JP2024012598A - ヒドロキシピリドネートアクチニド/ランタニド体外除去剤の製剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】1,2-HOPOキレート剤および/または3,2-HOPOキレート剤を含む、医薬製剤を提供すること。【解決手段】偶発的もしくは故意に放射性物質散布デバイスによって拡散されるか、または原子力発電所の事故もしくは核デバイスの爆発により堆積される、放射性核種への曝露は、大集団の汚染をもたらし得る。内在化した放射性核種は、毒性が高く、急性および慢性の両方の放射線傷害を引き起こし得るため、そのような汚染事象は、劇的な公衆衛生上の結果を有し得る。本発明はこの課題を解決し得る。【選択図】なし
Description
関連出願への相互参照
本出願は、2016年9月6日に出願された米国仮出願番号第62/384,087号の利益を主張しており、この仮出願は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
本出願は、2016年9月6日に出願された米国仮出願番号第62/384,087号の利益を主張しており、この仮出願は、その全体が参考として本明細書によって援用される。
政府の支援に関する陳述
本発明は、国立アレルギー・感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)の契約番号HHSN272201000046Cおよびバイオメディカル先端研究開発庁(Biomedical Advanced Research and Development
Authority)契約番号IPIAA12OS99609の下、米国エネルギー省(U.S.Department of Energy)の契約番号DE-AC02-05CH11231を通じて、政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明は、国立アレルギー・感染症研究所(National Institute of Allergy and Infectious Diseases)の契約番号HHSN272201000046Cおよびバイオメディカル先端研究開発庁(Biomedical Advanced Research and Development
Authority)契約番号IPIAA12OS99609の下、米国エネルギー省(U.S.Department of Energy)の契約番号DE-AC02-05CH11231を通じて、政府の支援によりなされた。政府は、本発明に一定の権利を有する。
背景
発明の分野
本発明は、概して、金属中毒の処置のための製剤に関する。
発明の分野
本発明は、概して、金属中毒の処置のための製剤に関する。
関連技術の説明
偶発的もしくは故意に放射性物質散布デバイスによって拡散されるか、または原子力発電所の事故もしくは核デバイスの爆発により堆積される、放射性核種への曝露は、大集団の汚染をもたらし得る。内在化した放射性核種は、毒性が高く、急性および慢性の両方の放射線傷害を引き起こし得るため、そのような汚染事象は、劇的な公衆衛生上の結果を有し得るであろう。
偶発的もしくは故意に放射性物質散布デバイスによって拡散されるか、または原子力発電所の事故もしくは核デバイスの爆発により堆積される、放射性核種への曝露は、大集団の汚染をもたらし得る。内在化した放射性核種は、毒性が高く、急性および慢性の両方の放射線傷害を引き起こし得るため、そのような汚染事象は、劇的な公衆衛生上の結果を有し得るであろう。
キレート剤による体外除去は、ある特定の取り込まれた同位体による曝露を低減させる唯一の方法であり、ジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)は、1950年代のU.S.Atomic Energy Commissionによるその開発および使用以来、アクチニド/ランタニド体外除去のための標準的な治療法となっている。
好ましい実施形態の要旨
本明細書における実施形態は、約300~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤、およびオレイン酸ナトリウムを含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、1,2-HOPOキレート剤は、3,4,3-LI-1,2-HOPOである。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、約70~約130mgで存在する。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、組成物の総重量の8~12%で存在する。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、組成物の総重量の約11%である。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~1500mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、400~1200mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~300mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、600mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~1500mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、400~1200mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~300mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、600mgの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤としてパッケージングされる。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセルに含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の顆粒に含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤としてパッケージングされる。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセルに含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の顆粒に含まれる。
本明細書における実施形態は、約300~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤、およびオレイン酸ナトリウムを含む、医薬組成物を提供する。一部の実施形態では、1,2-HOPOキレート剤は、3,4,3-LI-1,2-HOPOである。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、約70~約130mgで存在する。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、組成物の総重量の8~12%で存在する。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、組成物の総重量の約11%である。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~1500mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、400~1200mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~300mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、600mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~1500mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、400~1200mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、100~300mgの量で存在する。一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、600mgの量で存在する。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤としてパッケージングされる。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセルに含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の顆粒に含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤としてパッケージングされる。一部の実施形態では、医薬組成物は、カプセルに含まれる。一部の実施形態では、医薬組成物は、1つまたは複数の顆粒に含まれる。
これは、1つまたは複数の既知または未知のアクチニドおよび/もしくはランタニドまたはその混合物に曝露されているか、それと接触しているか、またはそれに汚染されている、対象に投与する場合に、特に有用である。
前述の態様およびその他の態様は、添付の図面と併せて読解すると、以下の例示的な実施形態の説明から、当業者であれば容易に理解し得る。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
約300~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤と、
オレイン酸ナトリウムと
を含む、医薬組成物。
(項目2)
前記1,2-HOPOキレート剤が、3,4,3-LI-1,2-HOPOである、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
オレイン酸ナトリウムが、約70~約130mgで存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目4)
オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の8~12%で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目5)
オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の約11%である、項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~1500mgの量で存在する、項目4に記載の医薬組成物。
(項目7)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目8)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~300mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目9)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目10)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~1500mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目11)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~300mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目14)
錠剤としてパッケージングされる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目15)
カプセルに含まれる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目16)
1つまたは複数の顆粒に含まれる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目17)
錠剤としてパッケージングされる、項目8または9に記載の医薬組成物。
(項目18)
カプセルに含まれる、項目8または9に記載の医薬組成物。
(項目19)
1つまたは複数の顆粒に含まれる、項目8または9に記載の医薬組成物。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
約300~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤と、
オレイン酸ナトリウムと
を含む、医薬組成物。
(項目2)
前記1,2-HOPOキレート剤が、3,4,3-LI-1,2-HOPOである、項目1に記載の医薬組成物。
(項目3)
オレイン酸ナトリウムが、約70~約130mgで存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目4)
オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の8~12%で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目5)
オレイン酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の約11%である、項目4に記載の医薬組成物。
(項目6)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~1500mgの量で存在する、項目4に記載の医薬組成物。
(項目7)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目8)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~300mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目9)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、項目5に記載の医薬組成物。
(項目10)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~1500mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目11)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、400~1200mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目12)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、100~300mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目13)
前記3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤が、600mgの量で存在する、項目2に記載の医薬組成物。
(項目14)
錠剤としてパッケージングされる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目15)
カプセルに含まれる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目16)
1つまたは複数の顆粒に含まれる、項目2に記載の医薬組成物。
(項目17)
錠剤としてパッケージングされる、項目8または9に記載の医薬組成物。
(項目18)
カプセルに含まれる、項目8または9に記載の医薬組成物。
(項目19)
1つまたは複数の顆粒に含まれる、項目8または9に記載の医薬組成物。
図19Aは、静脈内投与後の雄および雌マウスにおける、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)からの放射能の肝臓および腎臓での保持に関連するデータを示す。
図20Aは、静脈内投与後の雄および雌ラットにおける、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)からの放射能の保持に関連するデータを示す。
図21Aは、雄イヌの血漿における3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクリアランスを示す。
種々の実施形態の詳細な説明
大規模な放射性物質事象の可能性のある結果としては、集団の大規模な外部放射線曝露だけでなく、放射性核種の無制御な散布およびそれによる内部汚染がある。放射性物質や核の小事故に対する緊急応答を計画する際には、汚染された個体の処置の必要性を考慮しなければならない。曝露後の処置の所望される基準、たとえば、安全性、投与の容易さ、ならびに複数の放射性核種および問題のレベルに対する広範な有効性を満たすことに加えて、理想的な対応策は、即効性を含み得、性能を低下させる副作用の誘導が最小限からまったくなく、現在の軍事的な化学物質、生物学的物質、放射線、原子力、および爆発物に対する対策と適合可能であり、必要とする輸送上の負荷が最小限なものであり得る。ヒドロキシピリジノン系のアクチニド体外除去剤は、アクチニド、プルトニウム、およびアメリシウムを含む、様々な懸念されている放射性核種の体外除去戦略として、最も有望であることが示されている。
大規模な放射性物質事象の可能性のある結果としては、集団の大規模な外部放射線曝露だけでなく、放射性核種の無制御な散布およびそれによる内部汚染がある。放射性物質や核の小事故に対する緊急応答を計画する際には、汚染された個体の処置の必要性を考慮しなければならない。曝露後の処置の所望される基準、たとえば、安全性、投与の容易さ、ならびに複数の放射性核種および問題のレベルに対する広範な有効性を満たすことに加えて、理想的な対応策は、即効性を含み得、性能を低下させる副作用の誘導が最小限からまったくなく、現在の軍事的な化学物質、生物学的物質、放射線、原子力、および爆発物に対する対策と適合可能であり、必要とする輸送上の負荷が最小限なものであり得る。ヒドロキシピリジノン系のアクチニド体外除去剤は、アクチニド、プルトニウム、およびアメリシウムを含む、様々な懸念されている放射性核種の体外除去戦略として、最も有望であることが示されている。
体外除去剤のための様々な製剤が、本明細書において提供される。
以下の開示は、一連の簡略的な定義を提供し、次いで、本明細書において提供されるキレーターの様々な製剤に関するさらなる詳細を提供し、次いで、様々な実施形態に関する一連の実施例を提供する。
定義
「緊急」という用語は、以下を包含する:(a)任意の核事故に起因する、放射性同位体の環境への偶発的放出事象。(b)有害な核種の環境への任意の偶発的放出。(c)通常の実験、診断、または治療目的の過程で生じるものを含む、核降下物。(d)ヒトまたは動物対象による、放射性核種の任意の種類の偶発的な取込みおよび保持。(e)揮発性放射性核種に対する任意の他の種類の曝露。(f)任意の種類の放射能事故。
「緊急」という用語は、以下を包含する:(a)任意の核事故に起因する、放射性同位体の環境への偶発的放出事象。(b)有害な核種の環境への任意の偶発的放出。(c)通常の実験、診断、または治療目的の過程で生じるものを含む、核降下物。(d)ヒトまたは動物対象による、放射性核種の任意の種類の偶発的な取込みおよび保持。(e)揮発性放射性核種に対する任意の他の種類の曝露。(f)任意の種類の放射能事故。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において使用されるとき、および特に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含む化合物の薬学的に許容される塩に言及する場合、化合物の任意の薬学的に許容される塩を指し、好ましくは、化合物の酸付加塩を指す。
「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」、および「単離された」という用語は、本明細書において使用されるとき、化合物が、その天然の状態で見出される場合に、その天然の状態で会合していると予想されるその他の類似ではない化合物を含まない、実施形態の化合物を指す。本明細書において「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」、または「単離された」として記載されるある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも0.5%~1%、1%~5%、5%~10%、10%~20%、20%~50%、50%~70%、70%~90%、90%~95%、95%~99%、および99%~100%を構成し得る。一部の実施形態では、化合物の量は、重量基準で、所与の試料の質量の少なくとも50%または75%である。「機能的純度」とは、試料または製品中の特定の化合物の、その化合物の機能に悪影響を及ぼし得る試料中の他の化合物に対する量の尺度である。したがって、化合物の活性を妨害しない、試料中の他の成分(たとえば、水)は、試料または製品の純度を判定する際に使用されることはない。
「誘導体」、「バリアント」という用語、または他の類似の用語は、他の化合物の類似体である化合物を指す。
「および/または」という用語は、「および」という選択肢、ならびにその特定の状況における「または」という選択肢の両方を示す。しかしながら、本明細書において別途示されない限り、「または」または「および」という用語の使用は、両方の選択肢の記述を同様に包含する。したがって、「または」という用語の使用は、追加の文脈が、そうあるべきことを示さない限り「および」という選択肢を排除するものとして受け取られるものではない(この定義は、特許請求の範囲の文言には適用されない)。単数形または複数形の用語の使用は、別途示されない限り、両方の選択肢(単数または複数)、ならびに両方の選択肢の組合せ(単数および複数)を包含する。
「阻害」という用語は、本明細書において使用されるとき、活性の完全な遮断を含め、金属の有害な影響の任意の統計学的に有意な減少を指す。たとえば、「阻害」は、金属の有害な影響の約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、または100%の減少を指し得る。
「患者」という用語には、予防的または治療的処置のいずれかを受容するヒト対象および他の哺乳動物対象が含まれる。
「処置する」または「予防する」という用語は、すべての条件下において、完全な処置または完全な予防を必要とするものではない。障害もしくはその症状の発生の遅延、または症状の数の減少は、一部の実施形態では、適切な「予防」であり得る。同様に、障害の症状の重症度の減少もまた、障害の有効な処置であり得る。「予防的処置」は、化合物が、有害な化合物(たとえば、金属、例として、プルトニウムまたはMRI造影剤)に曝露される前に投与されることを指す。処置はまた、曝露に応答したもの、たとえば、応答療法であってもよい。処置には、改善、体外除去、および/または汚染除去も包含される。
「治療有効量」とは、研究者、獣医師、医師、または他の臨床医が求める組織系、動物、またはヒトにおける生物学的応答または医薬的応答を誘起する、キレート剤、たとえば、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、5-LIO(Me-3,2-HOPO)、および/またはDTPAの量を意味し、この応答には、処置されている疾患または障害の症状の緩和が含まれる。生物学的応答または医薬的応答を誘起するのに必要とされるキレート剤の具体的な量は、処置されている疾患または障害、投与されるキレート剤、投与の方法、および患者の状態を含むがこれらに限定されない、多数の因子に依存すると予想される。
「哺乳動物」とは、本明細書において使用されるとき、哺乳動物とみなされる任意の動物を指す。好ましくは、哺乳動物は、ヒトである。
「薬学的薬剤または薬物」という用語は、本明細書において使用されるとき、患者に適切に投与された場合に、所望される治療効果を誘導することができる、化学的化合物または組成物を指す。本明細書における他の化学用語は、The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(Parker, S.編、McGraw-Hill、San Francisco(1985年))(参照により本明細書に組み込まれる)によって例示されるように、当該技術分野における従来の使用法に従って使用される。
「重金属」という用語は、遷移金属、半金属、周期表の第13族、第14族、および第15族の金属元素、アクチニド、またはランタニドのうちの1つまたは複数を指す。重金属としては、たとえば、ガドリニウム、鉛、スズ、カドミウム、イットリウム、スカンジウム、およびプルトニウムが挙げられる。
医薬製剤
医薬製剤
一部の実施形態では、医薬組成物製剤は、キレート剤および1つまたは複数の追加の成分を含む。一部の実施形態では、キレート剤は、1,2-HOPOキレート剤である。一部の実施形態では、キレート剤は、3,4,3-LI-1,2-HOPOである。
一部の実施形態では、医薬組成物は、約300~約1500mgの量の1,2-HOPOキレート剤、およびオレイン酸ナトリウムを含む。一部の実施形態では、医薬組成物の1,2-HOPOキレート剤は、3,4,3-LI-1,2-HOPOである。
一部の実施形態では、意図される使用に適切な任意の量のオレイン酸ナトリウムが、使用され得る。一部の実施形態では、存在するオレイン酸ナトリウムの量は、約50~約150mg、たとえば、約70~約130mgである。一部の実施形態では、オレイン酸ナトリウムは、組成物の総重量の約5~約20%、たとえば、組成物の総重量の約8~12%または組成物の総重量の約11%で存在する。本明細書において記載される他の量もまた、様々な用途に適用可能である。
一部の実施形態では、3,4,3-LI-1,2-HOPOキレート剤は、約50~約2000mg、たとえば、約100~1500mg、約400~1200mg、約100~300mgの量、または約600mgの量で、存在する。本明細書において記載される他の量もまた、様々な用途に適用可能である。
単一の剤形を産生するために薬学的に許容される担体と組み合わせることができるキレート剤の量は、処置を受ける対象および特定の投与様式に応じて変動し得る。キレート剤の好適な投薬量レベルとしては、1日につき、体重1kg当たり約1mg~約500mgが挙げられる。一部の実施形態では、好適な投薬量レベルは、1日につき、体重1kg当たり約20mg~約100mgである。一部の実施形態では、好適な投薬量レベルは、3,4,3-LI-1,2-HOPOについては、体重1kg当たり約10μmol~約100μmolである。一部の実施形態では、好適な投薬量レベルは、5-LIO-Me-3,2-HOPOについては、体重1kg当たり約30μmol~約200μmolである。投薬単位形態は、通常、約20mg~約100mgのキレート剤を含有すると予想される。加えて、医薬組成物は、断続的に、すなわち、毎日、週2回、または週1回の間隔で、投与され得る。しかしながら、特定の対象のための具体的な投薬レベルは、様々な因子に依存することが理解されていると予想される。これらの因子としては、用いられる具体的な化合物の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別、および食生活、キレート剤の投与の時間および経路ならびに排泄の割合、処置に用いられるキレート剤の組合せ、ならびに治療法が求められる特定の疾患または状態の重症度が挙げられる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤として、カプセルに、および/または1つもしくは複数の顆粒に、パッケージングされる。
医薬組成物の好適な投与様式としては、経口、局所、エアロゾル、スプレーによる吸入、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、直腸内、および経膣の投与が挙げられるが、これらに限定されない。非経口という用語には、本明細書において使用されるとき、皮下注射、ならびに静脈内、髄腔内、筋肉内、および胸骨内の注射もしくは注入の技法が含まれる。特定の投与様式は、本発明の化合物を、対象において放射性核種汚染の実際の部位または可能性のある部位に運ぶものである。医薬組成物は、固体、半固体、および/または液体の形態であり得る。一部の実施形態では、上述の製剤のうちの任意のものを、本明細書において提供される金属のいずれかに対して使用することができる。
一部の実施形態では、製剤は、薬学的に許容される担体を含み得る。本明細書において記載される薬学的に許容される担体、たとえば、ビヒクル、アジュバント、賦形剤、および希釈剤は、当業者に周知であり、容易に入手可能である。一部の実施形態では、担体は、本発明の化合物に対して化学的に不活性であり、使用の条件下において、有害な副作用も毒性もまったく有さない。一部の実施形態では、薬学的に許容される担体は、発熱物質を含まない。使用することができる薬学的に許容される担体としては、水、グルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、デンプンペースト、三ケイ酸マグネシウム、タルク、トウモロコシデンプン、ケラチン、コロイド状シリカ、ジャガイモデンプン、および尿素が挙げられるが、これらに限定されない。
経口投与に好適な医薬組成物としては、(a)液体製剤、(b)固体または顆粒として、それぞれ、所定の量の活性成分を含む、カプセル剤、サシェ剤、錠剤、ロゼンジ剤、およびトローチ剤、(c)粉末剤、(d)懸濁液、ならびに(e)好適なエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。液体製剤は、希釈剤、たとえば、水およびアルコールを含み得、任意選択で、薬学的に許容される界面活性剤を含み得る。カプセル形態は、たとえば、界面活性剤、滑沢剤、および不活性充填剤を含有する、通常のハードまたはソフトシェルを有するゼラチンタイプのものであり得る。錠剤形態は、ラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微晶質セルロース、アカシア、ゼラチン、グアーゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸などのうちの1つまたは複数を含み得る。錠剤は、1つまたは複数の着色剤、希釈剤、緩衝化剤、崩壊剤、湿潤剤、保存剤、または香味剤をさらに含んでもよい。
医薬組成物は、単独または他の好適な成分と組み合わせて、吸入を通じて投与されるエアロゾル製剤にすることができる。これらのエアロゾル製剤は、加圧型の許容される推進剤(たとえば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など)または非加圧型の調製物(たとえば、ネブライザーもしくはアトマイザー)に入れることができる。対象の感染部位が、肺である場合、好ましい投与様式は、経口または経鼻のいずれかでのエアロゾル製剤の吸入であり、特に、エアロゾル製剤は、5μm~500μmの平均粒子サイズを含むがこれらに限定されない呼吸可能なサイズの粒子を含み得る。
医薬組成物は、注射用製剤であってもよい。注射用組成物に有効な担体の要件は、当業者に周知である(たとえば、Pharmaceutics and Pharmacy Practice、J. B. Lippincott Company、Philadelphia、Pa.、BankerおよびChalmers編、238~250頁(1982年)およびASHP Handbook on Injectable Drugs、Toissel、第4版、622~630頁(1986年)を参照されたい)。特定の実施形態では、注射用組成物は、静脈内投与される。非経口投与に好適な製剤としては、抗酸化剤、緩衝化剤、静菌剤、および製剤を意図されるレシピエントの血液と等張性にする溶質を含有し得る水性および非水性の等張滅菌注射用溶液、ならびに懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、および保存剤を含み得る水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。
医薬組成物は、賦形剤をさらに含み得る。使用され得る賦形剤としては、1つまたは複数の担体、表面活性剤、増粘剤または乳化剤、固体結合剤、分散および懸濁補助剤、可溶化剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、保存剤、等張剤、およびこれらの組合せが挙げられる。好適な賦形剤の選択および使用は、Gennaro編、Remington: The Science and Practice of Pharmacy、第20版(Lippincott Williams & Wilkins、2003年)に教示されており、この開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
一部の実施形態では、医薬組成物は、以下の表1および/または表2の製剤のうちの1つまたは複数を含み得る。
これらの経口剤形のすべては、さらなる開発に好適であることが見出された。投薬構成の広範な評価の後に、賦形剤であるオレイン酸ナトリウムとブレンドした3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含有するカプセル剤が、以下の理由のため、臨床および可能性として集団災害の状況の両方にとって最適な剤形であると見られた:1)このカプセル剤形は、用量レベルの調節に関して、錠剤剤形よりも高い柔軟性が可能である。2)望ましくない反応をもたらす味の問題が、チュアブル錠剤、水に溶解するボトル入り粉末剤、または水に溶解する分散性顆粒剤と比較して、最小限である。3)カプセル剤は、他の剤形よりも、必要とする清浄飲用水が少なく、用量の投与における正確性が高い。4)カプセル剤は、用量レベルの調節および投与に関して、小児用製剤に適応させることができる(カプセルを開け、粉末をヨーグルトまたはリンゴソースのような混合物にブレンドすることによって)。
一部の実施形態では、活性成分の量を、増加または減少させながら、任意の製剤において提供される任意の比を、維持することができる。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の賦形剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、薬学的に好適な賦形剤としては、マンニトール、ラクトース一水和物、圧縮糖、微晶質セルロース、ヒプロメロース、ポビドン、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、水添植物油(1型)、およびポリソルベート80が挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、i)粉末剤、(ii)経口分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および/または(iv)従来の即時放出錠剤を含む、様々な形態の製剤を、使用することができる。実施例において行われる研究に基づいて、9個の製剤プロトタイプが、即時薬物放出挙動および所望される物理特性を示し、これらを、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。これらの製剤のそれぞれの組成を、実施例ならびに上述の表1および2に要約する。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。
一部の実施形態では、粉末製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、オレイン酸ナトリウム、ならびに任意選択で、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの混合物の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)および0.092gのオレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.092gのオレイン酸ナトリウム、ならびに1gの微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.092gのオレイン酸ナトリウム、ならびに0g~1gの微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含み得る。重量は、製剤の単位当たりのグラム数で列挙されている。
一部の実施形態では、製剤は、経口分散性/溶解性顆粒製剤であり得る。これには、(製剤の単位当たりの成分の重量で)1gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.092gのオレイン酸ナトリウム、0.075gのクロスカルメロースナトリウム、ならびに1.833gの微晶質セルロースおよびグアーゴムが含まれ得る。一部の実施形態では、製剤は、1gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.092gのオレイン酸ナトリウム、0.075gのクロスカルメロースナトリウム、1.533mg/mlのラクトース一水和物、および0.3gのヒプロメロースを含み得る。
一部の実施形態では、経口分散性/溶解性顆粒製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、オレイン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロースおよびグアーゴムの混合物、ラクトース一水和物、ならびにヒプロメロースの薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.092gのオレイン酸ナトリウム、0.075gのクロスカルメロースナトリウム、0~1.833gの微晶質セルロースおよびグアーゴム、0~1.533mg/mlのラクトース一水和物、ならびに0~0.3gのヒプロメロースを含み得る。すべての重量は、別途示されない限り、製剤の単位当たりのグラム数で列挙されている。
一部の実施形態では、製剤は、チュアブル錠製剤であり得る。一部の実施形態では、チュアブル錠製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、オレイン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロースおよびグアーゴムの混合物、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドンの混合物、ならびにマンニトールの薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.5gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.046gのオレイン酸ナトリウム、0.075gのクロスカルメロースナトリウム、1.854gの微晶質セルロースおよびグアーゴム、ならびに0.025gのステアリン酸マグネシウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.5gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.046gのオレイン酸ナトリウム、1.929gのラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドン、ならびに0.025gのステアリン酸マグネシウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.5gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.046gのオレイン酸ナトリウム、0.075gのクロスカルメロースナトリウム、0.927gの微晶質セルロースおよびグアーゴム、0.9227gのマンニトール、ならびに0.025gのステアリン酸マグネシウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.5gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.046gのオレイン酸ナトリウム、0~0.075gのクロスカルメロースナトリウム、0~1.854gの微晶質セルロースおよびグアーゴム、0.025gのステアリン酸マグネシウム、0~1.929gのラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドン、ならびに0~0.9227gのマンニトールを含み得る。すべての重量は、製剤の単位当たりのグラム数で列挙されている。
一部の実施形態では、即時放出錠製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、オレイン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムの薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.5gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.046gのオレイン酸ナトリウム、0.084gのクロスカルメロースナトリウム、0.41gの微晶質セルロース、0.005gのコロイド状二酸化ケイ素、および0.005gのステアリン酸マグネシウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.5gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.046gのオレイン酸ナトリウム、0.092gのクロスカルメロースナトリウム、0.501gの微晶質セルロース、0.006gのコロイド状二酸化ケイ素、および0.006gのステアリン酸マグネシウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.5gの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、0.046gのオレイン酸ナトリウム、0.084~0.092gのクロスカルメロースナトリウム、0.41g~0.501gの微晶質セルロース、0.005g~0.006gのコロイド状二酸化ケイ素、および0.005g~0.006gのステアリン酸マグネシウムを含み得る。すべての重量は、製剤の単位当たりのグラム数で列挙されている。
一部の実施形態では、製剤は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の保管条件下において、6カ月またはそれよりも長く、安定であり得る。そのような安定な製剤は、粉末製剤、チュアブル錠製剤、即時放出錠製剤、500mgのカプセル製剤、ならびに100mgのカプセル製剤であり得る。これらのプロトタイプ製剤のそれぞれの組成を、以下に要約する。
一部の実施形態では、粉末製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、オレイン酸ナトリウム、ならびに微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの混合物の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、500mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、46mgのオレイン酸ナトリウム、ならびに500mgの微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースを含み得る。すべての重量は、製剤の単位当たりのミリグラム数で列挙されている。
一部の実施形態では、チュアブル錠製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、オレイン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロースおよびグアーゴムの混合物、マンニトール、ならびにステアリン酸マグネシウムの薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、500mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、46mgのオレイン酸ナトリウム、75mgのクロスカルメロースナトリウム、927mgの微晶質セルロースおよびグアーゴム、927mgのマンニトール、ならびに25mgのステアリン酸マグネシウムを含み得る。すべての重量は、製剤の単位当たりのミリグラム数で列挙されている。
一部の実施形態では、即時放出錠製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)、オレイン酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、微晶質セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムの薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、500mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)、46mgのオレイン酸ナトリウム、92mgのクロスカルメロースナトリウム、501mgの微晶質セルロース、6mgのコロイド状二酸化ケイ素、および6mgのステアリン酸マグネシウムを含み得る。重量は、製剤の単位当たりのミリグラム数で列挙されている。
一部の実施形態では、3,4,3-LI(1,2-HOPO)およびオレイン酸ナトリウムの薬学的に好適な組成物を含む、500mgのカプセル製剤が、提供され得る。一部の実施形態では、本組成物は、500mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)および55.6mgのオレイン酸ナトリウムを含み得る。
一部の実施形態では、3,4,3-LI(1,2-HOPO)およびオレイン酸ナトリウムの薬学的に好適な組成物を含む、100mgのカプセル製剤が、提供され得る。一部の実施形態では、本組成物は、100mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)および11.1 mgのオレイン酸ナトリウムを含み得る。
製剤は、体表面積に基づくマウス用量からヒトに相当する用量HEDへの許容される変換システムを使用して、2.5、12.5、25、および50μmol/kgのヒト用量を含むがこれらに限定されない、様々な用量での継続的な注射または経管摂取を介した非経口(ip)または経口(po)での投与用に構成され得る。非経口製剤は、純粋な3,4,3-LI(1,2-HOPO)であり得るが、経口製剤は、90:10の重量比の3,4,3-LI(1,2-HOPO)およびオレイン酸ナトリウムを含み得る。
一部の実施形態では、腹腔内注射用製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、30μmol/kg腹腔内の濃度(およそでヒト用量2.5μmol/kgに相当する)の3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。
一部の実施形態では、経口製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)およびオレイン酸ナトリウムの薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、90:10の重量比の3,4,3-LI(1,2-HOPO)およびオレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、150μmol/kg経口の濃度の3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、300μmol/kg経口の濃度の3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、300μmol/kg経口の濃度の3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、150μmol/kg経口~600μmol/kg経口の濃度の3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。
一部の実施形態では、腹腔内注射、経口、または静脈内注射用の製剤は、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)およびオレイン酸ナトリウムの薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1μmol/kgの投薬量の[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)および0%オレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1μmol/kgの投薬量の[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)および10%オレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1800μmol/kgの投薬量の[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)および0%オレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1800μmol/kgの投薬量の[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)および10%オレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1μmol/kg~1800μmol/kgの投薬量の[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)および0~10%オレイン酸ナトリウムを含み得る。
一部の実施形態では、経口で投与されるカプセル製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、50μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、100μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、200μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、50μmol/kg~200μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含み得る。
実施例(実施例10~11)に概説されるように、経口透過促進剤を使用した活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性の強化を、評価した。15種類の異なる透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いたin vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について、透過性の有意な増加が観察された。他の試験した製剤はすべて、透過性の改善を示さなかったかまたはほとんど示さなかった。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の賦形剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、賦形剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、カプロラクタム、ポリソルベート80、デオキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、1-フェニルピペラジン、ピペリン、メントン、ラブラファック親油性WL 1349、ゲルシア44/14、ラブラフィルM2130
CS、ラブラフィルM2125 CS、マイシン35-1、ペセオール、ラブラソール、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、スパン-80(モノオレイン酸ソルビタン)、Triton X-100、グリココール酸ナトリウム水和物、コール酸、ヘプタン酸、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、1-オクチル-2-ピロリドン、1-メチルピペラジン、1-メチル-2-ピロリジノン、n-カプロン酸、サリチル酸ナトリウム、(±)-リモネン、L-フェンコン、シネオール、ピネンオキシド、2-オクチル-1-ドデカノール、クミンシード油、カプロイルPGMC、カプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール)、ラウログリコールFCC、ラウログリコール90、ラブラファックPG、トランスクトール、ゲルシア50/13、およびラブラフィルM1944 CSを挙げることができるが、これらに限定されない。
CS、ラブラフィルM2125 CS、マイシン35-1、ペセオール、ラブラソール、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、スパン-80(モノオレイン酸ソルビタン)、Triton X-100、グリココール酸ナトリウム水和物、コール酸、ヘプタン酸、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、1-オクチル-2-ピロリドン、1-メチルピペラジン、1-メチル-2-ピロリジノン、n-カプロン酸、サリチル酸ナトリウム、(±)-リモネン、L-フェンコン、シネオール、ピネンオキシド、2-オクチル-1-ドデカノール、クミンシード油、カプロイルPGMC、カプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール)、ラウログリコールFCC、ラウログリコール90、ラブラファックPG、トランスクトール、ゲルシア50/13、およびラブラフィルM1944 CSを挙げることができるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本組成物は、1mg/mlの濃度の3,4,3-LI(1,2-HOPO)および10mg/mlの濃度のポリソルベート80を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1mg/mlの濃度の3,4,3-LI(1,2-HOPO)および2.5mg/mlの濃度の2-オクチル-1-ドデカノールを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1mg/mlの濃度の3,4,3-LI(1,2-HOPO)および2.5mg/mlの濃度のオレイン酸ナトリウムを含み得る。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の賦形剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、薬学的に好適な賦形剤としては、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カプロラクタム、ポリソルベート80、デオキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、1-フェニルピペラジン、ピペリン、メントン、ラブラファック親油性、ゲルシア44/14、ラブラフィルM2130 CS、ラブラフィルM2125 CS、マイシン35-1、ペセオール、ラブラソール、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、スパン-80(モノオレイン酸ソルビタン)、triton X-100、グリココール酸ナトリウム水和物、コール酸、ヘプタン酸、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、1-オクチル-2-ピロリドン、1-メチルピペラジン、1-メチル-2-ピロリジノン、n-カプロン酸、サリチル酸ナトリウム、(±)-リモネン、L-フェンコン、シネオール、ピネンオキシド、2-オクチル-1-ドデカノール、クミンシード油、カプロイルPGMC、カプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール)、ラウログリコールFCC、ラウログリコール90、ラブラファックPG、トランスクトール、ゲルシア50/13、ラブラフィルM1944 CS、マンニトール、圧縮糖、微晶質セルロースおよびグアーゴムの共処理物(coprocessed microcrystalline cellulose
and guar gum)、ラクトース一水和物およびポビドンの共処理物(coprocessed lactose monohydrate and povidone)、微晶質セルロース、ラクトース一水和物、ポビドン、HPMC、ヒプロメロース、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロース、1型水添植物油、ラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドンの共処理物(co-processed lactose monohydrate, povidone and crospovidone)、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの共処理物(co-processed microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose)、マルトデキストリン、クエン酸ナトリウム、ならびに/または塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
and guar gum)、ラクトース一水和物およびポビドンの共処理物(coprocessed lactose monohydrate and povidone)、微晶質セルロース、ラクトース一水和物、ポビドン、HPMC、ヒプロメロース、アルファ化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロース、1型水添植物油、ラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドンの共処理物(co-processed lactose monohydrate, povidone and crospovidone)、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの共処理物(co-processed microcrystalline cellulose and carboxymethyl cellulose)、マルトデキストリン、クエン酸ナトリウム、ならびに/または塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の透過促進剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、透過促進剤としては、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カプロラクタム、ポリソルベート80、デオキシコール酸ナトリウム、ミリスチン酸イソプロピル、1-フェニルピペラジン、ピペリン、メントン、ラブラファック親油性、ゲルシア44/14、ラブラフィルM2130 CS、ラブラフィルM2125 CS、マイシン35-1、ペセオール、ラブラソール、デシル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、スパン-80(モノオレイン酸ソルビタン)、triton X-100、グリココール酸ナトリウム水和物、コール酸、ヘプタン酸、パルミチン酸イソプロピル、ラウリン酸メチル、オレイン酸ナトリウム、尿素、1-オクチル-2-ピロリドン、1-メチルピペラジン、1-メチル-2-ピロリジノン、n-カプロン酸、サリチル酸ナトリウム、(±)-リモネン、L-フェンコン、シネオール、ピネンオキシド、2-オクチル-1-ドデカノール、クミンシード油、カプロイルPGMC、カプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール)、ラウログリコールFCC、ラウログリコール90、ラブラファックPG、トランスクトール、ゲルシア50/13、および/またはラブラフィルM1944 CSが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本組成物は、1重量%~10重量%のオレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg~100mgのオレイン酸ナトリウムを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、0.1mg/mlの濃度のラウリル硫酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のカプロラクタムを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のポリソルベート80を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のポリソルベート80を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、10mg/mlの濃度のポリソルベート80を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/ml~10mg/mlの濃度のポリソルベート80を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のデオキシコール酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、10mg/mlの濃度のデオキシコール酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/ml~10mg/mlの濃度のデオキシコール酸ナトリウムを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のミリスチン酸イソプロピルを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、10mg/mlの濃度のミリスチン酸イソプロピルを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/ml~10mg/mlの濃度のミリスチン酸イソプロピルを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度の1-フェニルピペラジンを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のピペリンを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のメントンを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラブラファック親油性WL 1349を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のゲルシア44/14を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、20mg/mlの濃度のゲルシア44/14を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1mg/ml~40mg/mlの濃度のゲルシア44/14を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラブラフィルM2130 CSを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラブラフィルM2125 CSを含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のマイシン35-1を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、20mg/mlの濃度のマイシン35-1を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1mg/m~40mg/mlの濃度のマイシン35-1を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のペセオール35-1を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、20mg/mlの濃度のペセオール35-1を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1mg/m~40mg/mlの濃度のペセオール35-1を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラブラソールを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.2mg/mlの濃度のデシル硫酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.2mg/mlの濃度のオクチル硫酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1mg/mlの濃度のデシルトリメチルアンモニウムブロミドを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のスパン-80(モノオレイン酸ソルビタン)を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のtriton X-100を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、1.0mg/mlの濃度のグリココール酸ナトリウム水和物を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のコール酸を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のヘプタン酸を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のパルミチン酸イソプロピルを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のラウリン酸メチルを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のオレイン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度の尿素を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度の1-オクチル-2-ピロリドンを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度の1-メチルピペラジンを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度の1-メチル-2-ピロリジノンを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のn-カプロン酸を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のサリチル酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度の(±)-リモネンを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のL-フェンコンを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のシネオールを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のピネンオキシドを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度の2-オクチル-1-ドデカノールを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2.5mg/mlの濃度のクミンシード油を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のカプロイルPGMCを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のカプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール)を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラウログリコールFCCを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラウログリコール90を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラブラファックPGを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のトランスクトールを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のゲルシア50/13を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、5mg/mlの濃度のラブラフィルM1944 CSを含み得る。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の希釈剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、希釈剤としては、マンニトール、圧縮糖、微晶質セルロースおよびグアーゴムの共処理物、ラクトース一水和物およびポビドンの共処理物、微晶質セルロース、ならびにラクトース一水和物が挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本組成物は、10重量%の希釈剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、70重量%の希釈剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、10重量%~70重量%の希釈剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のマンニトールを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度の圧縮糖を含み得る。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の結合剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、結合剤としては、ポビドン、HPMC、ヒプロメロース、およびアルファ化デンプンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本組成物は、10重量%の結合剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、70重量%の結合剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、10重量%~70重量%の結合剤を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のポビドンを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のヒプロメロースを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のアルファ化デンプンを含み得る。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の崩壊剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、およびクロスポビドンが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本組成物は、2重量%の崩壊剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、8重量%の崩壊剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2重量%~8重量%の崩壊剤を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のクロスカルメロースナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のデンプングリコール酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のクロスポビドンを含み得る。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)ならびに1つまたは複数の滑沢剤および滑剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、滑沢剤および滑剤としては、コロイド状二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、本組成物は、0.2重量%の滑沢剤および滑剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、20重量%の滑沢剤および滑剤を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.2重量%~20重量%の滑沢剤および滑剤を含み得る。
一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のコロイド状二酸化ケイ素を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度のステアリン酸マグネシウムを含み得る。
一部の実施形態では、製剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)および1つまたは複数の他の賦形剤の薬学的に好適な組成物を含み得る。一部の実施形態では、他の賦形剤としては、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロース、微晶質セルロースおよびグアーゴム、1型水添植物油、ラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドンの共処理物、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの共処理物、マルトデキストリン、クエン酸ナトリウム、ならびに塩化ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されない。
一部の実施形態では、本組成物は、2mg/mlの濃度の1型水添植物油を含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.008Mの濃度のクエン酸ナトリウムを含み得る。一部の実施形態では、本組成物は、0.14Mの濃度の塩化ナトリウムを含み得る。
本発明において使用するのに好適な1,2-HOPOおよび3,2-HOPOキレート剤は、米国特許第4,698,431号(「Hydroxypyridonate Chelating Agents」)、同第5,634,901号(「3-Hydroxy-2(1H)-pyridonate Chelating Agents」)、および同第5,892,029号(「3-Hydroxy-2(1H)-pyridonate
Chelating Agents」)に教示されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
Chelating Agents」)に教示されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
好適な1,2-HOPOキレート剤としては、以下の構造によって定義される分子が挙げられるが、これらに限定されず、
式中、Rは、ヒドロキシ基または
であり、R1およびR2は、H、--CH3、--CH2CH3、および--CH2--φからなる群から選択され、Xは、水素、アルカリ金属イオン、または第四級アンモニウムイオンのいずれかである。
好適な1,2-HOPOキレート剤としては、
を含む、複数のHOPO型の構造を組み込んだ分子が挙げられるが、これらに限定されず、式中、l、m、およびnは、1~20の整数である。本発明の特定の実施形態では、mは、3である。本発明の特定の実施形態では、mは、3であり、nは、4である。本発明の特定の実施形態では、lおよびnは、3であり、mは、4である。
好適な1,2-HOPOおよび3,2-HOPOキレート剤としては、複数のキレート機能性単位が、1つまたは複数の結合メンバーによって結合されたものから構成されるキレート剤が挙げられるが、これらに限定されず、前記キレート機能性単位は、独立して、
からなる群から選択され、前記キレート剤の前記複数のキレート機能性単位のうちの少なくとも1つが、
であり、式中、R1およびR2は、独立して、水素、C1~4脂肪族炭化水素基、および単一のハロゲン化物、ヒドロキシ、カルボキシ、アクリルアミド基、またはアリール基で置換されたC1~4脂肪族炭化水素基からなる群から選択され、R’は、結合メンバーへの結合、水素原子、C1~8脂肪族炭化水素基、アリール基、およびアミノ基、カルボキシ基、またはヒドロキシ基で置換されたC1~8脂肪族炭化水素基からなる群から選択されるメンバーである。
好適な3,2-HOPOキレート剤としては、構造:
を有するキレート剤が挙げられるが、これらに限定されず、式中、R1は、水素、C1~4脂肪族炭化水素基、および単一のハロゲン化物基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、またはアリール基で置換されたC1~4脂肪族炭化水素基からなる群から選択されるメンバーであり、Zは、O、NH、N--アルキル、およびN--アリールからなる群から選択されるメンバーであり、aは、2~4であり、bは、2~4である。
好適な1,2-HOPOおよび好適な3,2-HOPOを、図1に示す。
1,2-HOPOおよび3,2-HOPOキレート剤を合成するための方法は、米国特許第4,698,431号、同第5,634,901号、および同第5,892,029号に教示されており、これらのすべては、参照により本明細書に組み込まれる。
キレート剤は、アクチニドおよび/またはランタニド、たとえば、Eu、Pu、Np、Th、Am、および/またはCfのカチオン、たとえば、152Eu(III)、241Am(III)、238Pu(IV)、237Np(IV)、237Np(V)、および233U(VI)のものと結合するもしくはそれをキレートすることができるか、またはそれと安定な錯体を形成することができる。
本明細書において提供される実施形態は、キレーターのプロドラッグを含む。そのようなプロドラッグは、一般に、in vivoで、必要とされる化合物に容易に変換可能である、化合物の機能的誘導体である。したがって、本方法において、「投与すること」という用語は、具体的に開示されている化合物または具体的に開示されていない可能性があるが、それを必要とする対象に投与した後に、in vivoで示された化合物に変換される化合物を用いた、記載されている様々な障害の処置を包含するものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、たとえば、Wermuth編、The Practice of Medicinal Chemistry、第2版、561~586頁のWermuth、「Designing Prodrugs and Bioprecursors」(Academic Press、2003年)に記載されている。プロドラッグには、in vivo(たとえば、ヒトの体内)で加水分解されて、本発明の化合物またはその塩を産生するエステルが含まれる。好適なエステル基としては、限定することなく、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特に、それぞれのアルキルまたはアルケニル部分が、好ましくは6個以下の炭素原子を有す、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸、およびアルカン二酸(alkanedioic acid)に由来するものが挙げられる。例示的なエステルとしては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、クエン酸エステル、コハク酸エステル、およびエチルコハク酸エステルが挙げられる。
使用の方法
一部の実施形態では、重金属曝露について、対象を処置するための方法が、提供される。本方法は、過剰量の、重金属、アクチニド、および/もしくはランタニド、またはこれらの混合物のうちの1つまたは複数を有する対象に、治療有効量の、1,2-HOPOキレート剤を含む医薬製剤を投与することを含む。治療法のさらなる選択肢はまた、米国特許公開第20120214843号に提供されており、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。処置の方法は、そのような処置を必要とする対象に、キレート剤(本明細書において提供されるような)を含む、治療有効量の1つまたは複数の医薬組成物を投与することによって、必要とする対象を処置することを含み得る。一部の実施形態において、対象は、1つまたは複数の公知または未知のアクチニドおよび/もしくはランタニド、またはその混合物に、曝露されているか、それと接触しているか、またはそれによって汚染されている。
一部の実施形態では、重金属曝露について、対象を処置するための方法が、提供される。本方法は、過剰量の、重金属、アクチニド、および/もしくはランタニド、またはこれらの混合物のうちの1つまたは複数を有する対象に、治療有効量の、1,2-HOPOキレート剤を含む医薬製剤を投与することを含む。治療法のさらなる選択肢はまた、米国特許公開第20120214843号に提供されており、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。処置の方法は、そのような処置を必要とする対象に、キレート剤(本明細書において提供されるような)を含む、治療有効量の1つまたは複数の医薬組成物を投与することによって、必要とする対象を処置することを含み得る。一部の実施形態において、対象は、1つまたは複数の公知または未知のアクチニドおよび/もしくはランタニド、またはその混合物に、曝露されているか、それと接触しているか、またはそれによって汚染されている。
本発明は、記載される特定の実施形態に制限されるものではなく、したがって、当然ながら、変動し得ることを、理解されたい。本明細書において使用される用語は、特定の実施形態を説明する目的のものにすぎず、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ制限されるため、用語は、制限することを意図するものではないこともまた、理解されたい。
値の範囲が提供される場合、文脈により別途明確に示されない限り、下限の単位の10分の1まで、その範囲の上限と下限の間の中間にあるそれぞれの値もまた、具体的に開示されると理解される。任意の言及された値または言及された範囲の中間にある値と、任意の他の言及された値またはその言及された範囲の中間にある値の間のより小さな範囲はそれぞれ、本発明に包含される。これらのより小さな範囲の上限および下限は、独立して、その範囲に含まれるかまたはそこから除外されてもよく、上下限のいずれかがより小さな範囲に含まれる場合、いずれも含まれない場合、または両方が含まれる場合、そのそれぞれの範囲もまた、本発明に包含され、その言及された範囲において任意の上下限が具体的に除外される場合がある。言及された範囲が、上下限の一方または両方を含む場合、これらの含まれる上下限のうちのいずれかまたは両方を除外した範囲もまた、本発明に含まれる。
別途定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって広く理解されているものと同じ意味を有する。本明細書において記載されるものと類似または同等のあらゆる方法および材料を、本発明の実施または試験で使用できるが、ここで好適な方法および材料を記載する。本明細書において言及されたすべての刊行物は、参照により本開示に組み込まれ、刊行物で引用されたものに関連する方法および/または材料を開示および記載する。
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形の「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」は、文脈により別途明確に示されない限り、複数形の参照物を含むことに留意されたい。したがって、たとえば、「1つのキレート剤(a chelating agent)」への言及は、複数のそのようなキレート剤を含むなどとなる。
本発明を記載してきたが、以下の実施例は、本主題の発明を例示するために、例として提供されるものであり、限定として提供されるものではない。
(実施例1)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究
概要
この報告に記載される分析研究の目標は、8週間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の条件下において、3,4,3-LI(1,2-HOPO)と選択された医薬賦形剤との間の相互作用を評価することであった。様々な試料の物理的な外観および効力を、目視観察および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって、T=0、2、4、および8週間で、評価した。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究
概要
この報告に記載される分析研究の目標は、8週間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の条件下において、3,4,3-LI(1,2-HOPO)と選択された医薬賦形剤との間の相互作用を評価することであった。様々な試料の物理的な外観および効力を、目視観察および高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって、T=0、2、4、および8週間で、評価した。
HPLCシステム適合性および直線性を、それぞれの時点で検証し、プロトコール要件に含めた。試験した14種類の化合物のうち、4種類の賦形剤(アルファ化デンプン、圧縮糖、プロビドン(providone)、および水添植物油)は、3,4,3-LI(1,2-
HOPO)の純度の低下または特定の不純物含量の増加をもたらした。これらの結果を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のバイオアベイラビリティの強化に関するさらなる調査のために考慮に入れる。
HOPO)の純度の低下または特定の不純物含量の増加をもたらした。これらの結果を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のバイオアベイラビリティの強化に関するさらなる調査のために考慮に入れる。
1.研究の目的
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
2.研究の目標
本研究の目標は、8週間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の条件下において、3,4,3-LI(1,2-HOPO)と選択された医薬賦形剤との間の相互作用を評価することであり、以下のものが含まれた。
a.マンニトール
b.ラクトース一水和物
c.圧縮糖
d.微晶質セルロース
e.ヒプロメロース
f.ポビドン
g.アルファ化デンプン
h.クロスカルメロースナトリウム
i.デンプングリコール酸ナトリウム
j.クロスポビドン
k.コロイド状二酸化ケイ素
l.ステアリン酸マグネシウム
m.1型水添植物油
n.ポリソルベート80(PS)、NF(Spectrum Chemicals、カタログ番号PO138)
本研究の目標は、8週間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の条件下において、3,4,3-LI(1,2-HOPO)と選択された医薬賦形剤との間の相互作用を評価することであり、以下のものが含まれた。
a.マンニトール
b.ラクトース一水和物
c.圧縮糖
d.微晶質セルロース
e.ヒプロメロース
f.ポビドン
g.アルファ化デンプン
h.クロスカルメロースナトリウム
i.デンプングリコール酸ナトリウム
j.クロスポビドン
k.コロイド状二酸化ケイ素
l.ステアリン酸マグネシウム
m.1型水添植物油
n.ポリソルベート80(PS)、NF(Spectrum Chemicals、カタログ番号PO138)
3.実験の設計
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の安定性を、以下の表1.1に列挙されている条件に従って試験した。すべての試験試料は、研究の間、40mLのUSP Type 1透明ガラスバイアル(外径28mm×高さ95mm、24mmネジ蓋)に入れ、アルミ箔で包んで保管した。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の安定性を、以下の表1.1に列挙されている条件に従って試験した。すべての試験試料は、研究の間、40mLのUSP Type 1透明ガラスバイアル(外径28mm×高さ95mm、24mmネジ蓋)に入れ、アルミ箔で包んで保管した。
表1.2は、本研究において使用した賦形剤および様々な薬物-賦形剤の比の一覧を示す。
*これらの賦形剤は、通常、チュアブル錠剤、経口分散剤(ODT)、および口内溶解錠剤の開発において使用される。
**それぞれの組合せのプラセボ調製物については、指定された量の賦形剤を、1つの条件
当たり1つのバイアルに別個に計量したが、API対照は除く。
4.材料および方法
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード-供給業者:Ricca
塩酸 ACSグレード-供給業者:EMD
水酸化ナトリウム ACSグレード-供給業者:BDH
ギ酸 HPLCグレード-供給業者:EMD
アセトニトリル HPLCグレード-供給業者:Fischer
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
ヒプロメロース、置換型2910、50mPa・s、USP Spectrum Chemicals、カタログ番号HY122
マンニトール、USP Spectrum Chemicals、カタログ番号MA165
ラクトース一水和物、粉末、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号LA106
微晶質セルロース、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号C1679
圧縮糖、NF Domino Specialty Ingredients
ポビドンK-29/32、USP Plasdone K29/32、ISP Technologies
アルファ化デンプン、NF(Starch 1500) Colorcon, Inc
クロスカルメロースナトリウム、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号C1366
デンプングリコール酸ナトリウム、A型、pH5.5~7.5、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号S1962
クロスポビドン、NF ポリプラスドン(Polyplasdone)、ISP Technologies
コロイド状二酸化ケイ素、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号S1510
ステアリン酸マグネシウム、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号MA130
1型水添植物油、NF Lubritab、JRS Pharma
ポリソルベート80、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号PO138
試験試料:
所望される量の3,4,3-LI(1,2-HOPO)および賦形剤(いずれも40番の篩でスクリーニング)をバイアルに計量することによって、それぞれの試験混合物を調製した。両方の成分を、まず、清浄なガラス棒を使用して混合した後、ボルテックスした。それぞれの時間間隔で、1つのバイアルを、対応するプラセボ調製物とともにそれぞれの薬物-賦形剤系列から取り出し、以下に記載されるように試験した。
b.試料の特徴付け
目視観察:
それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および物理的形態の記録からなっていた。
c.クロマトグラフィーアッセイおよび純度の評価
標準ストック溶液:
それぞれの標準ストック溶液について、試験物品を計量し(200mg)、超音波処理によって30mLの希釈剤(水:アセトニトリル=90%:10%)中に溶解した。室温で平衡化した後、標準溶液の体積を、50mLに調節した。標準ストック溶液は、二連で調製し、作業標準溶液は、それぞれのストックを希釈剤で所望される濃度に希釈することによって調製した。
較正標準物:
それぞれの実験につき、異なる濃度の5つの較正標準溶液を、希釈剤を使用してストック溶液から調製した。較正標準物の濃度は、1.6~2.4mg/mLであった。較正標準溶液をクロマトグラフィーにかけて、濃度範囲にわたって較正曲線の直線性を示した。
クロマトグラフィー純度:
試験物品の純度の評価のために、上記で調製した較正標準溶液のうちの1つを、使用した。
試料の調製:
それぞれの試料について、最終濃度2mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を達成するように、25mLの希釈剤を試料バイアルに添加した。バイアルを、次いで、15分間機械的に振盪させた後、試料溶液を遠心分離し(10,000rpm、10分間)、上清をアッセイに使用した。
プラセボの調製:
25mLの希釈剤を、プラセボバイアルのそれぞれに添加した。バイアルを、次いで、15分間機械的に振盪させた後、試料溶液を遠心分離し(10,000rpm、10分間)、上清をアッセイに使用した。
分析方法:
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95%H2O:5%ACN中0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 10μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分間
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
分析の流れ:
適合性の要件:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に希釈剤/ブランクによる干渉がないものとする。5回の複製システム適合性注入の相対標準偏差(RSD%)は、2.0%よりも低いものとする。第2の標準物の応答係数が、95~105%の範囲内であること。システム直線性標準物の相関係数(R2)が、0.990よりも高いこと。
**それぞれの組合せのプラセボ調製物については、指定された量の賦形剤を、1つの条件
当たり1つのバイアルに別個に計量したが、API対照は除く。
4.材料および方法
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード-供給業者:Ricca
塩酸 ACSグレード-供給業者:EMD
水酸化ナトリウム ACSグレード-供給業者:BDH
ギ酸 HPLCグレード-供給業者:EMD
アセトニトリル HPLCグレード-供給業者:Fischer
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
ヒプロメロース、置換型2910、50mPa・s、USP Spectrum Chemicals、カタログ番号HY122
マンニトール、USP Spectrum Chemicals、カタログ番号MA165
ラクトース一水和物、粉末、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号LA106
微晶質セルロース、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号C1679
圧縮糖、NF Domino Specialty Ingredients
ポビドンK-29/32、USP Plasdone K29/32、ISP Technologies
アルファ化デンプン、NF(Starch 1500) Colorcon, Inc
クロスカルメロースナトリウム、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号C1366
デンプングリコール酸ナトリウム、A型、pH5.5~7.5、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号S1962
クロスポビドン、NF ポリプラスドン(Polyplasdone)、ISP Technologies
コロイド状二酸化ケイ素、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号S1510
ステアリン酸マグネシウム、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号MA130
1型水添植物油、NF Lubritab、JRS Pharma
ポリソルベート80、NF Spectrum Chemicals、カタログ番号PO138
試験試料:
所望される量の3,4,3-LI(1,2-HOPO)および賦形剤(いずれも40番の篩でスクリーニング)をバイアルに計量することによって、それぞれの試験混合物を調製した。両方の成分を、まず、清浄なガラス棒を使用して混合した後、ボルテックスした。それぞれの時間間隔で、1つのバイアルを、対応するプラセボ調製物とともにそれぞれの薬物-賦形剤系列から取り出し、以下に記載されるように試験した。
b.試料の特徴付け
目視観察:
それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および物理的形態の記録からなっていた。
c.クロマトグラフィーアッセイおよび純度の評価
標準ストック溶液:
それぞれの標準ストック溶液について、試験物品を計量し(200mg)、超音波処理によって30mLの希釈剤(水:アセトニトリル=90%:10%)中に溶解した。室温で平衡化した後、標準溶液の体積を、50mLに調節した。標準ストック溶液は、二連で調製し、作業標準溶液は、それぞれのストックを希釈剤で所望される濃度に希釈することによって調製した。
較正標準物:
それぞれの実験につき、異なる濃度の5つの較正標準溶液を、希釈剤を使用してストック溶液から調製した。較正標準物の濃度は、1.6~2.4mg/mLであった。較正標準溶液をクロマトグラフィーにかけて、濃度範囲にわたって較正曲線の直線性を示した。
クロマトグラフィー純度:
試験物品の純度の評価のために、上記で調製した較正標準溶液のうちの1つを、使用した。
試料の調製:
それぞれの試料について、最終濃度2mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を達成するように、25mLの希釈剤を試料バイアルに添加した。バイアルを、次いで、15分間機械的に振盪させた後、試料溶液を遠心分離し(10,000rpm、10分間)、上清をアッセイに使用した。
プラセボの調製:
25mLの希釈剤を、プラセボバイアルのそれぞれに添加した。バイアルを、次いで、15分間機械的に振盪させた後、試料溶液を遠心分離し(10,000rpm、10分間)、上清をアッセイに使用した。
分析方法:
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95%H2O:5%ACN中0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
流速: 1.0mL/分
注入体積: 10μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分間
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
分析の流れ:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に希釈剤/ブランクによる干渉がないものとする。5回の複製システム適合性注入の相対標準偏差(RSD%)は、2.0%よりも低いものとする。第2の標準物の応答係数が、95~105%の範囲内であること。システム直線性標準物の相関係数(R2)が、0.990よりも高いこと。
5.結果
a.システム適合性
システム適合性および直線性の結果を、すべての時点(T=0、2、4、および8週間)に関して、表1.5~表1.8に要約する。システム適合性および直線性のすべての結果を、プロトコール要件に含んだ。調製された較正標準曲線は、直線であることがわかり、相関係数は、較正曲線とともに、表に含まれる。
a.システム適合性
システム適合性および直線性の結果を、すべての時点(T=0、2、4、および8週間)に関して、表1.5~表1.8に要約する。システム適合性および直線性のすべての結果を、プロトコール要件に含んだ。調製された較正標準曲線は、直線であることがわかり、相関係数は、較正曲線とともに、表に含まれる。
b.安定性の判定
適合性研究の結果を、表1.9~表1.23に要約する。試験物品3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、対照試料中、記載される条件(25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%)下において、8週間にわたって安定であった。ほとんどの賦形剤-API混合物は、類似の安定性を呈したが、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のHPLC純度の見かけ上の低下をもたらしたアルファ化デンプン(表1.15)および水添植物油(表1.21)を含む混合物を除く。加えて、アルファ化デンプン(表1.15)、圧縮糖(表1.11)、プロビドン(表1.14)、および水添植物油(表1.21)を含有する賦形剤-API混合物について、特定の純度の増加が、観察された。
適合性研究の結果を、表1.9~表1.23に要約する。試験物品3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、対照試料中、記載される条件(25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%)下において、8週間にわたって安定であった。ほとんどの賦形剤-API混合物は、類似の安定性を呈したが、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のHPLC純度の見かけ上の低下をもたらしたアルファ化デンプン(表1.15)および水添植物油(表1.21)を含む混合物を除く。加えて、アルファ化デンプン(表1.15)、圧縮糖(表1.11)、プロビドン(表1.14)、および水添植物油(表1.21)を含有する賦形剤-API混合物について、特定の純度の増加が、観察された。
6.結論
一連の一般的に使用される医薬賦形剤を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)との相互作用および適合性に関して、試験した。試験したそれらの14種類の化合物のうち、4種類の賦形剤(アルファ化デンプン、圧縮糖、プロビドン、および水添植物油)は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の純度の低下または特定の不純物含量の増加をもたらした。それらの4種類の賦形剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の今後の製剤では避けるものとする。
(実施例2)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性
一連の一般的に使用される医薬賦形剤を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)との相互作用および適合性に関して、試験した。試験したそれらの14種類の化合物のうち、4種類の賦形剤(アルファ化デンプン、圧縮糖、プロビドン、および水添植物油)は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の純度の低下または特定の不純物含量の増加をもたらした。それらの4種類の賦形剤は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の今後の製剤では避けるものとする。
(実施例2)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性
概要
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性を、評価した。4種類の経口剤形を調査した:(i)ボトル入り粉末剤、(ii)分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および(iv)従来の即時放出錠剤。行った研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した9種類の製剤プロトタイプを、特定し、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。これらのプロトタイプ製剤のそれぞれの組成を、表2.1に要約および表示する。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。これらの製剤の安定性を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のヒトでの初回臨床試験の前に評価する。これらの安定性研究はまた、ボトル入り粉末剤組成物A2を含むカプセルも含み、カプセルは、臨床環境において、用量レベルを調節するための最適な剤形であり得る。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性を、評価した。4種類の経口剤形を調査した:(i)ボトル入り粉末剤、(ii)分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および(iv)従来の即時放出錠剤。行った研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した9種類の製剤プロトタイプを、特定し、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。これらのプロトタイプ製剤のそれぞれの組成を、表2.1に要約および表示する。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。これらの製剤の安定性を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のヒトでの初回臨床試験の前に評価する。これらの安定性研究はまた、ボトル入り粉末剤組成物A2を含むカプセルも含み、カプセルは、臨床環境において、用量レベルを調節するための最適な剤形であり得る。
1.研究の目的
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
2.研究の目標
本研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤を開発することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いおよびより高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、以下を含むいくつかの経口製剤を、開発研究に含めた。
- ボトル入り粉末剤(PIB)
- 経口分散性/溶解性顆粒剤
- チュアブル錠剤
- 従来の経口錠剤
本研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤を開発することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いおよびより高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、以下を含むいくつかの経口製剤を、開発研究に含めた。
- ボトル入り粉末剤(PIB)
- 経口分散性/溶解性顆粒剤
- チュアブル錠剤
- 従来の経口錠剤
3.実験の設計
好適な賦形剤を、薬物-賦形剤適合性研究(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤の適合性研究、実施例1)の結果に基づいて選択し、選択された製剤の開発の実行可能性に関して、評価した。すべての試験製剤は、並行して構築された薬物動態の結果に基づいて、透過促進剤として、オレイン酸ナトリウムを含有していた。3,4,3-LI(1,2-HOPO)、希釈剤、および透過促進剤に加えて、他の製剤成分もまた、それぞれのプロトタイプ製剤について、探求した。典型的な製剤のマトリックスを、表2.2に示す。
好適な賦形剤を、薬物-賦形剤適合性研究(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤の適合性研究、実施例1)の結果に基づいて選択し、選択された製剤の開発の実行可能性に関して、評価した。すべての試験製剤は、並行して構築された薬物動態の結果に基づいて、透過促進剤として、オレイン酸ナトリウムを含有していた。3,4,3-LI(1,2-HOPO)、希釈剤、および透過促進剤に加えて、他の製剤成分もまた、それぞれのプロトタイプ製剤について、探求した。典型的な製剤のマトリックスを、表2.2に示す。
好適な製剤化手法、たとえば、直接的な打錠、乾式成形(dry compaction)、および
/または湿式造粒のプロセスを、評価した。選択されたプロトタイプ組成物を、表2.3に示される様々な物理化学的特性に関して、試験した。
4.材料および方法
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
分析材料:
精製水、USP HPLCグレード-供給業者:Ricca Chemical Inc.
トリフルオロ酢酸 ACSグレード-供給業者:Sigma Aldrich
ギ酸 HPLCグレード-供給業者:EMD Chemicals
アセトニトリル HPLCグレード-供給業者:Fischer Scientific
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
製剤の成分:
・クロスカルメロースナトリウム、NF、Ph.Eur.、JP(Ac-Di-Sol)FMC Biopolymer、ロット番号TN13825327
・クロスポビドン、NF、Ph.Eur.、JPE(Kollidone-CLM)BASF、ロット番号10204988Q0
・デンプングリコール酸ナトリウム、NF
Spectrum Chemicals、ロット番号1BC0437
・ラクトース一水和物、USP/NF、Ph.Eur.、JP(SuperTab 11SD)
DFE Pharma、ロット番号10697993/5731011
・ラクトース一水和物、USP/NF、Ph.Eur.、JP(Pharmatose 300M)
DFE Pharma、ロット番号10601833/9445861
・ラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドンの共処理物、NF(Ludipress)
BASF、ロット番号05266375L0
・微晶質セルロース、NF(Avicel PH102)
FMC Biopolymer、ロット番号P212824001
・微晶質セルロースおよびグアーゴムの共処理物、GRAS(Avicel CE-15)
FMC Biopolymer、ロット番号RH10821854
・微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの共処理物、NF(Avicel
RC-591)
FMC Biopolymer、ロット番号DN008820108
・ポビドン、USP(Plasdone K-29/32)
ISP Technologies、ロット番号052304677
・マンニトール、USP(Mannogem)
SPI Pharma、ロット番号12000076G
・マルトデキストリン、NF(Glucidex IT 19)
Grain Processing Corporation、ロット番号3084
・コロイド状二酸化ケイ素(Cab-O-Sil M5P)
Cabot、ロット番号3367714
・ヒプロメロース、USP、50mPa.S
Spectrum Chemicals、ロット番号1BJ2114
・オレイン酸ナトリウム
Tokyo Chemical Industries Co.Ltd.、ロット番号3CSSIBI
・ステアリン酸マグネシウム、NF(HyQual)
Mallinckrodt、ロット番号0912000002
A プロトタイプの調製および物理化学的特徴付け
/または湿式造粒のプロセスを、評価した。選択されたプロトタイプ組成物を、表2.3に示される様々な物理化学的特性に関して、試験した。
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
分析材料:
精製水、USP HPLCグレード-供給業者:Ricca Chemical Inc.
トリフルオロ酢酸 ACSグレード-供給業者:Sigma Aldrich
ギ酸 HPLCグレード-供給業者:EMD Chemicals
アセトニトリル HPLCグレード-供給業者:Fischer Scientific
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
製剤の成分:
・クロスカルメロースナトリウム、NF、Ph.Eur.、JP(Ac-Di-Sol)FMC Biopolymer、ロット番号TN13825327
・クロスポビドン、NF、Ph.Eur.、JPE(Kollidone-CLM)BASF、ロット番号10204988Q0
・デンプングリコール酸ナトリウム、NF
Spectrum Chemicals、ロット番号1BC0437
・ラクトース一水和物、USP/NF、Ph.Eur.、JP(SuperTab 11SD)
DFE Pharma、ロット番号10697993/5731011
・ラクトース一水和物、USP/NF、Ph.Eur.、JP(Pharmatose 300M)
DFE Pharma、ロット番号10601833/9445861
・ラクトース一水和物、ポビドン、およびクロスポビドンの共処理物、NF(Ludipress)
BASF、ロット番号05266375L0
・微晶質セルロース、NF(Avicel PH102)
FMC Biopolymer、ロット番号P212824001
・微晶質セルロースおよびグアーゴムの共処理物、GRAS(Avicel CE-15)
FMC Biopolymer、ロット番号RH10821854
・微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの共処理物、NF(Avicel
RC-591)
FMC Biopolymer、ロット番号DN008820108
・ポビドン、USP(Plasdone K-29/32)
ISP Technologies、ロット番号052304677
・マンニトール、USP(Mannogem)
SPI Pharma、ロット番号12000076G
・マルトデキストリン、NF(Glucidex IT 19)
Grain Processing Corporation、ロット番号3084
・コロイド状二酸化ケイ素(Cab-O-Sil M5P)
Cabot、ロット番号3367714
・ヒプロメロース、USP、50mPa.S
Spectrum Chemicals、ロット番号1BJ2114
・オレイン酸ナトリウム
Tokyo Chemical Industries Co.Ltd.、ロット番号3CSSIBI
・ステアリン酸マグネシウム、NF(HyQual)
Mallinckrodt、ロット番号0912000002
A プロトタイプの調製および物理化学的特徴付け
関連物質のアッセイのための分析方法I(表2.5):
本方法は、すでに確立され検証されている(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究、実施例1を参照されたい)。したがって、適性は、本研究の一部として再評価しなかった。
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
検出器: 2487 Waters Dual Wavelength検出器
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95%H2O:5%ACN中、0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分間
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
本方法は、すでに確立され検証されている(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究、実施例1を参照されたい)。したがって、適性は、本研究の一部として再評価しなかった。
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
検出器: 2487 Waters Dual Wavelength検出器
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95%H2O:5%ACN中、0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分間
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
関連物質のアッセイのための分析方法I(表2.6):
本方法は、事前に確立され、検証されていた(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究、実施例1を参照されたい)。適性は、したがって、本研究の一部として再評価しなかった。
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
検出器: 2487 Waters Dual Wavelength検出器
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95% H2O:5% ACN中、0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
API含量および溶解のアッセイのための分析方法II(表2.7および表2.8):
方法II-適合性要件:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に希釈剤/ブランクからの干渉がないものとする。5回の複製システム適合性注入の相対標準偏差(RSD%)は、2.0%よりも低いものとする。回収チェック標準物の応答計数が、95~105%の範囲内であること。
方法II-希釈剤干渉:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の保持時間には、API検証アッセイ希釈剤(9:1の水:ACN)および溶解希釈剤(酵素なしの模擬胃液、USP)からの干渉は観察されなかった。API検証アッセイ希釈剤および溶解アッセイ希釈剤のクロマトグラムを、それぞれ、図3および図4に示す。API検証アッセイ希釈剤および溶解アッセイ希釈剤中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラムを、それぞれ、図5および図6に示す。
方法II-システム適合性:
5回の標準物の注射の相対標準偏差は、検証アッセイおよび溶解アッセイの両方について、2.0%よりも低いことがわかった。チェック標準物の回収は、検証アッセイおよび溶解アッセイのいずれについても、98.0%~102%であることがわかった。システム適合性評価の結果を、表2.9および表2.10に示す。
方法II-フィルター吸収:
濾過は、薬物製品の試料調製において不可避のステップであるため、表2.11に列挙されているフィルターを、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の吸収について評価した。
それぞれの標準溶液を、上記のフィルターのそれぞれに通して濾過し、回収率を、濾過溶液および未濾過溶液について計算した。濾過溶液および未濾過溶液の回収率の結果は、98.0~102.0%であることが見出され、これは、上記の研究したフィルターを用いた3,4,3-LI(1,2-HOPO)の吸収に有意性はなく、したがって、上記のフィルターのいずれも、試料調製に選択することができることを示す。濾過研究の結果を、以下の表2.12に示す。
本方法は、事前に確立され、検証されていた(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-賦形剤適合性研究、実施例1を参照されたい)。適性は、したがって、本研究の一部として再評価しなかった。
機器: Waters Alliance 2695液体クロマトグラフィーシステム
検出器: 2487 Waters Dual Wavelength検出器
カラム: Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm。
移動相A: 95% H2O:5% ACN中、0.05%ギ酸
移動相B: アセトニトリル(ACN)中0.05%ギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nm
泳動時間: 50分
希釈剤: 9:1のH2O:ACN
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に希釈剤/ブランクからの干渉がないものとする。5回の複製システム適合性注入の相対標準偏差(RSD%)は、2.0%よりも低いものとする。回収チェック標準物の応答計数が、95~105%の範囲内であること。
方法II-希釈剤干渉:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の保持時間には、API検証アッセイ希釈剤(9:1の水:ACN)および溶解希釈剤(酵素なしの模擬胃液、USP)からの干渉は観察されなかった。API検証アッセイ希釈剤および溶解アッセイ希釈剤のクロマトグラムを、それぞれ、図3および図4に示す。API検証アッセイ希釈剤および溶解アッセイ希釈剤中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラムを、それぞれ、図5および図6に示す。
方法II-システム適合性:
5回の標準物の注射の相対標準偏差は、検証アッセイおよび溶解アッセイの両方について、2.0%よりも低いことがわかった。チェック標準物の回収は、検証アッセイおよび溶解アッセイのいずれについても、98.0%~102%であることがわかった。システム適合性評価の結果を、表2.9および表2.10に示す。
濾過は、薬物製品の試料調製において不可避のステップであるため、表2.11に列挙されているフィルターを、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の吸収について評価した。
5.結果
a.ボトル入り粉末剤(PIB)の剤形
ボトル入り粉末剤(PIB)は、その使用の容易さのため、初期臨床開発において使用される最も簡便な剤形の1つである。カプセルと比較して、PIBは、保持できる用量および充填重量が大きい。表2.13は、評価したPIBの組成物を示す。それぞれの組成物を評価する理由についても、記載する。目標は、水で希釈したときに均一な分散液を形成することができ、また即時薬物放出特徴を呈することができる、好適な組成物を特定することであった。表2.14は、評価した製剤の対応する特性を記載する。
a.ボトル入り粉末剤(PIB)の剤形
ボトル入り粉末剤(PIB)は、その使用の容易さのため、初期臨床開発において使用される最も簡便な剤形の1つである。カプセルと比較して、PIBは、保持できる用量および充填重量が大きい。表2.13は、評価したPIBの組成物を示す。それぞれの組成物を評価する理由についても、記載する。目標は、水で希釈したときに均一な分散液を形成することができ、また即時薬物放出特徴を呈することができる、好適な組成物を特定することであった。表2.14は、評価した製剤の対応する特性を記載する。
API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)、およびA9~A11を除くすべての他の組成物は、水中に再構成したときに、粘性の塊を形成した。この挙動は、Avicel RC-591(微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースの共処理賦形剤)を組み込んだ後に、大幅に低減された。1:1の薬物:賦形剤の比を使用して調製した組成物A11は、均一な分散液を形成し、したがって、API含量検証アッセイおよび酵素なしの模擬胃液への溶解アッセイを使用して評価した。いずれのアッセイも、この報告においてさらに記載されるように、比較のために、組成物A2(API+透過促進剤オレイン酸ナトリウムのブレンド)を用いて実施した。
b.経口分散性/溶解性顆粒剤
b.経口分散性/溶解性顆粒剤
経口分散性/溶解性顆粒剤は、市販の「Sprinkles」に類似しており、ここで、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の顆粒は、個別にパッケージングされたパウチ/サシェから口内に直接的に運ばれ、水ありまたはなしで飲み込まれ得る。表2.15は、評価した経口分散性/溶解性顆粒剤の様々な組成物を示す。それぞれの組成物を評価する理由についても、記載する。
評価した様々な組成物のうち、微晶質セルロースの共処理物(Avicel CE-15)を使用して製剤化されたG11は、水で湿潤されたときに、滑らかな感触を示した。ラクトース一水和物(Pharmatose 300M)を使用して製剤化された組成物G12もまた、湿潤の数分後に、滑らかな感触を示した。これらの観察に基づいて、組成物G11およびG12を、API検証アッセイおよび酵素なしの模擬胃液への溶解アッセイについて、さらに試験した。結果を、この報告においてさらに示す。
c.チュアブル錠剤
c.チュアブル錠剤
チュアブル錠剤は、口内での使用のために製剤化される。それらは、通常、コーティングされておらず、口内/頬側でまたは胃からの活性成分の放出および吸収を提供するために製剤化される。表2.17は、評価した様々なチュアブル錠剤の組成物を示す。目標は、直接的な打錠プロセスによって製剤化することができ、また即時薬物放出特徴を示す、好適な組成物を特定することであった。表2.18は、評価した製剤の対応する特性を記載する。
組成物C13およびC21は、満足できる物理特性(分離の不在、破砕性、および崩壊)を示した。これらの組成物を、組成物C11とともに、API検証アッセイおよび酵素なしの模擬胃液への溶解アッセイについて、さらに試験した。結果を、この報告においてさらに示す。
*3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、茶色であり、賦形剤とブレンドした後の分離の視覚的モニタリ
ングが可能である。分離は、含量の均一性の問題をもたらし得るため、理想的ではない。**破砕性試験装置において100回回転させたときに、1.00%を上回る錠剤重量の減少がある。
XAPI負荷が50mgのより小さな錠剤。
d.従来の錠剤
1000、750、および/または500mgの薬物負荷で従来の錠剤を製剤化するために、様々な組成物およびプロセス(直接的な打錠および湿式造粒)を、評価した。目標は、即時薬物放出特徴を示す好適な組成物を特定することであった。表2.19~2.22は、評価した様々な錠剤の組成物およびプロセスを示す。錠剤を、様々な物理特性について評価し、結果を、表2.19~表2.22に要約する。
ングが可能である。分離は、含量の均一性の問題をもたらし得るため、理想的ではない。**破砕性試験装置において100回回転させたときに、1.00%を上回る錠剤重量の減少がある。
XAPI負荷が50mgのより小さな錠剤。
d.従来の錠剤
1000、750、および/または500mgの薬物負荷で従来の錠剤を製剤化するために、様々な組成物およびプロセス(直接的な打錠および湿式造粒)を、評価した。目標は、即時薬物放出特徴を示す好適な組成物を特定することであった。表2.19~2.22は、評価した様々な錠剤の組成物およびプロセスを示す。錠剤を、様々な物理特性について評価し、結果を、表2.19~表2.22に要約する。
錠剤組成物T44、T45、T50、およびT51は、理想的な錠剤の特性(打錠性、破砕性、硬度、および崩壊)を示した。組成物T44およびT45は、湿式造粒プロセスによって調製し、組成物50および51は、直接的な打錠によって調製した。一般に、薬物の安定性、製造時間、および費用の側面に基づいて、直接的な打錠が好ましいプロセスであるため、組成物T50およびT51は、理想的であると考え、それらの検証アッセイおよび酵素なしの模擬胃液への溶解を試験した。結果を、この報告においてさらに示す。
e.選択したプロトタイプ:外観およびAPI検証アッセイ
実施した開発研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した、以下の9種類の製剤プロトタイプを、特定し、さらなる試験に選択した:ボトル入り粉末剤組成物A2およびA11、顆粒組成物G11およびG12、チュアブル錠剤組成物C11、C13、およびC21、ならびに即時放出錠剤組成物T50およびT51。選択したボトル入り粉末製剤プロトタイプA2およびA11の外観およびパッケージングを、それぞれ、図7(左)および図7(右)に示す。選択した顆粒製剤プロトタイプG11およびG12の外観およびパッケージングを、それぞれ、図8(左)および図8(右)に示す。選択したチュアブル錠製剤プロトタイプC11、C13、およびC21の外観およびパッケージングを、それぞれ、図9(左)、図9(中央)、および図9(右)に示す。選択した錠剤製剤プロトタイプT50およびT51の外観およびパッケージングを、それぞれ、図10(左)および図10(右)に示す。
実施した開発研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した、以下の9種類の製剤プロトタイプを、特定し、さらなる試験に選択した:ボトル入り粉末剤組成物A2およびA11、顆粒組成物G11およびG12、チュアブル錠剤組成物C11、C13、およびC21、ならびに即時放出錠剤組成物T50およびT51。選択したボトル入り粉末製剤プロトタイプA2およびA11の外観およびパッケージングを、それぞれ、図7(左)および図7(右)に示す。選択した顆粒製剤プロトタイプG11およびG12の外観およびパッケージングを、それぞれ、図8(左)および図8(右)に示す。選択したチュアブル錠製剤プロトタイプC11、C13、およびC21の外観およびパッケージングを、それぞれ、図9(左)、図9(中央)、および図9(右)に示す。選択した錠剤製剤プロトタイプT50およびT51の外観およびパッケージングを、それぞれ、図10(左)および図10(右)に示す。
これらの選択したプロトタイプ製剤を、その3,4,3-LI(1,2-HOPO)含量に関して、含量検証アッセイに関して概説された方法に従ってアッセイした。一般に、試験した製剤はすべて、ラベル明記の90~110%の3,4,3-LI(1,2-HOPO)を含有することが見出された。表2.23は、それらのそれぞれについて得られた検証アッセイの値を列挙する。
*値は、標準としてバルク薬物物質(API)に基づいて計算し、純度が100%であると想定
チュアブル錠剤からの試料調製では、錠剤のマトリックス材料は希釈剤に曝露されるとゲル化し、それによって、振盪(手首動作型(wrist action)振盪装置による)または
超音波処理のいずれかによるアッセイ培地への完全な抽出が妨げられるという事実に起因して、錠剤は、乳鉢および乳棒で粉砕した。錠剤マトリックスの粉砕により、検体の完全な抽出が補助される。他のプロトタイプ製剤におけるインタクトな剤形からの抽出は、表2.23の値から観察されるように、完全である。
f.選択したプロトタイプ:溶解アッセイ
超音波処理のいずれかによるアッセイ培地への完全な抽出が妨げられるという事実に起因して、錠剤は、乳鉢および乳棒で粉砕した。錠剤マトリックスの粉砕により、検体の完全な抽出が補助される。他のプロトタイプ製剤におけるインタクトな剤形からの抽出は、表2.23の値から観察されるように、完全である。
f.選択したプロトタイプ:溶解アッセイ
プロトタイプ製剤の胃液溶解試験を、方法の節に詳述されるように実行した。一般に、APIの80%よりも多くが、試験したすべての製剤において、溶解試験の45分以内に放出された。研究の結果を、表2.24~表2.27に列挙する。
*無期限の時点:45分の後、250rpmで15分
*無期限の時点:45分の後、250rpmで15分
*無期限の時点:45分の後、250rpmで15分
*無期限の時点:45分の後、250rpmで15分
g.選択したプロトタイプ:関連物質のアッセイ
選択したプロトタイプ製剤における、クロマトグラムから得られる面積(%)として予測される関連物質および3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を、表2.28に列挙する。試験したすべての組成物について、プロトタイプ製剤において見出された関連物質の量は、対照として使用した薬物物質に存在するものと同等である。
選択したプロトタイプ製剤における、クロマトグラムから得られる面積(%)として予測される関連物質および3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を、表2.28に列挙する。試験したすべての組成物について、プロトタイプ製剤において見出された関連物質の量は、対照として使用した薬物物質に存在するものと同等である。
6.結論
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性を、評価した。4種類の経口剤形を調査した:(i)ボトル入り粉末剤、(ii)分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および(iv)従来の即時放出錠剤。行った研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した9種類の製剤プロトタイプを、特定し、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。これらの製剤の安定性を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のヒトでの初回臨床試験の前に評価する。これらの安定性研究はまた、ボトル入り粉末剤組成物A2を含むカプセルも含み、カプセルは、臨床環境において、用量レベルを調節するための最適な剤形であり得る。
(実施例3)
活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性の評価
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性を、評価した。4種類の経口剤形を調査した:(i)ボトル入り粉末剤、(ii)分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および(iv)従来の即時放出錠剤。行った研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した9種類の製剤プロトタイプを、特定し、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。これらの製剤の安定性を、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のヒトでの初回臨床試験の前に評価する。これらの安定性研究はまた、ボトル入り粉末剤組成物A2を含むカプセルも含み、カプセルは、臨床環境において、用量レベルを調節するための最適な剤形であり得る。
(実施例3)
活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性の評価
概要
本研究の目標は、6カ月間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の保管条件下において、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性を評価することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いまたは高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、いくつかの経口製剤を、本研究に含めた。
- 再構成用粉末剤(500mg)
- 即時放出錠剤(500mg)
- チュアブル錠剤(500mg)
- カプセル剤(500mg)
- カプセル剤(100mg)
- プラセボカプセル剤(サイズ00)
- プラセボカプセル剤(サイズ4)
本研究の目標は、6カ月間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の保管条件下において、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性を評価することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いまたは高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、いくつかの経口製剤を、本研究に含めた。
- 再構成用粉末剤(500mg)
- 即時放出錠剤(500mg)
- チュアブル錠剤(500mg)
- カプセル剤(500mg)
- カプセル剤(100mg)
- プラセボカプセル剤(サイズ00)
- プラセボカプセル剤(サイズ4)
以下は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ製剤の安定性研究において観察された観察結果および傾向の概要である。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で6カ月間保管した場合、プロトタイプ製剤およびプラセボの物理的な外観に変化はなかった。
・40℃/相対湿度75%で保管した再構成用粉末プロトタイプ製剤において、含水量がわずかに増加した。プラセボを含むすべての他の製剤では、含水量は、T0試料で観察された値と同等である。
・チュアブル錠剤および即時放出錠剤の硬度は、保管時に、T0時点の値と比較して、わずかに減少した。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合、再構成用粉末剤を除くすべてのプロトタイプ製剤において、酸敗臭の発生が観察された。酸敗臭の発生は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤のプラセボにおいても観察された。
・安定性研究試料において、プロトタイプ製剤の溶解プロファイルには、大きな変化は認められなかった。チュアブル錠剤および即時放出錠剤からの3,4,3-LI(1,2-HOPO)の溶解は、安定性研究試料において、T0試料において観察されたものよりもわずかに速いと見られる。試験したすべての試料は、45分以内に、ラベル明記の85%を上回る3,4,3-LI(1,2-HOPO)を放出した。
・プロトタイプ剤形における3,4,3-LI(1,2-HOPO)のラベル明記%のアッセイでは、分析したすべての安定性研究試料、ならびにT0試料において、90~110%であることが見出された。
・安定性研究においてプロトタイプ製剤に関して測定されたクロマトグラフィー純度は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した試料では、T0において観察されたものと比較して、わずかに変化した。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で6カ月間保管した場合、プロトタイプ製剤およびプラセボの物理的な外観に変化はなかった。
・40℃/相対湿度75%で保管した再構成用粉末プロトタイプ製剤において、含水量がわずかに増加した。プラセボを含むすべての他の製剤では、含水量は、T0試料で観察された値と同等である。
・チュアブル錠剤および即時放出錠剤の硬度は、保管時に、T0時点の値と比較して、わずかに減少した。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合、再構成用粉末剤を除くすべてのプロトタイプ製剤において、酸敗臭の発生が観察された。酸敗臭の発生は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤のプラセボにおいても観察された。
・安定性研究試料において、プロトタイプ製剤の溶解プロファイルには、大きな変化は認められなかった。チュアブル錠剤および即時放出錠剤からの3,4,3-LI(1,2-HOPO)の溶解は、安定性研究試料において、T0試料において観察されたものよりもわずかに速いと見られる。試験したすべての試料は、45分以内に、ラベル明記の85%を上回る3,4,3-LI(1,2-HOPO)を放出した。
・プロトタイプ剤形における3,4,3-LI(1,2-HOPO)のラベル明記%のアッセイでは、分析したすべての安定性研究試料、ならびにT0試料において、90~110%であることが見出された。
・安定性研究においてプロトタイプ製剤に関して測定されたクロマトグラフィー純度は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した試料では、T0において観察されたものと比較して、わずかに変化した。
1.研究の目的
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
2.研究の目標
本研究の目標は、6カ月間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の保管条件下において、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性を評価することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いまたは高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、いくつかの経口製剤を、本研究に含めた。
- 再構成用粉末剤(500mg)
- 即時放出錠剤(500mg)
- チュアブル錠剤(500mg)
- カプセル剤(500mg)
- カプセル剤(100mg)
- プラセボカプセル剤(サイズ00)
- プラセボカプセル剤(サイズ4)
本研究の目標は、6カ月間にわたって、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%の保管条件下において、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ経口製剤の安定性を評価することであった。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床用量は、1単位当たり1~2グラムの範囲内であることが予測される。臨床評価においてより低いまたは高い用量強度を投薬する柔軟性を保持するために、いくつかの経口製剤を、本研究に含めた。
- 再構成用粉末剤(500mg)
- 即時放出錠剤(500mg)
- チュアブル錠剤(500mg)
- カプセル剤(500mg)
- カプセル剤(100mg)
- プラセボカプセル剤(サイズ00)
- プラセボカプセル剤(サイズ4)
3.実験の設計
プロトタイプ製剤を、前述の製剤開発研究(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-製剤開発、実施例2)の結果に基づいて選択し、以下の表3.1および表3.2に提示する。
プロトタイプ製剤を、前述の製剤開発研究(3,4,3-LI(1,2-HOPO)-製剤開発、実施例2)の結果に基づいて選択し、以下の表3.1および表3.2に提示する。
すべてのプロトタイプ製剤およびプラセボカプセル剤を、この安定性研究において、6カ月間、25±2℃/相対湿度60±5%または40±2℃/相対湿度75±5%の保管条件下において、1カ月、3カ月、6カ月、およびT0(初回)でサンプリングして、段階付けを行った。表3.3は、すべてのプロトタイプ製剤のパッケージング構成を示す。
様々な試験を、表3.4に詳述されるように、それぞれのサンプリング時点で、それぞれの試料に適用した。
4.材料および方法
a.試験製剤物品および材料
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
透過促進剤: オレイン酸ナトリウム
製造業者: Sigma Aldrich (St Louis, MO)
ロット番号: SLBH3379V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵、
製剤物品:
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg、ロット番号FLBN-20140206-2
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg、ロット番号FLBN-20140211-1
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg、ロット番号FL
BN-20140206-1
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg、ロット番号FLBN-20140211-3
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg、ロット番号FLBN-20140211-2
パッケージング材料:
・ボトル:25ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、28mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:40/50ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、33mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:150ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、38mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:HDPE製、1ozのPharmaceutical Roundの白色ボトル(Drug Plastic and Glass Company Inc)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、24mm、SecuRx Ribbed Side
Text top(Drug Plastic and Glass Company
Inc)
・レーヨンコイル12 Grain(製造:Carolina Absorbent Cotton)
・Sorb-IT(登録商標)1g、シリカゲル入り乾燥キャニスター(製造:Sud Chemie)
検体材料:
溶媒 HPLCグレード-供給業者:Fischer Scientific
化学物質 ACSグレードまたは同等物
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
b.直接的な物理試験方法
外観: プロトタイプ剤形の色および外観を、観察し、記録した。
感覚刺激特性: プロトタイプ製剤の新しく開封したパッケージから生じる臭いが認めら
れた。
硬度: 錠剤試料の硬度を、較正した硬度試験装置で測定し、記録した。
c.含水量(KFによる)試験方法
試料の調製:
プロトタイプ製剤の含水量を、較正したKarl Fisher電量滴定装置を使用して測定した。再構成用粉末剤試料中の含水量の判定のために、2単位を、シンチレーションバイアルに入れ、粉末試料を、そのままの状態で判定に使用した。錠剤試料(即時放出錠およびチュアブル錠)中の含水量の判定のために、2錠を、清浄な乾燥したガラス製の乳棒および乳鉢で粉砕し、粉末試料を、分析に使用した。カプセル剤試料中の含水量の判定のために、2単位を、シンチレーションバイアルに入れ、粉末試料を、そのままの状態で判定に使用した。
分析の手順:
クリンプキャップ付きの空のバイアルを計量した(W1)。約30mgの粉末試料を、正確に計量し、空のバイアルに移し、計量した(W2)。約4mLのメタノール(Drysolv(登録商標))をバイアル中の試料に添加した。バイアルの総重量を記した(W3)。試料を、約2分間、ボルテックスミキサーでかき混ぜ、3mLのアリコートを、シリンジに取った。シリンジを計量した(S1)。シリンジの全含量をKF滴定装置に入れ、空のシリンジを計量した(S2)。添加した試料の重量(S1-S2)を、KF滴定装置に入力した。注記:KF滴定装置は、使用前に0.1%水標準で較正されており、ブランク水判定を、メタノール(Drysolv(登録商標))を使用して行った。含水量を、以下のように計算した。
(試料の含水量×試料の重量(W3-W1))
-(ブランクの含水量×メタノールの重量(W3-W2))
=正味の粉末重量(W2-W1)
d.溶液アッセイおよび含量の均一性
クロマトグラフィー方法:
カプセル剤、再構成用粉末剤、即時放出錠剤、およびチュアブル錠剤の試料中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のアッセイを、以下のクロマトグラフィー方法によって行った。
注記:酸性条件下において、微量の金属を除去する3,4,3-LI(1,2-HOPO)の能力に起因して、HPLCシステムは、最後5回の注入の相対標準偏差%が、2%よりも低くなるまで、標準溶液の複数回の注入によって、不動態化させた。
カラム: Waters、Symmetry C18、2.1×150mm、5μm。
移動相A: 水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
移動相B: アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
カラム温度: 30℃
流速: 0.5mL/分
注入体積: 10μL
検出: 250nmでUV
泳動時間: 12分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
システム適合性:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。チェック標準物の回収が、95~105%であること。注記:試料の調製および保管の間中、フラスコは、アルミ箔で覆った。
標準物の調製:
約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、50mLのメスフラスコに移した。約30mLの希釈剤を、フラスコに添加し、十分に混合した。体積を、標線に仕上げ、超音波処理した。超音波浴の温度を、氷を添加することにより低温に保った。同様に、別の標準物を、チェック標準物として調製した。
試料の調製:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg。5単位からの再構成用粉末剤を、ガラスバイアルに充填した。約104.6mgの粉末試料(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、正確に計量し、アルミ箔で覆った清浄かつ乾燥した100mLのメスフラスコに移した。約50mLの希釈剤を添加し、十分に混合し、標線に仕上げた。フラスコを、30分間、氷冷水上で超音波処理した。試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過し、濾液を、アッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg。5つの即時放出錠剤を、アルミ箔で覆った乾燥した1000mLのメスフラスコに入れた。約500mLの希釈剤を添加し、十分に混合し、標線に仕上げた。フラスコを、氷冷水上で90分間、超音波処理した。試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。2mLの濾液を、希釈剤で10mLに希釈し、アッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg。5つのチュアブル錠剤を、乳棒および乳鉢を用いて粉末にした。約250mgの粉末にした試料(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、正確に計量し、アルミ箔で覆った清浄かつ乾燥した100mLのメスフラスコに移した。約50mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。体積を、100mLに仕上げた。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg。5つのカプセルの中身をガラスバイアルに入れた。約55.6mgの粉末(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、アルミ箔で覆った乾燥した100mLのメスフラスコに計量した。約50mLの希釈剤を添加し、混合した後、体積を100mLに調節した。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg。5つのカプセルの中身を、ガラスバイアルに入れた。約55.6mgの粉末(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、アルミ箔で覆った乾燥した100mLのメスフラスコに計量した。約50mLの希釈剤を添加し、混合した後、体積を100mLに調節した。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
計算:
アッセイ(ラベル明記%)-AsplAstd×Wstd50×VsplSample Wt.×DF×P100×Averag Wt. 1×100LC
Aspl=試料溶液のピーク面積
Astd=作業標準溶液の5回の注入の平均ピーク面積
Wstd=標準として使用した3,4,3-LI(1,2-HOPO)のmg単位での重量
Vspl=試料溶液のmL単位での体積
DF=希釈係数(即時放出錠剤についてはDF=5、他のプロトタイプについてはDF=1)
P=標準材料の純度係数
LC=ラベル明記(単位用量当たりのmg単位での理論上の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の量)
e.溶解試験
クロマトグラフィー方法:
再構成用粉末剤、即時放出錠剤、チュアブル錠剤、およびカプセル剤の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の単位用量を、それぞれの溶解容器に移し、溶解試験を、以下の条件を使用して行った。
装置:USP Apparatus II(Paddle)
温度:37±0.5℃
撹拌速度:50RPM
溶解溶媒:900mLの模擬胃液(酵素なし)
溶解溶媒のサンプリング:10分、15分、30分、45分、および無期限(45分の時点の後、250rpmで15分)で、5mL、溶解溶媒を置き換える。
試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、取り出した直後、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。溶解試験の間中、容器は、アルミ箔で覆った。カプセルプロトタイプ製剤は、シンカーを用いて溶解容器に導入した。溶解試料を、以下のHPLC方法によって分析した。
カラム: Waters、Symmetry C18、2.1×150mm、5μm。
移動相A: 水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
移動相B: アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
カラム温度: 30℃
試料温度: 5℃
流速: 0.5mL/分
注入体積: 10μL(100mgのカプセル溶解研究についてのみ、50μL)
検出: 250nmでのUV
泳動時間: 12分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
システム適合性:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。
5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。
チェック標準物回収率が、95~105%であること。
標準物の調製:
0.1mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)。約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。標準物の体積を、標線に仕上げた。溶液を、標準物が完全に溶解するまで氷冷水において超音波処理した。同様に、別の標準物をチェック標準物として調製した。これらの標準物セットを、100mgの用量強度で製剤の溶解試験において使用した。
0.5mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)。約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、50mLのメスフラスコに移した。約30mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。標準物の体積を、標線に仕上げた。溶液を、標準物が完全に溶解するまで、氷冷水において超音波処理した。同様に、別の標準物をチェック標準物として調製した。これらの標準物セットを、500mgの用量強度で製剤の溶解試験において使用した。
計算:
%溶解n = AsplAstd×WstdVstd×900LC×P100+5900×n=1n-n-1%溶解
Aspl=試料溶液のピーク面積
Astd=アッセイ用作業標準溶液の5回の注入の平均ピーク面積
Wstd=標準として使用した3,4,3-LI(1,2-HOPO)のmg単位での重量
Vstd=標準溶液のmL単位での体積
Vspl=試料溶液のmL単位での体積
DF=希釈係数(即時放出錠剤についてはDF=5、他のプロトタイプについてはDF=1)
P=標準材料の純度係数
LC=ラベル明記(単位用量当たりのmg単位での理論上の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の量)
f.クロマトグラフィー純度評価
クロマトグラフィー方法:
プロトタイプ製剤中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を判定するために、以下のHPLC方法を使用した。
カラム: Agilent Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
移動相A: 95:5の水:アセトニトリル中、0.05%のギ酸
移動相B: アセトニトリル中、0.05%のギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nmでのUV
泳動時間: 50分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
システム適合性:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。
5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。
チェック標準物の回収が、95~105%であること。
標準ストック溶液:
約50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、アルミ箔で包んだ25mLの透明なメスフラスコに移した。20mLの希釈剤を完全な溶解のために添加し、標準物を希釈剤で所定体積まで希釈し、十分に混合した。同様に、別のストックを、チェック標準ストックとして調製した。
較正標準物:
5mLの標準ストック溶液を、ピペットで、アルミ箔で包んだラベル付けした10mLの透明なメスフラスコに取った。ストックを、希釈剤で所定体積まで希釈し、十分に混合した。標準溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLであった。同様に、チェック標準溶液を、チェック標準ストックから調製した。
試料の調製:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg。2単位用量の再構成用粉末プロトタイプ製剤を、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg。2つのプロトタイプ即時放出錠剤を、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg。2つのプロトタイプチュアブル錠剤を、乳鉢および乳棒で細かく砕き、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg。2つのプロトタイプカプセル剤を開け、中身を清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに添加した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg。2つのプロトタイプカプセル剤を開け、中身を、清浄な乾燥した50mLのメスフラスコに添加した。約40mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
注記:試料の調製および保管の間中、フラスコは、アルミ箔で覆った。
ブランクの調製:
ブランク試料を、試料と同様の調製方法を使用して、プロトタイプ製剤のプラセボを用いて調製した。
報告:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を、HPLC面積(%)として報告した。0.03%以上の面積を有する試料に由来するすべての未知のピークを、組み込んだ。希釈剤に共通する試料クロマトグラム中のピークおよびブランク調製物は無視した。
a.試験製剤物品および材料
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
透過促進剤: オレイン酸ナトリウム
製造業者: Sigma Aldrich (St Louis, MO)
ロット番号: SLBH3379V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵、
製剤物品:
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg、ロット番号FLBN-20140206-2
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg、ロット番号FLBN-20140211-1
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg、ロット番号FL
BN-20140206-1
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg、ロット番号FLBN-20140211-3
・3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg、ロット番号FLBN-20140211-2
パッケージング材料:
・ボトル:25ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、28mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:40/50ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、33mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:150ccの白色HDPEボトル(Package All)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、38mm、白色Saf-Cap IIIA(CRC)(Package All)
・ボトル:HDPE製、1ozのPharmaceutical Roundの白色ボトル(Drug Plastic and Glass Company Inc)
・蓋/キャップ:ポリプロピレン製、24mm、SecuRx Ribbed Side
Text top(Drug Plastic and Glass Company
Inc)
・レーヨンコイル12 Grain(製造:Carolina Absorbent Cotton)
・Sorb-IT(登録商標)1g、シリカゲル入り乾燥キャニスター(製造:Sud Chemie)
検体材料:
溶媒 HPLCグレード-供給業者:Fischer Scientific
化学物質 ACSグレードまたは同等物
HPLCカラム Agilent、Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
b.直接的な物理試験方法
外観: プロトタイプ剤形の色および外観を、観察し、記録した。
感覚刺激特性: プロトタイプ製剤の新しく開封したパッケージから生じる臭いが認めら
れた。
硬度: 錠剤試料の硬度を、較正した硬度試験装置で測定し、記録した。
c.含水量(KFによる)試験方法
試料の調製:
プロトタイプ製剤の含水量を、較正したKarl Fisher電量滴定装置を使用して測定した。再構成用粉末剤試料中の含水量の判定のために、2単位を、シンチレーションバイアルに入れ、粉末試料を、そのままの状態で判定に使用した。錠剤試料(即時放出錠およびチュアブル錠)中の含水量の判定のために、2錠を、清浄な乾燥したガラス製の乳棒および乳鉢で粉砕し、粉末試料を、分析に使用した。カプセル剤試料中の含水量の判定のために、2単位を、シンチレーションバイアルに入れ、粉末試料を、そのままの状態で判定に使用した。
分析の手順:
クリンプキャップ付きの空のバイアルを計量した(W1)。約30mgの粉末試料を、正確に計量し、空のバイアルに移し、計量した(W2)。約4mLのメタノール(Drysolv(登録商標))をバイアル中の試料に添加した。バイアルの総重量を記した(W3)。試料を、約2分間、ボルテックスミキサーでかき混ぜ、3mLのアリコートを、シリンジに取った。シリンジを計量した(S1)。シリンジの全含量をKF滴定装置に入れ、空のシリンジを計量した(S2)。添加した試料の重量(S1-S2)を、KF滴定装置に入力した。注記:KF滴定装置は、使用前に0.1%水標準で較正されており、ブランク水判定を、メタノール(Drysolv(登録商標))を使用して行った。含水量を、以下のように計算した。
(試料の含水量×試料の重量(W3-W1))
-(ブランクの含水量×メタノールの重量(W3-W2))
=正味の粉末重量(W2-W1)
d.溶液アッセイおよび含量の均一性
クロマトグラフィー方法:
カプセル剤、再構成用粉末剤、即時放出錠剤、およびチュアブル錠剤の試料中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のアッセイを、以下のクロマトグラフィー方法によって行った。
注記:酸性条件下において、微量の金属を除去する3,4,3-LI(1,2-HOPO)の能力に起因して、HPLCシステムは、最後5回の注入の相対標準偏差%が、2%よりも低くなるまで、標準溶液の複数回の注入によって、不動態化させた。
カラム: Waters、Symmetry C18、2.1×150mm、5μm。
移動相A: 水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
移動相B: アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
カラム温度: 30℃
流速: 0.5mL/分
注入体積: 10μL
検出: 250nmでUV
泳動時間: 12分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。チェック標準物の回収が、95~105%であること。注記:試料の調製および保管の間中、フラスコは、アルミ箔で覆った。
標準物の調製:
約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、50mLのメスフラスコに移した。約30mLの希釈剤を、フラスコに添加し、十分に混合した。体積を、標線に仕上げ、超音波処理した。超音波浴の温度を、氷を添加することにより低温に保った。同様に、別の標準物を、チェック標準物として調製した。
試料の調製:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg。5単位からの再構成用粉末剤を、ガラスバイアルに充填した。約104.6mgの粉末試料(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、正確に計量し、アルミ箔で覆った清浄かつ乾燥した100mLのメスフラスコに移した。約50mLの希釈剤を添加し、十分に混合し、標線に仕上げた。フラスコを、30分間、氷冷水上で超音波処理した。試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過し、濾液を、アッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg。5つの即時放出錠剤を、アルミ箔で覆った乾燥した1000mLのメスフラスコに入れた。約500mLの希釈剤を添加し、十分に混合し、標線に仕上げた。フラスコを、氷冷水上で90分間、超音波処理した。試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。2mLの濾液を、希釈剤で10mLに希釈し、アッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg。5つのチュアブル錠剤を、乳棒および乳鉢を用いて粉末にした。約250mgの粉末にした試料(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、正確に計量し、アルミ箔で覆った清浄かつ乾燥した100mLのメスフラスコに移した。約50mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。体積を、100mLに仕上げた。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg。5つのカプセルの中身をガラスバイアルに入れた。約55.6mgの粉末(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、アルミ箔で覆った乾燥した100mLのメスフラスコに計量した。約50mLの希釈剤を添加し、混合した後、体積を100mLに調節した。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg。5つのカプセルの中身を、ガラスバイアルに入れた。約55.6mgの粉末(50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)に相当する)を、アルミ箔で覆った乾燥した100mLのメスフラスコに計量した。約50mLの希釈剤を添加し、混合した後、体積を100mLに調節した。それぞれの試料を、氷冷水上で約30分間、超音波処理した。試料を、次いで、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、濾液をアッセイに使用した。試料は、調製の直後に、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。それぞれの試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約0.5mg/mLであった。
計算:
アッセイ(ラベル明記%)-AsplAstd×Wstd50×VsplSample Wt.×DF×P100×Averag Wt. 1×100LC
Aspl=試料溶液のピーク面積
Astd=作業標準溶液の5回の注入の平均ピーク面積
Wstd=標準として使用した3,4,3-LI(1,2-HOPO)のmg単位での重量
Vspl=試料溶液のmL単位での体積
DF=希釈係数(即時放出錠剤についてはDF=5、他のプロトタイプについてはDF=1)
P=標準材料の純度係数
LC=ラベル明記(単位用量当たりのmg単位での理論上の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の量)
e.溶解試験
クロマトグラフィー方法:
再構成用粉末剤、即時放出錠剤、チュアブル錠剤、およびカプセル剤の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の単位用量を、それぞれの溶解容器に移し、溶解試験を、以下の条件を使用して行った。
装置:USP Apparatus II(Paddle)
温度:37±0.5℃
撹拌速度:50RPM
溶解溶媒:900mLの模擬胃液(酵素なし)
溶解溶媒のサンプリング:10分、15分、30分、45分、および無期限(45分の時点の後、250rpmで15分)で、5mL、溶解溶媒を置き換える。
試料を、0.45μのナイロンシリンジフィルターに通して濾過し、取り出した直後、5℃で、HPLCオートサンプラーにおいて保管した。溶解試験の間中、容器は、アルミ箔で覆った。カプセルプロトタイプ製剤は、シンカーを用いて溶解容器に導入した。溶解試料を、以下のHPLC方法によって分析した。
カラム: Waters、Symmetry C18、2.1×150mm、5μm。
移動相A: 水中、0.1%のトリフルオロ酢酸
移動相B: アセトニトリル中、0.1%のトリフルオロ酢酸
カラム温度: 30℃
試料温度: 5℃
流速: 0.5mL/分
注入体積: 10μL(100mgのカプセル溶解研究についてのみ、50μL)
検出: 250nmでのUV
泳動時間: 12分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。
5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。
チェック標準物回収率が、95~105%であること。
標準物の調製:
0.1mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)。約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。標準物の体積を、標線に仕上げた。溶液を、標準物が完全に溶解するまで氷冷水において超音波処理した。同様に、別の標準物をチェック標準物として調製した。これらの標準物セットを、100mgの用量強度で製剤の溶解試験において使用した。
0.5mg/mLの3,4,3-LI(1,2-HOPO)。約25mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、50mLのメスフラスコに移した。約30mLの希釈剤を添加し、十分に混合した。標準物の体積を、標線に仕上げた。溶液を、標準物が完全に溶解するまで、氷冷水において超音波処理した。同様に、別の標準物をチェック標準物として調製した。これらの標準物セットを、500mgの用量強度で製剤の溶解試験において使用した。
計算:
%溶解n = AsplAstd×WstdVstd×900LC×P100+5900×n=1n-n-1%溶解
Aspl=試料溶液のピーク面積
Astd=アッセイ用作業標準溶液の5回の注入の平均ピーク面積
Wstd=標準として使用した3,4,3-LI(1,2-HOPO)のmg単位での重量
Vstd=標準溶液のmL単位での体積
Vspl=試料溶液のmL単位での体積
DF=希釈係数(即時放出錠剤についてはDF=5、他のプロトタイプについてはDF=1)
P=標準材料の純度係数
LC=ラベル明記(単位用量当たりのmg単位での理論上の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の量)
f.クロマトグラフィー純度評価
クロマトグラフィー方法:
プロトタイプ製剤中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を判定するために、以下のHPLC方法を使用した。
カラム: Agilent Eclipse XDB-C18、4.6×150mm、5μm
移動相A: 95:5の水:アセトニトリル中、0.05%のギ酸
移動相B: アセトニトリル中、0.05%のギ酸
カラム温度: 25℃
流速: 1.0mL/分
注入体積: 20μL
検出: 250nmでのUV
泳動時間: 50分
希釈剤(アッセイ): 9:1の水:アセトニトリル
希釈剤(溶解): 酵素なしの模擬胃液
3,4,3-LI(1,2-HOPO)ピークの保持時間に、希釈剤/プラセボ成分からの干渉がないこと。
5回の複製のシステム適合性注入の相対標準偏差%が、2.0%以下であること。
チェック標準物の回収が、95~105%であること。
標準ストック溶液:
約50mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、正確に計量し、アルミ箔で包んだ25mLの透明なメスフラスコに移した。20mLの希釈剤を完全な溶解のために添加し、標準物を希釈剤で所定体積まで希釈し、十分に混合した。同様に、別のストックを、チェック標準ストックとして調製した。
較正標準物:
5mLの標準ストック溶液を、ピペットで、アルミ箔で包んだラベル付けした10mLの透明なメスフラスコに取った。ストックを、希釈剤で所定体積まで希釈し、十分に混合した。標準溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLであった。同様に、チェック標準溶液を、チェック標準ストックから調製した。
試料の調製:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)再構成用粉末剤、500mg。2単位用量の再構成用粉末プロトタイプ製剤を、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)即時放出錠剤、500mg。2つのプロトタイプ即時放出錠剤を、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)チュアブル錠剤、500mg。2つのプロトタイプチュアブル錠剤を、乳鉢および乳棒で細かく砕き、清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに移した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、500mg。2つのプロトタイプカプセル剤を開け、中身を清浄な乾燥した250mLのメスフラスコに添加した。約200mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤、100mg。2つのプロトタイプカプセル剤を開け、中身を、清浄な乾燥した50mLのメスフラスコに添加した。約40mLの希釈剤を、試料に添加し、完全に均一な分散液が得られるまで(約40分間)、手首作動型振盪装置において振盪させた。体積を、希釈剤で標線に仕上げ、十分に混合した。試料溶液を、0.45μのナイロンシリンジフィルターを使用して濾過した。1mLの濾液を、希釈剤でシンチレーションバイアルにおいて4mLに希釈し、HPLCによって分析した。試料溶液中の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の濃度は、約1.0mg/mLである。
注記:試料の調製および保管の間中、フラスコは、アルミ箔で覆った。
ブランクの調製:
ブランク試料を、試料と同様の調製方法を使用して、プロトタイプ製剤のプラセボを用いて調製した。
報告:
3,4,3-LI(1,2-HOPO)のクロマトグラフィー純度を、HPLC面積(%)として報告した。0.03%以上の面積を有する試料に由来するすべての未知のピークを、組み込んだ。希釈剤に共通する試料クロマトグラム中のピークおよびブランク調製物は無視した。
5.結果
プロトタイプ製剤に対して行ったすべての試験の結果を、表3.8~表3.12に要約し、それぞれの表は、特定のアッセイの結果を示す。
*無期限の時点で試料を試験した1回目の溶解では、正しい保持時間でピークが示されなかった。
プロトタイプ製剤に対して行ったすべての試験の結果を、表3.8~表3.12に要約し、それぞれの表は、特定のアッセイの結果を示す。
6.結論
以下は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ製剤の安定性研究において観察された観察結果および傾向の概要である。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で6カ月間保管した場合、プロトタイプ製剤およびプラセボの物理的な外観に変化はなかった。
・40℃/相対湿度75%で保管した再構成用粉末プロトタイプ製剤において、含水量がわずかに増加した。プラセボを含むすべての他の製剤では、含水量は、T0試料で観察された値と同等である。
・チュアブル錠剤および即時放出錠剤の硬度は、保管時に、T0時点の値と比較して、わずかに減少した。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合、再構成用粉末剤を除くすべてのプロトタイプ製剤において、酸敗臭の発生が観察された。酸敗臭の発生は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤のプラセボにおいても観察された。
・安定性研究試料において、プロトタイプ製剤の溶解プロファイルには、大きな変化は認められなかった。チュアブル錠剤および即時放出錠剤からの3,4,3-LI(1,2-HOPO)の溶解は、安定性研究試料において、T0試料において観察されたものよりもわずかに速いと見られる。試験したすべての試料は、45分以内に、ラベル明記の85%を上回る3,4,3-LI(1,2-HOPO)を放出した。
・プロトタイプ剤形における3,4,3-LI(1,2-HOPO)のラベル明記%のアッセイでは、分析したすべての安定性研究試料、ならびにT0試料において、90~110%であることが見出された。
・安定性研究においてプロトタイプ製剤に関して測定されたクロマトグラフィー純度は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した試料では、T0において観察されたものと比較して、わずかに変化した。
(実施例4)
雌および雄のスイスウェブスターマウスの体内から、238PUの静脈内用量を除去するための反復的な3,4,3-LI(1,2-HOPO)処置の有効性
以下は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)のプロトタイプ製剤の安定性研究において観察された観察結果および傾向の概要である。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で6カ月間保管した場合、プロトタイプ製剤およびプラセボの物理的な外観に変化はなかった。
・40℃/相対湿度75%で保管した再構成用粉末プロトタイプ製剤において、含水量がわずかに増加した。プラセボを含むすべての他の製剤では、含水量は、T0試料で観察された値と同等である。
・チュアブル錠剤および即時放出錠剤の硬度は、保管時に、T0時点の値と比較して、わずかに減少した。
・25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合、再構成用粉末剤を除くすべてのプロトタイプ製剤において、酸敗臭の発生が観察された。酸敗臭の発生は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した場合に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)カプセル剤のプラセボにおいても観察された。
・安定性研究試料において、プロトタイプ製剤の溶解プロファイルには、大きな変化は認められなかった。チュアブル錠剤および即時放出錠剤からの3,4,3-LI(1,2-HOPO)の溶解は、安定性研究試料において、T0試料において観察されたものよりもわずかに速いと見られる。試験したすべての試料は、45分以内に、ラベル明記の85%を上回る3,4,3-LI(1,2-HOPO)を放出した。
・プロトタイプ剤形における3,4,3-LI(1,2-HOPO)のラベル明記%のアッセイでは、分析したすべての安定性研究試料、ならびにT0試料において、90~110%であることが見出された。
・安定性研究においてプロトタイプ製剤に関して測定されたクロマトグラフィー純度は、25℃/相対湿度60%および40℃/相対湿度75%で保管した試料では、T0において観察されたものと比較して、わずかに変化した。
(実施例4)
雌および雄のスイスウェブスターマウスの体内から、238PUの静脈内用量を除去するための反復的な3,4,3-LI(1,2-HOPO)処置の有効性
概要
本研究の目標は、238Puの可溶性クエン酸錯体を投与し、曝露24時間後に開始する複数回の処置を行った、雌および雄のスイスウェブスターマウスにおける、内部プルトニウム負荷からの排出を強化することにおける、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の有効性を特徴付けることであった。処置動物における238Puの組織含量、尿および糞便による排泄を、未処置動物に対して比較することによって、有効性を評価した。
本研究の目標は、238Puの可溶性クエン酸錯体を投与し、曝露24時間後に開始する複数回の処置を行った、雌および雄のスイスウェブスターマウスにおける、内部プルトニウム負荷からの排出を強化することにおける、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の有効性を特徴付けることであった。処置動物における238Puの組織含量、尿および糞便による排泄を、未処置動物に対して比較することによって、有効性を評価した。
医療措置3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、以下の4種類の選択した用量で、汚染の24時間後に開始する継続的な注射または経管摂取(1日1回で6回または1日2回で12回)を介して、非経口(腹腔内)または経口(経口)で投与した:腹腔内で30μmol/kg、経口で150μmol/kg、経口で300μmol/kg、および経口で600μmol/kg(体表面積に基づく、マウス用量からヒトに相当する用量、HEDへの許容される変換システムを使用し、それぞれ、およそで2.5、12.5、25、および50μmol/kgのヒト用量範囲に相当する)。経口用量には、製剤開発研究の際に選択された透過促進剤も含まれた。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた反復的な非経口処置および経口処置により、初回の処置投薬を汚染24時間後まで遅延させた場合であっても、排出率の強化ならびに総身体負荷量および異なる組織含量の低減がもたらされた。7日の時点で安楽死させた第1のコホートでは、1日2回の投薬スキームで得られた238Pu排出は、生理食塩水対照と比較した場合、同等の合計1日量のAPIを用いた対応する1日1回の投薬スキームほど良好ではなかった(すなわち、300および600μmol/kgの1日1回の投薬が、150および300μmol/kgの1日2回の投薬よりも良好であった)。投薬レジメンを、単回投薬から、1日1回で6回の投薬まで拡張することにより、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群では、生理食塩水を投与した対照と比較して、より持続的な排出率が可能となった。汚染後11日の時点で、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の1日1回で6回の非経口投薬後に、最大の体外除去効果が観察された。複数回の経口処置後の238Pu排出の強化は、体内および組織含量の低減が、1日1回で6回の600μmol/kgの投薬後では、対応する300μmol/kgの投薬レジメン後よりもわずかに大きかったため、依然として用量依存性であった。いずれにせよ、300μmol/kgでの経口処置は、生理食塩水で処置した対照と比較して、有意な238Puの全身および組織含量の低減をもたらし、体外除去効果は、DTPAを用いた非経口処置のものと同等であった。最後に、排泄経路における差異が認められ、238Pu排出は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したマウスについては主として糞便を通じて生じ、DTPAで処置したマウスについては尿を通じて生じ、雌では、尿中238Puに対する糞便中の比は、雄と比較して低かった。
本研究の結果により、経口処置投与の有効な用量レベルが確認された。オレイン酸ナトリウムとともに製剤化し、1日1回で6日間連続で経口投与した場合、300~600μmol/kgの用量レベルの3,4,3-LI(1,2-HOPO)により、マウスにおける可溶性238Puの有意な体外除去効果がもたらされた。
研究の目標
本研究の目標は、238Puの可溶性クエン酸錯体を投与し、曝露24時間後に開始する複数回の処置を行った、雌および雄のスイスウェブスターマウスにおける、内部プルトニウム負荷からの排出を強化することにおける、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の有効性を特徴付けることであった。処置動物における238Puの組織含量、尿および糞便による排泄を、未処置動物に対して比較することによって、有効性を評価した。
本研究の目標は、238Puの可溶性クエン酸錯体を投与し、曝露24時間後に開始する複数回の処置を行った、雌および雄のスイスウェブスターマウスにおける、内部プルトニウム負荷からの排出を強化することにおける、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の有効性を特徴付けることであった。処置動物における238Puの組織含量、尿および糞便による排泄を、未処置動物に対して比較することによって、有効性を評価した。
このレジメン最適化研究では、医療措置3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、以下の4種類の選択した用量で、汚染の24時間後に開始する継続的な注射または経管摂取(1日1回で6回または1日2回で12回)を介して、非経口(ip)または経口(po)で投与した:腹腔内で30μmol/kg、経口で150μmol/kg、経口で300μmol/kg、および経口で600μmol/kg(体表面積に基づく、マウス用量からヒトに相当する用量、HEDへの許容される変換システムを使用し、それぞれ、およそで2.5、12.5、25、および50μmol/kgのヒト用量範囲に相当する)。現在のところ、予備研究から得られたこの製品の「臨床経口用量」は、同位体の内在化後24時間の時点で1回経口投与した場合、10~150μmol/kgの範囲である。選択した用量は、曝露後24時間の時点で1回投与した場合に、ほぼ最大の体外除去効果をもたらす最も低い用量に対応する。これらの用量は、これまでの実験で、いずれの明らかな毒性ももたらさなかった。
実験の設計
試験同位体: 238Pu
試験用量: 25nCi(すなわち、およそ0.8μCi/kg)
汚染の経路: 静脈内(iv)、尾静脈
処置の経路: 腹腔内注射(ip)または経口(po)
処置の頻度: 汚染24時間後に開始して、複数回(1日1回または1日2回で6日間)の投薬処置用量の計算: 体外除去剤の用量の計算(mg/kgまたはμmol/kg)は、汚染後に測定した個体の体重に基づいていた。
研究の期間: 11日間、生存状態
スイスウェブスターマウスにおける静脈内238Pu-クエン酸エステルでの曝露24時間後に開始する3,4,3-LI(1,2-HOPO)複数回投薬の研究設計a
a汚染事象は、0日目(D-0)として定義し、処置投薬は、汚染24時間後の1日目(D-1)に開始した。汚染は、0.008Mのクエン酸ナトリウムおよび0.14Mの塩化ナトリウム、pH4中の0.2mLの試験同位体(238Pu)を温めた尾静脈側部へ静脈内注射することによって達成した。処置および対照ビヒクルは、腹腔内注射(ip)または経口経管摂取(po)によって投与した。
b全動物および組織の試験同位体含量は、処置投与後の2つの固有の時点(D-7、D-11)で判定した。排泄物は、汚染後、剖検まで毎日採取した。
cそれぞれの5日間の回収群から1匹の動物の0日目の殺処分を、平均試験同位体負荷量ならびに同位体投与の1時間後の時点での注射した用量に対する%(ID%)としてのベースライン組織および胴体部の値を判定するために、含めた。
d3,4,3-LI(1,2-HOPO)については750.71g/mol(0.7507mg/μmol)およびCa-DTPAについては497.4g/mol(04974mg/μmol)の分子量に基づき、35gのマウスのための0.25mL用量体積に対応する。
e2つの投薬レジメンを調査した:曝露の24時間後に開始する1日1回のサイズの投薬および曝露の24時間後に開始する1日2回で12回の投薬。第2のアームにおいて探索した用量は、分割投薬レジメンを模倣するように、第1のアームにおいて探索した用量の半量に対応していた。
fCa-DTPAおよびZn-DTPAの滅菌水溶液を、市販のペンテト酸、炭酸カルシウム、酸化亜鉛、および水酸化ナトリウムからアセンブルし、pHを約7.4に調節した。Ca-DTPAを、初回の投薬で与え、Zn-DTPAを、FDAの推奨に従うように、後続の5回の投薬で投与した。
gすべての3,4,3-LI(1,2-HOPO)経口製剤には、これまでの製剤開発研究によって定義されるように、透過促進剤オレイン酸ナトリウム(1:10、w:w)が含まれた。
5.材料および方法
a.試験剤
試験剤: Pu-238
供給業者: Eckert & Ziegler (Valencia, CA)
もとのストック: 4M HNO3中のPu-238硝酸エステル
ロット番号: 118521
注射溶液: 0.008Mのクエン酸ナトリウム、0.14Mの塩化ナトリウム、pH4
活性: 0.100μCi/mL
放射能純度(%): 99.938
保管条件: 濾過滅菌、-18℃で光から保護。
b.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
試験物品の賦形剤: オレイン酸ナトリウム
製造業者: Tokyo Chemical Industry, Inc. (東京、日本)
ロット番号: W76EC
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 室温(15~30℃)、光から保護。
試験物品のビヒクル: 注射用滅菌生理食塩水、USP
製造業者: Baxter (Deerfield, IL)
ロット番号: C880088
物理的な説明: 無色透明の水溶液
保管条件: 15~30℃(室温)、透明のviaflex容器。
対照物品: DTPA
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: SLBB4940V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(アンバーバイアル)。
対照物品: 炭酸カルシウム
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: MKBJ9544V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(アンバーバイアル)。
対照物品: 酸化亜鉛
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: BCBM0343V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(不透明のプラスチック製ボトル)。
対照物品のビヒクル: 滅菌水
製造業者: BBraun Medical Inc.
ロット番号: J3N588
物理的な説明: 無色透明の溶液
保管条件: 15~30℃(室温)、透明のviaflex容器。
pH調節溶液: 1N水酸化ナトリウム
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: BCBH1222V
物理的な説明: 無色透明の水溶液
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(不透明のプラスチック製ボトル)。
c.投薬製剤
調製:
試験物品は金属と接触状態にはならなかった(たとえば、ステンレス鋼製のへらも、シリンジの針も、アンバーバイアルもなし)。試験物品および対照の用量製剤を、適切な量の試験物品を計量し、ビヒクルに分注することによって、用量投与の1日以内に調製した。腹腔内溶液については、試験物品を単独で使用したが、経口懸濁液については、試験物品および賦形剤の混合物(90:10、w:w)を使用した。pHは、滅菌NaOHを用いて、腹腔内投与については7.0~7.4に調節し、経口投与については5.0~5.5に調節した。用量製剤は、室温で調製し、濾過滅菌した。
保管:
2~8℃で冷蔵し、光から保護した。
特徴付け:
それぞれの試験物品製剤の濃度を、高速液体クロマトグラフィー質量分析法によって検証した
試験物品の取扱い:
試験物品、参照物品、および対照物品の製剤は、目の保護、手袋、および保護用研究室用コートを使用して取り扱った。
正確な用量の確保:
試験物品は、較正済みの天秤を用いて計量した。それぞれの用量製剤の投与は、正確に文書化し、それぞれの動物に投与した量を記録した。
d.試験システム
動物:
種: マウス
株: スイスウェブスター
供給業者: Simonsen Laboratories, CA
性別: 雌性および雄性
動物の数: 90匹の雌および90匹の雄を試験に割り当てた(78匹の雌/78匹の雄+追加の12匹の雌/12匹の雄)
1回目の投薬時の週齢: 雌:11~12週齢、雄:11~12週齢
1回目の投薬時の体重: 雌:28.8±1.6g、雄:31.5±1.3g
雌性動物および雄性動物のいずれも、処置前の約16時間、絶食させた。これにより、1回
目の投与時の平均体重の低さが説明される。
動物の飼育: 動物の飼育および収容の全般的な手順は、National Research Council (NRC) Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996年)およびAnimal Welfare Standards Incorporated in 9 CFR Part 3、1991年に従った。
馴化: マウスを、研究の開始前に、3~5日間、馴化させた。動物の全般的な外観を
、研究スタッフにより評価した。
収容: それぞれのケージに個別
ケージ: プラスチック製代謝ケージ(Tecniplast)
明暗サイクル: 12時間の明/12時間の暗
温度: 68~77°F
湿度: 30~70%
換気: 1時間当たり10~15室容積、空気再循環なし。
食餌: Purina Certified Rodent Chow #5002(ペレット、ストックケージ)、Picolab Certified Rodent Meal #5053(粉末、代謝ケージ)、または同等物を自由摂取。水: 水(精製水、逆浸透)を、自由に与えた。
床敷: 該当なし。
補強: 赤色プラスチック製イグルー。
動物の割当:
日: 汚染の当日。
ランダム化: 処置群にランダムに割り当てた。
識別: 尾部にインクで印を付けることによって個別に識別。
動物の手当: この研究ではすべての動物における痛みおよび苦しみを、排除できないと
しても最小限に抑えるためのあらゆる努力を行った。瀕死の動物ならびに過度の痛みおよび苦しみを経験している動物は、研究スタッフの判断で安楽死させた。
e.実験手順(生存状態での評価および安楽死)
汚染:
イソフルラン麻酔下における尾静脈への静脈内(iv)注射(注射体積0.2mL)による単回投与。それぞれの注射の日に、3回の標準的な0.2mLの注射を、ポリエチレン製ボトルに行い、濃硝酸のアリコートを事前充填した。6匹の雌性マウスおよび6匹の雄性マウスを、汚染の1時間後に剖検のために殺処分し、標準物として使用した。すべての標準物は、汚染用量の検証を可能にするために、最終的な試料と一緒に処理および計数した。
用量投与:
イソフルラン麻酔下における腹腔内注射(ip)または経口経管摂取(po)による単回投与。
死亡率/疾病率:
少なくとも1日1回評価した。
臨床観察:
1日1回(処置の当日、投薬の4時間後)または臨床兆候の根拠がある場合はより頻繁に記録した。動物は、全体的な動作および挙動活動、ならびに観察可能な外観の変化を含め、臨床兆候のあらゆる変化について試験した。
体重:
1日目、用量投与の前。
安楽死:
マウスは、脊椎脱臼によって殺処理し、凍結させ、部分的に凍結させて切片にすることにより、出血を少なくした。
試料の処理:
肝臓、腎臓、および腹部組織の残り(ATR、インタクトな胃腸(GI)管、生殖器官、脾臓、膀胱、腹部脂肪を含む)を、分析のために採取した。骨格は、燃焼サイクルの後に、軟組織を水で洗い流すことによって、肉を剥がした(defleshed)。すべての骨試料および残りの軟組織を採取し、分析のために6N HNO3で消化させた。尿および糞便のペレットを、それぞれの代謝ケージにおいて、指定のチューブから毎日採取した。
分析の方法:
すべての試料を、100℃で乾燥させた後、575℃で制御した高温で燃焼させた。結果として得られた灰を、濃硝酸で化学処理した。次いで、これらの酸性化溶液または尿溶液の既定のアリコートを、20mLのシンチレーションバイアルに移し(最大限の1:5の試料:カクテルの比を確実にするように、最小限の体積で)、液体シンチレーション分析のために1N硝酸およびシンチレーションカクテルで均質化した。
統計学的分析:
この研究では群間の値を比較する場合、「有意」という用語を、統計学的意味で使用し、一方向分散分析(ANOVA)に続いて適切な事後分析によるP<0.01またはP<0.05を示す。ダネットの多重比較検定を使用して、キレート剤で処置した動物の群を、生理食塩水を投与した対応する対照群と比較し、一方で、テューキーの正当有意差多重比較検定を使用して、キレート剤で処置したすべての群間のペアでの比較を行った。いずれの検定も、95%および99%の信頼区間レベルで、2回行った。すべての統計学的分析は、GraphPad Prism 5(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA、USA)を使用して行った。
実験の設計
試験同位体: 238Pu
試験用量: 25nCi(すなわち、およそ0.8μCi/kg)
汚染の経路: 静脈内(iv)、尾静脈
処置の経路: 腹腔内注射(ip)または経口(po)
処置の頻度: 汚染24時間後に開始して、複数回(1日1回または1日2回で6日間)の投薬処置用量の計算: 体外除去剤の用量の計算(mg/kgまたはμmol/kg)は、汚染後に測定した個体の体重に基づいていた。
研究の期間: 11日間、生存状態
a汚染事象は、0日目(D-0)として定義し、処置投薬は、汚染24時間後の1日目(D-1)に開始した。汚染は、0.008Mのクエン酸ナトリウムおよび0.14Mの塩化ナトリウム、pH4中の0.2mLの試験同位体(238Pu)を温めた尾静脈側部へ静脈内注射することによって達成した。処置および対照ビヒクルは、腹腔内注射(ip)または経口経管摂取(po)によって投与した。
b全動物および組織の試験同位体含量は、処置投与後の2つの固有の時点(D-7、D-11)で判定した。排泄物は、汚染後、剖検まで毎日採取した。
cそれぞれの5日間の回収群から1匹の動物の0日目の殺処分を、平均試験同位体負荷量ならびに同位体投与の1時間後の時点での注射した用量に対する%(ID%)としてのベースライン組織および胴体部の値を判定するために、含めた。
d3,4,3-LI(1,2-HOPO)については750.71g/mol(0.7507mg/μmol)およびCa-DTPAについては497.4g/mol(04974mg/μmol)の分子量に基づき、35gのマウスのための0.25mL用量体積に対応する。
e2つの投薬レジメンを調査した:曝露の24時間後に開始する1日1回のサイズの投薬および曝露の24時間後に開始する1日2回で12回の投薬。第2のアームにおいて探索した用量は、分割投薬レジメンを模倣するように、第1のアームにおいて探索した用量の半量に対応していた。
fCa-DTPAおよびZn-DTPAの滅菌水溶液を、市販のペンテト酸、炭酸カルシウム、酸化亜鉛、および水酸化ナトリウムからアセンブルし、pHを約7.4に調節した。Ca-DTPAを、初回の投薬で与え、Zn-DTPAを、FDAの推奨に従うように、後続の5回の投薬で投与した。
gすべての3,4,3-LI(1,2-HOPO)経口製剤には、これまでの製剤開発研究によって定義されるように、透過促進剤オレイン酸ナトリウム(1:10、w:w)が含まれた。
5.材料および方法
a.試験剤
試験剤: Pu-238
供給業者: Eckert & Ziegler (Valencia, CA)
もとのストック: 4M HNO3中のPu-238硝酸エステル
ロット番号: 118521
注射溶液: 0.008Mのクエン酸ナトリウム、0.14Mの塩化ナトリウム、pH4
活性: 0.100μCi/mL
放射能純度(%): 99.938
保管条件: 濾過滅菌、-18℃で光から保護。
b.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
試験物品の賦形剤: オレイン酸ナトリウム
製造業者: Tokyo Chemical Industry, Inc. (東京、日本)
ロット番号: W76EC
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 室温(15~30℃)、光から保護。
試験物品のビヒクル: 注射用滅菌生理食塩水、USP
製造業者: Baxter (Deerfield, IL)
ロット番号: C880088
物理的な説明: 無色透明の水溶液
保管条件: 15~30℃(室温)、透明のviaflex容器。
対照物品: DTPA
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: SLBB4940V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(アンバーバイアル)。
対照物品: 炭酸カルシウム
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: MKBJ9544V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(アンバーバイアル)。
対照物品: 酸化亜鉛
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: BCBM0343V
物理的な説明: 白色の粉末
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(不透明のプラスチック製ボトル)。
対照物品のビヒクル: 滅菌水
製造業者: BBraun Medical Inc.
ロット番号: J3N588
物理的な説明: 無色透明の溶液
保管条件: 15~30℃(室温)、透明のviaflex容器。
pH調節溶液: 1N水酸化ナトリウム
製造業者: Sigma-Aldrich
ロット番号: BCBH1222V
物理的な説明: 無色透明の水溶液
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵(不透明のプラスチック製ボトル)。
c.投薬製剤
調製:
試験物品は金属と接触状態にはならなかった(たとえば、ステンレス鋼製のへらも、シリンジの針も、アンバーバイアルもなし)。試験物品および対照の用量製剤を、適切な量の試験物品を計量し、ビヒクルに分注することによって、用量投与の1日以内に調製した。腹腔内溶液については、試験物品を単独で使用したが、経口懸濁液については、試験物品および賦形剤の混合物(90:10、w:w)を使用した。pHは、滅菌NaOHを用いて、腹腔内投与については7.0~7.4に調節し、経口投与については5.0~5.5に調節した。用量製剤は、室温で調製し、濾過滅菌した。
保管:
2~8℃で冷蔵し、光から保護した。
特徴付け:
それぞれの試験物品製剤の濃度を、高速液体クロマトグラフィー質量分析法によって検証した
試験物品の取扱い:
試験物品、参照物品、および対照物品の製剤は、目の保護、手袋、および保護用研究室用コートを使用して取り扱った。
正確な用量の確保:
試験物品は、較正済みの天秤を用いて計量した。それぞれの用量製剤の投与は、正確に文書化し、それぞれの動物に投与した量を記録した。
d.試験システム
動物:
種: マウス
株: スイスウェブスター
供給業者: Simonsen Laboratories, CA
性別: 雌性および雄性
動物の数: 90匹の雌および90匹の雄を試験に割り当てた(78匹の雌/78匹の雄+追加の12匹の雌/12匹の雄)
1回目の投薬時の週齢: 雌:11~12週齢、雄:11~12週齢
1回目の投薬時の体重: 雌:28.8±1.6g、雄:31.5±1.3g
雌性動物および雄性動物のいずれも、処置前の約16時間、絶食させた。これにより、1回
目の投与時の平均体重の低さが説明される。
動物の飼育: 動物の飼育および収容の全般的な手順は、National Research Council (NRC) Guide for the Care and Use of Laboratory Animals (1996年)およびAnimal Welfare Standards Incorporated in 9 CFR Part 3、1991年に従った。
馴化: マウスを、研究の開始前に、3~5日間、馴化させた。動物の全般的な外観を
、研究スタッフにより評価した。
収容: それぞれのケージに個別
ケージ: プラスチック製代謝ケージ(Tecniplast)
明暗サイクル: 12時間の明/12時間の暗
温度: 68~77°F
湿度: 30~70%
換気: 1時間当たり10~15室容積、空気再循環なし。
食餌: Purina Certified Rodent Chow #5002(ペレット、ストックケージ)、Picolab Certified Rodent Meal #5053(粉末、代謝ケージ)、または同等物を自由摂取。水: 水(精製水、逆浸透)を、自由に与えた。
床敷: 該当なし。
補強: 赤色プラスチック製イグルー。
動物の割当:
日: 汚染の当日。
ランダム化: 処置群にランダムに割り当てた。
識別: 尾部にインクで印を付けることによって個別に識別。
動物の手当: この研究ではすべての動物における痛みおよび苦しみを、排除できないと
しても最小限に抑えるためのあらゆる努力を行った。瀕死の動物ならびに過度の痛みおよび苦しみを経験している動物は、研究スタッフの判断で安楽死させた。
e.実験手順(生存状態での評価および安楽死)
汚染:
イソフルラン麻酔下における尾静脈への静脈内(iv)注射(注射体積0.2mL)による単回投与。それぞれの注射の日に、3回の標準的な0.2mLの注射を、ポリエチレン製ボトルに行い、濃硝酸のアリコートを事前充填した。6匹の雌性マウスおよび6匹の雄性マウスを、汚染の1時間後に剖検のために殺処分し、標準物として使用した。すべての標準物は、汚染用量の検証を可能にするために、最終的な試料と一緒に処理および計数した。
用量投与:
イソフルラン麻酔下における腹腔内注射(ip)または経口経管摂取(po)による単回投与。
死亡率/疾病率:
少なくとも1日1回評価した。
臨床観察:
1日1回(処置の当日、投薬の4時間後)または臨床兆候の根拠がある場合はより頻繁に記録した。動物は、全体的な動作および挙動活動、ならびに観察可能な外観の変化を含め、臨床兆候のあらゆる変化について試験した。
体重:
1日目、用量投与の前。
安楽死:
マウスは、脊椎脱臼によって殺処理し、凍結させ、部分的に凍結させて切片にすることにより、出血を少なくした。
試料の処理:
肝臓、腎臓、および腹部組織の残り(ATR、インタクトな胃腸(GI)管、生殖器官、脾臓、膀胱、腹部脂肪を含む)を、分析のために採取した。骨格は、燃焼サイクルの後に、軟組織を水で洗い流すことによって、肉を剥がした(defleshed)。すべての骨試料および残りの軟組織を採取し、分析のために6N HNO3で消化させた。尿および糞便のペレットを、それぞれの代謝ケージにおいて、指定のチューブから毎日採取した。
分析の方法:
すべての試料を、100℃で乾燥させた後、575℃で制御した高温で燃焼させた。結果として得られた灰を、濃硝酸で化学処理した。次いで、これらの酸性化溶液または尿溶液の既定のアリコートを、20mLのシンチレーションバイアルに移し(最大限の1:5の試料:カクテルの比を確実にするように、最小限の体積で)、液体シンチレーション分析のために1N硝酸およびシンチレーションカクテルで均質化した。
統計学的分析:
この研究では群間の値を比較する場合、「有意」という用語を、統計学的意味で使用し、一方向分散分析(ANOVA)に続いて適切な事後分析によるP<0.01またはP<0.05を示す。ダネットの多重比較検定を使用して、キレート剤で処置した動物の群を、生理食塩水を投与した対応する対照群と比較し、一方で、テューキーの正当有意差多重比較検定を使用して、キレート剤で処置したすべての群間のペアでの比較を行った。いずれの検定も、95%および99%の信頼区間レベルで、2回行った。すべての統計学的分析は、GraphPad Prism 5(GraphPad Software,Inc.、San Diego、CA、USA)を使用して行った。
f.バイアスの制御
動物の応答を評価し、分析を実行している間、技術スタッフは、それぞれの動物および試料の処置歴を認識していた。しかしながら、試験しようとする比較的客観的なエンドポイントに基づいて、バイアスが、研究の結果に影響を及ぼしたとは予測されない。
動物の応答を評価し、分析を実行している間、技術スタッフは、それぞれの動物および試料の処置歴を認識していた。しかしながら、試験しようとする比較的客観的なエンドポイントに基づいて、バイアスが、研究の結果に影響を及ぼしたとは予測されない。
6.結果
生存状態での研究の部分は、無事に達成された。雌アームにおける平均放射性化学物質の回収率は、7日目および11日目の剖検コホートについて、それぞれ、90.6%および88.5%であった。雄アームにおける平均放射性化学物質の回収率は、7日目および11日目の剖検コホートについて、それぞれ、85.7%および86.5%であった。
生存状態での研究の部分は、無事に達成された。雌アームにおける平均放射性化学物質の回収率は、7日目および11日目の剖検コホートについて、それぞれ、90.6%および88.5%であった。雄アームにおける平均放射性化学物質の回収率は、7日目および11日目の剖検コホートについて、それぞれ、85.7%および86.5%であった。
すべての用量レベルにおいて、非経口または経口3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した動物群に副作用は認められなかった。すべての用量群においてすべての雌および雄動物は、健常であると見られ、それらのそれぞれのスケジュールされている剖検まで生存したが、初回処置の4時間後にケージで死亡しているのが見つかった1匹の雌マウスを除く(30μmol/kgで1日1回の非経口3,4,3-LI(1,2-HOPO)処置群、剖検は11日目にスケジュールされていた)。剖検中に、左側の腹腔壁に大きな凝血が発見され、用量投与の失敗に起因する内出血が、推定される死亡原因であった。このマウスは、対応する群の平均用量計算には含めなかった。試料の採取および処理の間に、いくつかの変則事態が認められたが、研究の結果に有意な影響はなかった:単一の日の採取で、2匹の雌マウスについて、尿試料がこぼれた(11日目に剖検がスケジュールされている300μmol/kgの経口処置群の1匹の雌マウスについては8日目に、および11日目に剖検がスケジュールされている600μmol/kgの処置群の1匹の雌マウスについては7日目に)。
a.雌の排泄物データ分析
汚染の7日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図11Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図11Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。汚染の11日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図12Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図12Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。異なるスケジュールされている剖検の時点(それぞれ、汚染7日後および11日後)における累積の尿および糞便による238Puの排出を、すべての実験群について、図11Cおよび図12Cにはグラフで示し、表4.2Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。
汚染の7日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図11Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図11Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。汚染の11日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図12Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図12Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。異なるスケジュールされている剖検の時点(それぞれ、汚染7日後および11日後)における累積の尿および糞便による238Puの排出を、すべての実験群について、図11Cおよび図12Cにはグラフで示し、表4.2Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。
統計学的分析は、毎日の収集については行わなかったが、スケジュールされている2つの剖検の時点で、累積の糞便、尿、および組合せの排泄データについては行った。1日2回で150および300μmol/kg、または1日1回で300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた経口処置により、汚染7日後の時点で、有意な238Pu排出の強化がもたらされ、1日2回の300μmol/kgならびに1日1回の300および600μmol/kgのより高い3,4,3-LI(1,2-HOPO)用量レベルで処置した群もまた、7日後の時点で糞便による排泄の有意な強化を呈した。11日後の剖検時点において、すべての処置レジメンは、有意な組合せの排泄の強化を示した。しかしながら、30μmol/kgの非経口処置および600μmol/kgの経口処置だけが、尿および糞便の両方を通じた有意な排出の強化をもたらした。1日1回の処置は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の単回処置(以前の報告を参照されたい)と比較して、尿による排泄を強化すると見られた。
図13Aおよび図13Bは、それぞれ、7日目および11日目の、対照と比べたすべての処置群の累積の尿、糞便、および組合せによる238Puの排出を示し、表4.2Bは、未処置対照群に対する、尿、糞便、および組合せによる排出の強化の割合を要約する。総排泄率は、1日1回で6回の600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた経口処置の後では、非経口DTPA後よりも良好であり、汚染の11日後の時点で、対照群と比較して、総排泄に最大で143%の増加をもたらした。最終的に、150および300μmol/kgでの1日2回の投薬は、対応する1日1回の300および600μmol/kgの用量レベルよりも238Pu排出の強化が低い結果となったため、用量の分割は、有効性を低減すると見られた。
b.雌の組織データ分析
7日目(図14A)および11日目(図14B)の剖検時点における238Puの全身、骨格、および肝臓含量を、すべての実験群について、グラフで示し、表4.3Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。分析したすべての組織は、すべての投薬レジメンにおいて、DTPAまたは3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群について、対応する生理食塩水対照群と比較して、238Puの組織含量の大幅な低減を示した。3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したすべての群は、生理食塩水対照群と比較して、238Puの全身含量に有意な低減を示し、1日1回、300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群は、肝臓、腎臓、胃腸管、軟組織、および骨格含量の有意な低減を示した。最後に、1日1回で300μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)での経口処置により、DTPAを用いた非経口処置のものと同等の体外除去効果がもたらされた。
7日目(図14A)および11日目(図14B)の剖検時点における238Puの全身、骨格、および肝臓含量を、すべての実験群について、グラフで示し、表4.3Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。分析したすべての組織は、すべての投薬レジメンにおいて、DTPAまたは3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群について、対応する生理食塩水対照群と比較して、238Puの組織含量の大幅な低減を示した。3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したすべての群は、生理食塩水対照群と比較して、238Puの全身含量に有意な低減を示し、1日1回、300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群は、肝臓、腎臓、胃腸管、軟組織、および骨格含量の有意な低減を示した。最後に、1日1回で300μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)での経口処置により、DTPAを用いた非経口処置のものと同等の体外除去効果がもたらされた。
表4.3Bは、対応する未処置対照群と比較した、組織含量低減の割合(有意な低減について)を示す。すべての処置群が、有意な低減を示し、汚染の11日後の時点で、600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた1日1回の経口処置後に、対照群と比較して、身体負荷に最大で45%の減少があった。雌アームから得られた回収用量パーセントに関連するデータを、表4.6に示す。
c.雄の排泄物データ分析
汚染の7日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図15Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図15Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。汚染の11日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図16Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図16Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。異なるスケジュールされている剖検の時点(それぞれ、汚染7日後および11日後)における累積の尿および糞便による238Puの排出を、すべての実験群について、図15Cおよび図16Cにはグラフで示し、表4.4Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。1日2回で150および300μmol/kg、または1日1回で300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた経口処置により、汚染7日後の時点で、有意な238Pu排出の強化および有意に強化された糞便による排泄がもたらされた。11日後の剖検時点において、すべての処置レジメンは、有意な組合せによる排泄および糞便による排泄の強化を示した。しかしながら、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口処置は、尿を通じた排出の有意な強化をもたらさなかった。
汚染の7日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図15Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図15Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。汚染の11日後に剖検がスケジュールされているすべての処置群について、図16Aは、毎日の糞便による238Puの排出を示し、図16Bは、毎日の尿による238Puの排出を示す。異なるスケジュールされている剖検の時点(それぞれ、汚染7日後および11日後)における累積の尿および糞便による238Puの排出を、すべての実験群について、図15Cおよび図16Cにはグラフで示し、表4.4Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。1日2回で150および300μmol/kg、または1日1回で300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた経口処置により、汚染7日後の時点で、有意な238Pu排出の強化および有意に強化された糞便による排泄がもたらされた。11日後の剖検時点において、すべての処置レジメンは、有意な組合せによる排泄および糞便による排泄の強化を示した。しかしながら、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口処置は、尿を通じた排出の有意な強化をもたらさなかった。
図17Aおよび図17Bは、それぞれ、7日目および11日目の、対照と比べたすべての処置群の累積の尿、糞便、および組合せによる238Puの排出を示し、表4.4Bは、未処置対照群に対する、尿、糞便、および組合せによる排出の強化の割合を要約する。総排泄率は、1日1回で6回の600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた経口処置の後では、非経口DTPA後よりも良好であり、汚染の11日後の時点で、対照群と比較して、総排泄に最大で156%の増加をもたらした。150μmol/kgでの1日2回の投薬は、対応する1日1回の300μmol/kgの用量レベルよりも238Pu排出の強化が低い結果となったため、用量の分割は、低い用量レベルで有効性を低減すると見られた。しかしながら、300μmol/kgで1日2回の投薬または300μmol/kgで1日1回の投薬は、同等な238Pu排出の強化をもたらした。分割の際に生じると見られた1つの差は、238Puの尿:糞便の比の変化であり、尿による排出が、分割した用量(1日2回のレジメン)の後では、対応する1日1回の投薬レジメンの後よりも高く、これは、肝臓によるクリアランス能力の飽和を示し得る。d.雄の組織データ分析
7日目(図18A)および11日目(図18B)の剖検時点における238Puの全身、骨格、および肝臓含量を、すべての実験群について、グラフで示し、表4.5Aには数値で示す。すべての結果は、総回収238Pu用量に対する割合として表す。分析したすべての組織は、すべての投薬レジメンにおいて、DTPAまたは3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群について、対応する生理食塩水対照群と比較して、238Puの組織含量の大幅な低減を示した。3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したすべての群は、生理食塩水対照群と比較して、238Puの全身含量に有意な低減を示し、1日1回、300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群は、肝臓、腎臓、胃腸管、軟組織、および骨格含量の有意な低減を示した。最後に、1日1回で300および600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)での経口処置により、DTPAを用いた非経口処置のものと同等の体外除去効果がもたらされた。
表4.5Bは、対応する未処置対照群と比較した、組織含量低減の割合(有意な低減について)を示す。すべての処置群が、有意な低減を示し、汚染の11日後の時点で、600μmol/kgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた1日1回の経口処置後に、対照群と比較して、身体負荷に最大で48%の減少があった。雄アームから得られた回収用量パーセントに関連するデータを、表4.7に示す。
一般に、組織負荷の減少は、雄および雌の動物で類似のパターンをとる。
7.結論
3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた反復的な非経口処置および経口処置により、初回の処置投薬を汚染24時間後まで遅延させた場合であっても、排出率の強化ならびに総身体負荷量および異なる組織含量の低減がもたらされた。7日の時点で安楽死させた第1のコホートでは、1日2回の投薬スキームで得られた238Pu排出は、生理食塩水対照と比較した場合、同等の合計1日量のAPIを用いた対応する1日1回の投薬スキームほど良好ではなかった(すなわち、300および600μmol/kgの1日1回の投薬が、150および300μmol/kgの1日2回の投薬よりも良好であった)。投薬レジメンを、単回投薬から、1日1回で6回の投薬まで拡張することにより、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群では、生理食塩水を投与した対照と比較して、より持続的な排出率が可能となった。汚染後11日の時点で、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の1日1回で6回の非経口投薬後に、最大の体外除去効果が観察された。複数回の経口処置後の238Pu排出の強化は、体内および組織含量の低減が、1日1回で6回の600μmol/kgの投薬後では、対応する300μmol/kgの投薬レジメン後よりもわずかに大きかったため、依然として用量依存性であった。いずれにせよ、300μmol/kgでの経口処置は、生理食塩水で処置した対照と比較して、有意な238Puの全身および組織含量の低減をもたらし、体外除去効果は、DTPAを用いた非経口処置のものと同等であった。最後に、排泄経路における差異が認められ、238Pu排出は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したマウスについては主として糞便を通じて生じ、DTPAで処置したマウスについては尿を通じて生じ、雌では、尿中238Puに対する糞便中の比は、雄と比較して低かった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いた反復的な非経口処置および経口処置により、初回の処置投薬を汚染24時間後まで遅延させた場合であっても、排出率の強化ならびに総身体負荷量および異なる組織含量の低減がもたらされた。7日の時点で安楽死させた第1のコホートでは、1日2回の投薬スキームで得られた238Pu排出は、生理食塩水対照と比較した場合、同等の合計1日量のAPIを用いた対応する1日1回の投薬スキームほど良好ではなかった(すなわち、300および600μmol/kgの1日1回の投薬が、150および300μmol/kgの1日2回の投薬よりも良好であった)。投薬レジメンを、単回投薬から、1日1回で6回の投薬まで拡張することにより、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置した群では、生理食塩水を投与した対照と比較して、より持続的な排出率が可能となった。汚染後11日の時点で、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の1日1回で6回の非経口投薬後に、最大の体外除去効果が観察された。複数回の経口処置後の238Pu排出の強化は、体内および組織含量の低減が、1日1回で6回の600μmol/kgの投薬後では、対応する300μmol/kgの投薬レジメン後よりもわずかに大きかったため、依然として用量依存性であった。いずれにせよ、300μmol/kgでの経口処置は、生理食塩水で処置した対照と比較して、有意な238Puの全身および組織含量の低減をもたらし、体外除去効果は、DTPAを用いた非経口処置のものと同等であった。最後に、排泄経路における差異が認められ、238Pu排出は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)で処置したマウスについては主として糞便を通じて生じ、DTPAで処置したマウスについては尿を通じて生じ、雌では、尿中238Puに対する糞便中の比は、雄と比較して低かった。
本研究の結果により、経口処置投与の有効な用量レベルが確認された。オレイン酸ナトリウムとともに製剤化し、1日1回で6日間連続で経口投与した場合、300~600μmol/kgの用量レベルの3,4,3-LI(1,2-HOPO)により、マウスにおける可溶性238Puの有意な体外除去効果がもたらされた。
a.雌アームの回収用量パーセント
a.雌アームの回収用量パーセント
実施例5~実施例9では、それぞれのin vivo研究の処置用量レベルは、μmol/kgおよび/またはmg/kgで表す。API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)の750.71g/molの分子量に基づいて、mg/kgの用量レベルを、0.7507で除すことにより、μmol/kg単位の用量レベルが得られ、一方で、μmol/kgの用量レベルに、0.7507をかけることにより、mg/kg単位の用量レベルが得られる。非臨床研究において一般的に使用される用量レベルを、参照目的で、表0.1においてμmol/kgおよびmg/kgの両方で表す。
(実施例5)
げっ歯動物における放射標識in vivo ADME研究
げっ歯動物における放射標識in vivo ADME研究
製剤化した材料を、14C標識した3,4,3-LI(1,2-HOPO)を用いたスプラーグドーリーラットおよびスイスウェブスターマウスにおいて、単回投薬in vivo ADME特徴付け研究に使用した。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の薬物動態パラメーターおよび配置/生体分布を、スイスウェブスターマウスおよびスプラーグドーリーラットを使用して、2つの非GLP研究において、in vivoで(親生成物のスペルミン骨格に2つの14C標識を用いて)特徴付けた。これらの2つの研究の研究設計を、それぞれ、表5.1および表5.2に示す。6匹のマウス(3匹の雄、3匹の雌)の群に、それぞれ、静脈内、腹腔内、または経口の経路を介して、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の単回投薬を行った。追加の6匹のマウス(3匹の雄、3匹の雌)の群に、透過促進剤(10%オレイン酸ナトリウム)とともに、14C標識したAPIを、経口経管摂取(po)によって投与した。同様に、6匹のラット(3匹の雄、3匹の雌)の群に、単回静脈内用量の14C標識APIまたは単回経口用量の14C標識APIを10%オレイン酸ナトリウムとともに投与した。これらの研究のそれぞれにおいて、最大で投薬24時間後までのスケジュールされた時点で、試料を採取し、液体シンチレーション計数を使用して、14C含量に関して分析した。血液、肝臓、腎臓、糞便、および尿を、マウスから採取し、分析した。血液、脳、肝臓、腎臓、肺、脾臓、骨格筋組織、胃腸(GI)管試料、胴体部、糞便、および尿を、ラットから採取し、分析した。
これらの研究から判定された薬物動態パラメーターを、表5.3に提示する。血液は、投薬の5分後~24時間後の6~8つの時点で採取した。血漿濃度-時間のプロファイルは、マウスおよびラットにおいて類似の静脈内投与後の対数線形減衰を示し、放射標識した化合物は、細胞外液間隙全体に急速に分布し、ピーク濃度および総血漿曝露が、ラット(雄および雌で、それぞれ、C0=463および422Pg-eq/ml、AUC=354、ならびに211時間Pg-eq/ml)では、マウス(雌および雄で、それぞれ、C0=342および76Pg-eq/mL、AUC=66.2、ならびに41.7時間Pg-eq/ml)よりも高かった。放射能は、静脈内投与後に、マウスおよびラットについて、それぞれ、およそで1.6時間および8時間のt1/2値で、血漿からクリアランスされた。マウスにおける[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の腹腔内投与は、静脈内経路よりは低いが、経口経路よりは有意に高いレベルの血漿中放射能レベルをもたらした。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口バイオアベイラビリティ(F)は、その低い血漿曝露によって示されるように、限定的であった。放射性化合物のバイオアベイラビリティは、表5.3に示されるように、雌では、雄と比較してわずかに高かった(雄マウスおよび雌マウスで、それぞれ、1.2%に対して2.6%、雄ラットおよび雌ラットで、それぞれ、0.4%に対して1.1%)。オレイン酸ナトリウムとともに3,4,3-LI(1,2-HOPO)を製剤化することにより、全身曝露に中等度の改善がもたらされた。Cmaxは、雄マウスでは0.32から0.93Pg-eq/mlに、および雌マウスでは0.55から1.4Pg-eq/mlに、およそ3倍改善された。加えて、AUCは、処置後2時間にわたって計算した場合、雄では8.3±6.2から17.4±6.7分Pg-eq/mlに、および雌では23.0±15.4から35.1±18.9分Pg-eq/mlに増加し、これは、マウスにおける約2倍の経口バイオアベイラビリティの改善と解釈される。
aC0は、時間ゼロに対して外挿した血漿濃度である。
b提示されるAUCは、24時間時点の最後のデータ点に対して計算されている。
cバイオアベイラビリティFは、式:[(Doseiv×AUCpo)/(Dosepo×AUCiv)]×100%を使用して計算されている。
dNA=該当なし。
eNC=未計算。パラメーターの推定には不十分なデータ。
b提示されるAUCは、24時間時点の最後のデータ点に対して計算されている。
cバイオアベイラビリティFは、式:[(Doseiv×AUCpo)/(Dosepo×AUCiv)]×100%を使用して計算されている。
dNA=該当なし。
eNC=未計算。パラメーターの推定には不十分なデータ。
組織における放射能レベルの分析は、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)からの放射能が、静脈内注射後、急速に肝臓および腎臓に分布することを示した。一般に、腎臓および肝臓における最も高いレベルの放射能は、マウスでは投薬の1時間後およびラットでは2時間後の早期に検出された(図19A~図19Fおよび図20A~図20D)。類似の傾向が、腹腔内注射したマウスにおいて観察され、そこでは、腎臓および肝臓における最も高いレベルの放射能は、投薬の1時間後に検出された。マウスにおける投与経路の静脈内と腹腔内との間で、肝臓および腎臓への放射能取込みに、大きな差は観察されず、いずれの経路も、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の分布に有効であることが示された。ラットの静脈内処置群では、2時間の時点での組織濃度の一般的な順位は、腎臓>肝臓>肺>脳≒脾臓≒筋肉であった。肝臓および腎臓の組織放射能レベルは、類似しており、静脈内投与後のすべての時点で高いままであったが、一方で、他の組織におけるレベルは、2時間後により急速に減少した。結果として、静脈内投与後に、放射能は、排出器官(腎臓および肝臓)に濃縮される傾向にあり、そのため、血漿に対する組織の比は、これらの組織では、時間とともに増加した。対照的に、経口投薬後には、最も高い濃度の放射能は、糞便および胃腸管において観察され、尿、血漿、および他の組織では非常に低いレベルの放射能が観察された(図19A~図19Fおよび図20A~図20D)。
[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)からの放射能の主要な排泄経路は、静脈内投薬後では、糞便および尿の両方における高いレベルの放射能、ならびに排泄組織である腎臓、肝臓、および胃腸管における有意な放射能に起因して、糞便および尿の両方である。投薬の24時間後までの糞便による排出は、マウスおよびラットにおいて、それぞれ、静脈内投与した用量のおよそ62%および16%を占めた。尿による排泄は、これらのげっ歯動物において、静脈内投与した用量のおよそ12~23%であり、腎臓による14Cの排泄は、マウスにおいて、静脈内注射の5分後程度の早期に開始された。対照的に、経口投与後では、排泄は、主として、糞便経路によるものであり、投薬の24時間後までに、マウスおよびラットにおいて、それぞれ、経口投与した用量のおよそ89%および41%を占めた。経口投与した用量の1%に満たない尿による排泄および低い放射能レベルが、全身循環および胃腸管を除く組織において、検出された。マウスでは、3つすべての投与経路(すなわち、静脈内、腹腔内、および経口)の後に、最も高い14Cの蓄積は、糞便において見られ、胆道経路が、少なくとも静脈内および腹腔内の投与経路については、主な排出様式であることが確認された。ラットにおける15.5時間の結腸通過時間に基づくと、経口投与後最初の24時間で糞便中に見出される放射能は、未吸収の化合物である可能性が最も高い。肝臓での代謝に続き、胆汁における排泄が、経口バイオアベイラブルである3,4,3-LI(1,2-HOPO)については可能であるが、経口群の動物における血中および組織中の放射能のレベルが非常に低いことから、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口投薬の排出の主要な経路は、糞便を通じたものであり、未吸収の親化合物および肝臓の初回通過効果または消化管における生体内変換により生じる代謝産物から構成されることが示唆される。[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の代謝産物のプロファイリングを、スプラーグドーリーラットからの選択された尿、糞便、腎臓、肝臓、および肺の試料に対して、HPLC方法を使用して行った。最も高い総放射能レベルを有する試料のみを、分析に選択した。合計で11個のピークを検出し、そのうち6個は、スパイクしたブランクマトリックス対照においても見られたため、試験物品とマトリックス成分との間の特徴付けられていない相互作用によるものであった。これらの6個のピークは、代謝産物ではなく、親化合物の別の形態(たとえば、試験物品の金属イオンとの錯体)と考えられる。他の5個の放射性種(ピークP1~P4およびP10)は、代謝産物の可能性があると考えられる。糞便特異的な代謝産物ピークP2、P3、およびP10は、合わせて、ラットにおける経口または静脈内投与後に、それぞれ、投与した用量の10.5~11.4%および0.5~4.2%を表した。ピークP10が、分析したすべての試料において最も豊富なピークであった。このピークは、経口投与後に、糞便中に投与した用量の最大10%があることを表し、一方で他の2つの糞便特異的ピークは、経口投与後に、投与した用量の1%に満たないものしかないことを表した。ピークP10は、優勢でもあり、静脈内投与後の糞便試料における唯一のピークである場合もあった。P10は、肝臓試料においては検出されなかったため、胆道起源のものであり得るか、または自発的な分解プロセスを通じてもしくは腸内フローラによって媒介されるもののいずれかによる腸管内での変換の生成物であり得る可能性が高い。P1は、尿において特定された唯一の代謝産物ピークであり、静脈内投与した用量の0.4%以下を表し、経口投与後の分析した単一の尿試料においては存在しなかった。結論として、代謝産物プロファイルの評価により、投与された経口用量の約10%を占める[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の推定上の主要な代謝産物が形成される(P10)ことが示された。したがって、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の観察された低いバイオアベイラビリティは、胃腸における可能性が高い生体内変換プロセス、ならびに経口投与後の比較的低い吸収の両方に起因する可能性が高い。
(実施例6)
ビーグル犬における薬物動態評価研究によるGLPの単回投薬経口安全性
(実施例6)
ビーグル犬における薬物動態評価研究によるGLPの単回投薬経口安全性
製剤化したカプセル剤の単回経口投与後のビーグル犬における薬物動態パラメーターを、GLP研究において判定した。検証済みの生物分析方法を使用して、3匹のイヌ/性別において、37.5、75、および150mg/kg(50、100、および200μmol/kg)の臨床製剤化3,4,3-LI(1,2-HOPO)のカプセル剤投与後の血漿濃度を判定した。3つすべての用量レベルにおいて、血漿濃度は、投薬の0.6~1.1時間後にピークに達し(Tmax)、雌(図21B)では、雄(図21A)と比較して高い傾向にあった。同様に、AUCinfに基づく平均曝露は、低用量の雄および雌について、それぞれ、1979±777時間・ng/mlおよび4741時間・ng/mlであり、中用量の雄および雌について、それぞれ、4317±1721時間・ng/mlおよび8610時間・ng/mlであり、高用量の雄および雌について、それぞれ、12022±5458時間・ng/mlおよび8305±1607時間・ng/mlであった。平均Cmaxおよび平均AUCinf値は、用量に比較的比例して増加し(雄ではすべての用量、雌では低用量から中用量)、雌では、低用量および中用量において、雄と比較して、およそ2倍高い傾向にあった(1.7~2.4倍高い)。平均t1/2は、用量群全体にわたり一貫して短く、0.5~0.9時間の範囲であった。
ビーグル犬における2つの非GLPの7日間の反復投薬研究(製剤化したカプセル剤ではSRI番号B677-13、および経口経管摂取で送達したAPIではSRI番号M835-11)における薬物動態パラメーターは、単回投薬のGLP研究と全般的に一致しており、3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、7日間の投薬後に血漿中に蓄積されないことを示した。これらの2つのパイロット研究には、経口バイオアベイラビリティを計算することができるように、静脈内投与群が含まれた。経口バイオアベイラビリティは、イヌが、製剤化カプセルを受容したかオレイン酸ナトリウムなしのPBS中に溶解した3,4,3-LI(1,2-HOPO)を受容したかに関係なく、両方の研究において、3%に満たず低く、本質的に同じであった。1匹の雄および2匹の雌のイヌに、静脈内経路によって37.6mg/kg(50μmol/kg)で投与し、その結果、115±11μg/mlのピーク血漿レベル、64時間・μg/mlの平均AUCinf、および0.4時間のt1/2値が観察された。分布量は、0.3L/kgであり、主として細胞外間隙に分布される薬物と一致していた。クリアランス(Cl)は、594ml/時間/kgであり、血漿クリアランスは、より高い血漿濃度では飽和となり得ることが示された。
(実施例7)
実施例5および6からの薬物動態研究およびADME研究の結論
(実施例7)
実施例5および6からの薬物動態研究およびADME研究の結論
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の薬物動態は、概して、種にわたって同等であった。製剤化および非製剤化3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口バイオアベイラビリティは、イヌでは3%に満たず低く、マウスおよびラットにおける[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)からの総放射能のバイオアベイラビリティもまた、3%に満たなかった。オレイン酸ナトリウムを有するAPIの製剤は、マウスにおいて、曝露パラメーターを、およそ2~3倍強化した。経口で投与した場合、3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、未吸収の親化合物として、または肝臓によってもしくは小腸でのいずれかで形成される代謝産物としてのいずれかで、糞便経路を通じてほぼ完全に排出された。ラットにおける代謝産物プロファイルの評価は、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の推定上の主な代謝産物は、糞便特異的であり、投与された経口用量の約10%を占めることを示した。この代謝産物は、胆道起源のものであり得るか、または自発的な分解プロセスを通じてもしくは腸内フローラによって媒介されるかのいずれかによる腸管内での代謝の産物である可能性が高い。したがって、[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の観察された低いバイオアベイラビリティは、生体内変換プロセス、ならびに経口投薬後の比較的低い吸収の両方に起因する可能性が高い。
静脈内経路によってげっ歯動物に投与した場合、3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、肝臓および腎臓に急速に分布し、腎臓および胆道経路の両方によって排出された。化合物は、胃腸管において代謝され、胃液中でわずかに分解され、血漿中では安定であると見られる。
経口投薬後の血漿濃度は、げっ歯動物において、およびイヌにおいて臨床製剤を用いた場合に、投薬後、類似の時間でピークに達した(Tmax)(げっ歯動物およびイヌにおいて、それぞれ、投薬の約0.7時間後および0.6~1.1時間後)。経口投与後の平均t1/2は、ラットでは約1時間およびイヌでは0.5~0.9時間で、用量群および種にわたって一貫して短かった。Cmax、AUC、および経口バイオアベイラビリティは、3つすべての種(マウス、ラット、およびイヌ)において、雌では雄よりも約2倍高い傾向にあり、用量に比較的比例して増加した。透過促進剤としてオレイン酸ナトリウムと共製剤化した場合、標識化[14C]-3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、曝露の増加を呈し、これは、マウスにおいて約2~3倍の経口バイオアベイラビリティの改善と解釈される。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の臨床製剤を投与したビーグル犬では、CmaxおよびAUCinf値に基づく曝露は、用量に比較的比例して増加し(雄ではすべての用量、雌では低用量から中用量)、雌では、低用量および中用量において、雄と比較して高い傾向にあった(1.7~2.4倍高い)。平均t1/2は、用量群全体にわたり一貫して短く、0.5~0.9時間の範囲であった。
血漿タンパク質結合は、種にわたって異なり、10μg/mlで試験した場合、イヌにおいて最も高く(95%)、ヒトにおいては中等度であり(29%)、ラットでは最も低かった(5%)。in vitroヒト肝臓マイクロソーム実験では、化合物が、比較的安定であることが示され、これらの結果は、ラットにおいてin vivoで観察された、比較的低い代謝の程度と一貫性がある。3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、およびCYP3A4の活性を阻害せず、したがって、これらの酵素によって代謝される他の薬剤に対する薬物相互作用の源となる可能性は低い。
(実施例8)
ビーグル犬における単回経口投薬のGLP安全性研究
(実施例8)
ビーグル犬における単回経口投薬のGLP安全性研究
臨床製剤を、ビーグル犬における単回投薬のGLP毒物学および心臓血管安全性薬理学の研究において試験した。研究の設計を、表8.1に提示する。この研究により、37.5、75、または150mg/kg(50、100、および200μmol/kg)で製剤化した材料の経口カプセル剤投与後の、イヌにおける37.5mg/kg(50μmol/kg)の3,4,3-LI(1,2-HOPO)のNOAELが示された。
この研究に基づいて、単回経口投与後のイヌにおけるMTDは、150mg/kgよりも高いと考えられる。すべてのイヌ(6匹/性別/群、合計48匹)は、2日目または15日目に予定された殺処理まで生存し、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の投与により、体重、食餌消費量、眼科、心臓血管の評価、臨床病理、尿分析、全般的な剖検による観察、または器官の重量に、有意義な変化はもたらされなかった。
試験物品の投与と関連する臨床観察には、投与後の下痢および嘔吐が含まれた。具体的には、中用量および高用量の群のイヌは、1日目、投与の1時間後~6時間後に、軽度または極度の下痢を経験した。下痢は、低用量群では存在しなかった。軽度な下痢は、高用量群では雄の17%および雌の33%に見られ、中用量群では雌の67%に見られた。極度の下痢は、高用量の雄の33%に見られた。2日目までに、罹患した9匹のイヌのうち8匹は、正常となったが、高用量群の雌の1匹では、軽度の下痢が継続したことを除く。軽度から中等度の嘔吐が、投与後2時間よりも前に(および投与後1時間よりも前であることもあった)、3,4,3-LI(1,2-HOPO)処置群のそれぞれから1~3匹のイヌにおいて生じ、ビヒクル対照で処置したイヌでは生じなかった。投薬後の嘔吐は、対照群、低用量群、中用量群、および高用量群それぞれにつき、12匹のイヌのうち1群当たり0匹、1匹、2匹、および3匹のイヌに生じたため、嘔吐は、用量依存性であると見られた。投薬後の嘔吐は、イヌにおける経口投薬による投与に対する一般的な応答であり、低用量群におけるその単一の発生は、試験物品に関連するというよりは処置に関連するものであり得、用量を制限する事象とは考えない。この1匹の雄イヌにおける投薬後の軽度な嘔吐は、37.5mg/kgの低用量処置群において存在する唯一の所見であった。同様の用量依存的な一過性の嘔吐および下痢が、非GLP反復投薬ビーグル犬研究(SRI番号B677-13)において、投薬後約1時間で観察され、この研究では、2匹のイヌ/性別に、75.1、150、または300mg/kg(100、200、および400μmol/kg)の用量で、1日1回で7日間、製剤化カプセル剤を投与した。しかしながら、軟便または下痢は、スプラーグドーリーラットにおいては、400~1300mg/kg(532~1732μmol/kg)で7日間(SRI番号M801-10)または7.7~76.9mg/kg(10~102μmol/kg)で28日間(SRI番号M512-07)の経口経管摂取による投与後には、観察されなかった。
散在性の中等度の近位尿細管の尿円柱および拡張、中等度の間質出血、ならびに軽度の間質性ヘモジデリン色素沈着の腎臓所見が、高用量群(150mg/kg)における3匹の雌イヌのうちの1匹において、15日目の回収殺処理の時点で、観察された。他の研究中のイヌのいずれにおいても、同様の腎臓組織病理学所見は見出されなかった。この1匹のイヌに由来する腎臓切片における線維症を伴わないヘモジデリンの観察は、15日目の剖検前の1~3日以内に発生している腎臓所見と一致する。このイヌは、15日目に、腎機能マーカーBUNおよびCRに、試験前と比べて、対応する小規模な増加(それぞれ、1.8倍および1.3倍)も有していた。この回収群のイヌにおける腎臓所見のタイミングは、3,4,3-LI(1,2-HOPO)が、1日目にのみ投与されたという事実を考えると、驚くべきことである。したがって、これらの腎臓所見が、特に、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の高用量投与に関連しているかどうかは、不明である。2日目時点のイヌのいずれにおいても、15日目時点の他のイヌのいずれにおいても、毒物学的に有意義な組織病理学所見は存在しなかった。同様の腎臓初見は、非GLPの7日間反復投薬イヌ研究(SRI番号B677-13)には存在せず、この研究では、2匹のイヌ/性別に、より高い用量の製剤化材料を4日間受容させ、続いて、等用量を3日間受容させた後、8日目に殺処理した。スプラーグドーリーラット研究において、7日間および28日間の経口経管摂取による用量の投与(それぞれ、SRI番号M801-10およびM512-07)の後に、腎臓所見は存在しなかった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、強力な金属キレーターであるため、鉄の血清レベル、不飽和鉄結合能、総鉄結合能、マグネシウム、およびフェリチンの評価が、イヌ安全性研究中の臨床病理分析に含まれた。3匹のイヌ/性別を用いたGLP研究では、これらのパラメーターのいずれも、2日目または15日目に、処置群において、対照群と比較して統計学的有意性を伴って有意義に変化することはなかったが、標準偏差が大きく、1群当たりのイヌの数は少なかった。さらに少ない数(2匹のイヌ/性別)および対照群なしでの非GLP反復投薬パイロット研究では、血清中の総鉄レベルが、処置後に、試験前のレベルと比較して約2倍増加し、一方で不飽和鉄結合能は、16~62%減少したことが示されたことから、増加した鉄は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)ではなくトランスフェリンに結合していたことが示唆された。したがって、非臨床イヌ研究により得られた結果は、血清鉄およびマグネシウムレベルが、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の投与後に有意義に変化しないが、これらのパラメーターは、臨床試験で評価されていることを示唆する。
(実施例9)
ビーグル犬における心臓血管評価研究によるGLP単回経口投薬GLP安全性
(実施例9)
ビーグル犬における心臓血管評価研究によるGLP単回経口投薬GLP安全性
製剤化したカプセル剤の単回経口投与後のビーグル犬における心臓血管パラメーターを、GLP研究において判定した。
心電図および血圧を、用量群(0、37.5、75、または150mg/kg)当たり3匹の雄および3匹の雌のビーグル犬において、試験前、製剤化した材料の単回経口投薬の1時間後および4時間後、ならびに7日後に、評価した(表8.1)。3,4,3-LI(1,2-HOPO)の投与に帰属する心電図、心拍数、または血圧の所見はなかった。様々なイヌにおける血圧の上昇または低下(高血圧または低血圧)の事例は、突発性であるか、または記録時間中のストレス、興奮、もしくは困難に起因するものであると考えられ、試験物品に関連するものではないと考えた。要約すると、ビーグル犬における心電図および血圧の評価では、心臓血管の安全性に関する懸念はまったく生じなかった。
(実施例10)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性の強化
(実施例10)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性の強化
概要
この報告のC部において記載される分析研究の目標は、経口透過促進剤を使用して、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化することの実行可能性を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
この報告のC部において記載される分析研究の目標は、経口透過促進剤を使用して、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化することの実行可能性を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
15種類の異なる透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いたin vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について、透過性の有意な増加が観察された。他の試験した製剤はすべて、透過性の改善を示さなかったかまたはほとんど示さなかった。ポリソルベート80を含有する製剤を、in vivo研究においてさらに評価する。
1.研究の目的
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
2.研究の目標
この研究の目標は、経口透過促進剤を使用して、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化することの実行可能性を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
この研究の目標は、経口透過促進剤を使用して、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化することの実行可能性を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
3.実験の設計
透過性強化研究は、2段階で行った。第1の段階(表10.1)では、15種類の製剤を調製し、スクリーニングした。第2の段階(表10.2)は、第1のスクリーニングにおいて、透過性の強化を示すと見られた透過促進剤の濃度を精査するために行った。両方の段階のスクリーニング条件を、以下に列挙する。試料溶液は、研究の間、ポリプロピレンキャップおよびパルプ箔ライナーを有する20mLの透明シンチレーションガラスバイアルに入れ、アルミ箔で包んで保管した。
4.材料および方法
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード、供給業者:Ricca
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS) Spectrum chemicals
カプロラクタム Spexcertiprep
ポリソルベート80(Tween 80) Spectrum chemicals
デオキシコール酸ナトリウム Sigma-aldrich
ミリスチン酸イソプロピル Sigma-aldrich
1-フェニルピペラジン Sigma-aldrich
ピペリン Sigma-aldrich
メントン TCI
ラブラファック親油性WL 1349 Gattefosse
ゲルシア44/14 Gattefosse
ラブラフィルM2130 CS Gattefosse
ラブラフィルM2125 CS Gattefosse
マイシン35-1 Gattefosse
ペセオール Gattefosse
ラブラソール Gattefosse
GIT-0脂質 pIOn, Inc.
アクセプターシンク緩衝液 pIOn, Inc.
Prisma(商標)緩衝液 pIOn, Inc.
DMSO HPLC Grade, Burdick and Jackson
撹拌デバイス Gut-BoxTM, pION, Inc.
試験溶液:
透過促進剤を含有するビヒクルは、適切な量の促進剤を計量し、指定の濃度を達成するように、それを100mLの精製水に溶解することによって調製した。次いで、試験溶液を、10mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を計量し、1mg/mLの濃度を達成するように、それをそれぞれ10mLのビヒクルに溶解することによって調製した(精製水を、対照溶液に使用した)。それぞれの溶液の最終的なpHおよび透明度を記録した。
透過性強化研究は、2段階で行った。第1の段階(表10.1)では、15種類の製剤を調製し、スクリーニングした。第2の段階(表10.2)は、第1のスクリーニングにおいて、透過性の強化を示すと見られた透過促進剤の濃度を精査するために行った。両方の段階のスクリーニング条件を、以下に列挙する。試料溶液は、研究の間、ポリプロピレンキャップおよびパルプ箔ライナーを有する20mLの透明シンチレーションガラスバイアルに入れ、アルミ箔で包んで保管した。
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード、供給業者:Ricca
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS) Spectrum chemicals
カプロラクタム Spexcertiprep
ポリソルベート80(Tween 80) Spectrum chemicals
デオキシコール酸ナトリウム Sigma-aldrich
ミリスチン酸イソプロピル Sigma-aldrich
1-フェニルピペラジン Sigma-aldrich
ピペリン Sigma-aldrich
メントン TCI
ラブラファック親油性WL 1349 Gattefosse
ゲルシア44/14 Gattefosse
ラブラフィルM2130 CS Gattefosse
ラブラフィルM2125 CS Gattefosse
マイシン35-1 Gattefosse
ペセオール Gattefosse
ラブラソール Gattefosse
GIT-0脂質 pIOn, Inc.
アクセプターシンク緩衝液 pIOn, Inc.
Prisma(商標)緩衝液 pIOn, Inc.
DMSO HPLC Grade, Burdick and Jackson
撹拌デバイス Gut-BoxTM, pION, Inc.
試験溶液:
透過促進剤を含有するビヒクルは、適切な量の促進剤を計量し、指定の濃度を達成するように、それを100mLの精製水に溶解することによって調製した。次いで、試験溶液を、10mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を計量し、1mg/mLの濃度を達成するように、それをそれぞれ10mLのビヒクルに溶解することによって調製した(精製水を、対照溶液に使用した)。それぞれの溶液の最終的なpHおよび透明度を記録した。
b.試料の特徴付け
目視観察:それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および透明度の記録からなっていた。
目視観察:それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および透明度の記録からなっていた。
pH記録:透過性分析のために調製したそれぞれの試料溶液のpHを、測定し、記録した。
c.透過性アッセイ
Double-Sink(商標)PAMPAアッセイレイアウトに基づくin vitroでのPKアッセイ:
Double-Sink(商標)PAMPAアッセイレイアウトに基づくin vitroでのPKアッセイ:
PAMPA Evolution96(商標)機器を、液体処理、UVデータ収集、および結果の処理に使用した。この系は、事前搭載済みの撹拌子を備える96ウェルのDouble-Sink PAMPAサンドイッチからなっていた。PAMPAサンドイッチを、それぞれのコンポジットウェルが、2つのチャンバに分割され、125μmのマイクロフィルターディスク(細孔0.45μm)によって分離され、Pion GIT-0リン脂質混合物でコーティングされるように形成した。製剤を、Prisma(商標)緩衝液中に懸濁した。フィルター補助剤に着色したGIT-0脂質により、透過系の2つのチャンバを分離する人工膜を形成し、同時に、薬物不含のアクセプターシンク緩衝液(ASB、pH7.4)を、受容コンパートメントに入れた。
ドナーコンパートメントに製剤を導入した後、PAMPAサンドイッチを、15~30分間または最大24時間インキュベートし、受容側のUVスペクトルのみを収集した。in vivo条件について較正し、個々のウェルの撹拌を、Gut-Box(商標)(Pion Inc.)によって提供した。
ドナーコンパートメント中の製剤を含有するPAMPAサンドイッチの受容コンパートメントにおける化合物の出現速度を、製剤不含系における対応する速度と比較した。これらの2つの速度の比を、フラックス比として報告した。
試料マッピングスキーム(表10.3および表10.4):
試料マッピングスキーム(表10.3および表10.4):
5.結果
a.PAMPAアッセイの結果
観察(製剤の外観およびpH)ならびにPAMPA透過性の結果を、両方のスクリーニング段階に関して、以下の表10.5に要約する。透過アッセイから得られたデータに基づいて、GIT脂質被覆膜は、試験したすべての製剤および製剤ビヒクルの存在下において安定であり、漏れは検出されなかった。API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、非常に低い透過性を示し、参照化合物ラニチジンの透過性レベルと同等であるかまたはさらに低かった。
a.PAMPAアッセイの結果
観察(製剤の外観およびpH)ならびにPAMPA透過性の結果を、両方のスクリーニング段階に関して、以下の表10.5に要約する。透過アッセイから得られたデータに基づいて、GIT脂質被覆膜は、試験したすべての製剤および製剤ビヒクルの存在下において安定であり、漏れは検出されなかった。API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、非常に低い透過性を示し、参照化合物ラニチジンの透過性レベルと同等であるかまたはさらに低かった。
製剤1、2、4A、8、9、11、12、および15については、アクセプターコンパートメントにおけるUV可視シグナルは、検出限界よりも低く、フラックス比を、判定することができなかった。製剤6および7は、アクセプターコンパートメントにおいてUV可視シグナルを完全に飽和した対応するビヒクルに対して非常に高い浸透率を示し、強力なビヒクルバックグラウンド下におけるAPIのシグナル検出は不可能であった。製剤3、3A、4、5、5A、10、10A、13、13A、13B、14、14A、および14Bは、対照APIと比較して、流動の改善をまったくまたはほとんど示さなかったが、製剤3Bは、透過性の有意な改善を示した。
b.フラックス比の比較
b.フラックス比の比較
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の様々な製剤について得られたフラックス比を、表10.6に要約し、図22に図で示す。75倍の透過性の増加をもたらした唯一の製剤3Bは、10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIで得られ、記録されたpHは3.72であった。
6.C部の結論
15種類の異なる透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いたin vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について、透過性の有意な増加が観察された。他の試験した製剤はすべて、透過性の改善を示さなかったかまたはほとんど示さなかった。ポリソルベート80を含有する製剤を、in vivo研究においてさらに評価する。
15種類の異なる透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いたin vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について、透過性の有意な増加が観察された。他の試験した製剤はすべて、透過性の改善を示さなかったかまたはほとんど示さなかった。ポリソルベート80を含有する製剤を、in vivo研究においてさらに評価する。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)のロットML-11-276の分析を行い、外観、IRおよび1H-NMRによる特定、HPLCによる関連化合物、HPLC純度、重金属含量、残留溶媒含量、Karl Fischerによる含水量、強熱残分、ならびに純度に関する、分析の証明書を準備した。
試料-化合物名は、提供された情報に基づく
平均CACC-18時間のインキュベーションの後にアクセプターコンパートメントにおいて判
定されたAPI濃度の平均値
フラックス比-対応するドナーコンパートメントがそれぞれ製剤化された製品および純粋
なAPIを有する場合のアクセプターコンパートメントにおけるUVシグナル間の比に基づい
て計算
標準偏差CACC-三連の測定による濃度の標準偏差
標準偏差比-誤差の伝播を考慮して計算した比の標準偏差
(実施例11)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性の強化
平均CACC-18時間のインキュベーションの後にアクセプターコンパートメントにおいて判
定されたAPI濃度の平均値
フラックス比-対応するドナーコンパートメントがそれぞれ製剤化された製品および純粋
なAPIを有する場合のアクセプターコンパートメントにおけるUVシグナル間の比に基づい
て計算
標準偏差CACC-三連の測定による濃度の標準偏差
標準偏差比-誤差の伝播を考慮して計算した比の標準偏差
(実施例11)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性の強化
概要
この報告において記載される分析研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化する、追加の経口透過促進剤の能力を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
この報告において記載される分析研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化する、追加の経口透過促進剤の能力を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in vitro pKアッセイを使用して行った。
研究12-003-Cにおいて記載されるもともとの15種類に加えて、31種類の異なる透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いて、in vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。2-オクチル-1-ドデカノールおよびオレイン酸ナトリウムを含有する2つの製剤において、それぞれ、透過性の有意な増加が観察された。他の試験した製剤はすべて、透過性の改善を示さなかったかまたはほとんど示さなかった。ポリソルベート80を含有する製剤を、再評価したが、以前の強化の結果(12-003-Cにおいて記載される)を再現することはできなかった。
1.研究の目的
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
本研究の目的は、研究の成果を裏付けるために使用することができるデータを得ることであった。これは、21 CFR Part 58に記載されるようにU.S.Food
and Drug Administration(FDA)、「Good Laboratory Practice for Nonclinical Laboratory Studies」(GLP)の規定に則って行われたものではなかった。しかしながら、本研究は、データの品質および完全性を確保するために、標準的な慣例に従って計画、実行、記録、および報告を行った。
2.研究の目標
この研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化する、追加の経口透過促進剤の能力を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in
vitro pKアッセイを使用して行った。これは、15種類の経口透過促進剤を最初に試験したLBNL番号12-003-Cのフォローアップ研究である。
この研究の目標は、活性医薬成分3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を強化する、追加の経口透過促進剤の能力を評価することであった。評価は、pION,Incによって開発されたDouble-Sink(商標)PAMPA技術に基づいて、in
vitro pKアッセイを使用して行った。これは、15種類の経口透過促進剤を最初に試験したLBNL番号12-003-Cのフォローアップ研究である。
3.実験の設計
透過性強化研究を、2つの追加の段階(実施例10において記載される段階1および2に続いて、段階3および4)で行った。段階3において、32種類の製剤を調製し、スクリーニングした(31種類の新しい製剤および実施例10で得られた最も成功した製剤を1回反復)。段階4では、最初の3回のスクリーニングにおいて透過性の強化を示すと見られた透過性促進剤の濃度を精査し、再現性を検証するために行った。段階3および4の両方のスクリーニング条件を、それぞれ、以下の表11.1および表11.2に列挙する。試料溶液は、研究の間、ポリプロピレンキャップおよびパルプ箔ライナーを有する20mLの透明シンチレーションガラスバイアルに入れ、アルミ箔で包んで保管した。
4.材料および方法
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード、供給業者:Ricca
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS) Spectrum chemicals
カプロラクタム Spexcertiprep
ポリソルベート80(Tween 80) Spectrum chemicals
デシル硫酸ナトリウム Sigma-aldrich
オクチル硫酸ナトリウム Sigma-aldrich
デシルトリメチルアンモニウムブロミド Sigma-aldrich
スパン-80(モノオレイン酸ソルビタン) Sigma-aldrich
Triton X-100 Sigma-aldrich
グリココール酸ナトリウム水和物 Sigma-aldrich
コール酸 Sigma-aldrich
ヘプタン酸 Sigma-aldrich
パルミチン酸イソプロピル Sigma-aldrich
ラウリン酸メチル Sigma-aldrich
オレイン酸ナトリウム TCI
尿素 Sigma-aldrich
1-オクチル-2-ピロリドン Sigma-aldrich
1-メチルピペラジン Sigma-aldrich
1-メチル-2-ピロリジノン Sigma-aldrich
n-カプロン酸 TCI
サリチル酸ナトリウム Sigma-aldrich
(±)-リモネン TCI
L-フェンコン Sigma-aldrich
シネオール Sigma-aldrich
ピネンオキシド Sigma-aldrich
2-オクチル-1-ドデカノール Sigma-aldrich
クミンシード油 Sigma-aldrich
カプロイルPGMC Gattefosse
カプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール) Gattefosse
ラウログリコールFCC Gattefosse
ラウログリコール90 Gattefosse
ラブラファックPG Gattefosse
トランスクトール Gattefosse
ゲルシア50/13 Gattefosse
ラブラフィルM1944 CS Gattefosse
GIT-0脂質 pIOn, Inc.
アクセプターシンク緩衝液 pIOn, Inc.
Prisma(商標)緩衝液 pIOn, Inc.
DMSO HPLC Grade, Burdick and Jackson
撹拌デバイス Gut-Box(商標)、pION,Inc.
試験溶液:
透過促進剤を含有するビヒクルは、適切な量の促進剤を計量し、指定された濃度を達成するように、それを100mLの精製水に溶解することによって調製した。次いで、試験溶液を、10mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を計量し、1mg/mLの濃度を達成するように、それをそれぞれ10mLのビヒクルに溶解することによって調製した(精製水を、対照溶液に使用した)。それぞれの溶液の最終的なpHおよび透明度を記録した。
b.試料の特徴付け
目視観察:
それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および透明度を記録することからなっていた。
pHの記録:
透過性分析のために調製したそれぞれの試料溶液のpHを、測定し、記録した。
c.透過性アッセイ
Double-Sink(商標)PAMPAアッセイレイアウトに基づくin vitroでのPKアッセイ:
PAMPA Evolution96(商標)機器を、液体の取扱い、UVデータ収集、および結果の処理に使用した。この系は、事前搭載済みの撹拌子を備える96ウェルのDouble-Sink PAMPAサンドイッチからなっていた。PAMPAサンドイッチを、それぞれのコンポジットウェルが、2つのチャンバに分割され、125μmのマイクロフィルターディスク(細孔0.45μm)によって分離され、Pion GIT-0リン脂質混合物でコーティングされるように形成した。製剤を、Prisma(商標)緩衝液中に懸濁した。フィルター補助剤に着色したGIT-0脂質により、透過系の2つのチャンバを分離する人工膜を形成し、同時に、薬物不含のアクセプターシンク緩衝液(ASB、pH7.4)を、受容コンパートメントに入れた。ドナーコンパートメントに製剤を導入した後、PAMPAサンドイッチを、15~30分間または最大24時間インキュベートし、受容側のUVスペクトルのみを収集した。in vivo条件について較正し、個々のウェルの撹拌を、Gut-Box(商標)(Pion Inc.)によって提供した。
ドナーコンパートメント中の製剤を含有するPAMPAサンドイッチの受容コンパートメントにおける化合物の出現速度を、製剤不含系における対応する速度と比較した。これらの2つの速度の比を、フラックス比として報告した。
試料の調製:
製剤は、アッセイの前に緩徐に振盪させ、試料のアリコートを、PAMPAサンドイッチのドナーコンパートメントに移した。脂質でコーティングされた膜が、製剤の存在下において安定であることを検証するため、およびUVスペクトルに対する製剤ビヒクルの起こり得る影響を考慮するために、APIを含有しない対応する製剤ビヒクル溶液を、ドナーコンパートメントに移した。試料および対応するビヒクルを、三連でアッセイした。
透過性強化研究を、2つの追加の段階(実施例10において記載される段階1および2に続いて、段階3および4)で行った。段階3において、32種類の製剤を調製し、スクリーニングした(31種類の新しい製剤および実施例10で得られた最も成功した製剤を1回反復)。段階4では、最初の3回のスクリーニングにおいて透過性の強化を示すと見られた透過性促進剤の濃度を精査し、再現性を検証するために行った。段階3および4の両方のスクリーニング条件を、それぞれ、以下の表11.1および表11.2に列挙する。試料溶液は、研究の間、ポリプロピレンキャップおよびパルプ箔ライナーを有する20mLの透明シンチレーションガラスバイアルに入れ、アルミ箔で包んで保管した。
a.試験物品および対照物品
試験物品: 3,4,3-LI(1,2-HOPO)
製造業者: Ash Stevens, Inc. (Detroit, MI)
ロット番号: ML-11-276
物理的な説明: 淡黄色の固体
保管条件: 光から保護して2~8℃で冷蔵。
材料:
精製水 HPLCグレード、供給業者:Ricca
ラウリル硫酸ナトリウム(SLS) Spectrum chemicals
カプロラクタム Spexcertiprep
ポリソルベート80(Tween 80) Spectrum chemicals
デシル硫酸ナトリウム Sigma-aldrich
オクチル硫酸ナトリウム Sigma-aldrich
デシルトリメチルアンモニウムブロミド Sigma-aldrich
スパン-80(モノオレイン酸ソルビタン) Sigma-aldrich
Triton X-100 Sigma-aldrich
グリココール酸ナトリウム水和物 Sigma-aldrich
コール酸 Sigma-aldrich
ヘプタン酸 Sigma-aldrich
パルミチン酸イソプロピル Sigma-aldrich
ラウリン酸メチル Sigma-aldrich
オレイン酸ナトリウム TCI
尿素 Sigma-aldrich
1-オクチル-2-ピロリドン Sigma-aldrich
1-メチルピペラジン Sigma-aldrich
1-メチル-2-ピロリジノン Sigma-aldrich
n-カプロン酸 TCI
サリチル酸ナトリウム Sigma-aldrich
(±)-リモネン TCI
L-フェンコン Sigma-aldrich
シネオール Sigma-aldrich
ピネンオキシド Sigma-aldrich
2-オクチル-1-ドデカノール Sigma-aldrich
クミンシード油 Sigma-aldrich
カプロイルPGMC Gattefosse
カプロイル90(ジカプリル酸プロピレングリコール) Gattefosse
ラウログリコールFCC Gattefosse
ラウログリコール90 Gattefosse
ラブラファックPG Gattefosse
トランスクトール Gattefosse
ゲルシア50/13 Gattefosse
ラブラフィルM1944 CS Gattefosse
GIT-0脂質 pIOn, Inc.
アクセプターシンク緩衝液 pIOn, Inc.
Prisma(商標)緩衝液 pIOn, Inc.
DMSO HPLC Grade, Burdick and Jackson
撹拌デバイス Gut-Box(商標)、pION,Inc.
試験溶液:
透過促進剤を含有するビヒクルは、適切な量の促進剤を計量し、指定された濃度を達成するように、それを100mLの精製水に溶解することによって調製した。次いで、試験溶液を、10mgの3,4,3-LI(1,2-HOPO)を計量し、1mg/mLの濃度を達成するように、それをそれぞれ10mLのビヒクルに溶解することによって調製した(精製水を、対照溶液に使用した)。それぞれの溶液の最終的なpHおよび透明度を記録した。
b.試料の特徴付け
目視観察:
それぞれの試料溶液について、目視観察は、色および透明度を記録することからなっていた。
pHの記録:
透過性分析のために調製したそれぞれの試料溶液のpHを、測定し、記録した。
c.透過性アッセイ
Double-Sink(商標)PAMPAアッセイレイアウトに基づくin vitroでのPKアッセイ:
PAMPA Evolution96(商標)機器を、液体の取扱い、UVデータ収集、および結果の処理に使用した。この系は、事前搭載済みの撹拌子を備える96ウェルのDouble-Sink PAMPAサンドイッチからなっていた。PAMPAサンドイッチを、それぞれのコンポジットウェルが、2つのチャンバに分割され、125μmのマイクロフィルターディスク(細孔0.45μm)によって分離され、Pion GIT-0リン脂質混合物でコーティングされるように形成した。製剤を、Prisma(商標)緩衝液中に懸濁した。フィルター補助剤に着色したGIT-0脂質により、透過系の2つのチャンバを分離する人工膜を形成し、同時に、薬物不含のアクセプターシンク緩衝液(ASB、pH7.4)を、受容コンパートメントに入れた。ドナーコンパートメントに製剤を導入した後、PAMPAサンドイッチを、15~30分間または最大24時間インキュベートし、受容側のUVスペクトルのみを収集した。in vivo条件について較正し、個々のウェルの撹拌を、Gut-Box(商標)(Pion Inc.)によって提供した。
ドナーコンパートメント中の製剤を含有するPAMPAサンドイッチの受容コンパートメントにおける化合物の出現速度を、製剤不含系における対応する速度と比較した。これらの2つの速度の比を、フラックス比として報告した。
試料の調製:
製剤は、アッセイの前に緩徐に振盪させ、試料のアリコートを、PAMPAサンドイッチのドナーコンパートメントに移した。脂質でコーティングされた膜が、製剤の存在下において安定であることを検証するため、およびUVスペクトルに対する製剤ビヒクルの起こり得る影響を考慮するために、APIを含有しない対応する製剤ビヒクル溶液を、ドナーコンパートメントに移した。試料および対応するビヒクルを、三連でアッセイした。
5.結果
a.PAMPAアッセイの結果
観察(製剤の外観およびpH)ならびにPAMPA透過性の結果を、スクリーニング段階1および2については表11.3、ならびにスクリーニング段階3および4については表11.4に要約する。透過アッセイから得られたデータに基づいて、GIT脂質被覆膜は、試験したすべての製剤および製剤ビヒクルの存在下において安定であり、漏れは検出されなかった。API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、非常に低い透過性を示し、参照化合物ラニチジンの透過性レベルと同等であるかまたはさらに低かった。
a.PAMPAアッセイの結果
観察(製剤の外観およびpH)ならびにPAMPA透過性の結果を、スクリーニング段階1および2については表11.3、ならびにスクリーニング段階3および4については表11.4に要約する。透過アッセイから得られたデータに基づいて、GIT脂質被覆膜は、試験したすべての製剤および製剤ビヒクルの存在下において安定であり、漏れは検出されなかった。API 3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、非常に低い透過性を示し、参照化合物ラニチジンの透過性レベルと同等であるかまたはさらに低かった。
製剤17、18、20、22、23、24、27、28、29、40、42、43、44、45、および3Bについては、アクセプターコンパートメントにおけるUV可視シグナルは、検出限界よりも低く、フラックス比を、判定することができなかった。製剤32および38は、アクセプターコンパートメントにおいてUV可視シグナルを完全に飽和した対応するビヒクルに対して非常に高い浸透率を示し、強力なビヒクルバックグラウンド下におけるAPIのシグナル検出は不可能であった。製剤3Bについて以前に見られた透過性の有意な改善は、後続の反復では再現性がなかった。有意かつ再現性のある改善が、製剤26に認められ、有意な改善は、製剤37についても観察された。製剤16、19、21、25、30、31、33、34、35、および36は、対照APIと比較して、流動の改善をまったくまたはほとんど示さなかった。
b.フラックス比の比較
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の新たに試験した様々な製剤について得られたフラックス比を、表11.5に要約する。製剤3Bの反復では、当初の75倍の透過性の増加は再現されなかった。しかしながら、製剤26は、再現性のある強化をもたらし、2.50mg/mLのオレイン酸ナトリウムおよび1mg/mLのAPIにより得られたものであり、記録されたpHは8.81であった。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の新たに試験した様々な製剤について得られたフラックス比を、表11.5に要約する。製剤3Bの反復では、当初の75倍の透過性の増加は再現されなかった。しかしながら、製剤26は、再現性のある強化をもたらし、2.50mg/mLのオレイン酸ナトリウムおよび1mg/mLのAPIにより得られたものであり、記録されたpHは8.81であった。
6.結論
31種類の追加の透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いて、in vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について当初観察された透過性の有意な増加は、再現性がなかった。他の試験した製剤のほとんどが、透過性の改善をまったくまたはほとんど示さなかったが、2.50mg/mLのオレイン酸ナトリウムまたは2-オクチル-1-ドデカノールを含有する製剤について、改善が認められた。オレイン酸ナトリウムまたは2-オクチル-1-ドデカノールを含有する製剤を、in vivoでさらに評価する。
31種類の追加の透過促進剤を、人工的なGIT脂質膜を用いて、in vitro PAMPAアッセイを使用して、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の透過性を増加させる能力に関して、評価した。10mg/mLのポリソルベート80および1mg/mLのAPIを含有する1つの製剤について当初観察された透過性の有意な増加は、再現性がなかった。他の試験した製剤のほとんどが、透過性の改善をまったくまたはほとんど示さなかったが、2.50mg/mLのオレイン酸ナトリウムまたは2-オクチル-1-ドデカノールを含有する製剤について、改善が認められた。オレイン酸ナトリウムまたは2-オクチル-1-ドデカノールを含有する製剤を、in vivoでさらに評価する。
3,4,3-LI(1,2-HOPO)のロットML-11-276の分析を行い、外観、IRおよび1H-NMRによる特定、HPLCによる関連化合物、HPLC純度、重金属含量、残留溶媒含量、Karl Fischerによる含水量、強熱残分、ならびに純度に関する、分析の証明書を準備した。
試料-化合物名は、提供された情報に基づき、下4桁の番号は、もともと提出された試料と関連するプロジェクト番号を指す。
CACC、μM-18時間のインキュベーションの後にアクセプターコンパートメントにおいて判定されたAPI濃度の平均値。
フラックス比フラックス比-対応するドナーコンパートメントがそれぞれ製剤化された製
品および純粋なAPIを有する場合のアクセプターコンパートメントにおけるUVシグナル間
の比に基づいて計算
フラックス比(1)-プロジェクト132509について提出された対照に基づいて計算
フラックス比(2)-プロジェクト132487について提出された対照に基づいて計算
標準偏差CACC-複数回の測定による濃度の標準偏差
標準偏差比-誤差の伝播を考慮して計算した比の標準偏差。
(実施例12)
CACC、μM-18時間のインキュベーションの後にアクセプターコンパートメントにおいて判定されたAPI濃度の平均値。
フラックス比フラックス比-対応するドナーコンパートメントがそれぞれ製剤化された製
品および純粋なAPIを有する場合のアクセプターコンパートメントにおけるUVシグナル間
の比に基づいて計算
フラックス比(1)-プロジェクト132509について提出された対照に基づいて計算
フラックス比(2)-プロジェクト132487について提出された対照に基づいて計算
標準偏差CACC-複数回の測定による濃度の標準偏差
標準偏差比-誤差の伝播を考慮して計算した比の標準偏差。
(実施例12)
3,4,3-LI(1,2-HOPO)の経口製剤を開発することの実行可能性を、評価した。
4種類の経口剤形を調査した:(i)ボトル入り粉末剤、(ii)分散性/溶解性顆粒剤、(iii)チュアブル錠剤、および(iv)従来の即時放出錠剤。行った研究に基づいて、即時薬物放出挙動および要求される物理特性を示した9種類の製剤プロトタイプを、特定し、API検証、胃液溶解、および所定の液体クロマトグラフィー法による関連物質の試験に選択した。これらの選択した組成物のうち、2つは、ボトル入り粉末製剤であり、2つは、顆粒製剤であり、3つは、チュアブル錠製剤であり、2つは、従来の錠剤製剤である。これらのプロトタイプ製剤のそれぞれの組成を、以下に要約および表示する。すべてのアッセイにより、これらのプロトタイプが、さらなる開発に好適であることを確認した。
本発明は、その好ましい特定の実施形態と併せて記載されているが、前述の説明は、例示を意図するものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではないことを、理解されたい。本発明の範囲内の他の態様、利点、および修正形が、本発明が属する技術分野の当業者には明らかであると予想される。
本明細書において言及されるすべての特許、特許出願、および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
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