JP7323737B2 - 液-液抽出による金属イオンの分離 - Google Patents
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Description
この出願は、2017年5月12日に出願された米国仮出願第62/505,458号および2016年9月29日に出願された同第62/401,687号(これは、その全体が参考として本明細書に援用される)の利益を主張する。
本発明は、米国エネルギー省とカリフォルニア大学との間の契約番号DE-AC02-05CH 11231の下で、政府支援により行われた。政府は、本発明において、ある特定の権利を有する。
本明細書で使用される「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」および「単離された」という用語は、その天然状態(例えば、天然鉱石)において、原料として、再利用のための廃棄物または人工材料において、見出される場合、化合物が、その天然状態において、または原料として関係するであろう他の異種化合物を含まない化合物の実施形態を指す。本明細書における「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」または「単離された」という記載のある特定の実施形態では、化合物は、少なくとも、0.5%~1%、1%~5%、5%~10%、10%~20%、20%~50%、50%~70%、70%~90%、90%~95%、95%~99%および99%~100%を構成し得る。一部の実施形態では、化合物の量は、所与の試料の質量の少なくとも50重量%または75重量%である。「機能純度」は、化合物の機能に不利な影響を及ぼし得る試料中の他の化合物に対する、試料または生成物中の特定の化合物の測定量である。したがって、化合物の活性を妨げない試料中の他の構成成分(例えば、水)は、試料または生成物の純度の決定において使用されない。
一部の実施形態では、使用済み核燃料を処理する方法を提供する。これは、酸性媒体に溶解した使用済み核燃料を得るステップと、溶解した使用済み核燃料を八座配位子および有機相と接触させて、混合物を生成するステップと、Pu4+について富化された水相を混合物から分離するステップとを含む。
一部の実施形態では、プロセスは、医療用同位体の製造のための核燃料の再利用(民生用および軍用)、また、分析デバイス、放射線源の製造などにも、適用することができる。一部の実施形態では、液-液抽出による金属イオンの分離の典型的な例としては、核廃棄物の再処理のフレームにおける、ランタニド核分裂生成物(Ln3+)、ウラニル(UO2 2+)およびマイナーなアクチニド(Am3+、Cm3+)からのプルトニウム(Pu4+)の分離が挙げられる。
M(DTPA)2-(aq)+3(HDEHP)2(org)⇔M(DEHP-HDEHP)3(org)+H3(DTPA)2-(aq) (1)
本発明の特定の実施形態では、mは、3である。本発明の特定の実施形態では、mは、3であり、nは、4である。本発明の特定の実施形態では、lおよびnは、3であり、mは、4である。使用のために適切な1,2-HOPOおよび3,2-HOPOキレート化剤は、米国特許第4,698,431号(「Hydroxypyridonate Chelating Agents」)、第5,634,901号(「3-Hydroxy-2(1H)-pyridonate Chelating Agents」)および第5,892,029号(「3-Hydroxy-2(1H)-pyridonate Chelating Agents」)においても教示されており、これらのすべては、参照により、本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の本方法のために有用な適当なキレート剤の例を、図、構造I、例示的な実施形態1~51に示し、本明細書において提供するHOPOの式のいずれか、または、図38B~38E、および39および44~45Dならびに出願当初の特許請求の範囲のものを含む、他の開示のキレート化の式を挙げることができる。本明細書において提供するキレート剤のいずれかは、様々なpHの操作に関する、本明細書において提供する抽出の様々な方法に適用することができる。
図21は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の水溶液中においてどのような化学種が見出されるかを示す、配位子および1当量のEu3+またはTh4+を含有する溶液についてのスペシエーションを示す。図21は、Eu3+(左側)およびTh4+(右側)の3,4,3-LI(1,2-HOPO)溶液についてのスペシエーション図を示す。条件:[金属]=[配位子]=1mM。水酸化物の安定度定数は、NISTデータベースから入手した。A.E. Martell、R.M. Smith、R.J. Motekaitis、NIST Standard Reference Database 46, (n.d.)を参照のこと。中性に近いpH領域において、三価金属イオンは、負に荷電した錯体[M(III)L]-を形成するが、四価金属イオンは、中性の錯体[M(IV)L]を形成する。しかしながら、pHが約2を下回る酸性のpH範囲において、三価ランタニドイオンは、3,4,3-LI(1,2-HOPO)によって放出される。対照的に、四価イオンは、0よりも低いpHであっても、配位子に錯体形成したままである。金属のスペシエーションの観点からのこの明確な相違(すなわち、遊離M3+対結合したM4+)は、例えば、Ac3+/Th4+混合物からアクチニウムを精製する場合に、四価イオンから三価イオンを分離するために活用することができる。
表3は、様々な金属イオンとの3,4,3-LI(1,2-HOPO)錯体の形成定数を与える。本明細書に提供するように、Ln3+、An3+およびAn4+イオンに対する3,4,3-LI(1,2-HOPO)の高い親和性は、アクチニウムが、有機相中に移動する状態を許容しながら、キレート剤がこれらのイオンに対する保持試薬として作用するように。
一部の実施形態では、水相は、水で構成され得る。一部の実施形態では、水相は、HOPO型キレート剤、pHを制御するための緩衝剤、溶解した無機塩もしくは鉱酸(例、NaNO3、HNO3、HCl、NaCl、H2SO4など)、および/または溶解度向上剤(数パーセントのDMFまたはDMSO)も含む。
特定の実施形態では、キレート剤は、金属と結合する、いくつかの金属-配位原子を含むことができる。金属-配位原子は、+1の電荷を有するカチオンを有する金属と結合することができる。金属-配位原子は、+2の電荷を有するカチオンを有する金属と結合することもできる。加えて、金属-配位原子は、+3の電荷を有するカチオンを有する金属と結合することができる。さらに、金属-配位原子は、+4の電荷を有するカチオンを有する金属と結合することができる。一部の場合では、本明細書に記載のキレート剤は、シデロホアを含むことができる。
特定の実施形態では、本明細書に記載のキレート剤の金属-配位原子は、キレート剤の1つまたは複数の官能基中に含まれ得る。一部の例では、キレート剤の金属-配位原子は、1つまたは複数のカテコレート(CAM)基中に含まれ得る。CAM基は、隣接する炭素原子上でヒドロキシル基によって置換された少なくとも1つのフェニル環を含み得る。一部の例示的な実施形態によれば、CAM基は、
一部の実施形態では、キレート剤の金属-配位原子は、1つまたは複数のヒドロキサメート(HA)基中に含まれ得る。一部の実施形態によれば、HA基は、
一部の実施形態では、キレート剤の金属-配位原子は、1つまたは複数のヒドロキシピリジノン(HOPO)基中に含まれ得る。HOPO基は、N原子上でヒドロキシル基によって置換されたピリジノン環を含み得る。一部の場合では、HOPO基は、1,2-HOPO基を含み得る。一部の例示的な実施形態によれば、1,2-HOPO基は、
キレート剤の金属-配位原子は、1つもしくは複数のCAM基、1つもしくは複数のHA基、または1つもしくは複数のHOPO基の2つあるいはそれよりも多くの組み合わせ中に含まれ得る。例示的な例では、キレート剤の金属-配位原子は、1つまたは複数のCAM基および1つまたは複数のHA基中に含まれ得る。他の例示的な例では、キレート剤の金属-配位原子は、1つまたは複数のCAM基および1つまたは複数のHOPO基中に含まれ得る。追加の例示的な例では、キレート剤の金属-配位原子は、1つまたは複数のHA基および1つまたは複数のHOPO基中に含まれ得る。さらに例示的な例では、キレート剤の金属-配位原子は、1つまたは複数のHA基、1つまたは複数のCAM基および1つもまたは複数のHOPO基中に含まれ得る。
キレート剤は、直鎖状の足場または分枝状の足場に結合した官能基を有する、金属-配位原子を有するいくつかの官能基を含み得る。本明細書に記載の官能基および/または置換基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換された官能基および/または置換基は、1つもしくは複数のヒドロキシル基、10個以下の炭素原子を有する1つもしくは複数のアルキル基、1つもしくは複数のアミン基、1つもしくは複数のチオール基、1つもしくは複数のエステル基またはこれらの組み合わせによって、置換され得る。
足場は、1つまたは複数のアミン基を含み得る。アミン基は、3つの置換基に結合した窒素原子を含み得る。特定の実施形態では、アミン基は、置換基の少なくとも1つの炭素原子を結合した窒素原子を含み得る。様々な実施形態では、アミン基は、少なくとも第1の置換基の第1の炭素原子および第2の置換基の第2の炭素原子に結合した窒素原子を含み得る。さらなる実施形態では、アミン基は、第1の置換基の第1の炭素原子、第2の置換基の第2の炭素原子および第3の置換基の第3の炭素原子に結合した窒素原子を含み得る。ある特定の実施形態では、アミン基は、1個または複数の水素原子に結合した窒素原子を含み得る。
一部の実施形態では、足場は、1つまたは複数のアミド基を含み得る。アミド基は、カルボニル基および2つの追加の置換基に結合した窒素原子を含み得る。様々な例では、アミド基は、カルボニル基および第1の追加の置換基の炭素原子に結合した窒素原子を含み得る。他の例では、アミド基は、カルボニル基ならびに第1の追加の置換基の第1の炭素原子および第2の追加の置換基の第2の炭素原子に結合した窒素原子を含み得る。ある特定の実施形態では、アミン基は、1個または複数の水素原子に結合した窒素原子を含み得る。
特定の実施形態では、足場は、1つまたは複数のアミン基および1つまたは複数のアミド基を含み得る。足場は、アミン基間で結合した1つもしくは複数の炭素ベースの鎖、アミド基間で結合した炭素ベースの鎖、または1つもしくは複数のアミン基および1つもしくは複数のアミド基の組み合わせの間で結合した1つもしくは複数の炭素ベースの鎖を含み得る。炭素ベースの鎖は、少なくとも1個の炭素原子、少なくとも2個の炭素原子、少なくとも3個の炭素原子、少なくとも4個の炭素原子、または少なくとも5個の炭素原子を含み得る。加えて、炭素ベースの鎖は、10個以下の炭素原子、9個以下の炭素原子、8個以下の炭素原子、7個以下の炭素原子、または6個以下の炭素原子を含み得る。様々な実施形態では、炭素ベースの鎖は、1個の炭素原子~10個の炭素原子、2個の炭素原子~7個の炭素原子、または3個の炭素原子~6個の炭素原子を含み得る。例示的な実施形態では、炭素ベースの鎖は、炭素-炭素単結合を有するアルカン鎖を含み得る。一部の場合では、炭素ベースの鎖は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有するアルケン鎖を含み得る。炭素ベースの鎖は、置換されていても置換されていなくてもよい。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造Iと称する以下の構造:
一部の例では、A1、A2、A3およびA4は、個々に、CAM基、HOPO基またはHA基を含み得る。加えて、B1、B2、B3およびB4は、個々に、アミド基またはアミン基を含み得る。さらに、C1、C2、C3、C4、C5またはC6の少なくとも1つは、個々に、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。また、様々な例では、C1、C2、C3、C4、C5またはC6の少なくとも別の1つは、任意選択であり得る。特定の例では、L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12またはL13の少なくとも1つは、個々に、H、10個以下の炭素原子を有するアルキル基、10個以下の炭素原子および2個以下の窒素原子を有するアルキルアミノ基、10個以下の炭素原子および2個以下の窒素原子を有するアルキルアミド基、10個以下の炭素原子を有するアルキルエーテル基、ヒドロキシエステル基、または10個以下の炭素原子を有するアルキルエステル基を含み得る。ある特定の例では、L1、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12またはL13の少なくとも1つは、任意選択であり得る。
例示的な例では、L2、L3またはL4の少なくとも別の1つは、個々に、アミン基またはアミド基を含み得る。追加の例示的な例では、L1、C1、L7、C2、L9、C3、L11、C4、およびL13、C5は、存在しなくてよく、L5は、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含み得、C6は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。さらなる例示的な例では、L2、L3、L4、L6、L8、L10およびL12は、個々に、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。また、A1は、CAM基または1,2-HOPO基を含み得、A2は、HA基を含み得、A3は、HA基を含み得、A4は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み得る。他の例示的な例では、L2、L3またはL4の少なくとも1つは、アルキルアミノ基またはアルキルアミド基を含む。
様々な例示的な例では、B1、B2およびB3は、個々に、アミド基を含み得、B4は、アミノ基を含み得、L2およびL3は、アミノ基を含み得、L4は、5個以下の炭素原子を有するアルキル(alky)基を含み得る。加えて、C1、C2、C3、C4、C5、L1、A1、A2、A3、L1、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12およびL13は、存在しなくてよく、A4は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み得、L5は、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。
ある特定の例示的な例では、B1、B2およびB3は、アミド基を含み得、B4は、アミド基を含み得、L2およびL3は、個々に、アミノ基を含み得、L4は、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む。さらに、C1、C2、C3、C4、C5、A1、A2、A3、L1、L6、L7、L8、L9、L10、L11およびL13は、存在しなくてよく、L12は、アミノ基を含み得、L5は、10個以下の炭素原子を有するエーテル基を含み得、A4は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み得る。
特定の例示的な例では、C1、C2、C5、C6、L1、L2、L3、L4、L5、L7、L13、B2およびB4は、存在しなくてよく、B1およびB3は、個々に、アミド基を含み得、L6、L8、L10およびL12は、個々に、アミノ基を含み得、A1、A2、A3およびA4は、個々に、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み得、L9およびL11は、個々に、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造IIと称する以下の構造:
R1、R2、R3、R4およびR5は、個々に、H、1~10個の炭素原子を有するアルキル基、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み得る。R6は、H、1~10個の炭素原子を有するアルキル基、または1~10個の炭素原子を有し、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンもしくはアジドの少なくとも1つによって置換された、アルキル基を含み得る。mは、1~6であり得、nは、1~6であり得、oは、1~6であり得る。特定の実施形態では、R1、R2、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み得る。様々な実施形態では、構造IIは、直鎖状のスペルミンベースの骨格を含み得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造IIIと称する以下の構造:
R1、R3、R4またはR5の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み得る。任意選択で、R1、R3、R4またはR5の別の1つは、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R2は、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。pは、0~4であり得る。R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。例示的な実施形態では、R1は、CAM基または1,2-HOPO基を含み得、R3およびR4は、個々に、HA基を含み得、R5は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造IVと称する以下の構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。pは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造Vと称する以下の構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。pは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造VIと称する以下の構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R2、R8、R9およびR10は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。pは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造VIIと称する以下の構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。pは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造VIIIと称する以下の構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。pは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造IXと称する以下の構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R2、R8、R9およびR10は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み得る。pは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造Xと称する以下の構造:
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XIと称する以下の構造:
特定の実施形態では、組成物は、構造III~XIの直鎖状のスペルミンベースの骨格ではなく、分枝状骨格を有し得る。特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XIIと称する以下の構造:
R11、R12、R13またはR15の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み得る。任意選択で、R11、R12、R13またはR15の少なくとも別の1つは、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。rは、0~6であり得る。R2、R14およびR16は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。例示的な実施形態では、R11は、CAM基または1,2-HOPO基を含み得、R12およびR15は、個々に、HA基を含み得、R13は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XIIIと称する以下の構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。rは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XIVと称する以下の構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。rは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XVと称する以下の構造:
R2、R14、R16、R18、R19およびR20は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。rは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XVIと称する以下の構造:
R2、R14、R16、R18、R19およびR20は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。rは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XVIIと称する以下の構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。rは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XVIIIと称する以下の構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R17は、個々に、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。rは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、組成物は、いくつかのアミド基およびいくつかのアミン基を含む骨格を有し得る。一部の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物の骨格は、デスフェリオキサミンBに基づき得る。
特定の実施形態では、キレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XIXと称する以下の構造:
R21およびR22は、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R23は、H、OH、1~10個の炭素原子を有するアルキル基、または(CH2)eRa(式中、Raは、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドであり、eは、1~10である)を含み得る。R24は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含む置換基を含み得る。任意選択で、R24は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。a、bおよびcは、1~10を含み得、dは、1~4を含み得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXと称する以下の構造:
R25、R26およびR27は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。sは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXIと称する以下の構造:
R25、R26、R27およびR30は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。sは、0~4であり得る。tは0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXIIと称する以下の構造:
R25、R26、R27およびR30は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。sは、0~4であり得る。tは0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXIIIと称する以下の構造:
R25、R26、R27、R30およびR31は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。sは、0~4であり得る。tは0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXIVと称する以下の構造:
R25、R26およびR27は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。sは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXVと称する以下の構造:
R25、R26、R27およびR32は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。sは、0~4であり得る。
特定の実施形態では、組成物は、アミドベースの骨格を有し得る。特定の実施形態では、キレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXVIと称する以下の構造:
A、B、CおよびDは、個々に、1つもしくは複数のアミド基、1つもしくは複数のアミン基、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。R33、R34、R35およびR36は、個々に、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み得る。g、h、iおよびjは、個々に、1~10であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXVIIと称する以下の構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。uおよびvは、個々に、0~5であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXVIIIと称する以下の構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。uおよびvは、個々に、0~5であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造XXIXと称する以下の構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み得る。R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み得る。uおよびvは、個々に、0~5であり得る。
特定の実施形態では、放射性核種のためのキレート剤として機能する組成物は、本明細書において構造Lと称する以下の構造:
一部の実施形態では、キレート剤は、図のいずれかの任意の1つまたは複数のキレート剤である。一部の実施形態では、キレート剤は、図38Eに表される構造を有する。一部の実施形態では、キレート剤は、本図において提供される任意の1つまたは複数のフローチャートによって作られる。一部の実施形態では、キレート剤は、ペプトイドキレート剤である。
単離、収集、富化および/または使用などのために有用な放射性同位元素の例としては、225Ac、226Ac、228Ac、105Ag、106mAg、110mAg、111Ag、112Ag、113Ag、239Am、240Am、242Am、244Am、37Ar、71As、72As、73As、74As、76As、77As、209At、210At、191Au、192Au、193Au、194Au、195Au、196Au、196m2Au、198Au、198mAu、199Au、200mAu、128Ba、131Ba、133mBa、135mBa、140Ba、7Be、203Bi、204Bi、205Bi、206Bi、210Bi、212Bi、243Bk、244Bk、245Bk、246Bk、248mBk、250Bk、76Br、77Br、80mBr、82Br、11C、14C、45Ca、47Ca、107Cd、115Cd、115mCd、117mCd、132Ce、133mCe、134Ce、135Ce、137Ce、137mCe、139Ce、141Ce、143Ce、144Ce、246Cf、247Cf、253Cf、254Cf、240Cm、241Cm、242Cm、252Cm、55Co、56Co、57Co、58Co、58mCo、60Co、48Cr、51Cr、127Cs、129Cs、131Cs、132Cs、136Cs、137Cs、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、153Dy、155Dy、157Dy、159Dy、165Dy、166Dy、160Er、161Er、165Er、169Er、171Er、172Er、250Es、251Es、253Es、254Es、254mEs、255Es、256mEs、145Eu、146Eu、147Eu、148Eu、149Eu、150mEu、152mEu、156Eu、157Eu、52Fe、59Fe、251Fm、252Fm、253Fm、254Fm、255Fm、257Fm、66Ga、67Ga、68Ga、72Ga、73Ga、146Gd、147Gd、149Gd、151Gd、153Gd、159Gd、68Ge、69Ge、71Ge、77Ge、170Hf、171Hf、173Hf、175Hf、179m2Hf、180mHf、181Hf、184Hf、192Hg、193Hg、193mHg、195Hg、195mHg、197Hg、197mHg、203Hg、160mHo、166Ho、167Ho、123I、124I、126I、130I、132I、133I、135I、109In、110In、111In、114mIn、115mIn、184Ir、185Ir、186Ir、187Ir、188Ir、189Ir、190Ir、190m2Ir、192Ir、193mIr、194Ir、194m2Ir、195mIr、42K、43K、76Kr、79Kr、81mKr、85mKr、132La、133La、135La、140La、141La、262Lr、169Lu、170Lu、171Lu、172Lu、174mLu、176mLu、177Lu、177mLu、179Lu、257Md、258Md、260Md、28Mg、52Mn、90Mo、93mMo、99Mo、13N、24Na、90Nb、91mNb、92mNb、95Nb、95mNb、96Nb、138Nd、139mNd、140Nd、147Nd、56Ni、57Ni、66Ni、234Np、236mNp、238Np、239Np、15O、182Os、183Os、183mOs、185Os、189mOs、191Os、191mOs、193Os、32P、33P、228Pa、229Pa、230Pa、232Pa、233Pa、234Pa、200Pb、201Pb、202mPb、203Pb、209Pb、212Pb、100Pd、101Pd、103Pd、109Pd、111mPd、112Pd、143Pm、148Pm、148mPm、149Pm、151Pm、204Po、206Po、207Po、210Po、139Pr、142Pr、143Pr、145Pr、188Pt、189Pt、191Pt、193mPt、195mPt、197Pt、200Pt、202Pt、234Pu、237Pu、243Pu、245Pu、246Pu、247Pu、223Ra、224Ra、225Ra、81Rb、82Rb、82mRb、83Rb、84Rb、86Rb、181Re、182Re、182mRe、183Re、184Re、184mRe、186Re、188Re、189Re、190mRe、99Rh、99mRh、100Rh、101mRh、102Rh、103mRh、105Rh、211Rn、222Rn、97Ru、103Ru、105Ru、35S、118mSb、119Sb、120Sb、120mSb、122Sb、124Sb、126Sb、127Sb、128Sb、129Sb、43Sc、44Sc、44mSc、46Sc、47Sc、48Sc、72Se、73Se、75Se、153Sm、156Sm、110Sn、113Sn、117mSn、119mSn、121Sn、123Sn、125Sn、82Sr、83Sr、85Sr、89Sr、91Sr、173Ta、175Ta、176Ta、177Ta、180Ta、182Ta、183Ta、184Ta、149Tb、150Tb、151Tb、152Tb、153Tb、154Tb、154mTb、154m2Tb、155Tb、156Tb、156mTb、156m2Tb、160Tb、161Tb、94Tc、95Tc、95mTc、96Tc、97mTc、99mTc、118Te、119Te、119mTe、121Te、121mTe、123mTe、125mTe、127Te、127mTe、129mTe、131mTe、132Te、227Th、231Th、234Th、45Ti、198Tl、199Tl、200Tl、201Tl、202Tl、204Tl、165Tm、166Tm、167Tm、168Tm、170Tm、172Tm、173Tm、230U、231U、237U、240U、48V、178W、181W、185W、187W、188W、122Xe、125Xe、127Xe、129mXe、131mXe、133Xe、133mXe、135Xe、85mY、86Y、87Y、87mY、88Y
、90Y、90mY、91Y、92Y、93Y、166Yb、169Yb、175Yb、62Zn、65Zn、69mZn、71mZn、72Zn、86Zr、88Zr、89Zr、95Zr、および97Zrが挙げられる。一部の実施形態では、以下が、使用および/または収集および/または単離および/または富化され得る:147Sm、227Ac、232Th、232U、233U、234U、235U、236U、237U、238U、237Np、238Pu、239Pu、240Pu、242Pu、244Pu、241Am、243Am、242Cm、243Cm、244Cm、245Cm、246Cm、247Cm、248Cm、247Bk、249Bk、249Cf、252Cf。
類似体(構造的類似体または化学的類似体も)という用語は、別の化合物と構造的に類似しているが、原子、官能基または部分構造などのある特定の構成成分に関して異なる化合物を指すために使用される。誘導体という用語は、化学反応によって、類似の化合物または前駆体化合物から得られる化合物を指す。本明細書において使用される場合、類似体および誘導体は、親化合物の治療有効性を保持するか(すなわち、画像化アッセイまたは臨床改善の評価によれば、治療活性において、統計学的有意差がない)、または本明細書の他の箇所において定義される改善された治療有効性を有する。
例示的な実施形態
1.
(i)A1、A2、A3およびA4は、個々に、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み、
(ii)B1、B2、B3およびB4は、個々に、アミド基またはアミン基を含み、
(iii)C1、C2、C3、C4、C5またはC6の少なくとも1つは、個々に、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
(iv)C1、C2、C3、C4、C5またはC6の少なくとも別の1つは、任意選択であり、
(v)L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12またはL13の少なくとも1つは、個々に、H、10個以下の炭素原子を有するアルキル基、10個以下の炭素原子および2個以下の窒素原子を有するアルキルアミノ基、10個以下の炭素原子および2個以下の窒素原子を有するアルキルアミド基、10個以下の炭素原子を有するアルキルエーテル基、ヒドロキシエステル基、または10個以下の炭素原子を有するアルキルエステル基を含み、
(vi)L1、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12またはL13の少なくとも1つは、任意選択である]
を含む構造を有する組成物。
2.L2、L3またはL4の少なくとも別の1つが、個々に、アミン基またはアミド基を含む、実施形態1に記載の組成物。
3.L1、C1、L7、C2、L9、C3、L11、C4、およびL13、C5が、存在せず、L5が、5個以下の炭素原子を有する無置換のアルキル基を含み、C6が、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含む、実施形態1または実施形態2に記載の組成物。
4.L2、L3、L4、L6、L8、L10およびL12が、個々に、5個以下の炭素原子を有する無置換のアルキル基を含む、実施形態3に記載の組成物。
5.A1が、CAM基またはHOPO基を含み、A2が、HA基を含み、A3が、HA基を含み、A4が、CAM基、HOPO基またはHA基を含む、実施形態4に記載の組成物。
6.L2、L3またはL4の少なくとも1つが、個々に、アルキルアミノ基またはアルキルアミド基を含む、実施形態1~5のいずれか1つに記載の組成物。
7.B1、B2およびB3が、個々に、アミド基を含み、B4が、アミノ基を含み、L2およびL3が、アミノ基を含み、L4が、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、実施形態1に記載の組成物。
8.C1、C2、C3、C4、C5、L1、A1、A2、A3、L1、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12およびL13が、存在せず、A4が、CAM基、HOPO基またはHA基を含み、L5が、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、実施形態7に記載の組成物。
9.B1、B2およびB3が、個々に、アミド基を含み、B4が、アミド基を含み、L2およびL3が、個々に、アミノ基を含み、L4が、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、実施形態1に記載の組成物。
10.C1、C2、C3、C4、C5、A1、A2、A3、L1、L6、L7、L8、L9、L10、L11およびL13が、存在せず、L12が、アミノ基を含み、L5が、10個以下の炭素原子を有するエーテル基を含み、A4が、CAM基、HOPO基またはHA基を含む、実施形態9に記載の組成物。
11.C1、C2、C5、C6、L1、L2、L3、L4、L5、L7、L13、B2およびB4が、存在せず、B1およびB3が、個々に、アミド基を含み、L6、L8、L10およびL12が、個々に、アミノ基を含み、A1、A2、A3およびA4が、個々に、CAM基、HOPO基またはHA基を含み、L9およびL11が、個々に、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、実施形態1に記載の組成物。
12.構造:
R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み、
R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも別の1つは、個々に、H、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R6は、(i)H、(ii)1~10個の炭素原子を有するアルキル基、または(iii)1~10個の炭素原子を有し、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドの少なくとも1つによって置換されたアルキル基を含み、
mは、1~6であり得、
nは、1~6であり得、
oは、1~6であり得る]
を含む、組成物。
13.構造:
R1、R3、R4またはR5、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み、
任意選択で、R1、R3、R4またはR5、R1、R2、R3、R4およびR5の別の1つは、個々に、H、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R2は、H、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
pは、0~4である]
を含む、実施形態12に記載の組成物。
14.R1が、CAM基または1,2-HOPO基を含み、
R3およびR4が、個々に、HA基を含み、
R5が、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含む、
実施形態13に記載の組成物。
15.構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、実施形態12に記載の組成物。
16.構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、実施形態12に記載の組成物。
17.構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R2、R8、R9およびR10は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、実施形態12に記載の組成物。
18.構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、実施形態12に記載の組成物。
19.構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、実施形態12に記載の組成物。
20.構造:
R7は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R2、R8、R9およびR10は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、実施形態12に記載の組成物。
21.構造:
22.構造:
23.構造:
R11、R12、R13またはR15の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み、
任意選択で、R11、R12、R13またはR15の少なくとも別の1つは、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R2、R14およびR16は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
rは、0~6であり得る]
を含む、組成物。
24.R11が、CAM基または1,2-HOPO基を含み、
R12およびR15が、個々に、HA基を含み、
R13が、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含む、
実施形態23に記載の組成物。
25.構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
rは、0~4であり得る]
を含む、実施形態23に記載の組成物。
26.構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
rは、0~4である]
を含む、実施形態23に記載の組成物。
27.構造:
R2、R14、R16、R18、R19およびR20は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
rは、0~4であり得る]
を含む、実施形態23に記載の組成物。
28.構造:
R2、R14、R16、R18、R19およびR20は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
rは、0~4であり得る]
を含む、実施形態23に記載の組成物。
29.構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
rは、0~4である]
を含む、実施形態23に記載の組成物。
30.構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
rは、0~4である]
を含む、実施形態23に記載の組成物。
31.構造:
R21およびR22は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R23は、H、OH、1~10個の炭素原子を有するアルキル基、または(CH2)eRa(式中、Raは、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドである)を含み、
R24は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を有する置換基を含み、
a、bおよびcは、個々に、1~10であり、
dは、1~4であり、
eは、1~10である]
を含む、組成物。
32.R24が、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを有する置換基を含む、実施形態31に記載の組成物。
33.構造:
R25、R26およびR27は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
sは、0~4である]
を含む、実施形態31に記載の組成物。
34.構造:
R25、R26、R27およびR30は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
sは、0~4であり、
tは、0~4である]
を含む、実施形態31に記載の組成物。
35.構造:
R25、R26、R27およびR30は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネートまたはアジドを含み、
sは、0~4であり、
tは、0~4である]
を含む、実施形態31に記載の組成物。
36.構造:
R25、R26、R27、R30およびR31は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネートまたはアジドを含み、
sは、0~4であり、
tは、0~4である]
を含む、実施形態31に記載の組成物。
37.構造:
R25、R26およびR27は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
sは、0~4である]
を含む、実施形態31に記載の組成物。
38.構造:
R25、R26、R27およびR32は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
sは、0~4である]
を含む、実施形態31に記載の組成物。
39.構造:
A、B、CおよびDは、個々に、1つもしくは複数のアミド基、1つもしくは複数のアミン基、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R33、R34、R35およびR36は、個々に、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み、
g、h、iおよびjは、個々に、1~10である]
を含む、組成物。
40.構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
uおよびvは、個々に、0~5である]
を含む、実施形態39に記載の組成物。
41.構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
uおよびvは、個々に、0~5である]
を含む、実施形態39に記載の組成物。
42.構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキンまたはアジドを含み、
R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
uおよびvは、個々に、0~5である]
を含む、実施形態39に記載の組成物。
43.ジクロロジフェニルメタンを使用して、シデロホアを合成する方法。
44.シデロホアまたはシデロホア様配位子が、以下の経路:
45.金属が、放射性核種である、実施形態1~42のいずれか1つに記載の組成物。
46.放射性核種が、225Ac、226Ac、228Ac、105Ag、106mAg、110mAg、111Ag、112Ag、113Ag、239Am、240Am、242Am、244Am、37Ar、71As、72As、73As、74As、76As、77As、209At、210At、191Au、192Au、193Au、194Au、195Au、196Au、196m2Au、198Au、198mAu、199Au、200mAu、128Ba、131Ba、133mBa、135mBa、140Ba、7Be、203Bi、204Bi、205Bi、206Bi、210Bi、212Bi、243Bk、244Bk、245Bk、246Bk、248mBk、250Bk、76Br、77Br、80mBr、82Br、11C、14C、45Ca、47Ca、107Cd、115Cd、115mCd、117mCd、132Ce、133mCe、134Ce、135Ce、137Ce、137mCe、139Ce、141Ce、143Ce、144Ce、246Cf、247Cf、253Cf、254Cf、240Cm、241Cm、242Cm、252Cm、55Co、56Co、57Co、58Co、58mCo、60Co、48Cr、51Cr、127Cs、129Cs、131Cs、132Cs、136Cs、137Cs、61Cu、62Cu、64Cu、67Cu、153Dy、155Dy、157Dy、159Dy、165Dy、166Dy、160Er、161Er、165Er、169Er、171Er、172Er、250Es、251Es、253Es、254Es、254mEs、255Es、256mEs、145Eu、146Eu、147Eu、148Eu、149Eu、150mEu、152mEu、156Eu、157Eu、52Fe、59Fe、251Fm、252Fm、253Fm、254Fm、255Fm、257Fm、66Ga、67Ga、68Ga、72Ga、73Ga、146Gd、147Gd、149Gd、151Gd、153Gd、159Gd、68Ge、69Ge、71Ge、77Ge、170Hf、171Hf、173Hf、175Hf、179m2Hf、180mHf、181Hf、184Hf、192Hg、193Hg、193mHg、195Hg、195mHg、197Hg、197mHg、203Hg、160mHo、166Ho、167Ho、123I、124I、126I、130I、132I、133I、135I、109In、110In、111In、114mIn、115mIn、184Ir、185Ir、186Ir、187Ir、188Ir、189Ir、190Ir、190m2Ir、192Ir、193mIr、194Ir、194m2Ir、195mIr、42K、43K、76Kr、79Kr、81mKr、85mKr、132La、133La、135La、140La、141La、262Lr、169Lu、170Lu、171Lu、172Lu、174mLu、176mLu、177Lu、177mLu、179Lu、257Md、258Md、260Md、28Mg、52Mn、90Mo、93mMo、99Mo、13N、24Na、90Nb、91mNb、92mNb、95Nb、95mNb、96Nb、138Nd、139mNd、140Nd、147Nd、56Ni、57Ni、66Ni、234Np、236mNp、238Np、239Np、15O、182Os、183Os、183mOs、185Os、189mOs、191Os、191mOs、193Os、32P、33P、228Pa、229Pa、230Pa、232Pa、233Pa、234Pa、200Pb、201Pb、202mPb、203Pb、209Pb、212Pb、100Pd、101Pd、103Pd、109Pd、111mPd、112Pd、143Pm、148Pm、148mPm、149Pm、151Pm、204Po、206Po、207Po、210Po、139Pr、142Pr、143Pr、145Pr、188Pt、189Pt、191Pt、193mPt、195mPt、197Pt、200Pt、202Pt、234Pu、237Pu、243Pu、245Pu、246Pu、247Pu、223Ra、224Ra、225Ra、81Rb、82Rb、82mRb、83Rb、84Rb、86Rb、181Re、182Re、182mRe、183Re、184Re、184mRe、186Re、188Re、189Re、190mRe、99Rh、99mRh、100Rh、101mRh、102Rh、103mRh、105Rh、211Rn、222Rn、97Ru、103Ru、105Ru、35S、118mSb、119Sb、120Sb、120mSb、122Sb、124Sb、126Sb、127Sb、128Sb、129Sb、43Sc、44Sc、44mSc、46Sc、47Sc、48Sc、72Se、73Se、75Se、153Sm、156Sm、110Sn、113Sn、117mSn、119mSn、121Sn、123Sn、125Sn、82Sr、83Sr、85Sr、89Sr、91Sr、173Ta、175Ta、176Ta、177Ta、180Ta、182Ta、183Ta、184Ta、149Tb、150Tb、151Tb、152Tb、153Tb、154Tb、154mTb、154m2Tb、155Tb、156Tb、156mTb、156m2Tb、160Tb、161Tb、94Tc、95Tc、95mTc、96Tc、97mTc、99mTc、118Te、119Te、119mTe、121Te、121mTe、123mTe、125mTe、127Te、127mTe、129mTe、131mTe、132Te、227Th、231Th、234Th、45Ti、198Tl、199Tl、200Tl、201Tl、202Tl、204Tl、165Tm、166Tm、167Tm、168Tm、170Tm、172Tm、173Tm、230U、231U、237U、240U、48V、178W、181W、185W、187W、188W、122Xe、125Xe、127Xe、129mXe、131mXe、133Xe、133mXe、135Xe、85mY、86Y、87Y、87mY、88Y、90Y、90mY、91Y、
92Y、93Y、166Yb、169Yb、175Yb、62Zn、65Zn、69mZn、71mZn、72Zn、86Zr、88Zr、89Zr、95Zr、および/または97Zrを含む、実施形態53に記載の組成物。
47.放射性核種が、90Y、67Cu、213Bi、212Bi、186Re、67Cu、90Y、213Bi、177Lu、186Reおよび/または67Gaを含む、実施形態46に記載の組成物。
48.放射性核種が、89Zr、225Acおよび/または227Thを含む、実施形態46に記載の組成物。
49.金属が、放射性核種の娘同位体を含む、実施形態1~42のいずれか1つに記載の組成物。
50.放射性核種の娘同位体が、89Y、18O、221Fr、213Biおよび/または209Pbを含む、実施形態49に記載の組成物。
51.構造:
R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み、
R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも別の1つは、個々に、H、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R6は、(i)H、(ii)1~10個の炭素原子を有するアルキル基、または(iii)1~100個の炭素原子および2個以下の窒素原子を有し、NH2、C(=O)OH、マレイミド、ジブロモ-マレイミド、イソチオシアネート、アルキン、アミドもしくは蛍光部分もしくはアジドの少なくとも1つによって置換されたアルキル基を含み、
mは、1~6であり得、
nは、1~6であり得、
oは、1~6であり得、
pは、1~6であり得、
qは、0~6であり得、
rは、1~6であり得、
sは、1~6であり得、
tは、1~6であり得る]
を含む、組成物。
一部の実施形態では、キレート剤の3,4,3-LI(1,2-HOPO)は、スペルミン(「3,4,3-LI」)足場上に付着した4つの二座1,2-HOPO金属結合単位を含む、八座の四プロトン性化合物であり、これは、最近、モノクローナル抗体の付着を可能にし、89Zrに結合したときに陽電子放射断層撮影(PET)のための優れた性質を示すバイオコンジュゲートキレート剤を形成するために、改変された(Deriら、Bioconjugate Chemistry、2015年、26巻(12号):2579~2591頁;Deriら、J. Med. Chem.、2014年、57巻(11号):4849~4860頁)。2,3-ジヒドロキシ安息香酸メチル(2)。100mLのMeOH中の1(8.06g、52.3mmol)の撹拌した懸濁物を、2.00mlの濃硫酸で処理した。懸濁物は、添加後2分で、温まり、透明になった。反応物は、還流冷却器を備え、65℃に終夜加熱した。翌朝、変換を、LC-MSによって検証し、揮発性物質を、減圧下で除去した。粗製物を、H2O(100mL)と酢酸エチル(100mL)との間で分配し、水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を、合わせ、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離液としてヘキサン中10%の酢酸エチルを使用して、シリカのプラグを通過させた。溶離液を、減圧下で濃縮し、高真空下で2時間乾燥して、2(7.66g、45.6mmol、88%)を白色固体として得、この分光特性は、以前の報告(Weitlら、J. Am. Chem. Soc.、1980年、102巻(7号):2289~2293頁)と一致した。
2,2-ジフェニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸メチル(3)。前駆体2(5.00g、29.7mmol)を、アルゴン雰囲気下、ジクロロジフェニルメタン(8.56mL、44.6mol)と混合し、得られた懸濁物を、撹拌し、160℃に1時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、100mLの酢酸エチルで希釈した。溶液を、飽和NaHCO3(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧下で濃縮した。続いて、灰色がかった油状物を、30mLの温MeOH(65℃)に溶解し、ゆっくりと5℃に冷却し、これにより、白色結晶の形成をもたらした。結晶は、3および容易に分離できないベンゾフェノンの混合物であり、粗生成物は、そのまま、次のステップで使用した。
2,2-ジフェニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸(4)。前のステップからの混合物を、100mLのTHFに溶解し、100mLの0.9MのLiOHで処理した。エマルジョンを、急速に撹拌し、5時間加熱還流した。変換を、LC-MSによって検証し、反応物を、室温に冷却した。溶液を、10%v/vの酢酸水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を、合わせ、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離液としてヘキサン中25%の酢酸エチルを使用して、クロマトグラフィーで分離した。次いで、揮発性物質を、減圧下、続いて、高真空で除去して、4(7.6g、24.06mmol、2ステップで81%)を白色固体として得、この分光特性は、以前の報告(Weitlら、J. Am. Chem. Soc.、1980年、102巻(7号):2289~2293頁)と一致した。
3,4,3-LI(2,2-ジフェニルベンゾ[d][1,3]-2,3-カテコールアミド)(5)。前駆体4(746mg、2.33mmol)を、アルゴン雰囲気下、10mLの乾燥トルエンに懸濁させ、塩化オキサリル(220μL、2.55mmol)で処理した。触媒のN,N-ジメチルホルムアミドを添加し、懸濁物を40℃に加熱した。溶液を、ガスの発生が終わるまで、撹拌し、マニホールド真空で、同じ温度で濃縮した。得られた褐色油状物を、10mLの乾燥THFに溶解した。分離容器中で、スペルミン(118mg、0.583mmol)、トリエチルアミン(356μL、2.56mmol)およびTHF(5mL)の溶液を調製した。溶液を、合わせ、密閉したフラスコ中で、50℃に終夜加熱した。次の日、反応物を、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗油状物を、溶離液としてCH2Cl2中3%のMeOHを使用して、クロマトグラフィーで分離した。次いで、揮発性物質を、減圧下で除去し、真空下で乾燥して、5を白色泡状物(641mg、0.457mmol、収率78%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.88 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.66-7.76 (6H, br t), 7.60 (1H, br s), 7.57 (1H, br s), 7.43-7.53 (10H, br s), 7.33-7.40 (4H, br s), 7.19-7.31 (20H, br s), 7.01 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.91 (4H, dd, J = 12.1 Hz, 8.0 Hz), 6.80 (2H, br s), 6.72 (2H, br s), 3.85 (4H, br s), 3.43 (2H br s), 3.21 (2H, br s), 3.06 (1H, br s), 2.96 (1H, br s), 2.80 (2H, br s), 1.81 (4H, br s), 1.54 (1H, br s), 1.43 (1H, br s), 1.19 (1H, br s), 0.89 (2H, br s). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 167.5, 163.7, 147.3, 147.1, 145.0, 142.8, 139.7, 139.4, 138.9, 129.7, 129.2, 128.4, 128.3, 126.4, 126.3, 126.1, 126.0, 122.3, 122.2, 121.7, 120.4, 118.4, 118.1, 116.0, 111.8, 111.4, 111.3, 109.4, 47.9, 41.8, 36.5, 27.9, 25.5 。
3,4,3-LI(CAM)(6)。保護されたキレート剤5(411mg、0.293mmol)を、5mLの酢酸、0.5mLのH2Oおよび0.1mLの濃HClの混合物に溶解した。溶液を、密閉容器中、60℃で終夜撹拌した。翌日、変換を、LC-MSによって確認し、揮発性物質を真空下で除去した。粗製物の一部を、溶離液としてH2O中10→50%のMeOH+0.1%トリフルオロ酢酸を使用する、逆相分取HPLCを使用して、精製した。溶媒を、Genevac遠心エバポレーターで除去し、続いて、残ったH2Oを凍結乾燥した。6を、純粋な白色粉末として得た(収率90%)。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 (1H, br s), 12.69 (1H, br s), 9.52 (2H, br s), 9.11 (2H, br s), 8.78 (1H, br s), 8.60 (3H, br s), 7.26 (1H, br s), 7.12 (1H, br s), 6.90 (2H, br s), 6.77 (1H, br s), 6.66 (4H, br s), 6.56 (2H, br s), 6.44 (1H, br s), 2.88-3.52 (12H, 重複する脂肪族シグナル), 1.16-1.83 (8H, 重複する脂肪族シグナル); 13C NMR (125 MHz, MeOD-d4) δ 172.9, 171.5, 150.4, 147.3, 146.6, 125.6, 125.4, 121.0, 119.6, 119.1, 118.8, 118.6, 116.9, 116.6, 47.7, 44.9, 43.2, 37.8, 37.5, 29.3, 28.2, 26.5, 25.5. MS-ESI(m/z)[M+H]C38H43N4O12の計算値、747.2878;実測値747.2922および[M-H]C38H41N4O12の計算値、745.2721;実測値745.2774。
タンパク質または染料などの別の化合物と結合するためのカルボキシル基を含むキレート剤を合成するための別の経路は、以下を含むことができる。
溶液の熱力学。すべての滴定溶液を、Ar下、パージしながら、1時間沸騰させることによって、脱気した。炭酸塩を含まない0.1MのKOHを、濃縮物(J.T Baker Dilut-It)から調製し、0.1Mのフタル酸水素カリウム(99.95%、Sigma Aldrich)に対して滴定することによって、標準化した。0.1MのHCl溶液を、同様に調製し、TRIS(99.9%、J.T.Baker)に対して滴定することによって、標準化した。pH測定のために使用するガラス電極(Metrohm-Micro Combi、[H+]に応答)を、各電位差または分光光度滴定の前に、25.0℃で、0.1M(KCl)のイオン強度で、較正した。較正データを、E°および傾きについて精緻化するために、プログラムGLEE(GansおよびO’Sullivan、Talanta、2000年、51巻(1号):33~37頁)を使用して、分析した。すべての熱力学的測定は、Arガスの陽圧下、0.1MのKClの支持電解質中、25.0℃で実施した。自動化された滴定システムを、867pHモジュール(Metrohm)によって、制御した。2ミリリットルのDosino 800ビュレット(Metrohm)により、温度調節された滴定槽(5~90mL)に、滴定液(0.1MのKOHまたは0.1MのHCl)を加えた。UV-可視スペクトルを、TP-300浸漬プローブ(Ocean Optics、10mmの経路長)、光ファイバーおよびDH-2000光源(重水素およびハロゲンランプ)を備えたOcean Optics USB4000-UV-可視分光計により、取得した。完全に自動化された滴定システムおよびUV-可視分光光度計を、所内で開発したコンピュータープログラムのLBNL滴定システムによって、連携させた。
漸増分光光度滴定(Incremental Spectrophotometric Titration)。この方法を使用して、3,4,3-LI(CAM)のプロトン化定数、ならびにEu(III)、Zr(IV)および232Th(IV)と形成されるその錯体の安定度定数を決定した。実験の滴定の設定は、以前に記載のシステム(Sturzbecher-Hoehneら、Radiochimica Acta.、2013年、101巻(6号):359~366頁)と同様である。3,4,3-LI(CAM)のプロトン化(およびEu(III)-3,4,3-LI(CAM)錯体)について、初期濃度が50μMの3,4,3-LI(CAM)(および50μMのEu(III))を用いて滴定を行ったところ、滴定全体を通して、0~1.0の間を含む吸光度値が得られた。典型的には、3,4,3-LI(CAM)(およびEu(III))および支持電解質(KCl/HCl)を含有する9mLの試料を、0.025mLの炭酸塩を含まない0.1MのKOHの添加、その後の80秒の時間遅延によって、漸増的に摂動させた。溶液の緩衝化を、10mMのHEPES、10mMのCHESおよび10mMのMESの添加によって、確実にした。130~250の間のデータ点を、滴定ごとに収集し、各データ点は、1.5~12.0のpH範囲にわたる、pH測定およびUV-可視スペクトル(250~450nm)を含んだ。すべてのスペクトルを、データのフィッティングの前に、希釈について補正した。全手順(電極の較正、滴定およびデータ処理)を、プロトン化定数については5回、Eu(III)-3,4,3-LI(CAM)錯体については4回、独立して行った。Zr(IV)およびTh(IV)錯体について、滴定を同様に行ったが、3,4,3-LI(CAM)による取り込みの前に、低いpHで、金属水酸化物の形成を回避するためにDTPAの存在下で行った。各金属について、3回の滴定を、1.1~40当量のDTPAの存在下で、独立して行った。滴定の例は、サポート情報に示す。
データ処理。熱力学的定数およびスペクトルのデコンボリューションを、非線形の最小二乗フィッティングプログラムのHypSpec(Gansら、Talanta、1996年、43巻(10号):1739~1753頁)を使用して、精緻化した。すべての平衡定数を、等式(1)(式中、金属およびキレート剤は、それぞれ、MおよびLとして表される)による、累積の形成定数、βmlhとして定義した。すべての金属およびキレート剤の濃度を、標準化したストック溶液の容積から決定した推定値で、保持した。3,4,3-LI(CAM)により形成されたすべての化学種は、UV-可視スペクトルで観察される顕著な吸光度を有すると考えられ、したがって、精緻化プロセスに含めた。各場合において、全体の形成定数βの精緻化は、以前に決定されたキレート剤のプロトン化定数、および金属の加水分解生成物を含み、これらの平衡定数は、文献値に固定した(Smithら、NIST standard reference database 46. NIST Critically selected stability constants of metal complexes database, ver 2004, 2)。スペシエーション図を、モデリングプログラムのHyss(Alderighiら、Coordination Chemistry Reviews、1999年、184巻(1号):311~318頁)を使用して、計算した。この実施例に存在するlog βmlhおよびpKa値に対する誤差は、全手順(電極の較正、滴定およびデータ処理)のn回反復(n=3~5)にわたって観察された標準偏差に相当する。
3+および4+金属に対する3,4,3-LI(CAM)の親和性。三価および四価金属に対する3,4,3-LI(CAM)の親和性、ならびに八座のスペルミン足場上でのCAM結合単位の1,2-HOPOによる置換の効果を特徴付けるために、包括的な溶液の熱力学的分析を行った。3,4,3-LI(CAM)のプロトン化定数を、分光光度滴定によって、決定し、8つのプロトン化平衡を、4つのCAM単位それぞれからの2つのプロトンの逐次除去に割り当てた。Entおよび他のCAM含有合成類似体の以前の研究は、メタ-ヒドロキシルの酸素原子のプロトン化定数(pKa1~pKa4)が、オルト-ヒドロキシルの酸素原子(pKa5~pKa8)から十分に分離していることを確立した(LoomisおよびRaymond、Inorganic Chemistry、1991年、30巻(5号):906~911頁)。最後の4つのpKa値は、これらの値に対応する部分が、金属イオンを結合するために、生理学的なpHで脱プロトン化されなければならないので、金属結合に最も関連がある。3,4,3-LI(CAM)の全体的な酸性度は、より高い酸性度を表すより低い値の3,4,3-LI(1,2-HOPO)の21.2(Abergelら、Inorganic chemistry、2009年、48巻(23号):10868~10870頁)に対して、ΣpKa5~8=45.4として、定義され得る。したがって、3,4,3-LI(CAM)は、金属の取り込みとCAM部分のプロトン化との間の競合に起因して、その1,2-HOPO類似体よりも低いpHで、ハードなルイス酸を結合する傾向が小さい。
次いで、漸増分光光度滴定を行って、3,4,3-LI(CAM)との、EuIII、ZrIVまたはThIV錯体の形成を決定した。225Acの非常に短い半減期およびより長寿命の227Acの低い入手可能性のため、ここでは、EuIIIを、AcIIIに代わる非放射性Lnとして使用した。3,4,3-LI(1,2-HOPO)、および他の一般的なポリアミノカルボキシレートキレート剤である15の、LnIII錯体の以前の溶液の熱力学的研究に基づいて、3,4,3-LI(CAM)のEuIIIおよびAcIII錯体について、同様の安定度定数を予想することは妥当である。CAM八座キレート剤は、3+および4+イオンの両方に対して、非常に高い親和性を示した。[Eu-3,4,3-LI(CAM)]5-、[Th-3,4,3-LI(CAM)]4-および[Zr-3,4,3-LI(CAM)]4-の安定度定数は、これらの1,2-HOPO対応物のものよりも数桁大きく、それぞれ、29.7、47.7および57.3のlog β110値である。したがって、3,4,3-LI(CAM)は、三価および四価のf-元素の両方のキレート化についてこれまでに報告された中で最も強いキレート剤の1つである。比較のために、環状の八座テレフタルアミド誘導体が、最近、in vivoでTh4+を結合するように設計され、53.7のlog β110(ThL4-)値で、Th4+について前例のない親和性を示した(Phamら、J. Am. Chem. Soc.、2014年、136巻(25号):9106~9115頁)。金属錯体の形成のpH依存性を調べるために、スペシエーション図を、1当量のEu(III)、Zr(IV)またはTh(IV)の存在下で、3,4,3-LI(CAM)について、計算した。Zr(IV)およびTh(IV)錯体は、両方とも、pH3周辺で、生理学的なpH(7.4)で優勢な、モノおよび完全に脱プロトン化された化学種の[MIVLH]3-および[MIVL]4-と共に、形成を開始する。この挙動は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の挙動からは逸脱しており、4+金属錯体は、非常に酸性の条件(pH<0)下であっても形成される(Deblondeら、Inorganic chemistry、2013年、52巻(15号):8805~8811頁;Sturzbecher-Hoehneら、Inorganic chemistry、2015年、54巻(7号):3462~3468頁)。Eu(III)について、3,4,3-LI(CAM)による錯体形成は、pH5で開始し、モノプロトン化された錯体[EuIIILH]4-が、pH7.4で、唯一存在する化学種である。4+金属で観察されるもの同様に、Eu(III)-3,4,3-LI(CAM)錯体が形成を開始するpHは、同じ条件下、pH1で既に現れるEu(III)-3,4,3-LI(1,2-HOPO)の化学種の場合よりも高い(Abergelら、Inorganic chemistry、2009年、48巻(23号):10868~10870頁)。様々なキレート剤の追加の実施形態を図38Aに示し、これは、一般的なペプトイド合成の実施形態を表す。サブモノマー単位は、通常、「R」基として表され、利用可能な第一級アミンで置換された金属キレート化単位であり得る。これらのサブモノマー単位は、標準的なカップリング化学を用いて、Rinkアミド樹脂上でペプトイドを調製するために使用することができる。無限の数のサブモノマー単位を付加することができ、各サブモノマー単位は、1、2、3個またはそれよりも多くの、酸素、窒素または硫黄供与体などの金属キレート化原子を提供する。1、2、3、4または5つのサブモノマーのCAMまたはHOPOベースの単位で形成されるペプトイド構造は、二座、四座、六座、八座または五座配位子をもたらす。特に明記しない限り、すべての合成態様は、再使用のためにサブモノマーの回収を可能にする、フリットポリプロピレンシリンジ中で行ってもよい。合成は以下を含み得る:1. 100~150mgのRinkアミド樹脂を、フリットシリンジに添加する。2mLのDMFを添加することによって、樹脂を膨潤させ、30分間、振動させる。溶液を駆出して、膨潤した樹脂を単離する。2. 1mLのDMF中20%の4-メチルピペリジン(v/v)を添加して、Fmoc基を脱保護する。2分間撹拌し、排液し、12分間繰り返す。3.樹脂をDMF(2mL、1分間、5回)ですすぐ。4.ブロモアセチル化。DMF中0.8Mのブロモ酢酸を、0.8MのN,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)と予備混合して、0.4Mの各試薬を有する合計で2mLの溶液にする。溶液をシリンジ中に引き、5分間撹拌し、すすぐ(2mLのDMF、5×1分)。5.置換(displacement)。1.5mLのサブモノマー溶液(DMF中、0.2M)を引き、45℃で1時間撹拌し、次いで、すすぐ(DMF、5×1分)。6.合成が終了するまで、ブロモアセチル化および置換を繰り返す。最後のDMF洗浄後に、DCM(2mL、3×1分)で洗浄し、プランジャーを引き抜き、シリンジ針に穏やかな真空を適用することによって、樹脂を乾燥させる。
図38Bは、4つのカップリングステップを通して、1つの同じサブモノマー単位のみを使用する、一般的なペプトイド合成の実施形態を表す。サブモノマー単位は、ペプトイド足場にカップリングすることを可能にするために、エチレン架橋を通じて第一級アミンに連結する、1,2-HOPOキレート化官能基を含む。得られたペプトイド配位子は、金属結合のために利用可能な4つのHOPOキレート化単位を有する、八座である。一部の実施形態では、異なる単位を、架橋または他の機能が可能であるように、異なる官能基のために追加することができる。
図38Cは、4つのカップリングステップを通して、2つの異なるサブモノマー単位を使用する、一般的なペプトイド合成の実施形態を表す。サブモノマー単位は、ペプトイド足場にカップリングすることを可能にするために、エチレン架橋を通じて第一級アミンに連結する、1,2-HOPOまたはCAMキレート化官能基のいずれかを含む。ペプトイド合成のコンビナトリアルな性質は、結合部分の配列を制御するための特異な機会を提供する。足場のモジュール性は、金属結合のために利用可能な0、1、2、3または4つのHOPOまたはCAMキレート化単位を有する、最大で16の可能なテトラペプトイドの八座配位子の調製を可能にする。「H」および「C」は、図38Dにおいて定義する。このアプローチの選択肢は、得られるキレート剤の多種多様な生成を可能にする。
図38Dは、2つのカップリングステップを通して、2つの異なるサブモノマー単位をそれぞれ使用する、一般的なペプトイド合成の実施形態を表す。サブモノマー単位は、ペプトイド足場にカップリングすることを可能にするために、エチレン架橋を通じて第一級アミンに連結する、1,2-HOPOまたはCAMキレート化官能基を含み得る。特定の実施形態は、「CHHC」ペプトイド配位子を表し、これは、金属結合のために利用可能な、1つのCAM、2つのHOPOおよび1つのCAMキレート化単位を、Rinkアミド樹脂の方向から組み込む。
図38Eは、4つのカップリングステップを通して、2つの異なるサブモノマー単位を使用する、一般的なペプトイド合成から得られる16個の生成物の実施形態を表す。サブモノマー単位は、ペプトイド足場にカップリングすることを可能にするために、エチレン架橋を通じて第一級アミンに連結する、1,2-HOPOまたはCAMキレート化官能基を含む。足場のモジュール性は、金属結合のために利用可能な0、1、2、3または4つのHOPOまたはCAMキレート化単位を有する、最大で16の可能なテトラペプトイドの八座配位子の調製を可能にする。
図38Fは、蛍光タグとして使用することができる、有機フルオロフォアのFITCの実施形態を表す。タグは、十分に特徴付けられている大部分の市販のフルオロフォアと同様に、その利用可能な第一級アミン反応性イソチオシアネート官能基を使用して、標準的なアミンカップリング条件により、ペプトイド構造上に組み込むことができる。
図39Aは、チオール反応部位(例えば、システイン残基中のもの)を含有する、生物学的に関連のある、標的化分子、固体樹脂またはナノ粒子への付着のためのコンジュゲーション経路の実施形態を表す。マレイミドまたはジブロモ-マレイミド官能基は、最後のキレート化サブモノマーの添加後に続くステップとして、標準的なアミドカップリング条件によって、ペプトイド配位子に付着することができる。この実施形態は、アルキル鎖を通してマレイミドまたはジブロモマレイミド基に連結したカルボン酸基による、利用可能なペプトイド第二級アミンの官能化を、具体的に表す。この場合において、アルキル鎖は、5個の炭素を含むが、その長さは、2~10個の炭素原子で変更し得る。
図39Bは、生物学的に関連のある、標的化分子、固体樹脂またはナノ粒子への付着のためにクリックケミストリー法を使用するコンジュゲーション経路の実施形態を表す。イソチオシアネート、アジドまたはアルキンで構成される官能基は、最後のキレート化サブモノマーの添加後に続くステップとして、標準的なアミドカップリング条件によって、ペプトイド配位子に付着することができる。この実施形態は、アルキル鎖を通して足場に連結する利用可能なペプトイド第一級アミンの付加、およびイソチオシアネート、アジドまたはアルキン部分を形成するためのその後続の反応を、具体的に表す。この場合において、アルキル鎖は、5個の炭素を含むが、その長さは、2~10個の炭素原子で変更し得る。
図40Aは、抗体上で利用可能なジスルフィド架橋への、マレイミドまたはジブロモマレイミド置換ペプトイドのコンジュゲーションのための反応スキームを表す。ジスルフィド架橋の還元は、標的化抗体上でのチオール官能基の形成をもたらし、次いで、これは、置換ペプトイドと容易に反応する。
図40Bは、標準的なクリックケミストリー法による、抗体の置換部位への、イソチオシアネートまたはアジド置換ペプトイドのコンジュゲーションのための反応スキームを表す。
図40Cは、蛍光タグ組み込みの一部の実施形態を表す。フルオロフォアは、最後のキレート化サブモノマーの添加後に続くステップとして、標準的なアミドカップリング条件によって、ペプトイド配位子に付着することができる。この実施形態は、アルキル鎖を通して第一級アミンと置換したFITCフルオロフォアを用いる追加のブロモアセチル化および置換ステップによる、ペプトイドの官能化を、具体的に表す。この場合において、アルキル鎖は、2個の炭素を含むが、その長さは、2~10個の炭素原子で変更し得る。一部の実施形態では、任意のフルオロフォアを使用することができる。
HDEHPは、95%純粋であり、Merckから入手し、ケロシンに溶解して、0.5MのHDEHPの有機ストック溶液を形成した。硝酸ナトリウム(99%)を、Alfa Aesarから購入し、Milli-Q水に溶解して、5.168Mのストックを形成した。塩化Gd(III)六水和物は、99.999%の純度で、Aldrichから購入し、0.1Mの硝酸に溶解して、5.0mMのストック溶液を形成した。硝酸は、70%の濃度で、BDHから購入した。ラセミ体の乳酸ナトリウムは、99%の純度で、Sigma Aldrichから購入した。DTPA(98%、東京化成工業)のストック溶液を、固体酸を水に溶解し、37%のNaOHによってpHを5.4に調節することによって、作製した。3,4,3-LI(1,2-HOPO)を、Synthetech,Incによって、以前に報告された手順11、12を使用して、調製した。東京化成工業から購入した98%純粋なHOPOモノマーを、Milli-Q水に溶解した。50μLの50mMのHClに溶解した1mCiの225-Ac(NO3)3を、99%の純度で、Oak Ridge National Labから入手した。326.85μCiのGd-153を、Oak Ridge National Laboratoryから入手し、1.0MのHClに溶解した。実験のために使用するCmCl3は、同位体分布が、95.78%の248-Cm、4.12%の246-Cm、0.06%のCm-245、0.02%のCm-244/Cm-247であった。
一連の液-液抽出実験を、最初に、放射性核種のアクチニウム-225で行った。アクチニウムは、アクチニド系列の最も軽い元素であり、3つの元素:Ac(III)、Am(III)およびCm(III)が溶液中で同じ酸化状態を示すが、それぞれ、イオン半径が、1.26Å、1.115Åおよび1.11Å7であるので、その化学的性質は、アメリシウムおよびキュリウムの化学的性質と類似すると予想された。Ac、AmおよびCmの中での主な相違は、バルク化学に利用可能なアクチニウムの同位体(Ac-225およびAc-227)のみが、短寿命同位体(それぞれ、t1/2=9.95日および21.8年)である一方、アメリシウムおよびキュリウムの長寿命同位体が、研究目的のために利用可能である(Am-243について、t1/2=7,388年、およびCm-248について、3.5×105年)ことである。実際の結果は、Ac-225の試料が、対応するAm-243およびCm-248の試料よりもはるかにより放射性であることである。これまで、TALSPEAKプロセスにおけるアクチニウムの挙動についてのデータは公表されていない。
図18は、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の存在下で、HDEHPの抽出能力が、全体的に抑えられること、およびPu4+が、有機相に移動しないことを示す。抽出後の有機相中で、文字通り、放射能が検出されないことは、[Pu(IV)3,4,3-LI(1,2-HOPO)]がHDEHPによる攻撃に対して非常に安定であることを意味する。図18は、pHの関数として、プルトニウム(IV)の抽出のパーセンテージ、すなわち、3,4,3-LI(1,2-HOPO)の存在下で、窒素媒体からの四価のプルトニウムイオンについて得られた抽出収率を示す。この市販の分子は、核化学の分野および湿式冶金プロセスにおいて非常に一般的であるので、この実施例において使用される抽出剤は、HDEHPであった。K. L. Nash、The Chemistry of TALSPEAK: A Review of the Science、Solvent Extr. Ion Exch.、33巻(2015年)、1~55頁、doi:10.1080/07366299.2014.985912を参照のこと。また、同様の実験を、DTPAが、しばしば、アクチニドイオンのための参照キレート剤として採用されるので、3,4,3-LI(1,2-HOPO)に代えてDTPAを用いて実施した。プルトニウム(IV)が、トリウム(IV)の良好な化学的代替物であるため、および本発明者らの研究室でPu-242が利用可能であったので、プルトニウム(IV)の場合を、ここで研究したことに留意されたい。Pu-242(t1/2=3.7×105年)はまた、天然の長寿命同位体のトリウム(Th-232;t1/2=1.4×1010年)よりも液体シンチレーション計数による分析に好都合であった。
アクチニウムに対する3,4,3-LI(1,2-HOPO)キレート剤の特異性を実証した。同様の実験を、DTPA配位子および三価金属イオンについて、行った。図16は、DTPAが、水相中で、Ac3+、Gd3+またはAm3+イオンを除去するのに十分な強さではないことを示す。図16において、水相:[配位子]=40mM、緩衝液 乳酸ナトリウム/硝酸ナトリウム。有機相:[HDEHP]=0.5M、ケロシン希釈剤。T=25℃。O/A=1、1回の接触。初期の金属濃度:[Ac-225]=0.4nM、[Am-243]=40.4nMまたは[Gd]=500μM(LSC測定のためにGd-153を混ぜた)。アクチニウムについて、500μMのEu(III)の非存在下または存在下で取得したデータは、抽出収率に対して、任意の大きな影響を示さなかった。したがって、アクチニウムは、保持試薬としてDTPAを使用する場合、金属が、同時に、部分的に抽出されるので、Ac3+、Ln3+およびAn3+の混合物から、精製することができない。Ac3+についての抽出収率はまた、(試験された条件下で)定量的ではなく、Ac同位体の部分的な回収をもたらす。EDTA、NTAおよびDOTAなどの分離プロセスにおいて一般に使用されるDTPAファミリー(すなわち、カルボン酸)のキレート剤は、アクチニウムに対して、同様の非選択性を示す可能性がある。比較の目的のために、ここで提案される方法で得られる分離係数を、図17において、プロットする。
図26および図27は、四価金属イオンのための保持試薬としてHOPOキレート剤を使用する三価金属イオンからの四価金属イオンの分離に関するデータを示す。
金属イオンは、抽出において分離することができる。最初に、第1の金属イオン(M4+)および第2の金属イオン(M3+)を含む水溶液を提供する。溶液は、0~1の間のpHである。次いで、HOPOキレート剤(3,4,3-LI(1,2-HOPO))を水溶液に添加する。次いで、有機溶液を使用して、水溶液に対して抽出を行い、ここで、HOPOキレート剤は、水溶液中に第1の金属イオンを選択的に保持するための保持剤として機能する。これは、第2の金属イオンを、抽出の間に、有機相に移動させる。次いで、有機溶液をデカンテーションし、第1の金属イオンを水相中に保持する。次いで、任意選択で、pHをさらに低下させることによって、キレート剤から第1の金属イオンを放出させることができる。任意選択で、非特異的抽出剤を使用して、M3+金属イオンを有機相に移動させるのを助けることができる。
金属イオンは、抽出において分離することができる。最初に、第1の金属イオン(M3+)および第2の金属イオン(M3+)を含む水溶液を提供する。溶液は、0~1の間のpHである。次いで、HOPOキレート剤(3,4,3-LI(1,2-HOPO))を水溶液に添加する。第1の金属イオンは、第2の金属イオンよりも、HOPOキレート剤に対して、より強い親和性を有する。次いで、有機溶液を使用して、水溶液に対して抽出を行い、ここで、HOPOキレート剤は、水溶液中に第1の金属イオンを選択的に保持するための保持剤として機能する。これは、いっそう多くの第2の金属イオンを、抽出の間に、有機相に移動させる。次いで、有機溶液をデカンテーションし、第1の金属イオンを水相中に保持する。次いで、任意選択で、pHをさらに低下させることによって、キレート剤から第1の金属イオンを放出させることができる。任意選択で、非特異的抽出剤を使用して、M3+金属イオンを有機相に移動させるのを助けることができる。
使用済み核燃料を処理する方法を提供する。これは、Pu4+を含む使用済み核燃料を得るステップと、pHが2未満で、酸性媒体中に金属を溶解するステップとを含む。次いで、溶解した使用済み核燃料をスペルミンベースの八座配位子および有機相と接触させて、混合物を生成する(ならびに、有機相および水相のミックスなどの混合物を撹拌する)。次いで、Pu4+について富化された水相を、デカンテーションすることによって、混合物から分離する。有機相は、様々なM3+および/またはM2+金属イオンを含有する。任意選択で、非特異的抽出剤を使用して、M3+/M2+金属イオンを有機相に移動させるのを助けることができる。
金属イオンを富化するための方法を提供する。第1の水相を有機相と接触させて、混合物を生成する(例えば、抽出の間に)。第1の水相は、複数の金属イオン(M3+およびM4+の両方)、およびスペルミンベースの八座配位子(例えば、HOPOキレート剤)を含む。水相は、1未満の酸性のpHを有する。次いで、第2の水相を混合物から分離する。第2の水相は、複数の金属イオンのうちのM4+金属イオンについて比較的富化されている(またはより高い純度を有する)点においてのみ、第1の水相と相違する。有機相は、M3+金属イオンについて富化される。任意選択で、非特異的抽出剤を使用して、M3+金属イオンを有機相に移動させるのを助けることができる。
医療用同位体を調製する方法を提供する。方法は、酸性条件下で溶解した金属前駆体を得るステップを含む。金属前駆体は、医療用同位体(M4+またはM3+)を含むが、前駆体は、様々な金属イオン(M4+およびM3+、または異なるM3+)の混合物である。次いで、溶解した金属前駆体をスペルミンベースの八座配位子(例えば、3,4,3-LI(1,2-HOPO))および有機相と接触させて、混合物を生成する。次いで、八座配位子と医療用同位体との間の相互作用に基づいて、医療用同位体を、溶解した金属前駆体中の1つまたは複数の金属イオンから分離する。HOPO配位子に対してより高い親和性を有する金属は、水相中に残るが、より低い親和性の金属(これは、キレート化しない)は、非特異的抽出剤により、有機相に移動することができる。次いで、所望の医療用同位体は、水相もしくは有機相の一方または他方中に存在する。
核鑑識のために金属イオンを分離する方法を提供する。方法は、核物質に由来する試料を得るステップであって、試料が、UO2 2+、Pu4+およびNp4+を含む、ステップを含む。次いで、試料をスペルミンベースの八座配位子(例えば、3,4,3-LI(1,2-HOPO))と接触させて、第1の混合物を生成する。第1の混合物は、1またはそれよりも低い酸性のpHを有する。次いで、3,4,3-LI(1,2-HOPO)とPu4+およびNp4+との間の相互作用に基づいて、混合物中のUO2 2+をPu4+およびNp4+から分離する。非特異的抽出剤を使用して、UO2 2+を有機相に移動させるのを助けることができる。これは、第1の混合物が変化して、Pu4+およびNp4+を含む第2の混合物の形成をもたらす(しかし、依然として、水相中に存在する)。次いで、第2の混合物中で、Np4+からPu4+をクロマトグラフィー的に分離することができる。
金属イオンを分離する方法を提供する。方法は、複数の金属イオンを含む液体組成物を、複数の金属イオンのうちのある金属イオンを含む金属イオン-配位子錯体を形成するのに十分な条件下、スペルミンベースの八座配位子(例えば、3,4,3-LI(1,2-HOPO))と接触させて、混合物を生成するステップを含む。次いで、金属イオン-配位子錯体について富化された混合物の第1の画分を、金属イオン-配位子錯体について枯渇した第2の画分から分離する。混合物の第1の画分は、1未満の酸性のpHを有し、3,4,3-LI(1,2-HOPO)およびそれにキレート化した任意の金属を含む。非特異的抽出剤を使用して、キレート化されていない任意の金属イオンを有機相に移動させるのを助けることができる。複数の金属イオンは、第5もしくはそれよりも大きな周期のp-、d-またはf-ブロックの元素、第3族元素あるいは第4族元素からなる群より選択される。
(実施例12)
実験手順
一般的検討事項。化学物質は、商業的供給者から得て、特に明記しない限り、入手したままで使用した。1H NMRスペクトルは、Bruker装置で記録し、13C NMRスペクトルは、内部標準としてテトラメチルシランを用いて、Bruker装置で記録した。SilicaFlash G60(粒子径60~200μm)を、フラッシュカラムクロマトグラフィーのために使用した。LC-MSは、Agilent 1200バイナリーLCポンプ、温度制御されたオートサンプラー、PDA UV検出器、および6530 Accurate Mass Q-TOF質量分析計(Wilmington、DE、USA)からなる、Agilent LC/MSシステムで行った。質量分析計は、大気圧で動作するJetStream(登録商標)ESIプローブを備えていた。ESI源のパラメーター設定は、質量範囲m/zが100~1200、ガス温度が350℃、ガス流が10L/分、噴霧器が50psi、シースガス温度が400℃、シースガス流が12L/分、キャピラリー電圧(Vcap)が3500V、ノズル電圧が500V、フラグメンターが200V、スキマーが65V、八重極RF(OCT 1RF Vpp)が750Vであった。逆相分取HPLCは、Vydac C18カラムを用いるVarian ProStarシステムで行った。HRMSおよびMS-MSは、Waters Xevo G2 Qtof質量分析計で得、質量補正したロイシンエンケファリンロックスプレーを、HRMSのために使用した。
(実施例13)
合成前駆体-サブモノマー
2,2-ジフェニルベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-カルボン酸、6。前のステップからの混合物を、100mLのTHFに溶解し、100mLの0.9MのLiOHで処理した。エマルジョンを、急速に撹拌し、5時間加熱還流した。変換を、LC-MSによって検証し、反応物を、室温に冷却した。溶液を、10%v/vの酢酸水溶液で中和し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機抽出物を、合わせ、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物を、溶離液としてヘキサン中25%の酢酸エチルを使用して、クロマトグラフィーで分離した。次いで、揮発性物質を、減圧下、続いて、高真空で除去して、6(7.6g、24mmol、2ステップで81%)を白色固体として得、この分光特性は、以前の報告1と一致した。
「CAMサブモノマー、2」。1(3.84g、12.1mmol)を、アルゴン雰囲気下、30mLのトルエンに懸濁させた。次いで、塩化オキサリル(1.14mL、13.3mmol)、続いて、触媒量のN,N-ジメチルホルムアミドを添加した。懸濁物を、40℃に加熱し、透明になって、ガスの発生が終わるまで、撹拌した(約1時間)。次いで、揮発性物質を、減圧下で除去し、得られた白色固体を、乾燥ジクロロメタンに溶解した。添加漏斗が取り付けられた別の1Lの丸底フラスコに、エチレンジアミン(8mL、120mmol)および50mLの乾燥ジクロロメタンを仕込み、得られた溶液を、氷浴を使用して、0℃に冷却した。前述の塩化アシルの溶液を、添加漏斗に移し、ジクロロメタンで、700mLの総容積に希釈した。次いで、塩化アシル溶液を、激しく撹拌したエチレンジアミンに、1.5時間かけて、0℃で添加した。添加に続いて、反応溶液を、分液漏斗に移し、50%飽和NaCl水溶液中0.5MのNaOH(50mL×2)で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製物を得た。粗製物を、シリカカラムクロマトグラフィー(1%Et3Nを有するDCM中5→10%のMeOH、DCM中10%のMeOHで、Rf=0.35)を使用して、精製した。所望の画分を、合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥して、CAMサブモノマーを、粘性の黄色油状物(3.49g、9.68mmol、収率80%)として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, br s, NH), 7.56-7.61 (5H, m, ArH), 7.37-7.42 (6H, m, ArH), 7.01 (1H, dd, J = 7.7, 1.4 Hz, ArH), 6.94 (1H, t, J = 7.9 Hz, ArH), 3.56 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH 2), 2.97 (2H, t, J = 6.0 Hz, NH2CH 2), 2.75 (2H, s, NH2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 163.7, 147.2, 144.7, 139.4, 129.5, 128.4, 126.2, 122.4, 122.0, 118.0, 116.0, 111.6, 42.3, 41.5. HRMS-ESI(m/z)[M+H]C22H20N2O3+Hの計算値、361.1563;実測値、361.1581。
「HOPOサブモノマー、3」。3を、出発物質として1-ベンジルオキシ-6-カルボキシ-2(1H)-ピリジノンを使用して、上記の2と同じ仕方で合成した(J. Labelled Cpd. Radiopharm.、2001年、44巻、13~19頁、CAS 210366-15-7、米国特許第6846915号)。粗生成物を、シリカカラムクロマトグラフィー(MeOH中10%のNH4OH(10%)、DCM中で、Rf=0.08)を使用して、精製した。所望の画分を、合わせ、減圧下で濃縮し、真空下で乾燥して、HOPOサブモノマー3を、粘性の黄色油状物として、約80%の収率で、得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.48 (3H, m, ArH), 7.35-7.38 (3H, m, ArHおよびNH), 7.24-7.29 (1H, m, ArH), 6.66 (1H, dd, J = 9.0, 1.5 Hz, CHCHCH), 6.45 (1H, dd, J = 6.9, 1.8 Hz, CHCHCH), 5.29 (2H, s, CH2Ph), 3.36 (2H, q, J = 6.0 Hz, NHCH2), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz, NH2CH 2). 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 160.3, 158.5, 142.5, 138.0, 133.2, 130.1, 129.4, 128.6, 124.0, 106.4, 79.3, 77.4, 77.0, 76.6, 42.7, 40.7. C15H17N3O3+Hの計算値、288.1328;実測値、288.1361。
(実施例14)
ペプトイドの合成
特に明記しない限り、すべてのステップは、再使用のためにサブモノマーの回収を可能にする、フリットポリプロピレンシリンジ中で行った。自動ペプトイド合成は、サブモノマーの調製の困難さに起因して、この作業のための選択肢ではなかった。
1.100~150mgのRinkアミド樹脂を、フリットシリンジに添加する。2mLのDMFを添加することによって、樹脂を膨潤させ、30分間、振動させる。溶液を駆出させて、膨潤した樹脂を単離する。
2.1mLのDMF中20%の4-メチルピペリジン(v/v)を添加して、Fmoc基を脱保護する。2分間撹拌し、排液し、12分間繰り返した。
3.樹脂をDMF(2mL、1分間、5回)ですすぐ。
4.ブロモアセチル化。DMF中0.8Mのブロモ酢酸を、0.8MのN,N-ジイソプロピルカルボジイミド(DIC)と予備混合して、0.4Mの各試薬を有する合計で2mLの溶液にする。溶液をシリンジ中に引き、5分間撹拌し、すすぐ(2mLのDMF、5×1分)。
5.置換。1.5mLのサブモノマー溶液(DMF中、0.2M)を引き、45℃で1時間撹拌し、次いで、すすぐ(2mLのDMF、5×1分)。
6.合成が終了するまで、ブロモアセチル化および置換を繰り返す。最後のDMF洗浄後に、DCM(2mL、3×1分)で洗浄し、プランジャーを引き抜き、シリンジ針に穏やかな真空を適用することによって、樹脂を乾燥させる。
(実施例15)
脱プロトン化、切断および精製
乾燥樹脂(100~150mg)を、シンチレーションバイアルに入れ、9mLのDCM中、30分間振とうすることによって、膨潤させた。ヘキサン中1mLの1.0MのBBr3を、シリンジによって添加し、バイアルに蓋をし、60分間振とうして、すべての樹脂が完全に浸ったことを確実にし、これにより、HOPO単位からベンジル保護基を除去する。溶媒を、ガラスピペットで、注意深く除去し、樹脂を、DCM(2mL)、メタノール(2×2mL)、続いてDCM(2×2mL)で洗浄した。次いで、ペプトイドを、切断カクテルで60分間処理することによって、樹脂から切断した(処理は、CAM単位も脱保護する)。切断カクテル(95%のトリフルオロ酢酸、2.5%の水、2.5%のトリエチルシラン)を、樹脂から濾過し、小アリコートを、取り出し、LC-MS分析(20分かけて、H2O中1→30%のMeCN、両方とも0.1%のギ酸を有する)のために、メタノールで希釈し、樹脂から微量のTFAを洗浄し、廃棄した。ほとんどのLC-MS分析は、比較的きれいな所望の化合物を示し、鉄錯体が、時々見られ、これは、本発明者らは、装置のステンレス鋼部品に由来すると考えている。次いで、揮発性物質を、真空ポンプを使用して、濾液から除去した。得られた残渣を、90/10の酢酸/水(0.5~1mL)に溶解し、得られた透明な溶液を、42℃で撹拌し、0.5mL増分の水で処理した。溶液は、水の添加の際に濁り、撹拌を続けると、ゆっくりと透明になった(添加の間に5~15分)。合計で約2.5mLの水を添加し、その時点で、溶液は、長時間の撹拌でさえも、濁ったままであった。
濁った溶液を、シリンジにとり、2.0mL以下のバッチで、0.45μmのフィルターを通して、逆相分取HPLCに注入した(ペプトイドあたり約2回の注入)。
(実施例16)
逆相分取HPLC法
代表的な逆相分取HPLCトレースを図41に提示する。
(実施例17)
精製されたペプトイドのペプトイドLC-MS
ペプトイドA@320のLCトレース。ショルダーを含む全ピークに沿ったイオンカウントを使用して、質量スペクトルを生成した。スペクトルは、Agilent 6530質量分析計において、ネガティブモードで得た。
MSを、左から右に標識し、図42Aに示す(HHHCペプトイド。MS1:遊離ペプトイド、MS2:ペプトイド-Na、MS3:ペプトイド-Feおよびペプトイド-Fe-K。図42Bは、CHHHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-K、MS2:ペプトイド-Na、ペプトイド-Feおよび可能性がある不純物。図42Cは、HCHHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-K、MS2:ペプトイド-Na、ペプトイド-Fe。図42Dは、HHCHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよび可能性がある不純物、MS2:ペプトイド-Na、MS3:ペプトイド-Fe。図42Eは、CHHCペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドのみおよびペプトイド-K、MS2:ペプトイド-Naおよびペプトイド-Fe。図42Fは、HHCCペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-Na、MS2:ペプトイド-Na、遊離ペプトイドおよびペプトイド-Fe。図42Gは、CCHHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-Na、MS2:ペプトイド-Feおよび可能性がある三量体。図42Hは、HCHCペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイド、MS2:ペプトイド-Feおよびペプトイド-Na。図42Iは、HCCHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよび少量の三量体、MS2:ペプトイド-Fe、MS3:ペプトイド-Naおよび可能性がある断片。図42Jは、CHCHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-K、MS2:ペプトイド-Fe。図42Kは、HCCCペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよび微量の三量体-Fe、MS2:遊離ペプトイドおよびペプトイド-Fe。図42Lは、CHCCペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-Na、MS2:遊離ペプトイドおよび未確認の質量。図42Mは、CCHCペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイド、MS2:遊離ペプトイドおよびペプトイド-Na。図42Nは、CCCHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-Na、MS2:遊離ペプトイドおよびペプトイド-K/Na。図42Oは、CCCHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイドおよびペプトイド-Na、MS2:遊離ペプトイドおよびペプトイド-K/Na。図42Pは、HHHHペプトイドについての質量スペクトルである。MS1:遊離ペプトイド、MS2:ペプトイド-Fe/Na、MS3:ペプトイド-Fe-Na。
(実施例18)
高分解能質量分析データ
図43Aから43Cは、ネガティブモードで得られたスペクトルを表す。すべてのペプトイドは、CCCCおよびHHHHを除き、1:1のFe3+錯体である。上のスペクトルを計算し、下のスペクトルを得た。
(実施例19)
選択したペプトイドのTOF MSMS
図44は、ポジティブモードの、目的の分子イオンの質量の断片化を表す。ペプトイドの相違は、組成および配列の両方に基づき説明される。HおよびC単位は、1amuの質量で相違する。図45A~45DはNMRの結果を表す。
参考文献
(項目1)
使用済み核燃料を処理する方法であって、
酸性媒体に溶解した使用済み核燃料を得るステップと、
上記溶解した使用済み核燃料を八座配位子および有機相と接触させて、混合物を生成するステップと、
Pu4+について富化された水相を上記混合物から分離するステップと
を含む、方法。
(項目2)
金属イオンを富化するための方法であって、
第1の水相を有機相と接触させて、混合物を生成するステップであって、上記第1の水相が、以下:
複数の金属イオン、および
八座配位子を含み、上記水相が、1未満の酸性のpHを有する、ステップと、
上記複数の金属イオンのうちのある金属イオンについて富化された第2の水相を上記混合物から分離するステップと
を含む、方法。
(項目3)
医療用同位体を調製する方法であって、
酸性条件下で溶解した金属前駆体を得るステップであって、上記金属前駆体が、医療用同位体を含む、ステップと、
上記溶解した金属前駆体を八座配位子および有機相と接触させて、混合物を生成するステップと、
上記八座配位子と上記医療用同位体との間の相互作用に基づいて、上記医療用同位体を、上記溶解した金属前駆体中の1つまたは複数の金属イオンから分離するステップと
を含む、方法。
(項目4)
核鑑識のために金属イオンを分離する方法であって、
核物質に由来する試料を得るステップであって、上記試料が、UO2 2+、Ac3+、Pu4+およびNp4+を含む、ステップと、
上記試料を八座配位子と接触させて、第1の混合物を生成するステップであって、上記第1の混合物が、1またはそれよりも低い酸性のpHを有する、ステップと、
上記八座配位子とUO2 2+、Ac3+、Pu4+およびNp4+のそれぞれとの間の相互作用または相互作用の欠如に基づいて、上記混合物中のUO2 2+およびAc3+をPu4+およびNp4+から分離して、上記Pu4+および上記Np4+を含む第2の混合物を生成するステップと、
古典的な技術によって、両方の混合物内で、各金属をさらに分離するステップと
を含む、方法。
(項目5)
金属イオンを分離する方法であって、
複数の金属イオンを含む液体組成物を、上記複数の金属イオンのうちのある金属イオンを含む金属イオン-配位子錯体を形成するのに十分な条件下、八座配位子と接触させて、混合物を生成するステップと、
上記金属イオン-配位子錯体について富化された上記混合物の第1の画分を、上記金属イオン-配位子錯体について枯渇した第2の画分から分離するステップであって、上記混合物の上記第1の画分が、1未満の酸性のpHを有する、ステップと
を含み、
上記複数の金属イオンが、第5もしくはそれよりも大きな周期のp-、d-またはf-ブロックの元素、第3族元素あるいは第4族元素からなる群より選択される、
方法。
(項目6)
酸性が、約1~約0の間のpHを示す、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目7)
上記八座配位子が、ヒドロキシピリドネート配位子である、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目8)
上記八座配位子が、スペルミン足場上に構築される、項目7に記載の方法。
(項目9)
上記八座配位子が、3,4,3-LI(1,2-HOPO)である、項目7に記載の方法。
(項目10)
酸性溶液に金属を溶解させて、上記液体組成物を得るステップをさらに含む、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目11)
上記第1の画分が、四価金属イオンについて富化され、上記第2の画分が、三価金属イオンおよび/または二価金属イオンについて富化される、項目5に記載の方法。
(項目12)
上記接触させることが、上記試料を有機相と接触させることをさらに含む、項目4または5に記載の方法。
(項目13)
三価金属イオンを四価金属イオンから分離する方法であって、
四価金属イオンおよび三価金属イオンを含む水溶液を提供するステップであって、上記溶液が、酸性のpHを有する、ステップと、
HOPOキレート剤を上記水溶液に添加するステップと、
上記水溶液に対して抽出を行うステップであって、上記HOPOキレート剤が、保持剤として機能して、上記抽出の最後にデカンテーションすることによって上記三価金属イオンを除去しながら、上記水溶液中に上記四価金属イオンを保持する、ステップと
を含む、方法。
(項目14)
上記HOPOキレート剤を上記四価金属から分離し、それによって、上記四価金属を収集するステップをさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目15)
pHを0より下に低下させて、四価イオンを分離するステップをさらに含む、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目16)
抽出剤をさらに含む、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目17)
上記抽出剤が、ジ-(2-エチルヘキシル)リン酸(HDEHP)、HDEHPの誘導体、カリックスアレーン、ジグリコールアミド誘導体、カルバモイルホスフィンオキシド誘導体、トリブチルホスフェート(TBP)、モノアミド誘導体、ならびに第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩からなる群より選択される、項目16に記載の方法。
(項目18)
分離することが、濾過すること、沈殿させること、液-液抽出またはクロマトグラフィーを含むか、あるいは上記方法が、濾過すること、沈殿させること、液-液抽出またはクロマトグラフィーをさらに含む、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目19)
上記第1の画分が、上記第2の画分中で富化された第2の金属イオンの電荷と異なる電荷を有する第1の金属イオンについて、富化される、項目5に記載の方法。
(項目20)
1)上記分離することが、上記液体組成物を有機相と接触させることを含むか、または
2)上記液体組成物を有機相と接触させることをさらに含む、
先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目21)
上記金属を溶解させた後に、上記液体組成物のpHを調節することを含まない、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
上記金属を溶解させた後に、上記液体組成物のpHを上昇させることを含まない、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目23)
上記有機相が、非選択的抽出剤を含む、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目24)
上記有機相が、上記第1の金属イオンまたは上記第2の金属イオンに選択的に結合する抽出剤を含まない、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目25)
上記溶解した使用済み核燃料のpHを調節することを含まない、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目26)
金属イオンを分離するための方法であって、
第1の金属イオンおよび第2の金属イオンを含む水溶液を提供するステップであって、上記溶液が、酸性のpHを有する、ステップと、
HOPOキレート剤を上記水溶液に添加するステップと、
上記水溶液に対して抽出を行うステップであって、上記HOPOキレート剤が、保持剤として機能して、上記抽出の間に上記第2の金属イオンを有機相に移動させながら、上記水溶液中に上記第1の金属イオンを選択的に保持する、ステップと
を含む、方法。
(項目27)
上記第1の金属イオンが、四価金属イオンであり、上記第2の金属イオンが、二価金属イオンおよび三価金属イオンからなる群より選択される、項目26に記載の方法。
(項目28)
上記第1の金属イオンが、三価金属イオンであり、上記第2の金属イオンが、三価金属イオンである、項目26に記載の方法。
(項目29)
上記HOPOキレート剤が、所与のpHで、上記第2の金属イオンに結合するよりも効率的に、上記第1の金属イオンに結合する、項目28に記載の方法。
(項目30)
上記燃料、上記第1の水相、上記前駆体、上記核物質、上記液体組成物または上記溶液が、アクチニウムを含む、先行する項目のいずれか1項に記載の方法。
(項目31)
上記アクチニウムが、M4+金属から分離される、項目30に記載の方法。
(項目32)
(i)A1、A2、A3およびA4は、個々に、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み、
(ii)B1、B2、B3およびB4は、個々に、アミド基またはアミン基を含み、
(iii)C1、C2、C3、C4、C5またはC6の少なくとも1つは、個々に、SH、C(=O)OH、NH2を含み、
(iv)C1、C2、C3、C4、C5またはC6の少なくとも別の1つは、任意選択であり、
(v)L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12またはL13の少なくとも1つは、個々に、H、10個以下の炭素原子を有するアルキル基、10個以下の炭素原子および2個以下の窒素原子を有するアルキルアミノ基、10個以下の炭素原子を有するアルキルエーテル基、ヒドロキシエステル基、または10個以下の炭素原子を有するアルキルエステル基を含み、
(vi)L1、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12またはL13の少なくとも1つは、任意選択である]
を含む構造を有する組成物。
(項目33)
L2、L3またはL4の少なくとも別の1つが、個々に、アミン基またはアミド基を含む、項目32に記載の組成物。
(項目34)
L1、C1、L7、C2、L9、C3、L11、C4、およびL13、C5が、存在せず、L5が、5個以下の炭素原子を有する無置換のアルキル基を含み、C6が、SH、C(=O)OHまたはNH2を含む、項目32に記載の組成物。
(項目35)
L2、L3、L4、L6、L8、L10およびL12が、個々に、5個以下の炭素原子を有する無置換のアルキル基を含む、項目34に記載の組成物。
(項目36)
A1が、CAM基またはHOPO基を含み、A2が、HA基を含み、A3が、HA基を含み、A4が、CAM基、HOPO基またはHA基を含む、項目35に記載の組成物。
(項目37)
L2、L3またはL4の少なくとも1つが、個々に、アルキルアミノ基を含む、項目32に記載の組成物。
(項目38)
B1、B2およびB3が、個々に、アミド基を含み、B4が、アミノ基を含み、L2およびL3が、アミノ基を含み、L4が、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、項目32に記載の組成物。
(項目39)
C1、C2、C3、C4、C5、L1、A1、A2、A3、L1、L6、L7、L8、L9、L10、L11、L12およびL13が、存在せず、
A4が、CAM基、HOPO基またはHA基を含み、
L5が、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、
項目38に記載の組成物。
(項目40)
B1、B2およびB3が、個々に、アミド基を含み、B4が、アミド基を含み、L2およびL3が、個々に、アミノ基を含み、L4が、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、項目32に記載の組成物。
(項目41)
C1、C2、C3、C4、C5、A1、A2、A3、L1、L6、L7、L8、L9、L10、L11およびL13が、存在せず、L12が、アミノ基を含み、L5が、10個以下の炭素原子を有するエーテル基を含み、A4が、CAM基、HOPO基またはHA基を含む、項目40に記載の組成物。
(項目42)
C1、C2、C5、C6、L1、L2、L3、L4、L5、L7、L13、B2およびB4が、存在せず、B1およびB3が、個々に、アミド基を含み、L6、L8、L10およびL12が、個々に、アミノ基を含み、A1、A2、A3およびA4が、個々に、CAM基、HOPO基またはHA基を含み、L9およびL11が、個々に、5個以下の炭素原子を有するアルキル基を含む、項目32に記載の組成物。
(項目43)
構造:
R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み、
R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも別の1つは、個々に、H、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R6は、(i)H、(ii)1~10個の炭素原子を有するアルキル基、または(iii)1~10個の炭素原子を有し、SH、NH2もしくはC(=O)OHの少なくとも1つによって置換されたアルキル基を含み、
mは、1~6であり得、
nは、1~6であり得、
oは、1~6であり得る]
を含む、組成物。
(項目44)
構造:
R1、R3、R4またはR5、R1、R2、R3、R4およびR5の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み、
任意選択で、R1、R3、R4またはR5、R1、R2、R3、R4およびR5の別の1つは、個々に、H、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R2は、H、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
R7は、SH、C(=O)OHまたはNH2を含み、
pは、0~4である]
を含む、項目43に記載の組成物。
(項目45)
R1が、CAM基または1,2-HOPO基を含み、
R3およびR4が、個々に、HA基を含み、
R5が、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含む、
項目44に記載の組成物。
(項目46)
構造:
R7は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、項目43に記載の組成物。
(項目47)
構造:
R7は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、項目43に記載の組成物。
(項目48)
構造:
R7は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
R2、R8、R9およびR10は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、項目43に記載の組成物。
(項目49)
構造:
R7は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、項目43に記載の組成物。
(項目50)
構造:
R7は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
R2、R8およびR9は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、項目43に記載の組成物。
(項目51)
構造:
R7は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
R2、R8、R9およびR10は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を含むアルキル基を含み、
pは、0~4である]
を含む、項目43に記載の組成物。
(項目52)
構造:
(項目53)
構造:
(項目54)
構造:
R11、R12、R13またはR15の少なくとも1つは、個々に、CAM基、HA基または1,2-HOPO基を含み、
任意選択で、R11、R12、R13またはR15の少なくとも別の1つは、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
R2、R14およびR16は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
rは、0~6であり得る]
を含む、組成物。
(項目55)
R11が、CAM基または1,2-HOPO基を含み、
R12およびR15が、個々に、HA基を含み、
R13が、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含む、
項目54に記載の組成物。
(項目56)
構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
rは、0~4であり得る]
を含む、項目54に記載の組成物。
(項目57)
構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
rは、0~4である]
を含む、項目54に記載の組成物。
(項目58)
構造:
R2、R14、R16、R18、R19およびR20は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
rは、0~4であり得る]
を含む、項目54に記載の組成物。
(項目59)
構造:
R2、R14、R16、R18、R19およびR20は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
rは、0~4であり得る]
を含む、項目54に記載の組成物。
(項目60)
構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
rは、0~4である]
を含む、項目54に記載の組成物。
(項目61)
構造:
R2、R14、R16、R18およびR19は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R17は、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
rは、0~4である]
を含む、項目54に記載の組成物。
(項目62)
構造:
R21およびR22は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R23は、H、OH、1~10個の炭素原子を有するアルキル基、または(CH2)eRa(式中、Raは、SH、C(=O)OHまたはNH2である)を含み、
R24は、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を有する置換基を含み、
a、bおよびcは、個々に、1~10であり、
dは、1~4であり、
eは、1~10である]
を含む、組成物。
(項目63)
R24が、SH、C(=O)OHまたはNH2を有する置換基を含む、項目62に記載の組成物。
(項目64)
構造:
R25、R26およびR27は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
sは、0~4である]
を含む、項目62に記載の組成物。
(項目65)
構造:
R25、R26、R27およびR30は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
sは、0~4であり、
tは、0~4である]
を含む、項目62に記載の組成物。
(項目66)
構造:
R25、R26、R27およびR30は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
sは、0~4であり、
tは、0~4である]
を含む、項目62に記載の組成物。
(項目67)
構造:
R25、R26、R27、R30およびR31は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28およびR29は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
sは、0~4であり、
tは、0~4である]
を含む、項目62に記載の組成物。
(項目68)
構造:
R25、R26およびR27は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
sは、0~4である]
を含む、項目62に記載の組成物。
(項目69)
構造:
R25、R26、R27およびR32は、個々に、H、OH、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R28は、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、NH2またはC(=O)OHを含み、
sは、0~4である]
を含む、項目62に記載の組成物。
(項目70)
構造:
A、B、CおよびDは、個々に、1つもしくは複数のアミド基、1つもしくは複数のアミン基、または1~10個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
R33、R34、R35およびR36は、個々に、CAM基、1,2-HOPO基またはHA基を含み、
g、h、iおよびjは、個々に、1~10である]
を含む、組成物。
(項目71)
構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、C(=O)OHまたはNH2を含み、
R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
uおよびvは、個々に、0~5である]
を含む、項目70に記載の組成物。
(項目72)
構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、C(=O)OHまたはNH2を含み、
R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
uおよびvは、個々に、0~5である]
を含む、項目70に記載の組成物。
(項目73)
構造:
R37およびR42は、個々に、H、1~5個の炭素原子を有するアルキル基、SH、C(=O)OHまたはNH2を含み、
R38、R39、R40およびR41は、個々に、H、OH、または1~5個の炭素原子を有するアルキル基を含み、
uおよびvは、個々に、0~5である]
を含む、項目70に記載の組成物。
(項目74)
項目32~73の構造のいずれかに結合したシデロカリンを含む、組成物。
Claims (32)
- 使用済み核燃料を処理する方法であって、
酸性媒体に溶解した、Pu 4+ を含む使用済み核燃料を得るステップと、
前記溶解した使用済み核燃料を、少なくとも2つのヒドロキシピリジノン単位を含む八座配位子および有機相と接触させて、混合物を生成するステップと、
Pu4+について富化された水相を前記混合物から分離するステップと
を含み、
ここで、前記水相が1未満の酸性のpHを有する、
方法。 - 金属イオンを富化するための方法であって、
第1の水相を有機相と接触させて、混合物を生成するステップであって、前記第1の水相が、以下:
複数の金属イオン、および
少なくとも2つのヒドロキシピリジノン単位を含む八座配位子を含み、前記第1の水相が、1未満の酸性のpHを有する、ステップと、
前記複数の金属イオンのうちのある金属イオンについて富化された第2の水相を前記混合物から分離し、前記第2の水相が、1未満の酸性のpHを有するステップと
を含む、方法。 - 医療用同位体を調製する方法であって、
酸性条件下で溶解した金属前駆体を得るステップであって、前記金属前駆体が、医療用同位体を含む、ステップと、
前記溶解した金属前駆体を、少なくとも2つのヒドロキシピリジノン単位を含む八座配位子および有機相と接触させて、混合物を生成するステップと、
前記八座配位子と前記医療用同位体との間の相互作用に基づいて、前記医療用同位体を、前記溶解した金属前駆体中の1つまたは複数の金属イオンから分離するステップであって、1未満の酸性のpHを有する画分中で前記医療用同位体が分離される、ステップと
を含む、方法。 - 核鑑識のために金属イオンを分離する方法であって、
核物質に由来する試料を得るステップであって、前記試料が、UO2 2+、Ac3+、Pu4+およびNp4+を含む、ステップと、
前記試料を、少なくとも2つのヒドロキシピリジノン単位を含む八座配位子と接触させて、第1の混合物を生成するステップであって、前記第1の混合物が、1またはそれよりも低い酸性のpHを有する、ステップと、
前記八座配位子とUO2 2+、Ac3+、Pu4+およびNp4+のそれぞれとの間の相互作用または相互作用の欠如に基づいて、前記第1の混合物中のUO2 2+およびAc3+をPu4+およびNp4+から分離して、前記Pu4+および前記Np4+を含む第2の混合物を生成するステップと、
古典的な技術によって、前記第1のおよび第2の混合物両方内で、各金属をさらに分離するステップと
を含む、方法。 - 金属イオンを分離する方法であって、
複数の金属イオンを含む液体組成物を、前記複数の金属イオンのうちのある金属イオンを含む金属イオン-配位子錯体を形成するのに十分な条件下、少なくとも2つのヒドロキシピリジノン単位を含む八座配位子と接触させて、前記金属イオン-配位子錯体について富化された混合物を生成するステップと、
前記金属イオン-配位子錯体について富化された前記混合物の第1の水性画分を、前記金属イオン-配位子錯体について枯渇した第2の有機画分から分離するステップであって、前記混合物の前記第1の水性画分が、1未満の酸性のpHを有する、ステップと
を含み、
前記複数の金属イオンが、第5もしくはそれよりも大きな周期のp-、d-またはf-ブロックの元素、第3族元素あるいは第4族元素からなる群より選択される、
方法。 - 前記八座配位子が、ヒドロキシピリドネート配位子である、請求項1~5のいずれか1項に記載の方法。
- 前記八座配位子が、スペルミン足場上に構築される、請求項6に記載の方法。
- 前記八座配位子が、3,4,3-LI(1,2-HOPO)である、請求項6に記載の方法。
- 前記第1の水性画分が、四価金属イオンについて富化され、前記第2の有機画分が、三価金属イオンおよび/または二価金属イオンについて富化される、請求項5に記載の方法。
- 前記接触させることが、前記試料を有機相と接触させることをさらに含む、請求項4に記載の方法。
- 三価金属イオンを四価金属イオンから分離する方法であって、
四価金属イオンおよび三価金属イオンを含む水溶液を提供するステップであって、前記水溶液が、1未満の酸性のpHを有する、ステップと、
HOPOキレート剤を前記水溶液に添加するステップと、
前記水溶液に対して抽出を行うステップであって、前記HOPOキレート剤が、保持剤として機能して、前記抽出の最後にデカンテーションすることによって前記三価金属イオンを除去しながら、前記水溶液中に前記四価金属イオンを保持する、ステップと
を含む、方法。 - 前記HOPOキレート剤を前記四価金属から分離し、それによって、前記四価金属を収集するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- pHを0より下に低下させて、四価イオンを分離するステップをさらに含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の方法。
- 抽出剤をさらに含む、請求項1~13のいずれか1項に記載の方法。
- 前記抽出剤が、ジ-(2-エチルヘキシル)リン酸(HDEHP)、HDEHPの誘導体、カリックスアレーン、ジグリコールアミド誘導体、カルバモイルホスフィンオキシド誘導体、トリブチルホスフェート(TBP)、モノアミド誘導体、ならびに第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩からなる群より選択される、請求項14に記載の方法。
- 分離することが、濾過すること、沈殿させること、液-液抽出またはクロマトグラフィーを含むか、あるいは前記方法が、濾過すること、沈殿させること、液-液抽出またはクロマトグラフィーをさらに含む、請求項1~15のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第1の水性画分が、前記第2の有機画分中で富化された第2の金属イオンの電荷と異なる電荷を有する第1の金属イオンについて、富化される、請求項5に記載の方法。
- 1)前記分離することが、前記液体組成物を有機相と接触させることを含むか、または2)前記液体組成物を有機相と接触させることをさらに含む、
請求項5に記載の方法。 - 前記使用済み核燃料を溶解させた後に、pHを調節することを含まない、請求項1に記載の方法。
- 前記有機相が、非選択的抽出剤を含む、請求項1、2、3、10および18のいずれか1項に記載の方法。
- 前記第2の有機画分が、前記第1の金属イオンまたは前記第2の金属イオンに選択的に結合する抽出剤を含まない、請求項17に記載の方法。
- 金属イオンを分離するための方法であって、
第1の金属イオンおよび第2の金属イオンを含む水溶液を提供するステップであって、前記水溶液が、1未満の酸性のpHを有する、ステップと、
HOPOキレート剤を前記水溶液に添加するステップと、
前記水溶液に対して抽出を行うステップであって、前記HOPOキレート剤が、保持剤として機能して、前記抽出の間に前記第2の金属イオンを有機相に移動させながら、前記水溶液中に前記第1の金属イオンを選択的に保持する、ステップと
を含む、方法。 - 前記第1の金属イオンが、四価金属イオンであり、前記第2の金属イオンが、二価金属イオンおよび三価金属イオンからなる群より選択される、請求項22に記載の方法。
- 前記第1の金属イオンが、三価金属イオンであり、前記第2の金属イオンが、三価金属イオンである、請求項22に記載の方法。
- 前記HOPOキレート剤が、所与のpHで、前記第2の金属イオンに結合するよりも効率的に、前記第1の金属イオンに結合する、請求項24に記載の方法。
- 前記使用済み核燃料が、アクチニウムを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記アクチニウムが、M4+金属から分離される、請求項26に記載の方法。
- 前記第1の水相が、アクチニウムを含む、請求項2に記載の方法。
- 前記金属前駆体が、アクチニウムを含む、請求項3に記載の方法。
- 前記核物質が、アクチニウムを含む、請求項4に記載の方法。
- 前記液体組成物が、アクチニウムを含む、請求項5に記載の方法。
- 前記水溶液が、アクチニウムを含む、請求項11または22に記載の方法。
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