용기 및 조성물 모두는 무균이다.
핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 조성물
본 발명은 조성물, 예컨대, 본 발명의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는, 제약학적 조성물을 제공한다. 널리 다양한 제약학적으로 허용가능한 부형제들이 해당 분야에 공지되어 있으므로 본 명세서에서 상세히 논의할 필요는 없다. 제약학적으로 허용가능한 부형제들은, 예를 들면, A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy,” 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel 외, eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe 외, eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc를 비롯한 여러 간행물들에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 다음을 포함할 수 있다: a) 본 발명의 APP 또는 본 발명의 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 또는 하나 이상의 재조합 발현 벡터; 및 b) 다음 중 하나 이상: 완충액, 계면활성제, 항산화제, 친수성 폴리머, 덱스트린, 킬레이트제, 현탁화제, 용해화제, 증점제, 안정화제, 정균제, 습윤제, 및 보존제. 적합한 완충액에는, (가령, N,N-비스(2-하이드록시에틸)-2-아미노에테인설포닉 애시드 (BES), 비스(2-하이드록시에틸)아미노-트리스(하이드록시메틸)메테인 (BIS-Tris), N-(2-하이드록시에틸)피페라진-N'3-프로페인설포닉 애시드 (EPPS 또는 HEPPS), 글리실글리신, N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에테인설포닉 애시드 (HEPES), 3-(N-모르폴리노)프로페인 설포닉 애시드 (MOPS), 피페라진-N,N'-비스(2-에테인-설포닉 애시드) (PIPES), 소듐 바이카보네이트, 3-(N-트리스(하이드록시메틸)-메틸-아미노)-2-하이드록시-프로페인설포닉 애시드) TAPSO, (N-트리스(하이드록시메틸)메틸-2-아미노에테인설포닉 애시드 (TES), N-트리스(하이드록시메틸)메틸-글리신 (Tricine), 트리스(하이드록시메틸)-아미노메테인 (Tris), 등)이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 염에는, 예컨대, NaCl, MgCl2, KCl, MgSO4, 등이 포함된다.
본 발명의 제약학적 제제는 본 발명의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 약 0.001% 내지 약 90% (w/w)의 양으로 포함할 수 있다. 하기 제제에 관한 설명에서, “대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터”는 본 발명의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 대상 제제는 본 발명의 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함한다.
대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터는 다른 화합물 또는 화합물의 혼합물과 혼합, 캡슐화, 접합 또는 달리 결합될 수 있으며; 이러한 화합물은 예를 들어 리포좀 또는 수용체-표적 분자를 포함 할 수 있다. 대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터는 흡수, 분포 및/또는 흡수를 돕는 하나 이상의 성분과 함께 제형으로 조합될 수 있다.
대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터 조성물은 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 액상 시럽, 연질 겔, 좌제 및 관장제와 같은 (그러나 이에 제한되는 것은 아님) 임의의 많은 가능한 투여 형태로 제형화 될 수 있다. 대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터 조성물은 또한 수성, 비 수성 또는 혼합 매체에서 현탁액으로 제형화 될 수 있다. 수성 현탁액은, 예를 들어, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소르비톨 및/또는 덱스트란을 포함하여 현탁액의 점도를 증가시키는 물질을 추가로 함유 할 수 있다. 현탁액은 또한 안정화제를 함유할 수 있다.
대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 포함하는 제제는 리포좀 제제일 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 “리포좀” 구형 이중층 또는 이중층들로 배열된 양친매성 지질로 구성된 소포를 의미한다. 리포좀은 친유성 물질로 형성된 막 및 전달될 조성물을 함유하는 수성 내부를 가지는 단층 또는 다층 소포이다. 양이온성 리포좀은 음으로 하전된 DNA 분자와 상호 작용하여 안정한 복합체를 형성 할 수 있는 양으로 하전된 리포좀이다. pH에 민감하거나 음전하를 띠는 리포좀은 DNA와 복합체를 형성한다기 보다는 DNA를 포획하는 것으로 여겨진다. 양이온성 및 비양이온성 리포좀 둘 모두를 사용하여 대상 핵산 또는 재조합 발현 벡터를 전달할 수 있다.
리포좀은 또한 “입체적으로 안정화된” 리포좀을 포함하는데, 여기서 사용되는 용어는 리포좀에 도입될 때 이러한 특정 지질이 없는 리포좀에 비해 순환 수명을 향상시키는 하나 이상의 특정 지질을 포함하는 리포좀을 지칭한다. 입체적으로 안정화 된 리포좀의 예는 리포좀의 소포-형성 지질 부분의 일부가 하나 이상의 당지질을 포함하거나 하나 이상의 친수성 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티로 유도체화된 것들이다. 리포좀 및 이의 용도는 미국 특허 제 6,287,860에 상세히 설명되어 있으며 이는 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
본 발명의 제제 및 조성물은 또한 계면활성제를 포함할 수 있다. 약물 제품, 제제 및 에멀젼에서 계면활성제의 사용은 해당 분야에 널리 공지이다. 계면활성제 및 이의 용도는 미국 특허 제 6,287,860에 상세히 설명되어 있다.
한 구체예에서, 핵산의 효율적인 전달을 위해 다양한 침투 증강제가 포함된다. 침투 증강제는 세포막을 통한 비친유성 약물의 확산을 보조할 뿐만 아니라, 친유성 약물의 투과성을 향상시킨다. 침투 증강제는 5가지 광범위한 카테고리 중 하나, 즉 계면활성제, 지방산, 담즙 염, 킬레이트제 및 비-킬레이트 비-계면활성제에 속하는 것으로 분류 될 수 있다. 침투 증강제 및 이의 용도는 미국 특허 제 6,287,860에 상세히 설명되어 있으며 이는 본 명세서에 그 전문이 참고문헌으로 포함된다.
경구 투여용 조성물 및 제제는 분말 또는 과립, 미세미립자, 나노미립자, 물 또는 비-수성 매질 중의 현탁액 또는 용액, 캡슐, 겔 캡슐, 샤셋, 정제 또는 미니정제를 포함한다. 증점제, 착향제, 희석제, 유화제, 분산 보조제 또는 결합제가 바람직할 수 있다. 적합한 경구 제제들은 대상 안티센스 핵산이 하나 이상의 침투 증강제 계면활성제 및 킬레이트제와 함께 투여되는 제제들을 포함한다. 적합한 계면활성제는 지방산 및/또는 이의 에스터 또는 염, 담즙산 및/또는 이의 염을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 담즙산/염 및 지방산 및 이의 용도는 미국 특허 제 6,287,860에 상세히 설명되어 있다. 또한 침투 증강제의 조합, 예를 들면, 담즙산/염과 조합된 지방산/염도 적합하다. 예시적인 적합한 조합은 라우릭 애시드, 카프릭 애시드, 및 UDCA의 소듐 염이다. 또한 침투 증강제에는 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터, 및 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에터가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 침투 증강제에는 또한 프로필렌 글리콜, 다이메틸설폭사이드, 트라이에탄올아민, N,N-다이메틸아세트아미드, N,N-다이메틸포름아미드, 2-피롤리돈 및 이의 유도체, 테트라하이드로퍼퓨릴 알콜, 및 AZONE™이 포함된다.
방법
본 발명의 APP는 다양한 연구 및 진단에 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 APP는 항원-특이적 T 세포를 직접 또는 간접적으로 표지화기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 TMAPP는 T 세포의 활성 조절에 유용하다. 그러므로, 본 발명은 T 세포의 활성을 조절하는 방법을 제공하며, 이 방법은 일반적으로 본 발명의 TMAPP와 표적 T 세포를 접촉시키는 것을 포함한다.
항원-특이적 T 세포의 탐지 방법
본 발명은 항원-특이적 T-세포의 탐지 방법을 제공한다. 상기 방법은 T 세포를 본 발명의 APP와 접촉시키는 단계; 및 이러한 T 세포에 대한 APP의 결합을 탐지하는 단계를 포함한다.
본 발명은 항원-특이적 T 세포의 탐지 방법을 제공하며, 이 방법은 T 세포를 본 발명의 APP와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 T 세포에 대한 APP의 결합은 T 세포가 APP에 존재하는 에피토프에 대해 특이적임을 나타낸다.
일부 사례들에서, APP는 탐지가능한 표지를 포함한다. 적합한 탐지가능한 표지에는, 방사성 동위 원소, 형광 폴리펩티드 또는 형광 생성물을 생성하는 효소, 및 착색 생성물을 생성하는 효소가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. APP가 탐지가능한 표지를 포함하는 경우, T 세포에 대한 APP의 결합은 탐지가능한 표지를 탐지함으로써 탐지된다.
적합한 형광 단백질에는, 녹색 형광 단백질 (GFP) 또는 이의 변이체, GFP의 청색 형광 변이체 (BFP), GFP의 시안 형광 변이체 (CFP), GFP의 황색 형광 변이체 (YFP), 증강 GFP (EGFP), 증강 CFP (ECFP), 증강 YFP (EYFP), GFPS65T, 에메랄드, 토파즈 (TYFP), 비너스, 시트린, m시트린, GFPuv, 불안정화 EGFP (dEGFP), 불안정화 ECFP (dECFP), 불안정화 EYFP (dEYFP), mCFPm, 세룰린, T-사파이어, CyPet, YPet, mKO, HcRed, t-HcRed, DsRed, DsRed2, DsRed-모노머, J-Red, 다이머2, t-다이머2(12), mRFP1, 포실로포린, 레닐라 GFP, 몬스터 GFP, paGFP, Kaede 단백질 및 킨들링 단백질, B-피코에리트린, R-피코에리트린 및 알로피코시아닌을 비롯한 피코빌리단백질과 피코빌리단백질 접합체가 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다. 형광 단백질의 다른 예들에는, mHoneydew, mBanana, mOrange, dTomato, tdTomato, mTangerine, mStrawberry, mCherry, mGrape1, mRaspberry, mGrape2, mPlum (Shaner 외 (2005) Nat. Methods 2:905-909), 등이 포함된다. 예컨대, Matz 외 (1999) Nature Biotechnol. 17:969-973에 기재된 바와 같은 안토조안 화학종으로부터의 다양한 형광 및 색 단백질이 사용하기에 적합하다.
적합한 효소들에는, 홀스 래디쉬 퍼옥시다제 (HRP), 알칼리성 포스파타제 (AP), 베타-갈락토시다제 (GAL), 글루코스-6-포스페이트 탈수소효소, 베타-N-아세틸글루코스아미니다제, β-글루쿠로니다제, 역전효소, 잔틴 산화효소, 반딧불이 루시페라제, 글루코스 산화효소 (GO), 등이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 사례들에서, T 세포에 대한 APP의 결합은 APP에 특이적인 탐지가능하게 표지된 항체를 사용하여 탐지된다. APP에 특이적인 항체는 탐지가능한 표지, 가령, 방사성 동위원소, 형광 폴리펩티드 또는 형광 생성물을 생성하는 효소, 및 착색 생성물을 생성하는 효소를 포함할 수 있다.
일부 사례들에서, 탐지되는 T 세포는 복수의 T 세포를 포함하는 샘플에 존재한다. 예를 들면, 탐지되는 T 세포는 10 내지 109개 T 세포, 예컨대, 10 내지 102, 102 내지 104, 104 내지 106, 106 내지 107, 107 내지 108, 또는 108 내지 109, 또는 109개 이상의 T 세포를 포함하는 샘플에 존재할 수 있다.
T 세포 활성의 조절 방법
본 발명은 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법을 제공하며, 이 방법은 T 세포를 본 발명의 TMAPP와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 T 세포를 본 발명의 TMAPP와 접촉시키는 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절한다. 일부 사례들에서, 접촉 단계는 시험관내에서 일어난다. 일부 사례들에서, 접촉 단계는 생체내에서 일어난다. 일부 사례들에서, 접촉 단계는 생체외에서 일어난다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP와 접촉되는 T 세포는 조절 T 세포 (T조절)이다. T조절은 CD4+, FOXP3+, 및 CD25+ 이다. T조절은 자가반응성 T 세포를 억제할 수 있다. 일부 사례들에서, 본 발명의 방법은 T조절을 활성화시킴으로써, 자가반응성 T 세포 활성을 감소시킨다.
본 발명은 T조절의 증식을 증가시키는 방법을 제공하며, 이 방법은 T조절을 본 발명의 TMAPP와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 접촉 단계는 T조절의 증식을 증가시킨다. 본 발명은 개체에서 T조절의 수를 증가시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 개체에 본 발명의 TMAPP를 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 투여 단계는 개체에서 T조절의 수를 증가시킨다. 예를 들면, T조절의 수는 최소한 5%, 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 최소한 2-배, 최소한 2.5-배, 최소한 5-배, 최소한 10-배, 또는 10-배 이상만큼 증가될 수 있다.
일부 사례들에서, 접촉되는 세포는 보조 T 세포이며, 여기서 보조 T 세포를 본 발명의 TMAPP와 접촉시키는 단계는 보조 T 세포의 활성화를 가져온다. 일부 사례들에서, 보조 T 세포의 활성화는 암세포를 표적하여 사멸시키는 CD8+ 세포독성 T 세포, 예컨대, CD8+ 세포독성 T 세포의 활성 및/또는 수를 증가시킨다.
치료 방법
본 발명은 개체에서 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하여 개체를 치료함에 효과적인 양의 본 발명의 TMAPP, 또는 TMAPP를 인코드하는 하나 이상의 핵산을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 mRNA 분자를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 치료 방법은 본 발명의 TMAPP를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료될 수 있는 병태들은 암 및 자가면역 장애를 포함한다.
본 발명은 개체에서 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법을 제공하며, 이 방법은 개체에게 본 발명의 TMAPP, 또는 이러한 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 하나 이상의 핵산 (예컨대, 발현 벡터; mRNA; 등)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 TMAPP는 개체에서 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절한다. 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 것은 개체의 질환 또는 장애를 치료할 수 있다. 그러므로, 본 발명은 필요로 하는 개체에게 유효량의 본 발명의 TMAPP (예컨대, 본 발명의 다량체 TMAPP; 또는 본 발명의 단일-사슬 TMAPP)를 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다. 일부 사례들에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 장애이다. 일부 사례들에서, 질환 또는 장애는 암이다.
일부 사례들에서, 면역조절 폴리펩티드는 활성화 폴리펩티드이고, 및 TMAPP는 에피토프-특이적 T 세포를 활성화시킨다. 일부 사례들에서, 에피토프는 암-관련 에피토프이고, 및 TMAPP (예컨대, 본 발명의 다량체 TMAPP; 또는 본 발명의 단일-사슬 TMAPP)는 암-관련 에피토프에 특이적인 T 세포의 활성을 증가시킨다.
본 발명은 개체의 암 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 개체에게 유효량의 본 발명의 TMAPP, 또는 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 핵산 (예컨대, 발현 벡터; mRNA; 등)을 투여하는 단계를 포함하며, 상기 TMAPP는 암 에피토프인 T-세포 에피토프를 포함하고, 그리고 다량체 폴리펩티드는 자극성 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에게 투여될 때 개체의 암 세포 수를 감소시키는 양이다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에게 투여될 때, TMAPP 투여 전, 또는 TMAPP 투여가 없을 때 개체의 암 세포 수와 비교하여 개체의 암 세포 수를 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 최소한 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에게 투여될 때 개체의 암 세포 수를 탐지불가능한 수준으로 감소시키는 양이다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에게 투여될 때 개체의 종양 질량을 감소시키는 양이다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에게 투여될 때, TMAPP 투여 전, 또는 TMAPP 투여가 없을 때 개체의 종양 질량과 비교하여 개체의 종양 질량을 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 최소한 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체 (종양을 가진 개체)에게 투여될 때 개체의 종양 부피를 감소시키는 양이다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체 (종양을 가지는 개체)에게 투여될 때, TMAPP 투여 전, 또는 TMAPP 투여가 없을 때 개체의 종양 부피와 비교하여 개체의 종양 부피를 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 최소한 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 필요로 하는 개체 에게 1회 이상의 투여량으로 투여시 개체의 생존 시간을 증가시키는 양이다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에 투여시, TMAPP의 투여 부재시 예상되는 개체의 예상 생존 시간과 비교하여, 개체의 생존 시간을 최소한 1 개월, 최소한 2 개월, 최소한 3 개월, 3 개월 내지 6 개월, 6 개월 내지 1년, 1년 내지 2년, 2년 내지 5년, 5년 내지 10년, 또는 10년 이상 만큼 증가시키는 양이다.
일부 사례들에서, 면역조절 폴리펩티드는 억제성 폴리펩티드이며, 및 본 발명의 T TMAPP는 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 억제한다. 일부 사례들에서, 에피토프는 자가-에피토프이고, 및 본 발명의 TMAPP는 자가-에피토프에 특이적인 T 세포의 활성을 선택적으로 억제한다.
본 발명은 개체의 자가면역 장애의 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 개체에게 유효량의 본 발명의 TMAPP, 또는 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 핵산을 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 TMAPP (예컨대, 본 발명의 다량체 TMAPP; 또는 본 발명의 단일-사슬 TMAPP)는 자가 에피토프인 T-세포 에피토프를 포함하고, 이 때 TMAPP는 억제성 면역조절 폴리펩티드를 포함한다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에게 투여될 때, TMAPP 투여 전, 또는 TMAPP 투여가 없을 때 개체의 자가-반응성 T 세포 수와 비교하여 자가-반응성 T 세포 수를 최소한 10%, 최소한 15%, 최소한 20%, 최소한 25%, 최소한 30%, 최소한 40%, 최소한 50%, 최소한 60%, 최소한 70%, 최소한 80%, 최소한 90%, 또는 최소한 95% 만큼 감소시키는 양이다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에게 투여될 때 개체의 Th2 사이토카인 생성을 감소시키는 양이다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 “유효량”은 1회 이상의 투여량으로 필요로 하는 개체에 투여될 때 개체의 자가면역 질병과 관련된 하나 이상의 증상들을 경감시키는 양이다.
상기 논의한 바와 같이, 일부 사례들에서, 대상 치료 방법을 실시함에 있어서, 본 발명의 TMAPP는 폴리펩티드 그 자체로서 필요로 하는 개체에게 투여된다. 다른 예들에서, 대상 치료 방법을 실시함에 있어서, TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 핵산들은 필요로 하는 개체에게 투여된다. 그러므로, 다른 예들에서, 본 발명의 하나 이상의 핵산, 예컨대, 본 발명의 하나 이상의 재조합 발현 벡터는 필요로 하는 개체에게 투여된다.
제제
적합한 제제는 상기 논의한 바와 같으며, 이 때 적합한 제제는 제약학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다. 일부 사례들에서, 적합한 제제는 다음을 포함한다: a) 본 발명의 TMAPP; 및 b) 제약학적으로 허용가능한 부형제. 일부 사례들에서, 적합한 제제는 다음을 포함하고: a) 본 발명의 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산; 및 b) 제약학적으로 허용가능한 부형제; 일부 사례에서, 핵산은 mRNA이다. 일부 사례들에서, 적합한 제제는 다음을 포함한다: a) 본 발명의 TMAPP의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 핵산; b) 본 발명의 TMAPP의 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 핵산; 및 c) 제약학적으로 허용가능한 부형제. 일부 사례들에서, 적합한 제제는 다음을 포함한다: a) 본 발명의 TMAPP를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 재조합 발현 벡터; 및 b) 제약학적으로 허용가능한 부형제. 일부 사례들에서, 적합한 제제는 다음을 포함한다: a) 본 발명의 TMAPP의 제 1 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 1 재조합 발현 벡터; b) 본 발명의 TMAPP의 제 2 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 제 2 재조합 발현 벡터; 및 c) 제약학적으로 허용가능한 부형제.
적합한 제약학적으로 허용가능한 부형제는 상기 기재된 바와 같다.
투여량
적합한 투여량은 다양한 임상 요인들에 기초하여, 담당의 또는 다른 적격 의료진에 의해 결정될 수 있다. 의학 분야에 널리 공지된 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 크기, 체표면적, 연령, 투여될 특정 폴리펩티드 또는 핵산, 환자의 성별, 투여 시간 및 경로, 일반 건강 및 동시에 투여되는 다른 약물을 비롯한 많은 요인에 따라 달라진다. 본 발명의 다량체 폴리펩티드 또는 단일-사슬 폴리펩티드 (예컨대, 다량체 TMAPP 또는 단일-사슬 TMAPP)는 투여량 당 1 ng/kg 체중 내지 20 mg/kg 체중, 예컨대, 0.1 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중, 예컨대 0.5 mg/kg 체중 내지 5 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있으나; 전술한 요인들을 특히 고려하여 이러한 예시 범위 미만 또는 초과의 투여량도 고려된다. 처방요법이 연속 주입인 경우, 이는 또한 분 당 킬로그램 체중 당 1 μg 내지 10 mg 범위일 수 있다. 본 발명의 TMAPP는 약 1 mg/kg 체중 내지 50 mg/kg 체중, 예컨대, 약 1 mg/kg 체중 내지 약 5 mg/kg 체중, 약 5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 10 mg/kg 체중 내지 약 15 mg/kg 체중, 약 15 mg/kg 체중 내지 약 20 mg/kg 체중, 약 20 mg/kg 체중 내지 약 25 mg/kg 체중, 약 25 mg/kg 체중 내지 약 30 mg/kg 체중, 약 30 mg/kg 체중 내지 약 35 mg/kg 체중, 약 35 mg/kg 체중 내지 약 40 mg/kg 체중, 또는 약 40 mg/kg 체중 내지 약 50 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP의 적합한 투여량은 kg 체중 당 0.01 μg 내지 100 g, kg 체중 당 0.1 μg 내지 10 g, kg 체중 당 1 μg 내지 1 g, kg 체중 당 10 μg 내지 100 mg, kg 체중 당 100 μg 내지 10 mg, 또는 kg 체중 당 100 μg 내지 1 mg이다. 해당 분야의 숙련된 기술자는 체액 또는 조직에서 투여된 제제의 측정 체류 시간 및 농도에 기초하여 투약에 대한 반복 속도를 쉽게 추정 할 수 있다. 성공적 치료 후, 질병 상태의 재발을 방지하기 위하여 환자가 유지 요법을 받도록 하는 것이 바람직할 수 있으며, 이 때 본 발명의 다량체 폴리펩티드 또는 단일-사슬 폴리펩티드 (예컨대, 다량체 TMAPP 또는 단일-사슬 TMAPP)는 kg 체중 당 0.01 μg 내지 100 g, kg 체중 당 0.1 μg 내지 10 g, kg 체중 당 1 μg 내지 1 g, kg 체중 당 10 μg 내지 100 mg, kg 체중 당 100 μg 내지 10 mg, 또는 kg 체중 당 100 μg 내지 1 mg 범위의 유지 투여량으로 투여된다.
숙련된 기술자는 투여량 수준이 특정 다량체 폴리펩티드 또는 단일-사슬 폴리펩티드 (다량체 TMAPP 또는 단일-사슬 TMAPP)의 함수, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성에 따라 달라질 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 주어진 화합물에 대한 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 해당 분야의 숙련된 기술자에 의해 용이하게 결정된다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터의 다회 투여량이 투여된다. 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터의 투여 빈도는 임의의 수많은 인자들, 예컨대, 증상의 중증도 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 월 1회, 월 2회, 월 3회, 격주 (qow), 주 1회 (qw), 주 2회 (biw), 주 3회 (tiw), 주 4회,주 5회, 주 6회, 격일 (qod), 매일 (qd), 일일 2회 (qid), 또는 일일 3회 (tid)로 투여된다.
본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터의 투여 기간, 예컨대, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터가 투여되는 시기는 임의의 수많은 인자들, 예컨대, 환자 반응 등에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상 범위의 시기에 걸쳐 투여될 수 있다.
투여 경로
활성 물질 (본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터)은 생체내 및 생체외 방법, 뿐만 아니라 전신 및 국부 투여 경로를 비롯하여 약물 전달에 적합한 임의의 이용가능한 방법 및 경로를 사용하여 개체에 투여된다.
종래의 제약학적으로 허용가능한 투여 경로는 종양내, 종양주변, 근육내, 기관내, 림프내, 두개내, 피하, 피내, 국소 도포, 정맥내, 동맥내, 직장, 코, 구강, 및 기타 장관 및 비경구 투여 경로를 포함한다. 투여 경로는 TMAPP 및/또는 원하는 효과에 따라 조합되거나, 필요에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 TMAPP, 또는 본 발명의 핵산 또는 재조합 발현 벡터는, 단일 투여 또는 다회 투여로 투여될 수 있다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 정맥내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 근육내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 림프내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 국부 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 종양내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 종양주위에 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 두개내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 피하 투여된다.
일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 정맥내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 근육내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 국부 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 종양내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 종양주위에 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 두개내 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 피하 투여된다. 일부 사례들에서, 본 발명의 TMAPP는 림프내 투여된다.
본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터는 전신 또는 국부 경로를 비롯한 종래의 약물 전달에 적합한 임의의 이용가능한 종래의 방법 및 경로를 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 방법에서 사용하기 위해 고려되는 투여 경로는 장관, 비경구 및 흡입 경로를 포함하나 이에 반드시 제한되는 것은 아니다.
흡입 투여 이외의 비경 구 투여 경로는 국소, 경피, 피하, 근육내, 안와내, 피막내, 척추내, 흉골내, 종양내, 림프내, 종양주위, 및 정맥내 경로, 즉, 소화관을 통한 임의의 투여 경로를 포함하나 이에 반드시 제한되는 것은 아니다. 비경구 투여는 본 발명의 TMAPP, 본 발명의 핵산, 또는 본 발명의 재조합 발현 벡터의 전신 또는 국부 전달을 구현하기 위해 실시될 수 있다. 전신 전달이 바람직한 경우, 투여는 전형적으로 제약학적 제제의 침습적 또는 전신 흡수된 국소 또는 점막 투여를 포함한다.
치료에 적합한 대상체
본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 대상체는 암을 가지는 것으로 진단된 개체, 암을 치료받았지만 치료에 반응하지 않은 대상체, 및 암 치료를 받았으며 처음에는 반응했지만 후속적으로 치료에 불응성이 된 개체를 포함하여 암을 가지는 개체들을 포함한다.
본 발명의 방법으로 치료하기에 적합한 대상체는 자가면역 질환을 가지는 것으로 진단된 개체를 포함한 자가면역 질환을 가지는 개체, 및 자가면역 질환을 치료받았지만 치료에 반응하지 않은 개체를 포함한다. 본 발명의 방법으로 치료될 수 있는 자가면역 질환들에는, 셀리악 병, 다발 경화증, 류마티스 관절염, 유형 I 자가면역 당뇨병 (IDDM), 크론병, 전신 홍반 루푸스 (SLE), 자가면역 뇌척수염, 중증 근무력증 (MG), 하시모토 갑상선염, 굿파스퇴르 증후군, 천포창 (예컨대, 보통 천포창), 그레이브스 병,　자가면역　용혈성 빈혈,　자가면역　혈소판감소 자색반, 항-콜라겐 항체로 인한 피부경화증, 혼합 결합조직병, 다발근육염, 악성 빈혈, 특발성 에디슨병,　자가면역-관련 불임, 사구체신염 (예컨대, 초승달 사구체신염, 증식성 사구체신염), 물집유사 천포창, 및 쇼그렌 증후군이 포함되나 이에 제한되는 것은 아니다.
공동자극성 폴리펩티드의 선택적 전달 방법
본 발명은 공동자극성 폴리펩티드, 가령, IL-2, 또는 자연 발생 공동자극성 폴리펩티드의 감소된-친화도 변이체, 가령, 본 명세서에 개시된 IL-2 변이체를, 예컨대, 주어진 에피토프에 특이적인 TCR이 표적되게 하는 방식으로 선택된 T 세포 또는 선택된 T 세포 집단에 전달하는 방법을 제공한다. 본 발명은 공동자극성 폴리펩티드, 가령, IL-2, 또는 자연 발생 공동자극성 폴리펩티드의 감소된-친화도 변이체, 가령, 본 명세서에 개시된 IL-2 변이체를, 본 발명의 TMAPP에 존재하는 에피토프에 특이적인 TCR을 보유한 표적 T 세포에 선택적으로 전달하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 T 세포 집단을 본 발명의 TMAPP와 접촉시키는 단계를 포함한다. T 세포 집단은 다음을 포함하는 혼합집단일 수 있다: i) 표적 T 세포; 및 ii) 에피토프에 비특이적인 비-표적 T 세포 (예컨대, 에피토프-특이적 T 세포가 결합하는 에피토프 이외의 에피토프(들)에 특이적인 T 세포). 에피토프-특이적 T 세포는 TMAPP에 존재하는 에피토프-제시 펩티드에 특이적이고, TMAPP에 의해 제공되는 펩티드 HLA 복합체 또는 펩티드 MHC 복합체에 결합한다. T 세포 집단을 TMAPP와 접촉시키는 단계는 TMAPP에 존재하는 공동자극성 폴리펩티드 (예컨대, IL-2 또는 IL-2의 감소된-친화도 변이체)를 TMAPP에 존재하는 에피토프에 특이적인 T 세포(들)에 선택적으로 전달한다.
그러므로, 본 발명은 공동자극성 폴리펩티드 가령, IL-2, 또는 자연 발생 공동자극성 폴리펩티드의 감소된-친화도 변이체, 가령, 본 명세서에 개시된 IL-2 변이체, 또는 이 둘의 조합을, 표적 T 세포에 선택적으로 전달하는 방법을 제공하며, 이 방법은 혼합된 T 세포 집단을 본 발명의 TMAPP와 접촉시키는 단계를 포함한다. 혼합된 T 세포 집단은 표적 T 세포 및 비-표적 T 세포를 포함한다. 표적 T 세포는 TMAPP 내에 존재하는 에피토프에 특이적이다. 혼합된 T 세포 집단을 본 발명의 TMAPP와 접촉시키는 단계는 TMAPP 내에 존재하는 공동자극성 폴리펩티드(들)를 표적 T 세포에 전달한다.
예를 들면, 본 발명의 TMAPP는 다음을 포함하는 T 세포 집단과 접촉된다: i) MAPP에 존재하는 에피토프에 특이적인 표적 T 세포(들); 및 ii) 비-표적 T 세포(들), 예컨대, TMAPP에 존재하는 에피토프가 아닌 제 2 에피토프(들)에 특이적인 T 세포(들). 상기 집단을 접촉시키는 단계는 TMAPP에 존재하는 공동자극성 폴리펩티드(들) (예컨대, 자연-발생 공동자극성 폴리펩티드 (예컨대, 자연 발생 IL-2) 또는 자연 발생 공동자극성 폴리펩티드의 감소된-친화도 변이체 (예컨대, 본 명세서에 개시된 IL-2 변이체))의, 표적 T 세포에 대한 선택적 전달을 가져온다. 그러므로, 비-표적 T 세포 중 예컨대, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 또는 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만이 TMAPP에 결합하고, 그 결과, 공동자극성 폴리펩티드 (예컨대, IL-2 또는 IL-2 변이체)는 비-표적 T 세포에 전달되지 않는다.
일부 사례들에서, T 세포 집단은 시험관내 존재한다. 일부 사례들에서, T 세포 집단은 시험관내 존재하고, 본 발명의 TMAPP에 대한 표적 T 세포 집단의 생물학적 반응 (예컨대, T 세포 활성화 및/또는 확장 및/또는 표현형 분화)은 시험관내 배양의 맥락으로 유도된다. 예를 들면, 혼합된 T 세포 집단을 개체로부터 얻을 수 있으며, TMAPP와 시험관내에서 접촉될 수 있다. 이러한 접촉은 정해진 투여량(들) 및/또는 노출 일정(들)에 대한 T 세포 집단의 단회 또는 다회 노출을 포함할 수 있다. 일부 사례들에서, 상기 접촉 단계는 T 세포 집단 내에서 표적 T 세포를 선택적으로 결합/활성화 및/또는 확장시키며, 활성화 및/또는 확장된 표적 T 세포 집단을 생성시킨다. 한 예로서, 혼합된 T 세포 집단은 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 일 수 있다. 예를 들면, 환자의 PBMC는 표준 채혈 및 PBMC 농축 기술로 얻은 후 표준 림프구 배양 조건하에서 0.1-1000 nM의 본 발명의 TMAPP에 노출될 수 있다. 혼합된 T 세포 집단을 정해진 투여량 및 일정으로 노출 전, 노출 중, 및 노출 후 시점들에서, 시험관내 배양물 내 표적 T 세포의 존재비는 특이적 펩티드-MHC 다량체 및/또는 표현형 마커 및/또는 기능적 활성 (예컨대, 사이토카인 ELISpot 분석)에 의해 모니터 될 수 있다. 일부 사례들에서, 시험관내에서 항원 특이적 세포의 최적 존재비 및/또는 표현형이 도달되면, 활성화된 및/또는 확장된 표적 T 세포 집단의 전부 또는 일부는 개체 (T 세포를 얻었던 혼합 집단의 개체)에게 투여된다.
일부 사례들에서, T 세포 집단은 시험관내 존재한다. 예를 들면, 혼합된 T 세포 집단을 개체로부터 얻어서 본 발명의 TMAPP와 시험관내에서 접촉시킨다. 이러한 접촉은 시험관내 세포 배양과 관련하여 정해진 투여량(들) 및/또는 노출 일정(들)에 대한 T 세포의 단회 또는 다회 노출을 포함할 수 있으며, 혼합된 T 세포 집단이 TMAPP에 의해 제시되는 에피토프에 특이적인 T 세포를 포함하는지 여부를 결정하기 위해 사용될 수 있다. TMAPP의 에피토프에 특이적인 T 세포의 존재는 혼합된 T 세포 집단을 포함하는 샘플을 분석하여 결정될 수 있으며, 이러한 T 세포 집단은 에피토프에 비특이적인 T 세포 (비-표적 T 세포)를 포함하고 에피토프에 특이적인 T 세포 (표적 T 세포)를 포함할 수 있다. 공지된 분석법을 사용하여 표적 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 탐지할 수 있으며, 이에 의해 특정 TMAPP가 개체에 존재하는 T 세포에 결합하는 에피토프를 보유하는지 여부 그리고 그에 따라 TMAPP가 잠재력을 가지는지 여부를 결정할 수 있는 생체외 분석법을 제공 할 수 있다. 표적 T 세포의 활성화 및/또는 증식의 탐지에 적합한 공지된 분석법은, 예를 들어, T 세포 표현형 및/또는 항원 특이성 및/또는 증식의 유동 세포 측정을 포함한다. 에피토프-특이적 T 세포, 예를 들어, 동반 진단의 존재를 탐지하기 위한 이러한 분석은 TMAPP가 표적 T 세포에 선택적으로 결합/활성화 및/또는 확장하는지를 결정하기 위한 추가 분석법 (예컨대, 이펙터 사이토카인 ELISpot 분석) 및/또는 적절한 대조군 (예컨대, 항원-특이적 및 항원-비특이적 다량체 펩티드-HLA 염색 시약)을 추가로 포함할 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 본 발명은 개체로부터 얻은 혼합된 T 세포 집단에서 관심 에피토프에 결합하는 표적 T 세포의 존재를 탐지하는 방법을 제공하며, 이 방법은 다음을 포함한다: a) 혼합된 T 세포 집단을 본 발명의 TMAPP와 시험관내에서 접촉시키는 단계, 이 때 다량체 폴리펩티드는 관심 에피토프를 포함하고; 및 b) 상기 접촉에 반응하여 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 탐지하는 단계, 이 때 활성화된 및/또는 증식된 T 세포는 표적 T 세포의 존재를 나타낸다. 대안적으로, 및/또는 부가적으로, 원하는 T 세포 집단의 활성화 및/또는 확장 (증식)이 TMAPP를 사용하여 얻어지는 경우, 활성화된/확장된 T 세포를 포함하는 T 세포 집단의 전부 또는 일부는 치료제로서 개체에게 다시 투여될 수 있다.
일부 사례에서, T 세포 집단은 개체에서 생체내 존재한다. 이러한 경우, 공동자극성 폴리펩티드 (예컨대, IL-2 또는 감소된-친화도 IL-2)를 에피토프-특이적 T 세포에 선택적으로 전달하는 본 발명의 방법은 TMAPP를 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
공동자극성 폴리펩티드 (예컨대, IL-2 또는 감소된-친화도 IL-2)가 선택적으로 전달되는 에피토프-특이적 T 세포는 또한 본 명세서에서 “표적 T 세포”로 지칭된다. 일부 사례들에서, 표적 T 세포는 조절 T 세포 (T조절)이다. 일부 사례들에서, T조절은 자가반응성 T 세포의 활성을 저해 또는 억제한다. 일부 사례들에서, 표적 T 세포는 세포독성 T 세포이다. 예를 들면, 표적 T 세포는 암 에피토프 (예컨대, 암 세포가 제시하는 에피토프)에 특이적인 세포독성 T 세포일 수 있다.
본 발명의 비-제한적 양상들에 관한 예
상기 기재된 본 발명의 구체예들을 비롯한 양상들은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 양상들 또는 구체예들과 조합시 유리할 수 있다. 전술한 설명을 제한함이 없이, 번호 1-135의 본 발명의 특정한 비-제한적 양상들이 이하에서 제공된다. 해당 분야의 숙련된 기술자가 본 명세서를 읽을 때 자명하게 알게 되는 바와 같이, 개개 번호의 양상들 각각은 이전 또는 이후의 개개 번호의 양상들 중 어느 하나와 함께 사용되거나 조합될 수 있다. 이러한 예는 이러한 양상들의 조합 모두에 대한 뒷받침을 제공하고자 하는 것이며 양상들의 조합은 명백하게 이하에 제공되는 것에 제한되지 않는다:
양상 1. 다음을 포함하는 다량체 항원-제시 폴리펩티드: a) 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) 제 1 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 2 MHC II형 폴리펩티드; 및 ii) 선택적으로 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드, 이 때 상기 다량체 폴리펩티드는 T-세포 수용체 (TCR)가 결합할 수 있는 에피토프를 포함하고, 이 때 에피토프는: A) 제 1 폴리펩티드의 N-말단에 또는 B) 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 존재한다.
양상 2. 양상 1에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드 다량체 항원-제시 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 3. 양상 1에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 α2 폴리펩티드 다량체 항원-제시 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 4. 양상 1에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) the 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iv) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하고; 및 b) 제 2 폴리펩티드는 MHC II형 β2 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 5. 양상 1에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드를 포함하고; 및 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) MHC II형 β1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 6. 양상 1-5 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 제 1 폴리펩티드는 C-말단에 Ig Fc 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 7. 양상 1-5 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 제 2 폴리펩티드는 C-말단에 Ig Fc 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 8. 양상 1-7 중 어느 한 양상에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 제 1 이량체화 폴리펩티드를 포함하고; 및 b) 제 2 폴리펩티드는 제 2 이량체화 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 9. 양상 8에 있어서, 제 1 및 제 2 이량체화 폴리펩티드는 류신-지퍼 폴리펩티드, 콜라겐 이량체화 폴리펩티드, 또는 코일드-코일 폴리펩티드인, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 10. 양상 2-8 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α1 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 11. 양상 2-8 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α2 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 12. 양상 2-8 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β1 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 13. 양상 2-8 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β2 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 항원-제시 폴리펩티드.
양상 14. 다음을 포함하는 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드: i) 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 α1 폴리펩티드; ii) II형 MHC α2 폴리펩티드; iii) II형 MHC β1 폴리펩티드; iv) II형 MHC β2 폴리펩티드; v) T-세포 수용체 (TCR)가 결합할 수 있는 에피토프; 및 vi) 선택적으로 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드.
양상 15. 양상 14에 있어서, 상기 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) II형 MHC β1 폴리펩티드; iii) II형 MHC α1 폴리펩티드; iv) II형 MHC α2 폴리펩티드; 및 v) II형 MHC β2 폴리펩티드를 포함하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 16. 양상 14에 있어서, 상기 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) II형 MHC β1 폴리펩티드; iii) II형 MHC β2 폴리펩티드; iv) II형 MHC α1 폴리펩티드; 및 v) II형 MHC α2 폴리펩티드를 포함하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 17. 양상 15 또는 16에 있어서, C-말단에 면역글로불린 Fc 폴리펩티드를 포함하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 18. 양상 15에 있어서, 링커를 포함하는 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 19. 양상 18에 있어서, 링커는 에피토프와 II형 MHC β1 폴리펩티드 사이에 존재하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 20. 양상 16에 있어서, 링커를 포함하는 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 21. 양상 20에 있어서, 링커는 에피토프와 II형 MHC β1 폴리펩티드 사이에 존재하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 22. 양상 14-21 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α1 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 23. 양상 14-21 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α2 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 24. 양상 14-21 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β1 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 25. 양상 14-21 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β2 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드.
양상 26. 다음을 포함하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: a) 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드: i) T-세포 수용체 (TCR)가 결합할 수 있는 에피토프; ii) 제 1 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 폴리펩티드; 및 b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드: i) 제 2 MHC II형 폴리펩티드; 그리고 이 때 다량체 폴리펩티드의 상기 하나 또는 둘 모두의 폴리펩티드는 하나 이상의 면역조절 도메인을 포함하고, 및 다량체 폴리펩티드의 상기 하나 또는 둘 모두의 폴리펩티드는 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드를 선택적으로 포함함.
양상 27. 양상 26에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역조절 도메인을 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 ii) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 28. 양상 26에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 면역조절 도메인을 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 29. 양상 26에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) 면역조절 도메인; 및 v) 제 1 이량체화 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) MHC II형 α1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 이량체화 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 30. 양상 26에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 면역조절 도메인; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 31. 양상 26에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 β2 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 면역조절 도메인; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) Ig Fc 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 32. 양상 26에 있어서,: a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iv) 제 1 이량체화 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 면역조절 도메인; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 iv) 제 2 이량체화 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 33. 양상 26에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하고; 및 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단의 순서로 다음: i) 면역조절 도메인; 및 ii) MHC II형 β2 폴리펩티드를 포함하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 34. 양상 26에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하고; 및 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단의 순서로 다음: i) 면역조절 도메인; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 35. 양상 26에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 v) 제 1 이량체화 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 면역조절 도메인; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 이량체화 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 36. 양상 26에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iii) 면역조절 도메인; 및 iv) Ig Fc 폴리펩티드를 포함하고; 및 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) MHC II형 β1 폴리펩티드; ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 iii) MHC II형 α2 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 37. 양상 26에 있어서, : a) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) 제 1 이량체화 폴리펩티드; 및 vi) Ig Fc 폴리펩티드를 포함하고; 그리고 b) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음: i) 면역조절 도메인; ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 iii) 제 2 이량체화 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 38. 양상 37에 있어서, 제 2 폴리펩티드는 면역조절 도메인의 2개 카피를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 39. 양상 26-38 중 어느 한 양상에 있어서, 링커를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 40. 양상 26-38 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α1 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 41. 양상 26-38 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α2 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 42. 양상 26-38 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β1 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 43. 양상 26-38 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β2 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 44. 양상 26-38 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩티드는 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 45. 양상 44에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩티드는 IL-2, 4-1BBL, PD-L1, CD80, CD86, B7-1, ICOS-L, OX-40L, FasL, TGFβJAG1, CD70, ICAM, 및 PD-L2로 구성된 그룹에서 선택되는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 46. 양상 26-45 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩티드는 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 1 내지 10 아미노산 치환을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 변이체 면역조절 폴리펩티드이고, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 친화도와 비교하여 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 감소된 친화도를 가지는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 47. 양상 46에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 4-1BBL 폴리펩티드인 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 48. 양상 46에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 CD80 폴리펩티드인 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 49. 양상 46에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 IL-2 폴리펩티드인 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 50. 양상 46에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 CD86 폴리펩티드인 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 51. 양상 46에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 PD-L1 폴리펩티드인 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 52. 양상 26-51 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 다량체 폴리펩티드는 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 53. 양상 52에 있어서, 상기 2개의 면역조절 폴리펩티드는 동일한 폴리펩티드 사슬에 존재하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 54. 양상 52에 있어서, 상기 2개의 면역조절 폴리펩티드는 별도의 폴리펩티드 사슬에 존재하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 55. 양상 52-54 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 2개의 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 56. 양상 26-55 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 다량체 폴리펩티드는 다음 중 하나 이상의 사이에 펩티드 링커를 포함하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: a) 에피토프 및 MHC 폴리펩티드; b) 임의의 2개의 인접한 MHC 폴리펩티드; c) MHC 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드; 및 d) 2개의 인접한 면역조절 폴리펩티드.
양상 57. 양상 56에 있어서, 상기 링커는 20 아미노산 내지 40 아미노산 길이를 가지는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 58. 양상 56 또는 57에 있어서, 상기 링커는 식 (GGGGS)n 의 펩티드이고 (서열 번호:75), 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8인, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 59. 다음을 포함하는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: i) T-세포 수용체 (TCR)가 결합될 수 있는 에피토프; ii) 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 α1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; iv) MHC II형 β1 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; vi) 면역조절 폴리펩티드; 및 vii) 선택적으로 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드.
양상 60. 양상 59에 있어서, N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vi) 면역조절 폴리펩티드.
양상 61. 양상 59에 있어서, N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) 제 1 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및 vii) 제 2 면역조절 폴리펩티드, 이 때 제 1 및 제 2 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함함.
양상 62. 양상 59에 있어서, N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) 에피토프; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vi) MHC II형 β2 폴리펩티드.
양상 63. 양상 59에 있어서, N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; iv) MHC II형 α1 폴리펩티드; v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및 vi) 면역조절 폴리펩티드.
양상 64. 양상 59에 있어서, N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: i) 에피토프; ii) 면역조절 폴리펩티드; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 vi) MHC II형 α2 폴리펩티드.
양상 65/ 양상 59에 있어서, N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: i) 면역조절 폴리펩티드; ii) 에피토프; iii) MHC II형 β1 폴리펩티드; iv) MHC II형 β2 폴리펩티드; v) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및 vi) MHC II형 α2 폴리펩티드.
양상 66. 양상 59-65 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α1 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 67. 양상 59-65 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 α2 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 68. 양상 59-65 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β1 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 69. 양상 59-65 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 MHC II형 β2 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 70. 양상 59-69 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩티드는 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 71. 양상 70에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩티드는 IL-2, 4-1BBL, PD-L1, CD80, CD86, B7-1, ICOS-L, OX-40L, FasL, JAG1, TGFβCD70, ICAM, 및 PD-L2로 구성된 그룹에서 선택되는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 72. 양상 59-69 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 면역조절 폴리펩티드는 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 1 내지 10 아미노산 치환을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 변이체 면역조절 폴리펩티드이고, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 친화도와 비교하여 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 감소된 친화도를 가지는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 73. 양상 72에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 4-1BBL 폴리펩티드인 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 74. 양상 72에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 CD80 폴리펩티드인 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 75. 양상 72에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 IL-2 폴리펩티드인 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 76. 양상 72에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 CD86 폴리펩티드인 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 77. 양상 72에 있어서, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 변이체 PD-L1 폴리펩티드인 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 78. 양상 59-77 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 폴리펩티드는 2개의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 79. 양상 78에 있어서, 상기 2개의 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함하는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 80. 양상 59-79 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 다량체 폴리펩티드는 다음 중 하나 이상의 사이에 펩티드 링커를 포함하는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드: a) 에피토프 및 MHC 폴리펩티드; b) 임의의 2개의 인접한 MHC 폴리펩티드; c) MHC 폴리펩티드 및 Fc 폴리펩티드; 및 d) 2개의 인접한 면역조절 폴리펩티드.
양상 81. 양상 80에 있어서, 상기 링커는 20 아미노산 내지 40 아미노산 길이를 가지는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 82. 양상 80 또는 양상 81에 있어서, 상기 링커는 식 (GGGGS)n의 펩티드이고, 이 때 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8인, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 83. 양상 26-58 중 어느 하나의 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드, 또는 양상 59-82 중 어느 하나의 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드에 있어서, Ig Fc 폴리펩티드를 포함하고, 그리고 Ig Fc 폴리펩티드는 IgG1 Fc 폴리펩티드, IgG2 Fc 폴리펩티드, IgG3 Fc 폴리펩티드, IgG4 Fc 폴리펩티드, IgA Fc 폴리펩티드, 또는 IgM Fc 폴리펩티드인, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 84. 양상 83에 있어서, 약물이 Ig Fc 폴리펩티드에 접합되는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 85. 양상 26-58 중 어느 하나의 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드, 또는 양상 59-82 중 어느 하나의 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드에 있어서, 에피토프는 암 에피토프인, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 86. 양상 26-58 중 어느 하나의 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드, 또는 양상 59-82 중 어느 하나의 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드에 있어서, 에피토프는 자가-에피토프인, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
양상 87. 다음을 포함하는 조성물: a) 양상 1-86 중 어느 한 양상의 항원-제시 폴리펩티드; 및 b) 완충액.
양상 88. 다음을 포함하는 조성물: a) 양상 26-82 중 어느 한 양상의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드; 및 b) 제약학적으로 허용가능한 부형제.
양상 89. 다음을 포함하는 조성물: a) 양상 26-82 중 어느 한 양상의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드; 및 b) 식염수.
양상 90. 양상 89에 있어서, 식염수는 0.9% NaCl인 조성물.
양상 91. 양상 89 또는 양상 90에 있어서, 조성물은 무균인 조성물.
양상 92. 양상 1-25 중 어느 한 양상의 항원-제시 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 핵산.
양상 93. 양상 92의 하나 이상의 핵산을 포함하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터.
양상 94. 양상 92의 하나 이상의 핵산 또는 양상 93의 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 유전자 변형된 숙주 세포.
양상 95. 양상 94에 있어서, 숙주 세포는 진핵 세포인 숙주 세포.
양상 96. 양상 26-82 중 어느 한 양상의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 핵산.
양상 97. 양상 96의 하나 이상의 핵산을 포함하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터.
양상 98. 양상 91의 하나 이상의 핵산 또는 양상 97의 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 유전자 변형된 숙주 세포.
양상 99. 양상 98에 있어서, 숙주 세포는 진핵 세포인 숙주 세포.
양상 100. 항원-특이적 T 세포의 탐지 방법으로서, 이 방법은 T 세포를 양상 1-25 중 어느 한 양상의 항원-제시 폴리펩티드와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 항원-제시 폴리펩티드의 T 세포에 대한 결합은 T 세포가 항원-제시 폴리펩티드에 존재하는 에피토프에 특이적임을 나타내는 방법.
양상 101. 양상 100에 있어서, 항원-제시 폴리펩티드는 탐지가능한 표지를 포함하는 방법.
양상 102. 양상 101에 있어서, 상기 탐지가능한 표지는 방사성동위원소, 형광 폴리펩티드, 또는 형광 생성물을 생성하는 효소, 및 착색 생성물을 생성하는 효소인, 방법.
양상 103. 양상 100에 있어서, 항원-제시 폴리펩티드의 T 세포에 대한 결합은 항원-제시 폴리펩티드에 특이적인 탐지가능하게 표지된 항체를 사용하여 탐지되는, 방법.
양상 104. 양상 100-102 중 어느 한 양상에 있어서, T 세포는 복수의 T 세포를 포함하는 샘플에 존재하는, 방법.
양상 105. 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법으로서, 이 방법은 T 세포를 양상 26-82 중 어느 한 양상의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 접촉 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는, 방법.
양상 106. 양상 105에 있어서, 상기 접촉단계는 시험관내인 방법.
양상 107. 양상 105에 있어서, 상기 접촉단계는 생체내인 방법.
양상 108. 양상 105-107 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 T-세포는 조절 T 세포 (T조절)인 방법.
양상 109. 양상 108에 있어서, 상기 접촉 단계는 T조절을 활성화시키고 자가반응성 T 세포의 활성을 감소시키는 방법.
양상 110. 양상 105-109 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 T-세포는 CD4+ T 보조 세포이고, 이 때 상기 접촉 단계는 CD4+ T 세포를 활성화시키는 방법.
양상 111. 양상 109에 있어서, 상기 활성화된 CD4+ T 세포는 CD8+ T 세포를 활성화시키는 방법.
양상 112. 양상 106에 있어서, 상기 CD8+ T 세포는 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드가 제시하는 암 에피토프에 특이적인 방법.
양상 113. 양상 106 및 107-112 중 어느 한 양상에 있어서, T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 114. 양상 113에 있어서, 상기 투여는 전신적인 방법.
양상 115. 양상 113에 있어서, 상기 투여는 국부 (local)인 방법.
양상 116. 양상 113에 있어서, 상기 투여는 종양주위인 방법.
양상 117. 양상 113에 있어서, 상기 투여는 정맥내 투여에 의하는 방법.
양상 118. 양상 105-117 중 어느 한 양상에 있어서, 개체는 인간인 방법.
양상 119. 양상 118에 있어서, 개체는 자가면역 질환을 가지는 방법.
양상 120. 양상 118에 있어서, 개체는 암을 가지는 방법.
양상 121. 양상 26-82 중 어느 한 양상의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드의 유효량을 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이 때 이러한 투여는 개체를 치료하는, 치료 방법.
양상 122. 양상 121에 있어서, 개체는 암을 가지며, 이 때 상기 투여는 암을 치료하는, 방법.
양상 123. 양상 121에 있어서, 개체는 자가면역 장애를 가지며, 상기 투여는 자가면역 장애를 치료하는 방법.
양상 124. 양상 121-123 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 투여는 정맥내 투여에 의하는 방법.
양상 125. 양상 121-123 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 투여는 국부 투여에 의하는 방법.
양상 126. 양상 121-123 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 투여는 전신 투여에 의하는 방법.
양상 127. 공동자극성 폴리펩티드를 표적 T 세포에 선택적으로 전달하는 방법으로서, 이 방법은 혼합된 T 세포 집단을 양상 26-86 중 어느 한 양상의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 혼합된 T 세포 집단은 표적 T 세포 및 비-표적 T 세포를 포함하고, 표적 T 세포는 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 내 존재하는 에피토프에 특이적이며, 그리고 상기 접촉 단계는 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 내 존재하는 공동자극성 폴리펩티드를 표적 T 세포에 전달하는, 방법.
양상 128. 양상 127에 있어서, 상기 T 세포 집단은 시험관내 존재하는, 방법.
양상 129. 양상 127에 있어서, 상기 T 세포 집단은 개체의 생체내 존재하는, 방법.
양상 130. 양상 129에 있어서, T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
양상 131. 양상 127-130 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 표적 T 세포는 조절 T 세포인 방법.
양상 132. 양상 127-130 중 어느 한 양상에 있어서, 상기 표적 T 세포는 세포독성 T 세포인 방법.
양상 133. 양상 127 또는 128에 있어서, 상기 혼합된 T 세포 집단은 개체로부터 얻은 혼합된 T 세포의 시험관내 집단이고, 상기 접촉 단계는 표적 T 세포를 활성화 및/또는 증식시켜, 활성화된 및/또는 증식된 표적 T 세포 집단을 생성하는, 방법.
양상 134. 양상 133에 있어서, 활성화된 및/또는 증식된 표적 T 세포를 개체에 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
양상 135. 다음 단계를 포함하는, 개체로부터 얻은 혼합된 T 세포 집단에서 관심 에피토프에 결합하는 표적 T 세포의 존재를 탐지하는 방법: a) 혼합된 T 세포 집단을 양상 26-86 중 어느 한 양상의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드와 시험관내에서 접촉시키는 단계, 이 때 상기 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드는 관심 에피토프를 포함하고; 및 b) 상기 접촉 단계에 반응하는 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 탐지하는 단계, 이 때 활성화된 및/또는 증식된 T 세포는 표적 T 세포의 존재를 나타냄.
실시예
다음의 실시예들은 본 발명을 제조하는 방법 및 사용하는 방법에 관한 완전한 개시 및 설명을 해당 분야의 숙련된 기술자들에게 제공하기 위해 제시되며, 발명자들이 자신의 발명이라고 간주하는 것의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니며 또한 다음의 실험들이 실시되는 모든 실험들임을 또는 단 하나의 실험임을 나타내고자 하는 것도 아니다. 사용되는 값들 (예컨대, 양, 온도, 등)에 관하여 정확도를 보장하기 위하여 노력을 하였으나, 일부 실험 오차 및 편차를 고려하여야 한다. 달리 언급이 없는 한, 부분은 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 그리고 압력은 대기압 또는 대기압 근방이다. 표준 약어들, 예컨대, bp, 염기쌍(들); kb, 킬로베이스(들); pl, 피코리터(들); s 또는 초, 초(들); min, 분(들); h 또는 hr, 시간(들); aa, 아미노산(들); kb, 킬로베이스(들); bp, 염기쌍(들); nt, 뉴클레오티드(들); i.m., 근육내(로); i.p., 복강내(로); s.c., 피하(로); 등이 사용될 수 있다.
실시예 1: 항원-제시 폴리펩티드의 제조
무손상 및 안정한 MHC II형 항원-제시 폴리펩티드의 제조를 최적화하기 위하여, MHC II형 폴리펩티드를 포함하는 항원-제시 폴리펩티드의 다양한 구조적 배열들을 합성하고, 표현하고, 단백질 A 친화도 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다.
사용된 발현 벡터는 pD2610-v10: CMV(v10)-ORF, Mamm-ElecD (from ATUM)였다. 항원-제시 폴리펩티드(들) (예컨대, MHC II형 synTac)를 인코드하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산을 발현 벡터에 삽입하여, 항원-제시 폴리펩티드(들) (예컨대, MHC II형 synTac)를 인코드하는 재조합 발현 벡터를 생성하였다. 표준 방법들을 사용하여 재조합 발현 벡터를 ExpiCHO 세포 (Thermo; 변형된 중국 햄스터 난소 (CHO) 세포; 예컨대, Jain 외 (2017) Protein Expr. Purif. 134:38 참고)에 도입시켜, 유전자 변형된 ExpiCHO 세포를 제조하였다. 유전자 변형된 ExpiCHO 세포들을 표준 배양 배지의 시험관내에서 배양하였다. 항원-제시 폴리펩티드(들) (예컨대, MHC II형 synTac)는 유전자 변형된 ExpiCHO 세포에 의해 제조되고, 배양 배지 내부로 분비되었다. 단백질 A 친화도 크로마토그래피를 사용하여 배양 배지로부터 항원-제시 폴리펩티드(들) (예컨대, MHC II형 synTac)를 정제하였다.
요약하면, 5 mL의 mAb Select SuRe (GE 카탈로그 번호11003495) (비드에 커플된 단백질 A)로 사전-패킹된 컬럼이 사용되었다. 사용된 유속은 1.0 mL/분이었다. 배양 배지를 1.0 mL/분으로 컬럼에 부하하였다. 배양 배지 부하 이전에, 컬럼을 5 컬럼 부피 (CV)의 평형 완충액 ( 1x 포스페이트-완충 식염수 (PBS), 20 mM EDTA)으로 평형시켰다. 배양 배지를 컬럼에 부하한 후, 컬럼을 5 CV 평형 완충액으로 세척한 다음, 10 CV 세척 완충액 (1 x PBS + 863 mM NaCl (1 M 총 NaCl), 5 mM EDTA)으로 세척하였다. 다음으로, 컬럼을 5 CV 평형 완충액으로 세척하였다. 마지막으로, 컬럼에 결합된 항원-제시 폴리펩티드(들) (예컨대, MHC II형 synTac)를 용리 완충액 (50 mM 글리신, pH 2.8, 500 mM NaCl)으로 용리시키고; 25-mL 분획을 수집하였다. 중화 완충액 (Tris-HCl, pH 9.0)을 수집된 분획에 추가하였다. 피크 부획들을 모으고, 투석 완충액 (PBS + 363 mM NaCl)에 대해 투석시킨 다음, 농축시켰다. 이어서 농축된 생성물을 크기 배제 크로마토그래피 처리하였다.
MHC II형 synTacs의 설계를 위해, MHC II형 알파 및 베타 사슬의 배향, Fc 배치, IL2 (MOD) 배치, 및 다양한 링커들의 길이 및 내용을 비롯한 파라미터들을 변화시켰다. 제시되는 변이체들은 단일-사슬 및 2개의-사슬 버전을 포함하고, 도 24에 도식적으로 도시된 바와 같이, 각각 MHC II형β-1 도메인은 N-말단에서 α-1 도메인에 연결되고, 그리고 β-2는 C-말단에서 또는 별도의 사슬에서 α-2에 연결된다. β-2 도메인 또는 IL2 융합이 있는 그리고 없는 단일-사슬 변이체들, 그리고 bZIP 이량체화 도메인이 있는 그리고 없는 2개-사슬 버전이 도시되어 있다. 헤마글루티닌 (HA) 펩티드 에피토프 대신 CMV 펩티드 에피토프를 가지는 2개의-사슬 버전, 그리고 프로인슐린 펩티드가 있는 DR1 대립유전자 대신 MHC II형 DR4를 가지는 하나의 버전 또한 도시되어 있다.
면역조절 폴리펩티드가 있는 또는 없는 항원-제시 폴리펩티드를 제조하였다. 항원-제시 폴리펩티드의 아미노산 서열, 및 이러한 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열이 도 25-35에 제공된다. 폴리펩티드는 단일-사슬 폴리펩티드 및 다량체 폴리펩티드를 포함하였다. 항원-제시 폴리펩티드는 다음과 같다:
1) 1599 - 이것은 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 단일-사슬 폴리펩티드이다. 1599 폴리펩티드는 또한 HLA β2 폴리펩티드를 포함한다. 1599 폴리펩티드는 다음을 포함한다: i) 에피토프 (헤마글루티닌 에피토프); ii) HLA DRB1 β1; iii) HLA DRA α1 및 α2; iv) HLA DRB1 β2; v) 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드; 및 v) IgG1 Fc.
2) 1559 - 이것은 HLA β2 폴리펩티드를 포함하는 단일-사슬 폴리펩티드이다. 1559 폴리펩티드는 면역조절 폴리펩티드가 없다. 1559 폴리펩티드는 다음을 포함한다: i) 에피토프 (헤마글루티닌 (HA) 에피토프); ii) HLA DRB1 β1; iii) HLA DRA α1 및 α2; iv) HLA DRB1 β2; 및 v) IgG1 Fc.
3) 1601 - 이것은 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드를 포함하는 단일-사슬 폴리펩티드이다. 1601 폴리펩티드는 HLA β2 폴리펩티드가 없다. 1601 폴리펩티드는 다음을 포함한다: i) 에피토프 (헤마글루티닌 에피토프); ii) HLA DRB1 β1; iii) HLA DRA α1 및 α2; iv) 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드의 2개 카피; 및 v) IgG1 Fc 폴리펩티드.
4) 1452 + 1661 - 이것은 다량체 항원-제시 폴리펩티드이다. 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프이다. 이는 HLA DRB1 및 DRA MHC II형 폴리펩티드를 포함한다. 2개 폴리펩티드 사슬 모두 류신 지퍼 이량체화제 펩티드를 포함한다. 1452 폴리펩티드는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
5) 1659 + 1664 - 이것은 다량체 항원-제시 폴리펩티드이다. 이는 HLA DRB1 및 DRA MHC II형 폴리펩티드를 포함한다. 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프이다. 1664 폴리펩티드는 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드의 2개 카피를 포함한다. 2개 폴리펩티드 사슬 모두는 류신 지퍼 이량체화제 펩티드가 없다. 1659 폴리펩티드는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
6) 1637 + 1408 - 이것은 다량체 항원-제시 폴리펩티드이다. 이는 HLA DRB1 및 DRA MHC II형 폴리펩티드를 포함한다. 에피토프는 CMV 에피토프이다. 1408 폴리펩티드는 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드의 2개 카피를 포함한다. 2개 사슬 모두 류신 지퍼 (bZIP)를 포함한다. 1637 폴리펩티드는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
7) 1639 + 1640 - 이것은 다량체 항원-제시 폴리펩티드이다. 이는 HLA DRB1-4 및 DRA MHC II형 폴리펩티드를 포함한다. 에피토프는 프로인슐린 에피토프이다. 2개 사슬 모두 류신 지퍼 (bZIP)를 포함한다. 1640 사슬은 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드의 2개 카피를 포함한다. 1639 폴리펩티드는 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한다.
상기 폴리펩티드를 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 발현 구조체들을 포유동물 세포주에 도입하였다. 제조된 폴리펩티드에 환원 폴리아크릴아마이드 겔을 부하하였다. 도 4A-4B는 도 4C에 기재된 다양한 다량체 폴리펩티드의 겔 분석 (도 4A) 및 발현 분석 (도 4B)을 도시한다. 도 24의 왼쪽 패널에 도시된 바와 같이, 모든 폴리펩티드를 탐지가능한 양으로 제조하였다. 다양한 구조체들이 도 24의 오른쪽 패널에 도식적으로 도시된다.
β-2 도메인이 없는 (그리고 IL2가 있는) 단일-사슬 버전은 강력한 발현 수준 및 단백질 A 정제시 무손상의 균질한 생성물을 나타내었다 (레인 3). β-2 도메인의 추가는 분석 겔에서 관찰된 두드러진 분해 생성물로 나타나는 바와 같이 발현을 저하시키고 뿐만 아니라 분자를 탈안정화시켰다 (레인 1). IL2의 제거 (β-2는 보유)는 발현을 더욱 저하시켰으나, 분해 생성물은 최소였다 (레인 2).
별도의 사슬에 β-2 도메인이 있는 경우, bZIP 류신 지퍼 이량체화 도메인의 도입시 강한 어셈블리가 관찰되었다 (레인 5). bZIP 도메인이 없는 경우, 무손상 Fc-포함 사슬의 제조 및 중등도 발현이 관찰되었으며; β-2 사슬이 포함되었다 (레인 4). 2개-사슬 bZIP 모델에서 HA 펩티드로부터 CMV 펩티드로의 전환은 무손상 생성물을 매우 강력하게 발현시켰다 (레인 6). β-2 대립유전자를 DR1으로부터 프로인슐린 펩티드가 있는 DR4로 바꾸는 것 또한 무손상 생성물을 강력하게 발현시켰다 (레인 7).
1639 + 1640 다량체 항원-제시 폴리펩티드의 제조가 도 39에 도시되어 있다. 환원 및 비-환원 조건하에서, 단백질 A 컬럼에서의 단일-단계 정제 후, 쿠마씨-염색된 SDS-PAGE 겔이 도시되어 있다. 이러한 겔은 69.5 kD 1639 사슬 및 51.3 kD 1640 사슬을 보여준다. 겔의 밀도 스캔은 1639 + 1630 다량체 폴리펩티드가 약 79 mg/L로 제조되었음을 나타내었다.
그리하여, 무손상의 안정한 MHC II형 항원-제시 폴리펩티드를 합성하고, 발현시키고 정제하였다. 이들은 단일-사슬 또는 2개-사슬 시스템을 도입시킨 설계 모델들을 대표하였다. β-2 도메인 및 이량체화 도메인 모두의 도입은 2개-사슬 시스템을 사용하여 강력한 발현을 가져왔다. MHC에 대한 결합을 위해 선택된 펩티드는 안정화를 제공할 수 있다. 또한, 무손상의 안정한 MHC II형 항원-제시 폴리펩티드가 2개의 상이한 MHC 대립유전자의 MHC II형 폴리펩티드를 사용하여 제조되었다.
실시예 2: 또 다른 항원-제시 폴리펩티드
T-세포 조절 항원-제시 다량체 폴리펩티드를 인코드하는 구조체들을 생성하였으며, 여기서 제 1 폴리펩티드는 다음을 포함하고: i) 에피토프; ii) HLA β1 폴리펩티드; iii) HLA α1 폴리펩티드; 및 iv) HLA α2 폴리펩티드; 그리고 제 2 폴리펩티드는 다음을 포함하였다: i) 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드의 2개 카피; ii) HLA β2 폴리펩티드; 및 iii) Ig Fc 폴리펩티드.
상기 구조체들에 의해 인코드되는 다량체 폴리펩티드를 실시예 1에 기재한 바와 같이 제조하였으며; 이렇게 제조된 다량체 폴리펩티드를 분석하였다. 도 36은 다량체 폴리펩티드를 도식적으로 도시한다.
1) 1711 + 1705 - 이것은 다량체 항원-제시 폴리펩티드이다. 이것은 HLA DRB1 II형 폴리펩티드를 포함한다. 에피토프는 헤마글루티닌 에피토프이다. 1711 폴리펩티드는 변이체 IL-2 면역조절 폴리펩티드의 2개 카피; HLA DRB1 β2 폴리펩티드; 및 IgG1 Fc 폴리펩티드를 포함한다. 1705 폴리펩티드는 에피토프-제시 펩티드; HLA DRB1 β1 폴리펩티드; HLA DRA α1 폴리펩티드; 및 HLA DRA α2 폴리펩티드를 포함한다.
2) 1709 + 1705. 이러한 다량체 폴리펩티드는 1711 + 1705와 유사하나, 1709 폴리펩티드는 어떠한 면역조절 폴리펩티드도 포함하지 않는다. 그러므로, 1709 폴리펩티드는 HLA DRB1 β2 폴리펩티드 및 1711 폴리펩티드에 존재하는 IgG1 Fc 폴리펩티드 만을 포함한다.
발현 결과를 도 36에 제공한다. 겔 분석은 무손상 폴리펩티드가 생성되었음을 나타낸다. 발현 수준은 10-15 mg/L 였다. 35 kD 밴드는 Fc 분해 생성물을 포함하지만, 웨스턴 블롯 분석은 35 kD 밴드가 또한 펩티드-β1-α1-α2 사슬도 포함함을 나타내었다.
본 발명을 이의 특정 구체예들과 관련하여 설명하였으나, 해당 분야의 숙련된 기술자는 본 발명의 진정한 사상 및 범위로부터 벗어나지 않고 다양한 변화들이 이루어질 수 있고 균등구성이 치환될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 특정 상황, 재료, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들을 개조하기 위해 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 대한 많은 변형들이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형들은 첨부된 청구범위에 포함되는 것으로 한다.
SEQUENCE LISTING <110> Seidel, Ronald D III Ross, John F Cue Biopharma, Inc. Chaparro, Rodolfo J <120> Antigen-Presenting Polypeptides and Methods of Use Thereof <130> CUEB-111WO <150> US 62/555,526 <151> 2017-09-07 <150> US 62/692,314 <151> 2018-06-29 <160> 357 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 245 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Arg Ile Phe Ala Val Phe Ile Phe Met Thr Tyr Trp His Leu Leu 1 5 10 15 Asn Ala Phe Thr Val Thr Val Pro Lys Asp Leu Tyr Val Val Glu Tyr 20 25 30 Gly Ser Asn Met Thr Ile Glu Cys Lys Phe Pro Val Glu Lys Gln Leu 35 40 45 Asp Leu Ala Ala Leu Ile Val Tyr Trp Glu Met Glu Asp Lys Asn Ile 50 55 60 Ile Gln Phe Val His Gly Glu Glu Asp Leu Lys Val Gln His Ser Ser 65 70 75 80 Tyr Arg Gln Arg Ala Arg Leu Leu Lys Asp Gln Leu Ser Leu Gly Asn 85 90 95 Ala Ala Leu Gln Ile Thr Asp Val Lys Leu Gln Asp Ala Gly Val Tyr 100 105 110 Arg Cys Met Ile Ser Tyr Gly Gly Ala Asp Tyr Lys Arg Ile Thr Val 115 120 125 Lys Val Asn Ala Pro Tyr Asn Lys Ile Asn Gln Arg Ile Leu Val Val 130 135 140 Asp Pro Val Thr Ser Glu His Glu Leu Thr Cys Gln Ala Glu Gly 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sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> Misc_feature <222> (63)..(63) <223> any amino acid other than asparagine <400> 112 Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys 1 5 10 15 Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp 20 25 30 Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn 35 40 45 Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Asp Ile Thr Xaa Asn 50 55 60 Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr 65 70 75 80 Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His 85 90 95 Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser 100 105 110 Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys 115 120 125 Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn 130 135 140 Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu 145 150 155 160 Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr 165 170 175 Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys 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<221> Misc_feature <222> (60)..(60) <223> any amino acid other than aspartic acid <400> 124 Val Ile His Val Thr Lys Glu Val Lys Glu Val Ala Thr Leu Ser Cys 1 5 10 15 Gly His Asn Val Ser Val Glu Glu Leu Ala Gln Thr Arg Ile Tyr Trp 20 25 30 Gln Lys Glu Lys Lys Met Val Leu Thr Met Met Ser Gly Asp Met Asn 35 40 45 Ile Trp Pro Glu Tyr Lys Asn Arg Thr Ile Phe Xaa Ile Thr Asn Asn 50 55 60 Leu Ser Ile Val Ile Leu Ala Leu Arg Pro Ser Asp Glu Gly Thr Tyr 65 70 75 80 Glu Cys Val Val Leu Lys Tyr Glu Lys Asp Ala Phe Lys Arg Glu His 85 90 95 Leu Ala Glu Val Thr Leu Ser Val Lys Ala Asp Phe Pro Thr Pro Ser 100 105 110 Ile Ser Asp Phe Glu Ile Pro Thr Ser Asn Ile Arg Arg Ile Ile Cys 115 120 125 Ser Thr Ser Gly Gly Phe Pro Glu Pro His Leu Ser Trp Leu Glu Asn 130 135 140 Gly Glu Glu Leu Asn Ala Ile Asn Thr Thr Val Ser Gln Asp Pro Glu 145 150 155 160 Thr Glu Leu Tyr Ala Val Ser Ser Lys Leu Asp Phe Asn Met Thr Thr 165 170 175 Asn His Ser Phe Met Cys Leu Ile Lys Tyr Gly His Leu Arg Val Asn 180 185 190 Gln 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(70)..(70) <223> any amino acid other than tryptophan <400> 134 Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro 1 5 10 15 Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val 20 25 30 Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly 35 40 45 Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Asn Arg Thr Ser 50 55 60 Phe Asp Ser Asp Ser Xaa Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys 65 70 75 80 Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His His Lys Lys Pro Thr Gly 85 90 95 Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu 100 105 110 <210> 135 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <220> <221> Misc_feature <222> (91)..(91) <223> any amino acid other than histidine <400> 135 Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro 1 5 10 15 Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val 20 25 30 Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly 35 40 45 Lys Glu Lys Phe Asp 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Synthetic polypeptide <220> <221> Misc_feature <222> (61)..(61) <223> any amino acid other than asparagine <220> <221> Misc_feature <222> (91)..(91) <223> any amino acid other than hisidine <400> 146 Ala Pro Leu Lys Ile Gln Ala Tyr Phe Asn Glu Thr Ala Asp Leu Pro 1 5 10 15 Cys Gln Phe Ala Asn Ser Gln Asn Gln Ser Leu Ser Glu Leu Val Val 20 25 30 Phe Trp Gln Asp Gln Glu Asn Leu Val Leu Asn Glu Val Tyr Leu Gly 35 40 45 Lys Glu Lys Phe Asp Ser Val His Ser Lys Tyr Met Xaa Arg Thr Ser 50 55 60 Phe Asp Ser Asp Ser Trp Thr Leu Arg Leu His Asn Leu Gln Ile Lys 65 70 75 80 Asp Lys Gly Leu Tyr Gln Cys Ile Ile His Xaa Lys Lys Pro Thr Gly 85 90 95 Met Ile Arg Ile His Gln Met Asn Ser Glu Leu Ser Val Leu Ala Asn 100 105 110 Phe Ser Gln Pro Glu Ile Val Pro Ile Ser Asn Ile Thr Glu Asn Val 115 120 125 Tyr Ile Asn Leu Thr Cys Ser Ser Ile His Gly Tyr Pro Glu Pro Lys 130 135 140 Lys Met Ser Val Leu Leu Arg Thr Lys Asn Ser Thr Ile Glu Tyr Asp 145 150 155 160 Gly Ile Met Gln Lys Ser Gln Asp Asn Val Thr Glu 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caagaaggcc acagaactga aacatcttca gtgtctagaa 240 gaagaactca aacctctgga ggaagtgcta aatttagctc aaagcaaaaa ctttcactta 300 agacccaggg acttaatcag caatatcaac gtaatagttc tggaactaaa gggatctgaa 360 acaacattca tgtgtgaata tgctgatgag acagcaacca ttgtagaatt tctgaacaga 420 tggattacct tttgtcaaag catcatctca acactgactg gaggcggagg atctggtggt 480 ggaggttctg gtggtggggg atctggaggc ggaggatctg cacctacttc aagttctaca 540 aagaaaacac agctacaact ggaggcatta ctgctggatt tacagatgat tttgaatgga 600 attaataatt acaagaatcc caaactcacc aggatgctca cagcaaagtt ttacatgccc 660 aagaaggcca cagaactgaa acatcttcag tgtctagaag aagaactcaa acctctggag 720 gaagtgctaa atttagctca aagcaaaaac tttcacttaa gacccaggga cttaatcagc 780 aatatcaacg taatagttct ggaactaaag ggatctgaaa caacattcat gtgtgaatat 840 gctgatgaga cagcaaccat tgtagaattt ctgaacagat ggattacctt ttgtcaaagc 900 atcatctcaa cactgactgg aggcggagga tctggtggtg gaggttctgg tggtggggga 960 tctggaggcg gaggatctgt tgagcctaag gtgactgtgt atccttcaaa gacccagccc 1020 ctgcagcacc acaacctcct ggtctgctct gtgagtggtt tctatccagg cagcattgaa 1080 gtcaggtggt tccggaacgg ccaggaagag aaggctgggg tggtgtccac aggcctgatc 1140 cagaatggag attggacctt ccagaccctg gtgatgctgg aaacagttcc tcggagtgga 1200 gaggtttaca cctgccaagt ggagcaccca agtgtgacga gccctctcac agtggaatgg 1260 agagcacggt ctgaatctgc acagagcaag atgggtggag gtggctcagg aggcggcggc 1320 agcggtggag gagggagcct ggagatcgag gccgccttcc tggagcggga gaacaccgcc 1380 ctggagaccc gggtggccga gctgcggcag cgggtgcagc ggctgcggaa ccgggtgtcc 1440 cagtaccgga cccggtacgg ccccctgggc ggcggcaagt agtga 1485 <210> 320 <211> 639 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic polypeptide <400> 320 Met Tyr Arg Met Gln Leu Leu Ser Cys Ile Ala Leu Ser Leu Ala Leu 1 5 10 15 Val Thr Asn Ser Pro Lys Tyr Val Lys Gln Asn Thr Leu Lys Leu Ala 20 25 30 Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Asp Thr Arg Pro Arg Phe Leu Trp Gln His Lys Phe Glu Cys 50 55 60 His Phe Phe Asn Gly Thr Glu Arg Val Arg Leu Leu Glu Arg Cys Ile 65 70 75 80 Tyr Asn Gln 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<210> 357 <211> 227 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic sequence <400> 357 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225

Claims (21)

  1. 다음을 포함하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드:
    a) 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드:
    i) T-세포 수용체 (TCR)가 결합할 수 있는 에피토프;
    ii) 제 1 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 폴리펩티드; 및
    b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드:
    i) 제 2 MHC II형 폴리펩티드; 그리고
    이 때 상기 다량체 폴리펩티드 중 하나 또는 두 폴리펩티드 모두는 하나 이상의 면역조절 도메인을 포함하고, 그리고
    상기 다량체 폴리펩티드 중 하나 또는 두 폴리펩티드 모두는 선택적으로 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드를 포함함.
  2. 청구항 1에 있어서, 다음을 특징으로 하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드:
    a1) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    iv) 면역조절 도메인; 그리고
    b1) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 또는
    a2) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    iv) 면역조절 도메인; 그리고
    b2) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및
    iii) Ig Fc 폴리펩티드; 또는
    a3) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드;
    iv) 면역조절 도메인; 그리고
    v) 제 1 이량체화 폴리펩티드; 그리고
    b3) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및
    iii) 제 2 이량체화 폴리펩티드; 또는
    a4) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    b4) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 도메인;
    ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 또는
    a5) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    b5) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 도메인;
    ii) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및
    iv) Ig Fc 폴리펩티드; 또는
    a6) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    iv) 제 1 이량체화 폴리펩티드; 및
    b6) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 도메인;
    ii) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및
    iv) 제 2 이량체화 폴리펩티드; 또는
    a7) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 그리고
    b7) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 도메인; 및
    ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 또는
    a8) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 그리고
    b8) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 도메인;
    ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    iii) Ig Fc 폴리펩티드; 또는
    a9) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 그리고
    v) 제 1 이량체화 폴리펩티드; 그리고
    b9) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 도메인;
    ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    iii) 제 2 이량체화 폴리펩티드; 또는
    a10) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β2 폴리펩티드;
    iii) 면역조절 도메인; 및
    iv) Ig Fc 폴리펩티드; 그리고
    b10) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 또는
    a11) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α2 폴리펩티드;
    v) 제 1 이량체화 폴리펩티드; 및
    vi) Ig Fc 폴리펩티드; 그리고
    b11) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 도메인;
    ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    iii) 제 2 이량체화 폴리펩티드.
  3. 다음을 포함하는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드:
    i) T-세포 수용체 (TCR)가 결합할 수 있는 에피토프;
    ii) 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 α1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α2 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    v) MHC II형 β2 폴리펩티드;
    vi) 면역조절 폴리펩티드; 및
    vii) 선택적으로 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드.
  4. 청구항 3에 있어서, 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드는 다음과 같음을 특징으로 하는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드:
    a) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α2 폴리펩티드;
    v) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    vi) 면역조절 폴리펩티드; 또는
    b) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) 제 1 면역조절 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    v) MHC II형 α2 폴리펩티드;
    vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    vii) 제 2 면역조절 폴리펩티드, 이 때 제 1 및 제 2 면역조절 폴리펩티드는 동일한 아미노산 서열을 포함하고; 또는
    c) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 면역조절 폴리펩티드;
    ii) 에피토프;
    iii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및
    vi) MHC II형 β2 폴리펩티드; 또는
    d) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 α1 폴리펩티드;
    v) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및
    vi) 면역조절 폴리펩티드; 또는
    e) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) 면역조절 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 β2 폴리펩티드;
    v) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    vi) MHC II형 α2 폴리펩티드; 또는
    f) N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함함:
    i) 면역조절 폴리펩티드;
    ii) 에피토프;
    iii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iv) MHC II형 β2 폴리펩티드;
    v) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    vi) MHC II형 α2 폴리펩티드.
  5. 청구항 1 또는 청구항 2의 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드, 또는 청구항 3 또는 청구항 4의 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드에 있어서, 다음을 특징으로 하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드:
    a) MHC II형 α1 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고; 및/또는;
    b) MHC II형 α2 폴리펩티드는 도 6, 11, 13, 15, 17, 및 18 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 α2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고; 및/또는
    c) MHC II형 β1 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β1 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함하고; 및/또는
    d) MHC II형 β2 폴리펩티드는 도 7A-7J, 도 8A-8B, 도 9, 도 10, 도 12, 도 14, 도 16, 도 19A-19B, 및 도 20A-20B 중 어느 하나에 도시된 MHC II형 β2 폴리펩티드에 최소한 95% 아미노산 서열 동일성을 가지는 아미노산 서열을 포함함.
  6. 청구항 1 또는 청구항 2의 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드, 또는 청구항 3 또는 청구항 4의 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드에 있어서, 면역조절 폴리펩티드는 다음과 같음을 특징으로 하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드:
    a) 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열을 포함하고; 또는
    b) 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 아미노산 서열과 비교하여 1 내지 10 아미노산 치환을 가지는 아미노산 서열을 포함하는 변이체 면역조절 폴리펩티드이고, 상기 변이체 면역조절 폴리펩티드는 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 자연-발생 면역조절 폴리펩티드의 친화도와 비교하여 공동-면역조절 폴리펩티드에 대한 감소된 친화도를 가짐.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2의 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드, 또는 청구항 3 또는 청구항 4의 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드에 있어서, 둘 이상의 면역조절 폴리펩티드를 포함하는, 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드.
  8. 청구항 1 또는 청구항 2의 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드, 또는 청구항 3 또는 청구항 4의 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드에 있어서, 다음을 특징으로 하는 다량체 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 또는 단일-사슬 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드:
    a) 에피토프는 암 에피토프이고; 또는
    b) 에피토프는 자가-에피토프임.
  9. 다음을 포함하는 다량체 항원-제시 폴리펩티드:
    a) 다음을 포함하는 제 1 폴리펩티드:
    i) 제 1 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 폴리펩티드; 및
    b) 다음을 포함하는 제 2 폴리펩티드:
    i) 제 2 MHC II형 폴리펩티드; 및
    ii) 선택적으로 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드,
    이 때 상기 다량체 폴리펩티드는 T-세포 수용체 (TCR)가 결합할 수 있는 에피토프를 포함하고, 이 때 에피토프는 다음과 같음:
    A) 제 1 폴리펩티드의 N-말단에 존재하고; 또는
    B) 제 2 폴리펩티드의 N-말단에 존재함.
  10. 청구항 9에 있어서, 다음을 특징으로 하는 다량체 항원-제시 폴리펩티드:
    a1) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    iii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 및
    b1) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및
    ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 또는
    a2) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드; 및
    iii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    b2) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    ii) MHC II형 α2 폴리펩티드; 또는
    a3) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    iii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    iv) MHC II형 α2 폴리펩티드; 그리고
    b3) 제 2 폴리펩티드는 MHC II형 β2 폴리펩티드를 포함하고; 또는
    a4) 제 1 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프; 및
    ii) MHC II형 β2 폴리펩티드; 및
    b4) 제 2 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함함:
    i) MHC II형 β1 폴리펩티드;
    ii) MHC II형 α1 폴리펩티드; 및
    iii) MHC II형 α2 폴리펩티드.
  11. 다음을 포함하는 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드:
    i) 주조직 적합성 복합체 (MHC) II형 α1 폴리펩티드;
    ii) II형 MHC α2 폴리펩티드;
    iii) II형 MHC β1 폴리펩티드;
    iv) II형 MHC β2 폴리펩티드;
    v) T-세포 수용체 (TCR)가 결합할 수 있는 에피토프; 및
    vi) 선택적으로 면역글로불린 (Ig) Fc 폴리펩티드 또는 비-Ig 스캐폴드.
  12. 청구항 11에 있어서, 다음을 특징으로 하는 단일-사슬 항원-제시 폴리펩티드:
    a) 상기 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함하고:
    i) 에피토프;
    ii) II형 MHC β1 폴리펩티드;
    iii) II형 MHC α1 폴리펩티드;
    iv) II형 MHC α2 폴리펩티드; 및
    v) II형 MHC β2 폴리펩티드; 또는
    b) 상기 폴리펩티드는 N-말단으로부터 C-말단으로의 순서로 다음을 포함함:
    i) 에피토프;
    ii) II형 MHC β1 폴리펩티드;
    iii) II형 MHC β2 폴리펩티드;
    iv) II형 MHC α1 폴리펩티드; 및
    v) II형 MHC α2 폴리펩티드.
  13. 다음을 포함하는 조성물:
    a1) 청구항 1-8 중 어느 한 항의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드; 및
    b1) 제약학적으로 허용가능한 부형제; 또는
    a2) 청구항 9-12 중 어느 한 항의 항원-제시 폴리펩티드; 및
    b2) 완충액.
  14. 다음을 인코드하는 뉴클레오티드 서열들을 포함하는 하나 이상의 핵산:
    a) 청구항 1-8 중 어느 한 항의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드; 또는
    b) 청구항 9-12 중 어느 한 항의 항원-제시 폴리펩티드.
  15. 청구항 14의 하나 이상의 핵산을 포함하는 하나 이상의 재조합 발현 벡터.
  16. 청구항 14의 하나 이상의 핵산 또는 청구항 15의 하나 이상의 재조합 발현 벡터로 유전자 변형된 숙주 세포.
  17. 항원-특이적 T 세포의 탐지 방법으로서, 이 방법은 T 세포를 청구항 9-12 중 어느 한 항의 항원-제시 폴리펩티드와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 항원-제시 폴리펩티드의 T 세포에 대한 결합은 T 세포가 항원-제시 폴리펩티드에 존재하는 에피토프에 특이적임을 나타내는 방법.
  18. 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는 방법으로서, 이 방법은 T 세포를 청구항 1-8 중 어느 한 항의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 접촉 단계는 에피토프-특이적 T 세포의 활성을 선택적으로 조절하는, 방법.
  19. 필요로 하는 개체에게 청구항 1-8 중 어느 한 항의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드의 유효량을 투여하는 단계를 포함하며, 이러한 투여는 개체를 치료하는, 치료 방법.
  20. 공동자극성 폴리펩티드를 표적 T 세포에 선택적으로 전달하는 방법으로서, 이 방법은 혼합된 T 세포 집단을 청구항 1-8 중 어느 한 항의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드와 접촉시키는 단계를 포함하고, 이 때 혼합된 T 세포 집단은 표적 T 세포 및 비-표적 T 세포를 포함하고,
    표적 T 세포는 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 내 존재하는 에피토프에 특이적이며, 그리고
    상기 접촉 단계는 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드 내 존재하는 공동자극성 폴리펩티드를 표적 T 세포에 전달하는 방법.
  21. 다음 단계를 포함하는, 개체로부터 얻은 혼합된 T 세포 집단에서 관심 에피토프에 결합하는 표적 T 세포의 존재를 탐지하는 방법:
    a) 혼합된 T 세포 집단을 청구항 1-8 중 어느 한 항의 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드와 시험관내에서 접촉시키는 단계, 이 때 상기 T-세포 조절 항원-제시 폴리펩티드는 관심 에피토프를 포함하고; 그리고
    b) 상기 접촉에 반응하여 T 세포의 활성화 및/또는 증식을 탐지하는 단계, 이 때 활성화된 및/또는 증식된 T 세포는 표적 T 세포의 존재를 나타냄.
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