JP2023540206A - 癌併用療法におけるｄｈｏｄｈ阻害剤化合物の利用 - Google Patents

癌併用療法におけるｄｈｏｄｈ阻害剤化合物の利用 Download PDF

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Abstract

本明細書では、抗癌剤および抗癌療法（剤）を用いてリンパ腫を治療する方法を提供し、第１の抗癌剤は、化学式（Ｉ）：【化１】TIFF2023540206000010.tif44162により表される化合物または薬学的に許容可能なその塩である。【選択図】なし

Description

本出願は、２０２０年８月２７日付けで出願された米国仮出願第６３／０７０，９８４号に基づく優先権を主張するものである。その優先出願の開示内容全体が参照として本出願に組み入れられる。
リンパ腫は、リンパ系の細胞において開始する種類の癌である。リンパ腫は一般的に、ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫のいずれかであると分類される。ホジキンリンパ腫は、リードスタンバーグ細胞とよばれる特異的な白血球細胞の存在を特徴とし、一般的にはより希である。非ホジキンリンパ腫は、リードスタンバーグ細胞がないことを特徴とし全リンパ腫のおおよそ９０％を占め、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、皮膚Ｂ細胞リンパ腫（ＣＢＣＬ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、および濾胞性リンパ腫などのサブタイプを含む。米国癌協会によれば、非ホジキンリンパ腫は、米国において最も多い癌の１つであり、約４２人の男性のうちの１人および５２人の女性のうちの１人が罹患する。
Ｒ－ＣＨＯＰは、非ホジキンリンパ腫、特に、全リンパ腫の約２５％を占めるＤＬＢＣＬ、に対する第一選択治療として用いられる癌の薬の組み合わせの名称である。Ｒ－ＣＨＯＰは、薬剤のリツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾロンから成る。ＤＬＢＣＬの侵攻性の経過にもかかわらず、約５０％～７０％の患者が、Ｒ－ＣＨＯＰを用いた標準的治療により治癒される。それでもなお、Ｒ－ＣＨＯＰは、単独では、患者の３０％～５０％において不十分である。Ｒ－ＣＨＯＰ療法がうまくいかない患者の中で、２０％が原発性不応性疾患に罹患し（治療中または治療後に進行する）、かつ３０％が、完全寛解に至った後に再発する。
上記を考慮して、リンパ腫を標的とするより効果的な新規治療アプローチについての満たされていないニーズが、依然として存在する。
ジヒドロオロチン酸脱水素酵素阻害剤である１－メチル－５－（２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボン酸および薬学的に許容可能なその塩は、「化学式（Ｉ）の化合物」または「化合物１」ともよばれ、特に、血液悪性腫瘍の治療において有用であり、ＣＨＯＰを基盤とする治療法と組み合わせて使用されると治療上の利点を提供すると見出されている。
例えば、腫瘍の完全退行が、化合物１とＲ－ＣＨＯＰの組み合わせを用いる様々なマウスのリンパ腫モデルにおいて観察され、一方で腫瘍の増殖は、ＣＨＯＰまたはリツキシマブ単独で治療されたマウスにおいて継続した。例えば、図１～３を参照のこと；これらは、化合物１およびＲ－ＣＨＯＰでの治療後の、いくらかのびまん性大細胞性Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および未分化リンパ腫のマウスモデルの全退行を示す。
すなわち、一局面において、本開示で提供されるのは、有効量の抗癌剤および有効量の抗癌療法（剤）を対象に投与することを含む、対象においてリンパ腫を治療するための方法であり、
ここで抗癌剤は、以下の化学構造式（Ｉ）：
Figure 2023540206000002
 により表される化合物または薬学的に許容可能なその塩であり；およびここで抗癌療法（剤）は、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびプレドニゾロンの組み合わせを含む。一実施態様においては、抗癌療法（剤）は、リツキシマブをさらに含む。一実施態様においては、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはナトリウム塩である。一実施態様においては、ドキソルビシンの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一実施態様においては、ビンクリスチンの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。
別の一局面においては、本願は、リンパ腫を治療する治療薬剤の製造における抗癌剤の用途を提供し、ここで治療薬剤は、有効量の抗癌療法（剤）と組み合わせて用いられ、
ここで抗癌剤は、以下の化学構造式：
Figure 2023540206000003
 により表される化合物または薬学的に許容可能なその塩であり；およびここで抗癌療法（剤）は、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびプレドニゾロンの組み合わせを含む。一実施態様においては、抗癌療法（剤）は、リツキシマブをさらに含む。一実施態様においては、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはナトリウム塩である。一実施態様においては、ドキソルビシンの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一実施態様においては、ビンクリスチンの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。
さらに別の一局面においては、本願は、抗癌療法（剤）と組み合わせてリンパ腫治療に用いる抗癌剤を提供し、ここで抗癌剤は、以下の化学構造式（Ｉ）：
Figure 2023540206000004
 により表される化合物または薬学的に許容可能なその塩であり；およびここで抗癌療法（剤）は、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびプレドニゾロンの組み合わせを含む。一実施態様においては、抗癌療法（剤）は、リツキシマブをさらに含む。一実施態様においては、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはナトリウム塩である。一実施態様においては、ドキソルビシンの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一実施態様においては、ビンクリスチンの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。
さらなる一局面においては、本願は、抗癌剤および抗癌療法（剤）を含む医薬組成物を提供し；ここで医薬組成物は、任意選択的および付加的に賦形剤を含み；ここで抗癌剤は、以下の化学構造式（Ｉ）：
Figure 2023540206000005
 により表される化合物または薬学的に許容可能なその塩であり；およびここで抗癌療法（剤）は、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびプレドニゾロンの組み合わせを含む。一実施態様においては、抗癌療法（剤）は、リツキシマブをさらに含む。一実施態様においては、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはナトリウム塩である。一実施態様においては、ドキソルビシンの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一実施態様においては、ビンクリスチンの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。
他の特徴および利点は、図面および複数の実施態様の詳細な記述から、および付属の特許請求項からも明らかであろう。
化合物１（１００ｍｇ／ｋｇで１日２回）、リツキシマブ（２０ｍｇ／ｋｇで週２回）、ＣＨＯＰ（Ｃ － ３０ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１腹腔内投与、Ｄ － ２．４７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｖ － ０．３７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｐ － ０．１５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ５経口投与）、および化合物１（１００ｍｇ／ｋｇで１日２回）とＲ－ＣＨＯＰ（Ｒ － ２０ｍｇ／ｋｇで週２回腹腔内投与、Ｃ － ３０ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１腹腔内投与、Ｄ － ２．４７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｖ － ０．３７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｐ － ０．１５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ５経口投与）の組み合わせで処置したＤＬＢＣＬマウスモデルにおける、腫瘍容積の％変化を示す。 化合物１（１００ｍｇ／ｋｇで１日２回）、リツキシマブ（２０ ｍｇ／ｋｇで週２回）、ＣＨＯＰ（Ｃ － ３０ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１腹腔内投与、Ｄ － ２．４７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｖ － ０．３７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｐ － ０．１５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ５経口投与）、および化合物１（１００ｍｇ／ｋｇで１日２回）とＲ－ＣＨＯＰ（Ｒ － ２０ｍｇ／ｋｇで週２回腹腔内投与、Ｃ － ３０ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１腹腔内投与、Ｄ － ２．４７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｖ － ０．３７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｐ － ０．１５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ５経口投与）の組み合わせで処置したＭＣＬマウスモデルにおける、腫瘍容積の％変化を示す。 化合物１（１００ｍｇ／ｋｇで１日２回）、リツキシマブ（２０ｍｇ／ｋｇで週２回）、ＣＨＯＰ（Ｃ － ３０ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１腹腔内投与、Ｄ － ２．４７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｖ － ０．３７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｐ － ０．１５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与）、および化合物１（１００ｍｇ／ｋｇで１日２回）とＲ－ＣＨＯＰ（Ｒ － ２０ｍｇ／ｋｇで週２回腹腔内投与、Ｃ － ３０ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１腹腔内投与、Ｄ － ２．４７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ１静脈内投与、Ｖ － ０．３７５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ５経口投与、Ｐ － ０．１５ｍｇ／ｋｇで１日１回ｘ５経口投与）の組み合わせで処置したバーキットリンパ腫、未分化リンパ腫、およびホジキンリンパ腫のマウスモデルにおける、腫瘍容積の％変化を示す。
１－メチル－５－（２’－メチル－［１，１’－ビフェニル］－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－７－カルボン酸は、これ以降「化学式（Ｉ）の化合物」または「化合物１」とも呼ばれ、下に示す化学構造を有し、ＤＨＯＤＨの阻害剤として特徴づけられる。例えば、国際特許出願公開ＷＯ２０１４／１２８６６９およびＷＯ２０１９／１６４７９４、ならびに米国特許第９，６３０，９３２号を参照のこと；それらの内容は参照として本明細書に組み入れられる。
Figure 2023540206000006
 化学式（Ｉ）の化合物を、固形癌および血液の癌などの（これらのみに限定されるものではない）、ＤＨＯＤＨ阻害によって恩恵が得られる可能性のある病態および障害を治療するために開発した。
一局面においては、本願は、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびプレドニゾロンを含む抗癌療法（剤）の有効量と組み合わせて、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を対象に投与することを含む対象においてリンパ腫を治療するための方法を対象とする。一実施態様においては、抗癌療法（剤）は、リツキシマブをさらに含む。一実施態様においては、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはナトリウム塩である。一実施態様においては、ドキソルビシンの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一実施態様においては、ビンクリスチンの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。一局面においては、抗癌療法（剤）は、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩（塩酸塩など）、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩（硫酸塩など）、およびプレドニゾロンの組み合わせである。別の一局面においては、抗癌療法（剤）は、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩（塩酸塩など）、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩（硫酸塩など）、およびプレドニゾロンの組み合わせである。
一局面においては、本開示の方法によって治療されるリンパ腫は、ホジキンリンパ腫である。
一局面においては、本開示の方法によって治療されるリンパ腫は、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫およびＴ細胞リンパ腫から選択される。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、濾胞性リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、バーキットリンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫から選択されるＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、およびバーキットリンパ腫から選択されるＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、ＤＬＢＣＬおよびＭＣＬから選択されるＢ細胞リンパ腫である。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫ＤＬＢＣＬである。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、Ｂ細胞リンパ腫ＭＣＬである。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫から選択されるＴ細胞リンパ腫である。いくつかの実施態様においては、非ホジキンリンパ腫は、菌状息肉腫、末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、腸症型Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、および肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫から選択される皮膚Ｔ細胞性リンパ腫である。
いくつかの実施態様においては、リンパ腫は、膀胱のリンパ球性リンパ腫癌、びまん性混合型細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、二重ヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、および三重ヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫から選択される。いくつかの実施態様においては、リンパ腫は、血管免疫芽球性リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキット様リンパ腫、芽球性ＮＫ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、甲状腺リンパ腫、濾胞性リンパ腫、およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症から選択される。
一実施態様においては、治療対象は、処置前であるにもかかわらず非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫が進行しており、他の有効な（治癒または延命）標準的治療法がない非ホジキンリンパ腫およびホジキンリンパ腫患者の亜集団に属する。換言すれば、治療対象は、耐性または難治性の非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫の亜集団に属する。一実施態様においては、標準的治癒的療法は、高用量化学療法および自家幹細胞移植（ＨＤ－ＡＳＣＴ）である。一実施態様においては、対象の非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫は、ＨＤ－ＡＳＣＴ後に再発した。換言すれば、治療対象は、再発した非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫（例えば、ＨＤ－ＡＳＣＴの再発した）の亜集団に属する。別の一実施態様においては、対象は、ＨＤ－ＡＳＣＴに適性ではない。別の一実施態様においては、対象は、ＨＤ－ＡＳＣＴを拒絶した。
一実施態様においては、本開示の方法によって治療されるリンパ腫は、成熟Ｂ細胞新生物、成熟Ｔ細胞新生物および成熟ＮＫ細胞新生物、ホジキンリンパ腫、または免疫不全関連リンパ増殖異常症である。
一局面においては、本開示の方法によって治療される癌は、慢性リンパ球性白血病および小リンパ球性リンパ腫から選択される。
本明細書中の用語「対象」および「患者」は同義語として用いられることもあり、かつ治療を必要としている哺乳動物を意味することもある。例えば、ペット動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）。典型的には、対象は、治療を必要としているヒトである。
化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩の「有効量」は、ＣＨＯＰまたはＲ－ＣＨＯＰなどの抗癌療法（剤）を組み合わせた場合に、リンパ腫治療において治療上の利点を提供するために、あるいはリンパ腫に関連する１種類以上の症状を遅延または最小化するために充分な量である。本明細書に記載の、抗癌療法（剤）の「有効量」は、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と組み合わされた場合に、病態（リンパ腫など）の治療において治療上の利点を提供するために、あるいは病態（リンパ腫など）に関連する１種類以上の症状を遅延または最小化するために充分な量である。用語「治療的有効量」および「有効量」は、同義語として用いられる。用語「有効量」は、治療全体を改善する量、リンパ腫の症状、兆候、または原因を軽減する、または回避する量、および／または別の治療剤の治療効力を増強する量を含み得る。特定の実施態様においては、有効量は、リンパ腫の治療の治療的効果を発揮させるのに充分な量である。
対象に投与される化学式（Ｉ）の化合物（または薬学的に許容可能なその塩）、または抗癌療法（剤）の正確な量は、投与薬剤、薬学的処方、投与経路、疾病または障害の種類、治療対象個体の状態などの、様々な因子に依存するが、そのような量は当業者によって日常的に判断され得る。例えば、有効量の決定は、細胞増殖の程度、重症度、および種類にも依存するであろう。当業者であれば、これらの因子およびその他の因子に応じて適切な用量を決定できる。好適な用量は、承認薬については公知であり、対象の病態、治療する病態の種類および化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の量にしたがって当業者により調整されてよい。量が明確に示されていない場合には、有効量は、推定されるべきである。化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量の非限定的な例は、本明細書の下で提供される。
化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は一般的に、１日当たり、レシピエント（哺乳動物）の体重Ｋｇ当たりで０．１μｇ～１００ｍｇの範囲であり、特に典型的には１日当たり体重Ｋｇ当たりで１～１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの哺乳動物成獣（または成人）についての１日当たりの実際の量は、通常７０～７００ｍｇであり、この量を、総日用量が同じであるように、個体の日用量または通常、一連の分割部分日用量（例えば、２、３、４、５または６分割など）として投与できる。対象に対する化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の対象における有効用量は、１０μｇ～５００ｍｇであり得る。抗癌療法剤ＣＨＯＰおよびＲ－ＣＨＯＰの有効量は、当業者にとっては公知である。例示的な量は、下でさらに説明される。
用語「治療する」は、リンパ腫の発症または進行を低下させる、抑制する、減弱する、減少させる、停止する、または安定化すること；リンパ腫の重症度を軽減すること；またはリンパ腫に関連する症状を改善することを意味する。治療はまた、症状が解消した後に、例えば、その再発の可能性を低下させる、もしくは再発を遅延させるために、、継続されてもよい。
リンパ腫における有益な治療的効果は、様々な方法で評価することができる。本明細書に記載の、治療的有効量の組み合わせの投与は、個々の成分化合物よりも有利である。本明細書中の「有利な組み合わせ」は、成分化合物の個々を治療的有効量で投与した場合と比較したときに、以下の特性改善の少なくとも１つを提供する組み合わせである：（ｉ）最も活性の高い単剤より強力な抗癌作用；（ｉｉ）相乗的抗癌効果；または（ｉｉｉ）相加的活性。
用語「再発した」は、治療処置後に、リンパ腫の寛解を有した患者に再び癌細胞が戻った状況を指す。
用語「難治性または耐性」は、患者が、集中治療後であっても、身体内に残存する癌細胞を有する状況を指す。
本明細書中の「二重ヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫」は、リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の一形態を指し、ここでリンパ腫細胞は、ｃ－ＭＹＣおよびＢＣＬ２またはＢＣＬ６である２種類の癌遺伝子において変異される。一実施態様においては、二重ヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、本明細書に記載の方法で治療され、ｃ－ＭＹＣおよびＢＣＬ２での遺伝子変異によって特徴付けられる。別の一実施態様においては、二重ヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、本明細書に記載の方法で治療され、ｃ－ＭＹＣおよびＢＣＬ６での遺伝子変異によって特徴付けられる。
本明細書中の「三重ヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫」は、リンパ腫細胞が３種類の癌遺伝子ｃ－ＭＹＣ、ＢＣＬ２およびＢＣＬ６において変異される、リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の一形態を指す。一実施態様においては、三重ヒットびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、本明細書の方法で治療される。
本明細書において、「薬学的に許容可能な塩」は、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な有機酸性塩または無機酸性塩あるいは有機塩基性塩または無機塩基性塩である。代表的な薬学的に許容可能な有機塩基性塩または無機塩基性塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類塩（例えば、カルシウム）、およびアンモニウム塩（例えば、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、ヒドラバミン、およびＮ－メチルグルカミンアンモニウム塩））が挙げられる。代表的な薬学的に許容可能な有機酸性塩または無機酸性塩あるいは有機塩基性塩または無機塩基性塩としては、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２、２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホナート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラマート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、および吉草酸塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩は、その構造中に２つ以上の荷電原子を有してよい。この例では、薬学的に許容可能な塩は複数の対イオンを有してよい。したがって、薬学的に許容可能な塩は、１つ以上の荷電原子および／または１つ以上の対イオンを有してよい。
一実施態様においては、本明細書に記載の方法は、抗癌療法剤ＣＨＯＰまたはＲ－ＣＨＯＰの投与または共投与を含む。抗癌療法（剤）に関する本明細書中の用語「共投与する」は、抗癌療法（剤）を、単一剤形（化合物１または薬学的に許容可能なその塩および抗癌療法剤を含む組成物としてなど）の一部として、あるいは別々の複数の剤形として、化合物１または薬学的に許容可能なその塩と共に投与することを意味する。あるいは、抗癌療法（剤）は、化合物１または薬学的に許容可能なその塩の投与前に、連続して、あるいは投与後に投与されてもよい。そのような併用療法処置においては、化合物１または薬学的に許容可能なその塩および抗癌療法（剤）の両方は、従来法によって投与される。対象への化合物１または薬学的に許容可能なその塩および抗癌療法（剤）の両方を含む組成物の投与は、治療経過中の異なる時点で対象に同じ治療剤、任意の他の第２の治療剤または本明細書に記載の何らかの薬剤を別々に、投与することを除外するものではない。付加的な癌治療手段に関する、本明細書中の用語「共投与する」は、別の癌治療が、本明細書に記載の化合物の投与前に、それと連続して、あるいはその投与後に、起きてもよいことを意味する。
一実施態様においては、抗癌療法（剤）は、Ｒ－ＣＨＯＰ（すなわち、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩（塩酸塩など）、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩（硫酸塩など）、およびプレドニゾロンの組み合わせ）である。
治療されるリンパ腫および対象の病態に応じて、本明細書に記載の抗癌療法のシクロホスファミドは、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射、または埋め込み）、吸入、鼻、腟、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮的または局所に）の投与経路によって投与されてよい。シクロホスファミドは、単独で、あるいは化合物１および／または１種類以上の活性物質と共に、各投与経路に適切な、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバントおよび媒体を含む好適な用量単位で製剤化されてよい。
一実施態様においては、シクロホスファミドを、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路で投与する。
特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数日にわたって（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ１４日より多い日数）それを必要とする対象に投与されるシクロホスファミドの複数用量を含む。特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数週にわたって（例えば、１、２、３、４、または５週間を超える週数）それを必要とする対象に投与されるシクロホスファミドの複数用量を含む。本明細書において提供される方法に好適な用量としては、例えば、治療的有効量および予防的有効量が挙げられる。例えば、特定の実施態様においては、本法によって投与されるシクロホスファミドの量は、例えば、約１００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約４５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２～約１５００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約１２５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約１１５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約８５０ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約７５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約１４００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約１３００ｍｇ／ｍ２、約４００ｍｇ／ｍ２～約１２００ｍｇ／ｍ２、約５００ｍｇ／ｍ２～約１１００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約１０００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約９００ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２～約８００ｍｇ／ｍ２、または約７２５ｍｇ／ｍ２～約７７５ｍｇ／ｍ２の範囲であってよい。特定の実施態様においては、本法によって投与されるシクロホスファミドの量は、約５００ｍｇ／ｍ２、約５５０ｍｇ／ｍ２、約６００ｍｇ／ｍ２、約６５０ｍｇ／ｍ２、約７００ｍｇ／ｍ２、約７５０ｍｇ／ｍ２、約８００ｍｇ／ｍ２、または約８５０ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、本法によって投与されるシクロホスファミドの量は、約７５０ｍｇ／ｍ２である。
特定の実施態様においては、シクロホスファミドの量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、または約２５ｍｇ／ｋｇ～約３５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、シクロホスファミドの量は、約１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、または４０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、シクロホスファミドの量は、約３０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、シクロホスファミドを、本明細書に列挙する用量の１つ以上で各日に（ＱＤ）投与する。特定の実施態様においては、シクロホスファミドを、本明細書に列挙する用量の１つ以上で、治療の特定日（例えば、１日と２２日目）に各日に（ＱＤ）投与する。
治療されるリンパ腫および対象の病態に応じて、本明細書に記載の抗癌療法（剤）のドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射または植込み）、吸入、鼻、腟、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮的または局所）の投与経路によって投与されてよい。ドキソルビシンまたはドキソルビシン塩酸塩は、単独で、あるいは化合物１および／または１種類以上の活性物質と共に、各投与経路に適切な、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバントおよび媒体を含む好適な用量単位で製剤化されてよい。
一実施態様においては、ドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）を、例えば、静脈内（ＩＶ）経路で投与する。
特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数日にわたって（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ以上の日数）それを必要とする対象に投与されるドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の複数用量を含む。特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数週にわたって（例えば、１、２、３、４、または５週間を超える週数）それを必要とする対象に投与されるドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）投与の複数用量を含む。本明細書において提供される方法に好適な用量としては、例えば、治療的有効量および予防的有効量が挙げられる。例えば、特定の実施態様においては、本法によって投与されるドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の量は、約１ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約１５０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約１０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約１５ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約９５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約９０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約８５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約８０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約７５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約７０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約６５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約６０ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～約５５ｍｇ／ｍ２、または約１ｍｇ／ｍ２～約５０ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、本法によって投与されるドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の量は、約２５ｍｇ／ｍ２、約３０ｍｇ／ｍ２、約３５ｍｇ／ｍ２、約４０ｍｇ／ｍ２、約４５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約５５ｍｇ／ｍ２、約６０ｍｇ／ｍ２、または約６５ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、本法によって投与されるドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の量は、約５０ｍｇ／ｍ２である。
特定の実施態様においては、本法によって投与されるドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１．２５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約１．７５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２．２５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ～約５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３．５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３．０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２．７５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇ、または約２．２５ｍｇ／ｋｇ～約２．５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、本法によって投与されるドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）の量は、約２．４７５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、ドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）を、本明細書に列挙する用量の１つ以上で各日に（ＱＤ）投与する。特定の実施態様においては、ドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）を、治療の特定日（例えば、１日と２２日目）に、本明細書に列挙する用量の１つ以上で各日に（ＱＤ）投与する。
治療するリンパ腫および対象の病態に応じて、本明細書に記載の抗癌療法のビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射、または埋め込み）、吸入、鼻、腟、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮的または局所に）の投与経路によって投与されてよい。ビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）は、単独で、あるいは化合物１および／または１種類以上の活性物質と共に、各投与経路に適切な、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバントおよび媒体を含む好適な用量単位で製剤化されてよい。
一実施態様においては、ビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）を、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路により投与する。
特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数日にわたって（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日またはそれ以上の日数）それを必要とする対象に投与されるビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）の複数用量を含む。特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数週にわたって（例えば、１、２、３、４、または５週間を超える週数）それを必要とする対象に投与されるビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）の複数用量を含む。本明細書において提供される方法に好適な用量としては、例えば、治療的有効量および予防的有効量が挙げられる。例えば、特定の実施態様においては、本法によって投与されるビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）の量は、約０．２ｍｇ／ｍ２～１０ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２～５ｍｇ／ｍ２、約０．４ｍｇ／ｍ２～５ｍｇ／ｍ２、約０．６ｍｇ／ｍ２～５ｍｇ／ｍ２、約０．８ｍｇ／ｍ２～５ｍｇ／ｍ２、約１ｍｇ／ｍ２～５ｍｇ／ｍ２、約１．２ｍｇ／ｍ２～５ｍｇ／ｍ２、約１．４ｍｇ／ｍ２～５ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２～３ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２～２．５ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２～２．２ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２～２．０ｍｇ／ｍ２、約０．２ｍｇ／ｍ２～１．８ｍｇ／ｍ２、約１．６ｍｇ／ｍ２～１．４ｍｇ／ｍ２、約０．４ｍｇ／ｍ２～２．５ｍｇ／ｍ２、０．６ｍｇ／ｍ２～２．２ｍｇ／ｍ２、０．８ｍｇ／ｍ２～２．０ｍｇ／ｍ２、０．８ｍｇ／ｍ２～２．０ｍｇ／ｍ２、１ｍｇ／ｍ２～１．８ｍｇ／ｍ２、または１．２ｍｇ／ｍ２～１．６ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、本法によって投与されるビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）の量は、約１ｍｇ／ｍ２、１．２ｍｇ／ｍ２、約１．４ｍｇ／ｍ２、１．４ｍｇ／ｍ２、１．６ｍｇ／ｍ２、１．８ｍｇ／ｍ２、または２ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、本法によって投与されるビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）の量は、約１．４ｍｇ／ｍ２である。
特定の実施態様においては、本法によって投与されるビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）の量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．２７５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３２５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．３７５ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ～約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．４７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．４２５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３７５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．３２５ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇ、または約０．３５ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、本法によって投与されるビンクリスチン（例えば、ビンクリスチン硫酸）の量は、約０．３７５ｍｇ／ｋｇである。
治療するリンパ腫および対象の病態に応じて、本明細書に記載の抗癌療法のプレドニゾンは、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射、または埋め込み）、吸入、鼻、腟、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮的または局所に）の投与経路によって投与されてよい。プレドニゾンは、単独で、あるいは化合物１および／または１種類以上の活性物質と共に、各投与経路に適切な、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバントおよび媒体を含む好適な用量単位で製剤化されてよい。
一実施態様においては、プレドニゾンを、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路により投与する。
特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数日にわたって（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日または１４日より多い日数）それを必要とする対象に投与されるプレドニゾンの複数用量を含む。特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数週にわたって（例えば、１、２、３、４、または５週間を超える週数）それを必要とする対象に投与されるプレドニゾンの複数用量を含む。本明細書において提供される方法に好適な用量としては、例えば、治療的有効量および予防的有効量が挙げられる。例えば、特定の実施態様においては、本法によって投与されるプレドニゾンの量は、約２５ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２～約１７５ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２～約１５０ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２、約２５ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２～約１７５ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２～約１５０ｍｇ／ｍ２、または約７５ｍｇ／ｍ２～約１２５ｍｇ／ｍ２である。
特定の実施態様においては、本法によって投与されるプレドニゾンの量は、約２５ｍｇ／ｍ２、約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、約１００ｍｇ／ｍ２、約１２５ｍｇ／ｍ２、または約１５０ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、プレドニゾンの量は、約１００ｍｇ／ｍ２である。
特定の実施態様においては、本法によって投与されるプレドニゾンの量は、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約１５０ｍｇ、または約７５ｍｇ～約１２５ｍｇである。
特定の実施態様においては、本法によって投与されるプレドニゾンの量は、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、または約１５０ｍｇである。特定の実施態様においては、プレドニゾンの量は約１００ｍｇである。
特定の実施態様においては、本法によって投与されるプレドニゾンの量は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．０７５ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１２５ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．１７５ｍｇ／ｋｇ～約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２７５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１７５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ～約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇ、または約０．１２５ｍｇ／ｋｇ～約０．１７５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、本法によって投与されるプレドニゾンの量は、約０．１５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、プレドニゾンを、本明細書に列挙する用量の１つ以上で各日に（ＱＤ）投与する。特定の実施態様においては、プレドニゾンを、治療の特定日（例えば、１日目～５日目および２２日目～２７日目）に、本明細書に列挙する用量の１つ以上で各日に（ＱＤ）投与する。
治療されるリンパ腫および対象の病態に応じて、本明細書に記載の抗癌療法のリツキシマブは、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＣＩＶ、嚢内注射または点滴、皮下注射、または埋め込み）、吸入、鼻、腟、直腸、舌下、または局所（例えば、経皮的または局所に）の投与経路によって投与されてよい。リツキシマブは、単独で、あるいは化合物１および／または１種類以上の活性物質と共に、各投与経路に適切な、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバントおよび媒体を含む好適な用量単位で製剤化されてよい。
一実施態様においては、リツキシマブを、例えば、静脈内（ＩＶ）、皮下（ＳＣ）または経口経路により投与する。
特定の実施態様においては、治療サイクルは、複数日にわたって（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４日または１４日より多い日数）それを必要とする対象に投与されるリツキシマブの複数用量を含む。特定の実施態様においては、治療サイクルは、それを必要とする対象に、複数週にわたって（例えば、１、２、３、４、または５週間を超える週数）それを必要とする対象に投与されるリツキシマブの複数用量を含む。本明細書において提供される方法に好適な用量としては、例えば、治療的有効量および予防的有効量が挙げられる。例えば、特定の実施態様においては、リツキシマブの量は、約２００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約３５０ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約３７５ｍｇ／ｍ２～約５００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約４７５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約４２５ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約２００ｍｇ／ｍ２～約３７５ｍｇ／ｍ２、約２２５ｍｇ／ｍ２～約４７５ｍｇ／ｍ２、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２、約２７５ｍｇ／ｍ２～約４２５ｍｇ／ｍ２、約３００ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、約３２５ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２、または約３５０ｍｇ／ｍ２～約４００ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、リツキシマブの量は、約２５０ｍｇ／ｍ２、２７５ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３２５ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、３７５ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、または４２５ｍｇ／ｍ２である。特定の実施態様においては、リツキシマブの量は、約３７５ｍｇ／ｍ２である。
特定の実施態様においては、リツキシマブの量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約９０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約８０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約７０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約６０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、または約１５ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、リツキシマブの量は、約５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇである。特定の実施態様においては、リツキシマブの量は、約２０ｍｇ／ｋｇである。
特定の実施態様においては、リツキシマブを、本明細書に列挙する用量の１つ以上で週２回投与（ＢＩＷ）する。
治療されるリンパ腫および対象の病態に応じて、第２の抗癌療法（剤）は、約２５０ｍｇ／ｍ２～約４５０ｍｇ／ｍ２のリツキシマブ、約６５０ｍｇ／ｍ２～約８５０ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド、約１ｍｇ／ｍ２～約１００ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンまたはドキソルビシン塩酸塩、約０．５ｍｇ／ｍ２～約３ｍｇ／ｍ２のビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸、および約１０ｍｇ～約２００ｍｇまたは約１０ｍｇ／ｍ２～約２００ｍｇ／ｍ２のプレドニゾンの投与を含む。例えば、いくつかの実施態様においては、本法の抗癌療法（剤）は、約３７５ｍｇ／ｍ２のリツキシマブ、約７５０ｍｇ／ｍ２のシクロホスファミド、約５０ｍｇ／ｍ２のドキソルビシンまたはドキソルビシン塩酸塩、約１．４ｍｇ／ｍ２のビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸、および１００ｍｇまたは１００ｍｇ／ｍ２のプレドニゾンの投与を含む。いくつかの実施態様においては、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）、およびビンクリスチン（ビンクリスチン硫酸）を、静脈内投与する。
治療されるリンパ腫および対象の病態に応じて、第２の抗癌療法（剤）は、約１０ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇのリツキシマブ、約２０ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミド、約２ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンまたはドキソルビシン塩酸塩、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約０．４ｍｇ／ｋｇのビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸、および約０．１ｍｇ／ｋｇ～約０．２ｍｇ／ｋｇのプレドニゾンの投与を含む。例えば、いくつかの実施態様においては、本法の抗癌療法（剤）は、約２０ｍｇ／ｋｇのリツキシマブ、約３０ｍｇ／ｋｇのシクロホスファミド、約２．４７５ｍｇ／ｋｇのドキソルビシンまたはドキソルビシン塩酸塩、約０．３７５ｍｇ／ｋｇのビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸、および０．１５ｍｇ／ｋｇのプレドニゾンの投与を含む。いくつかの実施態様においては、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシン（例えば、ドキソルビシン塩酸塩）、およびビンクリスチン（ビンクリスチン硫酸）を、静脈内投与する。
一実施態様においては、化合物１または薬学的に許容可能なその塩および抗癌療法（剤）を、同じまたは異なる製剤中で同時に投与できる。別の一実施態様においては、化合物１または薬学的に許容可能なその塩および抗癌療法（剤）を、逐次的に、すなわち、異なる時点で、投与できる。
いくつかの実施態様においては、抗癌剤は、化学式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩である。一実施態様においては、抗癌剤は、化学式（Ｉ）の化合物のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン（「トリス」）塩である。別の一実施態様においては、抗癌剤は、化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である。
いくつかの実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、２０１９年１２月２０日付けで提出されたＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６７８９７（ＷＯ２０２０／１３２４７１）に記載されるように、化学式（Ｉ）の化合物の固体状態または結晶形態である。ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０６７８９７（ＷＯ２０２０／１３２４７１）の内容全体は、参照として本明細書に組み入れられる。一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物の結晶形態のＡ型、Ｂ型、Ｃ型、またはＤ型である。一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物は、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩の結晶形態のＡ型、Ｂ型、またはＣ型である。一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物またはそのトリス塩は、不定形である。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において週１回、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、連続する４週間の治療として規定される療法の１サイクルにおいて、各週で２日～５日の期間、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、各週で連続する２日～５日の期間とそれに続く２日～５日の休止の間に化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、各週で連続する２日とそれに続く５日の休止の間に化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、各週で連続する３日間とそれに続く４日の休止の間に化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、各週で連続する４日間とそれに続く３日の休止の間に化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、各週で連続する５日間とそれに続く２日の休止の間に化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、各週で連続する２日～５日の期間とそれに続く２日～５日の休止の間に化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含み、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において増加される。
別の一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、各週で連続する２日～５日の期間とそれに続く２日～５日の休止中の間に化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含み、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの１サイクル以上において、２８日または４週サイクルの週数の少なくとも１週において減少される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する２日間とそれに続く５日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において増加される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する２日間とそれに続く５日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において減少される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する３日間とそれに続く４日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において増加される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する３日間とそれに続く４日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において減少される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する４日間とそれに続く３日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において増加される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する４日間とそれに続く３日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において減少される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する５日間とそれに続く２日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において増加される。
別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量が、２８日または４週サイクルの第１週の間、連続する５日間とそれに続く２日の休止中の間に対象に投与され、ここで治療の連続する日数が、２８日または４週サイクルの週の少なくとも１週において減少される。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、経口で化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を投与することを含む。一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を、経口カプセルとして投与する。別の一実施態様においては、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を、経口錠剤として投与する。
一実施態様においては、上の段落に記載されるリンパ腫治療法の投与レジメンは、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を、毎日１回（ＱＤ）投与することを含む。別の一実施態様においては、上の段落に記載される癌治療法の投与レジメンは、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩および化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩）の有効量を、毎日２回（ＢＩＤ）投与することを含む。
組成物
さらなる一局面においては、本願は、薬剤および抗癌療法剤を含む医薬組成物を対象とし、医薬組成物は、任意選択的および付加的に賦形剤を含み、抗癌剤は、以下の化学構造式（Ｉ）：
Figure 2023540206000007
 により表される化合物または薬学的に許容可能なその塩であり；および抗癌療法剤は、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびプレドニゾロンの組み合わせを含む。一実施態様においては、抗癌療法剤は、リツキシマブをさらに含む。一実施態様においては、化合物１の薬学的に許容可能な塩は、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩またはナトリウム塩である。一実施態様においては、ドキソルビシンの薬学的に許容可能な塩は、塩酸塩である。一実施態様においては、ビンクリスチンの薬学的に許容可能な塩は、硫酸塩である。
抗癌剤および／または抗癌療法剤は、対象へ投与される前に医薬組成物中に薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または媒体と共に処方されてよい。
用語「薬学的に許容可能な担体、アジュバント、または媒体」は、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／または抗癌療法剤と共に対象に投与されてよい担体、アジュバント、または媒体を指し、それは、治療量の化合物を送達するのに充分な用量で投与される場合に、その薬理学的活性を損わずかつ非毒性である。当業者であれば、投与に好適な製剤を調製する方法を理解するであろう。抗癌療法剤は任意選択的に、それが第１の抗癌剤とともに同時に投与される場合、抗癌剤（すなわち、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）のための製剤と同じ製剤の一部であるか、あるいは、個別に投与されてよい。
医薬組成物において用いられてよい、薬学的に許容可能な担体、アジュバントおよび媒体としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬剤送達システム（ＳＥＤＤＳ）（ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコールｌ １０００コハク酸など）、医薬品剤形で用いられる界面活性剤（Ｔｗｅｅｎなど）または他の類似の多量体送達マトリックス、血清蛋白質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝液物質（リン酸、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸１水素２ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基盤とする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ポリアクリル酸塩類、ワックス類、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂。α－、β－、およびγ－シクロデキストリンなどのシクロデキストリン類、またはヒドロキシアルキルシクロデキストリン類などの化学修飾した誘導体（２－および３－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン類、または他の可溶化誘導体を含む）もまた、化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩、および／または第２の抗癌剤の送達を促進するために有利に用いられてよい。
医薬組成物は、経口で、非経口で、吸入噴霧により、局所で、直腸で、鼻で、口腔頬側で、腟内でまたは埋め込みリザーバーを介して、好ましくは経口投与によりまたは注射投与により投与されてよい。医薬組成物は、任意の従来的な薬学的に許容可能な非毒性担体、アジュバントまたは媒体を含んでよい。場合によっては、製剤のｐＨを、製剤化化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、薬学的に許容可能な酸、塩基または緩衝剤により調整してもよい。本明細書中の用語「非経口」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、くも膜下腔、病巣内および頭蓋内注射または点滴の技術を含む。
医薬組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液などの、無菌の注射可能製剤の形態であってよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ８０など）および懸濁化剤を用いて、当該技術分野で公知の技術にしたがって製剤化されてもよい。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液として、非毒性で非経口投与可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってよい。用いられてよい許容可能な媒体および溶媒は、マンニトール、水、リンゲル液および生理食塩水である。さらに、無菌の固定油が、溶媒または懸濁媒体として通常利用される。この目的のために、任意のブランドの固定油が用いられてよく、合成モノグリセリドまたはジグリセリド類を含む。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリセリド誘導体は、それらがオリーブ油またはヒマシ油などの、特にそのポリオキシエチル化形態で、天然の薬学的に許容可能な油類であるので、注射可能物の調製において有用である。これらの油脂の溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤、またはカルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤を含んでよく、これらは、乳剤および／または懸濁液などの薬学的に許容可能な剤形の処方に通常用いられる。ＴｗｅｅｎまたはＳｐａｎなどの他の通常用いられる他の界面活性剤および／または薬学的に許容可能な固形物、液状物、または他の剤形の製造に通常用いられる他の類似の乳化剤または生体可用性エンハンサーもまた、製剤の目的のために利用されてよい。
医薬組成物は、カプセル、錠剤、乳剤および水性懸濁液、分散剤および溶液を含むが、これらに限定されない任意の経口で許容できるな剤形で経口投与されてよい。経口用途のための錠剤の場合、通常用いられる担体としては乳糖およびトウモロコシでんぷんが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、典型的に添加される。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈剤は、乳糖および乾燥トウモロコシでんぷんを含む。水性懸濁液および／または乳剤が経口投与される場合、有効成分は、乳化剤および／または懸濁化剤と組み合わせて油性相に懸濁されるまたは溶解されてよい。所望であれば、特定の甘味料および／または香味料および／または着色剤を添加してよい。
医薬組成物はまた、直腸投与のための坐薬形態で投与されてよい。これらの組成物は、室温で固体であるが直腸温度では液状でありそのため直腸内で融けて活性成分を放出する好適な非刺激性賦形剤と化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩および／または第２の抗癌剤を混合することにより調製できる。そのような材料としては、ココアバター、蜜ろうおよびポリエチレングリコール類が挙げられるが、これらに限定されない。
単一剤形を生産するために１種類以上の薬学的賦形剤と組み合わされてよい有効成分の量は、治療する患者および特定の投与法に応じて異なる。典型的な調製物は、約５％～約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。あるいは、そのような調製物は、約２０％～約８０％の活性化合物を含む。特定の実施態様においては、医薬組成物は、約１０ｍｇ～約１５００ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む（配座異性体、塩形成物質、水和物の水、溶媒和物の溶媒などの重量を除き、化学式（Ｉ）の化合物の遊離形態の重量に基づく）。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、約９０ｍｇ～約２４０ｍｇ；約９５ｍｇ～約２４０ｍｇ；約１００ｍｇ～約２４０ｍｇ；約１０ｍｇ～約５００ｍｇ；または約１０ｍｇ～約１０００ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能な塩を含む。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇの化学式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む。いくつかの実施態様においては、医薬組成物は、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５５０ｍｇ、約６００ｍｇ、約６５０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約８００ｍｇ、約８５０ｍｇ、約９００ｍｇ、約９５０ｍｇ、約１０００ｍｇ、約１０５０ｍｇ、約１１００ｍｇ、約１１５０ｍｇ、約１２００ｍｇ、約１２５０ｍｇ、約１３００ｍｇ、約１３５０ｍｇ、約１４００ｍｇ、または約１４５０ｍｇ、または約１５００ｍｇを含む。特定の実施態様においては、医薬組成物は、経口投与可能な剤形（例えば、カプセルなど）の形態であり、化学式（Ｉ）の化合物のトリス塩の約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１３０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１７０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約１８０ｍｇ、約１９０ｍｇ、約２００ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２２０ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２３０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２６０ｍｇ、約２７０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約２８０ｍｇ、約２９０ｍｇ、または約３００ｍｇを含む。
数値または数値範囲と組み合わせて用いられる場合の、本明細書中の用語「約」および「おおよそ」は、数値または数値範囲が当業者にとって妥当であると考えられる程度の変動を許容することを意味する。
化学式（Ｉ）の化合物およびその製剤は、その内容物が参照として本明細書に組み入れられる、ＷＯ２０１４／１２８６６９、ＷＯ２０１９／１６４７９４、ＷＯ２０２０／１３２４７１、および米国特許第９，６３０，９３２号に記載の方法にしたがって調製できる。
実施例
腫瘍担持マウスにおける化合物１とＲ－ＣＨＯＰの増殖阻害試験
マウスに、各モデルのために必要とされる５Ｘ１０６～２Ｘ１０７細胞を皮下移植した。腫瘍容量を、腫瘍がおおよそ１５０ｍｍ３に達するまで週２回モニターした。腫瘍負荷がこのレベルに到達したら、マウスを、無作為化し以下のもので処置した。
Figure 2023540206000008
試験終了時に、腫瘍組織および血漿を、化合物１の最終投与から１時間後に収集した。処置は、良好に許容された。図１～３は、処置されたマウスモデルについて腫瘍容積の％変化を示す。図１～図３に示されるように、各種モデルは、化合物１とＲ－ＣＨＯＰの処置に対し有意に応答した。応答の程度は、例えば、Ｆａｒａｇｅ（ＤＬＢＣＬ）およびＪＶＭ－２（ＭＣＬ）のモデルに見られるような完全腫瘍退行（図１～２を参照のこと）からＷＳＵＤＬＣＬ－２（ＤＬＢＣＬ）モデルに見られるような腫瘍増殖停止（図１を参照のこと）まで、様々であった。同様の結果が、試験したリンパ腫の複数のサブセットにわたって見られた。

Claims (17)

  1. 抗癌剤の有効量および抗癌療法（剤）の有効量を対象に投与することを含む、対象においてリンパ腫を治療するための方法であって、
    抗癌剤が、以下の化学構造式（Ｉ）：
    Figure 2023540206000009
     により表される化合物または薬学的に許容可能なその塩であり；および抗癌療法（剤）が、リツキシマブ、シクロホスファミド、ドキソルビシンまたは薬学的に許容可能なその塩、ビンクリスチンまたは薬学的に許容可能なその塩、およびプレドニゾロンの組み合わせを含む、方法。
  2. リンパ腫が、ホジキンリンパ腫である、請求項１の方法。
  3. リンパ腫が、非ホジキンリンパ腫である、請求項１の方法。
  4. リンパ腫が、Ｂ細胞リンパ腫である、請求項１または３の方法。
  5. リンパ腫が、濾胞性リンパ腫、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、バーキットリンパ腫、およびリンパ形質細胞性リンパ腫から選択される、請求項１、３、および４のいずれか１項の方法。
  6. リンパ腫が、ＤＬＢＣＬ、ＭＣＬ、およびバーキットリンパ腫から選択される、請求項１、３～５のいずれか１項の方法。
  7. リンパ腫が、ＤＬＢＣＬおよびＭＣＬから選択される、請求項１、３～６のいずれか１項の方法。
  8. リンパ腫が、ＤＬＢＣＬである、請求項１、３～６のいずれか１項の方法。
  9. リンパ腫が、Ｔ細胞リンパ腫である、請求項１または３の方法。
  10. リンパ腫が、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫である、請求項１、３、および９のいずれか１項の方法。
  11. リンパ腫が、菌状息肉腫、ＰＴＣＬ、ＡＩＴＬ、ＡＬＣＬ、ＥＡＴＬ、および肝脾ガンマ／デルタＴ細胞リンパ腫から選択される、請求項１、３、９、および１０のいずれか１項の方法。
  12. 抗癌剤および抗癌療法（剤）が、同じまたは異なる製剤中で同時に投与される、請求項１～１１のいずれか１項の方法。
  13. 抗癌剤および抗癌療法（剤）が、逐次的に投与される、請求項１～１２のいずれか１項の方法。
  14. 抗癌剤が、化学式（Ｉ）の化合物のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩である、請求項１～１３のいずれか１項の方法。
  15. 抗癌剤が、化学式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩である、請求項１～１４のいずれか１項の方法。
  16. ドキソルビシンが、ドキソルビシン塩酸塩である、請求項１～１５のいずれか１項の方法。
  17. ビンクリスチンが、硫酸ビンクリスチンである、請求項１～１６のいずれか１項の方法。
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