JP2024009962A - 抗ｔｍｐｒｓｓ２抗体および抗原結合断片 - Google Patents

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Abstract

【課題】ヒトＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗原結合タンパク質を提供する。【解決手段】（ａ）特定のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；ならびに／または、（ｂ）特定のアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、抗原結合タンパク質を提供する。【選択図】図２

Description

本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、２０１８年１月２６日に出願された米国仮特許出願第６２／６２２，２９２号の利益を主張する。
本発明は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗体および抗原結合断片、ならびに上記抗体および断片によるウイルス感染を治療または予防する方法に関する。
インフルエンザウイルスは、ウイルスノイラミニダーゼ（ＮＡ）またはイオンチャネルタンパク質であるマトリックスタンパク質２（Ｍ２）を標的とする、現在使用されている薬物に対して耐性を獲得している。薬物耐性の出現は、新しい抗ウイルス戦略の開発に対する必要性を強調する。宿主細胞の標的化は、逃避突然変異体の出現を減少または回避し得るが、広範な発現のために「シンク」を作り出し、毒性の懸念を高める可能性がある。多数の呼吸器ウイルス融合タンパク質が、活性化のために宿主プロテアーゼ（複数可）による切断を必要とすることが示されており（非特許文献１；非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４）、これには、インフルエンザ（非特許文献５；非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８）も含まれる。
Ａ型インフルエンザ赤血球凝集素前駆体（ＨＡ０）は、活性化のために、宿主セリンプロテアーゼによるＨＡ１とＨＡ２への切断を必要とする。例えば、膜貫通プロテアーゼ、セリン２；ＴＭＰＲＳＳ２、ＴＭＰＲＳＳ４およびＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ、ならびにヒト気道トリプシン様プロテアーゼ（ＨＡＴ）は、ＨＡ切断への関与が示唆されている（非特許文献７；非特許文献９；特許文献１）。また、ＴＭＰＲＳＳ２は抗癌治療の標的である。例えば、特許文献２および特許文献３を参照されたい。ＴＭＰＲＳＳ２とＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ）の融合は、ＥＲαによって誘発され、ＥＲβによって抑制される前立腺発癌の主要な駆動因子であることが公知である遺伝子融合である。非特許文献１０。
国際公開第ＷＯ２０１７／１５１４５３号 国際公開第ＷＯ２００８／１２７３４７号 国際公開第ＷＯ２００２／００４９５３号
Ｓｈｉｒａｔｏら、「Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｓｏｌａｔｅｓ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ２２９Ｅ Ｂｙｐａｓｓ ｔｈｅ Ｅｎｄｏｓｏｍｅ ｆｏｒ Ｃｅｌｌ Ｅｎｔｒｙ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、９１、ｅ０１３８７－１６（２０１７） Ｒｅｉｎｋｅら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｒｅｓｉｄｕｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ ｓｐｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｄｅｔｅｒｍｉｎｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｂｙ ｔｈｅ ｈｏｓｔ ｃｅｌｌ ｐｒｏｔｅａｓｅ ＴＭＰＲＳＳ２」ＰＬｏＳ ＯＮＥ、１２、ｅ０１７９１７７（２０１７） Ｚｈｏｕら、「Ｐｒｏｔｅａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ ａｎｄ ｆｉｌｏｖｉｒｕｓ ｅｎｔｒｙ」、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１１６巻、７６～８４頁（２０１５） Ｚｍｏｒａら、「ＴＭＰＲＳＳ２ Ｉｓｏｆｏｒｍ １ Ａｃｔｉｖａｔｅｓ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ Ｉｓ Ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ Ｖｉｒａｌ Ｔａｒｇｅｔ Ｃｅｌｌｓ」、ＰＬｏＳ ＯＮＥ、１０、ｅ０１３８３８０（２０１５） Ｚｍｏｒａら、「Ｎｏｎ－ｈｕｍａｎ ｐｒｉｍａｔｅ ｏｒｔｈｏｌｏｇｕｅｓ ｏｆ ＴＭＰＲＳＳ２ ｃｌｅａｖｅ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｅ ｔｈｅ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ」、ＰＬｏＳ ＯＮＥ、１２、ｅ０１７６５９７（２０１７） Ｂｏｔｔｃｈｅｒ－Ｆｒｉｅｂｅｒｔｓｈａｕｓｅｒら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｂｙ ａｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ ＴＭＰＲＳＳ２」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、８５巻、１５５４～１５６２頁（２０１１） Ｂｅｒｔｒａｍら、「ＴＭＰＲＳＳ２ ａｎｄ ＴＭＰＲＳＳ４ ｆａｃｉｌｉｔａｔｅ ｔｒｙｐｓｉｎ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｓｐｒｅａｄ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎ Ｃａｃｏ－２ ｃｅｌｌｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、８４巻、１００１６～１００２５頁（２０１０） Ｔａｒｎｏｗら、「ＴＭＰＲＳＳ２ ｉｓ ａ ｈｏｓｔ ｆａｃｔｏｒ ｔｈａｔ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｐｎｅｕｍｏｔｒｏｐｉｓｍ ａｎｄ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｉｔｙ ｏｆ Ｈ７Ｎ９ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１４）、５月；８８巻（９号）：４７４４～５１頁 Ｂｏｔｔｃｈｅｒら、「Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｖｉｒｕｓｅｓ ｂｙ Ｓｅｒｉｎｅ Ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ＴＭＰＲＳＳ２ ａｎｄ ＨＡＴ ｆｒｏｍ Ｈｕｍａｎ Ａｉｒｗａｙ Ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２００６、１０月；８０巻（１９号）：９８９６～８頁 Ｂｏｎｋｈｏｆｆ、「Ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ： Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ」、Ｐｒｏｓｔａｔｅ、７８巻（１号）：２～１０頁（２０１８）
例えば免疫組織化学に有用である、ＴＭＰＲＳＳ２の小分子阻害剤および研究用抗体があるが、中和治療用抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体、およびウイルス感染を治療または予防するためのそれらの使用が当該技術分野において必要とされている。例えば、Ｓｈｅｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ １４２巻：１～１０頁（２０１７）、国際公開第ＷＯ２００８／１２７３４７号；国際公開第ＷＯ２００２／００４９５３号；米国特許第９４９８５２９号；Ａｂｃａｍ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ、ＭＡ）から利用可能な抗体ａｂ９２３２３、またはＳａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ（Ｄａｌｌａｓ、ＴＸ）から利用可能な抗体ｓｃ－５１５７２７およびｓｃ－１０１８４７を参照されたい。本発明は、部分的には、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎなどのヒト抗ヒトＴＭＰＲＳＳ２抗体、および、例えば、抗インフルエンザＨＡ抗体（例えば、グループＩ ＨＡまたはグループＩＩ ＨＡ）を含むそれらの組合せおよびウイルス感染を処置するためのそれらの使用方法を提供することによって、この必要性に対処する。
本発明は、ヒトＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する中和ヒト抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片を提供する。例えば、本発明の一実施形態では、抗原結
合タンパク質は、（ａ）配列番号２、１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３；ならびに／または（ｂ）配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む。本発明の一実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域；および／または（ｂ）配列番号２、１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域を含む。本発明の一実施形態では、本発明は、（ａ）配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列、および配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含む軽鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３；ならびに／または（ｂ）配列番号２、１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列、ならびに配列番号２、１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含む重鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む抗原結合タンパク質を提供する。例えば、本発明の一実施形態では、抗原結合タンパク質は、（ａ）アミノ酸配列：ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｈ１；（ｂ）アミノ酸配列：ＩＷＮＤＧＳＹＶ（配列番号８）を含むＣＤＲ－Ｈ２；（ｃ）アミノ酸配列：ＡＲＥＧＥＷＶＬＹＹＦＤＹ（配列番号１０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域；ならびに（ａ）アミノ酸配列：ＱＳＩＳＳＷ（配列番号１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１；（ｂ）アミノ酸配列：ＫＡＳ（配列番号１４）を含むＣＤＲ－Ｌ２；および／または（ｃ）アミノ酸配列：ＱＱＹＮＳＹＳＹＴ（配列番号１６）を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む重鎖免疫グロブリン可変領域を含む。本発明はまた、（ａ）配列番号１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン；および／または（ｂ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンを含む抗原結合タンパク質を提供する。
本発明はまた、ＴＭＰＲＳＳ２への結合をめぐって（例えば、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４バイオセンサ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）上でのリアルタイムの標識不使用バイオレイヤ干渉アッセイの使用により決定した場合）、本明細書に記載される任意の抗原結合タンパク質と競合し；または本明細書に記載される任意の抗原結合タンパク質と同一の、もしくは重複するＴＭＰＲＳＳ２上のエピトープ（もしくはその断片）に結合する任意の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質を提供する。
本発明はまた、ＴＭＰＲＳＳ２および別の抗原、または異なるエピトープでＴＭＰＲＳＳ２に結合する多特異的抗原結合タンパク質を提供する。例えば、多特異的分子は、（ａ）ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン；および（ｂ）別の抗原もしくはＴＭＰＲＳＳ２もしくは第１の抗原結合ドメインとは異なるエピトープに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインを含む。
本発明はまた、以下の特性：
・ＴＭＰＲＳＳ２発現細胞（例えば、Ｃａｌｕ－３細胞）におけるインフルエンザウイルス（例えば、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１））の増殖を阻害する；
・例えば４４０ｐＭまたは１．０６ｎＭのＥＣ５０値で、ＴＭＰＲＳＳ発現細胞（例えば、ＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ）の表面に結合する；
・ＴＭＰＲＳＳ２を発現しないＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ細胞に有意に結合しない；
・約２５℃で約２．８１×１０－９ＭのＫＤでヒトＴＭＰＲＳＳ２に結合する；
・約３７℃で約９．３１×１０－９ＭのＫＤでヒトＴＭＰＲＳＳ２に結合する；
・約２５℃で約５．６０×１０－８ＭのＫＤでカニクイザルＴＭＰＲＳＳ２に結合する；・約３７℃で約１．４０×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＴＭＰＲＳＳ２に結合する；
・インビトロでの細胞のインフルエンザウイルス感染の拡大を制限する；および／または・ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされる死から保護する
のうちの１つまたはそれ以上を含む任意の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、本明細書に記載される配列を含む、例えば、抗体または抗原結合断片）を提供する。
本発明はまた、例えば、インビトロまたは対象の生体において、ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドに結合した、本明細書中に記載される任意の抗原結合タンパク質を含む複合体を提供する。
本発明はまた、本明細書に記載される抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）またはその免疫グロブリン鎖を作製する方法であって、（ａ）上記抗原結合タンパク質の軽および／または重免疫グロブリン鎖をコードする１つまたはそれ以上のポリヌクレオチドを導入する工程；（ｂ）ポリヌクレオチドの発現に好ましい条件下で宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞、ピキア細胞またはピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ
ｐａｓｔｏｒｉｓ）細胞）を培養する工程；ならびに（ｃ）場合により、宿主細胞、および／または宿主細胞が増殖される培地から抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖を単離する工程を含む方法を提供する。このような方法の生成物である抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖は、本発明の一部である。
（ａ）配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＨドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３；または（ｂ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＬドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３を含むポリペプチド（例えば、免疫グロブリン）（例えば、ポリペプチドは宿主細胞内にある）はまた、本発明の一部を形成する。
本発明はまた、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）を提供する。本発明の一実施形態では、ポリヌクレオチドは、２つの異なる免疫グロブリン鎖（例えば、重鎖および軽鎖）をコードする。本発明の一実施形態では、１つのポリヌクレオチドは軽免疫グロブリン鎖をコードし、別のポリヌクレオチドは重免疫グロブリン鎖をコードし、例えば、それらの鎖は、宿主細胞にまたは容器にある。例えば、ポリヌクレオチドは、ベクター（例えば、プラスミド）にあり、および／または宿主細胞染色体中に組み込まれる。
本発明の宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞、ピキア細胞またはピキア・パストリス細胞）は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）、そのポリペプチド、またはこのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチド、および／またはこのようなポリヌクレオチドを含むベクターを含み得る。
本発明はまた、さらなる治療剤（例えば、抗ウイルス薬および／またはワクチン）を伴って、本明細書に記載される抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）を含む組成物またはキットを提供する。例えば、組成物は、抗原結合タンパク質および薬学的に許容される担体、ならびに場合によりさらなる治療剤を含む医薬組成物であり得る。さらなる治療剤は、レジパスビル、ソホスブビル、レジパスビルとソホスブビルの組合せ、オセルタミビル、ザナミビル、リバビリンおよびインターフェロン－アルファ２ｂ、インターフェロン－アルファ２ａ、および／またはインフルエンザＨＡに特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片であり得る。本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２；Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１７２３Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ；Ｈ１Ｈ１１８２０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ２；Ｈ２ａＭ１１８２９Ｎ；Ｈ２Ｍ１１８３０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８３０Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１９０３Ｎ
；Ｈ１Ｈ１４５７１Ｎ；Ｈ２ａ１４５７１Ｎ；Ｈ１Ｈ１１７０４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１１Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７３０Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３１Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３６Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４２Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４５Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４７Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４８Ｐ２；Ｈ１Ｈ１７９５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３６Ｂ；
Ｈ１Ｈ１８１３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３４Ｂ；およびＨ１Ｈ１８３３５Ｂからなる群から選択される抗体またはその抗原結合断片である。
本発明の一実施形態では、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質に伴って提供されるさらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２などのインフルエンザグループＩＩ ＨＡタンパク質に結合する抗体もしくは抗原結合断片；またはＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＶＨおよびＶＬを含む抗体もしくは断片；またはＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号２５～２７）を含む重鎖免疫グロブリンおよびＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号２９～３１）を含む軽鎖免疫グロブリンである。
本発明の一実施形態では、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質に伴って提供されるさらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２などのインフルエンザグループＩＩ ＨＡタンパク質に結合する抗体もしくは抗原結合断片；またはＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＶＨおよびＶＬを含む抗体もしくは断片；またはＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号４１～４３）を含む重鎖免疫グロブリンおよびＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号４５～４７）を含む軽鎖免疫グロブリンである。
本発明の一実施形態では、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質に伴って提供されるさらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１１７２９ＰなどのインフルエンザグループＩ ＨＡタンパク質に結合する抗体もしくは抗原結合断片；またはＨ１Ｈ１１７２９ＰのＶＨおよびＶＬを含む抗体もしくは断片；またはＨ１Ｈ１１７２９ＰのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号３３～３５）を含む重鎖免疫グロブリンおよびＨ１Ｈ１１７２９ＰのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号３７～３９）を含む軽鎖免疫グロブリンである。
本発明はまた、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）もしくはその組成物（例えば、医薬組成物）を含む容器または注入デバイスを提供する。
本発明はまた、インフルエンザウイルス感染以外のウイルス感染を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において治療または予防するための方法を提供し、これは、本明細書に記載される、治療上有効量の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）を投与することを含む。
本発明はまた、癌（例えば、前立腺癌）または感染、例えば、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳ－Ｃｏウイルス、ＭＥＲＳ－Ｃｏウイルス、パラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスまたはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染を、それを必要とする対象（例えば、ヒト）において治療または予防する方法を提供し、これは、本明細書に記載される治療上有効量の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）を投与することを含む。例えば、抗原結合タンパク質は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤（例えば、抗ウイルス薬および／またはワクチン）を伴って投与される。本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、レジパスビル、ソホスブビル、レジパスビルとソホスブビルの組合せ、オセルタミビル、ザナミビル、リバビリンおよびインターフェロン－アルファ２ｂ、インターフェロン－アルファ２ａ、ならびにインフルエンザＨＡに特異的に結合する抗体または抗原結合断片からなる群より選択されるメンバーである。本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２；Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１７２３Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ；Ｈ１Ｈ１１８２０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ２；Ｈ２ａＭ１１８２９Ｎ；Ｈ２Ｍ１１８３０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８３０Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１９０３Ｎ；Ｈ１Ｈ１４５７１Ｎ；Ｈ２ａ１４５７１Ｎ；Ｈ１Ｈ１１７０４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１１Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７３０Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１
７３１Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３６Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４２Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４５Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４７Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４８Ｐ２；Ｈ１Ｈ１７９５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４
６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３４Ｂ；およびＨ１Ｈ１８３３５Ｂからなる群から選択される抗体またはその抗原結合断片である。
本発明はまた、本明細書に記載される抗ＴＭＲＰＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、
Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）を、対象（例えば、ヒト）の生体に投与する方法を提供し、これは、非経口的に（例えば、皮下、静脈内または筋肉内に）対象の生体内に抗原結合タンパク質を注入する工程を含む。
外因性トリプシン非存在下、０．０１（Ａ）または０．００１（Ｂ）の感染の初期多重度で異なる細胞株に拡大するＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）－ＧＦＰウイルスの進行を示す図である。Ｃａｌｕ３（円形）、Ａ５４９（四角形）、ＭＤＣＫ（三角形）およびＨｅｐＧ２（逆三角形）細胞。 感染サイクル中のＨ１Ｈ７０１７Ｎの適用は、アイソタイプ対照抗体、抗体なし、抗ＨＡ抗体および非感染対照と比較して、感染後７２時間でＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）の蛍光フォーカス単位（ＦＦＵ）の数を減少させる。 抗ＴＭＰＲＳＳ２、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎは、細胞上に発現されたヒトとカニクイザルのＴＭＰＲＳＳ２に結合する。（Ａ）Ｈ１Ｈ７０１７Ｎは、それぞれ４６０ｐＭおよび１．０６ｎＭのＥＣ５０値でＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ｈＴＭＰＲＳＳ２およびＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ｍｆＴＭＰＲＳＳ２に結合し、ＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ細胞への有意な結合を示さなかった。（Ｂ）無関係なアイソタイプ対照抗体である対照ｍＡｂ１は、試験した細胞株のいずれにも結合を示さなかった。 ＰＩの－１日目（逆三角形、破線）またはＰＩの０日目（円形、実線）に５ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７Ｎで処理されたヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスの生存曲線は、予防モデルにおいてＨ１Ｎ１に対する防御を示した。アイソタイプ対照Ｈ１Ｈ１２３８Ｎ（三角形、実線）で処理したマウスは、防御を示さなかった。 Ｈ１Ｎ１に感染したヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作され、１０ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７Ｎで処理されたマウスの生存曲線は、防御を示した。マウスをＰＩの０日目（菱形、点線）、１日目（円形、実線）、２日目（逆三角形、実線）、または３日目（四角形、破線）に処置した。アイソタイプ対照Ｈ１Ｈ１２３８Ｎ（三角形、実線）は、２５％の生存率で部分的保護を有した。 ＰＩの１日目（三角形）またはＰＩの２日目（円形）に１０ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７Ｎで処理したｈＴＰＭＲＳＳ２マウスの生存曲線は、Ｈ３Ｎ２に対する防御を示した。未処置のマウス（四角形）は、防護を示さなかった。 野生型マウス（Ａ）、または１５０ＰＦＵ（三角形）、７５０ＰＦＵ（四角形）、もしくは１，５００ＰＦＵ（円形）のＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）に感染したヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウス（Ｂ）の生存曲線。マウスは、ＰＩの１４日目まで毎日、計量された。 ０日目にＡ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（ＨＡ、ＮＡ）×Ａ／ＰＲ／８／３４（Ｈ３Ｎ２）に感染したヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現させるように操作され、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７ＮとＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２の組合せ（菱形）、１０ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ（三角形）、１０ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２（四角形）、それぞれ５ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７ＮとＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２、または１０ｍｇ／ｋｇ のｈＩｇＧ１アイソタイプ対照（円形）で処理されたマウスの生存曲線。マウスは、ＰＩの１４日目まで毎日、計量された。 ＰＩの１日にＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）に感染したヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現させるように操作され、１ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７Ｎと２ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ１１７２９Ｐの組合せ（円形）、それぞれ２．５ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７ＮとＨ１Ｈ１１７２９Ｐ（逆三角形）、５ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ１１７２９Ｐ（菱形）、５ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７Ｎ（四角形）、または５ｍｇ／ｋｇのｈＩｇＧ１アイソタイプ対照（三角形）で処理されたマウスの生存曲線。マウスは、ＰＩの１４日目まで毎日、計量された。
本方法を説明する前に、本発明は、特定の方法、および記載された実験条件に限定されるものではなく、例えば、方法および条件は変化し得ることが理解されるべきである。また、本明細書で使用される用語は、特定の実施形態のみを説明するためのものであり、限定することを意図するものではなく、これは、本発明の範囲が、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることが理解されるべきである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているのと類似または同等の任意の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用することができるが、好ましい方法および材料についてここに説明する。本明細書に記載されるすべての刊行物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。
「インフルエンザＨＡ」とも呼ばれる「インフルエンザ赤血球凝集素」という用語は、インフルエンザビリオンの表面に見出される三量体糖タンパク質であり、ウイルスの接着（α－２，３－およびα－２，６－シアル酸へのＨＡ１の結合を介する）および宿主細胞への侵入（立体構造変化を介する）を媒介する。ＨＡは、２つの構造ドメイン：受容体結合部位を含有する球状頭部ドメイン（高頻度の抗原突然変異を受ける）およびステム領域（多くは種々のインフルエンザウイルス株間でより保存されている）から構成される。インフルエンザＨＡは、前駆体（ＨＡ０）として合成され、これは、タンパク質分解プロセシングを受けて２つのサブユニット（ＨＡ１およびＨＡ２）を生成し、互いに会合してステム／球状頭部構造を形成する。ウイルスＨＡは、ウイルス上で最も可変的な抗原であり、ステム（ＨＡ２）は各グループ内で高度に保存されている。
「インフルエンザＮＡ」とも呼ばれる「インフルエンザノイラミニダーゼ」という用語は、シアル酸（Ｎ－アセチルノイラミン酸）と隣接する糖残基との間のα－ケトシド連結を切断するエキソシアリダーゼ（ＥＣ３．２．１．１８）である。
完全長インフルエンザＨＡのアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋに受託番号ＦＪ９６６０８２．１として提供されているインフルエンザ分離株Ｈ１Ｎ１ Ａ／カリフォルニア／０４／２００９のアミノ酸配列によって例示される。用語「インフルエンザ－ＨＡ」はまた、異なるインフルエンザ分離株、例えば、ＧＱ１４９２３７．１、ＮＣ＿００２０１７、ＫＭ９７２９８１．１などから単離されたインフルエンザＨＡのタンパク質変異体を含む。用語「インフルエンザ－ＨＡ」はまた、組換えインフルエンザＨＡまたはその断片を含む。この用語はまた、例えば、ヒスチジンタグ、マウスもしくはヒトＦｃ、またはシグナル配列にカップリングされたインフルエンザＨＡまたはその断片を包含する。
抗ＴＭＰＲＳＳ２「抗原結合タンパク質」は、ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチド、例えば、単一特異性または多重特異性にかかわらず、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体または抗原結合断片に特異的に結合する、ポリペプチド、または１を超えるポリペプチド（例えば、四量体ＩｇＧ抗体）の複合体である。
ＴＭＰＲＳＳ２
ＴＭＰＲＳＳ２（膜貫通プロテアーゼセリン２）は、インフルエンザウイルス感染性に重要であるセリンプロテアーゼファミリー（ＩＩ型膜貫通セリンプロテアーゼ（ＴＴＳＰ））に属する、ヒト２１番染色体上に位置するタンパク質である。ＴＭＰＲＳＳ２は、インフルエンザウイルスＨＡ０のＨＡ１およびＨＡ２への切断を媒介することが実証されている。
ヒトＴＭＰＲＳＳ２遺伝子は、細胞膜に固着する４９２アミノ酸の推定タンパク質をコードする。このタンパク質は、Ａｒｇ２５５とＩｌｅ２５６の間の自己触媒的切断を介して成熟型に変換される。切断後、成熟プロテアーゼは、ほとんど膜結合型であるが、それらの一部は細胞外環境に放出される。
本発明の一実施形態では、ヒトＴＭＰＲＳＳ２（Ｖ１６０Ｍ）は、アミノ酸配列：
Figure 2024009962000002
 （配列番号２２；メチオニン１６０は太字である）を含む。本発明の一実施形態では、ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドは、Ｖ１６０Ｍ突然変異を含まない。ＮＭ＿００５６５６．３もまた参照されたい。
本発明の一実施形態では、アカゲザル（Ｍａｃａｃａ ｍｕｌａｔｔａ）ＴＭＰＲＳＳ２（Ｓ１２９Ｌ、Ｎ２５１Ｓ、Ｉ４１５Ｖ、Ｒ４３１Ｑ、Ｄ４９２Ｇ）は、アミノ酸配列：
Figure 2024009962000003
 （配列番号２３）を含む。本発明の一実施形態では、ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドは、Ｓ１２９Ｌ、Ｎ２５１Ｓ、Ｉ４１５Ｖ、Ｒ４３１Ｑおよび／またはＤ４９２Ｇ突然変異を含まない。
本発明の一実施形態では、ハツカネズミ（Ｍｕｓ ｍｕｓｃｕｌｕｓ）ＴＭＰＲＳＳ２
ｍＲＮＡは、ＮＭ＿０１５７７５．２に示されるヌクレオチド配列を含む。
ウイルス
本発明は、対象におけるウイルス感染を治療または予防する方法を含む。用語「ウイルス」は、対象の生体における感染が、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体またはその抗原結合断片の投与によって治療可能または予防可能である（例えば、ウイルスの感染性は、ＴＭＰＲＳＳ２に少なくとも部分的に依存する）任意のウイルスを含む。本発明の一実施形態では、「ウイルス」は、ＨＡ０またはＴＭＰＲＳＳ２の別の基質を発現する任意のウイルスであって、そのタンパク質分解的切断が、宿主中の細胞に対するウイルスの完全な感染性に必要
とされる。用語「ウイルス」はまた、対象の呼吸組織（例えば、上気道および／または下気道、気管支、肺）に感染し、抗ＴＭＰＲＳＳ２の投与によって治療可能または予防可能であるウイルスであるＴＭＰＲＳＳ２依存性呼吸器ウイルスを含む。例えば、本発明の一実施形態では、ウイルスは、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳ－Ｃｏウイルス（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）、ＭＥＲＳ－Ｃｏウイルス（中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）ＣｏＶ）、パラインフルエンザウイルス、センダイウイルス（ＳｅＶ）、ヒトメタニューモウイルスおよび／またはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）を含む。「ウイルス感染」とは、対象の生体におけるウイルスの侵入および繁殖を指す。本発明は、「ウイルス」がインフルエンザウイルスを除外する、例えば、ウイルス感染がインフルエンザウイルス感染を除外するという条件付きで、実施形態を含む。
現在、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）には、２つの属であるレスピロウイルス（ＨＰＩＶ－１およびＨＰＩＶ－３）およびルブラウイルス（ＨＰＩＶ－２およびＨＰＩＶ－４）がある。両属（パラミクソウイルス）は、インフルエンザウイルスから形態学的に分離することができる。
マウスパラインフルエンザウイルスとしても公知であるセンダイウイルスは、ヒトパラインフルエンザウイルス３、ウシパラインフルエンザウイルス３、およびヒトパラインフルエンザウイルス１も含有するレスピロウイルス属のタイプ種である。ＴＭＰＲＳＳ２は、パラインフルエンザウイルスおよびセンダイウイルス（ＳｅＶ）などの呼吸器パラインフルエンザウイルスの活性化プロテアーゼである。Ａｂｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．、８７巻（２１号）：１１９３０～１１９３５頁（２０１３）を参照されたい。
ヒトメタニューモウイルス（ＨＭＰＶ）は、パラミクソウイルス科内のニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）亜科におけるメタニューモウイルス属の最初のヒトメンバーとして分類される。それはエンベロープを有するマイナスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＲＮＡゲノムには、９種類のタンパク質をコードする８種類の遺伝子が含まれる。ＨＭＰＶは、メタニューモウイルス属に属するトリニューモウイルス（ＡＭＰＶ）と遺伝子の順序が同一である。ＴＭＰＲＳＳ２は、ヒト肺上皮で発現し、ＨＭＰＶ Ｆタンパク質を効率的に切断し、およびＨＭＰＶ繁殖を支持し、ならびにＨＭＰＶ感染患者における下気道疾患の発症に関与し得る。Ｓｈｉｒｏｇａｎｅら、Ｊ Ｖｉｒｏｌ．、８２巻（１７号）：８９４２～８９４６頁（２００８）を参照されたい。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は、フラビウイルス（Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ）科の小型の、エンベロープを有するプラスセンス一本鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶは、少なくとも６種の遺伝子型および多数のサブタイプを有し、ヘパシウイルス（ｈｅｐａｃｉｖｉｒｕｓ）属のメンバーである。ＴＭＰＲＳＳ２は、結合後および侵入期にＨＣＶ感染を活性化し得る。Ｅｓｕｍｉら、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、６１巻（２号）：４３７～４４６頁（２０１５）。
インフルエンザウイルスは、オルトミクソウイルス（Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科に属する。この科は、エンベロープを有するウイルスを示し、そのゲノムには、セグメント化されたマイナスセンス一本鎖ＲＮＡセグメントがある。この科には、タイプＡ、Ｂ、Ｃおよびトゴトウイルスの４つの属がある。インフルエンザウイルスクラスＡ、ＢおよびＣは、コアタンパク質に基づいており、さらにウイルスエンベロープ糖タンパク質ヘマグルチニン（ＨＡ）およびノイラミニダーゼ（ＮＡ）によって決定されるサブタイプ（例えば、サブタイプＡ／Ｈ１Ｎ１）に分類される。インフルエンザ亜型の定義には、少なくとも１８種のインフルエンザ赤血球凝集素（ＨＡ）タンパク質サブタイプ（Ｈ１－Ｈ１８またはＨＡ１－ＨＡ１８）および少なくとも１１種のインフルエンザノイラミニダーゼ（ＮＡ）タンパク質サブタイプ（Ｎ１－Ｎ１１またはＮＡ１－ＮＡ１１）が使用される
。グループ１のインフルエンザには、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１１、Ｈ１２、Ｈ１３、Ｈ１６、Ｈ１７およびＨ１８サブタイプ、ならびにＮＡ８、ＮＡ５、Ｎａ４およびＮＡ１サブタイプがある。グループ２には、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ７、Ｈ１０、Ｈ１４およびＨ１５サブタイプ、ならびにＮＡ６、ＮＡ９、ＮＡ７、ＮＡ２およびＮＡ３サブタイプがある。Ａ型インフルエンザウイルスは、様々な哺乳動物種およびトリ種に感染するが、一方、Ｂ型およびＣ型感染は、主としてヒトに限定される。Ａ型およびＢ型インフルエンザウイルスの８つのゲノムセグメントは、核タンパク質によって緩やかにキャプシド化されている。
コロナウイルスビリオンは、約１２５ｎｍの直径を有する球形である。コロナウイルスの最も顕著な特徴は、ビリオンの表面から出るクラブ状のスパイク突起である。これらのスパイクは、ビリオンの定義的な特徴であり、太陽コロナの出現を与え、コロナウイルスという名前を促す。ビリオンのエンベロープ内にヌクレオカプシドがある。コロナウイルスは、らせん状に対称なヌクレオカプシドを有するが、これは、プラスセンスＲＮＡウイルスではあまりみられないが、マイナスセンスＲＮＡウイルスでははるかによくみられる。ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（中東呼吸器症候群コロナウイルス）とＳＡＲＳ－ＣｏＶ（重症急性呼吸器症候群コロナウイルス）はいずれもコロナウイルス科に属する。ビリオンの宿主細胞への初期結合は、Ｓタンパク質とその受容体との相互作用によって開始される。コロナウイルスＳタンパク質のＳ１領域内の受容体結合ドメイン（ＲＢＤ）の部位は、ウイルスによって異なり、一部はＳ１のＣ末端にＲＢＤを有する。Ｓタンパク質／受容体相互作用は、コロナウイルスが宿主種に感染する主要な決定因子であり、ウイルスの組織親和性も支配する。多くのコロナウイルスは、それらの細胞受容体としてペプチダーゼを利用する。レセプター結合後、ウイルスは、次に宿主細胞の細胞質に接近しなければならない。これは、一般的に、カテプシン、ＴＭＰＲＳ２または別のプロテアーゼによるＳタンパク質の酸依存性タンパク質分解切断によって、その後のウイルス膜および細胞膜の融合によって達成される。
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体および抗原結合断片
本発明は、ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質またはその抗原性断片に特異的に結合する抗体およびその抗原結合断片などの抗原結合タンパク質を提供する。
用語「抗体」とは、本明細書で使用される場合、ジスルフィド結合によって相互接続された４つのポリペプチド鎖である２つの重鎖（ＨＣ）および２つの軽鎖（ＬＣ）を免疫グロブリン分子（すなわち、「完全抗体分子」）、ならびにそれらの多量体（例えば、ＩｇＭ）を含む免疫グロブリン分子を指し、例えば、Ｈ１Ｈ７０１Ｎである。各重鎖は、重鎖可変領域（「ＨＣＶＲ」または「ＶＨ」）（例えば、配列番号２）および重鎖定常領域（ドメインＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３で構成される）を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域（「ＬＣＶＲ」または「ＶＬ」）（例えば、配列番号４）および軽鎖定常領域（ＣＬ）で構成される。ＶＨおよびＶＬ領域はさらに、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる超可変領域に細分化され、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれるより保存された領域が散在している。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲを含み、アミノ末端からカルボキシ末端に、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４の順に整列している。本発明の特定の実施形態では、抗体（またはその抗原結合断片）のＦＲは、ヒト生殖細胞系配列と同一であるか、または天然もしくは人工的に修飾される。
典型的には、重および軽免疫グロブリン鎖の両方の可変ドメインは、比較的に保存されたフレームワーク領域（ＦＲ）内に位置する相補性決定領域（ＣＤＲ）とも呼ばれる３つの超可変領域を含む。一般的に、Ｎ末端からＣ末端に、軽鎖および重鎖可変ドメインの両方は、ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３およびＦＲ４を含む。本発明の一実施形態では、各ドメインへのアミノ酸の帰属は、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ
Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、Ｋａｂａｔら； Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，Ｍｄ．；第５版；ＮＩＨ Ｐｕｂｌ．Ｎｏ．９１～３２４２頁（１９９１）；Ｋａｂａｔ（１９７８）Ａｄｖ．Ｐｒｏｔ．Ｃｈｅｍ．３２巻：１～７５頁；Ｋａｂａｔら、（１９７７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２５２巻：６６０９～６６１６頁；Ｃｈｏｔｈｉａら、（１９８７）Ｊ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９６巻：９０１～９１７頁、またはＣｈｏｔｈｉａら、（１９８９）Ｎａｔｕｒｅ、３４２巻：８７８～８８３頁の定義に従う。
本発明は、モノクローナル抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片、ならびに複数の単離されたモノクローナル抗原結合タンパク質を含むモノクローナル組成物を含む。用語「モノクローナル抗体」とは、本明細書で使用される場合、実質的に均一な抗体の集団を指し、すなわち、集団を含む抗体分子は、少量で存在し得る、可能性のある天然に存在する突然変異を除いてアミノ酸配列において同一である。組成物中のこのようなモノクローナル抗体および断片の「複数」とは、同一の（すなわち、上記で検討したように、少量で存在し得る、可能性のある天然に存在する突然変異を除いて、アミノ酸配列における）抗体および断片の濃度を指し、これは、通常、天然に、例えば、マウスまたはヒトなどの宿主生物の血液中に存在する濃度を超える。
本発明の一実施形態では、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、重鎖定常ドメイン、例えば、タイプＩｇＡ（例えば、ＩｇＡ１もしくはＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４）またはＩｇＭのものを含む。本発明の一実施形態では、抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、軽鎖定常ドメイン、例えば、タイプκまたはλを含む。
用語「ヒト」抗原結合タンパク質、例えば、抗体は、本明細書で使用される場合、ヒト細胞においてであるか、または非ヒト細胞、例えば、マウス細胞に移植されたかにかかわらず、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列に由来する可変領域および定常領域を有する抗体を含む。例えば、米国特許第８５０２０１８号、米国特許第６５９６５４１号、または米国特許第５７８９２１５号を参照されたい。本発明のヒトｍＡｂは、例えば、ＣＤＲおよび特にＣＤＲ３において、ヒト生殖細胞系免疫グロブリン配列によってコードされないアミノ酸残基（例えば、インビトロでのランダムもしくは部位特異的突然変異誘発によって、またはインビボでの体細胞突然変異によって導入される突然変異）を含み得る。しかしながら、用語「ヒト抗体」は、本明細書で使用される場合、別の哺乳動物種（例えば、マウス）の生殖細胞系に由来するＣＤＲ配列がヒトＦＲ配列上に移植されたｍＡｂを含むことを意図しない。この用語は、非ヒト哺乳動物において、または非ヒト哺乳動物の細胞において組換え的に生成される抗体を含む。この用語は、ヒト対象から単離されたかまたはヒト対象において生成された抗体を含むことを意図していない。下記を参照されたい。
本発明は、抗ＴＭＰＲＳＳ２キメラ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片、ならびにそれらの使用方法を含む。本明細書で使用される場合、「キメラ抗体」は、第１の抗体からの可変ドメインおよび第２の抗体からの定常ドメインを有する抗体であり、第１の抗体および第２の抗体は、異なる種由来である（米国特許第４８１６５６７号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、（１９８４）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、８１巻：６８５１～６８５５頁）。
用語「組換え」抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片は、例えば、ＤＮＡスプライシングおよびトランスジェニック発現を含む組換えＤＮＡ技術として当該技術分野において公知である技術または方法によって作製、発現、単離または得られたこのような分子を指す。用語は、非ヒト哺乳動物（トランスジェニック非ヒト哺乳動物、
例えば、トランスジェニックマウスを含む）、もしくは細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）発現系において発現されるか、または組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離される抗体を含む。
本明細書に開示される組換え抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体および抗原結合断片はまた、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）／Ｔ７発現系において生成される。この実施形態では、本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体免疫グロブリン分子（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）をコードする核酸をｐＥＴベースのプラスミドに挿入し、大腸菌／Ｔ７系で発現させることができる。例えば、本発明は、宿主細胞（例えば、大腸菌、例えばＢＬ２１またはＢＬ２１ＤＥ３などの細菌宿主細胞）において抗体もしくはその抗原結合断片またはその免疫グロブリン鎖を発現する方法であって、Ｔ７プロモーターに作動可能に連結された免疫グロブリン鎖をコードするポリヌクレオチドも含む細胞においてＴ７ ＲＮＡポリメラーゼを発現することを含む方法を含む。例えば、本発明の一実施形態では、細菌宿主細胞、例えば、大腸菌は、ｌａｃプロモーターに作動可能に連結されたＴ７ ＲＮＡポリメラーゼ遺伝子をコードするポリヌクレオチドを含み、ポリメラーゼおよび鎖の発現は、宿主細胞をＩＰＴＧ（イソプロピル－ベータ－Ｄ－チオガラクトピラノシド）とともにインキュベートすることによって誘導される。米国特許第４９５２４９６号および米国特許第５６９３４８９号、またはＳｔｕｄｉｅｒ ＆ Ｍｏｆｆａｔｔ、「Ｕｓｅ ｏｆ ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅ Ｔ７ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ｔｏ ｄｉｒｅｃｔ
ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｈｉｇｈ－ｌｅｖｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｌｏｎｅｄ ｇｅｎｅｓ」、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、１９８６、Ｍａｙ ５；１８９巻（１号）：１１３～３０頁を参照されたい。
当該技術分野において公知である組換え抗体を生成するためのいくつかの方法がある。抗体の組換え生成の方法の一例は、米国特許第４８１６５６７号に開示されている。
形質転換は、ポリヌクレオチドを宿主細胞に導入するための任意の公知の方法によって行うことができる。哺乳動物細胞への異種ポリヌクレオチドの導入方法は、当該技術分野において周知であり、デキストラン媒介トランスフェクション、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介トランスフェクション、プロトプラスト融合、エレクトロポレーション、リポソーム中のポリヌクレオチド（単数または複数）のカプセル化、バイオリステック注入、およびＤＮＡの核内への直接マイクロインジェクションを含む。さらに、ウイルスベクターによって、核酸分子を哺乳動物細胞に導入することができる。細胞を形質転換する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、米国特許第４，３９９，２１６、米国特許第４，９１２，０４０号、米国特許第４，７４０，４６１号および米国特許第４，９５９，４５５号を参照されたい。
したがって、本発明は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体もしくはその抗原結合断片、またはその免疫グロブリン鎖を作製するための組換え法を含み、組換え法は、（ｉ）抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎの軽および／または重免疫グロブリン鎖をコードする１つもしくはそれ以上のポリヌクレオチド（例えば、配列番号１、３、５、７、９、１１、１３または１５のいずれか１つもしくはそれ以上のヌクレオチド配列を含む）を導入する工程であって、例えば、ポリヌクレオチドはベクター内にあり；および／または宿主細胞染色体に組み込まれ、および／またはプロモーターに作動可能に連結されている、工程；（ｉｉ）ポリヌクレオチドの発現に好適な条件下で宿主細胞（例えば、ＣＨＯまたはピキアまたはピキア・パストリス）を培養する工程；ならびに（ｉｉｉ）場合により、抗原結合タンパク質（例えば、抗体もしくは断片）または鎖を宿主細胞および／または宿主細胞が増殖する培地から単離する工程を含む。１を超える免疫グロブリン鎖を含む抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）、例えば、２つの重免疫グロブリン鎖および２つの軽免疫グロブリ
ン鎖を含む抗体を作製する場合、単一の宿主細胞における鎖の共発現は、抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を形成するように、このような鎖が分泌される場合、例えば、細胞内または細胞表面上または細胞外で鎖の結合をもたらす。本方法は、重免疫グロブリン鎖のみ、または軽免疫グロブリン鎖のみ（例えば、成熟断片および／またはその可変ドメインを含む本明細書で検討されたもののいずれか）が発現されるものを含む。このような鎖は、例えば、このような鎖を含む抗体または抗原結合断片の発現における中間体として有用である。例えば、本発明はまた、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片を含み、このような生成方法、および場合により本明細書に記載される精製法の生成物である、配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドによってコードされる重鎖免疫グロブリン（またはその可変ドメイン、もしくはそのＣＤＲを含む）、および配列番号３に示されるヌクレオチド配列によってコードされる軽鎖免疫グロブリン（またはその可変ドメイン、もしくはそのＣＤＲを含む）を含む。例えば、本発明の一実施形態では、本方法の生成物は、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ、および配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬ；または配列番号１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列を含むＨＣ、および配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含むＬＣを含む抗体または断片である抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質である。
真核生物および原核生物宿主細胞、例えば、哺乳動物細胞は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質の発現のための宿主として使用される。このような宿主細胞は、当該技術分野において周知であり、多くは、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から入手可能である。これらの宿主細胞には、特に、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、ＮＳＯ、ＳＰ２細胞、ＨｅＬａ細胞、ベビーハムスター腎臓（ＢＨＫ）細胞、サル腎臓細胞（ＣＯＳ）、ヒト肝細胞癌細胞（例えば、Ｈｅｐ Ｇ２）、Ａ５４９細胞、３Ｔ３細胞、ＨＥＫ－２９３細胞および多数の他の細胞株が含まれる。哺乳動物宿主細胞には、ヒト、マウス、ラット、イヌ、サル、ブタ、ヤギ、ウシ、ウマおよびハムスター細胞が含まれる。使用される他の細胞株は、昆虫細胞株（例えば、ツマジロクサヨトウ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）またはイラクサギンウワバ（Ｔｒｉｃｈｏｐｌｕｓｉａ ｎｉ））、両生類細胞、細菌細胞、植物細胞および真菌細胞である。真菌細胞は、酵母および糸状菌細胞を含み、例えば、ピキア・パストリス（Ｐｉｃｈｉａ ｐａｓｔｏｒｉｓ）、ピキア・フィンランディカ（Ｐｉｃｈｉａ ｆｉｎｌａｎｄｉｃａ）、ピキア・トレハロフィラ（Ｐｉｃｈｉａ ｔｒｅｈａｌｏｐｈｉｌａ）、ピキア・コクラマエ（Ｐｉｃｈｉａ ｋｏｃｌａｍａｅ）、ピキア・メンブラナエファシエンス（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｍｂｒａｎａｅｆａｃｉｅｎｓ）、ピキア・ミヌタ（Ｐｉｃｈｉａ
ｍｉｎｕｔａ）（オガタエア・ミヌタ（Ｏｇａｔａｅａ ｍｉｎｕｔａ）、ピキア・リンドネリ（Ｐｉｃｈｉａ ｌｉｎｄｎｅｒｉ））、ピキア・オプンティアエ（Ｐｉｃｈｉａ ｏｐｕｎｔｉａｅ）、ピキア・サーモトレランス（Ｐｉｃｈｉａ ｔｈｅｒｍｏｔｏｌｅｒａｎｓ）、ピキア・サリクタリア（Ｐｉｃｈｉａ ｓａｌｉｃｔａｒｉａ）、ピキア・グエルクウム（Ｐｉｃｈｉａ ｇｕｅｒｃｕｕｍ）ピキア・ピジュペリ（Ｐｉｃｈｉａ ｐｉｊｐｅｒｉ）、ピキア・スチプチス（Ｐｉｃｈｉａ ｓｔｉｐｔｉｓ）ピキア・メタノリカ（Ｐｉｃｈｉａ ｍｅｔｈａｎｏｌｉｃａ）、ピキア属種（Ｐｉｃｈｉａ ｓｐ．）、サッカロミセス・セレビジアエ（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｃｅｒｅｖｉｓｉａｅ）、サッカロミセス属種（Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、ハンセヌラ・ポリモルファ（Ｈａｎｓｅｎｕｌａ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈａ）、クルイベロミセス属種（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｓｐ．）、クルイベロミセス・ラクチス（Ｋｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓ ｌａｃｔｉｓ）、カンジダ・アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、アスペルギルス・ニデュランス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｄｕｌａｎｓ，）、アスペルギルス・ニガー（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アルペルギルス・オリザエ（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｏｒｙｚａｅ）、トリコデルマ・リーセイ（Ｔｒｉｃｈｏｄｅｒｍａ ｒｅｅｓｅｉ）、クリソスポリウム・ラクノウェンス（Ｃｈｒｙ
ｓｏｓｐｏｒｉｕｍ ｌｕｃｋｎｏｗｅｎｓｅ）、フサリウム属種（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐ．）、フサリウム・グラミネウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｇｒａｍｉｎｅｕｍ）、フサリウム・ベネナツム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｖｅｎｅｎａｔｕｍ）、フィスコミトレラ・パテンス（Ｐｈｙｓｃｏｍｉｔｒｅｌｌａ ｐａｔｅｎｓ）、およびニューロスポラ・クラッサ（Ｎｅｕｒｏｓｐｏｒａ ｃｒａｓｓａ）が挙げられる。本発明は、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎなどの抗原結合タンパク質；またはそのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含有する、単離された宿主細胞（例えば、ＣＨＯ細胞）を含む。
用語「特異的に結合する」とは、例えば、２５℃もしくは３７℃でリアルタイムの標識不使用バイオレイヤ干渉アッセイに、例えば、Ｏｃｔｅｔ（登録商標）ＨＴＸバイオセンサによって、または表面プラズモン共鳴、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（商標）によって、または溶液－親和性ＥＬＩＳＡによって測定した場合、少なくとも約１０－８Ｍ（例えば、２．８１×１０－９Ｍ；９．３１×１０－９Ｍ；１０－９Ｍ；１０－１０Ｍ、１０－１１Ｍ、または１０－１２Ｍ）のＫＤとして発現される、ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質（例えば、ヒトＴＭＰＲＳＳ２）などの抗原に対する結合親和性を有する抗原結合タンパク質（例えば、ｍＡｂ）を指す。本発明は、ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質に特異的に結合する抗原結合タンパク質を含む。
抗体もしくは抗原結合タンパク質の「抗原結合部分」または「抗原結合断片」などの用語は、本明細書で使用される場合、複合体を形成するために抗原に特異的に結合する任意の天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、もしくは遺伝子操作されたポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗原結合断片の非限定的な例としては、（ｉ）Ｆａｂ断片；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２断片；（ｉｉｉ）Ｆｄ断片；（ｉｖ）Ｆｖ断片；（ｖ）一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子；（ｖｉ）ｄＡｂ断片；および（ｖｉｉ）抗体の超可変領域（例えば、相補性決定領域（ＣＤＲ）３ペプチドなどの単離されたＣＤＲ）を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位、または制約されたＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４ペプチドが挙げられる。他の操作された分子、例えば、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠損抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ（例えば、国際公開第ＷＯ０８／０２００７９号または国際公開第ＷＯ０９／１３８５１９号に定義される）（例えば、一価ナノボディ、二価ナノボディなど）、小モジュラー免疫医薬（ＳＭＩＰ）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインはまた、本明細書で使用される表現「抗原結合断片」内に包含される。本発明の一実施形態では、抗原結合断片は、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎの３つまたはそれ以上のＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３；またはＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３）を含む。
抗体の抗原結合断片は、本発明の一実施形態では、少なくとも１つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成であり得、概して、１つもしくはそれ以上のフレームワーク配列に隣接するかまたはフレーム内にある、少なくとも１つのＣＤＲを含む。ＶＬドメインと会合したＶＨドメインを有する抗原結合断片では、ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、任意の適切な配置で互いに相対的に配置される。例えば、可変領域は、二量体であり、ＶＨ－ＶＨ、ＶＨ－ＶＬまたはＶＬ－ＶＬ二量体を含有し得る。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体ＶＨまたはＶＬドメインを含み得る。
特定の実施形態では、抗体の抗原結合断片は、少なくとも１つの定常ドメインに共有結合した少なくとも１つの可変ドメインを含み得る。本発明の抗体の抗原結合断片内に見出される可変ドメインおよび定常ドメインの非限定的な例示的構成には、（ｉ）ＶＨ－ＣＨ１；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ２；（ｉｉ）ＶＨ－ＣＨ３；（ｉｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｖ）ＶＨ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉ）ＶＨ－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｖｉｉ）ＶＨ－ＣＬ；（ｖｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１；（ｉｘ）ＶＬ－ＣＨ２；（ｘ）ＶＬ－ＣＨ３；（ｘｉ）
ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２；（ｘｉｉ）ＶＬ－ＣＨ１－ＣＨ２－ＣＨ３；（ｘｉｉｉ）ＶＬ－ＣＨ２－ＣＨ３；および（ｘｉｖ）ＶＬ－ＣＬが含まれる。上記に列挙された例示的な構成のいずれかを含む可変および定常ドメインの任意の構成において、可変および定常ドメインは、互いに直接連結されるかまたは完全もしくは部分的ヒンジまたはリンカー領域によって連結される。ヒンジ領域は、少なくとも２個（例えば、５、１０、１５、２０、４０、６０個またはそれ以上）のアミノ酸からなり得、単一のポリペプチド分子に隣接する可変および／または定常ドメイン間の可撓性または半可撓性連結をもたらす。さらに、本発明の抗体の抗原結合断片は、互いにおよび／もしくは１つもしくはそれ以上の単量体ＶＨまたはＶＬドメインと非共有結合で（例えば、ジスルフィド結合（単数または複数）により）、上記で列挙された可変および定常ドメイン構成のいずれかのホモ二量体またはヘテロ二量体（または他の多量体）を含み得る。
抗原結合タンパク質（例えば、抗体および抗原結合断片）は、一特異的または多特異的（例えば、二特異的）であり得る。多特異的抗原結合タンパク質は、本明細書においてさらに検討される。
具体的な実施形態では、本発明の抗体または抗体断片は、リガンドなどの部分、または抗ウイルス薬、第二抗インフルエンザ抗体、もしくはウイルス感染、例えばインフルエンザウイルス感染を治療するのに有用な任意の他の治療部分などの治療部分（「イムノコンジュゲート」）にコンジュゲートされる。下記を参照されたい。
本発明はまた、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドもしくはその抗原断片と、および／またはＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドもしくはその断片に特異的に結合する二次抗体もしくはその抗原結合断片（例えば、検出可能に標識された二次抗体）と複合体化された、本明細書において検討される抗体または抗原結合断片を含む複合体を提供する。本発明の一実施形態では、抗体または断片は、インビトロである（例えば、固体基質に固定化される）かまたは対象の生体内にある。本発明の一実施形態では、ＴＭＰＲＳＳ２は、インビトロである（例えば、固体基質に固定化される）か、または細胞の表面上にあるか、または対象の生体内にある。また、不溶性マトリックス物質（例えば、ガラスまたは多糖、例えばアガロースまたはセファロース、例えばビーズまたは他のその粒子）に共有結合的に連結された、固定化された抗ＴＭＲＰＳＳ２抗体およびその抗原結合断片は、本発明の一部であり；場合により、固定化された抗体は、ＴＭＰＲＳＳ２もしくはその抗原性断片、または二次抗体もしくはその断片と複合体化される。
「単離された」抗原結合タンパク質、抗体もしくはそれらの抗原結合断片、ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよびベクターは、それらが生成される細胞または細胞培養物からの他の生物学的分子を少なくとも部分的に含まない。このような生物学的分子には、核酸、タンパク質、他の抗体もしくは抗原結合断片、脂質、炭水化物、または細胞破片および増殖培地などの他の物質が含まれる。単離された抗体または抗原結合断片は、さらに、宿主細胞由来のまたはその増殖培地の生物学的分子などの発現系成分を少なくとも部分的に含まないことがある。一般的に、用語「単離された」は、このような生物学的分子の完全な不存在、または水、緩衝液もしくは塩の不存在、または抗体もしくは断片を含む医薬製剤の成分を指すことを意図していない。
用語「エピトープ」とは、抗原結合タンパク質の特異的抗原結合部位、例えば、パラトープとして公知である抗体分子の可変領域と相互作用する抗原決定基（例えば、ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチド上）を指す。単一の抗原は、１を超えるエピトープを有することができる。したがって、異なる抗体は、抗原上の異なる領域に結合することができ、異なる生物学的効果を有することができる。用語「エピトープ」はまた、Ｂおよび／またはＴ細胞
が応答する抗原上の部位を指す。それはまた、抗体が結合する抗原の領域を指す。エピトープは、構造的または機能的と定義される。機能的エピトープは、一般的に、構造的エピトープのサブセットであり、相互作用の親和性に直接寄与する残基を有する。エピトープは、線状または立体的であり、すなわち、非線形アミノ酸から構成される。特定の実施形態では、エピトープは、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル基、またはスルホニル基などの分子の化学的に活性な表面基である決定基を含み得、特定の実施形態では、特定の三次元構造特性、および／または特定の電荷特性を有し得る。
抗原結合タンパク質、例えば、抗体または断片またはポリペプチドのエピトープを決定する方法は、アラニン走査突然変異分析、ペプチドブロット分析（Ｒｅｉｎｅｋｅ（２００４）Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．、２４８巻：４４３～６３頁）、ペプチド切断分析、結晶学的研究およびＮＭＲ分析を含む。さらに、エピトープ除去、エピトープ抽出および抗原の化学的修飾などの方法を用いることができる（Ｔｏｍｅｒ（２０００）Ｐｒｏｔ．Ｓｃｉ．、９巻：４８７～４９６頁）。抗原結合タンパク質（例えば、抗体または断片またはポリペプチド）（例えば、コベルシン（Ｃｏｖｅｒｓｉｎ））が相互作用するポリペプチド内のアミノ酸を同定するために使用することができる別の方法は、質量分析によって検出される水素／重水素交換である。一般的な用語では、水素／重水素交換法は、目的のタンパク質を重水素標識し、続いて、抗原結合タンパク質、例えば、抗体または断片またはポリペプチドを重水素標識タンパク質に結合させることを伴う。次に、ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質／抗原結合タンパク質複合体を水に移し、抗体複合体によって保護されたアミノ酸内の交換可能なプロトンは、界面の一部ではないアミノ酸内の交換可能なプロトンよりも遅い速度で重水素－水素逆交換を受ける。結果として、タンパク質／抗原結合タンパク質界面の一部を形成するアミノ酸は、重水素を保持し、したがって、界面に含まれないアミノ酸と比較して相対的に高い質量を示す。抗原結合タンパク質（例えば、抗体または断片またはポリペプチド）の解離後、標的タンパク質をプロテアーゼ切断および質量分析に供し、それによって、抗原結合タンパク質が相互作用する特定のアミノ酸に対応する重水素標識残基を明らかにする。例えば、Ｅｈｒｉｎｇ（１９９９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６７巻：２５２～２５９頁；Ｅｎｇｅｎ ａｎｄ Ｓｍｉｔｈ（２００１）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．、７３巻：２５６Ａ～２６５Ａ頁を参照されたい。
本明細書で使用される用語「競合する」とは、抗原（例えば、ＴＭＰＲＳＳ２）に結合し、他の抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）のその抗原への結合を阻害またはブロックする抗原結合タンパク質（例えば、抗体またはその抗原結合断片）を指す。この用語はまた、２つの抗原結合タンパク質、例えば、抗体間の、両方の方向での競合を含む、すなわち、第１の抗体は結合し、第２の抗体の結合をブロックし、その逆も真である。特定の実施形態では、第１の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）および第２の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は、同じエピトープに結合し得る。あるいは、第１および第２の抗原結合タンパク質（例えば、抗体）は、異なるが、例えば、重複するエピトープに結合することができ、一方の結合は、例えば、立体障害を介して、第２の抗体の結合を阻害またはブロックする。抗原結合タンパク質（例えば、抗体）間の競合は、当該技術分野において公知である方法、例えば、リアルタイムの標識不使用バイオレイヤ干渉アッセイによって測定される。本発明の一実施形態では、第１および第２の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、抗体）間の競合は、固定化された第１の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、抗体）（初期にはＴＭＰＲＳＳ２タンパク質と複合体化されていない）が、第２の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、抗体）と複合体化された可溶性ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質に結合する能力を測定することによって決定される。複合体化されていないＴＭＰＲＳＳ２タンパク質と比較して、複合体化されたＴＭＰＲＳＳ２タンパク質に結合する第１の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、抗体）の能力の低下は、第１および第２の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク
質（例えば、抗体）が競合することを示す。競合の程度は、結合の減少のパーセンテージとして表すことができる。このような競合は、リアルタイムの標識不使用バイオレイヤ干渉アッセイ、例えば、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４バイオセンサ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）またはＳＰＲ（表面プラズモン共鳴）を用いて測定することができる。
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、モノクローナル抗体（ｍＡｂｓ））間の結合競合は、Ｏｃｔｅｔ ＲＥＤ３８４バイオセンサ（Ｐａｌｌ ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．）上のリアルタイムの標識不使用バイオレイヤ干渉アッセイを用いて決定することができる。例えば、２つの抗ヒトＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体間の競合を決定するために、先端を抗ヒトＴＭＰＲＳＳ２ ｍＡｂ（後に「ｍＡｂ１」と称する）の溶液に浸すことによって、抗ｈＦｃ抗体被覆されたＯｃｔｅｔバイオセンサチップ（Ｐａｌｌ
ＦｏｒｔｅＢｉｏ Ｃｏｒｐ．，＃１８－５０６０）上に抗ＴＭＰＲＳＳ２ ｍＡｂを最初に捕捉することができる。次に、ブロッキングのための陽性対照として、抗体捕捉バイオセンサチップを、ブロッキングｍＡｂの溶液中に浸漬することによって、公知のブロッキングアイソタイプ対照ｍＡｂ（後に「ブロッキングｍＡｂ」と称する）で飽和させることができる。次に、ｍＡｂ２がｍＡｂ１と競合するかどうかを決定するために、バイオセンサチップを、その後、ヒトＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドの共複合体化溶液および第２の抗ヒトＴＭＰＲＳＳ２ ｍＡｂ（後に「ｍＡｂ２」と称する）に浸漬することができ、この溶液は、一定期間、予めインキュベートされ、ｍＡｂ１のＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドへの結合を決定することができる。バイオセンサチップは、実験の各工程の間に緩衝液中で洗浄することができる。リアルタイム結合応答は、実験の過程でモニターすることができ、各工程の終わりにおける結合応答を記録することができる。
例えば、本発明の一実施形態では、競合アッセイは、２５℃およびｐＨ約７、例えば７．４で、緩衝液、塩、界面活性剤および非特異的タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）の存在下で実施される。
典型的には、何らかの方法で修飾された本発明の抗体または抗原結合断片は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する能力を保持し、例えば、その活性がモルベースで表される場合、そのＴＭＰＲＳＳ２結合活性（親抗体と比較した場合）の少なくとも１０％を保持する。好ましくは、本発明の抗体または抗原結合断片は、親抗体としてＴＭＰＲＳＳ２結合親和力の少なくとも２０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％もしくは１００％、またはそれを超えて保持する。また、本発明の抗体または抗原結合断片は、その生物学的活性を実質的に変化させない保存的または非保存的アミノ酸置換（抗体の「保存的変異体」または「機能保存された変異体」と呼ばれる）を含み得ることが意図される。
免疫グロブリン鎖（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ、ＶＨ、ＶＬ、ＨＣまたはＬＣ）などのポリペプチドの「変異体」とは、本明細書に記載される参照アミノ酸配列（例えば、配列番号２、４、１７、１８または１９）と少なくとも約７０～９９．９％（例えば、７０、７２、７４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．９％）同一または類似のアミノ酸配列を含むポリペプチドを指す；比較がＢＬＡＳＴアルゴリズムにより行われる場合、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたって、各配列間で最大一致を与えるように選択される（例えば、期待閾値：１０；ワードサイズ：３；クエリー範囲内の最大一致：０；ＢＬＯＳＵＭ ６２マトリックス；ギャップコスト：存在１１、拡張１；条件付きスコアマトリックス調整）。
ポリヌクレオチドの「変異体」とは、本明細書に記載される参照ヌクレオチド配列（例えば、配列番号１または３）と少なくとも約７０～９９．９％（例えば、７０、７２、７
４、７５、７６、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、９９．５、９９．９％）同一であるヌクレオチド配列を含むポリヌクレオチドを指す；比較がＢＬＡＳＴアルゴリズムにより行われる場合、アルゴリズムのパラメータは、それぞれの参照配列の全長にわたって、各配列間で最大一致を与えるように選択される（例えば、期待閾値：１０；ワードサイズ：２８；クエリー範囲内の最大の一致：０；マッチ／ミスマッチスコア：１、－２；ギャップコスト：線形）。
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体および抗原結合断片は、本発明の一実施形態では、配列番号２、１７または１９に示されるアミノ酸と少なくとも７０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％）のアミノ酸配列同一性を有する重鎖免疫グロブリン可変領域；および／または配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸と少なくとも７０％（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％）のアミノ酸配列同一性を有する軽鎖免疫グロブリン可変領域を含む。
さらに、変異体抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質は、１個またはそれ以上の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個の）突然変異、例えば、ミスセンス突然変異（例えば、保存的置換）、ノンセンス突然変異、欠失または挿入を除いて、本明細書に記載されるアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み得る。例えば、本発明は、配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列を含み、但しこのような突然変異の１つまたはそれ以上を有する免疫グロブリン軽鎖変異体、および／または配列番号２、１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列を含み、但しこのような突然変異の１つまたはそれ以上有する免疫グロブリン重鎖変異体を含む抗原結合タンパク質を含む。本発明の一実施形態では、変異体抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質は、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖変異体（このようなＣＤＲの１つまたはそれ以上（例えば、１つまたは２つまたは３つ）は、このような突然変異（例えば、保存的置換）の１つまたはそれ以上を有する）ならびに／またはＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖変異体（このようなＣＤＲの１つまたはそれ以上（例えば、１つまたは２つまたは３つ）は、このような突然変異（例えば、保存的置換）の１つまたはそれ以上を有する）を含む。
本発明は、さらに、変異体抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の変異体ＣＤＲ（例えば、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２および／またはＣＤＲ－Ｈ３のいずれか１つまたはそれ以上）を含み、例えば、配列番号１２、１４、１６、６、８および／または１０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％もしくは９９．９％の配列同一性または類似性を有する抗体またはその抗原結合断片を提供する。
本発明の実施形態はまた、変異体抗原結合タンパク質、例えば、免疫グロブリンＶＨおよびＶＬ；またはＨＣおよびＬＣを含み、本明細書に具体的に記載された対応するＶＨ、ＶＬ、ＨＣまたはＬＣのアミノ酸配列と７０％またはそれ以上（例えば、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％または９９％）の全アミノ酸配列同一性または類似性を有するアミノ酸配列を含む抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体およびその抗原結合断片を含むが、このような免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、ＣＤＲ－Ｌ３、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３は変異体ではなく、それぞれ、配列番号１２、１４、１６、６、８および１０に示されるアミノ酸配列を含む。したがって、このような実施形態では、変異体抗原結合タンパク質内のＣＤＲは、それ自体、変異体ではない。
保存的に修飾された変異体抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体およびその抗原結合断片はまた、本発
明の一部である。「保存的に修飾された変異体」または「保存的置換」とは、類似の特性（例えば、電荷、側鎖サイズ、疎水性／親水性、骨格構造および剛性など）を有する他のアミノ酸とポリペプチド中のアミノ酸の１つまたはそれ以上の置換が存在する変異体を指す。このような変化は、抗体または断片の生物学的活性を有意に破壊することなく、頻繁に行われることである。当業者は、一般的に、ポリペプチドの非必須領域における単一のアミノ酸置換は、生物学的活性を実質的に変化させないことを認識する（例えば、Ｗａｔｓｏｎら（１９８７）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｇｅｎｅ、Ｔｈｅ Ｂｅｎｊａｍｉｎ／Ｃｕｍｍｉｎｇｓ Ｐｕｂ．Ｃｏ．、２２４頁（第４版）を参照されたい）。さらに、構造的または機能的に類似したアミノ酸の置換は、生物学的活性を有意に破壊する可能性が低い。
類似の化学特性を有する側鎖を有するアミノ酸の基の例としては、１）脂肪族側鎖：グリシン、アラニン、バリン、ロイシンおよびイソロイシン；２）脂肪族ヒドロキシル側鎖：セリンおよびスレオニン；３）アミド含有側鎖：アスパラギンおよびグルタミン；４）芳香族側鎖：フェニルアラニン、チロシン、およびトリプトファン；５）塩基性側鎖：リジン、アルギニン、およびヒスチジン；６）酸性側鎖：アスパラギン酸およびグルタミン酸；ならびに７）硫黄含有側鎖：システインおよびメチオニンが挙げられる。好ましい保存的アミノ酸置換基は、バリン－ロイシン－イソロイシン、フェニルアラニン－チロシン、リジン－アルギニン、アラニン－バリン、グルタミン酸－アスパラギン酸、およびアスパラギン－グルタミンである。あるいは、保存的置換は、Ｇｏｎｎｅｔら（１９９２）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５６巻：１４４３～４５頁に開示されたＰＡＭ２５０対数尤度行列において正の値を有する任意の変化である。
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体およびその抗原結合断片の機能保存的変異体はまた、本発明の一部である。（本明細書で検討されている）抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体およびその抗原結合断片の変異体のいずれも「機能保存的変異体」であり得る。このような機能保存的変異体はまた、場合によっては、保存的に修飾された変異体として特徴付けられる。本明細書で使用される「機能保存的変異体」とは、抗体または断片の１つもしくはそれ以上の機能的特性を有意に変更させることなく、１つもしくはそれ以上のアミノ酸残基が変化された、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体またはその抗原結合断片の変異体を指す。本発明の一実施形態では、本発明の機能保存的変異体抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体またはその抗原結合断片は、変異体アミノ酸配列を含み、以下の機能的特性の１つまたはそれ以上を示す：
・ＴＭＰＲＳＳ２発現細胞（例えば、Ｃａｌｕ－３細胞）におけるインフルエンザウイルス（例えば、Ａ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１））の増殖を阻害する；
・例えばそれぞれ４４０ｐＭまたは１．０６ｎＭのＥＣ５０値で、ＴＭＰＲＳＳ発現細胞（例えば、ＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ）の表面に結合する；
・ＴＭＰＲＳＳ２を発現しないＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ細胞に有意に結合しない；
・約２５℃で約２．８１×１０－９ＭのＫＤでヒトＴＭＰＲＳＳ２に結合する；
・約３７℃で約９．３１×１０－９ＭのＫＤでヒトＴＭＰＲＳＳ２に結合する；
・約２５℃で約５．６０×１０－８ＭのＫＤでカニクイザルＴＭＰＲＳＳ２に結合する；・約３７℃で約１．４０×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＴＭＰＲＳＳ２に結合する；・インビトロで細胞、例えば、Ｃａｌｕ－３のインフルエンザウイルス感染（例えば、Ｈ１＿ＰＲ３４；Ｈ１＿ＣＡ０９；Ｈ１＿Ｂｒｉｓ；Ｈ９Ｎ２またはＨ３Ｎ２インフルエンザウイルス）の拡大を制限する；および／または
・場合により、抗ＨＡ抗体と組み合わせた場合に、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを、例えば、インフルエンザウイルス感染、例えば、Ｈ１Ｎ１またはＨ３Ｎ２（例えば、マウスを、通常であれば致死量のウイルスに感染させる）によって引き起こされる死から保護する。
本発明は、マウスの生体内で、Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎなどの抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）を含む、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを含む。国際特許出願公開第ＷＯ２０１７／１５１４５３号を参照されたい。
「中和」または「アンタゴニスト」抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片とは、ＴＭＰＲＳＳ２の活性を任意の検出可能な程度まで阻害し、例えば、ＨＡ；Ｃｂｚ－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－ＡＭＣ（Ｓｉｇｍａ）（Ｃｂｚはベンジルオキシカルボニルであり、ＡＭＣが７－アミノ－４－メチルクマリンである）；インフルエンザウイルスＨＡ０；コロナウイルスＳタンパク質；またはＡｒｇ２５５とＩｌｅ２５６の間で自己触媒的に切断される前駆体ＴＭＰＲＳＳ２などの基質のＴＭＰＲＳＳ２のプロテアーゼ活性を阻害し、ならびに／またはインフルエンザウイルスの細胞への侵入を阻害し、ならびに／または対象の生体内でインフルエンザウイルス複製を阻害する分子を指す。
「Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ」および「Ｈ４Ｈ７０１７Ｎ」とは、抗原結合タンパク質、例えば、以下に記載する重鎖またはＶＨ（もしくはその変異体）および軽鎖またはＶＬ（もしくはその変異体）を含むか；またはそのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｈ１（またはその変異体）、ＣＤＲ－Ｈ２（またはその変異体）およびＣＤＲ－Ｈ３（またはその変異体））を含むＶＨ、およびそのＣＤＲ（ＣＤＲ－Ｌ１（またはその変異体）、ＣＤＲ－Ｌ２（またはその変異体）またはＣＤＲ－Ｌ３（またはその変異体）を含むＶＬを含む、抗体およびその抗原結合断片を指し、例えば、免疫グロブリン鎖、可変領域および／またはＣＤＲは、以下に記載される特異的アミノ酸配列を含む。
本発明の一実施形態では、「Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ」または「Ｈ４Ｈ７０１７Ｎ」とは、配列番号２、１７または１９に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３、ならびに配列番号４または１８に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む抗体または抗原結合断片を指す。
本発明の一実施形態では、「Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ」または「Ｈ４Ｈ７０１７Ｎ」とは、配列番号２に示されるアミノ酸配列を含むＶＨ；および配列番号４に示されるアミノ酸配列を含むＶＬを含む抗体またはその抗原結合断片を指す。
本発明の一実施形態では、「Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ」とは、配列番号１７に示されるアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンを含む抗体または抗原結合断片を指す。
本発明の一実施形態では、「Ｈ４Ｈ７０１７Ｎ」とは、配列番号１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン；および配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリンを含む抗体または抗原結合断片を指す。用語「Ｈ４Ｈ７０１７Ｎ」はまた、ＶＨが野生型ＩｇＧ４に融合される実施態様、例えば、残基１０８がＳである実施態様を含む。
抗ＴＭＳ２２抗体または抗原結合断片Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ重鎖可変領域（ＤＮＡ）
ＣＡＧＧＴＧＣＡＧＣＴＧＧＴＧＧＡＧＴＣＴＧＧＧＧＧＡＧＧＣＧＴＧＧＴＣＣＡＧＣＣＴＧＧＧＡＧＧＴＣＣＣＴＧＡＧＡＣＴＣＴＣＣＴＧＴＧＣＡＧＣＧＴＣＴＧＧＡＴＴＣＡＣＣＴＴＣＡＧＴＴＣＣＴＡＴＧＧＣＡＴＧＣＡＣＴＧＧＧＴＣＣＧＣＣＡＧＴＣＴＣＣＡＧＧＣＡＡＧＧＧＧＣＴＣＧＡＧＴＧＧＧＴＧＧＣＡＧＴＴＡＴＡＴＧＧＡＡＴＧ
ＡＴＧＧＡＡＧＴＴＡＴＧＴＡＴＡＣＴＡＴＧＣＡＧＡＣＴＣＣＧＴＧＡＡＧＧＧＣＣＧＡＴＴＣＡＣＣＡＴＣＴＣＣＡＧＡＧＡＣＡＴＴＴＣＣＡＡＧＡＡＣＡＣＧＣＴＧＴＴＴＣＴＧＣＡＡＡＴＧＡＡＣＡＧＣＣＴＧＡＧＡＧＣＣＧＡＧＧＡＣＡＣＧＧＣＴＧＴＧＴＡＴＴＡＣＴＧＴＧＣＧＡＧＡＧＡＧＧＧＧＧＡＧＴＧＧＧＴＡＣＴＴＴＡＣＴＡＣＴＴＴＧＡＣＴＡＣＴＧＧＧＧＣＣＡＧＧＧＡＡＣＣＣＴＧＧＴＣＡＣＣＧＴＣＴＣＣＴＣＡ（配列番号１）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ重鎖可変領域（ポリペプチド）
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQSPGKGLEWVAVIWNDGSYVYYADSVKGRFTISRDISKNTLFLQMNSLRAEDTAVYYCAREGEWVLYYFDYWGQGTLVTVSS
（配列番号２）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ軽鎖可変領域（ＤＮＡ）
ＧＡＣＡＴＣＣＡＧＡＴＧＡＣＣＣＡＧＴＣＴＣＣＴＴＣＣＡＣＣＣＴＧＴＣＴＧＣＡＴＣＴＧＴＴＧＧＡＧＡＣＡＧＡＧＴＣＡＣＣＡＴＣＡＣＴＴＧＣＣＧＧＧＣＣＡＧＴＣＡＧＡＧＴＡＴＴＡＧＴＡＧＣＴＧＧＴＴＧＧＣＣＴＧＧＴＡＴＣＡＧＣＡＧＡＡＡＣＣＡＧＧＧＡＡＡＧＣＣＣＣＴＡＡＡＣＴＣＣＴＧＡＴＣＴＡＴＡＡＧＧＣＧＴＣＴＡＣＴＴＴＡＧＡＡＡＧＴＧＧＧＧＴＣＣＣＡＴＣＡＡＧＧＴＴＣＡＧＣＧＧＣＡＧＴＧＧＡＴＣＴＧＧＧＡＣＡＧＡＡＴＴＣＡＣＴＣＴＣＡＣＣＡＴＣＡＧＣＡＧＣＣＴＧＣＡＧＣＣＴＧＡＴＧＡＴＴＴＴＧＣＡＡＣＴＴＡＴＴＡＣＴＧＣＣＡＡＣＡＧＴＡＴＡＡＴＡＧＴＴＡＴＴＣＧＴＡＣＡＣＴＴＴＴＧＧＣＣＡＧＧＧＧＡＣＣＡＡＧＣＴＧＧＡＧＡＴＣＡＡＡ
（配列番号３）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ軽鎖可変領域（ポリペプチド）
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNSYSYTFGQGTKLEIK
（配列番号４）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｈ１（ＤＮＡ）
ＧＧＡ ＴＴＣ ＡＣＣ ＴＴＣ ＡＧＴ ＴＣＣ ＴＡＴ ＧＧＣ
（配列番号５）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｈ１（ポリペプチド）
Ｇ Ｆ Ｔ Ｆ Ｓ Ｓ Ｙ Ｇ
（配列番号６（または１、２、３もしくは４の点突然変異および／もしくは点欠失を有するその変異体））
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｈ２（ＤＮＡ）
ＡＴＡ ＴＧＧ ＡＡＴ ＧＡＴ ＧＧＡ ＡＧＴ ＴＡＴ ＧＴＡ
（配列番号７）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｈ２（ポリペプチド）
Ｉ Ｗ Ｎ Ｄ Ｇ Ｓ Ｙ Ｖ
（配列番号８（または１、２、３もしくは４の点突然変異および／もしくは点欠失を有するその変異体））
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｈ３（ＤＮＡ）
ＧＣＧ ＡＧＡ ＧＡＧ ＧＧＧ ＧＡＧ ＴＧＧ ＧＴＡ ＣＴＴ ＴＡＣ ＴＡＣ ＴＴＴ ＧＡＣ ＴＡＣ
（配列番号９）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｈ３（ポリペプチド）
Ａ Ｒ Ｅ Ｇ Ｅ Ｗ Ｖ Ｌ Ｙ Ｙ Ｆ Ｄ Ｙ
（配列番号１０（または１、２、３もしくは４の点突然変異および／もしくは点欠失を有するその変異体））
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｌ１（ＤＮＡ）
ＣＡＧ ＡＧＴ ＡＴＴ ＡＧＴ ＡＧＣ ＴＧＧ
（配列番号１１）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｌ１（ポリペプチド）
Ｑ Ｓ Ｉ Ｓ Ｓ Ｗ
（配列番号１２（または１、２、３もしくは４の点突然変異および／もしくは点欠失を有するその変異体））
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｌ２（ＤＮＡ）
ＡＡＧ ＧＣＧ ＴＣＴ
（配列番号１３）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｌ２（ポリペプチド）
Ｋ Ａ Ｓ
（配列番号１４（または点突然変異および／もしくは点欠失を有するその変異体））
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｌ３（ＤＮＡ）
ＣＡＡ ＣＡＧ ＴＡＴ ＡＡＴ ＡＧＴ ＴＡＴ ＴＣＧ ＴＡＣ ＡＣＴ
（配列番号１５）
Ｈ１Ｈ７０１７ＮおよびＨ４Ｈ７０１７Ｎ ＣＤＲ－Ｌ３（ポリペプチド）
Ｑ Ｑ Ｙ Ｎ Ｓ Ｙ Ｓ Ｙ Ｔ
（配列番号１６（または１、２、３もしくは４の点突然変異および／もしくは点欠失を有するその変異体））
Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ
全長重鎖－ヒトＩｇＧ１
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＮＤＧＳＹＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＩＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＥＷＶＬＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＤＥＬＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧＫ
（配列番号１７）
全長軽鎖－ヒトカッパ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＴＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＳＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（配列番号１８）
Ｈ４Ｈ７０１７Ｎ
全長重鎖－ヒトＩｇＧ４（Ｓ１０８Ｐ）
ＱＶＱＬＶＥＳＧＧＧＶＶＱＰＧＲＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＧＭＨＷＶＲＱＳＰＧＫＧＬＥＷＶＡＶＩＷＮＤＧＳＹＶＹＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＩＳＫＮＴＬＦＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲＥＧＥＷＶＬＹＹＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧＫ
（配列番号１９）
全長軽鎖－ヒトカッパ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＴＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＷＬＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＫＡＳＴＬＥＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＥＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＤＤＦＡＴＹＹＣＱＱＹＮＳＹＳＹＴＦＧＱＧＴＫＬＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ
（配列番号１８）
本発明の抗体および抗原結合断片は、本明細書中に記載されるアミノ酸配列、ならびに抗体に対する細胞のおよびインビトロでの翻訳後修飾を含む免疫グロブリン鎖を含む。例えば、本発明は、本明細書に記載される重鎖および／または軽鎖アミノ酸配列（例えば、ＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２および／またはＣＤＲ－Ｌ３）を含むＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗体および抗原結合断片、ならびに１つまたはそれ以上のアミノ酸残基がグリコシル化され、１つまたはそれ以上のＡｓｎ残基が脱アミド化され、１つまたはそれ以上の残基（例えば、Ｍｅｔ、Ｔｒｐおよび／またはＨｉｓ）が酸化され、Ｎ末端Ｇｌｎがピログルタミン酸（ピロＥ）であり、および／またはＣ末端リジンが欠失している抗体および断片を含む。
本発明は、本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎを含む容器（例えば、プラスチックまたはガラスバイアル、例えば、キャップもしくはクロマトグラフィーカラム、中空孔針または注射器シリンダを有するもの）を提供する。
本発明はまた、ＴＭＰＲＳＳ２、例えば、Ｈ４Ｈ７０１７ＮまたはＨ１Ｈ７０１７Ｎに
特異的に結合する１つまたはそれ以上の抗原結合タンパク質（例えば、抗体または抗原結合断片）、またはその医薬組成物を含む注入デバイスを提供する。注入デバイスは、キットにパッケージ化される。注入デバイスは、非経口経路、例えば、筋肉内、皮下または静脈内を介して対象の生体内に物質を導入するデバイスである。例えば、注入デバイスは、例えば、注入される流体を保持するためのシリンダまたはバレル（例えば、抗体もしくは断片またはその医薬組成物を含む）、流体を注入するための皮膚および／または血管を刺すための針；ならびに流体をシリンダから押し出し、針穴を通して注入するためのプランジャを含む、注射器（例えば、自動注入器などの医薬組成物で予め充填されたもの）であり得る。本発明の一実施形態では、本発明の組合せからの抗原結合タンパク質、例えば、抗体もしくはその抗原結合断片、またはその医薬組成物を含む注入デバイスは、静脈内（ＩＶ）注入デバイスである。このようなデバイスは、カニューレまたはトロカール／針内に抗原結合タンパク質またはその医薬組成物を含み得、カニューレまたはトロカール／針を介して対象の生体内に導入された流体（例えば、生理食塩水）を保持するためのバッグまたはリザーバに取り付けることができるチューブに取り付けることができる。抗体もしくは断片またはその医薬組成物は、本発明の一実施形態では、トロカールおよびカニューレが対象の静脈に挿入され、トロカールが挿入されたカニューレから除去されると、デバイスに導入される。ＩＶデバイスは、例えば、末梢静脈（例えば、手または腕）；上大静脈もしくは下大静脈、または心臓の右心房内（例えば、中心ＩＶ）；または鎖骨下静脈、内頸静脈、または大腿静脈内に挿入され得、例えば、上大静脈または右心房（例えば、中心静脈ライン）に達するまで心臓に向かって前進される。本発明の一実施形態では、注入デバイスは、自動注入器；ジェット注入器または外部注入ポンプである。ジェットインジェクタは、表皮を貫通する液体の高圧の狭いジェットを使用して、抗体もしくは断片またはその医薬組成物を対象の生体に導入する。外部注入ポンプは、抗体もしくは断片またはその医薬組成物を、制御された量で対象の生体内に送達する医療デバイスである。外部注入ポンプは、電気的または機械的に動力が供給される。異なるポンプは異なる方法で操作し、例えば、注射器ポンプが注射器のリザーバ内の流体を保持し、可動ピストンが流体送達を制御し、弾性ポンプが伸縮性バルーンリザーバ内の流体を保持し、バルーンの弾性壁からの圧力が流体送達を駆動する。ペリスタポンプでは、一組のローラーが、流体を前方に押し出す可撓性チューブの長さにピンチダウンする。マルチチャネルポンプでは、流体は、複数の速度で複数のリザーバから送達される。
本発明は、さらに、本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、Ｈ４Ｈ７０１７ＮまたはＨ１Ｈ７０１７Ｎを投与する方法を提供し、これは、抗原結合タンパク質を対象（例えば、ヒト）の生体内に導入する工程を含む。例えば、この方法は、注射器の針で対象の生体を穿刺し、抗原結合タンパク質を対象の生体内、例えば、対象の静脈、動脈、腫瘍、筋肉組織または皮下組織に注入する工程を含む。
ヒト抗体の調製
トランスジェニックマウスにおいてヒト抗体を生じさせる方法は、当該技術分野において公知である。このような公知の方法は、本発明との関連で、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合するヒト抗体を作製するために使用することができる。以下のいずれか１つを含む免疫原を用いて、ＴＭＰＲＳＳ２に対する抗体を生じさせることができる。本発明の特定の実施形態では、本発明の抗体は、完全長、天然ＴＭＰＲＳＳ２、または生きた弱毒化もしくは不活化ウイルス、またはそのタンパク質もしくは断片をコードするＤＮＡで免疫化されたマウスから得られる。あるいは、ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質またはその断片は、標準的な生化学的技術を用いて生成され、修飾され、免疫原として使用される。本発明の一実施形態では、免疫原は、組換え的に生成されたＴＭＰＲＳＳ２タンパク質またはその断片である。本発明の特定の実施形態では、免疫原は、ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドワクチンであり得る。特定の実施形態では、１つまたはそれ以上のブースター注入を投与することができる。特定の実施形態では、免疫原は、大腸菌において、または任意の他の真核細胞
もしくは哺乳動物細胞、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞において発現される組換えＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドであり得る。
ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術（例えば、米国特許第６，５９６，５４１号明細書、Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）を参照されたい）またはモノクローナル抗体を生成するための任意の他の公知の方法を使用して、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有するＴＭＰＲＳＳ２に対する高親和性キメラ抗体を初期に単離することができる。ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）技術は、マウスが抗原刺激に応答してヒト可変領域およびマウス定常領域を含む抗体を生成するように、内因性マウス定常領域座に作動可能に連結されたヒト重鎖および軽鎖可変領域を含むゲノムを有するトランスジェニックマウスの作製を伴う。抗体の重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、ヒト重鎖および軽鎖定常領域をコードするＤＮＡに作動可能に連結する。次に、ＤＮＡは、完全なヒト抗体を発現することができる細胞内で発現される。
一般的に、ＶＥＬＯＣＩＭＭＵＮＥ（登録商標）マウスに目的の抗原を負荷し、抗体を発現するマウスからリンパ球（Ｂ細胞など）を回収する。リンパ系細胞を骨髄腫細胞株と融合させて不死化ハイブリドーマ細胞株を製造することができ、このようなハイブリドーマ細胞株をスクリーニングし、選択して、目的の抗原に特異的な抗体を生成するハイブリドーマ細胞株を同定する。重鎖および軽鎖の可変領域をコードするＤＮＡを単離し、重鎖および軽鎖の所望のイソタイプ定常領域に連結することができる。このような抗体タンパク質は、ＣＨＯ細胞などの細胞において生成される。あるいは、抗原特異的キメラ抗体または軽鎖および重鎖の可変ドメインをコードするＤＮＡを抗原特異的リンパ球から直接単離することができる。
最初に、ヒト可変領域およびマウス定常領域を有する高親和性キメラ抗体を単離する。下記の実験セクションと同様に、抗体は、親和性、選択性、エピトープなどを含む所望の特性について特徴付けられ、選択される。マウス定常領域を所望のヒト定常領域に置換し、本発明の完全ヒト抗体、例えば、野生型もしくは修飾されたＩｇＧ１またはＩｇＧ４を生成する。選択された定常領域は、特定の使用に応じて変化し得るが、高親和性抗原結合および標的特異性特性は、可変領域に存在する。
Ｆｃ変異体を含む抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体
本発明の特定の実施形態によれば、例えば、中性ｐＨと比較して、酸性ｐＨにおいて、ＦｃＲｎ受容体への抗体結合を増強または減少させる、１つまたはそれ以上の突然変異を含むＦｃドメインを含む抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片が提供される。例えば、本発明は、ＦｃドメインのＣＨ２またはＣＨ３領域における突然変異を含む抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体を含み、突然変異（単数または複数）は、酸性環境（例えば、ｐＨが約５．５～約６．０の範囲のエンドソーム中）においてＦｃドメインのＦｃＲｎに対する親和性を増加させる。このような突然変異は、動物に投与した場合、抗体の血清半減期の増加をもたらし得る。このようなＦｃ修飾の非限定的な例には、例えば、位置２５０（例えば、ＥもしくはＱ）；２５０および４２８（例えば、ＬまたはＦ）；２５２（例えば、Ｌ／Ｙ／Ｆ／ＷもしくはＴ）、２５４（例えば、ＳもしくはＴ）、および２５６（例えば、Ｓ／Ｒ／Ｑ／Ｅ／ＤまたはＴ）での修飾；または位置４２８および／もしくは４３３（例えば、Ｈ／Ｌ／Ｒ／Ｓ／Ｐ／ＱもしくはＫ）および／もしくは４３４（例えば、Ａ、Ｗ、Ｈ、ＦもしくはＹ［Ｎ４３４Ａ、Ｎ４３４Ｗ、Ｎ４３４Ｈ、Ｎ４３４ＦもしくはＮ４３４Ｙ］）での修飾；または位置２５０および／もしくは４２８での修飾；または位置３０７もしくは３０８（例えば、３０８Ｆ、Ｖ３０８Ｆ）、および４３４での修飾が含まれる。一実施形態では、修飾は、４２８Ｌ（例えば、Ｍ４２８Ｌ）および４３４Ｓ（例えば、Ｎ４３４Ｓ）修飾；４２８Ｌ、２５９Ｉ（例えば、Ｖ２５９Ｉ）、
および３０８Ｆ（例えば、Ｖ３０８Ｆ）修飾；４３３Ｋ（例えば、Ｈ４３３Ｋ）および４３４（例えば、４３４Ｙ）修飾；２５２、２５４、および２５６（例えば、２５２Ｙ、２５４Ｔ、および２５６Ｅ）修飾；２５０Ｑおよび４２８Ｌ修飾（例えば、Ｔ２５０ＱおよびＭ４２８Ｌ）；ならびに３０７および／または３０８修飾（例えば、３０８Ｆもしくは３０８Ｐ）を含む。さらに別の実施形態では、修飾は、２６５Ａ（例えば、Ｄ２６５Ａ）および／または２９７Ａ（例えば、Ｎ２９７Ａ）修飾を含む。
例えば、本発明は、２５０Ｑおよび２４８Ｌ（例えば、Ｔ２５０ＱおよびＭ２４８Ｌ）；２５２Ｙ、２５４Ｔおよび２５６Ｅ（例えば、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４ＴおよびＴ２５６Ｅ）；４２８Ｌおよび４３４Ｓ（例えば、Ｍ４２８ＬおよびＮ４３４Ｓ）；２５７Ｉおよび３１１Ｉ（例えば、Ｐ２５７ＩおよびＱ３１１Ｉ）；２５７Ｉおよび４３４Ｈ（例えば、Ｐ２５７ＩおよびＮ４３４Ｈ）；３７６Ｖおよび４３４Ｈ（例えば、Ｄ３７６ＶおよびＮ４３４Ｈ）；３０７Ａ、３８０Ａおよび４３４Ａ（例えば、Ｔ３０７Ａ、Ｅ３８０ＡおよびＮ４３４Ａ）；ならびに４３３Ｋおよび４３４Ｆ（例えば、Ｈ４３３ＫおよびＮ４３４Ｆ）からなる群から選択される突然変異の１つもしくはそれ以上の対またはそのグループを含むＦｃドメインを含む、抗ＴＭＰＲＳ２抗原結合タンパク質、例えば抗体または抗原結合断片を含む。
前述のＦｃドメイン突然変異の任意の可能な組合せを含む本明細書に記載されるＶＨおよび／またはＶＬを含む、抗ＴＭＰＲＳＳ抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片が、本発明の範囲内で企図される。
本発明はまた、本明細書に記載されるＶＨおよびキメラ重鎖定常（ＣＨ）領域を含む抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、抗体または抗原結合断片を含み、キメラＣＨ領域は、１を超える免疫グロブリンアイソタイプのＣＨ領域に由来するセグメントを含む。例えば、本発明の抗体は、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４分子に由来するＣＨ２ドメインの一部または全部を含み、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４分子に由来するＣＨ３ドメインの一部または全部と組み合わされるキメラＣＨ領域を含み得る。特定の実施形態によれば、本発明の抗体は、キメラヒンジ領域を有するキメラＣＨ領域を含む。例えば、キメラヒンジは、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「下側ヒンジ」配列（ＥＵ番号付けによる位置２２８から２３６までのアミノ酸残基）を組み合わせた、ヒトＩｇＧ１、ヒトＩｇＧ２またはヒトＩｇＧ４ヒンジ領域に由来する「上側ヒンジ」アミノ酸配列（ＥＵ番号付けによる位置２１６から２２７までのアミノ酸残基）を含み得る。特定の実施形態によれば、キメラヒンジ領域は、ヒトＩｇＧ１またはヒトＩｇＧ４の上側ヒンジに由来するアミノ酸残基、およびヒトＩｇＧ２の下側ヒンジに由来するアミノ酸残基を含む。本明細書に記載されるキメラＣＨ領域を含む抗体は、特定の実施形態では、抗体の治療的または薬物動態学的な特性に悪影響を及ぼすことなく、修飾されたＦｃエフェクター機能を示すことができる（例えば、国際公開第ＷＯ２０１４／０２２５４０号参照）。
イムノコンジュゲート
本発明は、別の部分、例えば、インフルエンザウイルス感染を治療するためのトキソイドまたは抗ウイルス薬などの治療部分（「イムノコンジュゲート」）にコンジュゲートされた、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を包含する。本発明の一実施形態では、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体または断片は、本明細書に記載されるさらなる治療剤のいずれかにコンジュゲートされる。本明細書で使用される場合、用語「イムノコンジュゲート」とは、放射性物質、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部分、酵素、ペプチドもしくはタンパク質、または治療剤に化学的または生物学的に連結された抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片を指す。抗原結合タンパク質は、その標的（ＴＭＰＲＳＳ２）に結合することができる限り、その
分子に沿った任意の位置において、放射性物質、サイトカイン、インターフェロン、標的もしくはレポーター部分、酵素、ペプチドまたは治療剤に連結される。イムノコンジュゲートの例には、抗体－薬物コンジュゲートおよび抗体－毒素融合タンパク質が含まれる。本発明の一実施形態では、薬剤は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する第２の異なる抗体であり得る。抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、抗体または断片）にコンジュゲートされる治療部分のタイプは、治療されるべき状態および達成されるべき所望の治療効果を考慮する。例えば、Ａｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編集）、２４３～５６頁（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．、１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編集）、６２３～５３頁（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ １９８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編集）、４７５～５０６頁（１９８５）；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ Ｏｆ Ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｕｓｅ Ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら（編集）、３０３～１６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ １９８５）、Ｔｈｏｒｐｅら、「Ｔｈｅ
Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ Ａｎｄ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ Ｏｆ
Ａｎｔｉｂｏｄｙ－Ｔｏｘｉｎ Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．、６２巻：１１９～５８頁（１９８２）を参照されたい。
多特異的抗体
本発明は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片、ならびにそれらの使用方法およびこのような抗原結合タンパク質を作製する方法を含む。用語「抗ＴＭＰＲＳＳ２」抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する少なくとも１つの第１の抗原結合ドメイン（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ由来の抗原結合ドメイン）、および第１の抗原結合ドメインとは異なる抗原またはＴＭＰＲＳＳ２中のエピトープに結合する少なくとも１つの第２の抗原結合ドメイン（例えば、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２、Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２またはＨ１Ｈ１１７２９Ｐ由来の抗原結合ドメインなどのインフルエンザＨＡ）を含む、多特異的（例えば、二重特異的または二重パラトピック）分子を含む。本発明の一実施形態では、第１および第２のエピトープは重複する。本発明の別の実施形態では、第１および第２のエピトープは重複しない。例えば、本発明の一実施形態では、多特異的抗体は、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎの重および軽免疫グロブリン鎖を含むＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン、ならびにインフルエンザＨＡに特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン（Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２、Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２またはＨ１Ｈ１１７２９Ｐなどの異なる軽および重免疫グロブリン鎖を含む）を含む二特異性ＩｇＧ抗体（例えば、ＩｇＧ１またはＩｇＧ４）である。
「Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ」は、ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲ、ＶＨおよびＶＬ、またはＨ１Ｈ７０１７ＮのＨＣおよびＬＣ（本明細書に記載されるそれらの変異体を含む）を含む、多特異的分子、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。
「Ｈ４Ｈ７０１７Ｎ」は、ＨＣＤＲおよびＬＣＤＲ、ＶＨおよびＶＬ、またはＨ４Ｈ７
０１７ＮのＨＣおよびＬＣ（本明細書に記載されるそれらの変異体を含む）を含む、多特異的分子、例えば、抗体または抗原結合断片を含む。
本発明の一実施形態では、多特異的分子に含まれるＴＭＰＲＳＳに特異的に結合する抗原結合ドメインは、
（１）
（ｉ）配列番号６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ１、配列番号８に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ２、および配列番号１０に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む重鎖可変ドメイン配列、および
（ｉｉ）配列番号１２に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ１、配列番号１４に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ２、および配列番号１６に示されるアミノ酸配列を含むＣＤＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変ドメイン配列；または
（２）
（ｉ）配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン配列、および
（ｉｉ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン配列；または
（３）
（ｉ）配列番号１７または１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン配列、および
（ｉｉ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン配列
を含む。
本発明の一実施形態では、多特異的抗体または断片は、２を超える異なる結合特異性（例えば、三特異的分子）、例えば、第１および／または第２の抗原結合ドメインと同一または異なる１つまたはそれ以上の追加の抗原結合ドメインを含む。
本発明の一実施形態では、多特異的分子は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗原結合部位に加えて、以下：Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２；Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１７２３Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ；Ｈ１Ｈ１１８２０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ２；Ｈ２ａＭ１１８２９Ｎ；Ｈ２Ｍ１１８３０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８３０Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１９０３Ｎ；Ｈ１Ｈ１４５７１Ｎ；Ｈ２ａ１４５７１Ｎ；Ｈ１Ｈ１１７０４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１１Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７３０Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３１Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３６Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４２Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４５Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４７Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４８Ｐ２；Ｈ１Ｈ１７９５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８
０１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８
２２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３４Ｂ；およびＨ１Ｈ１８３３５Ｂからなる群から選択される抗体からとったインフルエンザＨＡに特異的に結合する抗原結合部位を含み、これらは、国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１００８０７号に記載されている（例えば、ＣＤＲ－Ｈ、ＶＨまたはその重鎖；およびＣＤＲ－Ｌ、ＶＬまたはその軽鎖）。
本発明の一実施形態では、多特異的分子は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗原結合部位に加えて、インフルエンザグループＩＩ ＨＡタンパク質に特異的に結合する抗原結合部位、例えば、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＶＨおよびＶＬ（例えば、配列番号２４および２８）を含む抗原結合部位；またはＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号２５～２７）を含む重鎖免疫グロブリン；およびＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号２９～３１）を含む軽鎖免疫グロブリンを含む。
本発明の一実施形態では、多特異的分子は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗原結合部位に加えて、インフルエンザグループＩＩ ＨＡタンパク質に特異的に結合する抗原結合部位、例えば、Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＶＨおよびＶＬ（例えば、配列番号４０および４４）を含む抗原結合部位；またはＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号４１～４３）を含む重鎖免疫グロブリン；およびＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号４５～４７）を含む軽鎖免疫グロブリンを含む。
本発明の一実施形態では、多特異的分子は、ＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合する抗原結
合部位に加えて、インフルエンザグループＩ ＨＡタンパク質に特異的に結合する抗原結合部位、例えば、Ｈ１Ｈ１１７２９ＰのＶＨおよびＶＬ（例えば、配列番号３２および３６）を含む抗原結合部位；またはＨ１Ｈ１１７２９ＰのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号３３～３５）を含む重鎖免疫グロブリン；ならびにＨ１Ｈ１１７２９ＰのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号３７～３９）を含む軽鎖免疫グロブリンを含む。
本発明の一実施形態では、二特異的抗原結合断片は、第１のエピトープ（例えば、ＴＭＰＲＳＳ２）に対する結合特異性を有する第１のｓｃＦｖ（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７ＮのＶＨおよびＶＬを含む）、および第２の異なるエピトープに対する結合特異性を有する第２のｓｃＦｖ（例えば、抗インフルエンザＨＡ抗体のＶＨおよびＶＬを含む）を含む。例えば、本発明の一実施形態では、第１および第２のｓｃＦｖは、リンカー、例えば、ペプチドリンカー（例えば、ＧＳリンカー、例えば（ＧＧＧＧＳ）ｎ（配列番号４８）（ｎは、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である））で繋がれる。他の二重特異的抗原結合断片は、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎの重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む二重特異的ＩｇＧ抗体の、ならびに異なるエピトープに結合する別の抗体のＦ（ａｂ）２を含む。
治療方法
本発明は、治療または予防を必要とする対象（例えば、ヒト）に治療上有効量の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を投与することによって、ウイルス感染もしくは癌（例えば、前立腺癌）を治療または予防する方法を提供する。
インフルエンザウイルス感染は、本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質を対象に投与することによって、対象において治療または予防することができる。インフルエンザウイルスは、それらのコアタンパク質に基づいてＡ型、Ｂ型およびＣ型に分類される。Ａ型インフルエンザウイルスのサブタイプは、血球凝集素（ＨＡ）またはノイラミニダーゼ（ＮＡ）活性のいずれかを有するエンベロープ糖タンパク質によって決定される。Ａ型インフルエンザサブタイプを指定するために使用されるＡ型インフルエンザウイルスのいくつかのＨＡサブタイプ（例えば、ＨＡ１、ＨＡ２、ＨＡ３、ＨＡ４、ＨＡ５、ＨＡ６、ＨＡ７、ＨＡ８、ＨＡ９、ＨＡ１０、ＨＡ１１、ＨＡ１２、ＨＡ１３、ＨＡ１４、ＨＡ１５、ＨＡ１６、ＨＡ１７またはＨＡ１８－これらのサブタイプはＨ１、Ｈ２、Ｈ３などとして指定される）、およびＮＡのサブタイプ（例えば、ＮＡ１、ＮＡ２、ＮＡ３、ＮＡ４、ＮＡ５、ＮＡ６、ＮＡ７、ＮＡ８、ＮＡ９、ＮＡ１０またはＮＡ１１－これらのサブタイプはＮ１、Ｎ２、Ｎ３などとして指定される）が存在する。例えば、Ａ型インフルエンザウイルスＨ１Ｎ１およびＨ３Ｎ２は、一般的に公知であるヒト病原体である。ヒトは、一般的に、Ｈ１、Ｈ２またはＨ３、およびＮ１またはＮ２のサブタイプのウイルスに感染する。本発明は、本明細書において検討されるインフルエンザウイルスサブタイプによる感染を治療または予防する方法を含む。ＴＭＰＲＳＳ２に結合する多特異的抗体およびその抗原結合断片はまた、本発明の一実施形態では、例えば本明細書に記載されるサブタイプの、ＨＡおよび／またはＮＡに結合する。
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）の、ウイルス感染を治療または予防するための有効もしくは治療上有効な用量は、治療対象における感染の１つまたはそれ以上の兆候および／または症状を緩和するのに十分な抗体または断片の量を指し、このような兆候および／もしくは症状の退行もしくは消失を誘導することによるか、またはこのような兆候および／もしくは症状の進行を抑制することによるかを問わない。投薬量は、投与される対象の年齢およびサイズ、標的疾患、状態、投与経路などに依存して変化し得る。本発明の
一実施形態では、例えば、成人ヒト対象におけるウイルス感染を治療または予防するための、本発明の抗体またはその抗原結合断片の有効もしくは治療上有効な用量は、約０．０１～約２００ｍｇ／ｋｇ、例えば、最大約１５０ｍｇ／ｋｇである。本発明の一実施形態では、投薬量は、最大約１０．８または１１グラム（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１グラム）である。感染の重症度に応じて、治療の頻度および期間を調整することができる。特定の実施形態では、本発明の抗原結合タンパク質は、初期用量で投与され得、次いで、１つまたはそれ以上の二次用量が投与され得る。特定の実施形態では、初期用量は、初期用量とほぼ同じかまたはそれ未満であり得る量の、第２または複数のその後の用量の抗体または抗原結合断片の投与に続くことができ、その後の用量は、少なくとも１日～３日；少なくとも１週間、少なくとも２週間；少なくとも３週間；少なくとも４週間；少なくとも５週間；少なくとも６週間；少なくとも７週間；少なくとも８週間；少なくとも９週間；少なくとも１０週間；少なくとも１２週間；または少なくとも１４週間離れている。
本明細書で使用される場合、用語「対象」とは、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、ウマ、ヤギ、ウサギ）、好ましくはヒト、例えば、ウイルス感染または癌などの疾患または障害の予防および／または治療を必要とする哺乳動物を指す。対象は、ウイルス感染、例えば、インフルエンザ感染を有し得るか、または感染を発症する素因を有し得る。感染症を発症する素因がある対象、または感染症（例えば、インフルエンザウイルス）に罹患するリスクが高い対象には、自己免疫疾患による免疫不全の対象、免疫抑制療法（例えば、臓器移植後）を受けている対象、ヒト免疫不全症候群（ＨＩＶ）もしくは後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に罹患している対象、白血球を枯渇または破壊する貧血の形態を有する対象、放射線もしくは化学療法を受けている対象、または炎症性障害に罹患している対象が含まれる。さらに、非常に若年（例えば、５歳以下）または高齢（例えば、６５歳以上）の対象はリスクが高い。さらに、対象は、疾患の発生に近くにいる、例えば、対象は、密集した都市に居住することにより、またはウイルス感染が確認された、もしくは疑われる対象に近づくことにより、または雇用の選択（例えば、病院従事者、製薬研究者、感染地域への旅行者、または頻繁な飛行機利用者）によりウイルス感染を発症する危険性があり得である。
「治療する」または「治療すること」とは、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を、疾患または感染、例えば、ウイルス感染の１つまたはそれ以上の兆候または症状を有する対象に投与することを意味し、それらに対して、抗原結合タンパク質が、有効量もしくは治療上有効量または用量で対象に投与された場合に有効である（本明細書において検討される）。
本発明はまた、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を、このような感染を予防するために、ウイルス感染のリスクがある対象に予防的に投与することを包含する。受動的な抗体ベースの免疫予防法は、ウイルス感染から対象を予防するための有効な戦略であることが証明されている。例えば、Ｂｅｒｒｙら、Ｐａｓｓｉｖｅ ｂｒｏａｄ－ｓｐｅｃｔｒｕｍ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｉｍｍｕｎｏｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓ．Ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｒｅｓ Ｔｒｅａｔ．、２０１４；２０１４：２６７５９４．Ｅｐｕｂ
２０１４ Ｓｅｐ ２２；Ｊｉａｎｑｉａｎｇら、Ｐａｓｓｉｖｅ ｉｍｍｕｎｅ ｎｅｕｔｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ，Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ．、２０１２ Ｆｅｂｒｕａｒｙ；４巻（２号）：１７５～１８６頁；Ｐｒａｂｈｕら、Ａｎｔｉｖｉｒ Ｔｈｅｒ．、２００９；１４巻（７号）：９１１～２１、Ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｉｃａ
ｃｙ ｏｆ ａ ｃｈｉｍｅｒｉｃ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｆｏｒ Ｈ５ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ ａｇａｉｎｓｔ ｌｅｔｈａｌ Ｈ５Ｎ１ ｉｎｆｌｕｅｎｚａを参照されたい。「予防する」または「予防すること」とは、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を、対象の生体内における疾患または感染（例えば、ウイルス感染）の出現を阻害するために、対象に投与することを意味し、そのために、抗原結合タンパク質は、有効もしくは治療上有効な量または用量で対象に投与された場合に有効である（本明細書において検討される）。
本発明の一実施形態では、対象におけるウイルス感染の兆候または症状は、対象の生体内におけるウイルスの生存または増殖であり、これは、例えば、ウイルス力価アッセイ（例えば、胎児鶏卵におけるインフルエンザウイルス繁殖またはインフルエンザウイルス血球凝集アッセイ）によって決定される。本明細書では、ウイルス感染の他の兆候および症状について考察する。
本発明は、治療上有効量の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を、例えば、対象の生体内へのタンパク質の注入によって対象に投与することによりそれを必要とする対象（例えば、ヒト）においてウイルス感染（例えば、インフルエンザウイルスまたはコロナウイルス感染）を治療もしくは予防する、またはウイルス感染に続発する、以下：
・発熱または熱っぽい／悪寒；
・咳；
・咽頭痛；
・鼻水または鼻づまり；
・くしゃみ；
・筋肉または体の痛み；
・頭痛；
・倦怠感（疲労）；
・嘔吐；
・下痢；
・気道感染；
・胸部不快感；
・息切れ；
・気管支炎；および／または
・肺炎、
などのウイルス感染の少なくとも１つの兆候もしくは症状の退行しもしくは消失を誘導しまたは進行を抑制する方法を提供する。
また、本発明は、治療有効量のＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を対象に、例えば、対象の生体内にタンパク質を注入することによって投与することにより、対象における癌、例えば、転移性癌、例えば、前立腺癌（例えば、ＴＭＰＲＳＳ２：ＥＲＧ融合物の発現によって特徴付けられる）、結腸癌、肺癌、膵臓癌、尿路癌、乳癌、卵巣癌、前立腺腺癌、腎細胞癌、大腸腺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌および／または胸膜中皮腫を治療または予防する方法を含む。本発明の一実施形態では、対象はまた、さらなる治療剤、例えば、抗癌治療剤を伴って、ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質を投与される。本発明の一実施形態では、癌は、腫瘍であり、その細胞は、ＴＭＰＲＳＳ２またはその変異体を発現する。
組合せ剤および医薬組成物
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体およびその抗原結合断片（例えば
、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）の医薬組成物を製造するために、抗原結合タンパク質を薬学的に許容される担体または賦形剤と混合する。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．（１９８４）；Ｈａｒｄｍａｎら、（２００１）Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ
Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ、およびＷｉｌｋｉｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．；Ａｖｉｓら（編集）（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編集）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら（編集）（１９９０）Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ、ＮＹ；Ｗｅｉｎｅｒ ａｎｄ Ｋｏｔｋｏｓｋｉｅ（２０００）Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｎｄ Ｓａｆｅｔｙ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙを参照されたい。本発明の一実施形態では、医薬組成物は無菌である。このような組成物は、本発明の一部である。
本発明の範囲は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、その抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を含む、乾燥した、例えば、凍結乾燥された組成物、または薬学的に許容される担体を含むが実質的に水を欠くその医薬組成物を含む。
本発明のさらなる実施形態では、本明細書に開示される、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）に伴って、対象に投与されるさらなる治療剤は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’
Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ２００３（Ｔｈｏｍｓｏｎ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ；第５７版（Ｎｏｖ．１，２００２））に従って対象に投与される。
投与様式は、様々であり得る。投与経路には、経口、直腸、経粘膜、腸管、非経口；筋肉内、皮下、皮内、髄内、髄腔内、直接脳室内、静脈内、腹腔内、鼻腔内、眼内、吸入、注入、局所、皮膚、経皮または動脈内が含まれる。
本発明は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を投与するための方法であって、タンパク質を対象の生体内に導入する工程を含む方法を提供する。例えば、本方法は、注射器の針で対象の生体に穿刺し、抗原結合タンパク質を対象の生体内、例えば、対象の静脈、動脈、腫瘍、筋肉組織または皮下組織に注入する工程を含む。
本発明は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０ＮもしくはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）、ポリペプチド（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７ＮのＨＣ、ＬＣ、ＶＨもしくはＶＬ）、または本明細書に記載されるポリヌクレオチドもしくはベクター、または薬学的に許容される担体を含むその医薬組成物のいずれかを含む容器（例えば、プラスチックまたはガラスバイアル、例えば、キャップまたはクロマトグラフィーカラム、中空孔針または注射器シリンダを有するもの）を提供する。
本発明の一実施形態では、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）は、１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を伴っている。例えば、本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、抗ウイルス薬および／またはワクチンである。本明細書で使用される場合、用語「抗ウイルス薬」とは、対象におけるウイルス感染を治療、予防、または改善するために使用される任意の抗感染薬または治療を指す。用語「抗ウイルス薬」には、限定されないが、カチオン性ステロイド抗菌薬、ロイペプチン、アプロチニン、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、リバビリン、またはインターフェロン－アルファ２ｂが含まれる。さらなる治療剤を伴って、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎを投与することにより、上記治療または予防を必要とする対象におけるウイルス（例えば、インフルエンザ）感染を治療または予防する方法は、本発明の一部である。
例えば、本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、ワクチン、例えば、インフルエンザワクチンである。本発明の一実施形態では、ワクチンは、不活化／死滅ウイルスワクチン、生きた弱毒化ウイルスワクチンまたはウイルスサブユニットワクチンである。
例えば、本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、以下である：
Figure 2024009962000004
Figure 2024009962000005
Figure 2024009962000006
Figure 2024009962000007
Figure 2024009962000008
 Ｓｈｅｎら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ、１４２巻：１～１０頁（２０１７）を参照されたい。
本発明の一実施形態では、抗ウイルス薬は、インフルエンザウイルス、例えば、インフルエンザＨＡに特異的に結合する抗体または抗原結合断片である。例えば、本発明の一実施形態では、抗ＨＡ抗体は、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２；Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１７２３Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ；Ｈ１Ｈ１１８２０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ２；Ｈ２ａＭ１１８２９Ｎ；Ｈ２Ｍ１１８３０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８３０Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１９０３Ｎ；Ｈ１Ｈ１４５７１Ｎ；Ｈ２ａ１４５７１Ｎ；Ｈ１Ｈ１１７０４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１１Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７３０Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３１Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３６Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４２Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４５Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４７Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４８Ｐ２；Ｈ１Ｈ１７９５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５６Ｂ；Ｈ１Ｈ
１７９５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５９Ｂ；Ｈ１Ｈ
１８１６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３４Ｂ；またはＨ１Ｈ１８３３５Ｂのいずれか１つ；国際特許出願公開第ＷＯ２０１６／１００８０７号に記載され；またはその抗原結合断片であり、例えば、抗体または断片は、上述の抗インフルエンザＨＡ抗体のいずれかのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、ＶＬまたはその軽鎖）を含む軽鎖免疫グロブリン；ならびにＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、ＶＨまたはその重鎖）を含む重鎖を含む。
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２などのインフルエ
ンザグループＩＩ ＨＡタンパク質に結合する抗体もしくは抗原結合断片；またはＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＶＨおよびＶＬを含む抗体もしくは断片；またはＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号２５～２７）を含む重鎖免疫グロブリンおよびＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号２９～３１）を含む軽鎖免疫グロブリンである。「Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２」とは、このような配列を含む任意の抗グループＩＩ ＨＡ抗体を指す。
Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２
重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSGFSMNWVRQVPGKGLEWVSSISTSGNYMYYADSVKGRFTISRDNAKKSFSLQMNSLRAEDSAIYYCARGGGYNWNLFDYWGQGSLVTVSS（配列番号２４）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＧＦＴＦＳＧＦＳ（配列番号２５）
ＣＤＲ－Ｈ２：ＩＳＴＳＧＮＹＭ（配列番号２６）
ＣＤＲ－Ｈ３：ＡＲＧＧＧＹＮＷＮＬＦＤＹ（配列番号２７）
軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLNSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIP
DRFSGSGSGTDFTLTITRLESEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIK（配列番号２８）
ＣＤＲ－Ｌ１：ＱＳＬＮＳＮＹ（配列番号２９）
ＣＤＲ－Ｌ２：ＧＡＳ（配列番号３０）
ＣＤＲ－Ｌ３：ＱＱＹＧＮＳＰＬＴ（配列番号３１）
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２などのインフルエンザグループＩＩ ＨＡタンパク質に結合する抗体もしくは抗原結合断片；またはＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＶＨおよびＶＬを含む抗体もしくは断片；またはＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号４１～４３）を含む重鎖免疫グロブリンおよびＨ１Ｈ１４６１２Ｎ２のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号４５～４７）を含む軽鎖免疫グロブリンである。「Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２」とは、このような配列を含む任意の抗グループＩＩ ＨＡ抗体を指す。
Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２
重鎖可変領域
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFSFSGFSMNWVRQAPGKGLEWVSSISTSGNYMYY
ADSVKGRFTISRDNAKKSFSLQMNSLRAEDSAIYYCARGGGYNWNLFDYWGQGSLVTVSS（配列番号４０）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＧＦＳＦＳＧＦＳ（配列番号４１）
ＣＤＲ－Ｈ２：ＩＳＴＳＧＮＹＭ（配列番号４２）
ＣＤＲ－Ｈ３：ＡＲＧＧＧＹＮＷＮＬＦＤＹ（配列番号４３）
軽鎖可変領域
EIVLTQSPGTLSLSPGERATLSCRASQSLNSNYLAWYQQKPGQAPRLLIYGASSRATGIP
DRFSGSGSGADFTLTISRLESEDFAVYYCQQYGNSPLTFGGGTKVEIK（配列番号４４）
ＣＤＲ－Ｌ１：ＱＳＬＮＳＮＹ（配列番号４５）
ＣＤＲ－Ｌ２：ＧＡＳ（配列番号４６）
ＣＤＲ－Ｌ３：ＱＱＹＧＮＳＰＬＴ（配列番号４７）
本発明の一実施形態では、さらなる治療剤は、Ｈ１Ｈ１１７２９ＰなどのインフルエンザグループＩ ＨＡタンパク質に結合する抗体もしくは抗原結合断片；またはＨ１Ｈ１１７２９ＰのＶＨおよびＶＬを含む抗体もしくは断片；またはＨ１Ｈ１１７２９ＰのＣＤＲ
－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３（例えば、配列番号３３～３５）を含む重鎖免疫グロブリンおよびＨ１Ｈ１１７２９ＰのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３（例えば、配列番号３７～３９）を含む軽鎖免疫グロブリンである。「Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ」とは、このような配列を含む任意の抗グループＩ ＨＡ抗体を指す。
Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ
重鎖可変領域
QVQLVQSGAEVKKSGSSVKVSCKASGGTFSSYAISWVRQAPGQGLEWMGGIIPIFGTPSY
AQKFQDRVTITTDESTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARQQPVYQYNMDVWGQGTTVTVSS（配列番号３２）
ＣＤＲ－Ｈ１：ＧＧＴＦＳＳＹＡ（配列番号３３）
ＣＤＲ－Ｈ２：ＩＩＰＩＦＧＴＰ（配列番号３４）
ＣＤＲ－Ｈ３：ＡＲＱＱＰＶＹＱＹＮＭＤＶ（配列番号３５）
軽鎖可変領域
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNNLGWYQQKPLKAPKRLIYAASSLQSGVPS
RFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQYNNYPWTFGQGTKVEIK（配列番号３６）
ＣＤＲ－Ｌ１：ＱＧＩＲＮＮ（配列番号３７）
ＣＤＲ－Ｌ２：ＡＡＳ（配列番号３８）
ＣＤＲ－Ｌ３：ＬＱＹＮＮＹＰＷＴ（配列番号３９）
本発明の特定の実施形態では、さらなる治療剤は、アマンタジン、リマンタジン、オセルタミビル、ザナミビル、アプロチニン、ロイペプチン、カチオン性ステロイド抗菌薬、インフルエンザワクチン（例えば、死滅、生存、弱毒化全ウイルスまたはサブユニットワクチン）、およびインフルエンザウイルスに対する抗体（例えば、抗赤血球凝集素抗体）ではない。
用語「を伴って」は、成分、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片、ならびに別の薬剤、例えば、オセルタミビルは、例えば、同時送達のために、単一組成物に製剤化することができ、または２つもしくはそれ以上の組成物（例えば、キット）に別々に製剤化することができることを示す。各成分は、他の成分が投与される場合とは異なる時間で対象に投与することができ；例えば、各投与は、所与の時間にわたって間隔を置いて非同時に（例えば、別々にまたは連続的に）与えることができる。さらに、別個の成分は、同一のまたは異なる経路によって対象に投与される（例えば、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体またはその抗原結合断片。
キット
さらに、限定されないが、本明細書において検討される、さらなる治療剤を含む１つまたはそれ以上の追加の成分を伴って、限定されないが、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本明細書において検討される抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を含む１つまたはそれ以上の成分を含むキットが提供される。抗原結合タンパク質および／またはさらなる治療剤は、医薬組成物中で、単一組成物として、または２つもしくはそれ以上の組成物中で別々に、例えば、医薬上許容される担体とともに製剤化することができる。
本発明の一実施形態では、キットは、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）、または１つの容器（例えば、滅菌ガラスまたはプラスチックバイアル）中のその医薬組成物、および別の容器（例えば、滅菌ガラスまたはプラスチックバイアル）中のさらなる治療剤を含む。
別の実施形態では、キットは、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）、またはその医薬組成物を、単一の共通の容器内で、場合により医薬組成物中に一緒に製剤化された１つまたはそれ以上のさらなる治療剤と組み合わせて含む、本発明の組合せを含む。
キットが対象への非経口投与用の医薬組成物を含む場合、キットは、このような投与を行うためのデバイス（例えば、注入デバイス）を含むことができる。例えば、キットは、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体またはその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）を含む、上記で検討された１つまたはそれ以上の皮下注射針または他の注入デバイスを含むことができる。
キットは、キット中の医薬組成物および剤形に関する情報を含む添付文書を含むことができる。一般的に、このような情報は、封入された医薬組成物および投薬形態を効果的におよび安全に使用する際に患者および医師を助ける。例えば、本発明の組合せに関する以下の情報：薬物動態、薬力学、臨床試験、効能パラメータ、症状および用法、禁忌、警告、注意、副作用、過量投与、適切な用量および投与、供給方法、適切な保存条件、参考文献、製造業者／流通業者情報、および特許情報が、添付文書に提供される。
抗体の診断的使用
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体または抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）は、サンプル中のＴＭＰＲＳＳ２を検出および／または測定するために使用される。ＴＭＰＲＳＳ２のための例示的アッセイには、例えば、サンプルを本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質と接触させることを含み得、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質は、検出可能な標識もしくはレポーター分子で標識されるかまたはサンプルからＴＭＰＲＳＳ２を選択的に単離するための捕捉リガンドとして使用される。ＴＭＰＲＳＳ２と複合体を形成した抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質の存在は、サンプル中のＴＭＲＰＳＳ２の存在を示す。あるいは、標識されていない抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体を、それ自体が検出可能に標識されている二次抗体と組み合わせて用いることができる。検出可能な標識またはレポーター分子は、放射性同位体、例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、または１２５Ｉ；蛍光もしくは化学発光部分、例えば、フルオレセインイソチオシアネート、もしくはローダミン；または酵素、例えばアルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、西洋ワサビペルオキシダーゼ、もしくはルシフェラーゼであり得る。サンプル中のＴＭＰＲＳＳ２を検出または測定するために使用することができる具体的な例示的アッセイには、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、および蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）が含まれる。したがって、本発明は、サンプル中のＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドの存在を検出する方法であって、サンプルを抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質と接触させ、複合体の存在がＴＭＰＲＳＳ２の存在を示すＴＭＰＲＳＳ／抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質の存在を検出することを含む方法を含む。
本発明は、細胞上のＴＭＰＲＳＳ２の存在を検出するために、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質、例えば、本発明の抗体およびその抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ）を使用する細胞ベースのＥＬＩＳＡ法を含む。本発明の一実施形態では、本方法は、
（ｉ）固体表面（例えば、マイクロプレート）に固定化された細胞を接触させて、本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質を用いてＴＭＰＲＳＳ２の存在について試験する工程；
（ｉｉ）場合により、結合していない抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質を除去するために混合物を洗浄する工程；
（ｉｉｉ）抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質を、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質に結合する標識された二次抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程；
（ｉｖ）場合により、結合していない抗原結合タンパク質を除去するために複合体を洗浄する工程；および
（ｖ）二次抗体または断片上の標識の存在を検出する工程であって、標識の検出は、細胞がＴＭＰＲＳＳ２を含有することを示す工程
を含む。例えば、本発明は、サンプル中のＴＭＰＲＳＳ２＋細胞を同定するためのこのような細胞ベースのＥＬＩＳＡ法を含む。
本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）は、サンプル中のＴＭＰＲＳＳ２またはその断片の存在を検出するためのウエスタンブロットまたは免疫－タンパク質ブロット法で使用される。このような手順は、本発明の一部を形成し、例えば、以下の工程を含む：
（１）ＴＭＰＲＳＳ２の存在について試験されるサンプルを含む膜または他の固体基質を提供し、例えば、場合により、ＴＭＰＲＳＳ２の存在について試験されるサンプルからのタンパク質（例えば、サンプル中のタンパク質のＰＡＧＥまたはＳＤＳ－ＰＡＧＥ電気泳動分離から）を膜または他の固体基質上に、当該技術分野において公知である方法（例えば、セミドライブロッティングまたはタンクブロッティング）を用いて転写させ；ならびにＴＭＰＲＳＳ２またはその断片の存在について試験される膜または他の固体基質を、本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質と接触させること。
このような膜は、例えば、非変性ＰＡＧＥ（ポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲルまたはＳＤＳ－ＰＡＧＥ（ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動）ゲル中でＴＭＰＲＳＳ２の存在について試験されるタンパク質が転写された（例えば、ゲル中での電気泳動分離後）、ニトロセルロースまたはビニル系（例えば、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）））膜の形態をとることができる。膜を抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質と接触させる前に、膜は、場合により、例えば、脱脂粉乳などでブロックされ、膜上の非特異的タンパク質結合部位に結合する。
（２）未結合の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質および他の未結合の物質を除去するために、膜を１回またはそれ以上洗浄すること。
（３）結合した抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質を検出すること。
結合した抗原結合タンパク質の検出は、ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質が膜または基質上およびサンプル中に存在することを示す。結合した抗原結合タンパク質の検出は、抗原結合タンパク質を、検出可能に標識された二次抗体（抗免疫グロブリン抗体）と結合させ、次に、二次抗体標識の存在を検出することによって行うことができる。
本明細書に開示される抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質（例えば、抗体および抗原結合断片（例えば、Ｈ１Ｈ７０１７ＮまたはＨ４Ｈ７０１７Ｎ）））はまた、免疫組織化学用に使用することができる。このような方法は、本発明の一部を形成し、例えば、
（１）ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質の存在について試験される組織を、本発明の抗ＴＭＰＲＳＳ２抗原結合タンパク質と接触させる工程；および；
（２）組織上または組織内の抗原結合蛋白の検出する工程
を含む。
抗原結合タンパク質自体が検出可能に標識されている場合、それを直接検出することができる。あるいは、抗原結合タンパク質に、検出可能に標識された二次抗体を結合させ、次に、標識が検出される。
以下の実施例は、本発明の方法および組成物の製造および使用方法の完全な開示および
説明を当業者に提供するために記載されており、本発明者がそれらの発明とみなすものの範囲を限定することを意図していない。使用される数（例えば、量、温度など）の正確性を確保する努力がなされているが、いくつかの実験誤差および逸脱は考慮されるべきである。特に断らない限り、部は重量部であり、分子量は平均分子量であり、温度は摂氏であり、室温は約２５℃であり、圧力は大気圧であるかまたは大気圧に近い。
インビトロでの複数回複製
インフルエンザウイルスＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）－ＧＦＰのＣａｌｕ３、Ａ５４９、ＭＤＣＫおよびＨｅｐＧ２細胞における複製能を評価した。
Figure 2024009962000009
実験手順
Ｃａｌｕ－３細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ５５）、Ａ５４９細胞（ＡＴＣＣ ＣＣＬ－１８５）、ＭＤＣＫ細胞（ＩＲＲ ＦＲ－５８）およびＨｅｐＧ２細胞（ＡＴＣＣ ＨＢ－８０６５）を、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２培地中の９６ウェルプレートで４０，０００細胞／ウェルに希釈した。翌日、ＮＳセグメントにＧＦＰレポーター遺伝子を有するＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）（Ｂ．Ｍａｎｉｃａｓｓａｍｙら、「Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｉｎ ｖｉｖｏ ｄｙｎａｍｉｃｓ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ ｕｓｉｎｇ ａ ＧＦＰ ｒｅｐｏｒｔｅｒ ｖｉｒｕｓ」、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ
Ａ．、２０１０ Ｊｕｎ ２２；１０７巻（２５号）：１１５３１～６頁）を、３回の洗浄後に低ＩｇＧ ＢＳＡを有するＤＭＥＭ：Ｆ１２中の０．１および０．０１のＭＯＩ（感染多重度）で調製した。ウイルスを細胞上で１時間、３７℃でインキュベートし、その後、ウイルスを除去し、ウェルをさらに３回洗浄した。感染細胞数は、ＣＴＬ－ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ（登録商標）Ｓ６ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）で感染後２４、４８、７２および１４２時間で定量された。
結果の要約および結論
Ｃａｌｕ－３は、外因性トリプシンの非存在下でヒトインフルエンザウイルスの複数回複製を可能にすることが示されている不死化ヒト気道上皮細胞株である（Ｚｅｎｇら、「Ｈｉｇｈｌｙ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ａｖｉａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｈ５Ｎ１ ｖｉｒｕｓｅｓ ｅｌｉｃｉｔ ａｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｙｐｅ ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｈｕｍａｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．、８１巻、１２４３９～１２４４９頁（２００７））。さらに、Ｃａｌｕ－３細胞は、少なくともｍＲＮＡレベルでＴＭＰＲＳＳ２とＴＭＰＲＳＳ４の両方を発現するが、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ（ＨＡＴ）は発現しないことが示されている（Ｂｏｔｔｃｈｅｒ－Ｆｒｉｅｂｅｒｔｓｈａｕｓｅｒら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｂｙ ａｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ
ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ ＴＭＰＲＳＳ２」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．、８５巻、１５５４～１５６２頁（２０１１））。Ｃａｌｕ－３細胞が単塩基性切断部位を有する赤血球凝集素を有するインフルエンザウイルスのタンパク質分解活性化を支持することができることを確認するために、Ｃａｌｕ－３細胞におけるＨ１Ｎ１ ＧＦＰレポーターウイルスの増殖を分析し、トリプシン非存在下でＡ５４９（ヒト肺胞基底上皮）、ＭＤＣＫ（Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎臓）およびＨｅｐＧ２（ヒト肝臓癌）細胞を用いて経時的に複製を比較した。細胞を低ＭＯＩで感染させ、指示された時間点で、蛍光フォーカススポットを計数することによってウイルス力価を決定した。表２および図１は、Ａ５４９、ＭＤＣＫおよびＨｅｐＧ２細胞における低レベルの感染を示し、一方、Ｃａｌｕ－３細胞は、すべの時間点において有意に増加した力価を示す。Ｃａｌｕ－３細胞は、ｍＲＮＡレベルでＴＭＰＲＳＳ２およびＴＭＰＲＳＳ４を発現することが示されているが、ＴＭＰＲＳＳ２のノックダウンは、インフルエンザウイルス力価を１００～１，０００倍低下させた（Ｂｏｔｔｃｈｅｒ－Ｆｒｉｅｂｅｒｔｓｈａｕｓｅｒら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｂｙ ａｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ ＴＭＰＲＳＳ２」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．、８５巻、１５５４～１５６２頁（２０１１））。トリプシン非存在下でのＡ５４９、ＭＤＣＫおよびＨｅｐＧ２細胞におけるウイルス力価の低レベルは、おそらく切断されたウイルス（ニワトリの胚の卵から、またはトリプシンを用いたＭＤＣＫ培養から回収された）の添加によるものと考えられるが、別のＨＡ活性化プロテアーゼの存在が説明となる可能性がある。
Figure 2024009962000010
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
2. L. M. Reinke et al., Different residues in the SARS-CoV spike protein determine cleavage and activation by the host cell protease TMPRSS2. PLoS ONE. 12, e0179177 (2017). PMID: 27733646.
3. Y. Zhou et al., Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research. 116, 76-84 (2015). PMID:25666761.
4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID:26379044.
5. P. Zmora et al., Non-human primate orthologues of TMPRSS2 cleave and activate the influenza virus hemagglutinin. PLoS ONE. 12, e0176597 (2017). PMID: 28493964.
6. E. Bottcher-Friebertshauser, D. A. Stein, H.-D. Klenk, W. Garten, Inhibition
of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). ). PMID: 21123387.
7. S. Bertram et al., TMPRSS2 and TMPRSS4 facilitate trypsin-independent spread
of influenza virus in Caco-2 cells. Journal of Virology. 84, 10016-10025 (2010)
. PMID: 20631123.
8. C. Tarnow et al., TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropism and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. Journal of Virology (2014), May;88(9):4744-51.doi:10.1128/JVI.03799-13. PMID: 24522916.
9. E. Bottcher et al., Proteolytic Activation of Influenza Viruses by Serine Proteases TMPRSS2 and HAT from Human Airway Epithelium. Journal of Virology. 2006 Oct;80(19):9896-8. PMID: 16973594.
10. B. Manicassamy et al., Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11531-6. doi: 10.1073/pnas.0914994107. PMID: 20534532 .
11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an attenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体Ｈ１Ｈ７０１７Ｎはインフルエンザのｉｎ ｖｉｔｒｏでの拡大を阻止する
Ｃａｌｕ－３細胞におけるインフルエンザウイルスＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）の力価を低下させる種々な抗体の能力を評価した。
Figure 2024009962000011
実験手順
Ｃａｌｕ－３細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ５５）を、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２培地中の９６ウェルプレートで４０，０００細胞／ウェルに希釈した。翌日、モノクローナル抗体を、低ＩｇＧ ＢＳＡを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２中で１６６．７ｎＭに希釈し、３７℃および５％ＣＯ２で３時間、細胞に添加した。ｍＡｂ溶液を除去し、細胞を０．００１のＭＯＩでＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）で感染させた。ウイルスを５％ＣＯ２中で１時間、３７℃で細胞上でインキュベートし、その後、ウイルスを除去し、培地を１６６．７ｎＭのｍＡｂを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２で置換した。２４時間
後および４８時間後、培地をｍＡｂを含有する新鮮な培地で置換し、７２時間後に細胞をＰＢＳで２回洗浄した。次に、細胞をＰＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで固定し、１：１０００希釈の抗ＮＰ一次抗体を用いてウイルスを検出した。細胞を１時間インキュベートし、次に洗浄し、１：２０００希釈の二次希釈を添加した。感染細胞数は、ＣＴＬ－ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ（登録商標）Ｓ６ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）で定量された。
結果の要約および結論
Ｃａｌｕ－３は、外因性トリプシンの非存在下でヒトインフルエンザウイルスの複数回複製を可能にすることが示されている不死化ヒト気道上皮細胞株である（Ｚｅｎｇら、「Ｈｉｇｈｌｙ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ａｖｉａｎ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ｈ５Ｎ１ ｖｉｒｕｓｅｓ ｅｌｉｃｉｔ ａｎ ａｔｔｅｎｕａｔｅｄ ｔｙｐｅ ｉ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｐｏｌａｒｉｚｅｄ ｈｕｍａｎ ｂｒｏｎｃｈｉａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．、２００７ Ｎｏｖ；８１巻（２２号）：１２４３９～４９頁）。さらに、Ｃａｌｕ－３細胞は、少なくともｍＲＮＡレベルでＴＭＰＲＳＳ２とＴＭＰＲＳＳ４の両方を発現するが、ＴＭＰＲＳＳ１１Ｄ（ＨＡＴ）は発現しないことが示されている（Ｂｏｔｔｃｈｅｒ－Ｆｒｉｅｂｅｒｔｓｈａｕｓｅｒら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｂｙ ａｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ ＴＭＰＲＳＳ２」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．、８５巻、１５５４～１５６２頁（２０１１））。Ｃａｌｕ－３細胞は、インフルエンザウイルスのタンパク質分解活性化を支持するが、ＴＭＰＲＳＳ２特異的モノクローナル抗体、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎを用いてＴＭＰＲＳＳ２の阻害を本明細書で試験した。細胞を１６６．７ｎＭのＨ１Ｈ７０１７Ｎで処理した後７２時間にわたるＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）の増殖を分析した。ウイルス力価は、蛍光フォーカススポットを計数することによって決定した。表４および図２は、抗体Ｈ１Ｈ７０１７Ｎによる治療後の力価の低下を示す。Ｃａｌｕ－３細胞は、ｍＲＮＡレベルでＴＭＰＲＳＳ２およびＴＭＰＲＳＳ４を発現することが示されているが、ＴＭＰＲＳＳ２のノックダウンは、インフルエンザウイルス力価を１００～１，０００倍低下させた（Ｂｏｔｔｃｈｅｒ－Ｆｒｉｅｂｅｒｔｓｈａｕｓｅｒら、「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ
ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｉｒｗａｙ ｃｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅｓ ｂｙ ａｎ ａｎｔｉｓｅｎｓｅ ｐｅｐｔｉｄｅ－ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ ｏｌｉｇｏｍｅｒ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ ｈｅｍａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ－ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅａｓｅ ＴＭＰＲＳＳ２」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ．、８５巻、１５５４～１５６２頁（２０１１））。ｍＡｂ非存在下での既存のウイルス力価の低レベルは、おそらく切断されたウイルス（ニワトリ胚卵から、またはトリプシンを用いたＭＤＣＫ培養から回収）の添加によるものであったが、抗ＴＭＰＲＳＳ２ ｍＡｂ処理にもかかわらず、別のＨＡ活性化プロテアーゼの存在もまたウイルスの存在を説明する可能性がある。
Figure 2024009962000012
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
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4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID:26379044.
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of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). ). PMID: 21123387.
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11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an attenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
ＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ、ＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ｈＴＭＰＲＳＳ２、およびＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ＭｆＴＭＰＲＳＳ２細胞を用いるＦＡＣＳ分析
抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎが、ＴＭＰＲＳＳ２を発現するＭＤＣＫ細胞またはＴＭＰＲＳＳ２を発現しないＭＤＣＫ細胞に結合する能力を評価した。
Figure 2024009962000013
実験手順
ドキシサイクリンによる誘導に際して、ＭＤＣＫ（Ｍａｄｉｎ Ｄａｒｂｙイヌ腎臓）細胞においてヒトおよびカニクイザルＴＭＰＲＳＳ２（ｈＴＭＰＲＳＳ２およびｍｆＴＭＰＲＳＳ２）を発現させるために細胞株を開発した。ＭＤＣＫ細胞を形質導入して、修飾されたテトラサイクリン制御トランスアクチベータータンパク質（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を安定に発現させ、得られた細胞株をＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ細胞株と命名した。ＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ細胞株を、誘導性プロモーターの制御下で、ｈＴＭＰＲＳＳ２（Ｖ１６０Ｍを有するＮＰ＿００５６４７．３）またはｍｆＴＭＰＲＳＳ２（Ｓ１２９Ｌ、Ｎ２５１Ｓ、Ｉ４１５Ｖ、Ｒ４３１Ｑ、Ｄ４９２Ｇを有するＲｅｆ ｓｅｑ ＸＰ＿０１５３０２３１１．１）を含有する構築物で形質導入し、細胞株をＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ｈＴＭＰＲＳＳ２およびＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ｍｆＴＭＰＲＳＳ２と命名した。安定な細胞株を、２μｇ／ｍＬピューロマイシンの有無にかかわらず、１０％ＦＢＳ、ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン／ストレプトマイシン／グルタミン、５００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８
を補足したＤＭＥＭを含有する増殖培地中で維持した。
フローサイトメトリーによる細胞結合分析のために、細胞を増殖培地に播種し、１μｇ／ｍＬのドキシサイクリンとともに１６時間インキュベートして、ＴＭＰＲＳＳ２の発現を誘導した。細胞をＡｃｃｕｔａｓｅを用いて脱着し、ＰＢＳ中の１％ＦＢＳに再懸濁する。抗体を５００ｎＭから２５ｐＭに連続希釈し、各濃度の抗体を１×１０６細胞とともに４℃で３０分間インキュベートした。細胞に抗体を添加しない条件を含めた。一次抗体とのインキュベーション後、細胞を、１：１０００のアロフィコシアニンコンジュゲートした抗ヒトＩｇＧ二次抗体で４℃にて３０分間染色した。細胞をＢＤ ＣｙｔｏＦｉｘ（商標）を用いて固定し、ＣｙｔｏＦＬＥＸフローサイトメーターを用いて分析した。未染色および二次抗体単独の対照はまた、すべての細胞株について含められた。生細胞について蛍光の幾何平均値をＦｌｏｗＪｏソフトウエアを用いて測定し、その結果を、抗体による細胞結合のＥＣ５０値を得るために、Ｐｒｉｓｍ ７ソフトウエア（ＧｒａｐｈＰａｄ）を用いた非線形回帰（４パラメータロジスティックス）を用いて分析した。
図３に示されるように、本発明の抗ｈＴＭＰＲＳＳ２抗体であるＨ１Ｈ７０１７Ｎは、それぞれ４６０ｐＭおよび１．０６ｎＭのＥＣ５０値でＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ｈＴＭＰＲＳＳ２およびＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ／ｍｆＴＭＰＲＳＳ２に結合した。Ｈ１Ｈ７０１７Ｎは、ＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ細胞に有意な結合を示さなかった。無関係なアイソタイプ対照抗体である対照ｍＡｂ１は、試験した細胞株のいずれにも結合を示さなかった。
２５℃および３７℃で測定した異なるＴＭＰＲＳＳ２試薬に結合する抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体のＢｉａｃｏｒｅ結合動態
精製された抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体に結合する種々のＴＭＰＲＳＳ２試薬の平衡解離定数（ＫＤ）を、リアルタイム表面プラズモン共鳴ベースのＢｉａｃｏｒｅ ４０００バイオセンサを用いて測定した。結合研究はすべて、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．０５％ｖ／ｖ界面活性剤Ｔｗｅｅｎ－２０、ｐＨ７．４（ＨＢＳ－ＥＴ）泳動緩衝液（２５℃および３７℃）において行われた。最初に、Ｂｉａｃｏｒｅ ＣＭ５センサチップ表面は、抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体を捕捉するために、ウサギ抗マウスＦｃ特異的ポリクローナル抗体（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ カタログ番号ＢＲ１００８３８）とアミンカップリングさせることによって誘導体化した。結合研究は、Ｃ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグで発現させたヒトＴＭＰＲＳＳ２細胞外ドメイン（ｈＴＭＰＲＳＳ２．ｍｍｈ）、およびＣ末端ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグで発現させたサルＴＭＰＲＳＳ２細胞外ドメイン（ｍｆＴＭＰＲＳＳ２．ｍｍｈ）について行われた。最初に、異なる濃度のＨＭＭ－ｈＴＭＰＲＳＳ２およびＨＭＭ－ｍｆＴＭＰＲＳＳ２（１００ｎＭ－６．２５ｎＭ；４倍系列希釈）を、ＨＢＳ－ＥＴ泳動緩衝液に調製し、３０μＬ／分の流速で２．５分間、抗マウスＦｃ捕捉された抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体表面上に注入し、一方、モノクローナル抗体を結合したＴＭＰＲＳＳ２試薬の解離をＨＢＳ－ＥＴ泳動緩衝液中で７分間モニターした。結合速度（ｋａ）および解離速度（ｋｄ）は、Ｓｃｒｕｂｂｅｒ ２．０ｃ曲線フィッティングソフトウエアを用いて質量輸送制限を有する１：１結合モデルにリアルタイム結合センサグラムを適合させることにより決定された。結合解離平衡定数（ＫＤ）および解離半減期（ｔ１／２）は、速度論的速度から次のように計算された：
Figure 2024009962000014
２５℃および３７℃での本発明の異なる抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体と結合するＨＭＭ－ｈＴＭＰＲＳＳ２またはＨＭＭ－ｍｆＴＭＰＲＳＳ２の結合動態パラメータを表６～９に示す。
２５℃で、抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体は、表６に示されるように、２．８１ｎＭのＫＤ値でＨＭＭ－ｈＴＭＰＲＳＳ２に結合した。３７℃で、抗ＨＭＭ－ｈＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体は、表７に示されるように、９．３１ｎＭのＫＤ値でＨＭＭ－ｈＴＭＰＲＳＳ２に結合した。
２５℃で、抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体は、表８に示されるように、５６．０ｎＭのＫＤ値でＨＭＭ－ｍｆＴＭＰＲＳＳ２に結合した。３７℃で、抗ＴＭＰＲＳＳ２モノクローナル抗体は、表９に示されるように、１４０ｎＭのＫＤ値でＨＭＭ－ｍｆＴＭＰＲＳＳ２に結合した。
ＴＭＰＲＳＳ２タンパク質
ｈＴＭＰＲＳＳ２ノブ＿ｍｍｈ（Ｗ１０６－Ｒ２５５）．ｍｍｈ：
アミノ酸１～１５０：ヒトＴＭＰＲＳＳ２のアミノ酸１０６～２５５（Ｖ１６０Ｍを有する受入番号ＮＰ＿００５６４７．３）
アミノ酸：１５１～１７８：ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ
Figure 2024009962000015
 （配列番号２０；ｍｙｃタグは下線が付され、Ｈｉｓ６タグは二重下線が付される）
ｍｆＴＭＰＲＳＳ２ノブ＿ｍｍｈ（Ｗ１０６－Ｒ２５５）．ｍｍｈ：
アミノ酸１～１５０：サルＴＭＰＲＳＳ２のアミノ酸１０６～２５５（受託番号ＸＰ＿００５５４８７００．１、Ｓ１２９Ｌ、Ｎ２５１Ｓ）
アミノ酸１５１～１７８：ｍｙｃ－ｍｙｃ－ヘキサヒスチジンタグ
Figure 2024009962000016
 （配列番号２１；ｍｙｃタグは下線が付され、Ｈｉｓ６タグは二重下線が付される）
結果
Figure 2024009962000017
Figure 2024009962000018
Figure 2024009962000019
Figure 2024009962000020
インフルエンザＨ１、Ｈ３、およびＦｌｕＢ株のインビトロでのインフルエンザ拡大
この実施例では、種々のタイプのインフルエンザがＣａｌｕ－３細胞のインビトロ培養物にわたって拡大する能力、およびこの拡大における抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体の効果を決定
した。
Figure 2024009962000021
実験手順
Ｃａｌｕ－３細胞を、５％ＦＢＳを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２培地中の９６ウェルプレートに４０，０００細胞／ウェルで播種した。翌日、インフルエンザウイルス株を、予め決定したＭＯＩ（表１１を参照されたい）に希釈し、抗体を１００μｇ／ｍＬに希釈した。これらの実験では、抗ＨＡおよび抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体は、異なる作用機序を有し、したがって、これらの抗体を適切に試験するための実験手順は異なっていた。抗ＨＡ抗体を、個別のインフルエンザウイルス株とともに３７℃で１時間、別々のプレート中で予めインキュベートした。プレインキュベーション期間後、抗体／ウイルス混合物を１時間、Ｃａｌｕ－３細胞に添加した。抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体を、非感染Ｃａｌｕ－３細胞とともに３７℃で３時間、プレインキュベートした。プレインキュベーション期間後、抗ＴＭＰＲＳＳ
２抗体で１時間、プレインキュベートされたＣａｌｕ－３細胞にウイルスを添加した。１時間の感染後、細胞をＰＢＳで３回洗浄し、新しい培地とともに新鮮な抗体を各ウェルに添加した。感染後２４時間および４８時間にさらなる抗体を添加した。感染後７２時間で、細胞を抗ＮＰで染色し、ＣＴＬ－ＩｍｍｕｎｏＳｐｏｔ（登録商標）Ｓ６ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｍｉｔｅｄ、Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ、ＯＨ）で定量した。
Figure 2024009962000022
Figure 2024009962000023
結果の要約および結論
Ｃａｌｕ－３は、外因性トリプシンの非存在下でヒトインフルエンザウイルスの複数回複製を可能にすることが示されている不死化ヒト気道上皮細胞株である（Ｚｅｎｇら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、８１巻：１２４３９～１２４４９頁（２００７））。さらに、Ｃａｌｕ－３細胞は、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体が試験されているため、これらの実験に必須であるＴＭＰＲＳＳ２を発現することが示されている（Ｂｏｔｔｃｈｅｒ－Ｆｒｉｅｂｅｒｔｓｈａｕｓｅｒら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、８５巻：１５５４～１５６２頁（２０１１））。これらの実験では、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体であるＨ１Ｈ７０１７Ｎが、異なるインフルエンザ株の拡大を防ぐことができるかどうかを調べた。さらに、陽性対照として異なる株に対する対応する抗ＨＡ抗体を実施した。予想されたように、抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体の存在下で初期感染があったが、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎは、Ｈ１＿ＰＲ３４、Ｈ１＿ＣＡ０９、Ｈ１＿Ｂｒｉｓ、Ｈ９Ｎ２、およびＨ３Ｎ２の感染の拡大を防ぐことに成功した。これは、抗ＴＭＰＲＳＳ２処理細胞と感染対照との間の感染細胞数の差を調べることによって観察することができる（表１２）。抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体は、対照ウェルと処理ウェルの感染細胞数が同じであるため、いずれのＢ型インフルエンザ株においても拡大を防止することができないと結論付けられた。対照的に、抗ＨＡ抗体をウイルスとプレインキュベートしたところ、初期感染を予防した。このことは、
感染細胞数を比較することによっても観察され得る。感染細胞の計数をＣＴＬデバイスで行い、下記の表に報告する。
Figure 2024009962000024
Figure 2024009962000025
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
2. L. M. Reinke et al., Different residues in the SARS-CoV spike protein determine cleavage and activation by the host cell protease TMPRSS2. PLoS ONE. 12, e0179177 (2017).PMID: 28636671.
3. Y. Zhou et al., Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research. 116, 76-84 (2015). PMID: 25666761.
4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID: 26379044.
5. P. Zmora et al., Non-human primate orthologues of TMPRSS2 cleave and activate the influenza virus hemagglutinin. PLoS ONE. 12, e0176597 (2017). PMID: 28493964.
6. E. Bottcher-Friebertshauser, D. A. Stein, H.-D. Klenk, W. Garten, Inhibition
of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). PMID: 21123387.
7. S. Bertram et al., TMPRSS2 and TMPRSS4 facilitate trypsin-independent spread
of influenza virus in Caco-2 cells. Journal of Virology. 84, 10016-10025 (2010). PMID: 20631123.
8. C. Tarnow et al., TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropism and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. Journal of Virology (2014), doi:10.1128/JVI.03799-13. PMID: 24522916.
9. E. Bottcher et al., Proteolytic Activation of Influenza Viruses by Serine Proteases TMPRSS2 and HAT from Human Airway Epithelium. Journal of Virology. 80, 9896-9898 (2006). PMID: 16973594.
10. Manicassamy et al., Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11531-6. doi: 10.1073/pnas.0914994107. Epub 2010 Jun 7. PMID: 20534532.
11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an attenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
ＴＭＰＲＳ２２ヒト化マウスにおけるＨ１Ｈ７０１７Ｎ単独による処置の効果
ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスをＨ１Ｎ１インフルエンザウイルス感染から保護する抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体の能力を評価した。
Figure 2024009962000026
Figure 2024009962000027
実験手順
これらの実験は、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作された５～８週齢の雄および雌マウスで行われた。マウスにＨ１Ｎ１の１５０プラーク形成単位（ＰＦＵ
）を負荷した。 マウスを２００μＬのケタミン：キシラジン（１２ｍｇ／ｍｌ：０．５ｍｇ／ｍｌ）で腹腔内注入により鎮静し、次いで２０μＬのウイルスを鼻腔内に感染させた。抗体は、感染の１日前に皮下（ＳＣ）に、または感染後（ＰＩ）様々な日に静脈内（ＩＶ）に送達させた。抗体投薬スケジュールは、実験間で異なった（表１５）。体重は、ＰＩの１４日目まで毎日測定し、マウスは出発体重の２０％減少時に屠殺された。結果は、生存率として報告される。
Figure 2024009962000028
Figure 2024009962000029
結果の要約および結論
ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスは、致死量のインフルエンザに感染し得ることが示されている。これらの実験の目的は、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎが、Ａ型インフルエンザグループ１に対してヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを保護し得ることを実証することであった。この抗体は、予防および治療モデルにおいて試験された。Ｈ１Ｈ７０１７Ｎでの処理は、両方の実験において、アイソタイプ対照（Ｈ１Ｈ１２３８Ｎ）で処理されたマウスよりも生存率が高かった（図４および５）。予防実験では、Ｈ１Ｈ１２３８Ｎで処理されたマウスの生存率は０％であり、ＰＩの－１日目に処理されたマウスの生存率は８５．７％であり、ＰＩの０日目にＨ１Ｈ７０１７Ｎで処理されたマウスの生存率は１００％であった。治療モデルでは、Ｈ１Ｈ１２３８Ｎ処理グループは２５％の生存率をもたらしたが、一方、ＰＩの０～３日目にＨ１Ｈ７０１７Ｎで処理されたグループは１００％の生存率をもたらした。データを表１６にまとめた。Ｈ１Ｈ７０１７Ｎは、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスにおいて効能を示す。
Figure 2024009962000030
Figure 2024009962000031
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
2. L. M. Reinke et al., Different residues in the SARS-CoV spike protein determine cleavage and activation by the host cell protease TMPRSS2. PLoS ONE. 12, e0179177 (2017). PMID: 28636671.
3. Y. Zhou et al., Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research. 116, 76-84 (2015). PMID: 25666761.
4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID: 26379044.
5. P. Zmora et al., Non-human primate orthologues of TMPRSS2 cleave and activate the influenza virus hemagglutinin. PLoS ONE. 12, e0176597 (2017). PMID: 28493964.
6. E. Bottcher-Friebertshauser, D. A. Stein, H.-D. Klenk, W. Garten, Inhibition
of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). PMID: 21123387.
7. S. Bertram et al., TMPRSS2 and TMPRSS4 facilitate trypsin-independent spread
of influenza virus in Caco-2 cells. Journal of Virology. 84, 10016-10025 (2010)
. PMID: 20631123.
8. C. Tarnow et al., TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropism and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. Journal of Virology (2014), doi:10.1128/JVI.03799-13. PMID: 24522916.
9. E. Bottcher et al., Proteolytic Activation of Influenza Viruses by Serine Proteases TMPRSS2 and HAT from Human Airway Epithelium. Journal of Virology. 80, 9896-9898 (2006). PMID: 16973594.
10. Manicassamy et al., Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11531-6. doi: 10.1073/pnas.0914994107. Epub 2010 Jun 7. PMID: 20534532.
11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an attenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
ＴＭＰＲＳＳ２ヒト化マウスモデルにおける抗ＴＭＰＲＳＳ２ ｍＡｂ、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ活性
ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスをＨ３Ｎ２インフルエンザウイルス感染から保護する抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体の能力を評価した。
Figure 2024009962000032
Figure 2024009962000033
実験手順
ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作された１１週齢の雄および雌マウスに、Ｈ３Ｎ２の２０，０００プラーク形成単位（ＰＦＵ）を負荷した。マウスを２００μＬのケタミン：キシラジン（１２ｍｇ／ｍｌ：０．５ｍｇ／ｍｌ）で腹腔内注入により鎮静し、次に２０μＬのウイルスを鼻腔内に感染させた。感染後（ＰＩ）の１日目または２日目に、マウスに抗体を静脈内注入した。マウスの体重を測定し、感染後（ＰＩ）の１４日目まで毎日観察した。マウは出発体重の２５％減少時に屠殺された。
結果の要約および結論
幅は、インフルエンザ治療を検討する場合の重要な質である。抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体Ｈ１Ｈ７０１７ＮがＡ型インフルエンザグループ１に対して有効であることは既に実証されている。この実験の目的は、Ｈ１Ｈ７０１７ＮがＡ型インフルエンザグループ２に対してヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを保護し得ることを実証することであった。ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを致死量のＨ３Ｎ２で感染させ、ＰＩの１日目または２日目に処置した。いずれの治療グループも、感染した対照よりも高い生存率を有した。ＰＩの１日目で処置されたマウスの生存率は１００％であり、５０％生存したＰＩの２日目で処置されたグループよりも高かったが、一方、未処置マウスの生存は０％であった。すべてのマウスは、ＰＩの５～６日目の間に死亡した。生存率のグラフを図６に示し、生存率％を表１９に要約する。これらの結果は、Ｈ３Ｎ２致死モデルにおいてＨ１Ｈ７０１７が転帰を改善することを実証した。
Figure 2024009962000034
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
2. L. M. Reinke et al., Different residues in the SARS-CoV spike protein determine cleavage and activation by the host cell protease TMPRSS2. PLoS ONE. 12, e0179177 (2017). PMID: 28636671.
3. Y. Zhou et al., Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research. 116, 76-84 (2015). PMID: 25666761.
4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID: 26379044.
5. P. Zmora et al., Non-human primate orthologues of TMPRSS2 cleave and activate the influenza virus hemagglutinin. PLoS ONE. 12, e0176597 (2017). PMID: 28493964.
6. E. Bottcher-Friebertshauser, D. A. Stein, H.-D. Klenk, W. Garten, Inhibition
of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). PMID: 21123387.
7. S. Bertram et al., TMPRSS2 and TMPRSS4 facilitate trypsin-independent spread
of influenza virus in Caco-2 cells. Journal of Virology. 84, 10016-10025 (2010). PMID: 20631123.
8. C. Tarnow et al., TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropi
sm and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. Journal of Virology (2014), doi:10.1128/JVI.03799-13. PMID: 24522916.
9. E. Bottcher et al., Proteolytic Activation of Influenza Viruses by Serine Proteases TMPRSS2 and HAT from Human Airway Epithelium. Journal of Virology. 80, 9896-9898 (2006). PMID: 16973594.
10. Manicassamy et al., Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11531-6. doi: 10.1073/pnas.0914994107. Epub 2010 Jun 7. PMID: 20534532.
11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an attenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように作製されたマウスの感染（対ＷＴ）
Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルスに感染したヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスの生存を評価し、野生型（ＷＴ）マウスの生存と比較した。
Figure 2024009962000035
実験手順
実験は、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質または野生型同腹仔を発現するように操作された７．５～８週齢の雄および雌マウスで行われた。マウスにＡ／Ｐｕｅｒｔｏ Ｒｉｃｏ／０８／１９３４（Ｈ１Ｎ１）の１５０、７５０、または１，５００プラーク形成単位（ＰＦＵ）を負荷した。マウスを２００μＬのケタミン：キシラジン（１２ｍｇ／ｍｌ：０．５ｍｇ／ｍｌ）で腹腔内注入により鎮静し、次に２０μＬのウイルスを鼻腔内に感染させた。体重は、ＰＩの１４日目まで毎日測定し、マウスは出発体重の２０％減少時に屠殺された。結果は、生存率として報告される（図７）。
結果の要約および結論
インフルエンザのインビボモデルにおいて抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体の治療効能を試験するために、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを作製した。この実験では、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスと、歴史的株のＨ１Ｎ１の１５０、７５０または１，５００ＰＦＵに感染した野生型マウスの生存率を比較した。ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスおよび野生型マウスの生存率は、３つの感染グループすべてにおいて０％であった。すべてのマウスは、ＰＩの５日目～８日目の間に死亡し、高ウイルス用量を受けたマウスは、低ウイルス用量を受けたマウスよりも早く死亡した。ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスの生存パターンは、野生型マウスと類似した。これは、ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスが、ＴＭＰＲＳＳ２特異的抗
体の有効性を評価するためのインフルエンザのインビボモデルとして使用できることを示す。表２１を参照されたい。
Figure 2024009962000036
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
2. L. M. Reinke et al., Different residues in the SARS-CoV spike protein determine cleavage and activation by the host cell protease TMPRSS2. PLoS ONE. 12, e0179177 (2017). PMID: 28636671.
3. Y. Zhou et al., Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research. 116, 76-84 (2015). PMID: 25666761.
4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID: 26379044.
5. P. Zmora et al., Non-human primate orthologues of TMPRSS2 cleave and activate the influenza virus hemagglutinin. PLoS ONE. 12, e0176597 (2017). PMID: 28493964.
6. E. Bottcher-Friebertshauser, D. A. Stein, H.-D. Klenk, W. Garten, Inhibition
of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). PMID: 21123387.
7. S. Bertram et al., TMPRSS2 and TMPRSS4 facilitate trypsin-independent spread
of influenza virus in Caco-2 cells. Journal of Virology. 84, 10016-10025 (2010). PMID: 20631123.
8. C. Tarnow et al., TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropi
sm and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. Journal of Virology (2014), doi:10.1128/JVI.03799-13. PMID: 24522916.
9. E. Bottcher et al., Proteolytic Activation of Influenza Viruses by Serine Proteases TMPRSS2 and HAT from Human Airway Epithelium. Journal of Virology. 80, 9896-9898 (2006). PMID: 16973594.
10. Manicassamy et al., Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11531-6. doi: 10.1073/pnas.0914994107. Epub 2010 Jun 7. PMID: 20534532.
11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an attenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
Ｈ３Ｎ２による感染後のマウスにおけるＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２とＨ１Ｈ７０１７Ｎの組合せによる治療の効果
Ｈ３Ｎ２インフルエンザウイルス感染からヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを保護する抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体と抗インフルエンザ抗体の組合せの能力を評価した。
Figure 2024009962000037
Figure 2024009962000038
実験手順
ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作された８週齢の雄および雌マウスに、Ａ／Ａｉｃｈｉ／２／６８（ＨＡ，ＮＡ）×Ａ／ＰＲ／８／３４、リアソートされたＸ－３１（Ｈ３Ｎ２）の２０，０００プラーク形成単位（ＰＦＵ）を負荷した。マウスを２００μＬのケタミン：キシラジン（１２ｍｇ／ｍｌ：０．５ｍｇ／ｍｌ）で腹腔内注入により鎮静し、次に２０μＬのウイルスを鼻腔内に感染させた。感染後（ＰＩ）の４日目
に、マウスに抗体を静脈内注入した。体重は、ＰＩの１４日目まで毎日測定し、マウスは出発体重の２５％減少時に屠殺された。結果は、生存率として報告される。
結果の要約および結論
個々に、ＴＭＰＲＳＳ２抗体、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ、および広いＡ型インフルエンザグループ２抗体、Ｈ１Ｈ１４６１１Ｎ２は、Ｈ３Ｎ２の歴史的株を用いて負荷された致死的マウスに対して治療効能を有することが示されている。また、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎと広範なＡ型インフルエンザグループ１抗体であるＨ１Ｈ１１７２９Ｐを組み合わせることにより、致死的Ｈ１Ｎ１負荷により感染されたマウスの生存は、いずれかの単独よりも少ない総抗体で処理した後に有意に増加させることができることも示されている。この実験の目的は、Ｈ１Ｈ７０１７ＮとＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２の併用による相乗効果を評価することであった。図８に示されるように、ＰＩの４日目にｈＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体で処理された４匹のマウスのうち３匹が、ＰＩの７日目までに死亡した。１０ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２を投薬した場合には５匹の動物のうちの３匹が生存し、１０ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７Ｎを投与した場合には５匹の動物のうち４匹が生存した。５ｍｇ／ｋｇの各抗体であるＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２とＨ１Ｈ７０１７Ｎの組合せで投薬した場合、生存率は４０％であった。２．５ｍｇ／ｋｇの各抗体であるＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２とＨ１Ｈ７０１７Ｎを組み合わせて処理されたマウスの１００％が負荷に対して生存した。致死的なＨ３Ｎ２負荷に感染したマウスの生存は、高濃度の組合せ抗体またはいずれかの抗体単独と比較して、低濃度のＨ１Ｈ７０１７ＮとＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２の組合せによって増加した。生存率を表２４に要約する。
Figure 2024009962000039
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
2. L. M. Reinke et al., Different residues in the SARS-CoV spike protein determine cleavage and activation by the host cell protease TMPRSS2. PLoS ONE. 12, e0179177 (2017). PMID: 28636671.
3. Y. Zhou et al., Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research. 116, 76-84 (2015). PMID: 25666761.
4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isofor
m 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID: 26379044.
5. P. Zmora et al., Non-human primate orthologues of TMPRSS2 cleave and activate the influenza virus hemagglutinin. PLoS ONE. 12, e0176597 (2017). PMID: 28493964
6. E. Bottcher-Friebertshauser, D. A. Stein, H.-D. Klenk, W. Garten, Inhibition
of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). PMID: 21123387.
7. S. Bertram et al., TMPRSS2 and TMPRSS4 facilitate trypsin-independent spread
of influenza virus in Caco-2 cells. Journal of Virology. 84, 10016-10025 (2010). PMID: 20631123.
8. C. Tarnow et al., TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropism and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. Journal of Virology (2014), doi:10.1128/JVI.03799-13. PMID: 24522916.
9. E. Bottcher et al., Proteolytic Activation of Influenza Viruses by Serine Proteases TMPRSS2 and HAT from Human Airway Epithelium. Journal of Virology. 80, 9896-9898 (2006). PMID: 16973594.
10. Manicassamy et al., Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11531-6. doi: 10.1073/pnas.0914994107. Epub 2010 Jun 7. PMID: 20534532.
11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an attenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
Ｈ１Ｎ１による感染後のマウスにおけるＨ１Ｈ１１７２９ＰとＨ１Ｈ７０１７Ｎの組合せによる処置の効果
Ｈ１Ｎ１インフルエンザウイルスによる感染からヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを保護する抗ＴＭＰＲＳＳ２抗体と抗インフルエンザ抗体の組合せの能力を評価した。
Figure 2024009962000040
Figure 2024009962000041
実験手順
ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作された５週齢の雄および雌マウスに、Ｈ１Ｎ１の１，５００プラーク形成単位（ＰＦＵ）を負荷した。ウイルスは、２００μＬのケタミン：キシラジン（１２ｍｇ／ｍｌ：０．５ｍｇ／ｍｌ）でマウスを鎮静させ、２０μＬのウイルスを鼻腔内に送達することによって送達された。感染後（ＰＩ）の３日目に、マウスに抗体を静脈内注入した。体重は、ＰＩの１４日目まで毎日測定し、マウスは出発体重の２５％減少時に屠殺された。
結果の要約および結論
個々に、ＴＭＰＲＳＳ２抗体、Ｈ１Ｈ７０１７Ｎ、および広いＡ型インフルエンザグループ１抗体、Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐは、Ｈ１Ｎ１の歴史的株を用いて負荷された致死的マウスに対して治療効能を有することが示されている。しかしながら、この実験の目的は、組み合わせた抗体の相乗効果を評価することであった。ＰＩの３日目にｈＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体で処理されたすべてのマウスは、ＰＩの６日目までに死亡した。動物が５ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ１１７２９ＰまたはＨ１Ｈ７０１７Ｎを受けた場合、それぞれ４０％および０％の動物が感染から生存した。しかしながら、２．５ｍｇ／ｋｇの各抗体であるＨ１Ｈ１１７２９ＰおよびＨ１Ｈ７０１７Ｎの組合せは、６０％の生存率をもたらした。１ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ７０１７Ｎと２ｍｇ／ｋｇのＨ１Ｈ１１７２９Ｐ（全３ｍｇ／ｋｇ）の組合せを用いて処理されたマウスの８０％が負荷に対して生存した。致死的なＨ１Ｎ１負荷により感染されたマウスの生存は、Ｈ１Ｈ７０１７ＮとＨ１Ｈ１１７２９Ｐの組合せを介して、単独よりも少ない総抗体による処置後に有意に増加した（図９および表２７を参照されたい）。
Figure 2024009962000042
参考文献
1. K. Shirato, K. Kanou, M. Kawase, S. Matsuyama, Clinical Isolates of Human Coronavirus 229E Bypass the Endosome for Cell Entry. Journal of Virology. 91, e01387-16 (2017). PMID: 27733646.
2. L. M. Reinke et al., Different residues in the SARS-CoV spike protein determine cleavage and activation by the host cell protease TMPRSS2. PLoS ONE. 12, e0179177 (2017). PMID: 28636671.
3. Y. Zhou et al., Protease inhibitors targeting coronavirus and filovirus entry. Antiviral Research. 116, 76-84 (2015). PMID: 25666761.
4. P. Zmora, A.-S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, S. Pohlmann, TMPRSS2 Isoform 1 Activates Respiratory Viruses and Is Expressed in Viral Target Cells. PLoS ONE. 10, e0138380 (2015). PMID: 26379044.
5. P. Zmora et al., Non-human primate orthologues of TMPRSS2 cleave and activate the influenza virus hemagglutinin. PLoS ONE. 12, e0176597 (2017). PMID: 28493964.
6. E. Bottcher-Friebertshauser, D. A. Stein, H.-D. Klenk, W. Garten, Inhibition
of influenza virus infection in human airway cell cultures by an antisense peptide-conjugated morpholino oligomer targeting the hemagglutinin-activating protease TMPRSS2. Journal of Virology. 85, 1554-1562 (2011). PMID: 21123387.
7. S. Bertram et al., TMPRSS2 and TMPRSS4 facilitate trypsin-independent spread
of influenza virus in Caco-2 cells. Journal of Virology. 84, 10016-10025 (2010). PMID: 20631123.
8. C. Tarnow et al., TMPRSS2 is a host factor that is essential for pneumotropism and pathogenicity of H7N9 influenza A virus in mice. Journal of Virology (2014), doi:10.1128/JVI.03799-13. PMID: 24522916.
9. E. Bottcher et al., Proteolytic Activation of Influenza Viruses by Serine Proteases TMPRSS2 and HAT from Human Airway Epithelium. Journal of Virology. 80, 9896-9898 (2006). PMID: 16973594.
10. Manicassamy et al., Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 Jun 22;107(25):11531-6. doi: 10.1073/pnas.0914994107. Epub 2010 Jun 7. PMID: 20534532.
11. H. Zeng et al., Highly pathogenic avian influenza H5N1 viruses elicit an at
tenuated type i interferon response in polarized human bronchial epithelial cells. Journal of Virology. 81, 12439-12449 (2007). PMID: 17855549.
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
本明細書に引用されたすべての参考文献は、各個別の刊行物、データベースの記入（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤの記入）、特許出願、または特許が、参照により組み入れられるように具体的におよび個別に示された場合と同程度に、参照により組み入れられる。この参照による組み入れの陳述は、たとえこのような引用が参照による組み込みの専用の陳述に直ちに隣接していなくても、個々の刊行物、データベースの記入（例えば、Ｇｅｎｂａｎｋ配列またはＧｅｎｅＩＤの記入）、特許出願、または特定された特許の各々およびすべてに関連することを出願人が意図している。もしあれば、参照による組み込みの専用の陳述を明細書に含めることは、参照による組み込みのこの一般的な陳述を如何なる意味においても弱めるものではない。本明細書中の参考文献の引用は、参考文献が関連する先行技術であることを認めることを意図したものではなく、また、これらの刊行物または文献の内容もしくは日付に関する自認を構成するものでもない。

Claims (30)

  1. ヒトＴＭＰＲＳＳ２に特異的に結合するヒト抗原結合タンパク質。
  2. 抗体またはその抗原結合断片である、請求項１に記載の抗原結合タンパク質。
  3. （ａ）配列番号２、１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖のＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、およびＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；ならびに／または
    （ｂ）配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖のＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、およびＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域
    を含む、請求項１または２に記載の抗原結合タンパク質。
  4. （ａ）配列番号２、１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン可変領域；および／または
    （ｂ）配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域
    を含む、請求項１～３のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
  5. （ａ）配列番号２、１７もしく１９に示されるアミノ酸配列および配列番号２、１７もしく１９に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含む重鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２およびＣＤＲ－Ｈ３を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；ならびに／または
    （ｂ）配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列および配列番号４もしくは１８に示されるアミノ酸配列と少なくとも９０％のアミノ酸配列同一性を含む軽鎖免疫グロブリンのＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２およびＣＤＲ－Ｌ３を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域を含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
  6. （ａ）アミノ酸配列：ＱＳＩＳＳＷ（配列番号１２）を含むＣＤＲ－Ｌ１、
    （ｂ）アミノ酸配列：ＫＡＳ（配列番号１４）を含むＣＤＲ－Ｌ２、および／もしくは
    （ｃ）アミノ酸配列：ＱＱＹＮＳＹＳＹＴ（配列番号１６）を含むＣＤＲ－Ｌ３
    を含む重鎖免疫グロブリン可変領域；ならびに／または
    （ａ）アミノ酸配列：ＧＦＴＦＳＳＹＧ（配列番号６）を含むＣＤＲ－Ｈ１、
    （ｂ）アミノ酸配列：ＩＷＮＤＧＳＹＶ（配列番号８）を含むＣＤＲ－Ｈ２、
    （ｃ）アミノ酸配列：ＡＲＥＧＥＷＶＬＹＹＦＤＹ（配列番号１０）を含むＣＤＲ－Ｈ３を含む軽鎖免疫グロブリン可変領域
    を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
  7. （ａ）配列番号１７もしくは１９に示されるアミノ酸配列を含む重鎖免疫グロブリン、もしくは配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変領域；
    および／または
    （ｂ）配列番号１８に示されるアミノ酸配列を含む軽鎖免疫グロブリン、もしくは配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変領域
    を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
  8. ＴＭＰＲＳＳ２への結合をめぐって、請求項１～７のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質と競合し、および／またはＴＭＰＲＳＳ２上の同一の、もしくは重複するエピトープに結合する抗原結合タンパク質。
  9. 多特異的である、請求項１～８のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
  10. 以下の特性：
    ・ＴＭＰＲＳＳ２発現細胞におけるインフルエンザウイルスの増殖を阻害する；
    ・ＴＭＰＲＳＳ発現細胞の表面に結合する；
    ・ＴＭＰＲＳＳ２を発現しないＭＤＣＫ／Ｔｅｔ－ｏｎ細胞に有意に結合しない；
    ・約２５℃で約２．８１×１０－９ＭのＫＤでヒトＴＭＰＲＳＳ２に結合する；
    ・約３７℃で約９．３１×１０－９ＭのＫＤでヒトＴＭＰＲＳＳ２に結合する；
    ・約２５℃で約５．６０×１０－８ＭのＫＤでカニクイザルＴＭＰＲＳＳ２に結合する；・約３７℃で約１．４０×１０－７ＭのＫＤでカニクイザルＴＭＰＲＳＳ２に結合する；・インビトロでの細胞のインフルエンザウイルス感染の拡大を制限する；および／または・ヒトＴＭＰＲＳＳ２タンパク質を発現するように操作されたマウスを、インフルエンザウイルス感染によって引き起こされる死から保護する
    のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項１～９のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質。
  11. ＴＭＰＲＳＳ２ポリペプチドに結合した、請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質を含む複合体。
  12. 請求項１～１０のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質またはその免疫グロブリン鎖を作製する方法であって、
    （ａ）前記抗原結合タンパク質の免疫グロブリン鎖をコードする１つもしくはそれ以上のポリヌクレオチドを導入する工程；
    （ｂ）該ポリヌクレオチドの発現に適した条件下で宿主細胞を培養する工程；
    （ｃ）場合により、該宿主細胞、および／または該宿主細胞が増殖される培地から該抗原結合タンパク質もしくは免疫グロブリン鎖を単離する工程
    を含む前記方法。
  13. 宿主細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞である、請求項１２に記載の方法。
  14. 請求項１２～１３のいずれか１項に記載の方法の生成物である抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖。
  15. ポリペプチドであって、
    （ａ）配列番号２に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＨドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３；または
    （ｂ）配列番号４に示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン鎖のＶＬドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３
    を含む前記ポリペプチド。
  16. 請求項１５に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド。
  17. 請求項１６に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
  18. 請求項１～１０および１４～１７のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質または免疫グロブリン鎖またはポリペプチドまたはポリヌクレオチドまたはベクターを含む宿主細胞。
  19. さらなる治療剤を伴って、請求項１～１０および１４のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質を含む組成物またはキット。
  20. 請求項１～１０および１４のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質、ならびに薬学的に許容される担体、および場合によりさらなる治療剤を含む医薬組成物。
  21. 抗ウイルス薬またはワクチンであるさらなる治療剤が伴う、請求項１９～２０のいずれか１項に記載の組成物またはキット。
  22. さらなる治療剤は、レジパシビル、ソホスブビル、レジパシビルとソホスブビルの組合せ、オセルタミビル、ザナミビル、リバビリンおよびインターフェロン－アルファ２ｂ、インターフェロン－アルファ２ａ、抗癌剤、ならびにインフルエンザＨＡに特異的に結合する抗体またはその抗原結合断片からなる群から選択されるメンバー；ならびに／またはＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２；Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１７２３Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ；Ｈ１Ｈ１１８２０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ２；Ｈ２ａＭ１１８２９Ｎ；Ｈ２Ｍ１１８３０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８３０Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１９０３Ｎ；Ｈ１Ｈ１４５７１Ｎ；Ｈ２ａ１４５７１Ｎ；Ｈ１Ｈ１１７０４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１１Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７３０Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３１Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３６Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４２Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４５Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４７Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４８Ｐ２；Ｈ１Ｈ１７９５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０
    ８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２
    ８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８２９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８３３４Ｂ；およびＨ１Ｈ１８３３５Ｂからなる群から選択される抗体またはその抗原結合断片である、請求項１９～２０のいずれか１項に記載の組成物またはキット。
  23. 請求項１～１０、１４および１９～２２のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質もしくは組成物を含む容器または注入デバイス。
  24. それを必要とする対象における、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、ＳＡＲＳ－Ｃｏウイルス、ＭＥＲＳ－Ｃｏウイルス、パラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルスもしくはＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による癌もしくは感染を治療または予防する方法であって、請求項１～１０および１４のいずれか１項に記載の治療上有効量の抗原結合タンパク質を投与する工程を含む前記方法。
  25. 前立腺癌、結腸癌、肺癌、膵臓癌、尿路癌、乳癌、卵巣癌、前立腺腺癌、腎細胞癌、結腸直腸腺癌、肺腺癌、肺扁平上皮癌および／もしくは胸膜中皮腫である癌を治療または予防する、請求項２４に記載の方法。
  26. 対象は１つまたはそれ以上のさらなる治療剤を投与される、請求項２４～２５のいずれか１項に記載の方法。
  27. 対象は、抗ウイルス薬またはワクチンである１つもしくはそれ以上のさらなる治療剤を投与される、請求項２６に記載の方法。
  28. レジパスビル、ソホスブビル、レジパスビルとソホスブビルの組合せ、オセルタミビル、ザナミビル、リバビリンおよびインターフェロン－アルファ２ｂ、インターフェロン－アルファ２ａ、ならびにインフルエンザＨＡに特異的に結合する抗体もしくはその抗原結合断片からなる群から選択されるメンバー；ならびに／またはＨ１Ｈ１４６１１Ｎ２；Ｈ１Ｈ１４６１２Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１７２３Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２９Ｐ；Ｈ１Ｈ１１８２０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８２９Ｎ２；Ｈ２ａＭ１１８２９Ｎ；Ｈ２Ｍ１１８３０Ｎ；Ｈ１Ｈ１１８３０Ｎ２；Ｈ１Ｈ１１９０３Ｎ；Ｈ１Ｈ１４５７１Ｎ；Ｈ２ａ１４５７１Ｎ；Ｈ１Ｈ１１７０４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１１Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７１７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２４Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７２７Ｐ；Ｈ１Ｈ１１７３０Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３１Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７３６Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４２Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４４Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４５Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４７Ｐ２；Ｈ１Ｈ１１７４８Ｐ２；Ｈ１Ｈ１７９５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６７
    Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１７９９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８００９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０７９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０８９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８０９９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１００Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１０９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１１９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１２９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１３９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１４９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１５９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６０Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６１Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６２Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６３Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６４Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６５Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６６Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６７Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６８Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１６９Ｂ；Ｈ１Ｈ１８１７０
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  29. 請求項１～１０および１４のいずれか１項に記載の抗原結合タンパク質を対象の生体に投与する方法であって、該対象の生体に該抗原結合タンパク質を注入する工程を含む前記方法。
  30. 抗原結合タンパク質は、対象の生体に皮下、静脈内または筋肉内に注入される、請求項２９に記載の方法。
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