IT202000018913A1 - Composizioni comprendenti timolo e amminoacidi per uso nel trattamento di disturbi intestinali infiammatori o funzionali mediante modulazione del sistema endocannabinoide - Google Patents

Composizioni comprendenti timolo e amminoacidi per uso nel trattamento di disturbi intestinali infiammatori o funzionali mediante modulazione del sistema endocannabinoide Download PDF

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Description

DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo: ?Composizioni comprendenti timolo e amminoacidi per uso nel trattamento di disturbi intestinali infiammatori o funzionali mediante modulazione del sistema endocannabinoide?
La presente invenzione si riferisce a composizioni comprendenti timolo per uso nel trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie del tratto intestinale di natura infiammatoria o funzionale e di sintomi associati in soggetti umani, o animali monogastrici (mammiferi e/o non mammiferi), o avicoli o pesci, mediante modulazione dei recettori e/o enzimi del sistema endocannobinoide. Inoltre, la presente invenzione si riferisce a composizioni comprendenti timolo e almeno un amminoacido per uso nel trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie o sintomi del tratto intestinale di natura infiammatoria o funzionale in soggetti umani, o animali monogastrici mammiferi (ad esempio, maiali) o monogastrici non mammiferi (quali, animali avicoli, pesci o crostacei), mediante modulazione dei recettori e/o enzimi del sistema endocannobinoide.
Le patologie o sintomatologie del tratto intestinale di natura infiammatoria o funzionale sono ampiamente diffuse sia negli uomini che negli animali monogastrici (mammiferi o non mammiferi), inficiando in modo negativo sul loro sviluppo, in particolare nei soggetti umani o animali in fase di crescita, sulla qualit? di vita ed esponendoli al rischio di sviluppare ulteriori patologie a causa dell?indebolimento del sistema immunitario.
Tra queste, di particolare rilievo sono le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI o IBD, dall?inglese inflammatory bowel disease), un gruppo di entit? nosologiche caratterizzate dalla presenza di flogosi cronica in assenza di eziologia infettiva (i.e. non causata da batteri, virus o miceti). Le due malattie pi? importanti del gruppo sono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. L'IBD ? una malattia multifattoriale, guidata in parte da una risposta immunitaria esagerata a livello del microbiota intestinale che causa difetti nella funzione di barriera epiteliale. In particolare, la perdita di integrit? dell'epitelio intestinale svolge un ruolo patogenico chiave nell'IBD.
La maggior parte degli animali affetti da IBD ha una storia di vomito e/o diarrea ricorrenti o cronici. Spesso, negli animali colpiti da IBD pu? essere osservata una perdita di peso ingente, con tutte le conseguenze che ne derivano.
Un'altra patologia gastrointestinale fortemente diffusa negli uomini e anche nella popolazione animale monogastrica ? la sindrome dell'intestino irritabile (in breve, SII o IBS dall'inglese irritable bowel syndrome). La sindrome dell'intestino irritabile appartiene al gruppo dei disordini funzionali gastrointestinali (DFGI o FGID dall?inglese), una categoria diagnostica definibile in base alla sola presentazione sintomatologica e caratterizzata dall'assenza di un evidente substrato patogenetico (i.e. assenza di batteri, virus o miceti), in cui il disagio o il dolore addominale ? associato a modificazioni del microbiota intestinale. A seconda delle caratteristiche delle feci vengono distinti quattro gruppi della malattia: IBS con stipsi prevalente (alvo stitico), IBS con diarrea prevalente (alvo diarroico), IBS con alvo alternato, IBS inclassificata.
In aggiunta, in animali con un epitelio intestinale danneggiato o infiammato si verifica una compromissione dell?azione di assorbimento da parte dell?intestino dei nutrienti (ad esempio, gli amminoacidi), in quanto l?epitelio intestinale ? la zona in cui risiedono gli enterociti deputati all?assorbimento dei nutrienti.
L?infiammazione dell?epitelio intestinale pu? essere causata da stress (ad esempio, per gli animali stress causato da allevamenti di massa) e da insulti infiammatori di diversa natura (quali, ingredienti dannosi presenti nella dieta, infezioni da patogeni, stress di natura ambientale quale stress da caldo, etc.).
I farmaci o composti ad oggi disponibili per il trattamento di patologie o sintomatologie del tratto intestinale di natura infiammatoria o funzionale negli uomini o animali monogastrici spesso non permettono una completa e/o duratura risoluzione della malattia e dei suoi sintomi. Inoltre, i farmaci e i trattamenti presenti in commercio non sono privi di effetti collaterali indesiderati che ne limitano, a volte, di conseguenza anche il loro utilizzo.
Pertanto, resta ancora alto l?interesse da parte degli operatori del settore di poter disporre di un trattamento che consenta di superare i limiti e gli inconvenienti ancora presenti nei trattamenti noti e che sia in grado di fornire una risposta rapida, efficace e duratura nei confronti di patologie o sintomatologie del tratto intestinale di natura infiammatoria o funzionale negli uomini e in animali monogastrici (quali suini, uccelli, polli, pesci e crostacei).
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di mettere a disposizione una composizione e un trattamento efficace per il trattamento dei disturbi intestinali (patologie o sintomi) sia di natura infiammatoria che funzionale, principalmente in assenza di eziologia batterica, virale o fungina, in soggetti umani, in animali monogastrici, preferibilmente animali monogastrici mammiferi, quali ad esempio suini o animali domestici, in avicoli (monogastrici non mammiferi), preferibilmente uccelli e polli, e nei pesci o crostacei (monogastrici non mammiferi), avendo particolare riguardo anche al mantenimento di uno stato di salute e benessere dell?intestino e/o nel supporto o incremento nella fase dello svezzamento (o crescita iniziale).
Inoltre, il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di trattare patologie o sintomi intestinali di natura infiammatoria e/o funzionale, al fine di garantire al soggetto un epitelio intestinale integro e efficiente nella digestione e assorbimento dei nutrienti, quali ad esempio gli amminoacidi.
Un epitelio intestinale efficiente nell?assorbimento di amminoacidi somministrati ad un soggetto monogastrico permette di trattare una carenza di amminoacidi in detti soggetti. Al fine di trattare in modo efficace una carenza di amminoacidi non ? sufficiente la sola somministrazione di amminoacidi, in quanto in presenza di un intestino infiammato l?organismo del soggetto non ? in grado di assorbire (in tutto o in parte) detti amminoacidi somministrati.
Fornire a soggetti umani o animali monogastrici un apporto equilibrato di amminoacidi (che varia a seconda del soggetto, dell?et? del soggetto e altro) significa supportare la loro crescita e trattare, in modo preventivo o curativo, stati di ridotta massa e/o forza muscolare e stati di malnutrizione (come ad esempio la celiachia o la sarcopenia). Fornire a soggetti umani o animali monogastrici un apporto equilibrato di amminoacidi significa ridurre la presenza di proteine in eccesso nell?intestino di detti soggetti e, quindi, la possibilit? in infezioni batteriche. Fornire ad animali monogastrici un apporto equilibrato di amminoacidi significa ridurre l?escrezione di azoto di detti animali e, quindi, l?impatto ambientale degli allevamenti. Fornire a soggetti umani o animali monogastrici un apporto equilibrato di amminoacidi significa ridurre la percentuale di proteina nella dieta del soggetto portando a un vantaggio economico, in particolare nel caso di animali e dei loro allevamenti di massa.
In aggiunta, il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire detti amminoacidi in modo che la loro biodisponibilit? ematica sia costante in un tempo da 2 ore a 24 ore, in modo da evitare fluttuazioni di detta biodisponibilit? negli intervalli tra un pasto e l?altro.
La Richiedente, a seguito di un?intensa attivit? di ricerca e sviluppo, affronta e risolve il suddetto problema tecnico fornendo innovative miscele, composizioni (in breve, miscele e composizioni dell?invenzione) e trattamenti, aventi le caratteristiche come definite nella descrizione e nelle unite rivendicazioni.
La presente invenzione viene anche meglio descritta con l?ausilio delle seguenti figure riportate a solo scopo esemplificativo e, pertanto, non limitativo della portata della stessa.
La Figura 1 riporta i dati di espressione genica per i recettori dei cannabinoidi nella mucosa del duodeno e ileo al giorno 14 (d14) nei suini.
La Figura 2 riporta i dati di espressione genica per gli enzimi ECS nella mucosa del duodeno e ileo al giorno 14 (d14) nei suini.
La Figura 3 riporta i dati di espressione genica per gut chemosensing system nella mucosa del duodeno e ileo al giorno 14 (d14) nei suini.
Figura 4 riporta il pH gastrico (media ? DS) durante il ciclo di 24 ore nei giovani di Diplodus sargus (famiglia teleostei). La stessa lettera non indica alcuna differenza significativa (P> 0,05). Area grigio scura (circa ore 10.00): periodo di alimentazione. Area grigia chiara (circa ore 21.00-8.00): periodo buio.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Un primo aspetto della presente invenzione riguarda una composizione secondo una prima forma di realizzazione (in breve, FR-I), in cui detta composizione comprendente una (i) miscela M di componenti attivi e (iii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile, e in cui detta (i) miscela di componenti attivi comprende o, alternativamente, consiste di timolo. Preferibilmente, detta composizione secondo FR-I comprende inoltre (ii) una matrice lipidica a rilascio controllato.
Un secondo aspetto della presente invenzione riguarda una composizione secondo una seconda forma di realizzazione (in breve, FR-II), in cui detta composizione comprendente una (i) miscela M di componenti attivi e (iii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile, e in cui detta (i) miscela di componenti attivi comprende o, alternativamente, consiste di timolo e almeno un amminoacido. Preferibilmente, detta composizione secondo FR-I comprende inoltre (ii) una matrice lipidica a rilascio controllato.
Un terzo aspetto della presente invenzione riguarda una composizione (composizione secondo FR-I o FR-II) per uso (in breve, composizione dell?invenzione) in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di una patologia intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale o di un sintomo associato mediante modulazione (o incremento dell?espressione genica) dei recettori e/o enzimi del sistema endocannobinoide e/o del gut chemosensing system, in un essere umano, o in un animale monogastrico (mammifero o non mammifero, ad esempio in un maiale, o in un uccello, o in un pollo, o in un pesce, o in un crostaceo) in cui detta composizione comprende una miscela M (in breve, miscela M dell?invenzione) che comprende o, alternativamente, consiste di timolo (secondo FR-I) o timolo e almeno un amminoacido (secondo FR-II), e, opzionalmente, la composizione comprende inoltre almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
La patologia intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale, o sintomo associato, ? scelta tra le patologie intestinali che non hanno principalmente eziologia microbica (batterica, virale o micotica). Vantaggiosamente, le composizioni della presente invenzione trovano valida applicazione nel trattamento di dette patologie.
Vantaggiosamente, le composizioni oggetto della presente invenzione (FR-I e FR-II) mostrano interessanti propriet? terapeutiche per il trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie del tratto intestinale di natura infiammatoria o funzionale grazie alla capacit? del timolo di modulare l?espressione genica nell?intestino dei recettori del sistema endocannabinoide (ECS, endocannobinoid system), quali il cannabinoide-1 (CB1) e cannabinoide-2 (CB2), e/o degli enzimi del sistema endocannabinoide (ECS), quale ad esempio l?idrolasi ammidica degli acidi grassi (FAAH) coinvolta nella degradazione della molecola endocannabinoide anandamide (AEA), e, in aggiunta, di modulare uno o pi? marker del gut chemosensing system, quale ad esempio il recettore a variazione transiente di potenziale vanilloide-1 (TRV1) e/o il recettore olfattivo 1G1 (OR1G1).
Vantaggiosamente, le composizioni messe a punto dalla Richiedente possono essere formulate e preparate in modo da consentire un rilascio graduale e mirato nell?intestino in funzione della specie trattata. Un rilascio graduale nel tempo nelle diverse porzioni del tratto gastrointestinale del timolo e di ulteriori derivati dei fito-composti, se presenti, migliora l?efficacia della loro attivit? antiossidante, antinfiammatoria e immunostimolante e, quindi, la loro efficacia nel mantenere o ripristinare l?omeostasi e la salute del microbiota della mucosa intestinale. In aggiunta, il timolo e detti ulteriori derivati dei fitocomposti descritti nella presente invenzione presentano un?attivit? antibatterica che contribuisce alla salute intestinale. In Tabella A ? riportato per i polli un esempio di tempo di transito del mangime al variare dei pH nei vari segmenti del tratto digestivo. Per i gamberi e crostacei, invece il tempo di transito del mangime nel tratto intestinale ? compreso da 30 minuti a 120 minuti, preferibilmente da 40 minuti a 90 minuti.
Tabella A
Secondo un aspetto preferito di detta composizione della presente invenzione, la composizione comprendente, oltre a timolo (secondo FR-I) o timolo e almeno un amminoacido (secondo FR-II), una matrice lipidica a rilascio controllato che ingloba (embeds) il timolo e gli altri eventuali componenti attivi presenti nella composizione dell?invenzione (ad esempio, altri derivati da fitocomposti, acidi organici e/o amminoacidi). Detta matrice lipidica a rilascio controllato permette una gastroprotezione (una protezione al pH acido dello stomaco) e un rilascio controllato nel tempo nell?intestino (da 30 minuti a 8 ore, preferibilmente 1 ora a 6 ore) del timolo e degli altri componenti attivi (ad esempio, altri derivati da fito-composti, acidi organici e/o amminoacidi), eventualmente presenti nella composizione dell?invenzione.
La matrice lipidica dell?invenzione risulta stabile al pH prevalentemente acido dello stomaco (o ventriglio nel caso di uccelli): pH 2-6, a seconda della fase digestiva (Figura 4, pH pesci). Conseguentemente, la matrice lipidica inglobando e/o incorporando (embedding) il timolo e, se presenti, gli altri componenti attivi (ad esempio, gli amminoacidi e ulteriori derivati dei fitocomposti), permette il loro transito attraverso lo stomaco senza subire degradazione. Quando la composizione dell?invenzione giunge nell?intestino e/o nell?epato-pancreas, dove il pH ha un valore maggiore rispetto allo stomaco (pH 4-7) e dove sono presenti enzimi in grado di digerire le sostanze lipidiche (i.e. lipasi), la matrice lipidica si scioglie lentamente permettendo un rilascio controllato dei componenti attivi (quali amminoacidi e derivati dei fito-composti). Inoltre, quando la composizione dell?invenzione comprende almeno un amminoacido (secondo FR-II), la presenza di detta matrice lipidica fornisce, a seguito di una somministrazione orale della composizione dell?invenzione, una biodisponibilit? ematica (o plasmatica) di detto almeno un amminoacido in una percentuale costante durante un tempo compreso da 2 ore a 24 ore.
Si ritiene che l?attivazione del sistema endocannabinoide (ECS) (recettori, signaling molecules e enzimi coinvolti nella biosintesi e degradazione dei ligandi) rappresenti un valido approccio nel controllo e nella regolazione dell?infiammazione e del funzionamento del sistema gastrointestinale.
I recettori cannabinoidi, i cui principali rappresentanti sono il CB1 e CB2, sono presenti in gran parte dell?organismo tra cui anche nelle cellule locate nell?intestino e nell?apparato digerente. ? stato quindi ipotizzato che il ECS regoli importanti processi fisiologici, tra cui risposta immunitaria, metabolismo, motilit? digestiva e appetito, e che contribuisca al mantenimento dell'omeostasi, il delicato equilibrio interno dell'organismo. Ne deriva che un funzionamento irregolare del sistema endocannabinoide, in particolare la modulazione dell?espressione genica di recettori (CB1 e CB2) e enzimi, giochi un ruolo determinante in patologie intestinali sia di natura infiammatoria sia di natura funzionale.
Inoltre, ? stato ipotizzato che il ?gut chemosensing system? possa avere applicazioni terapeutiche nel trattamento delle malattie intestinali di infiammazione o funzionali a causa della presenza nell?intestino di una grande variet? di recettori, quali ad esempio TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1) e OR1G1 (olfactory receptor 1G1).
Le composizioni o miscele della presente invenzione non presentano effetti collaterali rilevanti e possono essere somministrate sia a soggetti umani che animali adulti sia a soggetti umani che animali in via di sviluppo, sia ad animali femmine gravide.
Infine, le composizioni o miscele della presente invenzione sono di facile preparazione ed economicamente vantaggiose.
Quando la composizione dell?invenzione non comprende additivi e/o eccipienti, la composizione dell?invenzione ? identica alla miscela M dell?invenzione.
Detto metodo di trattamento della presente invenzione prevede la somministrazione al soggetto umano, animale monogastrico, avicolo o pesce di una quantit? terapeuticamente efficace della composizione o miscela M dell?invenzione.
Nel contesto della presente invenzione con il termine ?animali monogastrici? viene inteso ricomprendere gli animali monogastrici sia mammiferi che non mammiferi.
Inoltre, la composizione o miscela M della presente invenzione comprendente timolo (e preferibilmente altri composti attivi, quali, ad esempio, derivati da fitocomposti, acidi organici e/o amminoacidi, secondo FR-I o FR-II) ? per uso nel mantenimento o incremento della salute dell?intestino e/o per il supporto nella fase dello svezzamento (o crescita iniziale) di detti soggetti umani o animali monogastrici (mammiferi e non mammiferi), preferibilmente animali monogastrici mammiferi o avicoli o pesci.
Con il termine ?supporto? o ?supporto nella fase dello svezzamento o crescita iniziale?, nel contesto della presente invenzione viene inteso l?apporto di composti (quali, derivati di fito-composti, acidi organici e/o amminoacidi) al fine di trattare una carenza di detti composti o al fine di trattare una patologia, sintomo o disturbo derivante da detta carenza, in un soggetto.
Preferibilmente, detto animale monogastrico ? un animale monogastrico mammifero, in particolare un animale monogastrico o animale monogastrico mammifero in fase di svezzamento. Inoltre, nel contesto della presente invenzione sono anche ricompresi gli animali monogastrici non mammiferi, quali gli animali avicoli, come ad esempio uccelli e polli, i pesci e i crostacei.
Detti animali monogastrici mammiferi, adulti o in fase di svezzamento, trattabili mediante le composizioni o miscele M dell?invenzione possono essere scelti tra: cani, gatti, scimmie, suini, equini, quali cavalli e asini, conigli prima dello svezzamento, roditori, quali criceti, cavie, topi, gerbilli, cincill?, degu, scoiattoli, porcellini d'India e ratti; donnole, furetti ed ermellini, preferibilmente suini.
Detti animali monogastrici non mammiferi, adulti o in fase di crescita iniziale, trattabili mediante le composizioni o miscele M dell?invenzione possono essere scelti tra: animali della specie avicola (classe Aves, preferibilmente ordine Galliformes), quale pollo o altro pollame, tacchino, faraona, fagiano, pavone, pernice, quaglia, colombo, tortora, oca, anatra comune e anatra muta (preferibilmente, pollo, gallina ovaiola, tacchino, o, alternativamente, un animale appartenente alla specie acquatica, quali pesci (un pesce allevabile in acqua dolce o allevabile in acqua salata, ad esempio salmone, trota, branzino, orata tilapia, carpe, pescegatto e similari) e crostacei (crostacei da allevamento, ad esempio gamberi); preferibilmente polli, galline ovaiole, tacchini e pesci.
Le patologie o sintomi trattabili in modo preventivo e/o curativo mediante l?uso delle composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono vantaggiosamente scelte tra: malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), malattia o morbo di Crohn, colite ulcerosa, colite indeterminata, colite microscopica, colite collagenosica, colite linfocitica, colite ischemica, colite da diversione, pouchite, celiachia, sindrome dell'intestino irritabile (IBS), IBS alvo diarroico, IBS alvo stitico, IBS alvo alternato, IBS inclassificata, dispepsia, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, gonfiore addominale, meteorismo e stanchezza fisica.
Le composizioni o miscele M della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, possono essere per uso come coadiuvanti di ulteriori approcci terapeutici (e.g. farmaci) nel trattamento delle patologie indicate nella presente invenzione.
La miscela M, contenuta nella composizione dell?invenzione (in presenza o in assenza della (ii) matrice lipidica), oltre a timolo (secondo FR-I) o oltre a timolo e almeno un amminoacido (secondo FR-II), pu? comprendere inoltre un ulteriore primo ingrediente attivo derivante da un fito-composto (botanicals) scelto nel gruppo (I) comprendente o, alternativamente, consistente di carvacrolo, eugenolo, capsaicina, curcuma, vanillina, cinnamaldeide, diallil disolfuro, canfora, limonene, acido rosmarinico, p-cimene, ?-terpinene, ?pinene, ?-tujone, 1,8-cineolo, verbascoside, tannini, saponine e loro miscele. Preferibilmente detto ulteriore primo ingrediente attivo derivante da un fitocomposto (botanicals) viene scelto nel gruppo (I.i) comprendente o, alternativamente, consistente di: (b) carvacrolo, (c) eugenolo, (d) capsaicina, (e) tannini, (f) verbascoside, (g) saponine e loro miscele.
Ad esempio, secondo la FR-I, la composizione dell?invenzione pu? comprendere timolo e carvacrolo, oppure timolo e vanillina, oppure timolo, carvacrolo e capsaicina, oppure timolo, carvacrolo e cinnamaldeide, oppure timolo, eugenolo e verbascoside.
La miscela M, contenuta nella composizione dell?invenzione (in presenza o in assenza della (ii) matrice lipidica), oltre a timolo (secondo FR-I) o oltre a timolo e almeno un amminoacido scelto nel gruppo (IV) (secondo FR-II) e, opzionalmente, detto ulteriore primo ingrediente attivo (botanicals) scelto nel gruppo (I), pu? comprendere inoltre un acido organico o un suo sale con un catione di un metallo alcalino o alcalino terroso, in cui detto acido organico ? scelto dal gruppo (II) comprendente o, alternativamente, consistente di acido lattico, acido malico, acido benzoico, acido fumarico, acido sorbico, acido citrico, acido ottanoico, acido eptanoico, acido butirrico, acido dodecanoico e loro miscela. Ad esempio, la composizione dell?invenzione pu? comprendere timolo e acido sorbico; timolo, acido sorbico e acido citrico; timolo e acido benzoico; timolo, acido sorbico, acido citrico e acido benzoico; timolo, carvacrolo e acido sorbico; timolo, carvacrolo, acido sorbico e acido citrico; timolo, carvacrolo, cinnamaldeide e acido sorbico, oppure timolo, carvacrolo, cinnamaldeide, acido sorbico e acido citrico, timolo e acido butirrico, timolo acido citrico e acido dodecanoico.
Nella miscela M, contenuta nella composizione della presente invenzione, il rapporto molare tra A e B, in cui: A ? timolo e, opzionalmente, almeno uno o pi? di detto ulteriore primo ingrediente attivo (botanicals) scelto nel gruppo (I), mentre B ? almeno uno o pi? di detti acidi organici o loro sali scelti dal gruppo (II), ? compreso nell?intervallo da 1:500 a 500:1, preferibilmente da 1:300 a 300:1 , pi? preferibilmente da 1:100 a 100:1 o da 1:50 a 50:1 o da 1:10 a 10:1.
La miscela M, contenuta nella composizione dell?invenzione (in presenza o in assenza della (ii) matrice lipidica), oltre a timolo (secondo FR-I) o oltre a timolo e almeno un amminoacido scelto nel gruppo (IV) (secondo FR-II) e, opzionalmente, detto ulteriore primo ingrediente attivo scelto nel gruppo (I) e/o detto acido organico o un suo sale scelto dal gruppo (II), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, pu? comprendere inoltre almeno un ulteriore secondo ingrediente attivo scelto nel gruppo (III) consistente di:
- ceppi batterici o ceppi batterici probiotici appartenenti al genere Lactobacillus, Streptococcus, Leuconostoc, Bifdobacterium, Pediococcus, Enterococcus, Saccaromyces;
- prebiotici, quali ad esempio inulina, lattulosio, lattitolo, mannanooligosaccaridi, fruttoligosaccaridi e galattoligosaccaridi, tributirrina;
- sali di metalli, quali zinco e rame; e loro miscele.
La composizione della presente invenzione pu? comprendere, inoltre, una (ii) matrice lipidica a rilascio controllato che incorpora (embeds) o ingloba detta miscela M che comprende timolo (secondo FR-I) o timolo e almeno un amminoacido scelto nel gruppo (IV) (secondo FR-II) e, opzionalmente, ulteriori ingredienti scelti dal gruppo (I) e/o (II) e/o (III), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte. Detta matrice lipidica a rilascio controllato comprende o, alternativamente, consiste di almeno un acido grasso, saturo o insaturo, libero o esterificato, avente un numero di atomi di carbonio compreso nell?intervallo C10-C30, preferibilmente C14-C24 o C16-C22, e/o almeno un trigliceride avente catene di acidi grassi, saturi o insaturi, aventi un numero di carboni compreso nell?intervallo C6-C30, preferibilmente C14-C24 o C17-C21, e/o almeno una cera avente un numero di atomi di carbonio compreso nell?intervallo C16-C36, preferibilmente C24-C36 o C26-C32; in cui detta matrice lipidica permette una gastroprotezione dal pH acido dello stomaco e assicura un rilascio controllato nell?intestino del timolo e degli ulteriori componenti eventualmente presenti nella miscela M, con tempi di rilascio in funzione della specie trattata e del tipo di matrice lipidica utilizzata.
La miscela M e/o la composizione che la contiene sono preparate mediante tecniche e apparecchiature note all?esperto del settore. In particolare, il procedimento di preparazione della miscela M e della sua composizione comprendente la matrice lipidica prevede di mescolare, in un mixer o in un contenitore munito di mezzi di agitazione (o mescolamento) e riscaldamento, il timolo e, opzionalmente, uno o pi? degli ulteriori ingredienti scelti dal gruppo (I) e/o (II) e/o (III)(secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) assieme alla matrice lipidica in modo tale che tutti i composti e ingredienti vengano inglobati assieme nella matrice stessa in un tutt?uno. Preferibilmente, la miscela M o la composizione dell?invenzione (sia secondo FR-I sia secondo FR-II) ? ottenuta mediante il procedimento di preparazione descritto nella domanda di brevetto EP 1 391 155 A1 ai paragrafi [0048]-[0049] e [0077]; detti paragrafi sono incorporati per riferimento nella presente descrizione.
I ?trigliceridi? (o triacilgliceroli) sono esteri neutri del glicerolo in cui al posto degli atomi di idrogeno dei gruppi ossidrilici sono presenti le catene di tre acidi grassi a lunga catena. La lunghezza delle catene di acidi grassi nelle comuni strutture dei trigliceridi pu? essere dai 5 ai 28 atomi di carbonio, ma 17 e 19 sono pi? comuni.
Con il termine ?acidi grassi? (in breve FA, dall'inglese fatty acids) si indicano gli acidi monocarbossilici alifatici prevalentemente, ma non esclusivamente, a lunga catena (numero di atomi di carbonio compreso nell?intervallo C10-C30) con un numero pari di atomi di carbonio, senza ramificazioni e aciclici (cio? costituiti da molecole che non presentano catene chiuse ad anello). Gli acidi grassi possono essere saturi (se la loro molecola presenta solo legami singoli C-C) o insaturi (se presentano doppi legami C=C).
Con il termine ?cere? si indicano esteri di acidi grassi a lunga catena con alcoli monoidrici ad alto peso molecolare. Le cere possono essere di origine vegetale o di origine animale (cera d?api). La cera d?api ? formata da diversi composti, tra i quali: idrocarburi 14%, monoesteri 35%, diesteri 14%, triesteri 3%, idrossi monoesteri 4%, idrossi poliesteri 8%, esteri acidi 1%, poliesteri acidi 2%, acidi liberi 12%, alcoli liberi 1%, non identificati 6%. Le componenti principali della cera d'api sono palmitati, acido palmitico, idrossipalmitati e esteri oleati formati da lunghe catene (30-32 atomi di carbonio) di alcoli alifatici, con un rapporto di 6:1 tra i due componenti principali triacontanilpalmitato (palmitato di miricile) CH3(CH2)29O-CO-(CH2)14CH3 e acido cerotico CH3(CH2)24COOH. La cera d'api ha un punto di fusione compreso tra 62?C e 64?C. La densit? a 15?C varia tra 0,958 g/cm? e 0,970 g/cm?. La cera d'api si pu? classificare in due grandi categorie: tipo europeo e tipo orientale. Il numero di saponificazione ? 3-5 per il tipo europeo e 8-9 per il tipo orientale.
Detto trigliceride compreso in detta matrice lipidica a rilascio controllato pu? essere un trigliceride idrogenato o non idrogenato di origine vegetale o animale, preferibilmente trigliceride idrogenato di origine vegetale e/o animale, pi? preferibilmente un trigliceride idrogenato di origine vegetale.
Detto acido grasso compreso nella matrice lipidica a rilascio controllato pu? essere un acido grasso, o un suo estere, idrogenato o non idrogenato di origine vegetale e/o animale, preferibilmente un acido grasso idrogenato di origine vegetale e/o animale, pi? preferibilmente un acido grasso idrogenato di origine vegetale.
Dette cere comprese nella matrice lipidica a rilascio controllato possono essere di origine vegetale e/o animale; preferibilmente cera d?api.
Esempi di detto acido grasso, trigliceride o cera di origine vegetale, anche nella forma idrogenata, sono: olio di palma, olio di girasole, olio di mais, olio di colza, olio di arachidi, olio di soia, olio d?oliva, cera d?api, e loro miscele; preferibilmente olio di colza o olio di palma o olio di soia o una loro miscela. Esempi di trigliceridi di origine animale, anche nella forma idrogenata, sono scelti tra: grasso di pollo, grasso di pollo idrogenato, sego bovino e lardo suino.
Secondo un aspetto preferito di detta seconda forma di realizzazione (FR-II) della presente invenzione, la composizione dell?invenzione comprende: (i) detta miscela M dell?invenzione che comprende timolo e almeno un amminoacido selezionato nel gruppo (IV) che comprende o, alternativamente, consiste di: lisina (Lys), metionina (Met), triptofano (Trp), treonina (Tre), valina (Val), leucina (Leu), isoleucina (Iso-Leu), arginina (Arg), istidina (His), fenilalanina (Phe); la composizione dell?invenzione comprende inoltre (ii) detta matrice lipidica a rilascio controllato comprendente o, alternativamente consistente di: (ii.1) un trigliceride, (ii.2) un acido organico, (ii.3) una cera o una loro miscela (come definiti nel contesto della presente invenzione.
Ad esempio, la composizione dell?invenzione comprende (i), (ii) e, opzionalmente, (iii), in cui: detta (i) miscela M dell?invenzione comprende timolo e almeno un amminoacido selezionato nel gruppo (IV), e opzionalmente, derivati di fito-composti del gruppo (I.i) e/o acidi organici del gruppo (II); e (ii) detta matrice lipidica comprende o, alternativamente consiste di un olio vegetale scelto nel gruppo consistente di: olio di colza, olio di palma, olio di soia o una loro miscela; preferibilmente olio di colza quando detto animale monogastrico ? un avicolo, un pesce o un crostaceo; preferibilmente olio di soia quando detto animale monogastrico ? un maiale o un soggetto umano.
La composizione dell?invenzione, pu? comprendere la miscela M, comprendente timolo e, opzionalmente, almeno un ulteriore ingrediente scelto dal gruppo (I) o (I.i), (II) e/o (III) e/o (IV) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte (ad esempio timolo e almeno un amminoacido scelto dal gruppo IV), in una % in peso compresa nell?intervallo da 1% a 80% (ad esempio, 5%, 20%, 25%, 30%, 40%), preferibilmente da 5% o 10% a 50%, pi? preferibilmente da 15% a 45%, e detta matrice lipidica a rilascio controllato, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione dell?invenzione, in una % in peso compresa nell?intervallo da 10% a 80% (ad esempio, 20%, 30%, 40% o 50%); preferibilmente da 40% a 60% o da 30% a 70%, pi? preferibilmente da 45% a 55%, in cui dette % sono rispetto al peso totale della composizione.
Secondo un aspetto di detta seconda forma di realizzazione dell?invenzione (FR-II, ad esempio da FR-II-1 a FR-II-22), la composizione dell?invenzione comprende: detto almeno un amminoacido da 1% a 80% (ad esempio 5%, 10%, 15%, 20%, 25% o 30%), preferibilmente da 5% a 40%, pi? preferibilmente da 5% a 35%; timolo e, opzionalmente, un ulteriore derivato di un fitocomposto scelto dal gruppo (I) da 0,5% a 15% (ad esempio 5%, 10%, 15%, 20%, 25% o 30%), preferibilmente da 1% a 10%, pi? preferibilmente da 1% a 5%, detta (ii) matrice lipidica da 10% a 80% (ad esempio 15%, 20%, 25%, 35%, 50% o 65%); preferibilmente da 30% a 70%, pi? preferibilmente da 45% a 55%, e, opzionalmente, detto (iii) additivo e/o eccipiente da 0,1% a 30% (ad esempio 0,5%, 2%, 4%, 6%, 8%, 15% o 25%), preferibilmente da 1% a 20%, pi? preferibilmente da 5% a 10%; in cui dette percentuali sono percentuali in peso rispetto al peso totale della composizione.
La composizione dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, pu? essere un mangime o un additivo per mangimi.
Forma oggetto della presente invenzione un mangime comprendente la composizione della presente invenzione (secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione o aspetti descritti) e sostanze nutritive idonee, secondo l?esperto del ramo, al tipo di animale monogastrico (mammifero o non mammifero) a cui detto mangime ? destinato, preferibilmente suini, polli, galline ovaiole tacchini, pesci e crostacei.
Alternativamente, detta composizione dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, pu? essere una composizione farmaceutica, una composizione per dispositivo medico (Regolamento UE 2017/745 (MDR), un integratore alimentare, un alimento (o novel food (Regolamento CE 258 del 1997) o alimento a fini medici speciali), una composizione per un integratore alimentare o alimento, sia per soggetti umani sia per animali (prodotti veterinari).
Vantaggiosamente, le miscele o composizioni della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono formulate per uso orale.
La composizione della presente invenzione pu? essere formulata per uso orale in forma solida, ad esempio, granuli, scaglie, polvere, polvere o granuli solubile, compresse, capsule; o, alternativamente, in forma liquida, ad esempio, scelta tra: soluzioni, sospensioni, emulsioni, liquido dispensabile in forma di spray, sciroppi; o, alternativamente, in forma semiliquida, ad esempio, scelta tra: soft-gel, gel.
Preferibilmente la composizione dell?invenzione ? per uso orale in forma solida, ed esempio di granuli, polvere o scaglie.
Secondo un aspetto sia di detta prima forma di realizzazione (FR-I) sia di detta seconda forma di realizzazione (FR-II) dell?invenzione, la composizione dell?invenzione comprendente (i), (ii) e, opzionalmente, (iii), ? in forma di particelle relativamente sferiche (quali granuli o microcapsule) aventi un diametro di particella medio (o granulometria) compreso nell?intervallo da 50 ?m a 2500 ?m, ad esempio, 250 ?m, 400 ?m, 500 ?m, 1500 ?m, o 2000 ?m.
All?interno di un lotto di composizione dell?invenzione (secondo FR-I o FR-II, preferibilmente da FR-1 a FR-22) in forma di granuli, i granuli presentano granulometria diverse con una distribuzione percentuale di granulometria all?interno degli intervalli di granulometria sopra indicati. Detta distribuzione percentuale di granulometria pu? variare a seconda che la composizione sia per uso nel trattamento di una carenza di amminoacidi in soggetti umani, maiali, animali avicoli, pesci o crostacei.
Per i maiali o soggetti umani, un lotto di 100 granuli della composizione pu? avere la seguente distribuzione percentuale di granulometria: da 25% a 35% di granuli ha una granulometria da 500 ?m a 1000 ?m, da 45% a 55% 1000 ?m ? 1500 ?m, da 20% a 30% 1500 ?m ? 2000 ?m, da 0,1% a 1% 2000 ?m ? 2500 ?m (in cui dette percentuali sono percentuali di granuli rispetto a 100 granuli).
Per animali della specie acquatica (pesci o crostacei), un lotto di 100 granuli della composizione pu? avere la seguente distribuzione percentuale di granulometria: da 10% a 20% di granuli ha una granulometria da 50 ?m a 250 ?m, da 45% a 55% 250 ?m ? 400 ?m, da 20% a 30% 400 ?m ? 500 ?m, da 5% a 15% 500 ?m ? 2500 ?m (in cui dette percentuali sono percentuali di granuli rispetto a 100 granuli).
Per soggetti della specie avicola (e.g. polli, galline ovaiole, tacchini), un lotto di 100 granuli della composizione pu? avere la seguente distribuzione percentuale di granulometria: da 1% a 10% di granuli ha una granulometria da 50 ?m a 500 ?m, da 45% a 55% la granulometria ? di 500 ?m ? 1000 ?m, da 35% a 45% la granulometria ? di 1000 ?m ? 1500 ?m, da 1% a 9% la granulometria ? di 1500 ?m ? 2000 ?m, da 0,1% a 1% la granulometria ? di 2000 ?m ? 2500 ?m (in cui dette percentuali sono percentuali di granuli rispetto a 100 granuli).
Esempi di lotti di composizione dell?invenzione (secondo FR-I o FR-II) in forma di granuli sono riportati in Tabella B. Detta distribuzione percentuale della granulometria ? costante e riproducibile nella preparazione dei lotti della composizione dell?invenzione. Detti granuli, una volta giunti nell?intestino, si disgregano in tempi diversi e in tratti diversi dell?intestino in funzione della loro granulometria. Conseguentemente, l?effetto di detta distribuzione percentuale della granulometria consiste in un rilascio lento e progressivo lungo tutto il tratto dell?intestino dei composti attivi compresi nella miscela M incorporati nella matrice lipidica. In particolare, i granuli con dimensioni minori vengono digeriti (rilasciando i principi attivi) in tempi brevi nel tratto superiore dell?intestino, mentre i granuli con dimensioni maggiori vengono digeriti dalle lipasi pi? lentamente e hanno un rilascio dei principi attivi in tempi maggiori rispetto ai granuli con dimensioni minori e in posizione pi? distale lungo il tratto intestinale.
P
a
o
Tabella B. P-C: pesci e crostacei. U-M: uomo e maiale
Le composizioni dell?invenzione comprendenti detta matrice lipidica e formulati in forma solida di granuli presentano un ottimale rilascio graduale nel tempo dei componenti attivi compresi nella composizione (timolo, derivati di fi-to-composti e/o amminoacidi) nei diversi tratti dell?intestino. Detto vantaggio deriva in parte dalla granulometria della composizione dell?invenzione (o distribuzione percentuale della granulometria), e dalla caratteristica dei granuli della composizione dell?invenzione di disgregarsi in tempi diversi e in tratti diversi dell?intestino in funzione della loro granulometria.
Per definire la distribuzione percentuale della granulometrica di un lotto della composizione della presente invenzione possono essere utilizzati strumenti e metodologie note al tecnico del ramo per l?analisi granulometrica. Ad esempio, nell?ambito della presente invenzione per definire detta distribuzione percentuale di granulometria pu? essere utilizzata una delle seguenti due metodiche: analisi granulometrica mediante setacci certificati o analisi granulometria mediante diffrazione laser.
L'analisi mediante setacci certificati (i.e. piastre perforate in acciaio inossidabile) viene eseguita, ad esempio, mediante una piattaforma vibrante con n setacci assemblati uno sopra l?altro in un contenitore portasetacci posto sopra la piattaforma vibrante (ad esempio, frequenza di circa 3000 cicli/min). Ciascun setaccio posto nel contenitore portasetacci ha una diversa dimensione (ad esempio, setacci da 250 ?m a 2500 ?m) e detti setacci sono posizionati uno sopra l?altro in modo che i setacci con dimensioni maggiori sono posti nella parte alta del contenitore e i setacci con dimensioni inferiori nella parte bassa del contenitore. Il contenitore ? sottoposto a vibrazione e un quantitativo determinato di una polvere o granuli viene versato sul setaccio superiore: le particelle che passano attraverso i setacci superiori raggiungono i setacci inferiori o oltre. L'operazione termina quando non si verifica pi? alcuna separazione evidente. L?arresto della polvere su un setaccio di una determinata dimensione ne determina la granulometria. I setacci sono certificati per la qualit?: il certificato di conformit? attesta che la rete, i materiali usati, le dimensioni e il processo di produzione sono conformi alle norme sui requisiti.
L'analisi della dimensione di particelle solide mediante la tecnica della diffrazione laser si basa sul principio secondo cui le particelle illuminate da un fascio laser diffondono la luce ad un angolo correlato alla loro dimensione (l'angolo aumenta con la riduzione della dimensione delle particelle). Il diametro medio viene determinato in base al rapporto superficie / volume, utilizzando il parametro D (diametro medio di De Broucker - equazione). La distribuzione dimensionale ? identificata attraverso i seguenti parametri: D (0,1), D (0,5), D (0,9), che rappresentano i diametri cumulativi di distribuzione del 10%, 50% e 90% delle particelle totali.
Inoltre, il rilascio graduale nel tempo degli amminoacidi nel tratto intestinale da parte della composizione dell?invenzione in forma di granuli, dovuto in parte all?inglobamento dell?amminoacido in dette matrici lipidiche e in parte alla variazione della granulometrica, rende l?amminoacido biodisponibile nel plasma ad una percentuale costante in un tempo compreso nell?intervallo da 2 ore a 24 ore. Detta biodisponibilit? ematica costante nel tempo permette di evitare fluttuazioni della biodisponibilit? stessa tra un pasto e l?altro.
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?biodisponibilit?? viene intesa la ?biodisponibilit? relativa?, quale frazione di un composto in analisi (e.g. composto secondo l?invenzione) nella circolazione sistemica in seguito alla sua somministrazione orale in confronto alla frazione di un composto di confronto (e.g. un mangime o una composizione non secondo l?invenzione) nella circolazione sistemica in seguito alla sua somministrazione orale. Detta biodisponibilit? relativa del composto in analisi pu? essere espressa come percentuale considerando 100% la frazione assorbita nel sangue del composto di confronto: in questo caso la percentuale che esprime la biodisponibilit? relativa del composto in analisi pu? essere minore del 100% (biodisponibilit? inferiore rispetto al composto di confronto) oppure maggiore del 100% (biodisponibilit? superiore rispetto al composto di confronto).
Alternativamente, detta biodisponibilit? relativa del composto in analisi pu? essere espressa come differenza in percentuale rispetto al valore 1 (o 100) della frazione assorbita nel sangue del composto di confronto. Ad esempio, per determinare la biodisponibilit? di una composizione secondo l?invenzione comprendente lisina e un derivato di un fito-composto e una matrice lipidica (e.g. olio di colza), pu? essere usato il seguente metodo: sono disposti 2 gruppi di studio di animali, il gruppo 1 viene somministrato con 1 kg di mangime contenente il 40% di proteine, di cui dette proteine contengono 10% di lisina (1kg mangime = 40g di lisina); il gruppo 2 viene somministrato con una quantit? di composizione dell?invenzione contenente 40g di lisina. Ad un tempo stabilito viene effettuato il prelievo del sangue agli animali del gruppo 1 e del gruppo 2 e determinato (ad esempio mediante HPLC-MS) per ogni gruppo il valore medio di lisina presente nel sangue (in breve, quantit? di lisina). La quantit? di lisina determinata per il gruppo 1 viene fissato come valore 1 o valore 100%, la quantit? di lisina determinata per il gruppo 2 viene espresso come percentuale o differenza percentuale in riferimento a detto valore 1 o 100%. Quindi, se la quantit? di lisina nel sangue degli animali del gruppo 2 ?, ad esempio, 1,2 ?g/ml e la quantit? di lisina nel sangue degli animali del gruppo 1 ? 1,0 ?g/ml, la biodisponibilit? (biodisponibilit? relativa) di lisina della composizione dell?invenzione ? il 120% o il 20% in pi? rispetto alla biodisponibilit? della lisina somministrata mediante il mangime.
Vantaggiosamente, per essere effettivo nei metodi di trattamento descritti nella presente invenzione, le composizioni dell?invenzione sono somministrate ad un animale avente necessit? in una dose giornaliera che comprende timolo in una quantit? (mg/kg di mangime) compresa nell?intervallo da 5 mg/kg a 5000 mg/kg, preferibilmente da 10 mg/kg a 2000 mg/kg, pi? preferibilmente da 15 mg/Kg a 1000 mg/Kg.
Le suddette dosi giornaliere possono essere somministrate al soggetto in stato di bisogno in un'unica dose (dose singola) o in dosi ripetute, ad esempio due, tre o quattro dosi giornaliere.
Infine, forma oggetto della presente invenzione l?uso di detto mangime o un additivo per mangimi comprendente la composizione o miscela M della presente invenzione, secondo una delle forme di realizzazione descritte, per lo svezzamento o il supporto nella crescita iniziale di un animale monogastrico (mammifero o non mammifero; preferibilmente un animale monogastrico mammifero, pi? preferibilmente dei suini, o, alternativamente, preferibilmente un animale monogastrico non mammifero, quali animali avicoli, pesci o crostacei.
Per raggiungere lo scopo della presente invenzione, i componenti (o componenti attivi) della miscela M dell?invenzione, quali timolo, componenti del gruppo (I), (II) e/o (III), possono essere somministrati ad un animale avente bisogno anche separatamente e sequenzialmente, ed in qualunque ordine; ad esempio, in sequenza ravvicinata nel tempo (da circa 0 minuti a 30 minuti) o in sequenza non ravvicinata nel tempo (da 1 ora a circa 4 o 6 o 8 o 12 ore), e somministrati con la stessa frequenza o con frequenza diverse. Quando detti componenti attivi della miscela M dell?invenzione sono somministrati in una unica composizione, detta unica composizione corrisponde alla composizione della presente invenzione.
Se non diversamente specificato, l?espressione composizione o miscela o altro che comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione o altro in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
Se non diversamente specificato, l?indicazione che una composizione ?comprende? uno o pi? componenti o sostanze significa che altri componenti o sostanze possono essere presenti oltre a quello, o quelli, specificamente indicati.
Per ?metodo di trattamento? nell?ambito della presente invenzione si intende un intervento su un soggetto avente bisogno, comprendente la somministrazione del ceppo di batteri o di una composizione dell?invenzione, avente come finalit? l?eliminazione, la riduzione/diminuzione o la prevenzione di una patologia o malattia e dei suoi sintomi o disturbi.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di composto attivo o miscela di componenti attivi che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema, animale o essere umano che viene ricercata e definita da un esperto del ramo (ad esempio, un ricercatore, veterinario o medico).
In esempi preferiti della composizione dell?invenzione secondo detta seconda forma di realizzazione (FR-II), detta composizione comprende: detta (i) miscela di componenti attivi, detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di: un trigliceride o un acido grasso o una cera o una loro miscela (come definite nel contesto della presente invenzione), preferibilmente olio di colza, olio di palma o olio di soia, e, opzionalmente, detto (iii) almeno un additivo e/o eccipiente,
in cui detta (i) miscela di componenti attivi ? selezionata dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:
FR-II-1: lisina e timolo, metionina e timolo, triptofano e timolo, treonina e timolo, leucina e timolo, valina e timolo, isoleucina e timolo, arginina e timolo, istidina e timolo, fenilalanina e timolo;
FR-II-2: lisina e metionina e timolo, lisina e triptofano e timolo, lisina e treonina e timolo, lisina e leucina e timolo, lisina e valina e timolo, lisina e isoleucina e timolo, lisina e arginina e timolo, lisina e istidina e timolo, lisina e fenilalanina e timolo;
FR-II-3: metionina e triptofano e timolo, metionina e treonina e timolo, metionina e leucina e timolo, metionina e valina e timolo, metionina e isoleucina e timolo, metionina e arginina e timolo, metionina e istidina e timolo, metionina e fenilalanina e timolo; FR-II-4: triptofano e treonina e timolo, triptofano e leucina e timolo, triptofano e valina e timolo, triptofano e isoleucina e timolo, triptofano e arginina e timolo, triptofano e istidina e timolo, triptofano e fenilalanina e timolo;
FR-II-5: treonina e leucina e timolo, treonina e valina e timolo, treonina e isoleucina e timolo, treonina e arginina e timolo, treonina e istidina e timolo, treonina e fenilalanina e timolo;
FR-II-6: leucina e valina e timolo, leucina e isoleucina e timolo, leucina e valina e isoleucina e timolo, valina e isoleucina e timolo, leucina e arginina e timolo, leucina e istidina e timolo, leucina e fenilalanina e timolo;
FR-II-7: arginina e valina e timolo, arginina e isoleucina e timolo, arginina e istidina e timolo, arginina e fenilalanina e timolo;
FR-II-8: lisina e metionina e triptofano e timolo, lisina e metionina e treonina e timolo, lisina e metionina e leucina e timolo, lisina e metionina e valina e timolo, lisina e metionina e isoleucina e timolo, lisina e metionina e arginina e timolo, lisina e metionina e istidina e timolo, lisina e metionina e fenilalanina e timolo; lisina e metionina e leucina e valina e isoleucina e timolo; lisina e metionina e valina e isoleucina e timolo;
FR-II-9: lisina e timolo e carvacrolo, lisina e timolo e eugenolo, lisina e timolo e capsaicina, lisina e timolo e tannini, lisina e timolo e verbascoside, lisina e timolo e saponine;
FR-II-10: metionina e timolo e carvacrolo, metionina e timolo e eugenolo, metionina e timolo e capsaicina, metionina e timolo e tannini, metionina e timolo e verbascoside, metionina e timolo e saponine;
FR-II-11: triptofano e timolo e carvacrolo, triptofano e timolo e eugenolo, triptofano e timolo e capsaicina, triptofano e timolo e tannini, triptofano e timolo e verbascoside, triptofano e timolo e saponine;
FR-II-12: treonina e timolo e carvacrolo, treonina e timolo e eugenolo, treonina e timolo e capsaicina, treonina e timolo e tannini, treonina e timolo e verbascoside, treonina e timolo e saponine;
FR-II-13: arginina e timolo e carvacrolo, arginina e timolo e eugenolo, arginina e timolo e capsaicina, arginina e timolo e tannini, arginina e timolo e verbascoside, arginina e timolo e saponine;
FR-II-14: leucina e timolo e carvacrolo, leucina e timolo e eugenolo, leucina e timolo e capsaicina, leucina e timolo e tannini, leucina e timolo e verbascoside, leucina e timolo e saponine;
FR-II-15: lisina e metionina e timolo e carvacrolo, lisina e metionina e timolo e eugenolo, lisina e metionina e timolo e capsaicina, lisina e metionina e timolo e tannini, lisina e metionina e timolo e verbascoside, lisina e metionina e timolo e saponine; FR-II-16: lisina e metionina e triptofano e timolo e carvacrolo, lisina e metionina e triptofano e timolo e eugenolo, lisina e metionina e triptofano e timolo e capsaicina, lisina e metionina e triptofano e timolo e tannini, lisina e metionina e triptofano e timolo e verbascoside, lisina e metionina e triptofano e timolo e saponine;
FR-II-17: lisina e metionina e leucina e timolo e carvacrolo, lisina e metionina e leucina e timolo e eugenolo, lisina e metionina e leucina e timolo e capsaicina, lisina e metionina e leucina e timolo e tannini, lisina e metionina e leucina e timolo e verbascoside, lisina e metionina e leucina e timolo e saponine;
FR-II-18: lisina e metionina e treonina e timolo e carvacrolo, lisina e metionina e treonina e timolo e eugenolo, lisina e metionina e treonina e timolo e capsaicina, lisina e metionina e treonina e timolo e tannini, lisina e metionina e treonina e timolo e verbascoside, lisina e metionina e treonina e timolo e saponine;
FR-II-19: lisina e metionina e arginina e timolo e carvacrolo, lisina e metionina e arginina e timolo e eugenolo, lisina e metionina e arginina e timolo e capsaicina, lisina e metionina e arginina e timolo e tannini, lisina e metionina e arginina e timolo e verbascoside, lisina e metionina e arginina e timolo e saponine;
FR-II-20: lisina e triptofano e timolo e carvacrolo;
FR-II-21: metionina e triptofano e timolo e carvacrolo; lisina e leucina e timolo e carvacrolo; metionina e leucina e timolo e carvacrolo; triptofano e leucina e timolo e carvacrolo;
FR-II-22: lisina e valina e isoleucina e timolo, lisina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; metionina e valina e isoleucina e timolo, metionina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; triptofano e valina e isoleucina e timolo, triptofano e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; leucina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; lisina e metionina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; lisina e leucina e valina e isoleucina e timolo, lisina e leucina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; metionina e leucina e valina e isoleucina e timolo, metionina e leucina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; triptofano e leucina e valina e isoleucina e timolo, triptofano e leucina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; leucina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo; lisina e metionina e leucina e valina e isoleucina e timolo, lisina e metionina e leucina e valina e isoleucina e timolo e carvacrolo.
In esempi preferiti della composizione dell?invenzione secondo FR-II, detta composizione comprende: detta (i) miscela di componenti attivi, detta (ii) matrice lipidica che comprende o, alternativamente, consiste di olio di colza, e, opzionalmente, detto (iii) almeno un additivo e/o eccipiente (preferibilmente additivi di rivestimento), in cui detta (i) miscela di componenti attivi ? selezionata dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di quanto elencato in FRII-1, FR-II-2, FR-II-3, FR-II-4, FR-II-5, FR-II-6, FR-II-7, FR-II-8, FR-II-9, FR-II-10, FR-II-11, FR-II-12, FR-II-13, FR-II-14, FR-II-15, FR-II-16, FR-II-17, FR-II-18, FR-II-19, FR-II-20, FR-II-21 e FR-II-22; preferibilmente di quanto elencato in FR-II-1.
In esempi preferiti della composizione dell?invenzione secondo FR-II, detta composizione comprende: detta (i) miscela di componenti attivi, detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di olio di palma e, opzionalmente, detto (iii) almeno un additivo e/o eccipiente (preferibilmente additivi di rivestimento), in cui detta (i) miscela di componenti attivi ? selezionata dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di quanto elencato in FR-II-1, FR-II-2, FR-II-3, FR-II-4, FR-II-5, FR-II-6, FR-II-7, FR-II-8, FR-II-9, FR-II-10, FR-II-11, FR-II-12, FR-II-13, FR-II-14, FR-II-15, FR-II-16, FR-II-17, FR-II-18, FR-II-19, FR-II-20, FR-II-21 e FR-II-22; preferibilmente di quanto elencato in FR-II-1.
In esempi preferiti della composizione dell?invenzione secondo FR-II, detta composizione comprende: detta (i) miscela di componenti attivi, detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di olio di soia e, opzionalmente, detto (iii) almeno un additivo e/o eccipiente (preferibilmente additivi di rivestimento), in cui detta (i) miscela di componenti attivi ? selezionata dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di quanto elencato in FR-II-1, FR-II-2, FR-II-3, FR-II-4, FR-II-5, FR-II-6, FR-II-7, FR-II-8, FR-II-9, FR-II-10, FR-II-11, FR-II-12, FR-II-13, FR-II-14, FR-II-15, FR-II-16, FR-II-17, FR-II-18, FR-II-19, FR-II-20, FR-II-21 e FR-II-22; preferibilmente di quanto elencato in FR-II-1.
Preferibilmente, in dette forme di realizzazione della composizione dell?invenzione comprendente da FR-II-1 a FR-II-22, detta (i) miscela comprende saponine quando detto animale monogastrico non mammifero ? un animale avicolo.
Preferibilmente, in dette forme di realizzazione della composizione dell?invenzione comprendente da FR-II-1 a FR-II-22, detta (i) miscela comprende arginina o istidina quando detto animale monogastrico non mammifero ? un pesce o un crostaceo.
In detta seconda forma di realizzazione (FR-II) della composizione della presente invenzione, preferibilmente, in detta (i) miscela di componenti attivi, il rapporto in peso [(i.1) almeno un amminoacido: (i.2) almeno un derivato di un fito-composto] ? compreso nell?intervallo da 1:10 a 10:1, preferibilmente da 10:1 a 10:5, pi? preferibilmente da 10:1 a 10:3.
Aspetti preferiti (FR-I-nr) di detta prima forma di realizzazione dell?invenzione (FR-I), sono di seguito riportati:
FR-I-1. Una composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di una patologia intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale o di un sintomo associato mediante modulazione dei recettori e/o enzimi del sistema endocannobinoide, in un essere umano, o in un animale monogastrico, o negli uccelli, o nei pesci, in cui detta composizione comprende: una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di timolo; e, opzionalmente, almeno un additivo e/o un eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
FR-I-2. La composizione per uso secondo la FR-I-1, in cui detta composizione ? per uso in un animale monogastrico mammifero, come nei suini; preferibilmente un animale monogastrico o animale monogastrico mammifero in fase di svezzamento, come nei suini in fase di svezzamento.
FR-I-3. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1 o 2, in cui detta patologia o sintomo ? scelta/o tra: malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), malattia o morbo di Crohn, colite ulcerosa, colite indeterminata, colite microscopica, colite collagenosica, colite linfocitica, colite ischemica, colite da diversione, pouchite, sindrome dell'intestino irritabile (IBS), IBS alvo diarroico, IBS alvo stitico, IBS alvo alternato, IBS inclassificata, dispepsia, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, gonfiore addominale, meteorismo e stanchezza fisica.
FR-I-4. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1-3, in cui detta composizione comprende inoltre una matrice lipidica a rilascio controllato che incorpora (embeds) o ingloba detta miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di timolo, in cui detta matrice lipidica a rilascio controllato comprende o, alternativamente, consiste di almeno un acido grasso, saturo o insaturo, libero o esterificato, avente un numero di atomi di carbonio compreso nell?intervallo C10-C30, e/o almeno un trigliceride avente catene di acidi grassi, saturi o insaturi, aventi un numero di carboni compreso nell?intervallo C6-C30, e/o almeno una cera avente un numero di atomi di carbonio compreso nell?intervallo C16-C36;
in cui detta matrice lipidica permette una gastroprotezione e/o un rilascio controllato nell?intestino della miscela M, preferibilmente del timolo in essa contenuto.
FR-I-5. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1-4, in cui detta matrice lipidica a rilascio controllato comprende o, alternativamente, consiste di almeno un acido grasso idrogenato di origine vegetale avente un numero di carboni compreso nell?intervallo C14-C24 e/o almeno un trigliceride idrogenato di origine vegetale avente un numero di carboni compreso nell?intervallo C14-C24 e/o almeno una cera di origine animale avente un numero di carboni compreso nell?intervallo C24-C36; preferibilmente, in cui detto acido grasso, trigliceride o cera ? selezionato tra: olio di palma, olio di girasole, olio di mais, olio di colza, olio di arachidi, olio di soia, olio d?oliva, cera d?api, e loro miscele.
FR-I-6. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1-5, in cui detta miscela M comprende inoltre almeno un ulteriore primo ingrediente attivo, preferibilmente derivante da un fito-composto (botanicals), scelto nel gruppo (I) comprendente o, alternativamente, consistente di carvacrolo, eugenolo, capsaicina, curcuma, vanillina, cinnamaldeide, diallil disolfuro, canfora, limonene, acido rosmarinico, pcimene, ?-terpinene, ?-pinene, ?-tujone, 1,8-cineolo, verbascoside, tannini e loro miscele.
FR-I-7. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1-6, in cui detta composizione comprende timolo e carvacrolo, oppure timolo e vanillina, oppure timolo, carvacrolo e capsaicina, oppure timolo, carvacrolo e cinnamaldeide, oppure timolo, eugenolo e verbascoside.
FR-I-8. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1-7, in cui la miscela M contenuta in detta composizione comprende, oltre a timolo e, opzionalmente, detto ulteriore primo ingrediente attivo (botanicals) scelto nel gruppo (I), un acido organico o un suo sale con un catione di un metallo alcalino o alcalino terroso, in cui detto acido organico ? scelto dal gruppo (II) comprendente o, alternativamente, consistente di acido lattico, acido malico, acido benzoico, acido fumarico, acido sorbico, acido citrico, acido ottanoico, acido eptanoico, acido butirrico, acido dodecanoico e loro miscela; preferibilmente pu? comprendere timolo e acido sorbico, oppure timolo, acido sorbico e acido citrico, oppure timolo e acido benzoico, oppure timolo, acido sorbico, acido citrico e acido benzoico, oppure timolo, carvacrolo e acido sorbico, oppure timolo, carvacrolo, acido sorbico e acido citrico, oppure timolo, carvacrolo, cinnamaldeide e acido sorbico, oppure timolo, carvacrolo, cinnamaldeide, acido sorbico e acido citrico, oppure timolo e acido butirrico, oppure timolo acido citrico e acido dodecanoico.
FR-I-9. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1-8, in cui detta miscela M comprende inoltre almeno un ulteriore secondo ingrediente attivo scelto dal gruppo (III) consistente di: ceppi batterici o ceppi batterici probiotici appartenenti al genere Lactobacillus, Bidobacterium, Streptococcus, Leuconostoc, Pediococcus, Enterococcus, Saccaromyces; e/o prebiotici, quali ad esempio inulina, lattulosio, lattitolo, mannanooligosaccaridi, fruttoligosaccaridi e galattoligosaccaridi, tributirrina; e/o sali di metalli, quali zinco e rame; e loro miscele.
FR-I-10. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR-I 1-9, in cui detta composizione ? un mangime o un additivo per mangimi per animali monogastrici e/o animali monogastrici in fase di svezzamento o crescita iniziale; preferibilmente per animali monogastrici mammiferi, pi? preferibilmente per suini.
PARTE SPERIMENTALE I
Lo scopo di questo studio era quello di studiare la presenza di marcatori del sistema endocannabinoide e del gut chemosensing system di maiale e, in secondo luogo, di determinare come il timolo modula questi marcatori.
METODO
Dichiarazione etica
Lo studio ? stato condotto presso le strutture del Centro di ricerca per la produzione e l'ambiente animale (CER-O), che ? certificato Good Laboratory Practices Certified e opera secondo la procedura di protezione e benessere degli animali (direttiva n. 86/609/CEE). Gli animali utilizzati nello studio sono stati allevati e trattati secondo la direttiva 2010/63/UE dell'Unione europea. Lo studio ? stato autorizzato dal Ministero della Salute italiano secondo l'art. 31 del Decreto legislativo italiano n. 26/2014 e su raccomandazione della Commissione 2007/526/CE, che copre l'alloggio e la cura degli animali utilizzati per scopi sperimentali e altri scientifici (autorizzazione n. 341/2017-PR emessa il 3 maggio 2017). Gli animali sono stati ottenuti da un allevamento a Cascina Mandellina, Bergamo, Italia.
Animali e diete
Centocinquanta suinetti (Duroc - Large White) svezzati a 28 giorni di et? e con un BW (body weight, peso vivo) di 7,71+1,00 kg sono stati divisi in 40 recinti (4 maialini per recinto, femmine e maschi castrati sono stati posti in recinti separati) e assegnati in modo casuale a uno dei seguenti gruppi sperimentali (n=32): gruppo di controllo alimentato con dieta base (T1), un gruppo alimentato con dieta base integrata con 25,5 mg di timolo/kg di mangime (T2), un gruppo alimentato con dieta base integrata con 51 mg di timolo/kg di mangime (T3), un gruppo alimentato con dieta base integrata con 153 mg di mangime timolo/kg (T4) e un gruppo alimentato con dieta base integrata con 510 mg di timolo/kg di mangime (T5). Timolo ? stato fornito in una forma inglobata (embedded o microincapsulata) in una matrice lipidica (Vetagro SpA, Reggio Emilia, Italia). Le concentrazioni di timolo sono state selezionate per soddisfare o superare il limite massimo di inclusione negli alimenti e nei mangimi stabilito dall'Agenzia europea per la valutazione dei medicinali e per i mangimi. Il mangime base ? stato formulato per soddisfare o superare i requisiti nutrizionali dei suini secondo il Consiglio nazionale delle ricerche, e mangimi e acqua sono stati forniti ad libitum (la composizione della dieta base ? riportata nella Tabella 1). Lo stato di salute degli animali ? stato monitorato durante lo studio. I suinetti sono stati pesati individualmente all'inizio (giorno 0) e alla fine dello studio (giorno 14). I parametri di crescita, come FI, ADFI, ADG e F:G (FI - Assunzione di mangimi; ADFI - Assunzione media giornaliera dell'alimentazione; ADG - Guadagno giornaliero medio; F:G - Rapporto avanzamento/guadagno), sono stati misurati negli animali ospitati in ogni recinto al giorno 14 (d14) dell'esperimento.
Tabell
a 1
Alla fine dello studio, 8 animali di ogni gruppo di trattamento sono stati sacrificati, i campioni raccolti e analizzati. Sono stati raccolti mediante raschiamento mucose del duodeno e ileo. Il duodeno e l'ileo sono stati longitudinalmente tagliati per esporre la mucosa, lavati con una soluzione salina con buffer di fosfato per rimuovere muco e sostanze di digestione, poi raschiati delicatamente, confezionati, immediatamente congelati in azoto liquido e conservati a 80<0 >C fino all'analisi dell'espressione genica.
Analisi dell'espressione genica
L'espressione genica ? stata analizzata utilizzando il metodo riportato da Herfel et al. [The Journal of Nutrition. 2011; 141:2139?45]. I campioni di raschiatura del duodeno e ileo ottenuti al d14 dello studio sono stati interrotti macinandoli in azoto liquido con malta e pestello, e poi omogeneizzati utilizzando un TissueLyser (Qiagen, Hilden, Germania). L'RNA totale ? stato isolato utilizzando un NucleoSpin? RNA Kit (Macherey-Nagel, D'ren, Germania) secondo le istruzioni del produttore. La contaminazione del DNA genomico ? stata rimossa trattando i campioni con il deossiribonucleasi fornita nel kit di estrazione (rDNase, RNase-free; Macherey-Nagel). La resa e la qualit? dell'RNA sono state determinate spettrometricamente misurando l'assorbimento a 260 e 280 nm (A260 e A280 nm, rispettivamente) (Modalit? Microvolume con SmartPath? Tecnologia, Denovix). Un microgramma di RNA ? stato invertito con l'iScript cDNA Synthesis Kit (Bio-Rad Laboratories Inc., Hercules, CA, USA) secondo le istruzioni del produttore. La PCR in tempo reale ? stata eseguita utilizzando un sistema iCycler Thermal Cycler e un Supermix SybrGreen (Bio-Rad Laboratories Inc.). Il protocollo termociclico prevedeva una fase di denaturazione iniziale per 1 minuto e 30 secondi a 95<0>C, seguita da 40 cicli di denaturazione a 95<0>C per 15 secondi, e 30 secondi di annealing ed estensione a 60<0>C. Dopo l'amplificazione, ? stata eseguita un'analisi della curva di fusione per tutti i campioni, con un riscaldamento lento da 55<0>C a 95<0>C ad una velocit? di 0,5<0>C/s per convalidare l'assenza di prodotti non specifici. L'espressione genica ? stata normalizzata a un gene delle pulidi (HK) che codifica porzioni della sottounit? 60 S ribosomica sui suini, in particolare la proteina ribosomica L35 (RPL35). Il ciclo di soglia media (TC, threshold cycle) ? stato determinato per ogni gene di interesse e la media geometrica ? stata calcolata per HK supponendo che la TC sia il numero di cicli necessari per raggiungere una soglia arbitraria fissa. ? stato calcolato il delta CT, quindi ? stata utilizzata una modifica del metodo 2<???CT >[Livak KJ, et al., Methods 2001; 25:402?8] per analizzare l'espressione relativa (fold changes), che ? stata calcolata in relazione al gruppo di controllo. Le sequenze, i numeri di adesione nel database EMBL/GenBank, le lunghezze dei prodotti attesi e i riferimenti per i primer dei suini sono riportati nella Tabella 2. Gli oligonucleotidi Primer per CB1, DGL-? e OR1G1 sono stati progettati utilizzando lo strumento Primer-BLAST (NCBI National Center for Biotechnology Information, www.ncbi.nlm.nih.gov). I primer sono stati ottenuti da Life Technologies (Life Technologies Italia).
Tabella 2. bp: lunghezza prodotto; F: forward; R: reverse
Analisi statistica
Gli animali sono stati raggruppati in un disegno sperimentale randomizzato e i dati sono stati analizzati utilizzando GraphPad Prism? software (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). I dati sono stati analizzati utilizzando ANOVA unidirezionale seguito dal test post hoc di Tukey per rilevare le differenze tra i trattamenti. Il recinto era l'unit? sperimentale per le prestazioni di crescita, mentre il maiale era l'unit? sperimentale per l'espressione genica. Le differenze sono state considerate significative a P <0,05 e le tendenze sono state definite a 0,05 < P < 0,1.
RISULTATI
Performance di crescita
I maialini hanno mantenuto un buono stato di salute durante l'esperimento e non ? stata registrata alcuna mortalit?. Durante l'esperimento, le differenze nel peso corporeo (BW), l'assunzione di mangime (FI), l'assunzione giornaliera media di mangimi (ADFI), il guadagno giornaliero medio (ADG) e il rapporto avanzamento/guadagno (F:G) non sono stati osservati tra i gruppi di trattamento (T2, T3, T4 e T5; dati non mostrati).
Sistema endocannabinoide (ECS)
La Figura 1 riassume i dati sull'espressione genica per i recettori dei cannabinoidi nella mucosa del duodeno e ileo al giorno 14 (d14). Recettori cannabinoidi 1 e 2 mRNA sono stati rilevati sia nella mucosa duodenale che ileale. Il livello dell'mRNA CB1 ? stato significativamente aumentato nel duodeno del gruppo T5 (P = 0,0209) e nell?ileo dei gruppi T4 e T5 (P = 0,0054) rispetto al gruppo di controllo. Sono stati rilevati livelli significativamente aumentati dell'mRNA CB2 sia nel duodeno che nell'ileo dei gruppi T4 e T5 rispetto al gruppo di controllo (rispettivamente P = 0,004 e P = 0,0162). I dati sull'espressione genica per gli enzimi ECS sono riportati nella Figura 2. ? stata confermata la presenza di mRNA per tutti gli enzimi testati. Le differenze nei livelli dell'mRNA FAAH non sono state osservate nel duodeno, mentre i livelli di mRNA FAAH sono stati significativamente aumentati nell'ileo del gruppo T4 rispetto al gruppo di controllo (P = 0,0028).
Gut chemosensing system
I risultati per il gut chemosensing sono riportati nella Figura 3. Per quanto riguarda i marcatori del gut chemosensing, sono stati rilevati sia i mRNA TRPV1 che OR1G1 (Olfactory Receptor 1G1) nella mucosa duodenale e ileale. Inoltre, il completamento di 510 mg di timolo/kg di mangime (T5) ha aumentato il livello dell'mRNA TRPV1 nel duodenuo (P = 0,0382), mentre sono stati osservati livelli di mRNA TRPV1 aumentati nell?ileo dei gruppi T4 e T5 rispetto al gruppo di controllo (P = 0,0183). L'mRNA OR1G1 ? stato espresso a livelli pi? elevati nel duodeno di animali alimentati con mangimi integrati con 510 mg di timolo/kg di mangime (T5) (P = 0,0210) e nell'ileo di animali alimentati con 153 mg di timolo/kg di mangime (T4) (P = 0,0235) rispetto al gruppo di controllo.
Conclusioni
In conclusione, i dati del presente studio, non solo confermano la presenza nella mucosa duodenale e ileale dei suinetti dei marcatori del sistema endocannabinoide (ECS) e del gut chemosensing, ma dimostra anche che il timolo modula l'espressione genica di questi marcatori. Il timolo aumenta l'espressione degli mRNA che codificano i recettori CB1 e CB2 sia nel duodeno che nell?ileo. Il timolo modula anche i livelli di mRNA degli enzimi coinvolti nella biosintesi e nella degradazione delle molecole endocannabinoidi (e.g. FAAH). Inoltre, la sovra regolazione (upregulation) di OR1G1 e TRPV1 (chemosensory receptors) operata dal timolo nell'intestino dimostra un possibile ruolo del timolo come additivo di alimentazione sulla promozione della salute intestinale dell?animale, in particolare durante la fase di svezzamento e di crescita.
PARTE SPERIMENTALE II
Un metodo di misurazione della biodisponibilit? plasmatica di amminoacidi in un animale monogastrico a seguito della somministrazione di una composizione secondo la presente invenzione (comprendente almeno un amminoacido, almeno un fito-composto e una matrice lipidica) consiste di:
- somministrare a 3 gruppi sperimentali di una specie animale in studio (ad esempio, pollo o pesce) le seguenti diete:
gruppo 1. una dieta di controllo (ad esempio a base di soia),
gruppo 2. una dieta addizionata con una composizione di confronto: composizione comprendente amminoacidi e derivati di fito-composti in assenza di una matrice lipidica (componenti attivi not embedded), e
gruppo 3. una dieta addizionata con una composizione secondo l?invenzione: composizione comprendente amminoacidi e derivati di fito-composti in presenza di una matrice lipidica (componenti attivi embedded)
- effettuare prelievi ematici agli animali in studio, e ricavare la frazione plasmatica. I prelievi vengono effettuati a diversi time-point successivi alla somministrazione delle diete (da 10 minuti fino a 360 minuti successivi alla somministrazione) e nelle frazioni plasmatiche ottenute viene valutata la presenza di uno o pi? amminoacidi mediante la metodica di dosaggio degli amminoacidi plasmatici LC/MS-MS (Liquid Chromatography with tandem Mass Spectrometry).
PARTE SPERIMENTALE III
In Tabella 3 sono riportati i valori dello studio sperimentale che ha analizzato il rilascio di derivati di fito-composti inglobate in una matrice lipidica in forma di granuli (composizione secondo l?invenzione). Come dimostrano i dati, il rilascio risulta essere in funzione del tempo e della dimensione dei granuli, tanto pi? grande ? la dimensione del granulo tanto pi? lento ? il rilascio del principio attivo.
I dati sono stati ottenuti mettendo ad incubare 1 grammo di granuli di diverse dimensioni all?interno di un tampone che simula le condizioni di pH intestinale. Ad ogni time point (1h, 2h, 4h) sono stati quantificati (mediante HPLC) i derivati di fito-composti ancora presenti nei granuli, e per differenza sono state calcolate le percentuali di rilascio. L?esperimento ? stato ripetuto in triplicato.
Tabella 3
ESEMPI
In Tabella 4 sono riportati esempi rappresentativi di composizioni dell?invenzione secondo la seconda forma di realizzazione (FR-II)
Tabella 4. (%): peso/peso composizione. AA: amminoacido. der-FT: derivato di fito-composto [(a) timolo, (b) carvacrolo, (c) eugenolo, (d) capsaicina, (e) tannini, (f) verbascoside, (g) saponine]. Add: additivo.

Claims (10)

RIVENDICAZIONI
1. Una composizione per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di una patologia o sintomo intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale in un soggetto monogastrico mammifero o non mammifero,
in cui detto soggetto monogastrico mammifero ? un soggetto umano o un maiale e in cui detto soggetto monogastrico non mammifero ? un animale avicolo o un pesce o un crostaceo,
in cui detta composizione comprende:
(i) una miscela di componenti attivi che comprende o, alternativamente, consiste di:
- timolo e
- almeno un amminoacido o un suo sale di grado farmaceutico o alimentare accettabile, in cui detto amminoacido ? selezionato da un gruppo che comprende o, alternativamente, consiste di: lisina, metionina, triptofano, treonina, leucina, valina, isoleucina, arginina, fenilalanina e una loro miscela;
e, opzionalmente, detta composizione comprende inoltre (iii) almeno un additivo e/o un eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile;
in cui detto timolo modula i recettori e/o enzimi del sistema endocannobinoide.
2. La composizione per uso secondo la rivendicazione 1, in cui detta composizione comprende inoltre (ii) una matrice lipidica che incorpora (embeds) detta (i) miscela di componenti attivi,
in cui detta matrice lipidica comprendente o, alternativamente, consistente di:
almeno un acido grasso, saturo o insaturo, libero o esterificato, avente un numero di atomi di carbonio compreso nell?intervallo C10-C30, e/o
almeno un trigliceride avente catene di acidi grassi, saturi o insaturi, aventi un numero di carboni compreso nell?intervallo C6-C30 e/o
almeno una cera avente un numero di atomi di carbonio compreso nell?intervallo C16-C36;
in cui detta composizione ? una composizione solida in forma di granuli avente la seguente distribuzione percentuale di granulometria rispetto a 100 granuli:
- quando detto soggetto ? un soggetto umano o un maiale: da 5% a 10% di granuli aventi una granulometria da 50 ?m a 500 ?m, da 25% a 35% di granuli aventi una granulometria da 500 ?m a 1000 ?m, da 45% a 55% di granuli aventi una granulometria da 1000 ?m a 1500 ?m, da 20% a 30% di granuli aventi una granulometria da 1500 ?m a 2000 ?m, da 0,1% a 1% di granuli aventi una granulometria da 2000 ?m a 2500 ?m;
- quando detto animale ? un pesce o un crostaceo: da 10% a 20% di granuli aventi una granulometria da 50 ?m a 250 ?m, da 45% a 55% di granuli aventi una granulometria da 250 ?m a 400 ?m, da 20% a 30% di granuli aventi una granulometria da 400 ?m a 500 ?m, da 5% a 15% di granuli aventi una granulometria da 500 ?m a 2500 ?m;
- quando detto animale ? un animale avicolo: da 1% a 10% di granuli aventi una granulometria da 50 ?m a 500 ?m, da 45% a 55% di granuli aventi una granulometria da 500 ?m a 1000 ?m, da 35% a 45% di granuli aventi una granulometria da 1000 ?m a 1500 ?m, da 1% a 9% di granuli aventi una granulometria da 1500 ?m a 2000 ?m, da 0,1% a 1% di granuli aventi una granulometria da 2000 ?m a 2500 ?m;
in cui detta composizione ? somministrata a detto soggetto per via orale,
in cui detta (ii) matrice lipidica ? in grado di fornire una gastroprotezione di detto timolo e di detto almeno un amminoacido,
in cui detta (ii) matrice lipidica ? in grado di fornire un rilascio controllato di detto timolo e di detto almeno un amminoacido in un intervallo di tempo compreso da 30 minuti a 8 ore nel tratto intestinale.
3. La composizione per uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detta (ii) matrice lipidica, che comprende detto almeno un acido grasso e/o detto almeno un trigliceride, ? selezionata da un gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: olio di colza, olio di palma, olio di soia e una loro miscela; preferibilmente olio di colza o una sua miscela quando detto soggetto ? un animale avicolo, un pesce o un crostaceo; preferibilmente olio di soia o una sua miscela quando detto soggetto ? un soggetto umano o un maiale.
4. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3,
in cui detta (i) miscela di componenti attivi comprende o, alternativamente, consiste di: lisina e timolo, e in cui detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di: olio di colza o olio di palma o olio di soia o una loro miscela.
5. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3,
in cui detta (i) miscela di componenti attivi comprende o, alternativamente, consiste di: metionina e timolo, e in cui detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di: olio di colza o olio di palma o olio di soia o una loro miscela.
6. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3,
in cui detta (i) miscela di componenti attivi comprende o, alternativamente, consiste di: triptofano e timolo, e in cui detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di: olio di colza o olio di palma o olio di soia o una loro miscela.
7. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3,
in cui detta (i) miscela di componenti attivi comprende o, alternativamente, consiste di: treonina e timolo, e in cui detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di: olio di colza o olio di palma o olio di soia o una loro miscela.
8. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3,
in cui detta (i) miscela di componenti attivi comprende o, alternativamente, consiste di: arginina e timolo, e in cui detta (ii) matrice lipidica comprende o, alternativamente, consiste di: olio di colza o olio di palma o olio di soia o una loro miscela.
9. La composizione per uso una qualsiasi delle rivendicazioni 1-8, in cui detta patologia o sintomo ? scelto nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), malattia o morbo di Crohn, colite ulcerosa, colite indeterminata, colite microscopica, colite collagenosica, colite linfocitica, colite ischemica, colite da diversione, pouchite, celiachia, sindrome dell'intestino irritabile (IBS), IBS alvo diarroico, IBS alvo stitico, IBS alvo alternato, IBS inclassificata, dispepsia, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, gonfiore addominale, meteorismo e stanchezza fisica.
10. Uso non terapeutico di una composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 9 per preparare un mangime o un additivo per mangimi, in cui detto mangime ? un mangime per un soggetto monogastrico mammifero o non mammifero, in cui detto soggetto monogastrico mammifero ? un maiale e/o in cui detto soggetto monogastrico non mammifero ? un animale avicolo, un pesce o un crostaceo.
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