JP2023535821A - エンドカンナビノイドシステムを調節することで炎症性または機能性腸障害を治療するための、チモールおよびアミノ酸を含む組成物 - Google Patents

エンドカンナビノイドシステムを調節することで炎症性または機能性腸障害を治療するための、チモールおよびアミノ酸を含む組成物 Download PDF

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Abstract

本発明は、単胃の哺乳動物または非哺乳動物の対象、例えばヒト対象、ブタ、家禽動物、魚類または甲殻類など、におけるエンドカンナビノイドシステムの受容体および／または酵素を調節することによる、腸管の炎症性または機能性の疾患または症状の予防的および／または根治的治療のための、チモールおよび少なくとも一つのアミノ酸を含む組成物に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、エンドカンナビノイドシステムの受容体および／または酵素を調節することによる、ヒト対象、または単胃動物（哺乳動物および／または非哺乳動物）、または家禽または魚類における腸管の炎症性または機能性の疾患および関連症状の予防的および／または根治的治療のための、チモールを含む組成物に関する。
さらに、本発明は、エンドカンナビノイドシステムの受容体および／または酵素を調節することによる、ヒト対象、または単胃の哺乳動物（例えばブタ）または単胃の非哺乳動物動物（例えば、家禽動物、魚類または甲殻類など）における腸管の炎症性または機能性の疾患または症状の予防的および／または根治的治療のための、チモールおよび少なくとも一つのアミノ酸を含む組成物に関する。
腸管の炎症性または機能性の疾患または症状は、ヒトおよび単胃動物（哺乳動物または非哺乳動物）の両方において非常に一般的であり、（特に成長期のヒトまたは動物対象における）それらの発育、それらのクオリティ・オブ・ライフに悪影響を及ぼし、それらを免疫系の弱体化によるさらなる発病のリスクにさらす。
これらの中でも、感染性の病因がなく（すなわち細菌、ウイルスまたは真菌が原因でない）、慢性炎症が存在することを特徴とする一群の疾病分類学的な疾患単位である慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、特に重要である。その群の２つの最も重要な疾患は、クローン病および潰瘍性直腸結腸炎である。ＩＢＤは、上皮バリア機能の不全を引き起こす腸内細菌叢レベルの過剰免疫応答が一因となる、多因子疾患である。特に、腸上皮の完全性の損失は、ＩＢＤの重要な病因となる。
ＩＢＤを有する大半の動物は、再発性または慢性の嘔吐および／または下痢の既往歴がある。しばしば、有意な体重減少がＩＢＤを患う動物で観察されることがあり、それによりあらゆる結果を伴う。
ヒトおよび単胃動物集団においてさえも非常に一般的な別の胃腸疾患は、過敏性腸症候群（略称ＩＢＳ）である。過敏性腸症候群は、症状の発現のみに基づいて定義できる、明らかな病因が存在しない（すなわち細菌、ウイルスまたは真菌が存在しない）ことを特徴とする診断カテゴリーである、機能性胃腸障害（ＦＧＩＤ）のグループに属し、それにおける腹部不快感または腹痛は、腸内細菌叢の修飾に関連する。糞便の特徴に応じて、疾患の４つのグループ（便秘型ＩＢＳ(便秘の腸)、下痢型ＩＢＳ(下痢の腸)、便秘および下痢交代型ＩＢＳ、分類不能型ＩＢＳ）が鑑別される。
さらに、腸上皮は栄養分の吸収を担う腸管上皮細胞が存在する領域であることを考えると、損傷を受けたか、または炎症を起こした腸上皮を有する動物において、栄養分（例えば、アミノ酸）の吸収のための腸の活動は障害される。
腸上皮の炎症は、ストレス（例えば、動物に関しては、大量飼育によるストレス）および様々な種類の炎症性の傷害（例えば、食餌中に存在する有害な成分、病原性感染、熱ストレスなどの環境ストレスなど）が原因となり得る。
ヒトまたは単胃動物における腸管の炎症性または機能性の疾患または症状の治療のための、今日までに入手可能な薬物または化合物は、しばしばその疾患および症状を完全におよび／または持続的に消散させることができない。さらに、市場で利用できる薬物および治療は、ときどき結果としてその使用を制限する望ましくない副作用もある。
したがって、当業界の経営者側の興味は、既知の治療に今もなお存在する制限および欠点を克服することができる、かつ、ヒトおよび単胃動物（例えばブタ、鳥類、ニワトリ、魚類および甲殻類など）における腸管の炎症性または機能性の疾患または症状に対して、急速、有効および持続的な反応を提供することができる治療を受けることができることにある。
本発明により対処および解決される技術的問題は、特に腸の健康状態および健全性の維持および／または離乳（または初期成長）期の支援もしくは促進にも関する、ヒト対象、単胃動物、好ましくは単胃の哺乳動物（例えばブタまたは家畜など）、家禽（単胃の非哺乳動物）、好ましくは鳥類およびニワトリ、および魚類または甲殻類（単胃の非哺乳動物）における、主に細菌、ウイルスまたは真菌が病因でない、炎症性および機能性の両方の腸障害（疾患または症状）の治療のための組成物および有効な治療を提供することにある。
さらに、本発明により対処および解決される技術的問題は、無傷で、栄養分（例えばアミノ酸など）の消化および吸収の効率がよい腸上皮を対象に保証するために、炎症性および／または機能性の腸疾患または腸症状を治療することにある。
単胃の対象に投与されるアミノ酸を効率よく吸収する腸上皮は、前記対象におけるアミノ酸の欠乏症の治療を可能にする。アミノ酸の欠乏症を効果的に治療するために、アミノ酸を単独で投与することは、腸が炎症を起こしている場合、対象の生物は前記投与されるアミノ酸を（完全にまたは部分的に）吸収することができないということを考えると、十分でない。
ヒト対象または単胃動物にアミノ酸をバランスよく供給すること（対象、対象の年齢およびその他の因子によって異なる）は、その成長を支援すること、並びに筋肉量および／または筋力の減少状態および栄養失調状態（例えばセリアック病またはサルコペニアなど）を予防的または根治的に治療することを意味する。ヒト対象または単胃動物にアミノ酸をバランスよく供給することは、前記対象の腸内に存在する過剰なタンパク質を減少させること、および結果として細菌感染の可能性を減少させることを意味する。単胃動物にアミノ酸をバランスよく供給することは、前記動物の窒素排出を減少させること、および結果として動物農場の環境影響を減少させることを意味する。ヒト対象または単胃動物にアミノ酸をバランスよく供給することは、対象の食餌におけるタンパク質の割合を減少させることを意味し、特に動物およびその大量飼育の場合に経済的利点をもたらす。
さらに、本発明により対処および解決される技術的問題は、その血中バイオアベイラビリティが２時間から２４時間の間にわたって一定となるように前記アミノ酸を提供することにある（食事と食事の間の前記バイオアベイラビリティの変動を回避するため）。
精力的な研究および開発活動の後、出願人は、本明細書および添付の特許請求の範囲で定義される特徴を有する革新的な混合物、組成物（要するに、本発明の混合物および組成物）および治療を提供することで、上述の技術的問題を対処および解決する。
本発明もまた、以下の図を用いてより良く開示されるが、それらは例として提供されるのみで、したがってその保護範囲を限定しない。
図１は、ブタにおける１４日目（ｄ１４）の、十二指腸および回腸の粘膜におけるカンナビノイド受容体についての遺伝子発現データを記載する。 図２は、ブタにおける１４日目（ｄ１４）の、十二指腸および回腸の粘膜におけるＥＣＳ酵素についての遺伝子発現データを記載する。 図３は、ブタにおける１４日目（ｄ１４）の、十二指腸および回腸の粘膜における腸の化学感覚についての遺伝子発現データを記載する。 図４は、Ｄｉｐｌｏｄｕｓ ｓａｒｇｕｓ（真骨下綱(Teleostei)の科に属する）の子供における２４時間周期中の胃内ｐＨ（平均値±ＤＳ）を記載する。同じ文字はいかなる有意差も示さない（Ｐ＞０．０５）。濃い灰色の領域（１０．００時頃）は給餌時間を、薄い灰色の領域（２１．００～８．００時頃）は暗期を示す。
本発明の第１の態様は、第１の実施形態（略してＦＲ－Ｉ）による組成物であって、前記組成物が、（ｉ）活性成分の混合物Ｍおよび（ｉｉｉ）少なくとも一つの許容される医薬品または食品グレードの添加物および／または添加剤を含み、前記（ｉ）活性成分の混合物が、チモールを含むか、またはこれからなる、組成物に関する。好ましくは、前記ＦＲ－Ｉによる組成物は、（ｉｉ）放出制御脂質マトリックスをさらに含む。
本発明の第２の態様は、第２の実施形態（略してＦＲ－ＩＩ）による組成物であって、前記組成物が、（ｉ）活性成分の混合物Ｍおよび（ｉｉｉ）少なくとも一つの許容される医薬品または食品グレードの添加物および／または添加剤を含み、前記（ｉ）活性成分の混合物が、チモールおよび少なくとも一つのアミノ酸を含むか、またはこれらからなる、組成物に関する。好ましくは、前記ＦＲ－Ｉによる組成物は、（ｉｉ）放出制御脂質マトリックスをさらに含む。
本発明の第３の態様は、ヒト、または単胃動物（哺乳動物または非哺乳動物、例えばブタ、または鳥類、またはニワトリ、または魚類、または甲殻類）における、エンドカンナビノイドシステムおよび／または腸の化学感覚システムの、受容体および／または酵素を調節する（または遺伝子発現を増加させる）ことによる、炎症性および／または機能性の腸疾患または関連症状の予防的および／または根治的治療のための、組成物（ＦＲ－ＩまたはＦＲ－ＩＩによる組成物）（要するに、本発明の組成物）であって、前記組成物が、チモール（ＦＲ－１による）またはチモールおよび少なくとも一つのアミノ酸（ＦＲ－ＩＩによる）を含むか、またはこれまたはこれらからなる、混合物Ｍ（要するに、本発明の混合物Ｍ）を含み、適宜前記組成物は、少なくとも一つの許容される医薬品または食品グレードの添加物および／または添加剤をさらに含んでもよい、組成物に関する。
前記炎症性および／または機能性の腸疾患、または関連症状は、主に微生物（細菌、ウイルスまたは真菌）が病因でない腸疾患から選択される。有利には、前記本発明の組成物は、前記疾患の治療で効果的に使用される。
有利には、本発明の組成物対象（ＦＲ－１およびＦＲ－ＩＩ）は、エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）の受容体（例えば、カンナビノイド－１(ＣＢ１)およびカンナビノイド－２(ＣＢ２)など）および／またはエンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）の酵素（例えば、エンドカンナビノイド分子であるアナンドアミド（ＡＥＡ）の分解に関与する脂肪酸アミド加水分解酵素(ＦＡＡＨ)など）の腸の遺伝子発現を調節するチモールの力、さらに腸の化学感覚システム（例えば、一過性受容体電位型バニロイド－１(ＴＲＰＶ１)および／または嗅覚受容体１Ｇ１(ＯＲ１Ｇ１)など）の一つ以上のマーカーを調節するチモールの力のおかげで、腸管の炎症性または機能性の疾患の予防的および／または根治的治療について、興味深い治療特性を示す。
有利には、出願人により開発される組成物は、治療される種に応じて漸進的で標的化された腸内への放出ができるように、製剤化および調製され得る。チモールおよびさらなる植物化合物誘導体が消化管の様々な部位で時間をかけて漸進的に放出されるならば、それらの抗酸化活性、抗炎症活性および免疫刺激活性の有効性を高め、結果としてホメオスタシスおよび腸粘膜の細菌叢の健康を維持または回復するその有効性を高める。さらに、本発明に記載されるチモールおよび前記さらなる植物化合物誘導体は、腸の健康に寄与する抗菌活性を示す。表Ａは、ニワトリについて、消化管の様々な区分におけるｐＨの変化に伴う餌の通過時間の例を記載する。小エビおよび甲殻類に関しては、腸管における餌の通過時間は、代わりに３０分から１２０分、好ましくは４０分から９０分の間に含まれる。
Figure 2023535821000001
前記本発明の組成物の好ましい態様によれば、チモール（ＦＲ－Ｉによる）またはチモールおよび少なくとも一つのアミノ酸（ＦＲ－ＩＩによる）に加えて、前記組成物は、チモールおよび本発明の組成物中に存在し得るその他の活性成分（例えば、その他の植物化合物誘導体、有機酸および／またはアミノ酸）を組み込む、放出制御脂質マトリックスを含む。前記放出制御脂質マトリックスは、胃保護（胃の酸性ｐＨからの保護）並びに腸内で時間をかけて（３０分から８時間、好ましくは１時間から６時間）の、チモールおよび本発明の組成物中に存在する可能性のあるその他の活性成分（例えば、その他の植物化合物誘導体、有機酸および／またはアミノ酸）の制御放出を可能にする。
本発明の脂質マトリックスは、消化段階によって異なる、胃（または鳥類の場合は砂嚢）の優勢な酸性ｐＨ：ｐＨ２～６（図４、魚類のｐＨ）で安定である。結果として、脂質マトリックスは、チモール、および存在するのであればその他の活性成分（例えば、アミノ酸およびさらなる植物化合物誘導体）を組み込むおよび／または組み入れることにより、それらが分解されることなく胃を通過することを可能にする。本発明の組成物が、ｐＨの値が胃と比較して高く（ｐＨ４～７）、脂質物質を消化することができる酵素（すなわちリパーゼ）が存在する腸および／または肝膵臓に到達すると、脂質マトリックスがゆっくりと溶解し、活性成分（例えばアミノ酸および植物化合物誘導体など）の制御放出を可能にする。
さらに、本発明の組成物が、少なくとも一つのアミノ酸（ＦＲ－ＩＩによる）を含む場合、前記脂質マトリックスの存在は、本発明の組成物の経口投与後に、２時間から２４時間の間にわたって、一定のパーセンテージの前記少なくとも一つのアミノ酸の血中（または血漿）バイオアベイラビリティを提供する。
エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）(受容体、シグナル伝達分子およびリガンド生合成および分解に関与する酵素）の活性化は、消化器系の炎症および機能の、調節および制御において有効なアプローチであると考えられる。
カンナビノイド受容体（その主な代表例はＣＢ１およびＣＢ２である）は、腸および消化器系にいる細胞も含め、生物のほとんどに存在する。したがって、ＥＣＳが重要な生理的過程（免疫応答、代謝、消化運動および食欲）を制御すること、およびそれがホメオスタシス（生物の敏感な内部均衡）の維持に寄与することが示唆されている。結果として、エンドカンナビノイドシステムの機能、特に受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）および酵素の遺伝子発現の調節の異常は、炎症性および機能性の腸疾患に決定的な役割を果たす。
さらに、様々な受容体（例えば、ＴＲＰＶ１(一過性受容体電位型バニロイド１)およびＯＲ１Ｇ１(嗅覚受容体１Ｇ１)など）が腸に存在することから、「腸の化学感覚システム」は、炎症性または機能性の腸疾患の治療に応用できるかもしれないということが示唆されている。
本発明の組成物または混合物は、大きな副作用がなく、成人のヒト対象および動物の両方、成長期のヒト対象および動物、ならびに妊娠中のメス動物に投与することができる。
最後に、本発明の組成物または混合物は、調製が簡単であり、費用対効果が高い。
本発明の組成物が、添加物および／または添加剤を含まない場合、本発明の組成物は、本発明の混合物Ｍと同一である。
前記本発明の治療方法は、ヒト対象、単胃動物、家禽または魚類に、治療有効量の、本発明の組成物または混合物Ｍを投与することを提供する。
本発明の文脈において、「単胃動物」という表現は、単胃の哺乳動物および非哺乳動物の両方を含めるよう意図される。
さらに、チモール（および好ましくはその他の活性化合物(例えば、ＦＲ－ＩまたはＦＲ－ＩＩによる植物化合物誘導体、有機酸および／またはアミノ酸など)）を含む本発明の組成物または混合物Ｍは、腸の健康の維持または向上に使用される、および／または前記ヒト対象または単胃動物（哺乳動物および非哺乳動物）、好ましくは単胃の哺乳動物または家禽または魚類の離乳（または初期成長）期を支援する。
「支援する」または「離乳または初期成長期に支援する」という表現は、本発明の文脈において、化合物（例えば、植物化合物誘導体、有機酸および／またはアミノ酸など）の欠乏を治療するために、または対象におけるかかる不足から生じる疾患、症状または障害を治療するために前記化合物を供給することを表すために使用される。
好ましくは、前記単胃動物は、単胃の哺乳動物、特に離乳期の単胃動物または単胃の哺乳動物である。さらに、本発明の文脈において、単胃の非哺乳動物（例えば、家禽動物(例えば鳥類およびニワトリなど)、魚類および甲殻類など）もまた、含まれる。
本発明の組成物または混合物Ｍを用いて治療することができる、前記成人のまたは離乳期の単胃の哺乳動物は、イヌ、ネコ、サル、ブタ、ウマ科（例えばウマおよびロバなど）、離乳前のウサギ、齧歯類（例えば、ハムスター、ケイビー、マウス、アレチネズミ、チンチラ、デグー、リス、モルモットおよびラットなど）、イタチ、フェレットおよびオコジョ、好ましくはブタから選択される場合がある。
本発明の組成物または混合物Ｍを用いて治療することができる、前記成人のまたは初期成長期の単胃の非哺乳動物は、家禽種の動物（鳥綱、好ましくはキジ目）（例えば、ニワトリまたはその他の家禽、シチメンチョウ、ホロホロチョウ、キジ、クジャク、ヤマウズラ、ウズラ、ハト、キジバト、ガチョウ、一般的なアヒルおよびバリケンなど、好ましくは、ニワトリ、産卵鶏、シチメンチョウ）または水生動物種に属する動物（例えば、魚類(淡水で繁殖することができるか、または海水で繁殖することができる魚類、例えばサケ、マス、シーバス、ヨーロッパヘダイ(gilthead bream)、ティラピア、コイ、ナマズおよび同類のもの)および甲殻類(養殖の甲殻類、例えば小エビ)など）、好ましくはニワトリ、産卵鶏、シチメンチョウおよび魚類から選択され得る。
記載される実施形態のいずれか一つによる本発明の組成物または混合物Ｍを用いて、予防的および／または根治的に治療することができる疾患または症状は、有利には、慢性過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン症候群もしくはクローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能大腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、回腸嚢炎、セリアック病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型ＩＢＳ、便秘型ＩＢＳ、便秘および下痢交代型ＩＢＳ、分類不能型ＩＢＳ、消化不良、悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹部膨満、鼓腸および肉体的疲労から選択される。
記載される実施形態のいずれか一つによる本発明の組成物または混合物Ｍは、本発明で示される疾患の治療におけるさらなる治療アプローチ（例えば薬物）のアジュバントとして使用されることがある。
チモール（ＦＲ－Ｉによる）に加えて、またはチモールおよび少なくとも一つのアミノ酸（ＦＲ－ＩＩによる）に加えて、本発明の組成物中に含まれる混合物Ｍは、（（ｉｉ）脂質マトリックスの有無にかかわらず）カルバクロール、オイゲノール、カプサイシン、ターメリック、バニリン、桂皮アルデヒド、ジアリルジスルフィド、カンフル、リモネン、ロスマリン酸、ｐ－シメン、γ－テルピネン、α－ピネン、α－ツジョン、１，８－シネオール、ベルバスコシド、タンニン、サポニンおよびそれらの混合物を含むグループ（Ｉ）またはこれらからなるグループ（Ｉ）から選択される、植物化合物（ボタニカル）に由来するさらなる第１の活性成分をさらに含むことがある。好ましくは前記植物化合物（ボタニカル）に由来するさらなる第１の活性成分は、（ｂ）カルバクロール、（ｃ）オイゲノール、（ｄ）カプサイシン、（ｅ）タンニン、（ｆ）ベルバスコシド、（ｇ）サポニンおよびそれらの混合物を含む（Ｉ．ｉ）またはこれらからなるグループ（Ｉ．ｉ）から選択される。
例えば、ＦＲ－Ｉによれば、本発明の組成物は、チモールおよびカルバクロール、またはチモールおよびバニリン、またはチモール、カルバクロールおよびカプサイシン、またはチモール、カルバクロールおよび桂皮アルデヒド、またはチモール、オイゲノールおよびベルバスコシドを含むことがある。
チモール（ＦＲ－Ｉによる）に加えて、またはチモールおよびグループ（ＩＶ）から選択される少なくとも一つのアミノ酸（ＦＲ－ＩＩによる）、および適宜前記グループ（Ｉ）から選択されるさらなる第１の活性成分（ボタニカル）に加えて、本発明の組成物中に含まれる混合物Ｍは、有機酸またはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンとの塩をさらに含むことがあり、ここで前記有機酸は、乳酸、リンゴ酸、安息香酸、フマル酸、ソルビン酸、クエン酸、オクタン酸、ヘプタン酸、酪酸、ドデカン酸およびそれらの混合物を含むグループ（ＩＩ）またはこれらからなるグループ（ＩＩ）から選択される。例えば、本発明の組成物は、チモールおよびソルビン酸；チモール、ソルビン酸およびクエン酸；チモールおよび安息香酸；チモール、ソルビン酸、クエン酸および安息香酸；チモール、カルバクロールおよびソルビン酸；チモール、カルバクロール、ソルビン酸およびクエン酸；チモール、カルバクロール、桂皮アルデヒドおよびソルビン酸、またはチモール、カルバクロール、桂皮アルデヒド、ソルビン酸およびクエン酸、チモールおよび酪酸、チモール、クエン酸およびドデカン酸を含むことがある。
本発明の組成物中に含まれる混合物Ｍにおいて、ＡとＢのモル比（Ａはチモール、および適宜前記グループ（Ｉ）から選択されるさらなる第１の活性成分（ボタニカル）のうちの少なくとも一つ以上であり、一方でＢはグループ（ＩＩ）から選択される少なくとも一つ以上の有機酸またはその塩である）は、１：５００から５００：１まで、好ましくは１：３００から３００：１まで、より好ましくは１：１００から１００：１まで、または１：５０から５０：１まで、または１：１０から１０：１までの間に含まれる。
チモール（ＦＲ－Ｉによる）に加えて、またはチモールおよびグループ（ＩＶ）から選択される少なくとも一つのアミノ酸（ＦＲ－ＩＩによる）、および適宜前記グループ（Ｉ）から選択されるさらなる第１の活性成分および／または前記グループ（ＩＩ）から選択される有機酸またはその塩（記載される実施形態のいずれか一つによる）に加えて、本発明の組成物中に含まれる混合物Ｍは、（（ｉｉ）脂質マトリックスの有無にかかわらず）以下：
・ラクトバチルス属、ストレプトコッカス属、ロイコノストック属、ビフィドバクテリウム属、ペディオコッカス属、エンテロコッカス属、サッカロミセス属に属する細菌株またはプロバイオティクス細菌株；
・プレバイオティクス（例えば、イヌリン、ラクツロース、ラクチトール、マンナンオリゴ糖、フラクトオリゴ糖(fructigosaccharides)およびガラクトオリゴ糖、トリブチリンなど）；
・金属（例えば、亜鉛および銅など）の塩；およびそれらの混合物
からなるグループ（ＩＩＩ）から選択される少なくとも一つのさらなる第２の活性成分をさらに含むことがある。
さらに、本発明の組成物は、チモール（ＦＲ－Ｉによる）およびグループ（ＩＶ）から選択される少なくとも一つのアミノ酸（ＦＲ－ＩＩによる）を含み、グループ（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）から選択されるさらなる成分（記載される実施形態のいずれか一つによる）を適宜含んでもよい前記混合物Ｍを組み込むかまたはそれを組み入れる、（ｉｉ）放出制御脂質マトリックスを含むことがある。前記放出制御脂質マトリックスは、炭素原子の数がＣ１０～Ｃ３０、好ましくはＣ１４～Ｃ２４またはＣ１６～Ｃ２２の範囲内である、少なくとも一つの飽和または不飽和の、遊離またはエステル型脂肪酸、および／または炭素原子の数がＣ６～Ｃ３０、好ましくはＣ１４～Ｃ２４またはＣ１７～Ｃ２１の範囲内である飽和または不飽和脂肪酸鎖を有する、少なくとも一つのトリグリセリド、および／または炭素原子の数がＣ１６～Ｃ３６、好ましくはＣ２４～Ｃ３６またはＣ２６～Ｃ３２の範囲内である、少なくとも一つのワックスを含むか、またはこれらからなり、ここで前記脂質マトリックスは、胃の酸性ｐＨからの胃保護を可能にし、治療されるべき種および使用される脂質マトリックスの種類に応じた放出時間を伴う、チモールおよび混合物Ｍ中に存在する可能性のあるさらなる成分の腸での制御放出を確実にする。
混合物Ｍおよびそれを含む組成物は、当業者に既知の技術および機器を用いて調製される。特に、混合物Ｍおよび脂質マトリックスを含むその組成物を調製する方法は、全ての化合物および成分が全体としてマトリックス中に一緒に組み込まれるように、撹拌（または混合）および加熱手段が備わっているミキサーまたはコンテナで、チモール、および適宜、グループ（Ｉ）および／または（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）から選択されるさらなる成分（記載される実施形態のいずれか一つによる）のうちの一つ以上を、脂質マトリックスと一緒に混合することを提供する。好ましくは、本発明の混合物Ｍまたは組成物（ＦＲ－ＩおよびＦＲ－ＩＩの両方による）は、特許出願番号ＥＰ １ ３９１ １５５ Ａ１の段落［００４８］～［００４９］および［００７７］に記載の調製方法を通じて得られ、前記段落は、参照のために本明細書に組み込まれる。
「トリグリセリド」（またはトリアシルグリセロール）は、３つの長鎖脂肪酸の鎖がヒドロキシル基の水素原子の代わりに存在するグリセロールの中性エステルである。一般的なトリグリセリド構造における脂肪酸鎖の長さは、５から２８の炭素原子であるが、１７および１９がより一般的である。
「脂肪酸」（略してＦＡ）という用語は、主に、偶数個の炭素原子を有し、分岐せず、非環式である（すなわち、環状に閉じた鎖を持たない分子からなる）長鎖脂肪族モノカルボン酸（炭素原子の数がＣ１０～Ｃ３０の範囲内である）を指すのに使われるが、排他的に使われない。脂肪酸は、飽和（その分子がＣ－Ｃ単結合のみを有する）でも不飽和（それがＣ＝Ｃ二重結合を有する）でもよい。
「ワックス」という用語は、高分子量の１価アルコールを有する長鎖脂肪酸エステルを指すのに使われる。ワックスは、植物由来でも動物由来（蜜蝋）でもよい。蜜蝋は、様々な化合物：炭化水素 １４％、モノエステル ３５％、ジエステル １４％、トリエステル ３％、ヒドロキシモノエステル ４％、ヒドロキシポリエステル ８％、酸エステル １％、酸性ポリエステル ２％、遊離酸 １２％、遊離アルコール １％、不明 ６％からなる。蜜蝋の主成分は、パルミテート、パルミチン酸、ヒドロキシパルミテートおよび長鎖（３０～３２の炭素原子）の脂肪族アルコールにより形成されるオレイン酸エステルであり、２つの主成分であるパルミチン酸トリアコンタニル（パルミチン酸ミリシル）ＣＨ３（ＣＨ２）２９Ｏ－ＣＯ－（ＣＨ２）１４ ＣＨ３およびセロチン酸ＣＨ３（ＣＨ２）２４ＣＯＯＨの比は６：１である。蜜蝋は、６２℃から６４℃の融点を有する。１５℃での密度は、０．９５８ｇ／ｃｍ３から０．９７０ｇ／ｃｍ３の間である。蜜蝋はヨーロッパ型（European type）と東洋型（Eastern type）の２種類に大別することができる。鹸化数は、ヨーロッパ型では３～５、東洋型では８～９である。
前記放出制御脂質マトリックス中に含まれる前記トリグリセリドは、植物または動物由来の水素化または非水素化トリグリセリド、好ましくは植物および／または動物由来の水素化トリグリセリド、より好ましくは植物由来の水素化トリグリセリドである場合がある。
放出制御脂質マトリックス中に含まれる前記脂肪酸は、植物および／または動物由来の水素化または非水素化脂肪酸、またはそのエステル、好ましくは植物および／または動物由来の水素化脂肪酸、より好ましくは植物由来の水素化脂肪酸である場合がある。
放出制御脂質マトリックス中に含まれる前記ワックスは、植物および／または動物由来、好ましくは蜜蝋である場合がある。
前記植物由来の脂肪酸、トリグリセリドまたはワックスの例は、水素化された形であっても、パーム油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ピーナツ油、ダイズ油、オリーブ油、蜜蝋、およびそれらの混合物；好ましくはナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物である。
動物由来のトリグリセリドの例は、水素化された形も同様に、チキンファット、水素化チキンファット、牛脂および豚ラードから選択される。
前記本発明の第２の実施形態（ＦＲ－ ＩＩ）の好ましい態様によると、本発明の組成物は、（ｉ）前記チモールおよびリシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、スレオニン（Ｔｒｅ）、バリン（Ｖａｌ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｓｏ－Ｌｅｕ）、アルギニン（Ａｒｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）を含むグループ（ＩＶ）またはこれらからなるグループ（ＩＶ）から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む本発明の混合物Ｍを含み、本発明の組成物は、（ｉｉ）前記（ｉｉ.１）トリグリセリド、（ｉｉ.２）有機酸、（ｉｉ.３）ワックスまたはそれらの混合物（本発明の文脈中で定義される）を含むか、またはこれらからなる放出制御脂質マトリックスをさらに含む。
例えば、本発明の組成物は、（ｉ）、（ｉｉ）、および適宜（ｉｉｉ）を含み、ここで前記（ｉ）本発明の混合物Ｍは、チモールおよびグループ（ＩＶ）から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含み、適宜グループ（Ｉ.ｉ）の植物化合物誘導体および／またはグループ（ＩＩ）の有機酸を含んでもよく、（ｉｉ）前記脂質マトリックスは、ナタネ油、パーム油、ダイズ油またはそれらの混合物からなる群から選択される植物油；前記単胃動物が家禽、魚類または甲殻類ならば好ましくはナタネ油；前記単胃動物がブタまたはヒト対象ならば好ましくはダイズ油を含むか、またはこれからなる。
本発明の組成物は、チモール、および適宜、グループ（Ｉ）もしくは（Ｉ．ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）および／または（ＩＶ）から選択される少なくとも一つのさらなる成分（記載される実施形態のいずれか一つによる）（例えばチモールおよびグループＩＶから選択される少なくとも一つのアミノ酸）を含む混合物Ｍを１％から８０％（例えば、５％、２０％、２５％、３０％、４０％）、好ましくは５％または１０％から５０％、より好ましくは１５％から４５％の重量％で、および前記放出制御脂質マトリックス（記載される実施形態のいずれか一つによる）を１０％から８０％（例えば、２０％、３０％、４０％または５０％）；好ましくは４０％から６０％または３０％から７０％、より好ましくは４５％から５５％の重量％で、さらに含むことがあり、ここで前記％は、組成物の総重量に対するものである。
前記本発明の第２の実施形態（ＦＲ－ＩＩ、例えばＦＲ－ＩＩ－１からＦＲ－ＩＩ－２２）の態様によると、本発明の組成物は、前記少なくとも一つのアミノ酸を１％から８０％（例えば５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％）、好ましくは５％から４０％、より好ましくは５％から３５％；チモール、および適宜グループ（Ｉ）から選択されるさらなる植物化合物誘導体を５％から１５％（例えば５％、１０％、１５％、２０％、２５％または３０％）、好ましくは１％から１０％、より好ましくは１％から５％、前記（ｉｉ）脂質マトリックスを１０％から８０％（例えば１５％、２０％、２５％、３５％、５０％または６５％）；好ましくは３０％から７０％、より好ましくは４５％から５５％、および適宜前記（ｉｉｉ）添加物および／または添加剤を０．１％から３０％（例えば０．５％、２％、４％、６％、８％、１５％または２５％）、好ましくは１％から２０％、より好ましくは５％から１０％含み、ここで前記パーセンテージは、組成物の総重量に対する重量パーセントである。
本発明の組成物（記載される実施形態のいずれか一つによる）は、餌または飼料添加物である場合がある。
本発明の組成物（記載される実施形態または態様のいずれか一つによる）および栄養分（当業者による）を含む餌であって、前記栄養分が、前記餌が対象とする単胃動物（哺乳動物または非哺乳動物）の種類、好ましくはブタ、ニワトリ、産卵鶏、シチメンチョウ、魚類および甲殻類に適する、餌は、本発明の対象を形成する。
あるいは、前記本発明の組成物（記載される実施形態のいずれか一つによる）は、ヒト対象および動物（動物用製品）の両方のための、医薬組成物、医療機器構成物（ＥＵ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ２０１７/７４５(ＭＤＲ)）、健康補助食品、食品（もしくは新規食品）（ＥＣ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ２５８ ｏｆ １９９７）もしくは特別医療目的用食品、健康補助食品もしくは栄養補助食品用の組成物であってよい。
有利には、本発明の混合物または組成物（記載される実施形態のいずれか一つによる）は、経口用に製剤化される。
本発明の組成物は、固形体で、例えば、顆粒、フレーク、散剤、可溶性散剤もしくは顆粒、錠剤、カプセルで；または液体で（例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、スプレーの形で分注される液体、シロップから選択される）；または半液体で（例えば、ソフトゲル、ゲルから選択される）、経口用に製剤化されることがある。
好ましくは本発明の組成物は、経口用の固形体、例えば、顆粒、散剤、またはフレークである。
前記本発明の第１の実施形態（ＦＲ－Ｉ）および前記本発明の第２の実施形態（ＦＲ－ＩＩ）の両方の態様によると、（ｉ）、（ｉｉ）、および適宜（ｉｉｉ）を含む本発明の組成物は、５０μｍから２５００μｍ、例えば２５０μｍ、４００μｍ、５００μｍ、１５００μｍ、または２０００μｍの平均粒子径（または粒子径）を有する、比較的球形の粒子（例えば顆粒またはマイクロカプセルなど）の形をしている。
顆粒状の、一群の本発明の組成物（ＦＲ－ＩまたはＦＲ－ＩＩ、好ましくはＦＲ－１からＦＲ－２２による）の範囲内において、顆粒は、上で指示される粒子径の範囲内の粒度分布割合で異なる粒子径を有する。前記粒度分布割合は、組成物がヒト対象、ブタ、家禽動物、魚類または甲殻類におけるアミノ酸の欠乏症の治療に使用されるかどうかによって異なる場合がある。
ブタまたはヒト対象について、組成物の１００個の顆粒１組は、以下の粒度分布割合：顆粒の２５％から３５％が５００μｍから１０００μｍ、４５％から５５％が１０００μｍ～１５００μｍ、２０％から３０％が１５００μｍ～２０００μｍ、０．１％から１％が２０００μｍ～２５００μｍの粒子径を有する（ここで前記パーセンテージは、１００個の顆粒に対する顆粒の割合である）；を有することがある。
水生動物種の動物（魚類および甲殻類）について、組成物の１００個の顆粒１組は、以下の粒度分布割合：顆粒の１０％から２０％が５０μｍから２５０μｍ、４５％から５５％が２５０μｍ～４００μｍ、２０％から３０％が４００μｍ～５００μｍ、５％から１５％が５００μｍ～２５００μｍの粒子径を有する（ここで前記パーセンテージは、１００個の顆粒に対する顆粒の割合である）；を有することがある。
家禽種の対象（例えばニワトリ、産卵鶏、シチメンチョウ）について、組成物の１００個の顆粒１組は、以下の粒度分布割合：顆粒の１％から１０％が５０μｍから５００μｍ、４５％から５５％が５００μｍ～１０００μｍの粒子径、３５％から４５％が１０００μｍ～１５００μｍの粒子径、１％から９％が１５００μｍ～２０００μｍの粒子径、０．１％から１％が２０００μｍ～２５００μｍの粒子径を有する（ここで前記パーセンテージは、１００個の顆粒に対する顆粒の割合である）；を有することがある。
顆粒状の、一群の本発明の組成物（ＦＲ－ＩまたはＦＲ－ＩＩによる）の例は、表Ｂに記載される。前記粒度分布割合は、一群の本発明の組成物の調製において、一定であり、再現性がある。腸に到達する際に、前記顆粒は、その粒度分布によって異なる時間および異なる腸の部分で崩壊する。それゆえ、前記粒度分布割合の影響は、腸の全部分に沿う、脂質マトリックスに組み込まれる混合物Ｍに含まれる活性化合物の緩徐で漸進的な放出にある。特に、小さい顆粒は、腸の上部で短時間に消化される（活性成分を放出する）が、一方で大きい顆粒は、リパーゼによりゆっくりと消化され、活性成分の放出は、小さい顆粒および腸管に沿ったより遠位な位置に関して、より長い時間をかけて起こる。
Figure 2023535821000002
前記脂質マトリックスを含み、顆粒の固形体で製剤化される本発明の組成物は、腸の様々な部分で、時間をかけて、組成物に含まれる活性成分（チモール、植物化合物誘導体および／またはアミノ酸）を最適に徐放する。前記利点は、本発明の組成物の粒子径（または粒度分布割合）、およびその粒子径に応じて異なる時間および異なる腸の部分で崩壊する本発明の組成物の顆粒の特徴に部分的に起因する。
一群の本発明の組成物の粒度分布割合を定義するために、当業者に既知の機器および方法が粒径分析に使用され得る。例えば、本発明の範囲内において、以下の２つの方法のうちの１つが、前記粒度分布割合を定義するのに使用され得る：認証ふるいを用いる粒径分析またはレーザー回折を用いる粒径分析。
認証ふるい（すなわち、ステンレス鋼でできた多孔板）を用いる分析は、例えば、振動台（例えば、約３０００周期／分の振動数）の上に配置されたふるいホルダー容器にＮ個のふるいを互いに重ねて組み立てた振動台を用いて実施される。ふるいホルダー容器の各ふるいは、異なるサイズ（例えば２５０μｍから２５００μｍのふるい）を有し、前記ふるいは、大きいふるいほど容器の上部に、小さいふるいほど容器の下部になるように互いに重ねて配置される。容器は振動し、特定の量の粉末または顆粒が上部のふるいに注がれる。上部のふるいを通過する粒子は、下のふるいまたはその向こう側に到達する。操作は、明らかな分離がこれ以上起きないときに終了する。特定のサイズのふるいの上で粉末が止まることで、その粒子径が決定される。ふるいは品質が保証されている。適合証明書は、メッシュ、使用物質、寸法および生産工程が基準に適合することを証明する。
固体粒子の大きさの分析（レーザー回折技術を用いる）は、レーザー光によって照射された粒子はその大きさに関連する角度で光を拡散する（粒子径が小さくなるほど角度は大きくなる）という原理に基づく。平均直径は、パラメータＤ（Ｄｅ Ｂｒｏｕｃｋｅｒｅ平均直径の式）を用いて、表面積／体積の比に基づいて決定される。次元分布は、全ての粒子の１０％、５０％および９０％の累積分布径を表す以下のパラメータ：Ｄ（０．１）、Ｄ（０．５）、Ｄ（０．９）により特定される。
さらに、前記脂質マトリックス中にアミノ酸を組み込んだことに、および粒子径のばらつきに部分的に起因して、顆粒状の本発明の組成物が時間をかけて腸管でアミノ酸を徐放することは、２時間から２４時間の間にわたって一定の割合で、アミノ酸を血漿中で生物学的に利用可能にする。前記長時間一定の血中バイオアベイラビリティは、食事と食事の間の前記バイオアベイラビリティの変動の回避を可能にする。
本発明の文脈において、「バイオアベイラビリティ」という用語は、「相対的バイオアベイラビリティ」、例えばその経口投与後の体循環における比較化合物（例えば本発明によらない餌または組成物）のフラクションと比較した、その経口投与後の体循環における分析対象化合物（例えば本発明による化合物）のフラクションなど、を指すのに使用される。前記分析対象化合物の相対的バイオアベイラビリティは、血中に吸収された比較化合物のフラクションを１００％とするパーセンテージとして表すことができる。このとき、分析対象化合物の相対的バイオアベイラビリティを表すパーセンテージは、１００％未満（比較化合物よりもバイオアベイラビリティが低い）か、または１００％より高い（比較化合物よりもバイオアベイラビリティが高い）場合がある。あるいは、前記分析対象化合物の相対的バイオアベイラビリティは、比較化合物の血液吸収フラクションの１（または１００）値に対するパーセンテージ差として表すことができる。例えば、以下の方法が、リシンおよび植物化合物誘導体および脂質マトリックス（例えばナタネ油）を含む、本発明による組成物のバイオアベイラビリティを決定するために用いられることがある。２つの動物実験群を準備し、グループ１に、４０％のタンパク質を含有する１ｋｇの餌であって、前記タンパク質が１０％のリシンを含有する、餌（１ｋｇの餌＝４０ｇのリシン）を投与し、グループ２に、４０ｇのリシンを含有する量の本発明の組成物を投与する。所定の時間に、グループ１およびグループ２の動物から血液を回収し、血液中に存在するリシンの平均値（略してリシンの量）を各群について割り出した（例えばＨＰＬＣ－ＭＳにより）。グループ１について割り出されたリシンの量は、値１または１００％の値として設定され、グループ２について割り出されたリシンの量は、前記値１または１００％に対するパーセンテージまたはパーセンテージ差として表される。それゆえ、仮にグループ２の動物の血中リシンの量が、例えば、１．２μｇ／ｍｌであり、グループ１の動物の血中リシンの量が１．０μｇ／ｍｌであるとすると、本発明の組成物のリシンのバイオアベイラビリティ（相対的バイオアベイラビリティ）は、餌を通じて投与されたリシンのバイオアベイラビリティに対して、１２０％であるか、または２０％高い。
有利には、本発明に記載される治療方法において有効であるために、本発明の組成物は、必要とする動物に、５ｍｇ／ｋｇから５０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇから２０００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは１５ｍｇ／Ｋｇから１０００ｍｇ／Ｋｇの間の量（ｍｇ／餌１ｋｇ）でチモールを含む１日用量で投与される。
前述の１日用量は、必要とする対象に、単回投与（１回の投与）または反復投与（例えば１日２、３または４回の投与）で投与されることがある。
最後に、離乳のために、または単胃動物（哺乳動物または非哺乳動物）；好ましくは単胃の哺乳動物、より好ましくはブタ、または、好ましくは単胃の非哺乳動物、例えば家禽動物、魚類または甲殻類など、の初期成長を支援するために、本発明の組成物または混合物Ｍ（記載される実施形態のいずれか一つによる）を含む、前記餌または飼料添加物を使用することは、本発明の対象を形成する。
本発明の目的を達成するために、本発明の混合物Ｍの成分（または活性成分）、例えばチモール、グループ（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の成分など、は、必要とする動物に、別々に、および連続的に、および任意の順番で、例えば、短い時間を空けて（約０分から３０分）または短くない時間を空けて（１時間から約４または６または８または１２時間）、および同じまたは異なる頻度で投与されることもある。前記本発明の混合物Ｍの活性成分が、単一の組成物で投与される場合、前記単一の組成物は、本発明の組成物に対応する。
別段の定めがない限り、「ｘからｙの間（comprised in a range from x to y）」の量で成分を含む組成物または混合物またはその他という表現は、前記成分が前記範囲内の全ての量で組成物またはその他中に存在し得ることを指すのに使用され、たとえ明示されていなくても、範囲の端が含まれる。
別段の定めがない限り、組成物が一つ以上の成分または物質を「含む」という表示は、明確に示される一つ以上の成分または物質に加えて、その他の成分または物質が存在し得ることを意味する。
本発明の文脈において、「治療方法」という表現は、疾患または病気およびその症状または障害の除去、減少／減退または予防を目的とする、細菌株または本発明の組成物の投与を特徴とする必要とする対象への介入を指すのに使用される。
「治療有効量」という表現は、当業者（例えば、研究者、獣医、または医師）により求められ、定義される、組織、系、動物、またはヒトにおける生物学的または医薬的応答を誘導する、活性化合物、または活性成分の混合物の量を指す。
前記第２の実施形態（ＦＲ－ＩＩ）による本発明の組成物の好ましい例において、前記組成物は、前記（ｉ）活性成分の混合物、トリグリセリドまたは脂肪酸またはワックスおよびそれらの混合物（本発明の文脈において定義される）（好ましくはナタネ油、パーム油およびダイズ油）を含むかこれらからなる前記（ｉｉ）脂質マトリックス、および適宜前記（ｉｉｉ）少なくとも一つの添加物および／または添加剤を含み、ここで、前記（ｉ）活性成分の混合物は、以下を含む群または以下からなる群から選択される：
ＦＲ－ＩＩ－１：リシンおよびチモール、メチオニンおよびチモール、トリプトファンおよびチモール、スレオニンおよびチモール、ロイシンおよびチモール、バリンおよびチモール、イソロイシンおよびチモール、アルギニンおよびチモール、ヒスチジンおよびチモール、フェニルアラニンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－２：リシンおよびメチオニンおよびチモール、リシンおよびトリプトファンおよびチモール、リシンおよびスレオニンおよびチモール、リシンおよびロイシンおよびチモール、リシンおよびバリンおよびチモール、リシンおよびイソロイシンおよびチモール、リシンおよびアルギニンおよびチモール、リシンおよびヒスチジンおよびチモール、リシンおよびフェニルアラニンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－３：メチオニンおよびトリプトファンおよびチモール、メチオニンおよびスレオニンおよびチモール、メチオニンおよびロイシンおよびチモール、メチオニンおよびバリンおよびチモール、メチオニンおよびイソロイシンおよびチモール、メチオニンおよびアルギニンおよびチモール、メチオニンおよびヒスチジンおよびチモール、メチオニンおよびフェニルアラニンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－４：トリプトファンおよびスレオニンおよびチモール、トリプトファンおよびロイシンおよびチモール、トリプトファンおよびバリンおよびチモール、トリプトファンおよびイソロイシンおよびチモール、トリプトファンおよびアルギニンおよびチモール、トリプトファンおよびヒスチジンおよびチモール、トリプトファンおよびフェニルアラニンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－５：スレオニンおよびロイシンおよびチモール、スレオニンおよびバリンおよびチモール、スレオニンおよびイソロイシンおよびチモール、スレオニンおよびアルギニンおよびチモール、スレオニンおよびヒスチジンおよびチモール、スレオニンおよびフェニルアラニンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－６：ロイシンおよびバリンおよびチモール、ロイシンおよびイソロイシンおよびチモール、ロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、バリンおよびイソロイシンおよびチモール、ロイシンおよびアルギニンおよびチモール、ロイシンおよびヒスチジンおよびチモール、ロイシンおよびフェニルアラニンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－７：アルギニンおよびバリンおよびチモール、アルギニンおよびイソロイシンおよびチモール、アルギニンおよびヒスチジンおよびチモール、アルギニンおよびフェニルアラニンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－８：リシンおよびメチオニンおよびトリプトファンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびスレオニンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびバリンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびイソロイシンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびアルギニンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびヒスチジンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびフェニルアラニンおよびチモール；リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール；リシンおよびメチオニンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール；
ＦＲ－ＩＩ－９：リシンおよびチモールおよびカルバクロール、リシンおよびチモールおよびオイゲノール、リシンおよびチモールおよびカプサイシン、リシンおよびチモールおよびタンニン、リシンおよびチモールおよびベルバスコシド、リシンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１０：メチオニンおよびチモールおよびカルバクロール、メチオニンおよびチモールおよびオイゲノール、メチオニンおよびチモールおよびカプサイシン、メチオニンおよびチモールおよびタンニン、メチオニンおよびチモールおよびベルバスコシド、メチオニンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１１：トリプトファンおよびチモールおよびカルバクロール、トリプトファンおよびチモールおよびオイゲノール、トリプトファンおよびチモールおよびカプサイシン、トリプトファンおよびチモールおよびタンニン、トリプトファンおよびチモールおよびベルバスコシド、トリプトファンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１２：スレオニンおよびチモールおよびカルバクロール、スレオニンおよびチモールおよびオイゲノール、スレオニンおよびチモールおよびカプサイシン、スレオニンおよびチモールおよびタンニン、スレオニンおよびチモールおよびベルバスコシド、スレオニンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１３：アルギニンおよびチモールおよびカルバクロール、アルギニンおよびチモールおよびオイゲノール、アルギニンおよびチモールおよびカプサイシン、アルギニンおよびチモールおよびタンニン、アルギニンおよびチモールおよびベルバスコシド、アルギニンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１４：ロイシンおよびチモールおよびカルバクロール、ロイシンおよびチモールおよびオイゲノール、ロイシンおよびチモールおよびカプサイシン、ロイシンおよびチモールおよびタンニン、ロイシンおよびチモールおよびベルバスコシド、ロイシンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１５：リシンおよびメチオニンおよびチモールおよびカルバクロール、リシンおよびメチオニンおよびチモールおよびオイゲノール、リシンおよびメチオニンおよびチモールおよびカプサイシン、リシンおよびメチオニンおよびチモールおよびタンニン、リシンおよびメチオニンおよびチモールおよびベルバスコシド、リシンおよびメチオニンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１６：リシンおよびメチオニンおよびトリプトファンおよびチモールおよびカルバクロール、リシンおよびメチオニンおよびトリプトファンおよびチモールおよびオイゲノール、リシンおよびメチオニンおよびトリプトファンおよびチモールおよびカプサイシン、リシンおよびメチオニンおよびトリプトファンおよびチモールおよびタンニン、リシンおよびメチオニンおよびトリプトファンおよびチモールおよびベルバスコシド、リシンおよびメチオニンおよびトリプトファンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１７：リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびチモールおよびカルバクロール、リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびチモールおよびオイゲノール、リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびチモールおよびカプサイシン、リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびチモールおよびタンニン、リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびチモールおよびベルバスコシド、リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１８：リシンおよびメチオニンおよびスレオニンおよびチモールおよびカルバクロール、リシンおよびメチオニンおよびスレオニンおよびチモールおよびオイゲノール、リシンおよびメチオニンおよびスレオニンおよびチモールおよびカプサイシン、リシンおよびメチオニンおよびスレオニンおよびチモールおよびタンニン、リシンおよびメチオニンおよびスレオニンおよびチモールおよびベルバスコシド、リシンおよびメチオニンおよびスレオニンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－１９：リシンおよびメチオニンおよびアルギニンおよびチモールおよびカルバクロール、リシンおよびメチオニンおよびアルギニンおよびチモールおよびオイゲノール、リシンおよびメチオニンおよびアルギニンおよびチモールおよびカプサイシン、リシンおよびメチオニンおよびアルギニンおよびチモールおよびタンニン、リシンおよびメチオニンおよびアルギニンおよびチモールおよびベルバスコシド、リシンおよびメチオニンおよびアルギニンおよびチモールおよびサポニン；
ＦＲ－ＩＩ－２０：リシンおよびトリプトファンおよびチモールおよびカルバクロール；
ＦＲ－ＩＩ－２１：メチオニンおよびトリプトファンおよびチモールおよびカルバクロール；
リシンおよびロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；メチオニンおよびロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；トリプトファンおよびロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；
ＦＲ－ＩＩ－２２：リシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、リシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；メチオニンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、メチオニンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；トリプトファンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、トリプトファンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；ロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；リシンおよびメチオニンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；リシンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、リシンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；メチオニンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、メチオニンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；トリプトファンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、トリプトファンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；ロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール；リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモール、リシンおよびメチオニンおよびロイシンおよびバリンおよびイソロイシンおよびチモールおよびカルバクロール。
ＦＲ－ＩＩによる本発明の組成物の好ましい例において、前記組成物は、前記（ｉ）活性成分の混合物、ナタネ油を含むかまたはこれからなる前記（ｉｉ）脂質マトリックス、および適宜前記（ｉｉｉ）少なくとも一つの添加物および／または添加剤（好ましくはコーティング添加物）を含み、ここで、前記（ｉ）活性成分の混合物は、ＦＲ－ＩＩ－１、ＦＲ－ＩＩ－２、ＦＲ－ＩＩ－３、ＦＲ－ＩＩ－４、ＦＲ－ＩＩ－５、ＦＲ－ＩＩ－６、ＦＲ－ＩＩ－７、ＦＲ－ＩＩ－８、ＦＲ－ＩＩ－９、ＦＲ－ＩＩ－１０、ＦＲ－ＩＩ－１１、ＦＲ－ＩＩ－１２、ＦＲ－ＩＩ－１３、ＦＲ－ＩＩ－１４、ＦＲ－ＩＩ－１５、ＦＲ－ＩＩ－１６、ＦＲ－ＩＩ－１７、ＦＲ－ＩＩ－１８、ＦＲ－ＩＩ－１９、ＦＲ－ＩＩ－２０、ＦＲ－ＩＩ－２１およびＦＲ－ＩＩ－２２に記載されるもの；好ましくはＦＲ－ＩＩ－１に記載されるものを含む群またはこれらからなる群から選択される。
ＦＲ－ＩＩによる本発明の組成物の好ましい例において、前記組成物は、前記（ｉ）活性成分の混合物、パーム油を含むかまたはこれからなる前記（ｉｉ）脂質マトリックス、および適宜前記（ｉｉｉ）少なくとも一つの添加物および／または添加剤（好ましくはコーティング添加物）を含み、ここで、前記（ｉ）活性成分の混合物は、ＦＲ－ＩＩ－１、ＦＲ－ＩＩ－２、ＦＲ－ＩＩ－３、ＦＲ－ＩＩ－４、ＦＲ－ＩＩ－５、ＦＲ－ＩＩ－６、ＦＲ－ＩＩ－７、ＦＲ－ＩＩ－８、ＦＲ－ＩＩ－９、ＦＲ－ＩＩ－１０、ＦＲ－ＩＩ－１１、ＦＲ－ＩＩ－１２、ＦＲ－ＩＩ－１３、ＦＲ－ＩＩ－１４、ＦＲ－ＩＩ－１５、ＦＲ－ＩＩ－１６、ＦＲ－ＩＩ－１７、ＦＲ－ＩＩ－１８、ＦＲ－ＩＩ－１９、ＦＲ－ＩＩ－２０、ＦＲ－ＩＩ－２１およびＦＲ－ＩＩ－２２に記載されるもの；好ましくはＦＲ－ＩＩ－１に記載されるものを含む群またはこれらからなる群から選択される。
ＦＲ－ＩＩによる本発明の組成物の好ましい例において、前記組成物は、前記（ｉ）活性成分の混合物、ダイズ油を含むかまたはこれからなる前記（ｉｉ）脂質マトリックス、および適宜前記（ｉｉｉ）少なくとも一つの添加物および／または添加剤（好ましくはコーティング添加物）を含み、ここで、前記（ｉ）活性成分の混合物は、ＦＲ－ＩＩ－１、ＦＲ－ＩＩ－２、ＦＲ－ＩＩ－３、ＦＲ－ＩＩ－４、ＦＲ－ＩＩ－５、ＦＲ－ＩＩ－６、ＦＲ－ＩＩ－７、ＦＲ－ＩＩ－８、ＦＲ－ＩＩ－９、ＦＲ－ＩＩ－１０、ＦＲ－ＩＩ－１１、ＦＲ－ＩＩ－１２、ＦＲ－ＩＩ－１３、ＦＲ－ＩＩ－１４、ＦＲ－ＩＩ－１５、ＦＲ－ＩＩ－１６、ＦＲ－ＩＩ－１７、ＦＲ－ＩＩ－１８、ＦＲ－ＩＩ－１９、ＦＲ－ＩＩ－２０、ＦＲ－ＩＩ－２１およびＦＲ－ＩＩ－２２に記載されるもの；好ましくはＦＲ－ＩＩ－１に記載されるものを含む群またはこれらからなる群から選択される。
好ましくは、前記ＦＲ－ＩＩ－１からＦＲ－ＩＩ－２２を含む本発明の実施形態において、前記単胃の非哺乳動物が家禽動物である場合、前記（ｉ）混合物はサポニンを含む。
好ましくは、前記ＦＲ－ＩＩ－１からＦＲ－ＩＩ－２２を含む本発明の実施形態において、前記単胃の非哺乳動物が魚類または甲殻類である場合、前記（ｉ）混合物はアルギニンまたはヒスチジンを含む。
前記本発明の組成物の第２の実施形態（ＦＲ－ＩＩ）において、好ましくは、前記（ｉ）活性成分の混合物中で、重量比［（ｉ.１）少なくとも一つのアミノ酸：（ｉ.２）少なくとも一つの植物化合物誘導体］は、１：１０から１０：１、好ましくは１０：１から１０：５、より好ましくは１０：１から１０：３の間である。
前記本発明の第１の実施形態（ＦＲ－Ｉ）の好ましい態様（ＦＲ－Ｉ－ｎ°）は、以下に記載される：
ＦＲ－Ｉ－１．
ヒト、または単胃動物、または鳥類または魚類におけるエンドカンナビノイドシステムの受容体および／または酵素を調節することによる、炎症性および／または機能性の腸疾患、または関連症状の予防的および／または根治的治療のための組成物であって、前記組成物が、チモールを含むかまたはこれからなる混合物Ｍ、および適宜少なくとも一つの許容される医薬品または食品グレードの添加物および／または添加剤を含む、組成物。
ＦＲ－Ｉ－２．
単胃の哺乳動物（例えばブタなど）；好ましくは離乳ブタのような、離乳期の単胃動物または単胃の哺乳動物において使用される、ＦＲ－Ｉ－１に記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－３．
前記疾患または症状が、慢性過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン症候群もしくはクローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能大腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、回腸嚢炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型ＩＢＳ、便秘型ＩＢＳ、便秘および下痢交代型ＩＢＳ、分類不能型ＩＢＳ、消化不良、悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹部膨満、鼓腸および肉体的疲労から選択される、ＦＲ－Ｉ １または２に記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－４．
前記組成物が、チモールを含むかまたはこれからなる前記混合物Ｍを組み込むかまたはこれを組み入れる放出制御脂質マトリックスをさらに含み、前記放出制御脂質マトリックスが、炭素原子の数がＣ１０～Ｃ３０の範囲内である、少なくとも一つの飽和または不飽和の、遊離またはエステル型脂肪酸、および／または炭素原子の数がＣ６～Ｃ３０の範囲内である飽和または不飽和脂肪酸鎖を有する、少なくとも一つのトリグリセリドおよび／または炭素原子の数がＣ１６～Ｃ３６の範囲内である、少なくとも一つのワックスを含むか、またはこれらからなり、
前記脂質マトリックスが、胃保護および／または混合物Ｍ、好ましくはそこに含まれるチモールの制御腸内放出を可能にする、ＦＲ－Ｉ １～３のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－５．
前記放出制御脂質マトリックスが、炭素原子の数がＣ１４～Ｃ２４の範囲内である、少なくとも一つの植物由来の水素化脂肪酸および／または炭素原子の数がＣ１４～Ｃ２４の範囲内である、少なくとも一つの植物由来の水素化トリグリセリドおよび／または炭素原子の数がＣ２４～Ｃ３６の範囲内である、少なくとも一つの動物由来のワックスを含むか、またはこれらからなり、好ましくは、前記脂肪酸、トリグリセリドまたはワックスが、パーム油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ナタネ油、ピーナツ油、ダイズ油、オリーブ油、蜜蝋、およびそれらの混合物から選択される、ＦＲ－Ｉ １～４のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－６．
前記混合物Ｍが、カルバクロール、オイゲノール、カプサイシン、ターメリック、バニリン、桂皮アルデヒド、ジアリルジスルフィド、カンフル、リモネン、ロスマリン酸、ｐ－シメン、γ－テルピネン、α－ピネン、α－ツジョン、１，８－シネオール、ベルバスコシド、タンニンおよびそれらの混合物を含むグループ（Ｉ）またはこれらからなるグループ（Ｉ）から選択される、好ましくは植物化合物（ボタニカル）に由来する、少なくとも一つのさらなる第１の活性成分をさらに含む、ＦＲ－Ｉ １～５のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－７．
チモールおよびカルバクロール、またはチモールおよびバニリン、またはチモール、カルバクロールおよびカプサイシン、またはチモール、カルバクロールおよび桂皮アルデヒド、またはチモール、オイゲノールおよびベルバスコシドを含む、ＦＲ－Ｉ １～６のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－８．
前記組成物中に含まれる混合物Ｍが、チモール、および適宜前記グループ（Ｉ）から選択されるさらなる第１の活性成分（ボタニカル）に加えて、有機酸またはそのアルカリ金属またはアルカリ土類金属カチオンとの塩をさらに含み、前記有機酸が、乳酸、リンゴ酸、安息香酸、フマル酸、ソルビン酸、クエン酸、オクタン酸、ヘプタン酸、酪酸、ドデカン酸およびそれらの混合物を含むグループ（ＩＩ）またはこれらからなるグループ（ＩＩ）から選択され、好ましくはそれが、チモールおよびソルビン酸、またはチモール、ソルビン酸およびクエン酸、またはチモールおよび安息香酸、またはチモール、ソルビン酸、クエン酸および安息香酸、またはチモール、カルバクロールおよびソルビン酸、またはチモール、カルバクロール、ソルビン酸およびクエン酸、またはチモール、カルバクロール、桂皮アルデヒドおよびソルビン酸、またはチモール、カルバクロール、桂皮アルデヒド、ソルビン酸およびクエン酸、またはチモールおよび酪酸、またはチモール、クエン酸およびドデカン酸を含むことがある、ＦＲ－Ｉ １～７のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－９．
前記混合物Ｍが、ラクトバチルス属、ビフィドバクテリウム属、ストレプトコッカス属、ロイコノストック属、ペディオコッカス属、エンテロコッカス属、サッカロミセス属に属する細菌株またはプロバイオティクス細菌株；および／またはプレバイオティクス（例えば、イヌリン、ラクツロース、ラクチトール、マンナンオリゴ糖、フラクトオリゴ糖(fructigosaccharides)およびガラクトオリゴ糖、トリブチリンなど）；および／または金属（例えば、亜鉛および銅など）の塩；およびそれらの混合物からなるグループ（ＩＩＩ）から選択される、少なくとも一つのさらなる第２の活性成分をさらに含む、ＦＲ－Ｉ １～８のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ－Ｉ－１０．
単胃動物および／または離乳期もしくは初期成長期の単胃動物；好ましくは単胃の哺乳動物、より好ましくはブタのための、餌または飼料添加物である、ＦＲ－Ｉ １～９のいずれか一つに記載の組成物。
実験パートＩ
本研究の目的は、エンドカンナビノイドシステムおよびブタの腸の化学感覚システムのマーカーの存在を調査すること、および次に、いかにしてチモールがこれらのマーカーを調節するかを解明することであった。
方法
倫理声明
研究は、Ｇｏｏｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ認定で、Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ ｏｆ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｗｅｌｆａｒｅ（指令Ｎｏ ８６／６０９／ＥＥＣ）に従って活動するＲｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ ｆｏｒ Ａｎｉｍａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔの施設（ＣＥＲ－Ｏ）で行われた。研究で使用される動物は、欧州連合指令２０１０／６３／ＥＵに従って飼育および治療された。研究は、イタリア政令第２６／２０１４号の第３１条に従って、Ｉｔａｌｉａｎ Ｍｉｎｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈにより承認され、実験およびその他の科学的目的で使用される動物の住居および管理に適用されるＣｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎ ２００７／５２６／ＥＣに基づいた（承認番号３４１／２０１７－ＰＲ、２０１７年５月３日発行）。動物は、イタリア、ベルガモ、Ｃａｓｃｉｎａ Ｍａｎｄｅｌｌｉｎａにある飼育場から入手した。
動物および食餌
生後２８日で離乳した、体重（ＢＷ）７．７１±１．００ｋｇの１５０頭の子ブタ（Ｄｕｒｏｃ－Ｌａｒｇｅ Ｗｈｉｔｅ）を４０の囲いに分け（囲い１つにつき子ブタ４頭、去勢オスおよびメスは別々の囲いに入れられた）、以下の実験群（ｎ＝３２）のうちの１つに無作為に割り当てた：基礎食を与える対照群（Ｔ１）、２５．５ｍｇのチモール／餌１ｋｇを添加した基礎食を与える群（Ｔ２）、５１ｍｇのチモール／餌１ｋｇを添加した基礎食を与える群（Ｔ３）、１５３ｍｇのチモール／餌１ｋｇを添加した基礎食を与える群（Ｔ４）および５１０ｍｇのチモール／餌１ｋｇを添加した基礎食を与える群（Ｔ５）。チモールは、脂質マトリックス（イタリア、レッジョ・エミリア、Ｖｅｔａｇｒｏ ＳｐＡ）中に組み込まれた（マイクロカプセル化された）形で提供された。チモールの濃度は、餌について、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓによって規定される、食品および餌に含まれる量の上限に合うか、またはそれを上回るように選択された。Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌによるブタの栄養要求量に合うか、またはそれを上回るように基礎餌を処方し、餌および水を自由に与えた（基礎食の組成物は表１に記載される）。研究の間、動物の健康状態を監視した。研究の初め（０日目）および終わり（１４日目）に子ブタの体重をそれぞれ測定した。成長パラメータ、例えばＦＩ、ＡＤＦＩ、ＡＤＧ及びＦ：Ｇ（ＦＩ－摂餌量；ＡＤＦＩ－平均１日摂餌量；ＡＤＧ－平均１日増体量；Ｆ：Ｇ－摂餌量対増体量の比）など、を実験の１４日目（ｄ１４）にそれぞれの囲いに収容される動物において測定した。
Figure 2023535821000003
研究の終わりに、各治療群から８頭の動物を屠殺し、サンプルを回収および分析した。十二指腸および回腸の粘膜の掻爬を回収した。十二指腸および回腸を長軸方向に切って粘膜を露出させ、リン酸緩衝食塩水で洗浄して粘液および消化物を除去し、次に優しく掻爬し、包装し、液体窒素で直ちに凍らせ、遺伝子およびタンパク質発現の分析まで－８０℃で保存した。
遺伝子発現分析
Herfelらによって報告された方法を用いて遺伝子発現を分析した［The Journal of Nutrition. 2011; 141:2139－45］。研究の１４日目に入手した十二指腸および回腸の掻爬サンプルを液体窒素中で、乳棒および乳鉢ですりつぶすことで破壊し、次にＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ（ドイツ、ヒルデン、Ｑｉａｇｅｎ）を用いてホモジナイズした。製造業者の説明書に従って、ＮｕｃｌｅｏＳｐｉｎ（登録商標） ＲＮＡ Ｋｉｔ（ドイツ、デューレン、Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ)を用いてトータルＲＮＡを分離した。抽出キットのデオキシリボヌクレアーゼ（ｒＤＮａｓｅ，ＲＮａｓｅ－ｆｒｅｅ；Ｍａｃｈｅｒｅｙ－Ｎａｇｅｌ）でサンプルを処理することで、ゲノムＤＮＡの混入物を除去した。２６０および２８０ｎｍでの吸光度（それぞれ、Ａ２６０およびＡ２８０ｎｍ）を測定することで、ＲＮＡ収量および質を分光光度的に決定した（Ｍｉｃｒｏｖｏｌｕｍｅ Ｍｏｄｅ ｗｉｔｈ ＳｍａｒｔＰａｔｈ(登録商標) Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｄｅｎｏｖｉｘ）。製造業者の説明書に従って、ｉＳｃｒｉｐｔ ｃＤＮＡ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｋｉｔ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ． アメリカ、カリフォルニア州、ハーキュリーズ）を用いて１マイクログラムのＲＮＡを逆転写した。ｉＣｙｃｌｅｒ Ｔｈｅｒｍａｌ ＣｙｃｌｅｒシステムおよびＳｙｂｒＧｒｅｅｎ Ｓｕｐｅｒｍｉｘ（Ｂｉｏ－Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）を用いてリアルタイムＰＣＲを行った。サーモサイクリングプロトコルは、９５℃で１分３０秒間の初回変性ステップ、続いて９５℃で１５秒間の変性、ならびに６０℃で３０秒間のアニーリングおよび伸長を４０サイクルであった。増幅後、０．５℃／ｓの速度で５５℃から９５℃までゆっくり加熱して融解曲線分析を全てのサンプルについて行い、非特異的産物がないことを検証した。遺伝子発現を、ブタリボソームサブユニット６０Ｓ、特にリボソームタンパク質Ｌ３５（ＲＰＬ３５）の一部をコードするハウスキーピング遺伝子（ＨＫ）に正規化した。興味の対象となるそれぞれの遺伝子について平均増幅回数（ＣＴ）を割り出し、ＣＴが一定の任意の基準値に到達するのに必要なサイクルの数だと仮定することで、ＨＫについて幾何平均を算出した。デルタＣＴを算出し、次に２－ΔΔＣＴ法［Livak KJ, et al., Methods 2001; 25:402－8］の修正を用いて、対照群と比較して算出される相対的な発現（倍率変化）を分析した。ブタプライマーについての配列、ＥＭＢＬデータベース／ＧｅｎＢａｎｋの受入番号、予想される産物長および参照は、表２に記載される。Ｐｒｉｍｅｒ－ＢＬＡＳＴツール（ＮＣＢＩ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ，ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ.ｎｉｈ．ｇｏｖ）を用いて、ＣＢ１、ＤＧＬ－βおよびＯＲ１Ｇ１のプライマーオリゴヌクレオチドを設計した。プライマーは、Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｔａｌｉａ）から入手した。
Figure 2023535821000004
統計解析
完全無作為化法で動物をブロック化し、GraphPad Prism（登録商標）ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ． アメリカ、カリフォルニア州、ラホヤ）を用いてデータを解析した。一元配置分散分析に続くＴｕｋｅｙ事後検定によってデータを解析し、治療間の差を検出した。囲いは成長能力の実験単位であったが、一方でブタは遺伝子発現の実験単位であった。差はＰ＜０．０５で有意と見なされ、傾向は０，０５≦Ｐ＜０．１で定義された。
結果
成長能力
子ブタは実験の間、良好な健康状態を維持し、死亡は記録されなかった。実験の間、体重（ＢＷ）、摂餌量（ＦＩ）、平均１日摂餌量（ＡＤＦＩ）、平均１日増体量（ＡＤＧ）、および摂餌量対増体量の比（Ｆ：Ｇ）の差は、治療群の間で見られなかった（Ｔ２、Ｔ３、Ｔ４ ｅ Ｔ５；データは示さない）。
エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）
図１は、１４日目（ｄ１４）の、十二指腸および回腸の粘膜におけるカンナビノイド受容体についての遺伝子発現データをまとめる。カンナビノイド受容体１および２ ｍＲＮＡは、十二指腸および回腸の粘膜の両方で検出された。ＣＢ１ ｍＲＮＡのレベルは、対照群と比較して、グループＴ５の十二指腸（Ｐ＝０．０２０９）ならびにグループＴ４およびＴ５の回腸（Ｐ＝０．００５４）で有意に増加した。有意に増加したＣＢ２ ｍＲＮＡのレベルは、対照群と比較して、グループＴ４およびＴ５の十二指腸および回腸の両方で検出された（それぞれＰ＝０．００４およびＰ＝０．０１６２）。ＥＣＳ酵素の遺伝子発現についてのデータは、図２に記載される。試験される全ての酵素について、ｍＲＮＡの存在が確認された。ＦＡＡＨ ｍＲＮＡレベルの差は、十二指腸で見られなかったが、一方でＦＡＡＨ ｍＲＮＡレベルは、対照群と比較して、グループＴ４の回腸で有意に増加した（Ｐ＝０．００２８）。
腸の化学感覚システム
腸の化学感覚についての結果は、図３に記載される。腸の化学感覚マーカーに関しては、ＴＲＰＶ１およびＯＲ１Ｇ１（嗅覚受容体１Ｇ１） ｍＲＮＡの両方が、十二指腸および回腸の粘膜で検出された。さらに、５１０ｍｇのチモール／餌１ｋｇ（Ｔ５）を終えると、十二指腸でＴＲＰＶ１ ｍＲＮＡレベルが上昇し（Ｐ＝０．０３８２）、グループＴ４およびＴ５の回腸において、対照群と比較してＴＲＰＶ１ ｍＲＮＡレベルの上昇が見られた（Ｐ＝０．０１８３）。ＯＲ１Ｇ１ ｍＲＮＡは、対照群と比較して、５１０ｍｇのチモール／餌１ｋｇを添加した餌を与えられた動物（Ｔ５）の十二指腸（Ｐ＝０．０２１０）および１５３ｍｇのチモール／餌１ｋｇを与えられた動物（Ｔ４）の回腸（Ｐ＝０．０２３５）において、より高いレベルで発現した。
結論
結論として、本研究のデータは、子ブタの十二指腸および回腸の粘膜における、エンドカンナビノイドシステム（ＥＣＳ）および腸の化学感覚のマーカーの存在を確認するだけでなく、チモールがこれらのマーカーの遺伝子発現を調節することも示す。チモールは、十二指腸および回腸の両方において、ＣＢ１およびＣＢ２受容体をコードするｍＲＮＡの発現を上昇させる。チモールは、エンドカンナビノイド分子の生合成および分解に関与する酵素（例えばＦＡＡＨ）のｍＲＮＡレベルもまた調節する。さらに、腸内でチモールによって行われるＯＲ１Ｇ１およびＴＲＰＶ１（化学感覚受容体)の上方制御は、特に離乳期および成長期の動物の腸の健康の増進における、飼料添加物としてのチモールの果たし得る役割を示す。
実験パートＩＩ
本発明による組成物（少なくとも一つのアミノ酸、少なくとも一つの植物化合物および脂質マトリックスを含む）を投与した後に、単胃動物におけるアミノ酸の血漿バイオアベイラビリティを測定する方法は、以下からなる：
以下の食餌を調査対象の動物種（例えば、ニワトリまたは魚類）の３つの実験群に与える：
グループ１．対照食（例えば大豆ベース）
グループ２．比較組成物：脂質マトリックスがない状態でアミノ酸および植物化合物誘導体を含む組成物（活性成分が組み込まれない）を添加した食餌
グループ３．本発明による組成物：脂質マトリックス存在下でアミノ酸および植物化合物誘導体を含む組成物（活性成分が組み込まれる）を添加した食餌
調査対象の動物から血液サンプルを回収し、血漿分画を得る。食餌の投与後に異なるタイムポイント（投与後１０分から３６０分まで）でサンプルを回収し、ＬＣ／ＭＳ－ＭＳ（液体クロマトグラフィー・タンデム質量分析）血漿アミノ酸アッセイ法を用いて、得られた血漿分画中の一つ以上のアミノ酸の存在を評価する。
実験パートＩＩＩ
表３は、顆粒状の、脂質マトリックスに組み込まれた植物化合物誘導体（本発明による組成物）の放出を分析した実験研究の値を示す。データが示すように、放出は時間および顆粒径の関数であり、顆粒径が大きくなるほど、活性成分の放出はゆっくりになる。
腸のｐＨ条件をシミュレートする緩衝液中で１グラムの異なる大きさの顆粒をインキュベートすることにより、データを得た。各タイムポイント（１ｈ、２ｈ、４ｈ）で、依然として顆粒中に存在する植物化合物誘導体を定量化し（ＨＰＬＣによって）、差によって放出割合を算出した。実験はｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで行った。
Figure 2023535821000005
実施例
第２の実施形態（ＦＲ－ＩＩ）による本発明の組成物の代表例は、表４に示される。
Figure 2023535821000006
本発明の好ましい実施形態ＦＲｎは、以下に記載される。
ＦＲ１．
単胃の哺乳動物または非哺乳動物の対象における、炎症性および／または機能性の腸疾患または腸症状の予防的および／または根治的治療のための組成物であって、
前記単胃の哺乳動物の対象が、ヒト対象またはブタであり、
前記単胃の非哺乳動物の対象が、家禽動物または魚類または甲殻類であり、
前記組成物が、
（ｉ）以下：
チモール、および
少なくとも一つのアミノ酸またはその許容される医薬品もしくは食品グレードの塩であって、前記アミノ酸が、リシン、メチオニン、トリプトファン、スレオニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、アルギニン、フェニルアラニンおよびそれらの混合物を含む群またはこれらからなる群から選択される、アミノ酸
を含むか、またはこれらからなる活性成分の混合物を含み、
適宜、前記組成物が、（ｉｉｉ）少なくとも一つの許容される医薬品または食品グレードの添加物および／または添加剤をさらに含んでもよく、
前記チモールが、エンドカンナビノイドシステムの受容体および／または酵素を調節する、
組成物。
ＦＲ２．
前記組成物が、前記（ｉ）活性成分の混合物を組み込む（ｉｉ）脂質マトリックスをさらに含み、
前記脂質マトリックスが、以下：
炭素原子の数がＣ１０～Ｃ３０の範囲内である、少なくとも一つの飽和または不飽和の、遊離またはエステル型脂肪酸、および／または
炭素の数がＣ６～Ｃ３０の範囲内である飽和または不飽和脂肪酸鎖を有する、少なくとも一つのトリグリセリドおよび／または
炭素原子の数がＣ１６～Ｃ３６の範囲内である、少なくとも一つのワックス
を含むか、またはこれらからなり、
前記組成物が、１００個の顆粒に対して以下の粒度分布割合：
前記対象が、ヒト対象またはブタである場合、顆粒の５％から１０％が５０μｍから５００μｍの平均粒子径を有し、顆粒の２５％から３５％が５００μｍから１０００μｍの粒子径を有し、顆粒の４５％から５５％が１０００μｍから１５００μｍの粒子径を有し、顆粒の２０％から３０％が１５００μｍから２０００μｍの粒子径を有し、顆粒の０．１％から１％が２０００μｍから２５００μｍの粒子径を有する；
前記動物が、魚類または甲殻類である場合、顆粒の１０％から２０％が５０μｍから２５０μｍの粒子径を有し、顆粒の４５％から５５％が２５０μｍから４００μｍの粒子径を有し、顆粒の２０％から３０％が４００μｍから５００μｍの粒子径を有し、顆粒の５％から１５％が５００μｍから２５００μｍの粒子径を有する；
前記動物が、家禽動物である場合、顆粒の１％から１０％が５０μｍから５００μｍの平均粒子径を有し、顆粒の４５％から５５％が５００μｍから１０００μｍの粒子径を有し、顆粒の３５％から４５％が１０００μｍから１５００μｍの粒子径を有し、顆粒の１％から９％が１５００μｍから２０００μｍの粒子径を有し、顆粒の０．１％から１％が２０００μｍから２５００μｍの粒子径を有する
を有する顆粒状の固体組成物であり；
前記組成物が、前記対象に経口経路で投与され、
前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、前記チモールおよび前記少なくとも一つのアミノ酸の胃保護を提供することができ、
前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、腸管において、３０分から８時間の時間範囲内で前記チモールおよび前記少なくとも一つのアミノ酸の放出を制御することができる、
ＦＲ１に記載の組成物。
ＦＲ３．
前記少なくとも一つの脂肪酸および／または前記少なくとも一つのトリグリセリドを含む前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油、パーム油、ダイズ油およびそれらの混合物を含む群またはこれらからなる群から選択され、前記対象が家禽動物、魚類または甲殻類である場合、好ましくはナタネ油またはその混合物であり、前記対象がヒト対象またはブタである場合、好ましくはダイズ油またはその混合物である、ＦＲ１またはＦＲ２に記載の組成物。
ＦＲ４．
前記（ｉ）活性成分の混合物が、リシンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
ＦＲ１～３のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ５．
前記（ｉ）活性成分の混合物が、メチオニンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
ＦＲ１～３のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ６．
前記（ｉ）活性成分の混合物が、トリプトファンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
ＦＲ１～３のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ７．
前記（ｉ）活性成分の混合物が、スレオニンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
ＦＲ１～３のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ８．
前記（ｉ）活性成分の混合物が、アルギニンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
ＦＲ１～３のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ９．
前記疾患または症状が、慢性過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン症候群もしくはクローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能大腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、回腸嚢炎、セリアック病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型ＩＢＳ、便秘型ＩＢＳ、便秘および下痢交代型ＩＢＳ、分類不能型ＩＢＳ、消化不良、悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹部膨満、鼓腸および肉体的疲労を含む群またはこれらからなる群から選択される、ＦＲ１～８のいずれか一つに記載の組成物。
ＦＲ１０．
飼料または飼料添加物を調製するための、ＦＲ１～９のいずれか一つに記載の組成物の非治療的使用であって、前記飼料が、単胃の哺乳動物または非哺乳動物の対象のための飼料であり、前記単胃の哺乳動物の対象が、ブタである、および／または前記単胃の非哺乳動物の対象が、家禽動物、魚類または甲殻類である、使用。

Claims (9)

  1. 単胃の哺乳動物または非哺乳動物の対象における、炎症性の腸疾患または腸症状の予防的および／または根治的治療のための組成物であって、
    前記単胃の哺乳動物の対象が、ヒト対象またはブタであり、
    前記単胃の非哺乳動物の対象が、家禽動物または魚類または甲殻類であり、
    前記組成物が、
    （ｉ）以下：
    チモール、および
    少なくとも一つのアミノ酸またはその許容される医薬品もしくは食品グレードの塩であって、前記アミノ酸が、リシン、メチオニン、トリプトファン、スレオニン、ロイシン、バリン、イソロイシン、アルギニン、フェニルアラニンおよびそれらの混合物からなる群から選択される、アミノ酸
    を含むか、またはこれらからなる活性成分の混合物を含み、
    適宜、前記組成物が、（ｉｉｉ）少なくとも一つの許容される医薬品または食品グレードの添加物および／または添加剤をさらに含んでもよく；
    前記チモールが、エンドカンナビノイドシステムの受容体および／または酵素を調節し、
    前記組成物が、前記（ｉ）活性成分の混合物を組み込む（ｉｉ）脂質マトリックスをさらに含み、
    前記脂質マトリックスが、以下：
    炭素原子の数がＣ１０～Ｃ３０の範囲内である、少なくとも一つの飽和または不飽和の、遊離またはエステル型脂肪酸、および／または
    炭素の数がＣ６～Ｃ３０の範囲内である飽和または不飽和脂肪酸鎖を有する、少なくとも一つのトリグリセリドおよび／または
    炭素原子の数がＣ１６～Ｃ３６の範囲内である、少なくとも一つのワックス
    を含むか、またはこれらからなり、
    前記組成物が、１００個の顆粒に対して以下の粒度分布割合：
    前記対象が、ヒト対象またはブタである場合、顆粒の５％から１０％が５０μｍから５００μｍの粒子径を有し、顆粒の２５％から３５％が５００μｍから１０００μｍの粒子径を有し、顆粒の４５％から５５％が１０００μｍから１５００μｍの粒子径を有し、顆粒の２０％から３０％が１５００μｍから２０００μｍの粒子径を有し、顆粒の０．１％から１％が２０００μｍから２５００μｍの粒子径を有する；または
    前記動物が、魚類または甲殻類である場合、顆粒の１０％から２０％が５０μｍから２５０μｍの粒子径を有し、顆粒の４５％から５５％が２５０μｍから４００μｍの粒子径を有し、顆粒の２０％から３０％が４００μｍから５００μｍの粒子径を有し、顆粒の５％から１５％が５００μｍから２５００μｍの粒子径を有する；または
    前記動物が、家禽動物である場合、顆粒の１％から１０％が５０μｍから５００μｍの平均粒子径を有し、顆粒の４５％から５５％が５００μｍから１０００μｍの粒子径を有し、顆粒の３５％から４５％が１０００μｍから１５００μｍの粒子径を有し、顆粒の１％から９％が１５００μｍから２０００μｍの粒子径を有し、顆粒の０．１％から１％が２０００μｍから２５００μｍの粒子径を有する
    を有する顆粒状の固体組成物であり；
    前記組成物が、前記対象に経口経路で投与され、
    前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、前記チモールおよび前記少なくとも一つのアミノ酸の胃保護を提供することができ、
    前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、腸管において、３０分から８時間の時間範囲内で前記チモールおよび前記少なくとも一つのアミノ酸の放出を制御することができる、
    組成物。
  2. 前記少なくとも一つの脂肪酸および／または前記少なくとも一つのトリグリセリドを含む前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油、パーム油、ダイズ油およびそれらの混合物からなる群から選択され、前記対象が家禽動物、魚類または甲殻類である場合、好ましくはナタネ油またはその混合物であり、前記対象がヒト対象またはブタである場合、好ましくはダイズ油またはその混合物である、請求項１に記載の組成物。
  3. 前記（ｉ）活性成分の混合物が、リシンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
    前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
    請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前記（ｉ）活性成分の混合物が、メチオニンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
    前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
    請求項１または２に記載の組成物。
  5. 前記（ｉ）活性成分の混合物が、トリプトファンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
    前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
    請求項１または２に記載の組成物。
  6. 前記（ｉ）活性成分の混合物が、スレオニンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
    前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
    請求項１または２に記載の組成物。
  7. 前記（ｉ）活性成分の混合物が、アルギニンおよびチモールを含むか、またはこれらからなり、
    前記（ｉｉ）脂質マトリックスが、ナタネ油またはパーム油またはダイズ油またはそれらの混合物を含むか、またはこれらからなる、
    請求項１または２に記載の組成物。
  8. 前記疾患または症状が、慢性過敏性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン症候群もしくはクローン病、潰瘍性大腸炎、分類不能大腸炎、顕微鏡的大腸炎、コラーゲン性大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、便流変更性大腸炎、回腸嚢炎、セリアック病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、下痢型ＩＢＳ、便秘型ＩＢＳ、便秘および下痢交代型ＩＢＳ、分類不能型ＩＢＳ、消化不良、悪心、嘔吐、便秘、下痢、腹部膨満、および鼓腸を含む群またはこれらからなる群から選択される、請求項１から７のいずれか１項に記載の組成物。
  9. 飼料または飼料添加物を調製するための、請求項１から８のいずれか１項に記載の組成物の非治療的使用であって、前記飼料が、単胃の哺乳動物または非哺乳動物の対象のための飼料であり、前記単胃の哺乳動物の対象が、ブタである、および／または前記単胃の非哺乳動物の対象が、家禽動物、魚類または甲殻類である、使用。
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