KR20230078997A - 병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도 - Google Patents

병용 암 요법에서의 dhodh 저해제 화합물의 용도 Download PDF

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KR20230078997A
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Abstract

항암제 및 항암 요법을 사용하여 림프종을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 제1 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00009
(I)
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시된다.

Description

병용 암 요법에서의 DHODH 저해제 화합물의 용도
본 출원은 2020년 8월 27일자로 출원된 미국 특허 가출원 제63/070,984호의 우선권을 주장하며, 이의 전체 내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
림프종은 림프계의 세포에서 시작되는 암의 유형이다. 림프종은 일반적으로 호지킨 림프종 또는 비호지킨 림프종으로 분류된다. 호지킨 림프종은 Reed-Sternberg 세포라고 하는 특정 백혈구 세포의 존재를 특징으로 하며, 일반적으로 더 드물다. 비호지킨 림프종은 세포의 부재를 특징으로 하며, 버킷 림프종, 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia: CLL), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma: DLBCL), 피부 B-세포 림프종(cutaneous B-cell lymphoma: CBCL), 피부 T-세포 림프종(cutaneous T-cell lymphoma: CTCL) 및 여포성 림프종과 같은 아형을 포함하는 모든 림프종의 거의 90%를 차지한다. 미국 암 학회(American Cancer Society)에 따르면, 비호지킨 림프종은 미국에서 남성 42명 중 1명, 여성 52명 중 1명에게 영향을 미치는 가장 흔한 암 중 하나이다.
R-CHOP는 모든 림프종의 약 25%를 차지하는 비호지킨 림프종, 특히 DLBCL에 대한 일선의 치료제로 사용되는 암 약물의 조합의 명칭이다. R-CHOP는 약물 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론으로 구성된다. DLBCL의 공격적인 경과에도 불구하고, 환자의 약 50% 내지 70%는 R-CHOP를 사용한 표준 치료에 의해 치유될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 환자의 30% 내지 50%에서는 R-CHOP만으로는 불충분하다. R-CHOP 요법에 실패한 환자 중 20%는 원발성 불응성 질환(치료 중 또는 직후에 진행)을 앓고 있으며, 30%는 완전 관해에 도달한 후 재발한다.
전술한 관점에서, 림프종을 보다 효율적으로 표적화하는 새로운 치료적 접근법에 대한 충족되지 않은 요구가 남아있다.
"화학식 (I)의 화합물" 또는 "화합물 1"로도 지칭되는 다이하이드로오로테이트 데하이드로게네이스 저해제 1-메틸-5-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-7-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 특히 혈액 악성종양의 치료에 유용하며, 현재 CHOP 기반 요법과 조합하여 사용될 때 치료적 이점을 제공하는 것으로 밝혀졌다.
예를 들어, 화합물 1과 R-CHOP의 조합을 사용하여 다양한 마우스 림프종 모델에서 완전한 종양 퇴행이 관찰된 반면, CHOP 또는 리툭시맙 단독으로 처리된 마우스에서는 종양 성장이 계속되었다. 예를 들어, 화합물 1 및 R-CHOP로 치료한 후 소정의 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 외투 세포 림프종(mantle cell lymphoma: MCL), 버킷 림프종, 호지킨 림프종 및 미분화 림프종 마우스 모델에서의 완전한 퇴행을 보여주는 도 1 내지 도 3을 참조한다.
따라서, 일 양태에서, 유효량의 항암제 및 유효량의 항암 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 대상체에서 림프종을 치료하는 방법이 본 명세서에 제공되되, 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00001
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되고; 항암 요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다. 일 실시형태에서, 독소루비신의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다. 일 실시형태에서, 빈크리스틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 림프종을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 항암제의 용도를 제공하되, 약제는 유효량의 항암 요법과 조합하여 사용되고, 항암제는 하기 구조 화학식:
Figure pct00002
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되며; 항암 요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다. 일 실시형태에서, 독소루비신의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다. 일 실시형태에서, 빈크리스틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염이다.
또 다른 양태에서, 본 출원은 항암 요법과 조합하여 림프종을 치료하는 데 사용하기 위한 항암제를 제공하되, 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00003
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되고; 항암 요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다. 일 실시형태에서, 독소루비신의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다. 일 실시형태에서, 빈크리스틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염이다.
추가의 양태에서, 본 출원은 항암제 및 항암 요법을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, 약제학적 조성물은 선택적으로 그리고 추가적으로 부형제를 포함하고, 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00004
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되며; 항암 요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다. 일 실시형태에서, 독소루비신의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다. 일 실시형태에서, 빈크리스틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염이다.
다른 특징 또는 이점은 도면 및 여러 실시형태에 대한 다음의 상세한 설명 및 또한 첨부된 청구범위로부터 명백해질 것이다.
도 1은 화합물 1(100 ㎎/㎏ BID), 리툭시맙(20 ㎎/㎏ BIW), CHOP(C - 30 ㎎/㎏ QD x1 IP, D - 2.475 ㎎/㎏ QD x1 IV, V - 0.375 ㎎/㎏ QD x1 IV, P - 0.15 ㎎/㎏ QD x5 PO) 및 화합물 1(100 ㎎/㎏ BID)과 R-CHOP(R - 20 ㎎/㎏ BIW IP, C - 30 ㎎/㎏ QD x1 IP, D - 2.475 ㎎/㎏ QD x1 IV, V - 0.375 ㎎/㎏ QD x1 IV, P - 0.15 ㎎/㎏ QD x5 PO)의 조합으로 처리된 DLBCL 마우스 모델에서 종양 부피의 백분율 변화를 보여준다.
도 2는 화합물 1(100 ㎎/㎏ BID), 리툭시맙(20 ㎎/㎏ BIW), CHOP(C - 30 ㎎/㎏ QD x1 IP, D - 2.475 ㎎/㎏ QD x1 IV, V - 0.375 ㎎/㎏ QD x1 IV, P - 0.15 ㎎/㎏ QD x5 PO) 및 화합물 1(100 ㎎/㎏ BID)과 R-CHOP(R - 20 ㎎/㎏ BIW IP, C - 30 ㎎/㎏ QD x1 IP, D - 2.475 ㎎/㎏ QD x1 IV, V - 0.375 ㎎/㎏ QD x1 IV, P - 0.15 ㎎/㎏ QD x5 PO)의 조합으로 처리된 MCL 마우스 모델에서 종양 부피의 백분율 변화를 보여준다.
도 3은 화합물 1(100 ㎎/㎏ BID), 리툭시맙(20 ㎎/㎏ BIW), CHOP(C - 30 ㎎/㎏ QD x1 IP, D - 2.475 ㎎/㎏ QD x1 IV, V - 0.375 ㎎/㎏ QD x1 IV, P - 0.15 ㎎/㎏ QD x1 IV) 및 화합물 1(100 ㎎/㎏ BID)과 R-CHOP(R - 20 ㎎/㎏ BIW IP, C - 30 ㎎/㎏ QD x1 IP, D - 2.475 ㎎/㎏ QD x1 IV, V - 0.375 ㎎/㎏ QD x5 PO, P - 0.15 ㎎/㎏ QD x5 PO)의 조합으로 처리된 버킷, 미분화 및 호지킨 림프종 마우스 모델에서 종양 부피의 백분율 변화를 보여준다.
이후 "화학식 (I)의 화합물" 또는 "화합물 1"로도 지칭되는 1-메틸-5-(2'-메틸-[1,1'-바이페닐]-일)-1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-7-카복실산은 아래 나타낸 화학 구조를 가지며, DHODH의 저해제로 특징지어진다. 예를 들어, 그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 국제 공개 WO 2014/128669와 WO 2019/164794 및 미국 특허 제9,630,932호를 참조한다.
Figure pct00005
(I).
화학식 (I)의 화합물은 고형암 및 혈액암과 같지만 이들로 제한되지 않는 DHODH의 저해로부터 혜택을 얻을 병태 및 장애를 치료하기 위해 개발되었다.
일 양태에서, 본 출원은 유효량의 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론을 포함하는 항암 요법과 조합하여 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다. 일 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다. 일 실시형태에서, 독소루비신의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다. 일 실시형태에서, 빈크리스틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염이다. 일 양태에서, 항암 요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 염산염과 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 황산염과 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합이다. 또 다른 양태에서, 항암 요법은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 염산염과 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 황산염과 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합이다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 림프종은 호지킨 림프종이다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 림프종은 비호지킨 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 B-세포 림프종 및 T-세포 림프종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 여포성 림프종, DLBCL, MCL, 버킷 및 림프형질세포성 림프종으로부터 선택되는 B-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 DLBCL, MCL 및 버킷 림프종으로부터 선택되는 B-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 DLBCL 및 MCL로부터 선택되는 B-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 B-세포 림프종 DLBCL이다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 B-세포 림프종 MCL이다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 피부 T-세포 림프종으로부터 선택되는 T-세포 림프종이다. 일부 실시형태에서, 비호지킨 림프종은 균상식육종, 말초 T-세포 림프종(peripheral T-cell lymphoma: PTCL), 혈관면역아구세포성 T-세포 림프종(angioimmunoblastic T-cell lymphoma: AITL), 역형성 거대-세포 림프종(anaplastic large-cell lymphoma: ALCL), 장병증형 T-세포 림프종(enteropathy-type T-cell lymphoma: EATL) 및 간비장 감마/델타 T-세포 림프종으로부터 선택되는 피부 T-세포 림프종이다.
일부 실시형태에서, 림프종은 방광의 림프구성 림프종 암, 미만성 혼합 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종, 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종 및 삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 림프종은 혈관면역아구세포성 림프종, 버킷 림프종, 버킷-유사 림프종, 아구성 NK-세포 림프종, 피부 T-세포 림프종, 림프아구성 림프종, MALT 림프종, 종격 거대 B-세포 림프종, 결절성 변연부 B-세포 림프종, 소림프구성 림프종, 갑상선 림프종, 여포성 림프종 및 발덴스트롬 거대글로불린혈증으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 치료되는 대상체는 이전 치료에도 불구하고 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종이 진행되었으며 추가적으로 효과적인(치유 또는 생명 연장) 표준 요법을 사용할 수 없는 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종 환자의 하위집단에 속한다. 즉, 치료되는 대상체는 저항성 또는 불응성 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종의 하위집단에 속한다. 일 실시형태에서, 표준 치유 요법은 고용량 화학요법과 자가 줄기 세포 이식(high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation: HD-ASCT)이다. 일 실시형태에서, 대상체의 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종은 HD-ASCT 후에 재발되었다. 즉, 치료되는 대상체는 재발된 비호지킨 림프종 또는 호지킨 림프종(예를 들어, HD-ASCT-재발성)의 하위집단에 속한다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 HD-ASCT에 적합하지 않다. 또 다른 실시형태에서, 대상체는 HD-ASCT를 거부하였다.
일 실시형태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 림프종은 성숙 B-세포 신생물, 성숙 T-세포 및 NK-세포 신생물, 호지킨 림프종 또는 면역결핍-관련 림프증식성 장애이다.
일 양태에서, 개시된 방법에 의해 치료되는 암은 만성 림프구성 백혈병 및 소림프구성 림프종으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 치료를 필요로 하는 포유동물, 예를 들어, 반려 동물(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 소, 돼지, 말, 양, 염소 등) 및 실험실 동물(예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)을 의미한다. 전형적으로, 대상체는 치료를 필요로 하는 인간이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 "유효량"은 림프종의 치료에서 치료적 이점을 제공하거나, 또는 CHOP 또는 R-CHOP와 같은 항암 요법과 병용될 때 림프종과 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 항암제의 "유효량"은 병태(예컨대, 림프종)의 치료에 있어서 치료적 이점을 제공하거나, 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 병용될 때 병태(예컨대, 림프종)와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 또는 최소화하기에 충분한 양이다. 용어 "치료학적 유효량" 및 "유효량"은 상호교환적으로 사용된다. 용어 "유효량"은 모든 요법을 개선하거나, 림프종의 증상, 징후 또는 원인을 감소시키거나 또는 회피하고/하거나 또 다른 치료제의 치료적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 유효량은 림프종의 치료에서 치료적 효과를 이끌어내기에 충분한 양이다.
대상체에게 투여되는 화학식 (I)의 화합물(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염), 항암 요법의 정확한 양은 주어진 약물, 약제학적 제형, 투여 경로, 질환 또는 장애의 유형, 치료되는 대상체의 정체 등과 같은 다양한 인자에 따라 달라질 것이지만, 그럼에도 불구하고 당업자에 의해 일상적으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 유효량의 결정은 또한 세포 증식의 정도, 중증도 및 유형에 따라 달라질 것이다. 당업자는 이들 및 기타 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있을 것이다. 적합한 투여량은 승인된 치료제에 대해서 공지되어 있으며, 대상체의 병태, 치료 중인 병태(들)의 유형 및 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양에 따라서 당업자에 의해 조정될 수 있다. 양이 명백하게 언급되지 않은 경우에, 유효량은 가정되어야 한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량의 비제한적인 예는 본 명세서에서 아래에 제공된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효량은 일반적으로 1일 수여자(포유동물) 체중의 0.1㎍ 내지 100 ㎎/㎏ 범위 및 특히 전형적으로 1일 체중의 1 ㎎/㎏ 내지 10 ㎎/㎏ 범위이다. 따라서, 체중이 70㎏인 성인 포유동물에 대한 1일 실제 양은 일반적으로 70㎎ 내지 700㎎이며, 이 양은 하루에 개별 용량으로 또는 일반적으로 하루에 일련의 부분-용량(예컨대, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6)으로 투여될 수 있으므로, 총 1일 용량은 동일하다. 대상체에 대한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 유효 용량은 10㎍ 내지 500㎎일 수 있다. 항암 요법 CHOP 및 R-CHOP의 유효량은 당업자에게 공지되어 있다. 예시적인 양은 아래에 추가로 논의된다.
용어 "치료하다"는 림프종의 발병 또는 진행을 감소, 억제, 약화, 축소, 저지 또는 안정화, 림프종의 중증도의 완화 또는 림프종과 관련된 증상의 개선을 의미한다. 또한, 예를 들어, 재발의 가능성을 줄이거나 또는 이를 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료는 지속될 수 있다.
림프종에서의 긍정적인 치료적 효과는 다수의 방식으로 측정될 수 있다. 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 조합의 투여는 개별 성분 화합물보다 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "유리한 조합"은 치료학적 유효량의 성분 화합물의 개별 투여와 비교될 때 다음 개선된 특성 중 적어도 하나를 제공하는 조합이다: i) 가장 활성인 단일 작용제 단독보다 더 큰 항암 효과; ii) 상승적 항암 효과; 또는 iii) 상가적 활성.
용어 "재발성"은 요법 후에 림프종이 관해된 환자에서 암 세포가 다시 발생하는 상황을 지칭한다.
용어 "불응성 또는 저항성"은 집중 치료 후에도 환자의 신체에 잔류 암 세포가 있는 상황을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종"은 림프종 또는 림프종 세포가 c-MYC 및 BCL2 또는 BCL6인 2개의 종양유전자에서 변경된 미만성 거대 B 세포 림프종의 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종은 c-MYC 및 BCL2에서의 유전자 변경을 특징으로 하는 방법으로 치료된다. 또 다른 실시형태에서, 이중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종은 c-MYC 및 BCL6에서의 유전자 변경을 특징으로 하는 방법으로 치료된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종"은 림프종 또는 림프종 세포가 c-MYC, BCL2 및 BCL6인 3개의 종양유전자에서 변경된 미만성 거대 B 세포 림프종의 형태를 지칭한다. 일 실시형태에서, 삼중 히트 미만성 거대 B 세포 림프종은 방법으로 치료된다.
본 설명에서, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 유기산 또는 무기산 또는 염기염이다. 대표적인 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염기염은, 예를 들어, 알칼리 금속 염(예를 들어, 소듐), 알칼리 토류염(예를 들어, 칼슘) 및 암모늄염(예를 들어, 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인, 하이드라바민 및 N-메틸글루카민 암모늄염)을 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기산 또는 염기염은, 예를 들어, 아세테이트, 암소네이트(4,4-다이아미노스틸벤-2,2-다이설포네이트), 벤젠설포네이트, 젠조네이트, 바이카보네이트, 바이설페이트, 바이타트레이트, 보레이트, 브로마이드, 뷰티레이트, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 클라불라리에이트, 다이하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 피우나레이트(fiunarate), 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥사플루오로포스페이트, 헥실레조르시네이트, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 아이오다이드, 아이소티오네이트, 락테이트, 락토바이오네이트, 라우레이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸나이트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 나이트레이트, 3-하이드록시-2-나프토에이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트(1,1-메텐-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 에인보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/다이포스페이트, 피크레이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, p-톨루엔설포네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 석시네이트, 설페이트, 설포살리실레이트, 수라메이트, 탄네이트, 타트레이트, 테오클레이트, 토실레이트, 트라이에티오다이드 및 발러레이트염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 이의 구조 내에 하나 이상의 하전된 원자를 가질 수 있다. 이 경우에, 약제학적으로 허용 가능한 염은 여러 반대이온을 가질 수 있다. 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 하전된 원자 및/또는 하나 이상의 반대이온을 가질 수 있다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 항암 요법 CHOP 또는 R-CHOP의 투여 또는 공동 투여를 포함한다. 항암 요법과 관련하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "공통 투여하는"은 항암 요법이 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 함께 단일 투여 형태(예컨대, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 항암 요법을 포함하는 조성물)의 일부로서 또는 별도의 다중 투여 형태로 투여될 수 있음을 의미한다. 대안적으로, 항암 요법은 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 투여 전, 이와 동시에 또는 이후에 투여될 수 있다. 이러한 병용 요법 치료에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 항암 요법은 모두 통상적인 방법에 의해 투여된다. 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 항암 요법을 모두 포함하는 조성물을 대상체에게 투여하는 것은 본 명세서에 제공된 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 임의의 화합물을 치료 과정 동안 또 다른 시간에 상기 대상체에게 개별 투여하는 것을 배제하지 않는다. 추가적인 암 치료제에 관하여 본 명세서에서 사용되는 용어 "공동 투여하는"은 추가적인 암 치료제가 본 명세서에 제공된 화합물의 투여 이전, 이와 동시에 또는 이후에 발생할 수 있음을 의미한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 R-CHOP(즉, 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 염산염과 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 황산염과 같은 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합)이다.
치료될 림프종 및 대상체의 병태에 따라, 본 명세서에 기재된 항암 요법의 사이클로포스파미드는 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 사이클로포스파미드는 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 사이클로포스파미드는, 예를 들어, 정맥내(IV) 또는 경구 경로에 의해 투여된다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 사이클로포스파미드의 다회 투여를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수주(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 사이클로포스파미드의 다회 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 사이클로포스파미드의 양은, 예를 들어, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 450 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 500 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 550 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 600 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 650 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 700 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 750 ㎎/㎡ 내지 약 1500 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 1250 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 1150 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 900 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 850 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 800 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 750 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 1400 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 1300 ㎎/㎡, 약 400 ㎎/㎡ 내지 약 1200 ㎎/㎡, 약 500 ㎎/㎡ 내지 약 1100 ㎎/㎡, 약 600 ㎎/㎡ 내지 약 1000 ㎎/㎡, 약 600 ㎎/㎡ 내지 약 900 ㎎/㎡, 약 600 ㎎/㎡ 내지 약 800 ㎎/㎡, 약 700 ㎎/㎡ 내지 약 800 ㎎/㎡ 또는 약 725 ㎎/㎡ 내지 약 775 ㎎/㎡의 범위일 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 사이클로포스파미드의 양은 약 500 ㎎/㎡, 약 550 ㎎/㎡, 약 600 ㎎/㎡, 약 650 ㎎/㎡, 약 700 ㎎/㎡, 약 750 ㎎/㎡, 약 800 ㎎/㎡ 또는 약 850 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 사이클로포스파미드의 양은 약 750 ㎎/㎡이다.
소정의 실시형태에서, 사이클로포스파미드의 양은 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 15 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 35 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 90 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 80 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 70 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 60 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 35 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 15 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏ 또는 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 35 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 사이클로포스파미드의 양은 약 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏, 30 ㎎/㎏, 35 ㎎/㎏ 또는 40 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 사이클로포스파미드의 양은 약 30 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 사이클로포스파미드는 본 명세서에 인용된 하나 이상의 투여량으로 매일(QD) 투여된다. 소정의 실시형태에서, 사이클로포스파미드는 소정의 치료일(예를 들어, 1일 및 22일)에 본 명세서에 인용된 하나 이상의 투여량으로 매일(QD) 투여된다.
치료될 림프종 및 대상체의 병태에 따라, 본 명세서에 기재된 항암 요법의 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 독소루비신 또는 독소루비신 하이드로클로라이드는 각각의 투여 경로에 적절한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)은, 예를 들어, 정맥내(IV) 경로에 의해 투여된다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 다회 투여를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수주(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 다회 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 양은 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 15 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 20 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 30 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 35 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 40 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 45 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 95 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 90 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 85 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 80 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 75 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 70 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 65 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 60 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 55 ㎎/㎡ 또는 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 50 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 양은 약 25 ㎎/㎡, 약 30 ㎎/㎡, 약 35 ㎎/㎡, 약 40 ㎎/㎡, 약 45 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡, 약 55 ㎎/㎡, 약 60 ㎎/㎡ 또는 약 65 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 양은 약 50 ㎎/㎡이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 양은 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 1.25 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 1.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 1.75 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 2.25 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 2.5 ㎎/㎏ 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 3.5 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 3.25 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 3.0 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 2.75 ㎎/㎏, 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 2.5 ㎎/㎏, 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏ 또는 약 2.25 ㎎/㎏ 내지 약 2.5 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)의 양은 약 2.475 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)은 본 명세서에 인용된 하나 이상의 투여량으로 매일(QD) 투여된다. 소정의 실시형태에서, 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)은 소정의 치료일(예를 들어, 1일 및 22일)에 매일(QD) 투여된다.
치료될 림프종 및 대상체의 병태에 따라, 본 명세서에 기재된 항암 요법의 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)은 각각의 투여 경로에 적절한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클에 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)은, 예를 들어, 정맥내(IV) 경로에 의해 투여된다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)의 다회 투여를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수주(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)의 다회 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)의 양은 약 0.2 ㎎/㎡ 내지 약 10 ㎎/㎡, 약 0.2 ㎎/㎡ 내지 약 5 ㎎/㎡, 약 0.4 ㎎/㎡ 내지 약 5 ㎎/㎡, 약 0.6 ㎎/㎡ 내지 약 5 ㎎/㎡, 약 0.8 ㎎/㎡ 내지 약 5 ㎎/㎡, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 5 ㎎/㎡, 약 1.2 ㎎/㎡ 내지 약 5 ㎎/㎡, 약 1.4 ㎎/㎡ 내지 약 5 ㎎/㎡, 약 0.2 ㎎/㎡ 내지 약 3 ㎎/㎡, 약 0.2 ㎎/㎡ 내지 약 2.5 ㎎/㎡, 약 0.2 ㎎/㎡ 내지 약 2.2 ㎎/㎡, 약 0.2 ㎎/㎡ 내지 약 2.0 ㎎/㎡, 약 0.2 ㎎/㎡ 내지 약 1.8 ㎎/㎡, 약 1.6 ㎎/㎡ 내지 약 1.4 ㎎/㎡, 약 0.4 ㎎/㎡ 내지 약 2.5 ㎎/㎡, 0.6 ㎎/㎡ 내지 약 2.2 ㎎/㎡, 0.8 ㎎/㎡ 내지 약 2.0 ㎎/㎡, 0.8 ㎎/㎡ 내지 약 2.0 ㎎/㎡, 1 ㎎/㎡ 내지 약 1.8 ㎎/㎡ 또는 1.2 ㎎/㎡ 내지 약 1.6 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)의 양은 약 1 ㎎/㎡, 1.2 ㎎/㎡, 약 1.4 ㎎/㎡, 1.4 ㎎/㎡, 1.6 ㎎/㎡, 1.8 ㎎/㎡ 또는 2 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)의 양은 약 1.4 ㎎/㎡이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)의 양은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.2 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.25 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.275 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.3 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.325 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.35 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.375 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.4 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.5 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.475 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.45 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.425 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 4 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.375 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.35 ㎎/㎏, 약 0.3 ㎎/㎏ 내지 약 0.4 ㎎/㎏, 약 0.325 ㎎/㎏ 내지 약 0.4 ㎎/㎏ 또는 약 0.35 ㎎/㎏ 내지 약 0.4 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 빈크리스틴(예를 들어, 빈크리스틴 설페이트)의 양은 약 0.375 ㎎/㎏이다.
치료될 림프종 및 대상체의 병태에 따라, 본 명세서에 기재된 항암 요법의 프레드니손은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 프레드니손은 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 프레드니손은, 예를 들어, 정맥내(IV) 또는 경구 경로에 의해 투여된다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 프레드니손의 다회 투여를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수주(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 프레드니손의 다회 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 프레드니손의 양은 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡, 약 75 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡, 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 175 ㎎/㎡, 약 125 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡, 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 125 ㎎/㎡, 약 25 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡ 내지 약 175 ㎎/㎡, 약 75 ㎎/㎡ 내지 약 150 ㎎/㎡ 또는 약 75 ㎎/㎡ 내지 약 125 ㎎/㎡이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 프레드니손의 양은 약 25 ㎎/㎡, 약 50 ㎎/㎡, 약 75 ㎎/㎡, 약 100 ㎎/㎡, 약 125 ㎎/㎡ 또는 약 150 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 프레드니손의 양은 약 100 ㎎/㎡이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 프레드니손의 양은 약 25㎎ 내지 약 200㎎, 약 50㎎ 내지 약 200㎎, 약 75㎎ 내지 약 200㎎, 약 100㎎ 내지 약 200㎎, 약 25㎎ 내지 약 175㎎, 약 125㎎ 내지 약 150㎎, 약 25㎎ 내지 약 125㎎, 약 25㎎ 내지 약 100㎎, 약 50㎎ 내지 약 175㎎, 약 75㎎ 내지 약 150㎎ 또는 약 75㎎ 내지 약 125㎎이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 프레드니손의 양은 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 125㎎ 또는 약 150㎎이다. 소정의 실시형태에서, 프레드니손의 양은 약 100㎎이다.
소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 프레드니손의 양은 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.075 ㎎/㎏ 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.125 ㎎/㎏ 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.15 ㎎/㎏ 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.175 ㎎/㎏ 내지 약 0.3 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.275 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.25 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.2 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.175 ㎎/㎏, 약 0.05 ㎎/㎏ 내지 약 0.15 ㎎/㎏, 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 0.2 ㎎/㎏ 또는 약 0.125 ㎎/㎏ 내지 약 0.175 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 방법에 의해 투여되는 프레드니손의 양은 약 0.15 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 프레드니손은 본 명세서에 인용된 하나 이상의 투여량으로 매일(QD) 투여된다. 소정의 실시형태에서, 프레드니손은 소정의 치료일(예를 들어, 1일 내지 5일 및 22일 내지 27일)에 본 명세서에 인용된 하나 이상의 투여량으로 매일(QD) 투여된다.
치료될 림프종 및 대상체의 병태에 따라, 본 명세서에 기재된 항암 요법의 리툭시맙은 경구, 비경구(예를 들어, 근육내, 복강내, 정맥내, CIV, 수조내 주사 또는 주입, 피하 주사 또는 이식), 흡입, 비강, 질, 직장, 설하 또는 국소(예를 들어, 경피 또는 국부) 투여 경로에 의해 투여된다. 리툭시맙은 각각의 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 보조제 및 비히클과 함께 적합한 투여 단위로 단독으로 또는 화합물 1 및/또는 하나 이상의 활성제(들)와 함께 제형화될 수 있다.
일 실시형태에서, 리툭시맙은, 예를 들어, 정맥내(IV) 경로에 의해 투여된다.
소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수일(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일 또는 14일 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 리툭시맙의 다회 투여를 포함한다. 소정의 실시형태에서, 치료 주기는 수주(예를 들어, 1주, 2주, 3주, 4주 또는 5주 초과)에 걸쳐 이를 필요로 하는 대상체에게 투여되는 리툭시맙의 다회 투여를 포함한다. 본 명세서에 제공된 방법에 적합한 투여량은, 예를 들어, 치료학적 유효량 및 예방학적 유효량을 포함한다. 예를 들어, 소정의 실시형태에서, 리툭시맙의 양은 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 225 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 250 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 275 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 325 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 350 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 375 ㎎/㎡ 내지 약 500 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 475 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 450 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 425 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 400 ㎎/㎡, 약 200 ㎎/㎡ 내지 약 375 ㎎/㎡, 약 225 ㎎/㎡ 내지 약 475 ㎎/㎡, 약 250 ㎎/㎡ 내지 약 450 ㎎/㎡, 약 275 ㎎/㎡ 내지 약 425 ㎎/㎡, 약 300 ㎎/㎡ 내지 약 400 ㎎/㎡, 약 325 ㎎/㎡ 내지 약 400 ㎎/㎡ 또는 약 350 ㎎/㎡ 내지 약 400 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 리툭시맙의 양은 약 250 ㎎/㎡, 275 ㎎/㎡, 300 ㎎/㎡, 325 ㎎/㎡, 350 ㎎/㎡, 375 ㎎/㎡, 400 ㎎/㎡ 또는 425 ㎎/㎡이다. 소정의 실시형태에서, 리툭시맙의 양은 약 375 ㎎/㎡이다.
소정의 실시형태에서, 리툭시맙의 양은 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 15 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 25 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 30 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 90 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 80 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 70 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 60 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 1 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏, 약 5 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏ 또는 약 15 ㎎/㎏ 내지 약 25 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 리툭시맙의 양은 약 5 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏, 15 ㎎/㎏, 20 ㎎/㎏, 25 ㎎/㎏ 또는 30 ㎎/㎏이다. 소정의 실시형태에서, 리툭시맙의 양은 약 20 ㎎/㎏이다.
소정의 실시형태에서, 리툭시맙은 본 명세서에 인용된 하나 이상의 투여량으로 주 2회(BIW) 투여된다.
치료될 림프종 및 대상체의 병태에 따라, 제2 항암 요법은 약 250 ㎎/㎡ 내지 약 450 ㎎/㎡의 리툭시맙, 약 650 ㎎/㎡ 내지 약 850 ㎎/㎡의 사이클로포스파미드, 약 1 ㎎/㎡ 내지 약 100 ㎎/㎡의 독소루비신 또는 독소루비신 하이드로클로라이드, 약 0.5 ㎎/㎡ 내지 약 3 ㎎/㎡ 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트 및 약 10㎎ 내지 약 200㎎ 또는 약 10 ㎎/㎡ 내지 약 200 ㎎/㎡의 프레드니손의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법의 항암 요법은 약 375 ㎎/㎡의 리툭시맙, 약 750 ㎎/㎡의 사이클로포스파미드, 약 50 ㎎/㎡의 독소루비신 또는 독소루비신 하이드로클로라이드, 약 1.4 ㎎/㎡의 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트 및 100㎎ 또는 100 ㎎/㎡의 프레드니손의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드) 및 빈크리스틴(빈크리스틴 설페이트)은 정맥내로 투여된다.
치료될 림프종 및 대상체의 병태에 따라, 제2 항암 요법은 약 10 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏의 리툭시맙, 약 20 ㎎/㎏ 내지 약 40 ㎎/㎏의 사이클로포스파미드, 약 2 ㎎/㎏ 내지 약 3 ㎎/㎏의 독소루비신 또는 독소루비신 하이드로클로라이드, 약 0.3 ㎎/㎏ 내지 약 0.4 ㎎/㎏의 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트 및 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 0.2 ㎎/㎏의 프레드니손의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법의 항암 요법은 약 20 ㎎/㎏의 리툭시맙, 약 30 ㎎/㎏의 사이클로포스파미드, 약 2.475 ㎎/㎏의 독소루비신 또는 독소루비신 하이드로클로라이드, 약 0.375 ㎎/㎏의 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트 및 0.15 ㎎/㎏의 프레드니손의 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드) 및 빈크리스틴(빈크리스틴 설페이트)은 정맥내로 투여된다.
일 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 항암 요법은 동일하거나 또는 상이한 제형으로 동시에 투여될 수 있다. 대안적인 실시형태에서, 화합물 1 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 항암 요법은 순차적으로, 즉, 상이한 시점에 투여될 수 있다.
일부 실시형태에서, 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 일 실시형태에서, 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인("트리스(Tris)")염이다. 또 다른 실시형태에서, 항암제는 화학식 (I)의 화합물의 소듐염이다.
일부 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 2019년 12월 20일자로 출원된 PCT/US2019/067897(WO 2020/132471)에 기술되어 있는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 고체 상태 또는 결정질 형태이다. PCT/US2019/067897(WO 2020/132471)의 전체 교시내용은 참조에 의해 본 명세서에 원용된다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태의 형태 A, B, C 또는 D이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 트리스염의 결정질 형태의 형태 A, B 또는 C이다. 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 트리스염은 비정질 형태이다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 주 1회 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 4주 연속의 치료로 정의되는 1주기의 요법으로 매주 2일 내지 5일의 기간 동안 투여하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 내지 5일의 기간 동안 투여한 후 매주 2일 내지 5일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 동안 투여한 후 매주 5-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 3일 동안 투여한 후 매주 4-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 4일 동안 투여한 후 매주 3-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 5일 동안 투여한 후 매주 2-일 휴약하는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 내지 5일의 기간 동안 투여한 후 매주 2일 내지 5일 휴약하는 단계를 포함하되, 연속 치료 일수는 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기의 28-일 또는 4-주 주기 중 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기로 연속 2일 내지 5일의 기간 동안 투여한 후 매주 2일 내지 5일 휴약하는 단계를 포함하되, 연속 치료 일수는 하나 이상의 28-일 또는 4-주 주기의 28-일 또는 4-주 주기 중 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 2일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 5-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 2일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 5-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 3일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 4-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 3일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 4-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 4일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 3-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 4일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 3-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 5일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 2-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 증가된다.
또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)이 연속 5일 동안 대상체에게 투여된 후 28-일 또는 4-주 주기의 제1주 동안 2-일 휴약하되, 연속 치료 일수는 28-일 또는 4-주 주기의 적어도 한 주에서 감소된다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)은 경구 캡슐로 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)은 경구 정제로 투여된다.
일 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 1일 1회(QD) 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 전술한 단락에 기술된 림프종 치료 방법을 위한 투여 양생법은 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 트리스염 및 화학식 (I)의 화합물의 소듐염)을 1일 2회(BID) 투여하는 단계를 포함한다.
조성물
추가의 양태에서, 본 출원은 작용제 및 항암 요법을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되, 약제학적 조성물은 선택적으로 그리고 추가적으로 부형제를 포함하고, 항암제는 하기 화학식 (I):
Figure pct00006
(I),
또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되며; 항암 요법은 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합을 포함한다. 일 실시형태에서, 항암 요법은 리툭시맙을 추가로 포함한다. 일 실시형태에서, 화합물 1의 약제학적으로 허용 가능한 염은 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염 또는 소듐염이다. 일 실시형태에서, 독소루비신의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다. 일 실시형태에서, 빈크리스틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 황산염이다.
항암제 및/또는 항암 요법은 대상체에게 투여되기 전 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클과 함께 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 항암 요법과 함께 대상체에게 투여될 수 있고, 이의 약리학적 활성을 파괴하지 않으며 치료량의 화합물을 전달하기에 충분한 용량으로 투여될 때 무독성인 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 당업자는 투여에 적합한 제형을 제조하는 방법을 알 것이다. 항암 요법은 선택적으로 제1 항암제와 동시에 투여되는 경우 항암제(즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염)와 동일한 제형의 일부이거나, 또는 대안적으로 별도로 투여될 수 있다.
약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 자가-유화 약물 전달 시스템(SEDDS), 예컨대, d-α-토코페롤 폴리에틸렌글리콜 1000 석시네이트, 약제학적 투여 형태에 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween 또는 기타 유사한 중합체 전달 매트릭스, 혈청 단백질, 예컨대, 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해액, 예컨대, 프로타민 설페이트, 다이소듐 하이드로겐 포스페이트, 포타슘 하이드로겐 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트라이실리케이트, 폴리바이닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린과 같은 사이클로덱스트린, 또는 2- 및 3-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 포함하는 하이드록시알킬사이클로덱스트린과 같은 화학적으로 변형된 유도체 또는 기타 가용화된 유도체는 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 항암 요법의 전달을 향상시키는 데 유리하게 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 분무에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여에 의해 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은 임의의 통상적인 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 또는 비히클을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 비경구는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척수강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기법을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유지성 현탁액의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, 예를 들어, Tween 80) 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기법에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한, 예를 들어, 1,3-뷰테인다이올 중 용액과 같은 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 그 중에서, 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 또한, 멸균 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 다이글리세리드를 포함한 임의의 완하성 지방유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 천연의 약제학적으로 허용 가능한 오일, 예컨대, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전과 같은 올레산 및 이의 글리세리드 유도체와 같은 지방산이 주사제의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀션 및/또는 현탁액과 같은 약제학적으로 허용 가능한 투여 형태의 제형에 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 일반적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대, Tween 또는 Span 및/또는 약제학적으로 허용 가능한 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에서 일반적으로 사용되는 다른 유사한 유화제 또는 생체 이용 가능한 증강제가 또한 제형화의 목적을 위해 사용될 수 있다.
약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 에멀션 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 경구로 허용 가능한 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 일반적으로 사용되는 담체는 일반적으로 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 에멀션이 경구로 투여될 때, 활성 성분은 오일상에 현탁 또는 용해될 수 있거나, 유화제 및/또는 현탁제와 조합된다. 원하는 경우, 소정의 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위해 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및/또는 항암 요법을 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체인 적합한 비자극성 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 따라서 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 1종 이상의 약제학적 부형제와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 환자 및 특정한 투여 방식에 따라 매우 달라질 것이다. 전형적인 제제는 약 5% 내지 약 95%의 활성 화합물(w/w)을 포함할 것이다. 대안적으로, 이러한 제제는 약 20% 내지 약 80%의 활성 화합물을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 10㎎ 내지 약 1500㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염(임의의 형태체(conformer), 염 형성제, 수화수, 용매화 용매 등의 중량을 제외한, 화학식 (I)의 화합물의 유리 형태의 중량을 기준으로 함)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 90㎎ 내지 약 240㎎; 약 95㎎ 내지 약 240㎎; 약 100㎎ 내지 약 240㎎; 약 10㎎ 내지 약 500㎎; 또는 약 10㎎ 내지 약 1000㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 10㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 110㎎, 약 120㎎, 약 125㎎, 약 130㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 160㎎, 약 170㎎, 약 175㎎, 약 180㎎, 약 190㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 220㎎, 약 225㎎, 약 230㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 260㎎, 약 270㎎, 약 275㎎, 약 280㎎, 약 290㎎ 또는 약 300㎎의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약 350㎎, 약 400㎎, 약 450㎎, 약 500㎎, 약 550㎎, 약 600㎎, 약 650㎎, 약 700㎎, 약 750㎎, 약 800㎎, 약 850㎎, 약 900㎎, 약 950㎎, 약 1000㎎, 약 1050㎎, 약 1100㎎, 약 1150㎎, 약 1200㎎, 약 1250㎎, 약 1300㎎, 약 1350㎎, 약 1400㎎ 또는 약 1450㎎ 또는 약 1500㎎을 포함한다. 소정의 실시형태에서, 약제학적 조성물은 캡슐과 같은 경구적으로 허용 가능한 투여 형태의 형태이며, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 90㎎, 약 95㎎, 약 100㎎, 약 110㎎, 약 120㎎, 약 125㎎, 약 130㎎, 약 140㎎, 약 150㎎, 약 160㎎, 약 170㎎, 약 175㎎, 약 180㎎, 약 190㎎, 약 200㎎, 약 210㎎, 약 220㎎, 약 225㎎, 약 230㎎, 약 240㎎, 약 250㎎, 약 260㎎, 약 270㎎, 약 275㎎, 약 280㎎, 약 290㎎ 또는 약 300㎎의 화학식 (I)의 화합물의 트리스염을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 수치 값 또는 값의 범위와 조합하여 사용될 때 값 또는 값의 범위가 당업자에게 합리적이라고 간주되는 범위에서 벗어날 수 있음을 의미한다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 제형은 그 내용이 참조에 의해 본 명세서에 원용되어 있는 WO 2014/128669, WO 2019/164794, WO 2020/132471 및 미국 특허 제9,630,932호에 기술되어 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예
종양-보유 마우스에서의 화합물 1과 R-CHOP의 성장 저해 연구.
각 모델에 필요한 5×106개 내지 2×107개의 세포를 마우스에 피하 이식하였다. 종양 부피를 종양이 대략 150㎣에 도달할 때까지 주 2회 모니터링하였다. 종양 크기(tumor burden)가 이 수준이 되면, 마우스를 무작위로 나누고, 다음과 같이 처리하였다.
Figure pct00007
연구 종료시, 종양 조직 및 혈장을 화합물 1의 최종 투여 후 1시간 동안 수집하였다. 치료제는 내약성이 우수하였다. 도 1 내지 도 3은 처리된 마우스 모델에 대한 종양 부피의 백분율 변화를 보여준다. 도 1 내지 도 3에 도시된 바와 같이, 다양한 모델이 화합물 1과 R-CHOP의 처리에 유의하게 반응하였다. 반응의 크기는 Farage(DLBCL) 및 JVM-2(MCL) 모델에서 볼 수 있는 완전한 종양 퇴행(도 1 내지 도 2 참조)에서, 예를 들어, WSUDLCL-2(DLBCL) 모델에서 볼 수 있는 종양 정체(tumor stasis)(도 1 참조)까지 다양하였다. 테스트한 림프종의 서브세트에서 유사한 결과가 관찰되었다.

Claims (17)

  1. 대상체에서 림프종을 치료하는 방법으로서,
    유효량의 항암제 및 유효량의 항암 요법을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 항암제는 하기 화학식 (I):
    Figure pct00008
    (I),
    또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염으로 표시되고; 상기 항암 요법은 리툭시맙, 사이클로포스파미드, 독소루비신 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 빈크리스틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 프레드니솔론의 조합을 포함하는, 림프종을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 림프종은 호지킨 림프종인, 림프종을 치료하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 림프종은 비호지킨 림프종인, 림프종을 치료하는 방법.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 림프종은 B-세포 림프종인, 림프종을 치료하는 방법.
  5. 제1항, 제3항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종은 여포성 림프종, DLBCL, MCL, 버킷 및 림프형질세포성 림프종으로부터 선택되는, 림프종을 치료하는 방법.
  6. 제1항 및 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종은 DLBCL, MCL 및 버킷 림프종으로부터 선택되는, 림프종을 치료하는 방법.
  7. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종은 DLBCL 및 MCL로부터 선택되는, 림프종을 치료하는 방법.
  8. 제1항 및 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종은 DLBCL인, 림프종을 치료하는 방법.
  9. 제1항 또는 제3항에 있어서, 상기 림프종은 T-세포 림프종인, 림프종을 치료하는 방법.
  10. 제1항, 제3항 및 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종은 피부 T-세포 림프종인, 림프종을 치료하는 방법.
  11. 제1항, 제3항, 제9항 및 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 림프종은 균상식육종, PTCL, AITL, ALCL, EATL 및 간비장 감마/델타 T-세포 림프종으로부터 선택되는, 림프종을 치료하는 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제와 상기 항암 요법은 동일하거나 또는 상이한 제형으로 동시에 투여되는, 림프종을 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제와 상기 항암 요법은 순차적으로 투여되는, 림프종을 치료하는 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제는 상기 화학식 (I)의 화합물의 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인염인, 림프종을 치료하는 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항암제는 상기 화학식 (I)의 화합물의 소듐염인, 림프종을 치료하는 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 독소루비신은 독소루비신 하이드로클로라이드인, 림프종을 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 빈크리스틴은 빈크리스틴 설페이트인, 림프종을 치료하는 방법.
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