JP2023548430A - 抗ｇｄｆ１５抗体及びがんの処置のための投薬レジメン - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗GDF15抗体及び抗GDF15抗体を使用するヒト患者におけるがんの処置のための投薬レジメンに関する。本発明者らは、GDF-15が組織への主にTリンパ球の付着及び進入を遮断する機序を同定した。それ故、本発明の抗体を使用するGDF-15の遮断で腫瘍組織へのエフェクターT細胞進入を促し、それにより、ヒト患者におけるがんの処置を可能とする新規の処置アプローチが本発明により確立された。
Description
本発明は、抗GDF15抗体及び抗GDF15抗体を使用するがんを有するヒト対象におけるがんの処置のための投薬レジメンに関する。
GDF-15は、食欲調節、代謝、細胞及び組織生存、並びに免疫寛容における機能が記載されているTGF-ベータスーパーファミリーの多様なメンバーである。GDF-15は、25kDa (2×112aa)の二量体成熟GDF-15及び組織中に存在する2×18kDa (2×167aa)のプロペプチドに切断されるプロタンパク質として生成されるホモ二量体である(Tsai 2018)。
現在までにGDF-15の活性の2つの主なカテゴリーが記載されている。第1のカテゴリーは代謝効果に関し、即ちGDF-15は、食物摂取行動の変化を介して悪液質を媒介して、食欲不振を誘導する(Johnen 2007)。この効果は、2017年後半に記載されたGFRALと命名された脳幹特異的受容体により媒介される(Emmerson 2017)。対照的に、第2のカテゴリーは免疫調節効果に関し、即ちGDF-15は、妊娠における免疫寛容(Tongら 2004)、組織傷害(Chungら 2017)及び炎症(Abulizi 2016)、自己免疫疾患並びに腫瘍逃避のメディエーターであることが示された。GDF-15は、白血球インテグリン活性化を阻害し、それにより、それらの浸潤を予防する(Kempf 2011)。
近年、GDF-15は、生理学的な及び病態生理学的な状況、並びに特にがんにおいて不可欠な免疫調節的役割を果たすらしいという証拠が増加している。がん細胞にとって、そのような免疫細胞忌避機構を利用及び「ハイジャック」して、腫瘍微環境への免疫細胞進入を遮断し、免疫系ががん細胞を除去することを結果的に予防することは自然に非常に魅力的であろう。これと合致して、近年、様々ながんタイプにおける高いGDF-15血清レベルはより短い全生存期間と相関すること、及びGDF-15は様々な腫瘍タイプにおける患者生存についての独立した因子であることを指し示す多数の刊行物が現れている(Wischhusenら、2020)。
上昇したGDF-15レベルががん患者において頻繁に報告されている。起源となる10の解剖学的部位からの150の癌腫を46の正常組織と比較したマイクロアレイベース研究において、GDF-15は最も高いレベルの腫瘍関連(過剰)発現を示しており(Welsh 2003)、いくつかの研究はGDF-15血清レベル及びがんにおける応答/予後を相関させている。
追加的に、2つの異なるアカデミック黒色腫研究グループを伴う2つの専有的な分析は、GDF-15レベルはまたPD-1アンタゴニストに対する応答と相関するらしいことを指し示している。
指し示されるように、がん組織、困難な状態の正常臓器組織及び胎盤は、全ての場合において最も高い可能性としてそれぞれの組織への過度の免疫細胞浸潤を予防するために、GDF-15を過剰発現することが公知である。それ故、上記の組織により産生されるGDF-15は、血管T細胞接着及び内皮遊出を実質的に低減させて、それぞれの組織へのT細胞進入又はその即時の近接性を予防すると本発明者らは考えた。
抗GDF-15抗体は動物モデルにおいて良性の及びよく許容される安全性プロファイルを一般に示すが、この作用モードは、ヒトの処置のための好適な投薬レジメンの提供を目的とする場合に様々な潜在的なリスクを自然にもたらす。
抗GDF-15抗体のための合理的な組合せパートナーは、T細胞活性化化合物、例えば抗PD-1/PD-L1チェックポイント阻害剤であろう。そのような化合物の有効性は実質的に増強されうる。しかし、それらを抗GDF-15中和抗体のある特定の投薬レジメンと組み合わせた場合に潜在的にそれらの毒性もまた増強されうる。
課題となる第2の潜在的な分野は、困難な状態の臓器のための臓器保護におけるGDF-15の生理学的役割である。GDF-15が抗GDF-15抗体を使用して抑制され、臓器の困難(例えば心筋梗塞、感染症、他の重大な臓器損傷)が起こった場合、免疫細胞による過度の臓器浸潤及び望ましくない組織障害/破壊が起こる可能性がある。
課題となる第3の潜在的な分野は、GDF-15のための個々のマウスノックアウトモデルにおいて為された発見が希少であることである(Wischhusen 2020)。
更に、腫瘍細胞に対する抗体薬物の細胞傷害性効果をサポートする2つの重要な機序は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)及び補体依存性細胞傷害性(CDC)である。両方の機序は、内因性の健常細胞における望ましくない効果の原因となって、抗体標的を発現させるか、又は抗体に非特異的に結合しうる。
これに関して、ADCCは、標的がん細胞を殺傷するための重要な機序であり、結合したキラー細胞の活性化を結果としてもたらす、免疫細胞(大抵はナチュラルキラー細胞)上のヒトFcγRIIIa受容体へのある特定の抗体薬物の結合に基づく。それにより、腫瘍細胞上の標的抗原の認識及び結合並びに抗体による標的細胞及び免疫細胞の間の連結はADCC誘導のために必須である。標的及び免疫細胞の架橋は、ADCC MOA(作用機序)経路の活性化及び最後に細胞溶解に繋がる。
患者に安全に投与可能であり、及び長期安定性の全ての基準を満たす、前記抗体用の安定な製剤を提供することは更に重要である。
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本発明は、ヒト患者の治療的処置における使用のための安全な及び有効な組成物を提供するという満たされていない臨床的な必要性を克服することを目的とする。
本発明は、前記抗体のための安全な及び安定な製剤を更に提供する。
大規模な実験試験に基づいて、驚くべきことに抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)も補体依存性細胞傷害性(CDC)も本発明の抗GDF15抗体の抗がん効果に実質的に寄与しないことを本出願の発明者らは見出した。
GDF-15は、組織へのTリンパ球の付着及び進入を遮断する。GDF-15を遮断する本発明の抗GDF15抗体を用いて、抗がん効果に対するADCC又はCDCのいかなる寄与もなしに、がん組織へのエフェクターT細胞進入を促す処置アプローチが確立された。これは、任意のT細胞活性化剤、例えばチェックポイント阻害剤の有効性を実質的に増加させるはずであり、そのため、単独又はチェックポイント阻害剤との組合せのいずれかでの、有効な免疫療法を提供することを可能とするはずである。
同時に、ADCCもCDCも抗がん効果に寄与しないという本発明者の発見は、がんに対して有効にADCC及び/又はCDCを誘導せずに、安全性を全体的に増加させる抗GDF-15抗体を使用することを可能とする。
それ故、本発明の抗GDF-15抗体は、特に安全であり、そのため驚くべきことにがんに対する完全な有効性を安全性と組み合わせる。
更に、本出願人はまた、ヒト患者の有利な処置を可能とする抗GDF15抗体の初めての投薬レジメンを提供する。
よって、本発明は、以下の好ましい実施形態を提供する:
項目1 ヒト患者においてがん及び/又はがん悪液質を処置する方法における使用のための、抗GDF-15抗体を含む組成物。
項目2 前記抗GDF-15抗体が、0.3、1.0、3.0、10.0又は20.0mg/kg、好ましくは3、10又は20mg/kg、より好ましくは10mg/kgの用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで投与され、前記サイクルが2週の期間であり、並びに前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、項目1に記載の組成物。
項目3 前記抗GDF-15抗体が、10～20mg/kg、好ましくは20mg/kgの用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで投与され、前記サイクルが4週の期間であり、並びに前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、項目1に記載の組成物。
項目4 前記抗GDF-15抗体が、10～20mg/kgの用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで投与され、前記サイクルが3週の期間であり、並びに前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、項目1に記載の組成物。
項目5 前記抗体が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を誘導しない、及び/又は補体依存性細胞傷害性(CDC)を誘導しない、項目1～4のいずれか一項に記載の組成物。
項目6 前記抗GDF-15抗体がIgG4アイソタイプ抗体である、項目1～5のいずれか一項に記載の組成物。
項目7 前記抗体がヒンジ安定化突然変異を含む、項目6に記載の組成物。
項目8 前記ヒンジ安定化突然変異がS228P突然変異である、項目7に記載の組成物。
項目9 前記抗GDF-15抗体が、配列番号1に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、配列番号2に示されるアミノ酸配列により表されるCDR2領域及び配列番号3に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号4に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、アミノ酸配列ser-ala-serにより表されるCDR2領域及び配列番号5に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目1～8のいずれか一項に記載の組成物。
項目10 前記抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号6により表されるアミノ酸配列又は配列番号6に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号7により表されるアミノ酸配列又は配列番号7に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目1～9のいずれか一項に記載の組成物。
項目11 前記抗体の重鎖が、配列番号8により表されるアミノ酸配列又は配列番号8に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖が、配列番号9により表されるアミノ酸配列又は配列番号9に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目1～10のいずれか一項に記載の組成物。
項目12 前記抗GDF-15抗体が、CHO細胞中での発現により得られうる、項目1～11のいずれか一項に記載の組成物。
項目13 前記患者の血清/血漿中のGDF-15の濃度が、投与サイクルの終了時に10ng/mLより低い、項目1～12のいずれか一項に記載の組成物。
項目14 前記患者の血清中のGDF-15の濃度が、投与サイクルの終了時に2ng/mLより低い、項目13に記載の組成物。
項目15 前記患者の血清中のGDF-15の濃度が、投与サイクルの終了時に0.5ng/mLより低い、項目13に記載の組成物。
項目16 前記投与サイクルが3週の期間であり、及び前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、項目1～15のいずれか一項に記載の組成物。
項目17 前記投与サイクルが4週の期間であり、及び前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、項目1～15のいずれか一項に記載の組成物。
項目18 前記投薬レジメンが、複数のサイクル及び任意選択的に最大52回の投与サイクルからなる、項目1～15のいずれか一項に記載の組成物。
項目19 前記投薬レジメンが26～52回の投与サイクルからなる、項目18に記載の組成物。
項目20 前記投薬レジメンが最大34回の投与サイクルからなる、項目16に記載の組成物。
項目21 前記投薬レジメンが17～34回の投与サイクルからなる、項目20に記載の組成物。
項目22 前記投薬レジメンが最大26回の投与サイクルからなる、項目17に記載の組成物。
項目23 前記投薬レジメンが12～26回の投与サイクルからなる、項目22に記載の組成物。
項目24 前記抗GDF-15抗体が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、項目1～23のいずれか一項に記載の組成物。
項目25 前記チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は抗CD40抗体からなる群から選択される、項目24に記載の組成物。
項目26 前記チェックポイント阻害剤が、前記GDF-15抗体と同じ投薬レジメンにおいて投与される、項目24又は25に記載の組成物。
項目27 前記チェックポイント阻害剤が、GDF-15抗体の前記投与に先立って投与される、項目24～26のいずれか一項に記載の組成物。
項目28 前記チェックポイント阻害剤が、GDF-15抗体の前記投与に先立つ120分以内に投与される、項目27に記載の組成物。
項目29 前記チェックポイント阻害剤が、GDF-15抗体の前記投与に先立つ30分以内に投与される、項目28に記載の組成物。
項目30 前記がんが、全ての脳のがん(神経膠腫を含む)、神経系の全てのがん、黒色腫、肺がん、肝臓がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、卵巣がん、乳がん、腎細胞癌、骨及び軟組織腫瘍(例えばユーイング肉腫を含む)、非小細胞肺がん及び小細胞肺がん、口唇がん、鼻咽頭がん、喉頭がん、咽頭がん、任意の種類の頭頸部がん、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、膀胱がん、任意の種類の尿路上皮がん、精巣のがん、甲状腺がん、腎臓がん、胆嚢及び総胆管がん、多発性骨髄腫、食道がん、胃、結腸直腸、直腸及び肛門がんを含む胃腸腫瘍、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、乳癌、並びに原発不明の癌腫、並びに任意の他の種類のヒトがんからなる群から選択され、並びに前記使用が任意選択的にまた、がん悪液質の処置のための使用である、項目1～29のいずれか一項に記載の組成物。
項目31 前記抗GDF-15抗体の前記用量が静脈内に投与される、項目1～30のいずれか一項に記載の組成物。
項目32 抗GDF-15抗体であって、前記抗体が、ヒンジ安定化突然変異を有するIgG4アイソタイプ抗体であり、及び前記抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号6により表されるアミノ酸配列又は配列番号6に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号7により表されるアミノ酸配列又は配列番号7に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記抗GDF-15抗体。
項目33 前記抗体の重鎖が、配列番号8により表されるアミノ酸配列又は配列番号8に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性、好ましくは少なくとも95%の同一性、より好ましくは少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖が、配列番号9により表されるアミノ酸配列又は配列番号9に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性、好ましくは少なくとも95%の同一性、より好ましくは少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、項目32に記載の抗GDF-15抗体。
項目34 前記ヒンジ安定化突然変異がS228P突然変異である、項目32又は33に記載の抗GDF-15抗体。
項目35 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を誘導しない、及び/又は補体依存性細胞傷害性(CDC)を誘導しない、項目32～34のいずれか一項に記載の抗体。
項目36 CHO細胞中での発現により得られうる、項目32～35のいずれか一項に記載の抗体。
項目37 配列番号1に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、配列番号2に示されるアミノ酸配列により表されるCDR2領域及び配列番号3に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号4に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、アミノ酸配列ser-ala-serにより表されるCDR2領域及び配列番号5に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む軽鎖可変ドメインを含む、項目32～36のいずれか一項に記載の抗体。
項目38 項目32～37のいずれか一項に記載の抗GDF-15抗体、又は項目1～31のいずれか一項に記載の組成物を含む、製剤であって、10～50mg/mlの前記抗GDF-15抗体を含む、前記製剤。
項目39 ヒスチジン/ヒスチジンHCl、スクロース、アルギニン-HCl、及びポリソルベートを5～6のpHにおいて含む、項目38に記載の製剤。
項目40 10～50mg/mlのCTL-002、10～50mg/mlのヒスチジン/ヒスチジンHCl、100～200mMのスクロース、20～80mMのアルギニン-HCl、及び0.01～0.05% w/vのポリソルベート20又はポリソルベート80を5.0～6.0のpH、好ましくはpH 5.3～5.7において含む、項目38又は39に記載の製剤。
項目41 25mg/mlのCTL-002、20mMのヒスチジン/ヒスチジンHCl、150mMのスクロース、50mMのアルギニン-HCl、0.02% w/vのポリソルベート20をpH 5.5において含む、項目38～40のいずれか一項に記載の製剤。
項目42 pH 5.5における、25mg/mlのCTL-002、20mMのヒスチジン/ヒスチジンHCl、150mMのスクロース、50mMのアルギニン-HCl、0.02% w/vのポリソルベート20からなる、項目41に記載の製剤。
本明細書において特に定義されなければ、本明細書において使用される全ての科学技術用語は、遺伝子療法、免疫学、生化学、遺伝学、及び分子生物学の分野における当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載されるものと類似又は同等の全ての方法及び材料が本発明の実施又は試験において使用されうるが、好適な方法及び材料が本明細書に記載される。
本明細書において使用される場合、「含む」(comprising)又は「含む」(comprises)等の用語の各々の出現は、任意選択的に「からなる」(consisting of)又は「からなる」(consists of)で置換されうる。
本発明は、ヒト患者におけるがんの処置において使用されうる抗GDF15抗体を提供する。
本発明の一実施形態において、抗GDF15抗体は抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を誘導しない。抗体が抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を誘導するかどうかを決定するためのADCCレポーターアッセイは特に限定されず、当技術分野において公知の任意のADCCレポーターアッセイであってもよい。例示的なADCCレポーターアッセイは、ADCC Reporter Bioassay, Core Kit (Technical Manual TM383、Promega Corporation)であってもよく、製造者のプロトコールに従って行われる。これに関して、試験及び対照抗体は、異なる濃度で標的細胞に適用されてもよく、FcγRIIIa発現エフェクター細胞と6h、37℃でインキュベートされてもよい。その後にルシフェラーゼ基質が加えられてもよく、発光シグナルが、RTで30分のインキュベーション後に発光リーダーで決定されてもよい。
GDF-15はELISAにより測定されうる。GDF-15を測定するために使用されうるELISAは、R&D systems社Quantikine ELISA、イムノラジオメトリックアッセイ、luminex(商標)サンドイッチアッセイ及び電気化学発光サンドイッチアッセイ、例えば、Wollertら(Wollert KC、Kempf T、Giannitsis Eら、An Automated Assay for Growth Differentiation Factor 15. J Appl Lab Med An AACC Publ. 2018;1(5):510-521頁、doi:10.1373/jalm.2016.022376)により要約された、ELECSYS(登録商標) GDF15アッセイ(Roche Diagnostics社)を含むがこれらに限定されない。全ての言及されたアッセイは、モノクローナル又はポリクローナル抗体を使用してGDF-15を捕捉及び定量化する免疫サンドイッチの原理に基づく。使用される試薬及びそれらの組合せに依存して、遊離GDF-15又は全GDF-15(遊離GDF-15及びCTL-002に結合したGDF-15)が測定される。
本発明の全ての他の実施形態による好ましい実施形態において、がんは「固形がん」である。「固形がん」は、1つ又は複数の固形腫瘍を形成するがんである。固形腫瘍を形成するそのような固形がんは当技術分野において一般に公知である。用語「固形がん」は、がんにより形成される原発性腫瘍、及び、転移としても公知の、起こりうる二次腫瘍の両方を包含する。本発明に従って処置される好ましい固形がんは、黒色腫、結腸直腸がん、前立腺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、精巣がん、卵巣がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、脳のがん、乳がん、胃がん、腎細胞癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん及び小細胞肺がん、原発不明の癌腫からなる群から選択され、好ましくは黒色腫、結腸直腸がん、前立腺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、胃がん、膵臓がん、肝臓がん、精巣がん、卵巣がん、子宮内膜がん及び子宮頸がんからなる群から選択され、より好ましくは黒色腫、結腸直腸がん、前立腺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん及び胃がんからなる群から選択され、最も好ましくは黒色腫、結腸直腸がん及び前立腺がんからなる群から選択される。
本明細書において参照される場合、用語「CTL-002」、「CTL-001 IgG4*」、「CTL-001 IgG4」及び「H1L5 IgG4*」は同義に使用される。それらは、配列番号8の重鎖アミノ酸配列及び配列番号9の軽鎖アミノ酸配列を有する抗体を指す。
本発明の全ての他の実施形態による好ましい実施形態において、GDF-15はヒトGDF-15(本明細書において「hGDF-15」とも称される)であり、抗GDF-15抗体は抗ヒトGDF-15抗体(本明細書において「抗hGDF-15抗体」とも称される)である。
安定な製剤の提供
治療用タンパク質は、翻訳後修飾(PTM)及び化学修飾に起因して複雑及び非常に不均質である。これらの修飾は、グリコシル化、脱アミド、酸化並びにN及びC末端のバリエーションを含む。関連する生成物関連バリアントを結果としてもたらす修飾は、監督機関により重要品質特性(critical quality attributes; CQAs)として分類される。CQAは狭い許容基準を与えられ、それらのバリエーションは適切な定性的な及び定量的な方法によりモニターされる。安定な抗体製剤の提供はそのため多くの場合に全く直接的ではない。
治療用タンパク質は、翻訳後修飾(PTM)及び化学修飾に起因して複雑及び非常に不均質である。これらの修飾は、グリコシル化、脱アミド、酸化並びにN及びC末端のバリエーションを含む。関連する生成物関連バリアントを結果としてもたらす修飾は、監督機関により重要品質特性(critical quality attributes; CQAs)として分類される。CQAは狭い許容基準を与えられ、それらのバリエーションは適切な定性的な及び定量的な方法によりモニターされる。安定な抗体製剤の提供はそのため多くの場合に全く直接的ではない。
本発明の抗体のための安定な製剤を提供する目標へのアプローチの第1のステップにおいて、本出願人は、抗体のいずれの部分及び配列が将来的な製剤化努力において潜在的にリスクとなるかの決定に着手した。それを行うために、インシリコ決定を行った。インシリコ製造可能性評価ツールを用いてヒト化抗GDF-15抗体H1L5をスクリーニングした。以下の実施例において詳細に記載されるように、全長カッパアイソタイプ軽鎖及び全長IgG1重鎖から構成されるH1L5のアミノ酸配列を、配列モチーフ及び多数の潜在的な開発可能性課題の特徴並びに凝集リスクについてスクリーニングした。H1L5は、更に評価される必要がある潜在的なCDR脱アミド部位及び酸化部位を有することを本出願人は見出した。抗体はまた、潜在的な酸化及び酸不安性部位の他に、C末端クリッピングの形態における他の潜在的な安定性の課題を有する。そのため、本開示の抗体は潜在的に安定化が容易でないことは明確であった。
初期ラウンドの実験データから明らかなように、更なる製剤化努力の間に抗体を潜在的に不安定化させうるいくつかのリスク因子が同定された。
そのため、第2のステップにおいて、本明細書の他の箇所に記載されるように、抗体H1L5はIgG4骨格となるように操作され、次にCTL-002と呼称された。IgG4骨格と共に、上記の同定されたリスク因子のうちの3つは排除可能であり、即ち、
1)IgG1のK448は欠失されており、
2)IgG1の204位におけるNはIgG4抗体においてDにより置き換えられており、
3)IgG1の132位におけるSはIgG4抗体においてCにより置き換えられている。
1)IgG1のK448は欠失されており、
2)IgG1の204位におけるNはIgG4抗体においてDにより置き換えられており、
3)IgG1の132位におけるSはIgG4抗体においてCにより置き換えられている。
IgG1からIgG4への変化は、そのため、安定な抗体製剤の提供のための3つの潜在的なリスク因子を排除した。
本出願人は、以下において示されているこの変化及び更なる安定性研究に基づいて、安定な抗体製剤を提供する。製剤は、好ましくはヒスチジン/ヒスチジンHCl、アルギニン-HCl、ポリソルベート、及びスクロースを5～6のpHにおいて含む。更なる好ましい製剤は、上記の実施形態及び請求項において記載される。
薬物物質(DS)
CTL-002は、増殖分化因子-15(GDF-15)を標的化するヒト化された、ヒンジ安定化IgG4モノクローナル抗体であり、本発明の抗体に関する。
CTL-002は、増殖分化因子-15(GDF-15)を標的化するヒト化された、ヒンジ安定化IgG4モノクローナル抗体であり、本発明の抗体に関する。
CTL-002薬物物質の例示される液体製剤中で、CTL-002抗体は、約25mg/mLの濃度で与えられ、20mMのヒスチジン/ヒスチジンHCl、150mMのスクロース、50mMのアルギニン-HCl及び0.02% w/vのポリソルベート20を5.5のpHにおいて更に含む。
製造&管理
CTL-002薬物物質は、CHO細胞、例えばCHOK1SV GS KO(商標)細胞中で製造されてもよい。下流のプロセスは、2つのクロマトグラフィー工程;1つのプロテインAベース親和性アフィニティークロマトグラフィー(例えばMabSelect SuRe)、続いて陰イオン交換膜クロマトグラフィー(例えばSartobind Q)を含む。
CTL-002薬物物質は、CHO細胞、例えばCHOK1SV GS KO(商標)細胞中で製造されてもよい。下流のプロセスは、2つのクロマトグラフィー工程;1つのプロテインAベース親和性アフィニティークロマトグラフィー(例えばMabSelect SuRe)、続いて陰イオン交換膜クロマトグラフィー(例えばSartobind Q)を含む。
ウイルス不活性化は例えばTriton-X 100処置により達成される。
分析試験は製造中に及び最終出荷のためにルーチン的に行われる。
安定性
薬物製造物安定性研究は現在、以下のように進行中である:
・薬物製造物GMPバッチの暫定的な貯蔵寿命の設定のための代表的な安定性データを提供するための、+2～8℃での意図される長期貯蔵条件のための(最大)3年間、並びに+25℃で12か月間及び+40℃で6か月間の、パイロット非cGMP(バッチ#DPS026)代表的安定性研究。
・提案されるIMPの安定性を確認するための、+2～8℃での意図される長期貯蔵条件のための(最大)3年間、並びに+25℃で12か月間及び+40℃で6か月間の、GMP(バッチ# F19235)安定性研究。
薬物製造物安定性研究は現在、以下のように進行中である:
・薬物製造物GMPバッチの暫定的な貯蔵寿命の設定のための代表的な安定性データを提供するための、+2～8℃での意図される長期貯蔵条件のための(最大)3年間、並びに+25℃で12か月間及び+40℃で6か月間の、パイロット非cGMP(バッチ#DPS026)代表的安定性研究。
・提案されるIMPの安定性を確認するための、+2～8℃での意図される長期貯蔵条件のための(最大)3年間、並びに+25℃で12か月間及び+40℃で6か月間の、GMP(バッチ# F19235)安定性研究。
貯蔵
CTL-002薬物製造物バイアルは、光から保護され、他の医薬品又は治験製品から分離された、安全な環境内でそれらの元々の二次パッケージング中で+2～8℃で貯蔵されなければならない。製造物は凍結されるべきではない。
CTL-002薬物製造物バイアルは、光から保護され、他の医薬品又は治験製品から分離された、安全な環境内でそれらの元々の二次パッケージング中で+2～8℃で貯蔵されなければならない。製造物は凍結されるべきではない。
調製&投与
静脈内投与用のCTL-002を調製するために、0.9%のNaClを含有する注入バッグにCTL-002溶液を加える。注入用のCTL-002溶液は、ポリエチレン(PVC、DEHP及びラテックスフリー)又はポリ塩化ビニル(ラテックスフリー)で作られたIVバッグ並びにPE(PVC、DEHP及びラテックスフリー)又はPVC(DEHP及びラテックスフリー)材料で作られた注入ラインを使用して投与されてもよい。0.2μmのインラインフィルター(正荷電性/非荷電性PES膜)の使用が義務付けられている。
静脈内投与用のCTL-002を調製するために、0.9%のNaClを含有する注入バッグにCTL-002溶液を加える。注入用のCTL-002溶液は、ポリエチレン(PVC、DEHP及びラテックスフリー)又はポリ塩化ビニル(ラテックスフリー)で作られたIVバッグ並びにPE(PVC、DEHP及びラテックスフリー)又はPVC(DEHP及びラテックスフリー)材料で作られた注入ラインを使用して投与されてもよい。0.2μmのインラインフィルター(正荷電性/非荷電性PES膜)の使用が義務付けられている。
一旦調合されたら、注入バッグ中の注入用のCTL-002溶液は、直ちに使用されてもよく、周囲温度で投与されてもよい。注入バッグは、室温で最大6時間及び+2～8℃で最大24時間貯蔵されてもよいが、調製から24時間以内に使用されるべきである。
非臨床薬理学
本発明者らは、GDF-15が組織への主にCD8+-Tリンパ球の接着及び進入を遮断する機序を同定した。GDF-15を遮断するCTL-002を用いて、腫瘍組織へのエフェクターT細胞進入を促す新規の処置アプローチが確立された。これは、任意のT細胞活性化剤、例えばチェックポイント阻害剤の有効性を実質的に増強しうる。
本発明者らは、GDF-15が組織への主にCD8+-Tリンパ球の接着及び進入を遮断する機序を同定した。GDF-15を遮断するCTL-002を用いて、腫瘍組織へのエフェクターT細胞進入を促す新規の処置アプローチが確立された。これは、任意のT細胞活性化剤、例えばチェックポイント阻害剤の有効性を実質的に増強しうる。
特に、フロー接着アッセイにおいて、+/- GDF-15で前処置された異なる免疫細胞サブセットを、内皮細胞又は組換え接着分子の活性化された層上に灌流させた。接着及び遊出プロセスをライブイメージング顕微鏡法によりモニターした。内皮細胞層へのT細胞の接着はGDF-15の追加により有意に損なわれた。T細胞サブセットの中でCD8+ T細胞が最も影響されたが、他の免疫細胞の接着は低減されなかった。CD8+ T細胞接着におけるGDF-15の阻害効果は、TS1/18抗体によるLFA-1の強力な遮断と同等であり、約700ng/mlのEC50で抗GDF-15抗体CTL-002によりレスキュー可能であった。
この初期の発見は、関連する動物モデルからのデータで更に実証され、該データにおいて、抗GDF-15抗体CTL-002又はマウスサロゲートは、腫瘍浸潤性リンパ球数の強い増加を誘導し、T細胞活性化療法への応答を増加させた。CTL-002によるHV18-MK黒色腫保有ヒト化マウスにおけるGDF-15の中和は、腫瘍浸潤性白血球数の強い増加を結果としてもたらした。サブセット分析は、T細胞、特にCD8+-T細胞の過剰な比例的濃縮を明らかにした(図6を参照)。
更に、ヒトGDF-15を発現する遺伝子改変されたマウス結腸腫瘍MC38細胞(MC38-GDF15)を有する同系マウス腫瘍モデルは、抗PD-1又は抗CD40/ポリ(IC:LC)併用療法に対するさもなければ減少される応答に対する応答の増加を示した。いずれの動物においても有害効果は観察されなかった(図1、図13、図14)。
それ故、CTL-002は、GDF-15により媒介される病的な効果を中和するために開発される。GDF-15接着及び遊出プロセスの生物学的活性を、一次免疫細胞を有するインビトロフロー接着システムにおいて生細胞イメージング顕微鏡法によりモニターし、CTL-002によるGDF-15効果の阻害の鍵となるパラメーターをこのシステムにおいて決定した。
更に、二次的な薬理学研究において、CDC及びADCC、オンターゲット/オフ組織結合の他に、オフターゲット結合を誘発するCTL-002の能力を調べた。安全性薬理学評価を標準的な反復用量毒性研究に含めた。
全体的に、これらの研究は、CTL-002の作用の機序の徹底的な特徴付けの他に、がんを有する患者におけるその臨床検査及び腫瘍微環境中でのGDF-15上昇のためのよくサポートされる根拠を提供する。
標的GDF-15への薬物CTL-002の結合
Table 1(表2)に示されるように、GDF-15及びCTL-002は、溶液中で2つのCTL-002抗体及び2つの二量体GDF-15分子の主な複合体を形成する。他の複合体はより不都合なようであり、3つのCTL-002及び3つのGDF-15の1つの追加の複合体のみが信頼性をもって検出された。この複合体は、CTL-002及びGDF-15の等モルインキュベーションの間に最大であったが、それでも8%より低く、比をいずれかの方向に変化させた場合に減少した。3モル過剰より多い抗体において、全てのGDF-15はCTL-002分子により複合体化され、高分子量凝集物の形成の傾向は観察されなかった。
Table 1(表2)に示されるように、GDF-15及びCTL-002は、溶液中で2つのCTL-002抗体及び2つの二量体GDF-15分子の主な複合体を形成する。他の複合体はより不都合なようであり、3つのCTL-002及び3つのGDF-15の1つの追加の複合体のみが信頼性をもって検出された。この複合体は、CTL-002及びGDF-15の等モルインキュベーションの間に最大であったが、それでも8%より低く、比をいずれかの方向に変化させた場合に減少した。3モル過剰より多い抗体において、全てのGDF-15はCTL-002分子により複合体化され、高分子量凝集物の形成の傾向は観察されなかった。
Biacore T3000上で表面プラズモン共鳴を測定することにより組換えヒトGDF-15に対するCTL-002の親和性を決定した。追加的に、カニクイザル、ラット及びマウスGDF-15に対する親和性を測定した(Table 2(表3)を参照)。
全ての実験は、10mMのHEPES緩衝液、pH 7.4、150mMのNaCl、3.4mMのEDTA及び0.05%のTweenにおいて行った。抗ヒトIgG Fc特異的抗体(Jackson社、注文# 109-005-008、ロット# 111148)をBiacore CM5チップ(GE Healthcare社、注文# 61144275、ロット# 10236645)上にEDC/NHS化学により共有結合的に固定化させた。抗原-抗体相互作用の動態的特徴付けのために、増加性GDF-15濃度(例えば156.3pM、312pM、625pM、1,250pM)のパルスを30μl/分の流速で注入した。各々の測定サイクル(8分の会合、続いて30分の解離)後に、pH 2.0の10mMのグリシン-HClでの表面の再生により抗体-抗原複合体を分離させた。CTL-002の解離定数の算出のために会合相及び解離相を記録し、ソフトウェアBIAevaluation 4.1を使用して大域的なフィッティングにより評価した。大域フィット分析のみのために、これらの抗原濃度を考慮に入れ、これは、ラングミュア1:1結合モデル又はドリフトするベースラインを伴う1:1結合に従う分析を可能とした。
ヒトGDF-15についてのKD値をTable 2(表3)に示している。
一連の非臨床研究において使用された3つの抗体の概要及び比較をTable 3 (表4)に与えている。
要約すると、CTL-002は、ヒトGDF-15に対する高い特異性を有するマウス抗体B1-23に由来するヒト化IgG4抗体である。CTL-002は、ピコモル濃度の親和性でヒト、カニクイザル及びラットGDF-15(それぞれ、38.3、108及び449pM)に、並びに低いナノモル濃度の親和性でマウスGDF-15(9.76nM)に結合する。CTL-002は、成熟GDF-15のカルボキシ末端における不連続のコンホメーショナルエピトープに結合し、生理学的な二量体コンホメーションを特異的に認識する。
T細胞接着のGDF-15媒介性阻害に関するCTL-002のインビトロ生物学的活性
GDF-15レベルはまたPD-1アンタゴニストへの非応答と相関するようであることを2つの専有的な分析は追加的に指し示した。これは再び、GDF-15は免疫及びT細胞忌避因子として作用し、CD8+/CD4+ T細胞を腫瘍の外に保って、PD-1アンタゴニズムベース活性を予防するという概念と合致している(図2)。
GDF-15レベルはまたPD-1アンタゴニストへの非応答と相関するようであることを2つの専有的な分析は追加的に指し示した。これは再び、GDF-15は免疫及びT細胞忌避因子として作用し、CD8+/CD4+ T細胞を腫瘍の外に保って、PD-1アンタゴニズムベース活性を予防するという概念と合致している(図2)。
フロー接着アッセイシステムを使用して、腫瘍組織から免疫細胞を分離する血管壁における動態を模倣し、及びCTL-002によるGDF-15の中和の効果を分析した。GDF-15接着阻害の効力及びシステムの感度を評価するために、アッセイシステムにおけるGDF-15のIC50は13.8±2.3ng/mlと決定された(図4)。
T細胞接着のGDF-15媒介性阻害の予防におけるCTL-002の効力を評価するために、T細胞を用いるフロー接着アッセイにおいてCTL-002のEC50を決定した。結果として、異なるドナーにおいて示されるように、平均で707±17ng/mlのCTL-002の濃度はT細胞接着を50%増加させるために有効であった(図5を参照)。
インビボ薬理学
全てのTGF-ベータスーパーファミリーメンバーの間でオルソロガスなGDF-15分子は最も低い配列保存を示す。成熟ラット、マウス及びヒトTGF-ベータ1及びBMP-2タンパク質はヒト及びマウスの間で99～100%の配列同一性であるが、相同性はGDF-15について70%より低い(Bottner 1999)。異なる種の間の生物学的差異はそのため除外されえない。マウスGDF-15はそのヒト対応物と67.9%のかなり低い配列同一性を示し、これは、抗GDF-15抗体はマウスホモログに対してより低い親和性を示すという事実にも反映される。2つの異なるインビボアプローチに従って薬力学的効果を調べた。
全てのTGF-ベータスーパーファミリーメンバーの間でオルソロガスなGDF-15分子は最も低い配列保存を示す。成熟ラット、マウス及びヒトTGF-ベータ1及びBMP-2タンパク質はヒト及びマウスの間で99～100%の配列同一性であるが、相同性はGDF-15について70%より低い(Bottner 1999)。異なる種の間の生物学的差異はそのため除外されえない。マウスGDF-15はそのヒト対応物と67.9%のかなり低い配列同一性を示し、これは、抗GDF-15抗体はマウスホモログに対してより低い親和性を示すという事実にも反映される。2つの異なるインビボアプローチに従って薬力学的効果を調べた。
第1に、ヒト化マウスモデルを使用し、ここで免疫不全マウスはヒト臍帯血由来CD34+造血幹細胞を移植されている。
再構成の3か月後に、これらのマウスは、全ての主要なヒト免疫細胞サブセットを含有する機能的なヒト様免疫系を発生させた(Wang 2018)。これらのマウスに次に、高いレベルのGDF-15を分泌することが示されている患者由来ヒト黒色腫細胞系、HV-18MKを接種した。マウスを3日後に開始してアイソタイプ対照又はCTL-002で週に2回処置し、4週後に腫瘍を採取し、フローサイトメトリーにより免疫細胞浸潤について分析した。
腫瘍サイズは影響されなかったが、CTL-002処置群は、ヒト腫瘍浸潤性CD45+細胞における9倍の増加を示した(図6)。浸潤性細胞集団内で、T細胞は4倍濃縮された。より詳細に浸潤性免疫細胞集団を分析するフォローアップ研究において、CD45+の浸潤における増加及びCD3+における濃縮が確認され、より低い明白性であったがCD45+の3倍の増加及びCD3+ T細胞の4倍の濃縮があった。
第2の実験のモデルとして、ヒトGDF-15を過剰発現する遺伝子改変されたマウス細胞系を、抗GDF-15抗体の治療有効性を試験するために生成させた。
これに関して、MC38結腸腺癌細胞は、免疫チェックポイント遮断剤活性を分析するための好ましいマウス腫瘍細胞であり(Selby 2016)、これを使用して、承認される抗PD-1抗体の開発をサポートするためのインビボデータを生成させた。過剰発現は安定なトランスフェクションにより実行し、対照処置されたMC38と比較してインビトロ増殖に影響しなかった。
年齢マッチの免疫適格C57BL/6及び免疫不全NCI nu/nuマウスの皮下に5×105個のMC38ブランク結腸腫瘍細胞又は組換えヒトGDF-15を発現するトランスジェニック誘導体MC38GDF-15の懸濁液を接種した。インビトロ増殖及び免疫不全NCI nu/nuマウスにおけるインビボ増殖とは対照的に、GDF-15発現は、免疫適格C57BL/6マウスにおける増殖利点を媒介したことが示され、GDF-15は腫瘍宿主の免疫系に干渉するという概念をサポートした(図7)。
更に、ヒトGDF-15の発現は、抗PD-1応答性MC38結腸癌腫瘍を抗PD-1抵抗性腫瘍にした。これは、抗GDF-15(B1-23)/抗PD-1組合せ処置により部分的に逆転されたが、抗GDF-15単剤療法により逆転されず、抗PD-1単独により部分的に逆転された。(データは図1にも示される)
同様に、抗GDF-15抗体を使用する単剤療法は最小の改善のみを示した一方、GDF-15分泌腫瘍(実線、図9B)は、抗GDF-15 B1-23及び抗PD-1の組合せで処置された場合により良好な生存を示した(図9)。この組合せ処置は、抗PD-1単剤療法よりも非有意により良好であった(図8)。
抗GDF-15処置はT細胞浸潤を増加させることが示唆されているので、腫瘍中のT細胞の存在に依存する他のがん免疫療法はGDF-15の中和から利益を受けるはずである。
T細胞免疫応答に依存することが以前に示された別の免疫療法、抗CD40及びポリ(IC:LC)腫瘍処置(van den Boorn 2013)を、ヒトGDF-15を発現するMC38細胞を有するマウスモデルにおいて試験した。GDF-15中和及び抗CD40/ポリ(IC:LC)を使用する組合せ処置は10匹の動物のうちの8匹において腫瘍の完全な拒絶を結果としてもたらした一方、10個の腫瘍のうちの3個のみが単独での抗CD40/ポリ(IC:LC)処置により排除された(図10)。
マウスGDF-15は野生型MC38細胞において検出できず、これは不十分な分析アッセイに起因した可能性があったが、抗CD40/ポリ(IC:LC)と組み合わせた抗GDF-15処置とアイソタイプ対照抗体を比較する類似した実験を、ヒトGDF-15を分泌するようにマニピュレートされていないMC38細胞を用いて行った。遺伝子改変されたMC38を用いた実験と類似して、抗GDF-15は、より低い程度であったが、抗CD40/ポリ(IC:LC)処置の有効性を向上させることができた(図11)。
二次的な薬理学(ADCC、CDC)
GDF-15は、その成熟の間に細胞上に暫定的に存在する可溶性因子である。インビトロで細胞表面関連GDF-15に結合するCTL-002の能力は、CTL-002は、関連付けられるGDF-15を有する健常組織に対する細胞及び補体媒介性細胞傷害性を潜在的に媒介できる可能性を含意する。
GDF-15は、その成熟の間に細胞上に暫定的に存在する可溶性因子である。インビトロで細胞表面関連GDF-15に結合するCTL-002の能力は、CTL-002は、関連付けられるGDF-15を有する健常組織に対する細胞及び補体媒介性細胞傷害性を潜在的に媒介できる可能性を含意する。
ADCCレポーターアッセイ(Promega社)を用いてADCC誘導を分析した。試験及び対照抗体を異なる濃度で標的細胞に適用し、FcγRIIIa発現エフェクター細胞と6h、37℃でインキュベートした。その後にルシフェラーゼ基質を加え、RTでの30分のインキュベーション後に発光リーダーを用いて発光シグナルを決定した。
結果として、CTL-002はいかなる測定可能なADCCも誘導しないが、陽性対照トラスツズマブは両方の細胞系において予想されるようにそれを誘導することが見出された(図12)。
追加的に、CDCを媒介するCTL-002の能力もまた、ELISAによるC1q結合の測定及び細胞レポーターアッセイにより分析した。結果として、CTL-002は、対照抗体リツキシマブとは対照的にヒト補体タンパク質C1qへの結合を示さなかった(図13)。
第2のアプローチにおいて、CDCを媒介する能力を細胞アッセイにおいて試験した。陽性対照としてリツキシマブを用いてRaji細胞において、及びGDF-15発現UACC-257細胞においてCDCを分析した。陽性対照として抗CD55及び抗CD59抗体を選択し、その理由は、補体阻害分子の中和はCDCを誘導するために十分であったが、UACC-257においてCDCを直接的に誘導する抗体は利用可能でなかったからである。結果として、CTL-002は、抗CD55及び抗CD59抗体と組み合わせていかなるCDCも誘導しなかったが、高いレベルの標的タンパク質GDF-15がフローサイトメトリーにより検出可能であることが見出された(図14)。
結論として、CTL-002抗体はADCCもCDCも誘導しないことが実験データに基づいて驚くべきことに明らかになった。
動物における薬物動態及び製造物の代謝
CTL-002の薬物動態を非ヒト霊長動物において分析し、CTL-002のPKモデルを生成させてヒトにおける薬物動態を予測した。血清中のGDF-15の阻害を測定することにより同じ研究(及びサルにおけるその後の反復用量研究)において薬力学的データを生成させた。これらのデータセットをPK/PDモデルに組み合わせて、ヒトにおけるCTL-002の薬力学的活性を予測するために使用した。
CTL-002の薬物動態を非ヒト霊長動物において分析し、CTL-002のPKモデルを生成させてヒトにおける薬物動態を予測した。血清中のGDF-15の阻害を測定することにより同じ研究(及びサルにおけるその後の反復用量研究)において薬力学的データを生成させた。これらのデータセットをPK/PDモデルに組み合わせて、ヒトにおけるCTL-002の薬力学的活性を予測するために使用した。
PK/PDモデルからのデータはまた、CTL-002のファースト・イン・ヒューマン研究における安全な開始用量の概算のための重要な情報を提供した。
吸収
IgG1及びIgG4ベース抗GDF-15抗体(それぞれ、CTL-001及びCTL-002)の薬物動態を比較するためにカニクイザルにおいて予備研究を行った。この研究において、1頭の雄サル及び1頭の雌サルの各々に25mg/kgのCTL-001又はCTL-002のいずれかの単回の静脈内注射を与えた。血液試料を60日にかけて採取した。
IgG1及びIgG4ベース抗GDF-15抗体(それぞれ、CTL-001及びCTL-002)の薬物動態を比較するためにカニクイザルにおいて予備研究を行った。この研究において、1頭の雄サル及び1頭の雌サルの各々に25mg/kgのCTL-001又はCTL-002のいずれかの単回の静脈内注射を与えた。血液試料を60日にかけて採取した。
血清濃度-時間プロファイルを図15に示しており、鍵となる薬物動態パラメーターをTable 4(表5)に要約している。
要約すると、CTL-002(IgG4アイソタイプ)は、CTL-001(IgG1アイソタイプ)と比較して、試験されたサルにおいてわずかにより長い半減期及びわずかにより高いAUCを示し、有害効果はいずれの動物においても観察されなかった。
用量応答情報及びヒト治療用量のモデリング
CTL-002への全身曝露を記載する2コンパートメント集団薬物動態(PK)モデルが、単回用量後の非ヒト霊長動物(NHP)PKデータから構築されており、これは、3回目の週毎の投与に先立ってトラフ濃度を含む。
CTL-002への全身曝露を記載する2コンパートメント集団薬物動態(PK)モデルが、単回用量後の非ヒト霊長動物(NHP)PKデータから構築されており、これは、3回目の週毎の投与に先立ってトラフ濃度を含む。
CTL-002の投与後に不活性GDF-15の蓄積があり、PKモデルは、GDF-15の抑制を記載する結合PDモデルを含むように拡張された(図16及び図17)。このモデルは、NHPにおける観察された単回用量PK-PDデータを記載し、4wk GLP毒性研究における繰返しの週毎の投与(2回の投与)後14日までの観察されたデータを予測する。CTL-002のクリアランスにおける有意な飽和可能な成分を示唆する証拠はなく、最大標的捕捉は、用量≧10mg/kg/wkにおいて達成されうる。
NHPにおけるCTL-002についての観察されるIgGクリアランスはNHPにおけるヒトIgG様分子について典型的であることが留意されるべきである。CTL-002の繰返しの投与後の一部の動物における曝露の観察された過度の増加及びGDF-15捕捉の喪失についての可能な説明はADA応答であるが、これは実験的に確認されていない(この種におけるADA検出アッセイの利用不可能性)。
クリアランスについて0.75、コンパートメント間交換について0.67及び体積について1.0の冪数を使用して、NHP PK-PDモデルをアロメトリックにスケーリングしてCTL-002のヒトPKを予測した。標的抑制の程度及び持続期間を予測するためにNHP及びヒトGDF-15への標的結合もまたモデルに含めた(Table 5(表6))。
これらの仮定を考慮して、ヒトにおけるCTL-002曝露を、異なる投薬レジメンについて予測し(図18)、Cmax及びAUCについての結果的な安全性限度を、4wk GLP毒性研究において100mg/kg/Q1wkで達成された曝露と比較した(Table 6(表7))。
標的患者集団におけるGDF-15の観察されるベースラインレベルは、以前に処置された、抗PD-1抗体処置後に難治性であるか、又は再発した34人の患者のコホートにおいて分析された。このコホートにおいて、ベースラインGDF-15は0.35～12ng/mLの範囲に及んだ。全身性GDF-15の抑制の程度及び持続期間はGDF-15のベースラインレベルに依存するようであり、GDF-15のより高い産生速度は、抑制を達成するためにより高い用量を要求する(図19)。
概算されるFIH用量は保存的なアプローチであり、その理由は、それは長期化された期間にわたりGDF-15レベルを生理学的レベルより下に抑制するが、より低いレベルのGDF-15の患者においてさえ完全な投薬期間にわたり未だ為されていないからである。これは、FIH用量のために、相談した代理店(PEI社、ドイツ)により依頼で行われた。ベースラインGDF-15レベルと標的抑制の程度及び持続期間との間の関係性はフェーズI臨床試験において探索される。
上記のPK-PDモデルは、ベースラインGDF-15の様々なレベルについて全身性GDF-15の抑制を記載するために開発された。しかしながら、所望される標的は腫瘍微環境である。腫瘍が全身性GDF-15における増加の大きな原因となる場合、腫瘍血管系中のGDF-15の量もまた考慮されるべきである。結果的に、腫瘍微環境中のGDF-15抑制の概算値を、ヒトPK-PDモデルへの拡張として含めた。
ヒトにおけるGDF-15の血清半減期は18分であると予測される(NHPからのアロメトリックなスケーリング)。この排出速度に基づいて、10ng/mLの安定状態血清GDF-15濃度を産生させるためにGDF-15は1.67mg/日において産生される必要がある。36gの腫瘍サイズ及び腫瘍組織の0.2mL/分/gの平均血流速度(範囲0.01～2mL/分/g - Vaupel 2004)のために、腫瘍血管系中の結果的なGDF-15ホモ二量体濃度は161ng/mL(6.5nM)、即ち全身性GDF-15濃度よりも約16倍高い。
これらの仮定に基づいて、腫瘍微小血管系における腫瘍GDF-15抑制のための予測が腫瘍GDF-15の様々なレベルについて図20に示されている。予測される腫瘍GDF-15は腫瘍血流速度に不可欠に依存することが強調されるべきである。
2ng/mLのベースライン血清GDF-15レベルを有する患者について、腫瘍微小血管系中のGDF-15濃度は、0.3mg/kgの提案される開始用量において約5日にわたり<0.5ng/mL(健常個体における平均レベル)に抑制されることが予測される。抑制の予測される持続期間は、GDF-15のより高い血清ベースラインレベルを有する患者についてよりもはるかに短い(Table 7(表8))。
注記:血管系の外側の、腫瘍間質空間中のsGDF-15の抑制がPK-PDモデルに組み込まれており、その理由は、これは、腫瘍環境へのCTL-002透過及び間質空間中のGDF-15レベルに関する追加の仮定を要求するからである。
更に、進行性黒色腫患者において観察されるように(10ng/ml)、0.3mg/kgのCTL-002の提案される開始用量は、GDF-15ベースラインレベルの範囲の上端において、Cmaxにおける正常レベル(0.5ng/ml)のわずかに下にまで血清GDF-15を低下させるに過ぎず、その結果、その内因性機能は損なわれないはずである(図21)。
結論として、CTL-002は線形PKモデルにより記載される。換言すれば、CTL-002は、膜受容体に標的化されたIgG様分子で時々観察されるように、飽和可能な標的媒介性動態挙動を示さない。
NHP 4wk GLP毒性研究において、CTL-002は、臨床試験のために十分な曝露限度を提供する用量において安全及び忍容性良好であることが示された。
0.3mg/kg/Q2wkの提案されるFIH開始用量は、NHPにおける無影響量(No-Observed-Effect-Level; NOEL)でのCTL-002への曝露の最大血漿濃度(Cmax)よりも683倍低い、6μg/mLの1時間の注入の終了時におけるCmaxを与えることが予測される。この用量は、腫瘍微環境中のGDF-15の一時的な抑制のみを達成する可能性があり、推定最小薬理作用量(MABEL)であると考えられる。
血清全GDF-15は、NHPにおけるGDF-15標的エンゲージメントの有用なバイオマーカーであることが示されており、CTL-002用量≧10mg/kgはGDF-15捕捉の維持(及び推測により、GDF-15抑制)と関連付けられる。それ故、全ヒトGDF-15は、GDF-15標的エンゲージメントの潜在的な臨床バイオマーカーでありえ、限定された期間にわたるGDF-15の最大抑制及び各々の投薬サイクルの全体を通じたGDF-15の連続的な抑制の両方を探索するためにFIH臨床研究が設計される。
毒物学
CTL-002は、進行性がんを有する患者の処置について試験されている。
CTL-002は、進行性がんを有する患者の処置について試験されている。
非臨床試験のための妥当な種を同定するために、GDF-15の配列相同性を種にわたり比較した。ヒトからカニクイザル、マウス及びラットへの配列相同性はそれぞれ94.6%、67.9%及び66.1%である。
CTL-002は、図22において2つのボックスとして図示される、GDF-15内の非線形コンホメーショナルエピトープに結合する。CTL-002の結合性領域の配列が、カニクイザル、ヒト、マウス及びラット(上から下へ最初の4つの行)について示されている。
カニクイザルは、GDF-15内のヒトCTL-002結合性エピトープと100%の配列相同性を示す。それはしたがって、毒性試験のための妥当な種としてみなされる。ヒト及びカニクイザルGDF-15へのCTL-002の結合親和性はそれぞれ38.3pM及び108pMである。
CTL-002の用量設定(dose response finding; DRF)研究をラットにおいて行ったが、これは、製造物は、合理的な静脈内用量レベルにおいて持続された完全な標的阻害を達成するために十分に薬理学的に活性であると予想されたからである(ラットGDF-15に対する結合親和性: 449pM)。しかしながら、研究において得られたPK/PDデータは、CTL-002は、100mg/kgの最も高い用量レベルにおいてさえ、GDF-15結合を飽和させることができないことを指し示した。したがって、ピボタル毒物学は、CTL-002の週に1回の静脈内投与を伴う4週の研究においてカニクイザルにおいてのみ評価した。毒性は、100mg/kgの最も高い試験された用量まで観察されなかった。
優良試験所基準(Good Laboratory Practice; GLP)適合性の組織交差反応性研究を、ヒト及びカニクイザル組織を使用して実行した。調べられた組織パネルにおけるCTL-002での染色はヒト及びサル胎盤における栄養芽層の細胞質に限られ、これは、胎盤におけるその標的タンパク質、GDF-15の報告された発現と合致していた。予期されない交差反応性は観察されなかった。
毒物学:非ピボタル研究
カニクイザルにおける非GLP単回用量用量発見研究を行った。この研究の主な目的は、その後のGLP適合性28日間反復用量毒性研究のための用量選択をサポートすることであった。更には、様々な用量レベルにおけるCTL-002の薬物動態を特徴付けた。
カニクイザルにおける非GLP単回用量用量発見研究を行った。この研究の主な目的は、その後のGLP適合性28日間反復用量毒性研究のための用量選択をサポートすることであった。更には、様々な用量レベルにおけるCTL-002の薬物動態を特徴付けた。
用量レベル(0.1; 1; 10又は100mg/kg)当たり1頭の雄及び1頭の雌動物に単回の30分静脈内注入により投薬を行い、薬物動態プロファイルを14週にかけて記録した。薬物動態分析に加えて、抗薬物抗体の発生を投与前の他に、投薬の6及び12週後に評価した。GDF-15及びCTL-002血清レベルを定量化し、薬物動態データを全CTL-002(全PK)及び遊離CTL-002(遊離PK)として別々に算出した。
毒性の指標として、死亡及び臨床徴候を1日毎にチェックした。体重並びに食物及び水消費を週毎に分析し、体温、ECG、血圧、凝固を含む血液学の他に、サイトカインを含む臨床化学を研究の間に数回評価した。
動物のいずれも早期に死亡せず、試験された用量レベルのいずれにおいてもCTL-002関連の毒性の徴候はなかった。
試験1日目における0.1、1、10又は100mg/kgのCTL-002の単回の注入は、全ての雄及び雌において全GDF-15血清レベルの用量関連増加に繋がった。10及び100mg/kgの用量レベルのCTL-002による標的飽和が、これらの2つの用量レベルにおけるオーバーラップするGDF-15曲線により指し示された。
試験43日目(群1及び2; 0.1又は1mg/kgのCTL-002での処置)又は試験99日目(群3及び4; 10又は100mg/kgのCTL-002での処置)までに得られた血清試料中の全及び遊離CTL-002の測定は、CTL-002への動物の用量関連曝露を明らかにした。
鍵となる薬物動態データを、群当たり1頭の雄及び1頭の雌動物の平均としてTable 8(表9)に与えている。
この研究の結果に基づいて、10、30及び100mg/kgの用量レベルがピボタル4週反復用量毒性研究のために推奨された。
毒物学:ピボタル研究
追加のピボタル研究は、4週の回復期間を伴うカニクイザル(年齢:3～4歳)におけるCTL-002の4週反復用量毒性研究であった。
追加のピボタル研究は、4週の回復期間を伴うカニクイザル(年齢:3～4歳)におけるCTL-002の4週反復用量毒性研究であった。
この研究において、週に1回、即ち試験1、8、15、22及び29日目に30分の静脈内注入によりCTL-002を投与した。回復期間は58日目に終了した。0; 10; 30又は100mg/kgの用量レベルを群当たり3頭の雄及び3頭の雌サルに加えて、対照及び高用量群における2頭の雄及び2頭の雌の回復動物に投与した。
いずれの動物も早期に死亡することも、屠殺の必要もなく、局所不耐性の試験項目関連徴候は見られなかった。
任意の用量レベルにおける任意の動物の行動及び外見、体重及び体重増加、食物及び飲料水消費、心電図パラメーター及び心拍数、循環機能、凝固パラメーターを含む血液学、D-ダイマーレベル、臨床化学パラメーター、サイトカインレベル、尿パラメーター、視覚及び聴覚機能、臓器重量、並びに骨髄:赤血球比において試験項目関連効果は見られなかった。肉眼的な臓器変化は、任意の試験された用量レベルにおいて調べられた動物のいずれにおいても見られなかった。
病理組織診断は、いかなる試験項目関連の局所又は全身病変を明らかにしなかった。試験項目関連変化は、4週の無処置回復期間の間又は終了時に見られなかった。
上記の結果に基づいて、無影響量(NOEL)は、4週にわたる週に1回の繰返しの静脈内への30分の注入、即ち動物当たり5回の投与により100mgのCTL-002/kgであった。
全CTL-002についてのCmaxレベル及びAUC面積は、動物の大まかに線形の用量関連全身曝露を明らかにした。性別特異的な差異は見られなかった。時間に伴う全CTL-002の蓄積が、約2倍～6倍の範囲に及ぶ蓄積と共に見られた。全CTL-002の算出された平均終末相血清消失半減期(t1/2)は119～651時間の範囲に及んだ。
CTL-002の第1(1～8日目)及び第4(22～29日目)の投与後の鍵となる薬物動態データを雄及び雌動物についてTable 9(表10)に与えている。
CTL-002の注入後に、全ての用量レベルにおいて全ての動物のGDF-15血清レベルは100～1000倍まで増加し、投薬間隔の全体を通じて増加したままであった。投薬後の最初の週の全体を通じた雌サルにおけるGDF-15レベルを例として示す図23に指し示されるように、増加は用量群にわたり同等であった。
したがって、完全な標的阻害が、ピボタルサル研究において、全ての用量レベルにおいて及び投薬間隔の全体を通じて得られたことが結論付けられうる。
全体的な研究設計
パートA(用量漸増)、続いてパートB(拡大)からなるフェーズ1多施設、ファースト・イン・ヒューマン(FIH)、オープンラベル研究が、CTL-002抗体を使用して行われる。研究の主な意図は、(a)CTL-002及びCTL-002 + 抗PD1/PD-L1の組合せの安全性を実証すること、並びに(b)上昇したGDF-15に起因して抗PD1/PD-L1療法後に再発した/該療法に対して難治性の患者が、CTL-002 + 抗PD1/PD-L1の組合せを投与された場合に再び応答し、腫瘍収縮を示すことを実証することである。
パートA(用量漸増)、続いてパートB(拡大)からなるフェーズ1多施設、ファースト・イン・ヒューマン(FIH)、オープンラベル研究が、CTL-002抗体を使用して行われる。研究の主な意図は、(a)CTL-002及びCTL-002 + 抗PD1/PD-L1の組合せの安全性を実証すること、並びに(b)上昇したGDF-15に起因して抗PD1/PD-L1療法後に再発した/該療法に対して難治性の患者が、CTL-002 + 抗PD1/PD-L1の組合せを投与された場合に再び応答し、腫瘍収縮を示すことを実証することである。
パートA(用量漸増)
少なくとも21人の対象は、「3+3」コホートにおいて、先立つ抗PD-1/PD-L1療法後に再発したか、又は該療法に対して難治性となった、及び全ての利用可能な承認される標準的な処置を使い果たしたか、又はそれらに対してもはや適格でない進行ステージの固形腫瘍を有する対象において単剤療法として及び抗PD-1チェックポイント阻害剤と組み合わせてIVで与えられる漸増用量のCTL-002を与えられる。「補充コホート」(backfill cohort)は、最も高い用量レベルに追加の患者を補充する。
少なくとも21人の対象は、「3+3」コホートにおいて、先立つ抗PD-1/PD-L1療法後に再発したか、又は該療法に対して難治性となった、及び全ての利用可能な承認される標準的な処置を使い果たしたか、又はそれらに対してもはや適格でない進行ステージの固形腫瘍を有する対象において単剤療法として及び抗PD-1チェックポイント阻害剤と組み合わせてIVで与えられる漸増用量のCTL-002を与えられる。「補充コホート」(backfill cohort)は、最も高い用量レベルに追加の患者を補充する。
パートB(拡大)
先立つ抗PD-1/PD-L1療法後に再発したか、又は該療法に対して難治性となった定義される腫瘍実体において単剤療法として(探索されるべき1つの単剤療法コホート)又は抗PD-1チェックポイント阻害剤と組み合わせて(探索されるべき最大4つの組合せコホート)CTL-002の安全性及び有効性を更に評価するために並びにRP2Dを確認するためにコホート当たり最大25人の対象の最大5つの拡大コホートから構成される。専用の単剤療法コホートは、治療的であると考えられる用量での長期化された単剤療法(抗PD-1/PD-L1は加えられない)におけるCTL-002の安全性プロファイルを確立するために役立つ。5つ全てのコホートへの登録は並行して行われてもよい。
先立つ抗PD-1/PD-L1療法後に再発したか、又は該療法に対して難治性となった定義される腫瘍実体において単剤療法として(探索されるべき1つの単剤療法コホート)又は抗PD-1チェックポイント阻害剤と組み合わせて(探索されるべき最大4つの組合せコホート)CTL-002の安全性及び有効性を更に評価するために並びにRP2Dを確認するためにコホート当たり最大25人の対象の最大5つの拡大コホートから構成される。専用の単剤療法コホートは、治療的であると考えられる用量での長期化された単剤療法(抗PD-1/PD-L1は加えられない)におけるCTL-002の安全性プロファイルを確立するために役立つ。5つ全てのコホートへの登録は並行して行われてもよい。
処置期間
パートA(用量漸増)
この研究は、標準的な「3+3」用量漸増設計を用い、DLTの発生に依存してコホート当たり3～6人の対象が各々の割り当てられた用量レベルに登録される。
パートA(用量漸増)
この研究は、標準的な「3+3」用量漸増設計を用い、DLTの発生に依存してコホート当たり3～6人の対象が各々の割り当てられた用量レベルに登録される。
試験されるCTL-002の計画された用量は以下において概説される:
・コホート1: 0.3mg/kg
・コホート2: 1.0mg/kg
・コホート3: 3.0mg/kg
・コホート4: 10mg/kg
・コホート5: 20mg/kg
・コホート1: 0.3mg/kg
・コホート2: 1.0mg/kg
・コホート3: 3.0mg/kg
・コホート4: 10mg/kg
・コホート5: 20mg/kg
コホート1のための0.3mg/kgの開始用量は固定されている。コホート2～5(上記に概要を述べている)において探索される用量は、出現したデータ(即ち、利用可能な安全性、PK/薬力学、他のバイオマーカーデータ)に基づいて安全性評価委員会(Safety Review Committee; SRC)により改変されてもよい。
DLT観察期間は、各々の投薬コホートのために最初の2つの処置サイクル(即ち、最初の4週)である。全ての処置サイクルは、2週の持続期間として最初に定義される。CTL-002は、IV注入として2週毎に1回投与される。対象は、1サイクルにわたり単剤療法として与えられる1用量のCTL-002を最初に与えられ、続いて1サイクルにわたり定義されたチェックポイント阻害剤と共に与えられるCTL-002の組合せを与えられ、定義されたチェックポイント阻害剤は、2週毎に1回IVで与えられる240mgの用量で投与される。
組合せのために、CTL-002及び定義されたチェックポイント阻害剤は、同じ日に随伴的に与えられ、CTL-002は最初に第1の組合せ注入のために投与され、安全性を評価するための30分の観察期間がおかれ、次に定義されたチェックポイント阻害剤の注入が為される。観察の期間は、出現した安全性データに基づいて改変(即ち、短縮又は長期化)されてもよい。
最初の2つの処置サイクル(即ち、最初の4週)はDLT観察期間を表す。
その後、対象は、進行まで、又は任意の他の理由(例えば、毒性若しくは対象の離脱の同意)による研究からの離脱まで、組合せ処置を受け続ける。
追加の、中間的な用量コホートが、出現したデータに基づいて、及び安全性評価委員会(SRC)の要求で探索されてもよい。この研究において試験されるCTL-002の最大用量は20mg/kgを超えない。
全ての対象は、CTL-002の第1の用量を与えられた後に、並びにCTL-002及び定義されたチェックポイント阻害剤の第1の組合せ用量を与えられた後に、安全性観察の目的のために、及びサンプリング時点のロジスティック収集(例えば、PK)を可能にするために、終夜入院させられる。
拡大された処置における患者内用量漸増
コホート2が完了され、SRCにより評価されたときに、任意のコホート1対象が依然として0.3mg/kgの処置を受けている場合、対象は1.0mg/kgのコホート2用量に増加されうる。
コホート2が完了され、SRCにより評価されたときに、任意のコホート1対象が依然として0.3mg/kgの処置を受けている場合、対象は1.0mg/kgのコホート2用量に増加されうる。
コホート3が完了され、SRCにより評価されたときに、任意のコホート1又は2対象が依然として1.0mg/kgの処置を受けている場合、対象は3.0mg/kgのコホート3用量に増加されうる。
注記:0.3mg/kgの処置を依然として受けている任意の対象は、Sponsor Medical Monitorとの合意で3.0mg/kgに進むのに先立って1.0mg/kgで処置されなければならない。
最大の対象用量は、対象内用量漸増を通じて、3.0mg/kgに増加されうる。
利用可能な安全性、PK/薬力学的データの他に、予備有効性データは、研究のパートBにおいて更に探索されるMTD/用量に関する決定の情報を与える。
MTDは、6人の対象のうちの1人以下が、最初の2つの処置サイクル(即ち、CTL-002が単剤療法として[1及び2週目]並びに定義されたチェックポイント阻害剤と組み合わせて[3及び4週目]与えられる最初の4週)の間にDLTを経験したCTL-002の最も高い用量レベルとして定義される。
追加的に、コホート3～5について、任意のDLTの非存在下で、追加の3人の対象が、PK及び薬力学的データの理解を増加させるために、これらのコホートの各々に補充されうる(コホート当たり全部で最大6人の対象)。これは用量漸増が続いている間に行われる。これらの追加の「補充」対象は、サイクル1の1日目以後に2週毎に1回CTL-002及び定義されたチェックポイント阻害剤の組合せ処置を与えられ、上記に概要を述べたように、CTL-002は常に最初に投与され、定義されたチェックポイント阻害剤はその後に与えられる。
パートAの対象(補充対象を除く)について、3回の逐次的な腫瘍生検が採取され;1つの生検はベースラインにおいて、第2の生検は併用療法の開始(2週後)に先立って、第3の生検は併用療法の第1のサイクル後(処置の終了時、又は、組合せ処置が続けられる場合、サイクル2の終了/サイクル3の開始時)に採取される。
補充患者について、2回の生検のみが義務付けられ;1つはベースラインにおけるもの、2つ目は4週の組合せ処置後(処置の終了時、又は、組合せ処置が続けられる場合、サイクル2の終了/サイクル3の開始時)のものである。
これらの生検は、腫瘍における免疫細胞浸潤を評価するために義務的である。生検が安全性の理由から採取不可能な場合、これは医療監視者と議論されなければならない。
単剤療法(1サイクル)の他に、チェックポイント阻害剤(ニボルマブ)と組み合わせたCTL-002での処置は、CTL-002の用量レベル5(20mg/kg)まで安全に忍容されている。処置されたいかなる患者においても、DLTは起こっておらず、グレード4の有害事象は起こっていない。CTL-002及び抗PD1/PD-L1処置の即時の組合せでのいわゆる補充コホートにより実証されるように、組合せ処置は同時に開始されうる。
バイオマーカー分析は、一貫してDL1～4からのCD8+及びCD4+細胞の腫瘍選択的な流入を示す。CD3/ki-67+染色により実証されるように、数人の患者においてT細胞増殖が腫瘍において増加していることを予備分析は指し示す。ベースラインにおいてかなり低いCD8及びCD4数により特徴付けられる「冷腫瘍」を有する腫瘍は、CD8及びCD4数を増加させることにより炎症性腫瘍(hot tumors)に転じる。
第1の腫瘍収縮が様々な用量レベルにおいて観察されている。最も顕著なのは、先立つニボルマブ処置の下で再発し、イピリムマブ + ニボルマブへと漸増させた場合に緩徐に進行する疾患(RECISTによる安定疾患の範囲)をただ維持した、用量レベル3補充コホートで処置された原発不明の癌腫(扁平上皮細胞タイプ)を有する患者である。CTL-002/ニボルマブ処置の下で、患者はこれまで、確認された部分的な軽快に等しい、-49%の腫瘍収縮を得ている。処置は継続中である。肝細胞がんを有する用量レベル4の別の患者はこれまで-11%の腫瘍収縮を示しており、処置は継続中である。
パートB(拡大)
研究のパートBにおいて、特有の腫瘍タイプを有する対象を各々登録する最大6つのコホート(コホート当たり最大20人の対象)が登録されてもよい。
研究のパートBにおいて、特有の腫瘍タイプを有する対象を各々登録する最大6つのコホート(コホート当たり最大20人の対象)が登録されてもよい。
(例えば、進行ステージの黒色腫を有する対象において)単剤療法として与えられるCTL-002の安全性プロファイルを探索するために、専用のCTL-002単剤療法コホートが研究のこの拡大パートにおいて用意されてもよい。追加的に、この単剤療法コホートについて、腫瘍組織におけるCTL-002の薬力学的効果の理解を広げるために、義務的な逐次的な腫瘍生検が要求される。
この単剤療法コホートにおいて、2回の連続的腫瘍生検が義務付けられ;1つの生検はベースラインにおいて採取され、第2の生検は2週後(サイクル1の終了/サイクル2の開始時)に採取される。全ての対象は進行まで処置される。
次に、定義された腫瘍集団の最大5つの他の拡大コホートが、CTL-002及び定義されたチェックポイント阻害剤の組合せで処置されてもよい。腫瘍適応症は、PD-1/PD-L1処置を承認された腫瘍タイプ及び抗PD-1/PD-L1処置において又はその後に再発/進行した対象からなる。拡大コホートへの登録は並行して行われてもよい。全ての対象は進行まで処置される。
安全性観察の目的のため及びサンプリング時点(即ち、PKサンプリング)のロジスティック収集を可能にするために、全ての対象は、それぞれ、CTL-002の第1の用量を与えられた後に(単剤療法コホート)、又はCTL-002及び定義されたチェックポイント阻害剤での第1の組合せ用量を与えられた後に(併用療法コホート)、終夜入院させられる。
研究評価
腫瘍生検
生検のタイミングは以下の通りである:
・パートA(補充対象を除く全ての対象): 3回の逐次的な腫瘍生検が義務付けられ;1つの生検はベースラインにおいて、第2の生検は併用療法の開始(2週後)に先立って、第3の生検は組合せ処置の第1のサイクル後(処置来診の終了時、又は、組合せ処置が続けられる場合、サイクル2の終了/サイクル3の開始時のいずれか)に為される。これらの生検は、腫瘍における免疫細胞浸潤を評価するために義務的である。
・パートA(補充対象): 2回の連続的腫瘍生検が義務付けられ;1つの生検はベースラインにおいて、第2の生検は4週後(処置来診の終了時、又は、組合せ処置が続けられる場合、サイクル2の終了/サイクル3の開始時のいずれか)に為される。
・パートB(単剤療法コホートに登録された対象): 2回の連続的腫瘍生検が義務付けられ;1つの生検はベースラインにおいて、第2の生検は第1の単剤療法サイクル(即ち、2週)後に為される。
腫瘍生検
生検のタイミングは以下の通りである:
・パートA(補充対象を除く全ての対象): 3回の逐次的な腫瘍生検が義務付けられ;1つの生検はベースラインにおいて、第2の生検は併用療法の開始(2週後)に先立って、第3の生検は組合せ処置の第1のサイクル後(処置来診の終了時、又は、組合せ処置が続けられる場合、サイクル2の終了/サイクル3の開始時のいずれか)に為される。これらの生検は、腫瘍における免疫細胞浸潤を評価するために義務的である。
・パートA(補充対象): 2回の連続的腫瘍生検が義務付けられ;1つの生検はベースラインにおいて、第2の生検は4週後(処置来診の終了時、又は、組合せ処置が続けられる場合、サイクル2の終了/サイクル3の開始時のいずれか)に為される。
・パートB(単剤療法コホートに登録された対象): 2回の連続的腫瘍生検が義務付けられ;1つの生検はベースラインにおいて、第2の生検は第1の単剤療法サイクル(即ち、2週)後に為される。
可能な場合に、逐次的な生検に適する病変、又は近接した病変がある必要があるが、この病変は、研究の過程の間に放射線学的に評価される唯一の標的病変であるべきではない。
バイオマーカーが生検腫瘍組織試料から分析されてもよい。追加の免疫細胞マーカー及び/又は腫瘍タイプのいずれかに特異的な腫瘍マーカーが含まれてもよい。
生検された腫瘍組織はホルマリンで固定され、パラフィン(FFPE)中に包埋されて、CTL-002又は定義されたチェックポイント阻害剤と組み合わせた処置の前及び後に組織学により白血球、異なるリンパ球(例えば、CD4+及びCD8+ T細胞、B細胞、NK細胞)を含むがこれらに限定されない浸潤性免疫細胞の数、頻度及び空間的位置における処置誘導性変化が決定される。更に、CTL-002薬物標的、GDF-15タンパク質及びmRNAの発現が決定される。
腫瘍病変
研究のパートAにおける対象について、RECIST評価のために選択された標的皮膚病変は、キャリパーにより測定され、写真撮影される。追加的に、皮膚病変の数が記録される。パートAにおける皮膚病変の臨床的な測定のために、病変のカラー写真撮影(サイズ測定を含む)及びキャリパー測定による文書化が、CTL-002の注入前7日以内のベースライン、延長された処置の間に4週毎、処置来診の終了時及びフォローアップの間に行われる。
研究のパートAにおける対象について、RECIST評価のために選択された標的皮膚病変は、キャリパーにより測定され、写真撮影される。追加的に、皮膚病変の数が記録される。パートAにおける皮膚病変の臨床的な測定のために、病変のカラー写真撮影(サイズ測定を含む)及びキャリパー測定による文書化が、CTL-002の注入前7日以内のベースライン、延長された処置の間に4週毎、処置来診の終了時及びフォローアップの間に行われる。
安全性の評価
CTL-002単剤療法及び定義されたチェックポイント阻害剤と組み合わせたCTL-002のIV注入の安全性及び忍容性は、AE(全てのAEはNCI CTCAE v5.0に従って評価される)、SAE、DLTの発生、及び随伴的な医薬品の使用により評価される。安全性評価は、ECG、運動ニューロパチーを除外するための神経学的検査を含む身体検査、ECOGパフォーマンスステータス、バイタルサイン並びに臨床試験室試料(血液学、臨床化学、凝固、甲状腺機能(甲状腺刺激ホルモン[TSH]及び遊離T3)、サイトカイン、ヘモグロビンA1c[HbA1c]、N末端B型ナトリウム利尿ペプチド[NT proBNP]の評価、並びに尿検査)を含む。
CTL-002単剤療法及び定義されたチェックポイント阻害剤と組み合わせたCTL-002のIV注入の安全性及び忍容性は、AE(全てのAEはNCI CTCAE v5.0に従って評価される)、SAE、DLTの発生、及び随伴的な医薬品の使用により評価される。安全性評価は、ECG、運動ニューロパチーを除外するための神経学的検査を含む身体検査、ECOGパフォーマンスステータス、バイタルサイン並びに臨床試験室試料(血液学、臨床化学、凝固、甲状腺機能(甲状腺刺激ホルモン[TSH]及び遊離T3)、サイトカイン、ヘモグロビンA1c[HbA1c]、N末端B型ナトリウム利尿ペプチド[NT proBNP]の評価、並びに尿検査)を含む。
対象は、スクリーニング時の他に、安全性フォローアップ来診まで処置の間に安全性について評価される。その後、研究に関する安全性は、処置後12か月(パートA)/24か月(パートB)のフォローアップの間に更に取得される。
バイタルサイン
収縮期及び拡張期BP(着座)、心拍数、体温、呼吸速度、並びに酸素飽和度を含むバイタルサインが評価されるべきである。臨床的に正当化される場合、追加のバイタルサイン測定が行われてもよい。
収縮期及び拡張期BP(着座)、心拍数、体温、呼吸速度、並びに酸素飽和度を含むバイタルサインが評価されるべきである。臨床的に正当化される場合、追加のバイタルサイン測定が行われてもよい。
身体及び神経学的検査
身体検査がスクリーニング時に行われ、これは、頭、目、耳、鼻、喉、頸部、心臓血管、胸部/肺、腹部(肝臓及び脾臓サイズを含む)、体肢、皮膚、並びにリンパ節の検査の他に、運動ニューロパチーを評価するための簡単な神経学的検査を含む。
身体検査がスクリーニング時に行われ、これは、頭、目、耳、鼻、喉、頸部、心臓血管、胸部/肺、腹部(肝臓及び脾臓サイズを含む)、体肢、皮膚、並びにリンパ節の検査の他に、運動ニューロパチーを評価するための簡単な神経学的検査を含む。
追加の身体検査評価時点は、以下、並びに表5、表6及び表7中のSoAにおいて概説される。
パフォーマンスステータス
パフォーマンスステータスは、以下の通りのECOG基準に従ってスクリーニング時に評価される:
・0=完全に活動性、制限なしに全ての疾患前の活動を実行できる。
・1=身体的に激しい活動において制限があるが、歩行可能であり、軽い又は座りがちな性質の作業(例えば、軽い家事、事務作業)を実行できる。
・2=歩行可能であり、セルフケアが可能であるが、いかなる作業活動も実行できない。覚醒時の約50%より多くで活動できる。
・3=限られたセルフケアのみ可能、覚醒時の50%より多くで寝床又は椅子に制限されている。
・4=完全に不能、セルフケアを実行できない、完全に寝床又は椅子に制限されている。
・5=死亡。
パフォーマンスステータスは、以下の通りのECOG基準に従ってスクリーニング時に評価される:
・0=完全に活動性、制限なしに全ての疾患前の活動を実行できる。
・1=身体的に激しい活動において制限があるが、歩行可能であり、軽い又は座りがちな性質の作業(例えば、軽い家事、事務作業)を実行できる。
・2=歩行可能であり、セルフケアが可能であるが、いかなる作業活動も実行できない。覚醒時の約50%より多くで活動できる。
・3=限られたセルフケアのみ可能、覚醒時の50%より多くで寝床又は椅子に制限されている。
・4=完全に不能、セルフケアを実行できない、完全に寝床又は椅子に制限されている。
・5=死亡。
心臓機能のモニタリング
対象は、心臓/血管AEについて徹底的なモニタリングを受け、試験への参加からリスクがある対象を除外するために保護的な措置が為される。
対象は、心臓/血管AEについて徹底的なモニタリングを受け、試験への参加からリスクがある対象を除外するために保護的な措置が為される。
ベースラインにおいて、対象は、ECG、心臓超音波検査法(又はエコーを行えない場合はMUGA)及びN末端プロb型ナトリウム利尿ペプチドレベルの検査(NT-proBNP、心不全スクリーニング)を受ける。NT-proBNPの検査は、3か月にわたり2週毎に、並びにその後に月毎に又は任意の種類の心臓/血管損傷に関する任意の疑いがある場合に繰り返される(再びECG及び心臓超音波検査法と組み合わせられる)。
単回の12誘導ECGが行われる。
全てのECGモニタリングは、研究者の施設で局所的に行われる。
対象は、ECGを記録する少なくとも5分前にリラックスし、横臥位又は半横臥位になるべきである。
臨床的に正当化されるとみなされる場合、追加のECG検査が研究者の自由裁量で行われてもよい。
臨床試験室評価
以下に列記される試験室検査用の試料が収集される。全ての検査は局所的に行われる。
以下に列記される試験室検査用の試料が収集される。全ての検査は局所的に行われる。
CTL-002/PD-1/PD-L1投与に先立って、血液学/凝固、臨床化学の結果が利用可能でなければならず、研究者又は認可された被指名者により評価され、許容可能とみなされなければならない。
臨床的に有意な異常な検査は、異常の性質及び程度を確認するために繰り返されなければならない。必要な場合、適切な補助的な研究が開始されるべきである。異常が解消されないか、又は研究医薬品若しくはその投与に関係しない事象若しくは条件により説明できない場合、医療監視者に相談しなければならない。
研究下の疾患の文脈内で、異常な検査の臨床的意義が研究者により決定されなければならず、これは、研究者が臨床的に重要であると考える正常の範囲内のベースラインからの重大なシフトを含む。
薬物動態
単剤療法として及び/又は定義されたチェックポイント阻害剤と組み合わせて与えられるCTL-002のPKが、処置の開始時及び様々なその後の時点において収集された血液試料から測定される(パートA)。追加のPKデータが拡大群において評価されてもよい(パートB)。
単剤療法として及び/又は定義されたチェックポイント阻害剤と組み合わせて与えられるCTL-002のPKが、処置の開始時及び様々なその後の時点において収集された血液試料から測定される(パートA)。追加のPKデータが拡大群において評価されてもよい(パートB)。
血液試料は、CTL-002に方向付けられた抗体が発生している可能性があるかどうかを決定するために、処置開始及び様々なその後の時点において採取される。
全身性サイトカイン/ケモカインのモニタリング(薬力学)
血清試料は、薬力学的効果の他に安全性を評価するためのサイトカイン、ケモカイン及び他の循環性バイオマーカーの測定のために収集される。分析されるサイトカイン及びケモカインは、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、インターフェロン(IFN)-γ、インターロイキン(IL)-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、CXCL9(ガンマにより誘導されるモノカイン[monokine induced by gamma; MIG])及びCXCL10(IP-10)を含みうるがこれらに限定されない。
血清試料は、薬力学的効果の他に安全性を評価するためのサイトカイン、ケモカイン及び他の循環性バイオマーカーの測定のために収集される。分析されるサイトカイン及びケモカインは、腫瘍壊死因子アルファ(TNF-α)、インターフェロン(IFN)-γ、インターロイキン(IL)-1β、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12p70、IL-13、CXCL9(ガンマにより誘導されるモノカイン[monokine induced by gamma; MIG])及びCXCL10(IP-10)を含みうるがこれらに限定されない。
探査的評価
この臨床試験の間に将来的な生物医学的研究のために特に収集された検体(保持アリコート)に対する血清バイオマーカー検査が、抗GDF-15(CTL-002)療法のために重要な血清因子(例えば、以下に限定されないが、代謝物、可溶性増殖因子、サイトカイン、ケモカイン)を同定するために実行されてもよい。レトロスペクティブバイオマーカー研究が、適切な生物統計設計及び分析を用いて実行され、PK/薬力学の結果、以前に評価されたバイオマーカー又は臨床転帰と比較される。
この臨床試験の間に将来的な生物医学的研究のために特に収集された検体(保持アリコート)に対する血清バイオマーカー検査が、抗GDF-15(CTL-002)療法のために重要な血清因子(例えば、以下に限定されないが、代謝物、可溶性増殖因子、サイトカイン、ケモカイン)を同定するために実行されてもよい。レトロスペクティブバイオマーカー研究が、適切な生物統計設計及び分析を用いて実行され、PK/薬力学の結果、以前に評価されたバイオマーカー又は臨床転帰と比較される。
有効性評価: イメージング評価(局所的な検査)
腫瘍応答は、RECIST V1.1の他にimRECIST基準を使用して施設の標準に従って評価される。この研究の目的のために、対象は、ベースラインスキャンのためにスクリーニング時に評価を受け、サイクル3に開始して及び/又は処置来診の終了から8週毎に再評価されるべきであり、次にこの時点の後に応答評価が有効性及び生存フォローアップの終了まで局所的な施設ガイドラインの通りに行われてもよい。
腫瘍応答は、RECIST V1.1の他にimRECIST基準を使用して施設の標準に従って評価される。この研究の目的のために、対象は、ベースラインスキャンのためにスクリーニング時に評価を受け、サイクル3に開始して及び/又は処置来診の終了から8週毎に再評価されるべきであり、次にこの時点の後に応答評価が有効性及び生存フォローアップの終了まで局所的な施設ガイドラインの通りに行われてもよい。
スクリーニング/ベースラインにおいて同定された全ての病変は、スクリーニング/ベースラインにおいて割り当てられた独特の病変番号を使用して一貫して追跡され、対象ファイル及びeCRFにおいて文書化される必要がある。
個々の対象についてベースライン時及び全てのフォローアップ検査の間の各々の同定及び報告された病変を特徴付けるために同じ方法の評価(イメージングモダリティー、例えば、MRI、CT)が使用されなければならない。モダリティーにおいて変化がある場合、試験施設は、eCRFにおける変化の理由を説明するように求められうる。モダリティーにおける変化はプロトコールの逸脱と考えられうる。
各々の有効性時点/来診は±7日のウィンドウまでに完了されうる。
読取りセンターによる画像のセンター読取りが、試験の間の研究者による局所的な読取りに加えて事後に行われる。
RECIST V1.1及びimRECISTによる進行性疾患の定義:
疾患の進行の可能性がある対象を同定するためにRECIST評価が使用される(Eisenhaurら、2009)。免疫ベース治療のための改変RECIST V1.1基準又はimRECIST基準(Hodiら、2018)により定義されるように、RECISTスキャニングによる初期の潜在的な進行の日付は免疫未確定進行性疾患(iUPD)の日付として定義される。安定なiUPDの日付を有する対象は、計画された通りに研究に参加し続け、初期評価の4～8週後に進行について再評価される。確認評価がPDをサポートする場合、疾患進行の日付はiUPDの日付である。確認評価がPDをサポートしない場合、対象は疾患進行を有さず、iUPDの日付は無視され;そのような対象は計画された通りに研究に残り、プロトコールに計画された通りに次のイメージング評価を続ける。
疾患の進行の可能性がある対象を同定するためにRECIST評価が使用される(Eisenhaurら、2009)。免疫ベース治療のための改変RECIST V1.1基準又はimRECIST基準(Hodiら、2018)により定義されるように、RECISTスキャニングによる初期の潜在的な進行の日付は免疫未確定進行性疾患(iUPD)の日付として定義される。安定なiUPDの日付を有する対象は、計画された通りに研究に参加し続け、初期評価の4～8週後に進行について再評価される。確認評価がPDをサポートする場合、疾患進行の日付はiUPDの日付である。確認評価がPDをサポートしない場合、対象は疾患進行を有さず、iUPDの日付は無視され;そのような対象は計画された通りに研究に残り、プロトコールに計画された通りに次のイメージング評価を続ける。
抗腫瘍活性は、以下に記載されるようにRECIST V1.1及びimRECISTによる免疫応答基準を使用して研究者評価に従って評価される。
・胸部、腹部及び骨盤の造影CTスキャン、MRI又は陽電子放出断層撮影法-コンピューター断層撮影法(PET-CT)。
・疾患応答及び疾患進行は、この研究においてRECIST及びimRECIST基準を使用して評価される。
・症候性若しくは未処置の、又は現行の療法を要求する脳及び/又は軟膜転移を有する対象は研究のために適格でない。脳イメージングは12週よりも古くないものでなければならない。脳MRIの異常な/予想外の所見を伴う結果は、スクリーニングプロセスの部分として医療監視者と議論されるべきである。
・ベースライン時及びフォローアップの間に各々の同定及び報告された病変を特徴付けるために同じ方法の評価及び同じ技術が使用されるべきである。モダリティーにおいて変化がある場合、試験施設は、eCRFにおける変化の理由を説明するように求められうる。モダリティーにおける変化はプロトコールの逸脱と考えられうる。
・胸部、腹部及び骨盤の造影CTスキャン、MRI又は陽電子放出断層撮影法-コンピューター断層撮影法(PET-CT)。
・疾患応答及び疾患進行は、この研究においてRECIST及びimRECIST基準を使用して評価される。
・症候性若しくは未処置の、又は現行の療法を要求する脳及び/又は軟膜転移を有する対象は研究のために適格でない。脳イメージングは12週よりも古くないものでなければならない。脳MRIの異常な/予想外の所見を伴う結果は、スクリーニングプロセスの部分として医療監視者と議論されるべきである。
・ベースライン時及びフォローアップの間に各々の同定及び報告された病変を特徴付けるために同じ方法の評価及び同じ技術が使用されるべきである。モダリティーにおいて変化がある場合、試験施設は、eCRFにおける変化の理由を説明するように求められうる。モダリティーにおける変化はプロトコールの逸脱と考えられうる。
結果
研究は2020年12月に開始され、2020年12月9日に最初の患者を登録した。コホート1～4は用量制限毒性(DLT)なしに完了され、用量漸増が続く。注記:暫定データ。
研究は2020年12月に開始され、2020年12月9日に最初の患者を登録した。コホート1～4は用量制限毒性(DLT)なしに完了され、用量漸増が続く。注記:暫定データ。
患者及びCTL-002処置:
この暫定報告は、CTL-002-001試験において処置された最初の16人の患者の人口統計及び予備安全性データを含む。
この暫定報告は、CTL-002-001試験において処置された最初の16人の患者の人口統計及び予備安全性データを含む。
CTL-002の予備安全性及び忍容性:
これまで単剤療法の他にニボルマブとの組合せは優れた忍容性を示した。用量制限毒性(DLT)は起こっておらず、課題となる安全性事象は現在までに観察されていない。全体的に、全部で111の有害事象が用量レベル1～5についてこれまで報告されている。AEのうちの3つは、SAEとして及びCTL-002に関する少なくとも可能性があるとして分類された(2つは長期化された入院に起因し、1つは、研究者評価によれば重要な医療事象であると明言された;全て有害事象共通用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE)グレード1～2)。
これまで単剤療法の他にニボルマブとの組合せは優れた忍容性を示した。用量制限毒性(DLT)は起こっておらず、課題となる安全性事象は現在までに観察されていない。全体的に、全部で111の有害事象が用量レベル1～5についてこれまで報告されている。AEのうちの3つは、SAEとして及びCTL-002に関する少なくとも可能性があるとして分類された(2つは長期化された入院に起因し、1つは、研究者評価によれば重要な医療事象であると明言された;全て有害事象共通用語基準(Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE)グレード1～2)。
4以上のCTCAEグレードは観察されなかった。
要約すると、副作用プロファイルは非常に穏やかである。
バイオマーカー戦略及び分析
この臨床試験は血清及び組織ベースバイオマーカーを探索する。古典的な免疫系活性化マーカー、例えば血清サイトカイン以外に、腫瘍微環境におけるGDF-15の免疫調節効果を評価するために特有の分析が実行される。他のパラメーターの中で、ベースラインGDF-15レベル、腫瘍内GDF-15レベルの他に、腫瘍浸潤性白血球の数及びプロファイルが、CTL-002によるGDF-15中和に先立って及びその下で分析された。実質的な腫瘍選択的なGDF-15発現が、分析されたほとんどの腫瘍について確認された。CTL-002投薬下での主にCD8+及びCD4+ T細胞の腫瘍及び腫瘍間質選択的流入が患者の大部分において観察され、効果は用量レベル1以降から見られた。CD3/ki-67+染色により実証されるように、数人の患者においてT細胞増殖が腫瘍において増加していることを予備分析は指し示す。ベースラインにおいてかなり低いCD8及びCD4数により特徴付けられる「冷腫瘍」を有する腫瘍は、CD8及びCD4数を増加させることにより炎症性腫瘍に転じる。
この臨床試験は血清及び組織ベースバイオマーカーを探索する。古典的な免疫系活性化マーカー、例えば血清サイトカイン以外に、腫瘍微環境におけるGDF-15の免疫調節効果を評価するために特有の分析が実行される。他のパラメーターの中で、ベースラインGDF-15レベル、腫瘍内GDF-15レベルの他に、腫瘍浸潤性白血球の数及びプロファイルが、CTL-002によるGDF-15中和に先立って及びその下で分析された。実質的な腫瘍選択的なGDF-15発現が、分析されたほとんどの腫瘍について確認された。CTL-002投薬下での主にCD8+及びCD4+ T細胞の腫瘍及び腫瘍間質選択的流入が患者の大部分において観察され、効果は用量レベル1以降から見られた。CD3/ki-67+染色により実証されるように、数人の患者においてT細胞増殖が腫瘍において増加していることを予備分析は指し示す。ベースラインにおいてかなり低いCD8及びCD4数により特徴付けられる「冷腫瘍」を有する腫瘍は、CD8及びCD4数を増加させることにより炎症性腫瘍に転じる。
更には、一部の腫瘍は、IFN-ガンマ放出の間接的な徴候である、反応性PD-L1上方調節を示した。
予備応答評価
最初の腫瘍収縮が様々な用量レベルで観察された。最も顕著なのは、先立つニボルマブ処置の下で再発し、イピリムマブ + ニボルマブへと漸増させた場合に緩徐に進行する疾患(RECISTによる安定疾患の範囲)をただ維持した、用量レベル3補充コホートで処置された原発不明の癌腫(扁平上皮細胞タイプ)を有する患者である。CTL-002/ニボルマブ処置の下で、患者はこれまで、確認された部分的な軽快に等しい、-49%の腫瘍収縮を得ている。処置は継続中である。肝細胞がんを有する用量レベル4の別の患者はこれまで-11%の腫瘍収縮を示しており、処置は継続中である。
最初の腫瘍収縮が様々な用量レベルで観察された。最も顕著なのは、先立つニボルマブ処置の下で再発し、イピリムマブ + ニボルマブへと漸増させた場合に緩徐に進行する疾患(RECISTによる安定疾患の範囲)をただ維持した、用量レベル3補充コホートで処置された原発不明の癌腫(扁平上皮細胞タイプ)を有する患者である。CTL-002/ニボルマブ処置の下で、患者はこれまで、確認された部分的な軽快に等しい、-49%の腫瘍収縮を得ている。処置は継続中である。肝細胞がんを有する用量レベル4の別の患者はこれまで-11%の腫瘍収縮を示しており、処置は継続中である。
結論
GDF-15は強力に(1)腫瘍微環境(TME)へのT細胞浸潤を予防し、及び(2)他の機序により(TME)内で強力な免疫応答を抑制することを我々及び他の者による最近の前臨床データは指し示している。GDF-15はそのため、有効な抗腫瘍免疫応答の抑制において鍵となる役割を果たす。
GDF-15は強力に(1)腫瘍微環境(TME)へのT細胞浸潤を予防し、及び(2)他の機序により(TME)内で強力な免疫応答を抑制することを我々及び他の者による最近の前臨床データは指し示している。GDF-15はそのため、有効な抗腫瘍免疫応答の抑制において鍵となる役割を果たす。
GDFATHER(GDF-15 Antibody-mediated Effector cell Relocation)フェーズ1試験は、チェックポイント阻害剤(CPI)再発性/難治性患者集団において単剤療法及びCPIとの組合せにおけるGDF-15中和抗体CTL-002の安全性、PK及びPD並びに予備抗腫瘍活性を探索する。抗悪液質効果もまた調査される。
用量レベル1～5は、優れた忍容性と共にDLTなしで安全に完了された。
逐次的な腫瘍生検(用量レベル1～4)からの予備薬力学的分析は腫瘍微環境中へのCTL-002媒介性選択的T細胞シフトを指し示す。
CTL-002を含む、本発明の抗体のための好ましい用量及び投薬レジメンは、3、10又は20mg/kg/Q2wkであり;より好ましい用量及び投薬レジメンは10mg/kg/Q2wkである。これまで用量レベル3及び4の患者において観察された上記される好都合な臨床的な効果により反映されるように、これらの用量レベルは非常に有効であることが予想される。追加的に、用量及び投薬レジメンの選択は、本発明者らにより実行された大規模な調査に基づき、これは、薬力学的モデリング、及びベースラインGDF-15血清レベルの全ての範囲を伴う患者におけるこの用量での完全なGDF-15中和を指し示すパートAから得られたPK/薬力学的データを含む。全ての処置用量及びそれらの有害事象、これまで観察されたPK/薬力学、並びに実行された徹底的な薬力学的モデリングの実行の検討は、即時の腫瘍近接性における約160ng/mlのGDF-15に対応する、血清中の最大10ng/mlのGDF-15の上昇したベースラインGDF-15血清濃度においてさえ10mg/kgのCTL-002における腫瘍微環境内の完全なGDF-15抑制を指し示す。課題となる安全性事象はこの用量でこれまで観察されておらず、DLTはこの用量で起こっておらず、非ヒト霊長動物(NHP)におけるNOAELと比較して依然として>10倍の安全性限度である。そのため、上記に指し示される好ましい用量は特に有効及び安全であることが予想される。
有効性、安全性、及びPK/薬力学的データに関する上記に指し示される観察はまた、10～20mg/kg、より好ましくは20mg/kgの好ましい用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで、抗GDF-15抗体を有利に投与することであって、サイクルが4週の期間であり、並びに前記用量が少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回(即ち好ましくは1回)投与されることが可能であることを示す。この投薬レジメンは4週のより長い投与サイクルを有するが、10～20mg/kg、より好ましくは20mg/kgの好ましい用量は、好ましい10mg/kg/Q2wkレジメンと類似した有利な安全性及び有効性プロファイルを得ることを可能とし、観察されるPK/薬力学的プロファイルと適合性である。
同様に、有効性、安全性、及びPK/薬力学的データに関する上記に指し示される観察はまた、好ましい10～20mg/kgの用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで、抗GDF-15抗体を有利に投与することであって、サイクルが3週の期間であり、並びに前記用量が少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回(即ち好ましくは1回)投与されることが可能であることを示す。この投薬レジメンは3週のより長い投与サイクルを有するが、10～20mg/kgの好ましい用量は、好ましい10mg/kg/Q2wkレジメンと類似した有利な安全性及び有効性プロファイルを得ることを可能とし、観察されるPK/薬力学的プロファイルと適合性である。
本発明による抗GDF-15抗体での処置は、がん患者のためにかなりの臨床的な利益を提供できることを上記の発見は指し示す。重要なことに、この利益は、最も進歩した処置オプションの一部、例えばPD-1/PD-L1アクシスのアンタゴニスト(例えば、ニボルマブ)を用いた療法に対して以前に難治性であった患者においても観察される。
IgG1骨格「H1L5」を有する抗体における潜在的な安定性リスクのインシリコでの決定
本発明の抗体のための安定な製剤を提供する目標へのアプローチの第1のステップにおいて、本出願人は、抗体のいずれの部分及び配列が将来的な製剤化努力において潜在的にリスクとなるかの決定に着手した。それを行うために、インシリコ決定を行った。インシリコ製造可能性評価ツールを用いてヒト化抗GDF-15抗体H1L5をスクリーニングした。全長カッパアイソタイプ軽鎖及び全長IgG1重鎖から構成されるH1L5のアミノ酸配列を、配列モチーフ及び多数の潜在的な開発可能性課題の特徴並びに凝集リスクについてスクリーニングした。H1L5は、インビトロ評価から利益を受けうる潜在的なCDR脱アミド部位及び酸化部位を有することが示された。抗体はまた、潜在的な酸化及び酸不安定性部位の他に、C末端クリッピングの形態の他の課題を有する。
本発明の抗体のための安定な製剤を提供する目標へのアプローチの第1のステップにおいて、本出願人は、抗体のいずれの部分及び配列が将来的な製剤化努力において潜在的にリスクとなるかの決定に着手した。それを行うために、インシリコ決定を行った。インシリコ製造可能性評価ツールを用いてヒト化抗GDF-15抗体H1L5をスクリーニングした。全長カッパアイソタイプ軽鎖及び全長IgG1重鎖から構成されるH1L5のアミノ酸配列を、配列モチーフ及び多数の潜在的な開発可能性課題の特徴並びに凝集リスクについてスクリーニングした。H1L5は、インビトロ評価から利益を受けうる潜在的なCDR脱アミド部位及び酸化部位を有することが示された。抗体はまた、潜在的な酸化及び酸不安定性部位の他に、C末端クリッピングの形態の他の課題を有する。
治療用タンパク質は、翻訳後修飾(PTM)及び化学修飾に起因して複雑及び非常に不均質である。これらの修飾は、グリコシル化、脱アミド、酸化並びにN及びC末端のバリエーションを含む。関連する生成物関連バリアントを結果としてもたらす修飾は、監督機関により重要品質特性(CQA)として分類される。CQAは狭い許容基準を与えられ、それらのバリエーションは適切な定性的な及び定量的な方法によりモニターされる。
修飾は、宿主細胞システム、製造方法及び貯蔵条件に帰せられうる。それらは、分子の化学的安定性又は凝集潜在能力の形態の内因性の物理的安定性のいずれかに関しうる。凝集は、1つ又は複数のCQAがそのために一般に定義される安全性、質及び有効性に対するそのような潜在的な影響力を有する課題である。
タンパク質凝集は、バイオ医薬品開発の間に一般的に遭遇される問題である。それは、製造のいくつかの異なる工程、例えば発酵、精製、製剤化及び貯蔵において起こる可能性を有する。凝集の潜在的な影響力は、製造プロセスだけでなく、標的製造物プロファイル、送達、及び、不可欠に、患者安全性に及ぶ。
凝集は、タンパク質それ自体(内因性の凝集傾向)並びに環境上の要因、例えばpH、濃度、緩衝剤、賦形剤及びせん断力に依存する。しかしながら、1つの抗体がプロセス工程の間又は製造の間に凝集し、他の抗体がそうではない理由に関する基礎的な差異は、抗体のアミノ酸配列及びそれらの内因性の凝集傾向においてコード化される。凝集は、抗体の安全性、質及び有効性に対してリスクを課す。
アスパラギン脱アミドは、影響される位置においてアスパラギン、イソ-アスパラギン酸及びアスパラギン酸の不均質の混合を経時的に生成する非酵素反応である。脱アミドは、アスパラギン及びグルタミンの側鎖上のアミド基の加水分解により引き起こされる。グルタミン脱アミドが治療用タンパク質において起こりうるが、製造可能性の焦点はアスパラギン脱アミドにある。3つの主要な要因がペプチドの脱アミド速度に影響を及ぼす: pH、高温及び一次配列。タンパク質の二次及び三次構造は、脱アミド速度を有意に変更しうる。電荷不均質性を引き起こすことに加えて、アスパラギン脱アミドは、結合境界面、例えば抗体CDRにおいて起こる場合に、タンパク質機能に影響しうる。脱アミドはまた、凝集を引き起こすことが報告されている。
アスパラギン酸異性化は、アスパラギン酸及びイソ-アスパラギン酸残基の非酵素的相互変換である。アスパラギン酸のC末端にあるペプチド結合は、酸性条件において断片化を受けやすいことがある。これらの反応が、アスパラギン脱アミド反応のものに類似した中間体を通じて進行する際に;アスパラギン酸異性化及び断片化の速度は、pH、温度及び一次配列により影響される。アスパラギン酸異性化は、それが結合境界面、例えば抗体CDRにおいて起こる場合に、タンパク質機能に影響しうる。異性化はまた、電荷不均質性を引き起こし、ペプチド骨格の切断により引き起こされる断片化を結果としてもたらしうる。断片化反応は主にpH 5未満で起こり、Asp-Proペプチド結合は他のペプチド結合よりも不安定である。アスパラギン酸異性化は、免疫原性を増加させる潜在能力を有し、断片化は凝集物の発生を助長するのでリスクは更に増加される。
C末端リジンプロセシングは、塩基性カルボキシペプチダーゼの作用に起因するらしい、バイオプロセシングの間に起こる抗体及び他のタンパク質における修飾である。C末端リジンプロセシングは、2、1又は0個リジンを有する種が形成されうるので、抗体製造物における電荷及び質量不均質性の主要な供給源である。
タンパク質の等電点(pI)は、タンパク質が0の正味電荷を有するpHである。等電点は、タンパク質中の荷電性残基の数及び種類、それらの空間的構成並びに溶媒アクセス可能性の程度に依存する。アミノ酸配列からの等電点の予測は、変性したタンパク質を想定する。予測される等電点及び測定される等電点は異なることが公知であるが、2つの値の間に関係性が見られうる。タンパク質溶液がタンパク質のpIに等しいpHである場合、タンパク質分子上の電荷の間の反発静電力は最小化される。反発静電力の欠如は、凝集ホットスポットとなる疎水性表面パッチのリスクを増加させうる。
N-及びO-グリコシル化は、治療用タンパク質、例えば抗体、血液因子、EPO、ホルモン及びインターフェロンにおいて現れる翻訳後修飾である。アミノ酸残基への炭水化物の取付けは、N-グリコシル化においてアスパラギンの側鎖窒素原子において、並びにO-連結型グリコシル化においてセリン及びスレオニンの側鎖酸素原子において起こる。一部の免疫グロブリンV-遺伝子は、CDR中にアスパラギン残基を含有し、これは、選択の間のN-グリコシル化モチーフの形成を結果としてもたらすことがあり、全ての抗体のうちの約20%はインビボで可変領域においてグリコシル化される。適正なグリコシル化は、フォールディングのためだけでなく、安定性、溶解性、効力、薬物動態及び免疫原性のためにも重要である。結合境界面中、例えばCDR中又はその近くの意図されないグリカン構造は、結合性領域を閉塞させるか、又は立体障害を導入し、それにより結合親和性を低減させることがある。グリカン構造は、分岐及び組成において様々でありえ、それにより、特徴付け及び制御の必要がありうる更なる不均質性を導入しうる。
酸化:いくつかのアミノ酸は、活性酸素種(ROS)により引き起こされる酸化による損傷を受けやすく、それらの中には、ヒスチジン、メチオニン、システイン、チロシン及びトリプトファンがある。酸化は、2つのカテゴリー:部位特異的金属触媒性酸化及び非部位特異的酸化に一般に分けられる。メチオニン及びより低い程度でトリプトファンは、非部位特異的酸化をより受けやすい。メチオニンは主に遊離ROSに感受性であるが、トリプトファンは光誘導性酸化に対してより感受性である。感受性の程度は、側鎖の溶媒アクセス可能性により部分的に決定され;埋没した残基はより低い感受性であるか、又は反応するためにより長い時間がかかる。
ピログルタミン酸形成は、N末端グルタミン又はグルタミン酸残基を有するタンパク質において起こる修飾であり、側鎖はN末端アミン基と共に環化して5員環構造を形成する。多くの抗体軽鎖及び重鎖はN末端グルタミン又はグルタミン酸残基を有するので、ピログルタミン酸形成は、特にN末端グルタミンを有する配列について、一般的な修飾である。N末端環化は、制御及びモニターされる必要がある質量及び電荷不均質性を引き起こす。ピログルタミン酸形成は、N末端グルタミンを有する抗体において一般的に見出される。グルタミン酸からピログルタミン酸への変換は安全性リスクを課す可能性は低いが、抗体中のN末端はCDRの近位にあり、電荷変動は結合親和性に影響を及ぼしうる。
略語
CDR 相補性決定領域
Fc 抗体の結晶化可能断片
FR フレームワーク領域
FRx フレームワーク領域 x(FR1、FR2、FR3、FR4)
Hx CDR x、重鎖(H1、H2、H3)
H:Ala11 第11位における重鎖アラニン
IgG 免疫グロブリンG抗体
Lx CDR x、軽鎖(L1、L2、L3)
L:Ala11 第11位における軽鎖アラニン
pI 等電点
VH 可変ドメイン、重鎖
VL 可変ドメイン、軽鎖
CDR 相補性決定領域
Fc 抗体の結晶化可能断片
FR フレームワーク領域
FRx フレームワーク領域 x(FR1、FR2、FR3、FR4)
Hx CDR x、重鎖(H1、H2、H3)
H:Ala11 第11位における重鎖アラニン
IgG 免疫グロブリンG抗体
Lx CDR x、軽鎖(L1、L2、L3)
L:Ala11 第11位における軽鎖アラニン
pI 等電点
VH 可変ドメイン、重鎖
VL 可変ドメイン、軽鎖
結果
配列ライアビリティマップ
図24及び図25に示される2つの配列マップは、全ての同定された配列ライアビリティの位置の図表的表現を示す。これらの図表において、ドメイン境界及びCDRの位置は全体的な配列との関係で指し示されている。スキームは、所与の位置において検出されるライアビリティの種類を指し示すために使用されている。脱アミド及びN-グリコシル化の両方に潜在的に関与することが予測されるアスパラギン残基が、両方のスキームを使用して指し示されている。図24及び図25の両方における全ての指し示される残基は、本開示の抗体のための安定な製剤の開発のための潜在的な課題を表す。
配列ライアビリティマップ
図24及び図25に示される2つの配列マップは、全ての同定された配列ライアビリティの位置の図表的表現を示す。これらの図表において、ドメイン境界及びCDRの位置は全体的な配列との関係で指し示されている。スキームは、所与の位置において検出されるライアビリティの種類を指し示すために使用されている。脱アミド及びN-グリコシル化の両方に潜在的に関与することが予測されるアスパラギン残基が、両方のスキームを使用して指し示されている。図24及び図25の両方における全ての指し示される残基は、本開示の抗体のための安定な製剤の開発のための潜在的な課題を表す。
このセクションは、H1L5における予測される凝集及び最も重要な開発可能性の課題に集中している。
抗体凝集リスク予測の結果をTable 13(表14)に与えている。
潜在的な開発可能性の課題をTable 14(表15)に要約しており、Table 14(表15)は、開発の間の製剤設計のために特に問題となる可能性がある部位を要約している。
明確に、更なる製剤化努力の間に抗体を潜在的に不安定化させうるいくつかのリスク因子があった。
第2のステップにおいて、本明細書の他の箇所に記載されるように、抗体H1L5はIgG4骨格となるように操作され、次にCTL-002と呼称された。IgG4骨格と共に、上記の同定されたリスク因子のうちの3つは排除可能であり、即ち、
1)IgG1のK448は欠失されており、
2)IgG1の204位におけるNはIgG4抗体においてDにより置き換えられており、
3)IgG1の132位におけるSはIgG4抗体においてCにより置き換えられている。
1)IgG1のK448は欠失されており、
2)IgG1の204位におけるNはIgG4抗体においてDにより置き換えられており、
3)IgG1の132位におけるSはIgG4抗体においてCにより置き換えられている。
IgG1からIgG4への変化はそのため、安定な抗体製剤の提供のための3つの潜在的なリスク因子を排除した。
熱及びコロイド安定性試験
上記で実行されたインシリコ実験で得られた知見に基づいて、本発明者らは、上記で実行されたインシリコ実験において見出されたような課題を有する特有の抗体構造を安定化させるために好適である可能性がある初めての基本的な製剤を決定した。
上記で実行されたインシリコ実験で得られた知見に基づいて、本発明者らは、上記で実行されたインシリコ実験において見出されたような課題を有する特有の抗体構造を安定化させるために好適である可能性がある初めての基本的な製剤を決定した。
安定な液体製剤を有することが明確に好ましいと考えたが、液体環境中のこの抗体に伴う潜在的な安定性問題を考慮して潜在的な凍結乾燥製剤も含めることが必要であると決定した。それに基づいて、
- 4つの液体製剤
- 1つの凍結乾燥製剤
- 両方とも抗体の等電点よりもはるかに低く選択された2つの異なるpH点
- 2つの異なる緩衝剤システム
- 異なる濃度のいくつかの異なる賦形剤
を試験することが必要であると決定した。
- 4つの液体製剤
- 1つの凍結乾燥製剤
- 両方とも抗体の等電点よりもはるかに低く選択された2つの異なるpH点
- 2つの異なる緩衝剤システム
- 異なる濃度のいくつかの異なる賦形剤
を試験することが必要であると決定した。
pH点は、抗体のpIの決定を特に考慮した後に、並びに凝集を低減させるため及び本開示の特定の抗体についてタンパク質分子の間の反発静電力を増加させるための潜在的な最良の環境を考慮に入れた後に選択した。
これは以下の研究設計に繋がった:
pH及びイオン強度スクリーニングを、選択的な分析論を用いてマイクロリットルスケールで行った。熱及びコロイド安定性をそれぞれ、動的光散乱分析及び内因性の蛍光、光散乱分析及び微量熱量測定により研究した。
pH及びイオン強度スクリーニングを、選択的な分析論を用いてマイクロリットルスケールで行った。熱及びコロイド安定性をそれぞれ、動的光散乱分析及び内因性の蛍光、光散乱分析及び微量熱量測定により研究した。
材料
CTL-002の薬物物質(DS)は、Lonza Biologics Plc, Slough社(UK)により加工及び提供された。DSバッチは輸送され、到着の日から材料がアリコート化された日まで2～8℃で貯蔵され、異なる研究のために使用された。
CTL-002の薬物物質(DS)は、Lonza Biologics Plc, Slough社(UK)により加工及び提供された。DSバッチは輸送され、到着の日から材料がアリコート化された日まで2～8℃で貯蔵され、異なる研究のために使用された。
方法
試験材料の調製
遠心濃縮装置を使用することによりDSを製剤F2及びF3中の緩衝剤交換に供した。タンパク質濃度を加工の終了時にモニターした。
試験材料の調製
遠心濃縮装置を使用することによりDSを製剤F2及びF3中の緩衝剤交換に供した。タンパク質濃度を加工の終了時にモニターした。
全ての製剤中で、特有の製剤化緩衝剤の添加によりタンパク質濃度を調整した。
結果
熱安定性
タンパク質の熱構造的安定性は、タンパク質が凝集する温度(凝集開始温度(Tagg))の他に、タンパク質がネイティブな(フォールディング)状態から変性した(アンフォールディング)状態へとアンフォールディングする温度により評価されうる。溶液中にフォールディングしたタンパク質及びアンフォールディングしたタンパク質の等しい集団が存在する温度として定義されるアンフォールディング転移の中点は、伝統的なDSC測定により評価される場合に融解温度(Tm)と称され、内因性の蛍光により評価される場合にアンフォールディング温度(Tunfold)と称される。IgG分子のアンフォールディングは、Fab並びにFc(CH2及びCH3)断片のアンフォールディングを反映して2又は3つの転移を示す。
熱安定性
タンパク質の熱構造的安定性は、タンパク質が凝集する温度(凝集開始温度(Tagg))の他に、タンパク質がネイティブな(フォールディング)状態から変性した(アンフォールディング)状態へとアンフォールディングする温度により評価されうる。溶液中にフォールディングしたタンパク質及びアンフォールディングしたタンパク質の等しい集団が存在する温度として定義されるアンフォールディング転移の中点は、伝統的なDSC測定により評価される場合に融解温度(Tm)と称され、内因性の蛍光により評価される場合にアンフォールディング温度(Tunfold)と称される。IgG分子のアンフォールディングは、Fab並びにFc(CH2及びCH3)断片のアンフォールディングを反映して2又は3つの転移を示す。
凝集の開始は、5つの試料について約61～68℃で光散乱により決定した。Tagg値は、以下のように順位付けされうる: F5 > F1-F4 > F3 > F2
アンフォールディング温度は約64～68℃の温度で観察され、融解温度は約65～69℃の温度で観察された。両方の方法は、類似した製剤順位付けを与えた: F5 >F1- F3 > F4 > F2。
全体的に、熱安定性は、pH 5.5におけるよりもpH 6.0においてより高い。NaClはそれを低下させた一方、クエン酸Na緩衝液はそれを向上させた。
コロイド安定性
一定の解離係数(kD)及び浸透第2ビリアル係数(A2)の両方は、溶液中の異なる分子の間の非共有結合性の力に起因する相互作用を測定するコロイド安定性の指標である。kD及びA2の高い値は強い正味の反発性相互作用を指し示す一方、低い値は正味の誘因性の力を指し示す。A2の符号により正味の誘因性の力と正味の反発的な力とを区別することが可能である一方、これはkDについて可能でない。平均の良好なコロイド安定性を有する製剤は、1.10-4mol.ml.g2より高いA2値を有する。
一定の解離係数(kD)及び浸透第2ビリアル係数(A2)の両方は、溶液中の異なる分子の間の非共有結合性の力に起因する相互作用を測定するコロイド安定性の指標である。kD及びA2の高い値は強い正味の反発性相互作用を指し示す一方、低い値は正味の誘因性の力を指し示す。A2の符号により正味の誘因性の力と正味の反発的な力とを区別することが可能である一方、これはkDについて可能でない。平均の良好なコロイド安定性を有する製剤は、1.10-4mol.ml.g2より高いA2値を有する。
負の解離定数が、全ての試験される条件において測定されており、これは、弱い負の又は中立的な浸透第2ビリアル係数値に相関し、弱い誘因性のタンパク質-タンパク質相互作用の傾向を反映している。
kD値は以下のように順位付けされうる: F2 > F4 > F3 > F5 > F1。
コロイド安定性はしたがって、pH値を5.5に低減させることにより向上される。
NaCl、アルギニン-HCl又はクエン酸Naでのイオン強度の増加はコロイド安定性もまた向上させる。
そのため、最終製剤のためにいずれのpHを選択するべきかに関して、コロイド及び熱安定性点の決定の結果は異なる方向である。6.0のpHは改善された熱安定性を提供するが、コロイド安定性はpH 5.5と比較してこのpHにおいて劣化する可能性がある。
他のpHよりも1つのpHを選択することにより2つ(それぞれ熱安定性及びコロイド安定性)のうちのいずれかに対する負の影響力が、製剤の他の成分を慎重に選択することにより凌がれえなければ、これは、最終製剤の安定性に対して負の影響力を潜在的に有しうる。
早期ステージ製剤開発
これまでに実行された実験で得られた結果をもう一度考慮して、液体及び凍結乾燥製剤と共に依然として継続することを決定した。
これまでに実行された実験で得られた結果をもう一度考慮して、液体及び凍結乾燥製剤と共に依然として継続することを決定した。
この更なる製剤化準備において、本発明者らは最後に、3つの製剤(2つの液体及び1つの凍結乾燥)に至り、これらは特有のストレス条件下で試験された。抗体のための標的濃度は25mg/mlに設定された。
本明細書の他の箇所に定義されるように、本件において安定化されるべき抗体はCTL-002である。
材料
CTL-002のバルク精製薬物物質(BPDS)は約25g/Lの濃度で供給された。
CTL-002のバルク精製薬物物質(BPDS)は約25g/Lの濃度で供給された。
全ての製剤の試料を標識し、安定性研究のための配給まで5±3℃で貯蔵した。
液体製剤での試験試料は、200rpmの標的速度の往復(水平)シェーカー中、水平位置において室温で約5日間の振盪ストレス及び低温条件に供した。
液体製剤での試験試料は、鉛直位置において-65℃又はそれ未満から室温への5回の凍結/解凍サイクルに供した。
凍結乾燥された製剤バイアルは、2.3mLの精製水を使用して再構成した。再構成のための体積は、固体による体積変化を考慮して算出した。再構成において、バイアルを穏やかに動かして再構成の完了を確実にし、更なる分析のために使用した。
結果
調合後の製剤
調合及び濾過後の液体(F1、F2及びF4)並びに凍結乾燥(F3)製剤のための調合された溶液のpH、タンパク質濃度、及び重量オスモル濃度を決定した。結果をTable 20(表30)に示している。完全性のために、短期安定性研究の間の初期時点においてUV分光光度計(A280)により決定されたタンパク質濃度も含めている。
・全ての結果はpHの標的値に近い。
・調合された溶液は、調合及び濾過後に無色(BY7)であり、可視的な粒子を実際的に含まなかった。
調合後の製剤
調合及び濾過後の液体(F1、F2及びF4)並びに凍結乾燥(F3)製剤のための調合された溶液のpH、タンパク質濃度、及び重量オスモル濃度を決定した。結果をTable 20(表30)に示している。完全性のために、短期安定性研究の間の初期時点においてUV分光光度計(A280)により決定されたタンパク質濃度も含めている。
・全ての結果はpHの標的値に近い。
・調合された溶液は、調合及び濾過後に無色(BY7)であり、可視的な粒子を実際的に含まなかった。
凍結-解凍及び振盪研究
5回の凍結解凍サイクル(-65oCからRTへ)又は周囲温度及び低温での振盪ストレスに供された、F3を除く全ての製剤は、初期非ストレス負荷試料と比較して分析方法のいずれにおいてもいかなる関連する変化も示さず、製剤は凍結-解凍及び振盪ストレスの両方からCTL-002分子を有効に安定化させることを指し示した。
5回の凍結解凍サイクル(-65oCからRTへ)又は周囲温度及び低温での振盪ストレスに供された、F3を除く全ての製剤は、初期非ストレス負荷試料と比較して分析方法のいずれにおいてもいかなる関連する変化も示さず、製剤は凍結-解凍及び振盪ストレスの両方からCTL-002分子を有効に安定化させることを指し示した。
全ての液体製剤について、大きな差異は凝集及び断片化においてSE-HPLCにより観察されなかった。また、大きな化学的分解はiCEにより観察されず、全体的な可視的な及びサブビジブルな粒子の数は、振盪及びF/Tストレスにおいて低かった。両方の界面活性剤、ポリソルベート20及び80は、振盪、凍結及び解凍ストレスから製剤を保護することをデータは示唆した。
短期安定性研究
全体的に、pH及びタンパク質濃度は、最大8週の短期安定性試験にかけて4つ全ての試験された製剤において安定なままであった。安定性試験は、全ての製剤について初期の低いサブビジブルな粒子の数を明らかにした。凍結乾燥製剤F3は、液体製剤F1、F2及びF4と比較してサブビジブルな粒子のより高いレベルの傾向を実証したが、これは凍結乾燥ケーキ再構成にとって本来的なものである。サブビジブルな粒子の数における有意な変化は、試験された貯蔵条件のいずれにおいても8週の貯蔵後の全ての試験された製剤において検出されなかった。更に、全ての試料は、黒及び白背景を使用する目視検査の間の評価でT0において可視的な粒子を実際的に含まなかった。製剤F4のみが、可視的な粒子の数の増加を実証し、少数の粒子、白色繊維が、25℃での8週の貯蔵後に観察された。この増加はしかしながら40℃において確認されなかった。全体的に、可視的な粒子のレベルは短期安定性研究にかけて変化しなかった。
全体的に、pH及びタンパク質濃度は、最大8週の短期安定性試験にかけて4つ全ての試験された製剤において安定なままであった。安定性試験は、全ての製剤について初期の低いサブビジブルな粒子の数を明らかにした。凍結乾燥製剤F3は、液体製剤F1、F2及びF4と比較してサブビジブルな粒子のより高いレベルの傾向を実証したが、これは凍結乾燥ケーキ再構成にとって本来的なものである。サブビジブルな粒子の数における有意な変化は、試験された貯蔵条件のいずれにおいても8週の貯蔵後の全ての試験された製剤において検出されなかった。更に、全ての試料は、黒及び白背景を使用する目視検査の間の評価でT0において可視的な粒子を実際的に含まなかった。製剤F4のみが、可視的な粒子の数の増加を実証し、少数の粒子、白色繊維が、25℃での8週の貯蔵後に観察された。この増加はしかしながら40℃において確認されなかった。全体的に、可視的な粒子のレベルは短期安定性研究にかけて変化しなかった。
凍結乾燥製剤F3は高い安定性を実証した。SE-HPLC、icIEF、RP-HPLC及びCE-SDSによる純度における変化は、全ての試験された貯蔵条件の下で8週の安定性ストレスにかけて観察することはできなかった。しかしながら、特に製剤F1以外の液体製剤の結果は、液体製剤においても抗体を好適に安定化させることが可能であることを示した。
CTL-002分子は、40℃でストレス負荷された場合に3つ全ての試験された液体製剤において低い凝集及び断片化傾向を有した。凝集の他に断片化による単量体の損失は、製剤F2及びF4におけるよりも製剤F1においてより著しかった。40℃での8週の貯蔵後に1.2%の凝集物及び0.3%の分解生成物がF1(pH 5.5)において測定された一方、製剤F2(pH 6.4)及びF4(pH 6.0)は、約1.0～0.9%の凝集物及び0.1～0.2%の分解生成物を含有した。高分子量種及び低分子量種の形成はしたがってpH依存性であると考えられる。
安定性研究全体にかけて全ての試験された製剤において測定された低い溶液濁度、サブビジブルな粒子の低いレベル及び可視的な粒子の非存在は、低い凝集傾向を強調した。更に、凝集の傾向も断片化の傾向もチップベースCE-SDSにより検出できず、正常及び還元条件下で変化は観察できなかった。
CTL-002の化学的な純度は、iciEFによる測定で、40℃及びより低い程度で25℃での熱ストレスにより改変された。主ピーク純度における損失は、製剤F1においてよりも製剤F2及びF4においてより著しく、これは酸性種の形成に主に帰せられた。pH 5.5の製剤F1のみが、塩基性種の有意な取込みを追加で示した。
非還元条件下でのRP-HPLC分析は、全ての液体製剤において40℃で主ピークにおける損失、続いてピーク後の種増加を示したが、還元条件でRP-HPLCを使用することにより変化は見られなかった。RP-HPLCでの変化は、icIEFにおいて、製剤F2及びF4におけるよりも製剤F1においてより小さかった。より低いpH 5.5を有する製剤F1は、製剤F2及びF4よりも全体的により高い化学的安定性を実証した。
ポリソルベート含有量における有意な変化は、全ての製剤において短期安定性研究全体にかけて観察することはできなかった。両方の界面活性剤、ポリソルベート20及びポリソルベート80は、CTL-002製剤のために好適である。
結論:
・凍結乾燥製剤F3は、短期安定性研究全体の間に安定であった。
・全ての液体製剤は、凍結/解凍及び振盪ストレスの他に、5℃で8週間の貯蔵に対して安定であった。製剤F2及びF4は、試験されたストレス負荷条件で全体的に類似した安定性プロファイルを実証した。
・最も低いpHの製剤F1は、40℃の加速貯蔵条件下で凝集及び断片化の傾向がより高かった。
・最も低いpHの製剤、F1は、主に酸性種の傾向がストレス負荷条件下で増加したicIEFにより40℃及びより低い程度で25℃において、並びにピーク後の種が増加したRPHPLCにより40℃において、製剤F2及びF4よりも高い化学的安定性を実証した。
・凍結乾燥製剤F3は、短期安定性研究全体の間に安定であった。
・全ての液体製剤は、凍結/解凍及び振盪ストレスの他に、5℃で8週間の貯蔵に対して安定であった。製剤F2及びF4は、試験されたストレス負荷条件で全体的に類似した安定性プロファイルを実証した。
・最も低いpHの製剤F1は、40℃の加速貯蔵条件下で凝集及び断片化の傾向がより高かった。
・最も低いpHの製剤、F1は、主に酸性種の傾向がストレス負荷条件下で増加したicIEFにより40℃及びより低い程度で25℃において、並びにピーク後の種が増加したRPHPLCにより40℃において、製剤F2及びF4よりも高い化学的安定性を実証した。
この時点までにこの製剤化プロジェクトのために行われた全ての実験データの結果を合わせたものに基づいて、以下の液体製剤がCTL-002のために提供された:
25mg/mLのCTL-002、20mMのヒスチジン/ヒスチジンHCl、150mMのスクロース、50mMのアルギニン-HCl、0.02% w/vのポリソルベート20、pH 5.5
25mg/mLのCTL-002、20mMのヒスチジン/ヒスチジンHCl、150mMのスクロース、50mMのアルギニン-HCl、0.02% w/vのポリソルベート20、pH 5.5
この段階において、データ(上記を参照)は一方で化学的安定性及び他方で物理的安定性について幾分矛盾するようであったため、決定を行うことは非常に困難であった。しかしながら、本発明者らは、この時点までに得られた全てのデータを合わせて、化学的安定性が、この抗体のための安定化努力の文脈において特に重要であることを見出した。
長期データ
IgG4抗体CTL-002のための上記の製剤を用いて、2つの長期安定性研究を行った。
IgG4抗体CTL-002のための上記の製剤を用いて、2つの長期安定性研究を行った。
5℃±3℃での倒立及び直立の長期貯蔵条件において貯蔵された製造物CTL-002(250mg/10mL)のための安定性試料を試験した。
5℃±3℃での倒立及び直立貯蔵での長期貯蔵条件における18か月後に、製造物CTL-002は、安定性を指し示す方法:
SE-HPLC(主ピーク、断片、凝集物)及び
CE-DSD(還元和LC+HC、非還元インタクトIgG)
により分解を示さない。
SE-HPLC(主ピーク、断片、凝集物)及び
CE-DSD(還元和LC+HC、非還元インタクトIgG)
により分解を示さない。
酸性種への主ピークからのわずかなシフトのみがicIEF結果により指し示される。ポリソルベート含有量における減少もまた検出されうる。
結果から分かるように、抗体は、この研究の間に決定された化学的安定性パラメーターに関してだけでなく、非常に驚くべきことにその凝集特性に関しても、高い程度で安定化された。
配列
配列番号1(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖CDR1領域ペプチド配列):
GFSLSTSGMG
配列番号2(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖CDR2領域ペプチド配列):
IYWDDDK
配列番号3(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖CDR3領域ペプチド配列):
ARSSYGAMDY
配列番号4(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の軽鎖CDR1領域ペプチド配列):
QNVGTN
モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の軽鎖CDR2領域ペプチド配列:
SAS
配列番号5(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の軽鎖CDR3領域ペプチド配列):
QQYNNFPYT
配列番号6(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖可変ドメイン):
配列番号1(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖CDR1領域ペプチド配列):
GFSLSTSGMG
配列番号2(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖CDR2領域ペプチド配列):
IYWDDDK
配列番号3(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖CDR3領域ペプチド配列):
ARSSYGAMDY
配列番号4(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の軽鎖CDR1領域ペプチド配列):
QNVGTN
モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の軽鎖CDR2領域ペプチド配列:
SAS
配列番号5(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の軽鎖CDR3領域ペプチド配列):
QQYNNFPYT
配列番号6(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の重鎖可変ドメイン):
配列番号7(モノクローナル抗ヒトGDF-15抗体の軽鎖可変ドメイン):
配列番号8(リーダーペプチド配列を有しないモノクローナル抗ヒトGDF-15抗体CTL-002の重鎖):
配列番号9(リーダーペプチド配列を有しないモノクローナル抗ヒトGDF-15抗体CTL-002の軽鎖):
配列番号10(抗ヒトGDF-15抗体H1L5の重鎖可変ドメイン):
配列番号11(抗ヒトGDF-15抗体H1L5の軽鎖可変ドメイン):
［参考文献］
抗GDF-15抗体は、ヒト患者におけるがんの処置方法において使用可能であり、医薬製造物の製造のための公知の標準に従って、項目に記載された方法及び使用のための製造物として産業的に製造及び販売されうる。よって、本発明は産業的に利用可能である。
Claims (42)
- ヒト患者においてがん及び/又はがん悪液質を処置する方法における使用のための、抗GDF-15抗体を含む組成物。
- 前記抗GDF-15抗体が、0.3、1.0、3.0、10.0又は20.0mg/kg、好ましくは3、10又は20mg/kg、より好ましくは10mg/kgの用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで投与され、前記サイクルが2週の期間であり、並びに前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗GDF-15抗体が、10～20mg/kg、好ましくは20mg/kgの用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで投与され、前記サイクルが4週の期間であり、並びに前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗GDF-15抗体が、10～20mg/kgの用量で、及び少なくとも1回の投与サイクルの投薬レジメンで投与され、前記サイクルが3週の期間であり、並びに前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗体が、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を誘導しない、及び/又は補体依存性細胞傷害性(CDC)を誘導しない、請求項1～4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗GDF-15抗体がIgG4アイソタイプ抗体である、請求項1～5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体がヒンジ安定化突然変異を含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記ヒンジ安定化突然変異がS228P突然変異である、請求項7に記載の組成物。
- 前記抗GDF-15抗体が、配列番号1に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、配列番号2に示されるアミノ酸配列により表されるCDR2領域及び配列番号3に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号4に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、アミノ酸配列ser-ala-serにより表されるCDR2領域及び配列番号5に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項1～8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号6により表されるアミノ酸配列又は配列番号6に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号7により表されるアミノ酸配列又は配列番号7に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1～9のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗体の重鎖が、配列番号8により表されるアミノ酸配列又は配列番号8に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖が、配列番号9により表されるアミノ酸配列又は配列番号9に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1～10のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗GDF-15抗体が、CHO細胞中での発現により得られうる、請求項1～11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者の血清/血漿中のGDF-15の濃度が、投与サイクルの終了時に10ng/mLより低い、請求項1～12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者の血清中のGDF-15の濃度が、投与サイクルの終了時に2ng/mLより低い、請求項13に記載の組成物。
- 前記患者の血清中のGDF-15の濃度が、投与サイクルの終了時に0.5ng/mLより低い、請求項13に記載の組成物。
- 前記サイクルが3週の期間であり、及び前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、請求項1～15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記サイクルが4週の期間であり、及び前記用量が前記少なくとも1回のサイクルの各々において少なくとも1回投与される、請求項1～15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投薬レジメンが、複数のサイクル及び任意選択的に最大52回の投与サイクルからなる、請求項1～15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記投薬レジメンが26～52回の投与サイクルからなる、請求項18に記載の組成物。
- 前記投薬レジメンが最大34回の投与サイクルからなる、請求項16に記載の組成物。
- 前記投薬レジメンが17～34回の投与サイクルからなる、請求項20に記載の組成物。
- 前記投薬レジメンが最大24回の投与サイクルからなる、請求項17に記載の組成物。
- 前記投薬レジメンが12～24回の投与サイクルからなる、請求項22に記載の組成物。
- 前記抗GDF-15抗体が、チェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、請求項1～23のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、又は抗CD40抗体からなる群から選択される、請求項24に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、前記GDF-15抗体と同じ投薬レジメンにおいて投与される、請求項24又は25に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、GDF-15抗体の前記投与に先立って投与される、請求項24～26のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、GDF-15抗体の前記投与に先立つ120分以内に投与される、請求項27に記載の組成物。
- 前記チェックポイント阻害剤が、GDF-15抗体の前記投与に先立つ30分以内に投与される、請求項28に記載の組成物。
- 前記がんが、神経膠腫を含む脳のがん、神経系のがん、黒色腫、肺がん、頭頸部がん、尿路上皮がん、肝臓がん、子宮内膜がん、子宮頸がん、胃がん、腎細胞癌、ユーイング肉腫、非小細胞肺がん及び小細胞肺がん、口唇がん、肝臓癌、白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、膀胱がん、子宮頸がん、子宮体がん、精巣がん、甲状腺がん、腎臓がん、胆嚢がん、多発性骨髄腫、鼻咽頭がん、喉頭がん、咽頭がん、食道がん、胃がん及び結腸直腸がんを含む胃腸腫瘍、膵臓がん、前立腺がん、卵巣がん、乳癌、並びに原発不明の癌腫からなる群から選択され、並びに前記使用が任意選択的にまた、がん悪液質の処置のための使用である、請求項1～29のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記抗GDF-15抗体の前記用量が静脈内に投与される、請求項1～30のいずれか一項に記載の組成物。
- 抗GDF-15抗体であって、前記抗体が、ヒンジ安定化突然変異を有するIgG4アイソタイプ抗体であり、及び前記抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号6により表されるアミノ酸配列又は配列番号6に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号7により表されるアミノ酸配列又は配列番号7に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、前記抗GDF-15抗体。
- 前記抗体の重鎖が、配列番号8により表されるアミノ酸配列又は配列番号8に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性、好ましくは少なくとも95%の同一性、より好ましくは少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含み、及び前記抗体の軽鎖が、配列番号9により表されるアミノ酸配列又は配列番号9に示されるアミノ酸配列に対して少なくとも90%の同一性、好ましくは少なくとも95%の同一性、より好ましくは少なくとも98%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項32に記載の抗GDF-15抗体。
- 前記ヒンジ安定化突然変異がS228P突然変異である、請求項32又は33に記載の抗GDF-15抗体。
- 抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性(ADCC)を誘導しない、及び/又は補体依存性細胞傷害性(CDC)を誘導しない、請求項32～34のいずれか一項に記載の抗体。
- CHO細胞中での発現により得られうる、請求項32～35のいずれか一項に記載の抗体。
- 配列番号1に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、配列番号2に示されるアミノ酸配列により表されるCDR2領域及び配列番号3に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む重鎖可変ドメイン並びに配列番号4に示されるアミノ酸配列により表されるCDR1領域、アミノ酸配列ser-ala-serにより表されるCDR2領域及び配列番号5に示されるアミノ酸配列により表されるCDR3領域を含む軽鎖可変ドメインを含む、請求項32～36のいずれか一項に記載の抗体。
- 請求項32～37のいずれか一項に記載の抗GDF-15抗体、又は請求項1～31のいずれか一項に記載の組成物を含む、製剤であって、10～50mg/mlの前記抗GDF-15抗体を含む、前記製剤。
- ヒスチジン/ヒスチジンHCl、スクロース、アルギニン-HCl、及びポリソルベートを5～6のpHにおいて含む、請求項38に記載の製剤。
- 10～50mg/mlのCTL-002、10～50mg/mlのヒスチジン/ヒスチジンHCl、100～200mMのスクロース、20～80mMのアルギニン-HCl、及び0.01～0.05% w/vのポリソルベート20又はポリソルベート80を5.0～6.0のpH、好ましくはpH 5.3～5.7において含む、請求項38又は39に記載の製剤。
- 25mg/mlのCTL-002、20mMのヒスチジン/ヒスチジンHCl、150mMのスクロース、50mMのアルギニン-HCl、0.02% w/vのポリソルベート20をpH 5.5において含む、請求項38～40のいずれか一項に記載の製剤。
- pH 5.5における、25mg/mlのCTL-002、20mMのヒスチジン/ヒスチジンHCl、150mMのスクロース、50mMのアルギニン-HCl、0.02% w/vのポリソルベート20からなる、請求項41に記載の製剤。
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