JP2023531069A - アミロイドβ１－４２に結合する抗体を使用する軸索損傷の予防 - Google Patents

アミロイドβ１－４２に結合する抗体を使用する軸索損傷の予防 Download PDF

Info

Publication number
JP2023531069A
JP2023531069A JP2022580122A JP2022580122A JP2023531069A JP 2023531069 A JP2023531069 A JP 2023531069A JP 2022580122 A JP2022580122 A JP 2022580122A JP 2022580122 A JP2022580122 A JP 2022580122A JP 2023531069 A JP2023531069 A JP 2023531069A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
patient
binding member
tau
csf
nfl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022580122A
Other languages
English (en)
Inventor
タン，キース
シェアリング，クレイグ
アール． シムズ，ジョン
エル． デイジ，ジェフリー
Original Assignee
メディミューン リミテッド
イーライ リリー アンド カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メディミューン リミテッド, イーライ リリー アンド カンパニー filed Critical メディミューン リミテッド
Publication of JP2023531069A publication Critical patent/JP2023531069A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
    • G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/28—Neurological disorders
    • G01N2800/2814—Dementia; Cognitive disorders
    • G01N2800/2821—Alzheimer
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)

Abstract

本発明は、神経軸索損傷の予防に関する。より具体的には、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを使用する、神経軸索損傷の予防に関し、前記結合メンバーによる患者の治療は、患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを減少させる。【選択図】なし

Description

本発明は、神経軸索損傷の予防に関する。より具体的には、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを使用する、神経軸索損傷の予防に関し、前記結合メンバーによる患者の治療は、患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを減少させる。本発明は、アルツハイマー病の治療にも関する。
アルツハイマー病(AD)は、認知機能障害の悪化によって特徴付けられ、記憶に影響を及ぼして、患者の社会的及び職業的機能を減退させる。変性疾患は、脳内の神経細胞の損失を引き起こし、それは言語と、判断、計画、秩序立て、及び推論などの高次機能とに認知的困難をもたらし、それは最終的に人格変化につながり得る。疾患の末期は、独立機能の完全な喪失によって特徴付けられる。
アルツハイマー病(AD)に関連している主な病理、特にADに関連している神経軸索損傷は、細胞外空間に沈着したプラーク、及び微小管関連タンパク質タウの神経原線維内のもつれである。
プラークは、脳内ニューロン及び星状細胞に見られる膜貫通タンパク質である、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の異常な切断に由来する、アミロイドβペプチド(Aβ)の凝集物である。
Aβは、APPから生成され、それはセクレターゼによって順次切断されて、異なる長さの化学種を生じる。主なプラーク成分は、Aβ1-42の42アミノ酸のアイソフォームであり、それはAD発病において、神経毒性オリゴマーの形成とプラーク形成とに関与する。AD脳内では、Aβ1-42、pGluAβ3-42、Aβ3-42、及び4-42をはじめとするAβのいくつかのアイソフォームが優勢であり、そのうち、Aβ1-42及びAβ4-42が、家族性及び散発性ADの海馬及び皮質中の主要形態である。残基42で終結するAβはAβ種の微量成分であり、APPのプロセッシングによって生じる。その他の形態としては、Aβ1-40及びN末端切断型Aβn-40が挙げられる。しかし残基42で終結するAβが最も凝集し易く、アミロイドプラークへの沈着を駆動する。より凝集し易いことに加えて、Aβ1-42ペプチドは、可溶性低nポリマー(又はオリゴマー)を形成し、それは培養中でニューロンにとって毒性であることが示されている。より大型で目立つ原線維沈着とは異なり、オリゴマーは典型的な病理学アッセイ中で検出されない。同様の特性を有するオリゴマーがAD脳から単離されており、これらは、プラークよりもさらに、疾患進行と密接に関連している。
アミロイドカスケード仮説と、その後進化したAβオリゴマー仮説とは、AD発症の主要なモデルであり続けている。その結果、Aβは、治療介入の主な標的になっており、過去数十年の臨床試験におけるほとんどの実験薬は、その生成を低下させる(小分子γ-セクレターゼ及びBACE阻害剤を用いて)か、又はクリアランスを促進させる(免疫療法を用いて)ことのいずれかに向けられてきた。現在まで、これらの戦略のいずれもADの承認された疾患改変治療をもたらしていない。
これらの以前のアプローチは、ペプチドのAβ40及びAβ42型の両方を標的としてきた。Aβ1-42及びAβ1-43は、高度に疎水性且つ自己凝集性であるが、一方Aβ1-40はそれほどではなく、実際には抗アミロイド形成性であり、脳内では神経保護効果を有する。加えて、プレセニリン中のほとんどの変異(PSEN1、γ-セクレターゼ複合体の触媒サブユニット)は、総Aβ生成を増加させないが、代わりに、Aβのより長い(トリミングが少ない)アミロイド形成種(≧Aβ42)の放出及び割合を増加させる。完全長Aβ1-42に加えて、ピログルタミン酸修飾Aβ3-42(pGlu-Aβ3-42)などのN末端切断型を含む、Aβの他の高度にアミロイド形成性及び神経毒性型も、AD脳には豊富に存在しており、ここでは、N末端に向けられる抗体は反応性を有することができない。いくつかのN末端抗体は微小出血や血管性浮腫のような副作用も引き起こしており、これは脳実質細胞と血管Aβ沈着物との間の両方の区別のない不溶性プラークを標的とし、エフェクター機能を可能にした結果である可能性がある。
ADは、複雑な多因子性疾患であり、Aβの蓄積を伴い、それには、Aβプラークは、多くの遺伝的、環境的、血管性、代謝性、及び炎症性の要因が関与する。Aβプラークは、ADと診断される数十年前に脳内に出現し始める可能性があることが公知であり、臨床的に提示された疾患の非常に初期の段階であっても、Aβ沈着は飽和に近い状態にあり、他の病態(すなわち、タウや脳内炎症)が引き継がれている可能性がある。それにもかかわらず、ADの発症においてAβ恒常性不全が重要な役割を果たしているという証拠は依然として圧倒的に存在しており、機構的研究では遅発性ADのいくつかのリスク遺伝子をAβ恒常性に結び付けている。
したがって、ADに関連しているような神経軸索損傷を予防するための改善された薬剤が必要である。本発明は、上述した問題のうちの1つ以上を解決する。
本発明は、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に対する結合メンバー、例えば、Aβ1-42に選択的に結合する抗体による神経軸索損傷の予防に関する。
本発明の重要な態様は、Aβ1-42結合メンバーを使用する神経軸索損傷の予防が、患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルをAβ1-42結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLレベルと比較して減少させることである。これは、以前にアミロイド標的化とNFfLレベルの低下との間を結び付けることは行われていなかったので、特に驚くべきことである。したがって、NfLレベルを低下させるAβ1-42の選択的結合は、ADに関連しているような神経軸索損傷のための新たな治療領域を提供する。
Aβ40と対比してAβ42/43の完全長のN末端切断型に対して高い親和性及び選択性を有する、完全ヒト型のエフェクターヌルの、モノクローナル抗体(MEDI1814)の発見、前臨床及び早期臨床開発を以前に記載した(参照によりその全体が本明細書に援用される、国際公開第2014/060444号)。本発明者らは、この抗体を使用して、軽症から中等症のADヒト患者で、無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験を実施し、発明者らは、アミロイド標的化、特にAβ1-42に選択的に結合する結合メンバーを使用するAβ1-42標的化が、患者の脳脊髄液(CSF)及び血漿中のNfLのレベルを減少させることを実証した。言い換えれば、本発明者らは、Aβ1-42の選択的結合及び封鎖（sequestering）が、NfLの低下によって証明されるように、神経軸索損傷を予防し、またADなどの神経変性状態を有する患者における神経軸索損傷の治療の潜在的な効用を有することを初めて実証した。
本発明は、潜在的な安全性、有効性、及び重要なことにAβ1-40を温存しながらAβの重要な毒性構成要素(Aβ1-42)のみを標的化する点において、従来のAβ療法に比較してかなりの利点を提供する。
したがって、本発明は、患者におけるアルツハイマー病(AD)を治療する方法を提供し、本方法は、治療有効量の、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを患者に投与することを含み、結合メンバーは、患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる。
本発明は、患者における神経軸索損傷を予防する方法を提供し、本方法は、治療有効量の、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを、神経軸索損傷のリスクを有する患者に投与することを含み、結合メンバーは、患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる。
前記方法において、結合メンバーは、患者の血漿中のNfLのレベルを減少させ得る。結合メンバーは、患者の脳脊髄液(CSF)中のNfLのレベルを減少させ得る。結合メンバーは、NfLのレベルを、前記結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも50%減少させ得る。NfLレベルは、ELISA、任意選択的にSIMOA-HD1によって測定され得る。
前記方法において、患者はアミロイド陽性であってもよく、任意選択的に、(a)タウ陰性であるか、(b)神経変性陰性であるか、(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、(d)タウ陽性であるか、(e)神経変性陽性であるか、(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である。したがって、本方法は、患者を、アミロイド陽性であると特定することを含んでもよく、任意選択的に、患者を(a)タウ陰性であるか、(b)神経変性陰性であるか、(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、(d)タウ陽性であるか、(e)神経変性陽性であるか、(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は(h)タウ陰性且つ神経変性陽性であると特定することを含み得る。(i)アミロイド陽性若しくは陰性、(ii)タウ陽性若しくは陰性、及び/又は(iii)神経変性陽性若しくは陰性としての患者の状態は、(a)CSFマーカー、(b)血漿マーカー、及び/又は(c)イメージングマーカーに基づいて、独立して決定することができる。前記方法において、(a)(i)アミロイドについてのCSFマーカーは、CSF Aβ1-42であってもよく、(ii)タウについてのCSFマーカーはCSFリン酸化タウであってもよく、及び/又は(iii)神経変性についてのCSFマーカーは、CSF総タウであってもよく、並びに/或いは(b)(i)アミロイドについてのイメージングマーカーは、アミロイドイメージングであってもよく、(ii)タウについてのイメージングマーカーは、タウイメージングであってもよく、及び/又は(iii)神経変性についてのイメージングマーカーは、核磁気共鳴画像法又はフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影であってもよい。
ヒトAβ1-42に選択的に結合する結合メンバーは、抗体であり得る。ヒトAβ1-42に選択的に結合する抗体は、500pM以下の解離定数(KD)でAβ1-42に結合してもよく、かつAβ1-40に結合しないか、又は1mM超のKDでAβ1-40に結合するかのいずれかである。
前記抗体は、(a) MEDI1814のHCDRのセットを含むVHドメインであって、Abet0380 HCDRのアミノ酸配列が、(i)HCDR1 配列番号1;(ii)HCDR2 配列番号2;及び(iii)HCDR3 配列番号3である、VHドメイン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のHCDRのセットを含む、VHドメインと、(b) MEDI1814のLCDRのセットを含むVLドメインであって、MEDI1814 LCDRのアミノ酸配列が、(i)LCDR1 配列番号4;(ii)LCDR2 配列番号5;及び(iii)LCDR3 配列番号6である、VLドメイン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のLCDRのセットを含む、VLドメインとを含んでもよい。
前記抗体は、(a)配列番号9のMEDI1814 VHドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VHドメインアミノ酸配列と、配列番号10のMEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、あるいは(b)(i)配列番号7のAbet0380 VHドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VHドメインアミノ酸配列と、(ii)配列番号8のAbet0380 VLドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VLドメインアミノ酸配列とを含んでもよい。
前記抗体は、受託番号41890で寄託されたAbet0380-GL核酸配列によってコードされるVH及びVLドメインを含んでもよい。
前記抗体は、ヒトIgG、任意選択的に、ヒトIgG1又はヒトIgG2であってもよい。特に、前記抗体は、ヒトIgG1-TM、IgG1-YTE又はIgG1-TM-YTEであってもよい。
前記抗体は、≧200mgの用量で投与されてもよく/≧200mgの用量での投与のためのものであってもよく、任意選択的に、抗体は、約200mgの用量で、より好ましくは約300mgの用量で、さらにより好ましくは約900mgの用量で、又はさらにより好ましくは約1800mgの用量で投与される。
前記抗体は、3.5～4.5週の間隔で投与されてもよく/3.5～4.5週の間隔での投与のためのものであってもよく、任意選択的に、抗体は、4週の間隔(Q4W)で投与される。
結合メンバーは、患者に静脈内投与又は皮下投与されてもよく/患者への静脈内投与又は皮下投与のためのものであってもよい。
神経軸索損傷は、アルツハイマー病(AD)、任意選択的に軽度から中等度のAD、発症前AD、及び/又はADによる軽度認知障害に関連し得る。
前記方法において、結合メンバーは、患者におけるpTau217のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるpTau217のレベルと比較して減少させることができる。
前記方法において、結合メンバーは、(i)患者における遊離Aβ1-42のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における遊離Aβ1-42のレベルと比較して減少させることができ、及び/又は(ii)患者における総Aβ1-42のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における総Aβ1-42のレベルと比較して増加させることができる。
結合メンバーは、医薬組成物中に含まれてもよい。
本発明は、患者における神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーをさらに提供し、この方法は、治療有効量の結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、結合メンバーは、患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる。
本発明はまた、本明細書で定義されるアルツハイマー病を治療する方法、又は本明細書で定義される神経軸索損傷を予防する方法の有効性を評価する方法も提供し、本方法は、NfLのレベルを、結合メンバーによる治療前及び結合メンバーによる治療後に患者において決定することを含み、患者におけるNfLのレベルが、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLレベルと比較して、結合メンバーによる治療後に減少している場合に、神経軸索損傷を予防する方法は有効である。
アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法は、結合メンバーによる治療後に患者の血漿中のNfLレベルが減少している場合に、有効であると評価することができ、任意選択的に、NfLの血漿レベルにおける減少は、少なくとも30%の減少である。
アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法は、結合メンバーによる治療後に患者のCSF中のNfLレベルが減少している場合に、有効であると評価することができ、任意選択的に、NfLのCSFレベルにおける減少は、少なくとも30%の減少である。
本発明は、患者を、本明細書で定義されるアルツハイマー病を治療する方法に、又は本明細書で定義される神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定する方法をさらに提供し、本方法は、結合メンバーによる治療前に、CSFマーカー、血漿マーカー及び/又はイメージングマーカーを使用して患者のアミロイド状態を評価することを含み、患者のアミロイド状態がアミロイド陽性である場合に、患者はアルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定される。
前記スクリーニング方法は、結合メンバーによる治療前に患者の(i)タウ状態、(ii)神経変性状態、又は(iii)タウ状態と神経変性状態を評価することをさらに含み、CSFマーカー及び/又はイメージングマーカーは、タウ及び/又は神経変性について独立して選択され、患者が(a)タウ陰性であるか、(b)神経変性陰性であるか、(c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、(d)タウ陽性であるか、(e)神経変性陽性であるか、(f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、(g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は(h)タウ陰性且つ神経変性陽性である場合に、患者は、アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定される。
前記スクリーニング方法において、(a)(i)アミロイドについてのCSFマーカーは、CSF Aβ1-42であってもよく、(ii)タウについてのCSFマーカーはCSFリン酸化タウであってもよく、及び/又は(iii)神経変性についてのCSFマーカーは、CSF総タウであってもよく、並びに/或いは(b)(i)アミロイドについてのイメージングマーカーは、アミロイドイメージングであってもよく、(ii)タウについてのイメージングマーカーは、タウイメージングであってもよく、及び/又は(iii)神経変性についてのイメージングマーカーは、核磁気共鳴画像法又はフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影であってもよい。
本発明はまた、(i)ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーと、(ii)NfLに特異的に結合する抗体とを含むキットも提供し、任意選択的に、ヒトAβ1-42に選択的に結合する結合メンバーは、本明細書に記載される抗体である。
SAD及びMADコホートの両方についてのCSF遊離Aβ1-42の用量依存的な減少(上のグラフ)、CSF総Aβ1-42の増加(中間グラフ)、CSF総Aβ1-40の非増加(下のグラフ)を示すグラフである。CSFにおける変化率は、投与後29日目(SAD)又は85日目(MAD)で示されている。ベースライン及び投与後の試料が入手可能な場合に、個々の全てのデータが中央値で表示されている。SADの場合:用量範囲に対してプラセボ群をプールした。MADの場合:IV及びSC投与に対してプラセボ群をプールした。Aβは、MSDベースの免疫アッセイを使用して定量化した(Bogstedt et al., J. Alz. Disease, 46,(2015),1091)。灰色の記号-定量下限(LLOQ)でのAβ1-42遊離データ(SAD=32pg/ml;MAD=12pg/ml)。 MADコホートについての2つの異なるELISAによるCDF NfLにおける用量依存的な減少(上と中間部グラフ)、及び血漿NfLにおける用量依存的な減少(下のグラフ)を示すグラフである。変化率は、投与後85日目(MAD)で示されている。ベースライン及び投与後の試料が入手可能な場合に、個々の全てのデータが平均値±SE値で表示されている。プラセボ群をIV及びSC投与に対してプールした。公称p値は、治療、ベースライン、年齢、性別をバイオマーカー結果（outcome）の自然対数変換後の共変量として使用して、(変化率ではなく)ベースラインからの変化に基づいて、ANCOVAモデルから導出した。 スピアマン法を使用する非変換データ並びにピアソン法を使用する自然対数変換データで実行された血漿NfLとCSF NfLとの間の相関分析を示すグラフである。ベースラインでのNfL血漿 対 CSF:N=19、スピアマン=0.4737(p値<0.05)及びピアソン=0.5336(p値<0.05)。投与後85日目でのNfL血漿 対 CSF:N=20、スピアマン=0.7414(p値<0.05)及びピアソン=0.6931(p値<0.05)。エンドポイント相関は、治療に対して調整されなかった。 CSF中のpTau181の変化率(上のグラフ)、血漿中のpTau181の変化率(中間部グラフ)及び血漿中のpTau217の変化率(下のグラフ)を示すグラフであり、変化率は、投与後85日目に決定した。ベースライン及び投与後の試料が入手可能な場合に、全てのデータが平均値±SE値で表示されている。プラセボ群をIV及びSC投与に対してプールした。 CSF中のtTauの変化率(上のグラフ)及びCSF中のニューログラニンの変化率(下のグラフ)を示すグラフであり、変化率は、投与後85日目に決定された。変化率は、投与後85日目に決定した。ベースライン及び投与後の試料が入手可能な場合に、全ての個々のデータが平均値±SE値で表示されている。プラセボ群をIV及びSC投与に対してプールした。灰色の記号-85日目でLLOQ以下[タウ(75pg/ml);ニューログラニン125pg/ml)]。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。Singleton, et al., DICTIONARY OF MICROBIOLOGY AND MOLECULAR BIOLOGY, 20 ED., John Wiley and Sons, New York(1994)、及びHale & Marham, THE HARPER COLLINS DICTIONARY OF BIOLOGY, Harper Perennial, NY(1991)は、当業者に本開示で使用される用語の多くの総合的な辞書を提供する。
本開示は、本明細書に開示される例示的な方法及び材料によって限定されるものではなく、本明細書に記載されるものに類似又は同等のあらゆる方法及び材料を、本開示の実施形態の実施又は検査で使用することができる。数値範囲は、その範囲を定義する数値も含む。別段の指示がない限り、それぞれ、あらゆる核酸配列は、5'から3'の向きで左から右に向かって書かれ、アミノ酸配列は、アミノからカルボキシの向きにそれぞれ左から右に向かって書かれる。
本明細書で提供される表題は、本開示の様々な態様又は実施形態を限定するものではない。
アミノ酸は、アミノ酸名、3文字省略形、又は1文字省略形を使用して本明細書に記載される。「タンパク質」という用語は、本明細書で使用される場合、タンパク質、ポリペプチド、及びペプチドを含む。本明細書で使用される場合、「アミノ酸配列」という用語は、「ポリペプチド」という用語及び/又は「タンパク質」という用語と同義である。場合によっては、「アミノ酸配列」という用語は、「ペプチド」という用語と同義である。「タンパク質」という用語及び「ポリペプチド」は、本明細書では互換的に使用される。本開示及び特許請求の範囲において、アミノ酸残基の従来の1文字コード及び3文字コードが使用され得る。アミノ酸の3文字コードは、IUPACIUB生化学命名法に関する合同委員会(Joint Commission on Biochemical Nomenclature(JCBN))に準拠して規定される通りである。ポリペプチドは、遺伝子コードの縮重のために、2つ以上のヌクレオチド配列によってコードされ得ることも理解される。
用語のその他の定義は、本明細書全体を通して出現し得る。例示的な実施形態をより詳細に説明する前に、本開示は、記載される特定の実施形態に限定されず、そのため、変化し得ることを理解するべきである。また、本明細書で使用される専門用語は、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定することを意図するものではないことも理解するべきであり、なお、本開示の範囲は、添付の特許請求の範囲に記載されるものとする。
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかにそうでないと指示しない限り、その範囲の上限値と下限値と間の各介在値は、下限の単位の10分の1まで具体的に開示されていることが理解される。記載された範囲内の任意の記載された値若しくは介在値と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値若しくは介在値との間の各々のより小さい範囲が、この開示内に包含される。これらのより小さい範囲の上限値と下限値は、独立してその範囲に含めたり除外したりすることができ、上限値と下限値のいずれかがより小さい範囲に含まれるか、どちらも含まれないか、又は両方とも含まれる場合の各範囲も、記載された範囲で明示的に除外された任意の限界に従って、この開示内に包含される。記載された範囲に限界値の一方又は両方が含まれている場合は、含まれている限界値の一方又は両方を除く範囲も本開示に含まれる。
本明細書で使用される場合、冠詞「a」及び「an」は、冠詞の文法的対象物の1つ若しくは2つ以上(例えば、少なくとも1つ)を指す。
「約」とは、一般に、測定の性質又は制度を考慮すれば、測定された数量の許容可能な程度の誤差を意味する。例示的な誤差の程度は、所与の値又は値の範囲の20パーセント(%)以内、典型的には、10%以内、及びより典型的には、5%以内である。好ましくは、「約」という用語は、本明細書では、それと共に使用される数字の数的な値の、プラスマイナス(±)5%、好ましくは、±4%、±3%、±2%、±1%、±0.5%、±0.1%として理解されたい。
1つ以上の特徴を「含む」ような本明細書に記載の実施形態はまた、そのような特徴「からなる」及び/又はそのような特徴「から実質的になる」対応する実施形態の開示と見なされてもよい。
本明細書で使用される「薬学的に許容される」という用語は、動物、及びより具体的にはヒトで使用するために、連邦政府又は州政府の規制機関によって承認された、又は米国薬局方、欧州薬局方又はその他の一般的に認められている薬局方でリストされていることを意味する。
濃度、量、体積、パーセンテージ、及びその他の数値は、本明細書では範囲形式で表示され得る。このような範囲形式は便宜上、簡潔に使用されるためにすぎず、範囲の限界として明示的に記述された数値だけを含むばかりでなく、各数値とサブ範囲が明示的に記述されているかのようにその範囲内の個々の数値又はサブ範囲を全て含むように柔軟に解釈する必要があることも理解されたい。
本発明の抗体のアミノ酸配列におけるわずかな変化は、アミノ酸配列(複数可)における変化が、本明細書のどこかで定義されているような本発明の抗体又はその抗原結合断片に対して、少なくとも75%、より好ましくは少なくとも80%、少なくとも90%、少なくとも95%、及び最も好ましくは少なくとも99%の配列同一性を維持するという条件で、本発明に包含されると考えられる。
本発明の抗体は、1つの種からのアミノ酸残基が、保存位置又は非保存位置のいずれかで、別の種における対応する残基に置換されるバリアント（変種）を含んでもよい。本明細書で開示される抗体分子のバリアントを生成して、本発明で使用してもよい。構造/特性-活性関係性に対する、多変量データ解析技術の施用における計算機化学の指標に従って[例えば、Wold, et al. Multivariate data analysis in chemistry. Chemometrics-Mathematics and Statistics in Chemistry(Ed.:B. Kowalski);D. Reidel Publishing Company, Dordrecht, Holland, 1984(ISBN 90-277-1846-6]を参照されたい]、統計学的回帰、パターン認識及び分類などの周知の数学的技術を使用して、抗体の定量的活性-特性関係性を誘導し得る[例えば、Norman et al. Applied Regression Analysis. Wiley-Interscience; 3rd edition(April 1998)ISBN:0471170828; Kandel, Abraham et al. Computer-Assisted Reasoning in Cluster Analysis. Prentice Hall PTR,(May 11,1995),ISBN:0133418847; Krzanowski, Wojtek. Principles of Multivariate Analysis: A User's Perspective(Oxford Statistical Science Series, No 22(Paper)).Oxford University Press;(December 2000),ISBN:0198507089; Witten, Ian H.et al Data Mining: Practical Machine Learning Tools and Techniques with Java Implementations .Morgan Kaufmann;(October 11,1999),ISBN:1558605525; Denison David G.T.(Editor)et al Bayesian Methods for Nonlinear Classification and Regression(Wiley Series in Probability and Statistics).John Wiley & Sons;(July 2002),ISBN:0471490369; Ghose, Arup K.et al. Combinatorial Library Design and Evaluation Principles, Software, Tools, and Applications in Drug Discovery. ISBN:0-8247-0487-8を参照されたい]。抗体の特性は、抗体配列、機能及び三次元構造の経験的及び理論的モデル(例えば期待できる接触残基の分析又は計算された物理化学的特性)から誘導され得、これらの特性を、個々に、組み合わせて考察し得る。
非保存的位置におけるアミノ酸残基は、保存的若しくは非保存的残基で置換されてもよい。特に、保存的アミノ酸置換が企図される。
「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が類似の側鎖を有するアミノ酸残基で置き換えられている置換である。塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、又はヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸又はグルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、又はシステイン)、非極性側鎖(例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、又はトリプトファン)、β-分岐側鎖(例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン)及び芳香族側鎖(例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はヒスチジン)を含む類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーが、当該技術分野において定義されている。したがって、ポリペプチド中のアミノ酸が同じ側鎖ファミリーからの別のアミノ酸で置き換えられる場合、アミノ酸置換は保存的と見なされる。本発明の抗体中の保存的に修飾されたバリアントの包含は、バリアントの他の形態、例えば、多型バリアント、種間ホモログ、及び対立遺伝子を除外しない。
「非保存的アミノ酸置換」は、(i)正電荷側鎖を有する残基(例えば、Arg、His又はLys)が負電荷残基(例えば、Glu又はAsp)に、又はそれにより置換されている、(ii)親水性残基(例えば、Ser又はThr)が疎水性残基(例えば、Ala、Leu、Ile、Phe又はVal)に、又はそれにより置換されている、(iii)システイン若しくはプロリンが、任意の他の残基に、又はそれにより置換されている、又は(iv)嵩高い疎水性若しくは芳香族側鎖を有する残基(例えば、Val、His、Ile又はTrp)がより小さい側鎖を有する残基(例えば、Ala又はSer)若しくは側鎖を有さない残基(例えば、Gly)に、又はそれにより置換されているものを含む。
典型的な抗体は、少なくとも2つの「軽鎖」(LC)と、2つの「重鎖」(HC)とを含む。そのような抗体の軽鎖及び重鎖は、いくつかのドメインからなるポリペプチドである。各重鎖は、重鎖可変領域(本明細書では「VH」と略記される)と、重鎖定常領域(本明細書では「CH」と略記される)とを含む。重鎖定常領域は、重鎖定常ドメインCH1、CH2及びCH3(抗体クラスIgA、IgD、及びIgG)と、任意選択的に重鎖定常ドメインCH4(抗体クラスIgE及びIgM)を含む。各軽鎖は、軽鎖可変ドメイン(本明細書では「VL」と略記される)と、軽鎖定常ドメイン(本明細書では「CL」と略記される)とを含む。可変領域VH及びVLは、フレームワーク領域(FR)と称されるより保存されている領域と共に散在する、相補性決定領域(CDR)と称される超可変性の領域にさらに細分することができる。各VH及びVLは、以下の順序:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で、アミノ末端からカルボキシ末端まで配置される3つのCDRと4つのFRとから構成される。重鎖及び軽鎖の「定常ドメイン」は、抗体の標的への結合で直接関与しないが、様々なエフェクター機能を示す。
抗体とその標的抗原又はエピトープとの間の結合は、相補性決定領域(CDR)によって媒介される。CDRは、抗体重鎖及び軽鎖の可変領域内に位置する高い配列変動性の領域であり、ここでそれらは抗原結合部位を形成する。CDRは、抗原特異性の主な決定要因である。典型的には、抗体重鎖及び軽鎖は、各々、不連続に配置されている3つのCDRを含む。抗体重鎖及び軽鎖のCDR3領域は、本発明に係る抗体の結合特異性/親和性において特に重要な役割を果たし、したがって、本発明のさらなる態様を提供する。
したがって、本明細書で使用される「抗原結合断片」という用語は、1つ、2つ又は3つの軽鎖CDR、及び/又は1つ、2つ又は3つの重鎖CDRを含む抗原結合ポリペプチドの任意の天然に発生したか、又は人工的に構築された構成を含み、ここでこのポリペプチドは、抗原に結合することができる。
CDRの配列は、当該技術分野において公知の任意の番号付けシステム（number system）、例えば、Kabatシステム(Kabat, E.A., et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD(1991);Chothiaシステム(Chothia &,Lesk,“Canonical Structures for the Hypervariable Regions of Immunoglobulins, "J. Mol. Biol. 196,901-917(1987));又はIMGTシステム(Lefranc et al.,“IMGT Unique Numbering for Immunoglobulin and Cell Receptor Variable Domains and Ig superfamily V-like domains," Dev. Comp. Immunol. 27, 55-77(2003))を参照することによって特定され得る。
本明細書で論議される重鎖定常領域のアミノ酸位置については、番号付けは、Edelman, G.M., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 63(1969)78-85)の最初に記載されるEUインデックスに従う。EdelmanのEU番号付けは、Kabatら(1991)(上記)にも記載されている。したがって、重鎖に関する「Kabatに記載されるEUインデックス」、「EUインデックス」、「KabatのEUインデックス」又は「EU番号付け」という用語は、Kabatら(1991)に記載されるようなEdelmenらのヒトIgG1 EU抗体に基づく残基番号付けシステムを指す。軽鎖定常領域のアミノ酸配列に使用される番号付けシステムは、同様に、Kabatら(上記)に記載されている。したがって、本明細書で使用される場合、「Kabatに従って番号付けされた」は、Kabatら(上記)に記載されるKabat番号付けシステムを指す。
本発明の抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、モノクローナル抗体であることが好ましい。より好ましくは、本発明の抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、単離されたモノクローナル抗体である。
本発明の抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、組換え手段によって任意の種から誘導され得る。例えば、抗体又は抗原結合断片は、そのマウス、ヤギ、ウマ、ブタ、ウシ、ニワトリ、ウサギ、ラクダ、ロバ、ヒト、又はキメラバージョンであってもよい。ヒトへの投与で使用するために、非ヒト由来抗体又は抗原結合断片は、ヒト患者への投与の際に、抗原性が低くなるように遺伝子改変又は構造改変され得る。
ヒト若しくはヒト化抗体、特に、組換えヒト若しくはヒト化抗体が特に好ましい。「ヒト化抗体」という用語は、フレームワーク又は「相補性決定領域」(CDR)が親免疫グロブリンの特異性と比較して異なる特異性の免疫グロブリンのCDRを含むように改変されている。例えば、ネズミCDRは、「ヒト化抗体」を調製するために、ヒト抗体のフレームワーク領域中にグラフト化されてもよい。例えば、Riechmann,L.,et al., Nature 332(1988)323-327;及びNeuberger,M.S.,et al., Nature 314(1985)268-270を参照されたい。いくつかの実施形態では、「ヒト化抗体」は、本発明に係る抗体の特性、特にClq結合及び/又はFc受容体(FcRT)結合に関する特性を生じさせるために、定常領域がもともとの抗体のものとは改変又は変更されているものである。
本発明の抗体は、フレームワーク領域がヒト生殖系列遺伝子セグメント配列のものである、「生殖系列化抗体」であってもよい。したがって、フレームワークは生殖系列化され得、それによって、フレームワーク内の1つ以上の残基は、最も類似するヒト生殖系列フレームワークにおける同等の位置における残基と一致するように変更される。当業者は、生殖系列の前に抗体のフレームワーク配列に最も近い配列である生殖系列セグメントを選択し、抗体の親和性又は活性をテストして、その生殖系列が抗原結合又は効力を著しく低下させないことを確認することができる(当該技術分野において公知の標準的アッセイ)。ヒト生殖系列遺伝子セグメント配列は、当業者に公知であり、例えば、VBASE編集(VBASE、MRC Centre of Protein Engineering, UK, 1997、http//mrc-35 cpe.cam.ac.uk)からアクセスすることができる。
「キメラ抗体」という用語は、通常、組換えDNA技術によって調製される、可変領域、すなわち、1つの供給源若しくは種からの結合領域と、異なる供給源若しくは種に由来する定常領域の少なくとも一部とを含む抗体を指す。ネズミ可変領域とヒト定常領域とを含むキメラ抗体が好ましい。本発明に包含される「キメラ抗体」のその他の好ましい形態は、定常領域が、特にClq結合及び/又はFc受容体(FcR)結合に関する、本発明に係る抗体の特性を生じさせるために、元の抗体の定常領域から改変又は変更されているものである。そのようなキメラ抗体は、「クラススイッチ抗体」とも称される。キメラ抗体は、免疫グロブリン可変領域をコードするDNAセグメントと、免疫グロブリン定常領域をコードするDNAセグメントとを含む発現された免疫グロブリン遺伝子の産物である。従来の組換えDNA及び遺伝子導入技術を伴うキメラ抗体を産生する方法は、当該技術分野において周知である。例えば、Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81(1984)6851-6855;米国特許第5,202,238号明細書及び同第5,204,244号明細書を参照されたい。
「Fc領域」、「Fc部分」及び「Fc」という用語は、本明細書では互換的に使用され、2つのFc鎖によって形成される天然免疫グロブリンの一部を指す。各「Fc鎖」は、定常ドメインCH2及び定常ドメインCH3を含む。各Fc鎖はまた、ヒンジ領域を含んでもよい。天然Fc領域は、ホモ二量体である。いくつかの実施形態では、Fc領域は、それがFcヘテロ二量体化を実施させるように改変を含有し得るために、ヘテロ二量体であってもよい。
重鎖定常領域には、各々がアイソタイプによって表示される特徴的なエフェクター機能を有する、IgA、IgG、IgD、IgE及びIgMとして分類される5つの主なクラスがある。例えば、IgGは、IgG1、IgG2、IgG3、及びIgG4として公知の4つのサブクラスに分けられる。Ig分子は、細胞受容体の多数のクラスと相互作用する。例えば、IgG分子は、抗体のIgGクラスに特異的なFcγ受容体(FcγR)の3つのクラス、すなわち、FcγRI、FcγRII、及びFcγRIIIと相互作用する。IgGのFcγR受容体の結合にとって重要な配列は、CH2及びCH3ドメインに位置することが報告されている。
本発明の抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、任意のアイソタイプ、すなわち、IgA、IgD、IgE、IgG及びIgMであり得、4本鎖免疫グロブリン(Ig)構造の合成多量体であり得る。好ましい実施形態では、抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、IgGアイソタイプである。抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、任意のIgGサブクラス、例えば、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4アイソタイプであり得る。好ましい実施形態では、抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、IgG1又はIgG2アイソタイプのものである。
いくつかの実施形態では、抗Aβ1-42抗体は、IgGアイソタイプのものである重鎖定常領域を含む。いくつかの実施形態では、抗Aβ1-42抗体は、IgGアイソタイプのものである重鎖定常領域の一部を含む。いくつかの実施形態では、IgG定常領域又はその一部は、IgG1、IgG2、IgG3、又はIgG4定常領域である。好ましくは、IgG定常領域又はその一部は、IgG1又はIgG2定常領域である。抗体分子はまた、その他の形式、例えば、YTEを有するIgG1(Dall‘Acqua et al.(2002)J .Immunology, 169:5171-5180; Dall'Acqua et al.(2006)J Biol. Chem. 281(33):23514-24)及び/又はFc領域中のTM変異(Oganesyan et al.(2008)Acta Cryst D64:700-4)を有することができる。
本発明の抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、λ軽鎖又はκ軽鎖を含んでもよい。
好ましい実施形態では、抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、λ軽鎖である軽鎖を含む。いくつかの実施形態では、抗体又は抗原結合断片は、λ定常領域である軽鎖定常領域(CL)を含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態では、抗体は、λ可変領域である軽鎖可変領域(VL)を含む軽鎖を含む。好ましくは、λ軽鎖は、λVLであるVLと、λCLであるCLとを含む。
操作された抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、VH及び/又はVL内のフレームワーク残基に対して修飾が行われているものを含む。そのような修飾は、抗体の特性を改善することができ、例えば、抗体の免疫原性を減少させることができ、及び/又は抗体の産生並びに精製を改善することができる。
本明細書に開示される抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、当該技術分野において公知の従来の技術を使用して、例えば、アミノ酸欠失(複数可)、挿入(複数可)、置換(複数可)、付加(複数可)、及び/若しくは組換え(複数可)並びに/又は当該技術分野において公知の任意の他の修飾(複数可)を単独で又は組み合わせてのいずれかで使用することによって、さらに修飾することができる。免疫グロブリン鎖のアミノ酸配列の基礎となるDNA配列中にそのような修飾を導入する方法は、当業者に周知である。
本発明の抗Aβ1-42抗体又はその抗原結合断片は、任意の抗体形式を有してもよい。いくつかの実施形態では、抗体は、上述した「慣用的な」形式を有する。或いは、抗体は、いくつかの実施形態では、Fab断片であり得る。本発明に係る抗体はまた、Fab'、Fv、scFv、Fd、V NARドメイン、IgNAR、細胞内抗体(intrabody)、IgG CH2、ミニボディ、単一ドメイン抗体、Fcab、scFv-Fc、F(ab')2、di-scFv、二重特異性T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))、F(ab')3、テトラボディ、トリアボディ、ダイアボディ、DVD-Ig、(scFv)2、又はmAb2であり得る。
「Fab断片」及び「Fab」という用語は、本明細書では互換的に使用され、単一の軽鎖(例えば、定常ドメインCL及びVL)と単一の重鎖(例えば、定常ドメインCH1及びVH)とを含有する。Fab断片の重鎖は、別の重鎖とジスルフィド結合を形成することができない。
「Fab'断片」は、単一の軽鎖及び単一の重鎖を含有するが、CH1及びVHに加えて、「Fab'断片」は、鎖間ジスルフィド結合の形成に必要とされるCH1とCH2ドメインとの間の重鎖の領域を含有する。したがって、2つの「Fab'断片」は、ジスルフィド結合の形成を介して会合して、F(ab')2分子を形成する。
「F(ab')2断片」は、2本の軽鎖と2本の重鎖とを含有する。各鎖は、2本の重鎖の間の鎖間ジスルフィド結合の形成に必要な定常領域の一部を含む。
「Fv断片」は、重鎖及び軽鎖の可変領域のみを含有する。それは、定常領域を含有しない。
「単一ドメイン抗体」は、単一の抗体ドメイン単位(例えば、VH又はVL)を含有する抗体断片である。
「一本鎖Fv」(「scFv」)は、一本鎖を形成するために互いに結合した、抗体のVH及びVLドメインを含有する抗体断片である。通常、ポリペプチドリンカーを使用して、scFvのVH及びVLドメインを連結する。
TandAb(登録商標)としても公知の「タンデムscFv」は、フレキシブルなペプチドリンカーを用いた2つのscFvのタンデム方向での共有結合によって形成された一本鎖Fv分子である。
「二重特異性T細胞エンゲージャー」(BiTE(登録商標))は、一本鎖ペプチド上の2つの一本鎖可変断片(scFv)からなる融合タンパク質である。scFvの一方は、CD3受容体を介してT細胞に結合し、他方は腫瘍細胞抗原に結合する。
「ダイアボディ」は、同じ鎖上の2つのドメイン間での対合が起こるには短すぎるペプチドリンカーによって連結された同じポリペプチド鎖上の軽鎖可変ドメイン(VL)に接続された重鎖可変ドメイン(VH)(VH-VL)を含む小さい二価の二重特異性抗体断片である(Kipriyanov, Int. J. Cancer 77(1998),763-772)。これは、別の鎖の相補的ドメインと対合させ、2つの機能性抗原結合部位を有する二量体分子の組み立てを促進する。
いくつかの実施形態では、本発明の抗Aβ1-42抗体、及びその抗原結合断片は、裸(naked)抗体である。本明細書で使用される「裸抗体」という用語は、治療薬、例えば、細胞傷害性剤又は放射性標識とコンジュゲートしていない抗体を指す。好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、裸の単一特異性抗体である。
本発明の抗Aβ1-42抗体、及びその抗原結合断片は、本明細書に開示される抗体のインタクト及び修飾された形態の両方を含む。例えば、本発明の抗体、及びその抗原結合断片は、1つ以上の他の分子実体、例えば、医薬品、検出試薬及び/又は本明細書に開示される結合分子の別の分子との結合を媒介することができるタンパク質若しくはペプチド(例えば、ストレプトアビジンコア領域又はポリヒスチジンタグ)に、(例えば、化学的結合、遺伝子融合、非共有結合性会合、又は別の方法によって)機能的に連結することができる。検出試薬の非限定的な例としては、適切な標識の例として、これに限定するものではないが、アルカリホスファターゼ、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ(「G6PDH」)、α-D-ガラクトシダーゼ、グルコースオキシダーゼ、グルコースアミラーゼ、炭酸脱水酵素、アセチルコリンエステラーゼ、リゾチーム、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、及び例えば西洋ワサビペルオキシダーゼのようなペルオキシダーゼなどの酵素;染料;フルオレセイン及びその誘導体、蛍光色素、ローダミン化合物及び誘導体、GFP(GFPは「緑色蛍光タンパク質(Green Fluorescent Protein)」を指す)、ダンシル、ウンベリフェロン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o-フタルアルデヒド、及びフルオレスカミンなどの蛍光性標識又は蛍光物質;例えばユウロピウム(Perkin Elmer and Cis Biointernational)などのランタニドクリプテート及びキレートなどのフルオロフォア;イソルミノール、ルミノール、及びジオキセタンなどの化学発光標識又は化学発光物質;ルシフェラーゼ及びルシフェリンなどの生物発光標識;増感剤;補酵素;酵素基質;臭素77、炭素14、コバルト57、フッ素8、ガリウム67、ガリウム68、水素3(トリチウム)、インジウム111、インジウム113m、ヨウ素123m、ヨウ素125、ヨウ素126、ヨウ素131、ヨウ素133、水銀107、水銀203、亜リン酸32、レニウム99m、レニウム101、レニウム105、ルテニウム95、ルテニウム97、ルテニウム103、ルテニウム105、スカンジウム47、セレン75、イオウ35、テクネチウム99、テクネチウム99m、テルル121m、テルル122m、テルル125m、ツリウム165、ツリウム167、ツリウム168、及びイットリウム199を含む放射性標識;染料、触媒又はその他の検出可能な基で、さらに標識されてもよい、ラテックス又は炭素粒子などの粒子;金属ゾル;微結晶;リポソーム;細胞など;ビオチン、ジゴキシゲニン又は5-ブロモデオキシウリジンなどの分子;例えば、シュードモナス属(Pseudomonas)菌体外毒素(PE又はその細胞毒性断片また変異体)、ジフテリア毒素又はその細胞毒性断片又は変異体、ボツリヌス毒素A、B、C、D、E又はF、リシン又は例えばリシンAなどのその細胞毒性断片、アブリン又はその細胞毒性断片、サポリン又はその細胞毒性断片、アメリカヤマゴボウ抗ウイルス毒素又はその細胞毒性断片、及びブリオジン1又はその細胞毒性断片の群から選択される、毒素部分などの毒素部分が挙げられる。
本発明の抗Aβ1-42抗体、又はその抗原結合断片は、共有結合が抗体のそのエピトープへの結合を妨げないか、又は抗体の生物学的活性を別の方法で損なうことがないように、(例えば、あらゆる種類の分子の抗体への共有結合によって)修飾されている誘導体も含む。好適な誘導体の例としては、これらに限定するものではないが、フコシル化抗体、グリコシル化抗体、アセチル化抗体、PEG化抗体、リン酸化抗体、及びアミド化抗体が挙げられる。
さらなる実施形態は、多重特異性抗体(二重特異性、三重特異性抗体など)及び例えば、細胞傷害性小分子との他のコンジュゲートである。別の好ましい実施形態では、抗体又はその抗原結合断片は、裸の二重特異性抗体である。
特定の分子(具体的には、本明細書に言及されるバイオマーカーのいずれか、例えば、NfL又はAβ1-42)のレベルへの本明細書における言及は、分子の質量、モル量、濃度又はモル濃度などの分子の実際の量を包含する。好ましくは、本発明の文脈において、特定の分子(例えば、NfL又はAβ1-42)のレベルへの言及は、分子の濃度を指す。
分子のレベルは、任意の適切な生理学的区画（compartment）内で決定されてもよい。好ましい生理学的区画としては、血漿、血液及び/又は脳脊髄液(CSF)が挙げられる。分子のレベルは、患者からの任意の適切なサンプル、例えば、血漿サンプル、血液サンプル、血清サンプル及び/又はCSFサンプルから決定することができる。検査することができるサンプルの他の非限定的な例は、組織若しくは体液サンプル、尿及び生検サンプルである。したがって、非限定的な例として、本発明は、患者の血漿及び/又はCSF中の分子(例えば、NfL及び/又はAβ1-42)のレベル(例えば、濃度)を参照することができる。本発明の結合メンバーによる治療前の分子/バイオマーカーのレベルは、互換的に「ベースライン」と称されてもよい。
本発明のAβ1-42阻害剤による治療後の分子(例えば、NfL及び/又はAβ1-42)のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における分子のレベルと比較することができる。したがって、本発明は、典型的には、治療前及び治療後の分子(例えば、NfL及び/又はAβ1-42)の相対レベル関する。治療前の分子(例えば、NfL及び/又はAβ1-42)のレベルは、患者を本発明による治療に好適であると特定するために使用されてもよい。
分子のレベルは、直接的又は間接的に測定されてもよく、任意の適切な技術を使用して決定されてもよい。好適な標準的な技術、例えば、ウエスタンブロット法及び酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)は、当該技術分野において公知である。
「βアミロイドペプチド」又は「Aβペプチド」又は「Aβ」という用語は、互換的に使用され、数個のアミノ酸から43個のアミノ酸の長さであるAPPのペプチド断片を指す。例えば、このペプチド断片は、10～43個のアミノ酸の長さである。このペプチドは、2つのプロテアーゼのβ-セクレターゼ及びγ-セクレターゼによるAPPの切断産物としてインビボで生成される。例としては、Aβ1-40及びAβ1-42が挙げられる。
「Aβ1-42」という用語は、AD発病において、神経毒性オリゴマーの形成及びプラーク形成に関与する主なプラーク成分を指す。「Aβ1-42」という用語は、特に明記しない限り、pGluAβ3-42、Aβ3-42及びAβ4-42を含む、残基42で終了するいくつかのアイソフォーム(Aβn-42)も包含する。Aβ1-42への言及は、単量体形態並びに可溶性低-nポリマー(又はオリゴマー)を含む。例示的であるが、非限定的なAβ1-42のアミノ酸配列は、DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA(配列番号11)である。
ニューロフィラメントは、軸索で特に豊富であるニューロンの細胞骨格成分である。それらの機能としては、構造的支持の提供と軸索のサイズ、形状及び口径の維持が挙げられる(1)。ニューロフィラメントは、中間径フィラメントファミリーに属し、トリプレット(triplet)タンパク質は、3つのサブユニット:ニューロフィラメント軽鎖(NF-L)、ニューロフィラメント中鎖(NF-M)及びニューロフィラメント重鎖(NF-H)を含む。「ニューロフィラメント軽鎖」又は「NfL」という用語は、本明細書では互換的に使用され、3つのニューロフィラメントのうちで最も小さいもの(約68kDa)を指す。NfLは、大口径の有髄軸索中で特に高度に発現される。ヒトNfLはNEFL遺伝子によってコードされる。例示的であるが、非限定的なNfLのアミノ酸配列は、MSSFSYEPYYSTSYKRRYVETPRVHISSVRSGYSTARSAYSSYSAPVSSSLSVRRSYSSSSGSLMPSLENLDLSQVAAISNDLKSIRTQEKAQLQDLNDRFASFIERVHELEQQNKVLEAELLVLRQKHSEPSRFRALYEQEIRDLRLAAEDATNEKQALQGEREGLEETLRNLQARYEEEVLSREDAEGRLMEARKGADEAALARAELEKRIDSLMDEISFLKKVHEEEIAELQAQIQYAQISVEMDVTKPDLSAALKDIRAQYEKLAAKNMQNAEEWFKSRFTVLTESAAKNTDAVRAAKDEVSESRRLLKAKTLEIEACRGMNEALEKQLQELEDKQNADISAMQDTINKLENELRTTKSEMARYLKEYQDLLNVKMALDIEIAAYRKLLEGEETRLSFTSVGSITSGYSQSSQVFGRSAYGGLQTSSYLMSTRSFPSYYTSHVQEEQIEVEETIEAAKAEEAKDEPPSEGEAEEEEKDKEEAEEEEAAEEEEAAKEESEEAKEEEEGGEGEEGEETKEAEEEEKKVEGAGEEQAAKKKD(配列番号12)である。
本明細書で論議される刊行物は、本出願の出願日前に開示されたために提供されているに過ぎない。本明細書に記載される内容は、そのような刊行物が、添付される特許請求の範囲に対する先行技術を構成するものと解釈されるものではない。
Aβ1-42に対する結合メンバー
Aβ1-42に対する結合メンバー(本明細書では「Aβ1-42結合メンバー」と互換的に称される)は、Aβ1-42に選択的に結合する分子を指し、そのようにすることで、脳及び脳血管系内のAβn-42アイソフォーム(特に、Aβ1-42)の蓄積を予防し、又はその沈着を逆転させることができる。したがって、Aβ1-42に対する結合メンバーは、Aβ1-42を封鎖（sequester）する。
本発明に係る結合メンバーは、脳及び脳血管系内のAβ1-42の蓄積を予防し、又はその沈着を逆転させることができる。本発明に係る結合メンバーは、血漿中及び/又は脳脊髄液(CSF)中の可溶性Aβ1-42に結合して、それを沈殿させ、それによって、それぞれ、血清中及び/又はCSF中のAβ1-42の濃度を低下させることができる。これは、アミロイドーシスに関連するアルツハイマー病及び他の病態に対する治療的アプローチを意味している。
本発明のAβ1-42結合メンバーは、Aβ1-42に対して選択的である(また本明細書では、Aβ1-42に対して特異的であると互換的に称される)。本発明のAβ1-42結合メンバーは、可溶性単量体ヒトAβ1-42及び/又はオリゴマーAβ1-42に結合することができる。本発明のAβ1-42結合メンバーは、可溶性単量体ヒト3ピロ-42(ピログルタミン酸3)、11ピロ-42(ピログルタミン酸11)、及び/又はヒトAβ1-43に結合することができる。本発明のAβ1-42結合メンバーは、ネズミAβ1-42との交差反応性を有し得る。
選択的とは、結合メンバーが、いかなる他の分子に対しても、特にAβ1-40に対して有意な交差反応性なしに、Aβ1-42に結合することが理解されよう。交差反応性は、任意の好適な方法によって評価され得る。非限定的な例として、Aβ1-42結合メンバーのAβ1-42以外の分子との交差反応性は、結合メンバーが他の分子に、Aβ1-42に結合する程度の少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%又は100%の程度の強さで結合する場合に、有意であると見なされ得る。Aβ1-42に選択的に結合するAβ1-42結合メンバーは、Aβ1-40などの別の分子に、それがAβ1-42に結合する強さの90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、又は20%未満で結合し得る。好ましくは、Aβ1-42結合メンバーは、他の分子に、それがAβ1-42に結合する強さの20%未満、15%未満、10%未満又は5%未満、2%未満若しくは1%未満で結合する。
任意の好適なAβ1-42結合メンバー、例えば、抗体、小分子、ペプチド及びペプチドミメティック並びにアプタマーは、本発明に従って使用することができる。好ましい結合メンバーは、抗体又はその抗原結合断片を含む。
本発明の任意の好適なAβ1-42結合メンバーは、好ましくは、少なくとも1つの薬学的に許容される担体と共に、医薬組成物の一部であってもよい(その中に含まれてもよい)。好適な医薬組成物(例えば、製剤)の例は、参照により本明細書に援用される、国際公開第2017031288号に記載されている。「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書では「賦形剤」又は「希釈剤」という用語と互換的に使用されてもよい。
抗体
好ましくは、ヒトAβ1-42に選択的に結合する結合メンバー、すなわち、本発明のAβ1-42結合メンバーは、本明細書で記載されるように、抗体又はその抗原結合断片である。
典型的には、本発明の抗体は、600pM以下、500pM以下、400pM以下、又は300pM以下の解離定数(KD)で、Aβ1-42に結合する。好ましくは、本発明の抗体は、500pM以下のKDで、Aβ1-42に結合する。典型的には、本発明の抗体は、Aβ1-40に結合しないか、又は500μM超、750μM超、1mM超若しくは1.5mM超のKDでAβ1-40に結合する。本発明の抗体が、500p 1mM以上のKDで、Aβ1-42に結合する実施形態が特に好ましい。
KD測定(結合親和性)は、当該技術分野において公知の任意の好適なアッセイによって行うことができる。好適なアッセイとしては、KinExAシステム(例えば、KinExA 3100、KinExA 3200、又はKinExA 4000)(Sapidyne Instruments, Idaho)、若しくはForteBio Octetシステムを介して実施可能な親和性アッセイが挙げられる。
「Abet0380」は、高い親和性及び特異性でヒトAβ1-42に結合するモノクローナル抗体である(すなわち、それは、ヒトAβ1-42に選択的に結合する)。Abet0380は、本発明者らが、国際公開第2014/060444号(参照により本明細書に援用される)に以前に記載している。Abet0380のVH及びVL配列(並びにCDR配列(VH/VL配列中の下線付きで太字で表記))が、以下の表1に、それぞれ配列番号7及び8で示されている。
したがって、本発明の好ましいAβ1-42結合メンバーは、表1に示されるようなAbet0380の重鎖CDR(HCDR)(配列番号1～3)、若しくはその機能的バリアントと、表1に示されるようなAbet0380の軽鎖CDR(LCDR)(配列番号4～6)、若しくはその機能的バリアントとを含む抗体である。
「MEDI1814」は、高い親和性及び特異性でヒトAβ1-42に結合するモノクローナル抗体である(すなわち、それは、ヒトAβ1-42に選択的に結合する)。MEDI1814は、本発明者らが、国際公開第2014/060444号(参照により本明細書に援用される)に以前に記載しており、生殖系列Abet0380、Abet0380-GLと称される。MEDI1814のVH及びVL配列(並びにCDR配列(VH/VL配列中の下線付きで太字で表記))が、以下の表1に、それぞれ配列番号9及び10で示されている。
したがって、本発明の好ましいAβ1-42結合メンバーは、表1に示されるようなAbet0380-GL/MEDI1814の重鎖CDR(HCDR)(配列番号1～3)、若しくはその機能的バリアントと、表1にも示されるようなAbet0380/MEDI1814の軽鎖CDR(LCDR)(配列番号4～6)、若しくはその機能的バリアントとを含む抗体である。
本発明の好ましいAβ1-42結合メンバーは、配列番号7のAbet0380 VHドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バリアント、若しくはその機能的バリアントと、(b)配列番号8のAbet0380 VLドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バリアント、若しくはその機能的バリアントとを含む抗体である。
本発明の特に好ましいAβ1-42結合メンバーは、配列番号9のAbet0380-GL/MEDI1814 VHドメインアミノ酸配列、若しくはその機能的バリアントと、(b)配列番号10のAbet0380-GL/MEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、若しくはその機能的バリアントとを含む抗体である。
本発明の好ましいAβ1-42結合メンバーは、抗体であり、その抗体は、NCIMB受託番号41890の下に寄託された(NCIMB, Ferguson Building, Craibstone Estate, Bucksburn, Aberdeen, AB21 9YA. Scotland, UKに、2011年11月2日に寄託された)Abet0380-GL/MEDI1814核酸配列によってコードされたVH及びVLドメインを含む。
典型的には、本発明の抗体は、ヒトIgG、任意選択的に、ヒトIgG1又はヒトIgG2である。抗体は、ヒトIgG1-TM、IgG1-YTE又はIgG1-TM-YTEであってもよい。
Figure 2023531069000001
理論に束縛されることを望むものではないが、MEDI1814は、Aβ1-42に選択的に結合するので、MEDI1814は、(i)Aβ1-40に影響を与えることなく、CSFの遊離Aβ1-42を低下させ、(ii)血漿及びCSFの両方でNfLのレベルを減少させて、神経軸索損傷(例えば、ADに関連する)を予防すると考えられる。軸索損傷は、ADにおける神経病理学的因子であることが公知であり、NfLのレベルの増加に関連することが公知である。したがって、NfLレベルを低下させることは、例えば、ADに関連する神経軸索損傷の治療及び/又は予防における治療的可能性を有する。
本発明は、列挙されたCDR配列又は可変重鎖及び可変軽鎖配列(参照(例えば、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体)を有する本明細書で定義される抗体、並びにその機能的バリアントを包含する。「機能的バリアント」は、参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と同じ標的抗原に結合する。機能的バリアントは、参照抗体と比較すると、標的抗原に対して異なる親和性を有してよいが、実質的には同じ親和性が好ましい。
参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体の機能的バリアントは、対応する参照CDR配列と比較すると、1つ以上のCDRで配列変動を示す。したがって、機能的バリアントは、CDRの機能的バリアントを含んでもよい。「機能的バリアント」という用語がCDR配列に関して使用される場合、これは、CDRが、対応する参照CDR配列と比較して、最大で2つのアミノ酸の相違、好ましくは最大で1つのアミノ酸の相違を有し、残りの5つのCDR(又はそのバリアント)と組み合わされる場合、バリアント抗体が参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と同じ標的抗原に結合し、好ましくは、参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と標的抗原に対する同じ親和性を示すことを可能にすることを意味する。
例えば、参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体のバリアントは、
配列番号1と比較して、最大2つのアミノ酸の相違を有する重鎖CDR1と;
配列番号2と比較して、最大2つのアミノ酸の相違を有する重鎖CDR2と;
配列番号3と比較して、最大2つのアミノ酸の相違を有する重鎖CDR3と;
配列番号4と比較して、最大2つのアミノ酸の相違を有する軽鎖CDR1と;
配列番号5と比較して、最大2つのアミノ酸の相違を有する軽鎖CDR2と;
配列番号6と比較して、最大2つのアミノ酸の相違を有する軽鎖CDR3と
を含むことができ、
バリアント抗体は、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380の標的(例えば、Aβ1-42)に、好ましくは同じ親和性で結合する。
好ましくは、参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体のバリアントは、
配列番号1と比較して、最大1つのアミノ酸の相違を有する重鎖CDR1と;
配列番号2と比較して、最大1つのアミノ酸の相違を有する重鎖CDR2と;
配列番号3と比較して、最大1つのアミノ酸の相違を有する重鎖CDR3と;
配列番号4と比較して、最大1つのアミノ酸の相違を有する軽鎖CDR1と;
配列番号5と比較して、最大1つのアミノ酸の相違を有する軽鎖CDR2と;
配列番号6と比較して、最大1つのアミノ酸の相違を有する軽鎖CDR3と
を含むことができ、
バリアント抗体は、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380の標的(例えば、Aβ1-42)に、好ましくは同じ親和性で結合する。
バリアント抗体は、対応する参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と比べると、そのCDRにおいて合計で最大5、4、又は3つのアミノ酸の相違を有してもよいが、但し、CDR当たり最大2つ(好ましくは、最大1つ)のアミノ酸の相違が存在することを条件とする。好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照(例えば、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と比べると、そのCDRにおいて合計で最大2つ(好ましくは、最大1つ)のアミノ酸の相違を有するが、但し、CDR当たり最大2つのアミノ酸の相違が存在することを条件とする。より好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照(例えば、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と比べると、そのCDRにおいて合計で最大2つ(より好ましくは、最大1つ)のアミノ酸の相違を有するが、但し、CDR当たり最大1つのアミノ酸の相違が存在することを条件とする。
アミノ酸の相違は、アミノ酸の置換、挿入又は欠失であってもよい。一実施形態では、アミノ酸の相違は、本明細書に記載されるような保存的アミノ酸置換である。
バリアント抗体は、対応する参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と比べると、そのフレームワーク領域において合計で最大5、4、又は3つのアミノ酸の相違を有してもよいが、但し、フレームワーク領域当たり最大2つ(好ましくは、最大1つ)のアミノ酸の相違が存在することを条件とする。好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と比べると、そのフレームワーク領域において合計で最大2つ(より好ましくは、最大1つ)のアミノ酸の相違を有するが、但し、フレームワーク領域当たり最大2つのアミノ酸の相違が存在することを条件とする。より好ましくは、バリアント抗体は、対応する参照(MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と比べると、そのフレームワーク領域において合計で最大2つ(より好ましくは、最大1つ)のアミノ酸の相違を有するが、但し、フレームワーク領域当たり最大1つのアミノ酸の相違が存在することを条件とする。
したがって、バリアント抗体は、本明細書に記載されるような可変重鎖及び可変軽鎖を含むことができ、
重鎖は、本明細書の重鎖配列と比較して、最大14個のアミノ酸の相違(各CDRにおいて最大2つのアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大2つのアミノ酸の相違)を有し、
軽鎖は、本明細書の軽鎖配列と比較して、最大14個のアミノ酸の相違(各CDRにおいて最大2つのアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大2つのアミノ酸の相違)を有し、
バリアント抗体は、参照(例えば、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と同じ標的抗原(Aβ1-42)に、好ましくは同じ親和性で結合する。
バリアント重鎖又は軽鎖は、参照重鎖又は軽鎖の「機能的等価物」と称されてもよい。
一実施形態では、バリアント抗体は、本明細書に記載されるような可変重鎖及び可変軽鎖を含むことができ、
重鎖は、本明細書の重鎖配列と比較して、最大7つのアミノ酸の相違(各CDRにおいて最大1つのアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大1つのアミノ酸の相違)を有し、
軽鎖は、本明細書の軽鎖配列と比較して、最大7つのアミノ酸の相違(各CDRにおいて最大1つのアミノ酸の相違及び各フレームワーク領域において最大1つのアミノ酸の相違)を有し、
バリアント抗体は、参照(例えば、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380)抗体と同じ標的抗原(Aβ1-42)に、好ましくは同じ親和性で結合する。
本発明者らは、特に、Aβ1-42結合メンバーが本発明の抗体であり、好ましくはMEDI1814抗体又はその機能的バリアントである場合の、神経軸索損傷を予防するためのAβ1-42結合メンバーの特に有利な投与量/投与計画をさらに実証した。好ましい投与量範囲は、従来の抗アミロイドーシス治療阻害に関連する副作用、ARIAのリスク又はAβ1-40、pTau181及びtTauなどの他のバイオマーカーのレベルに対する影響を軽減しながら、NfL(及び遊離Aβ1-42、並びに任意選択的にニューログラニン(Ng))のレベルを低下させることを実証している。
例えば、≧200mgの用量(典型的には毎月又は4週の間隔で投与される)は、NfL及び遊離Aβ1-42を減少させる上で有効であることが示された。
本発明のAβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、≧200mgの用量で、例えば、200～2000mgの用量で、好ましくは300～2000mg、より好ましくは300～1800mgで投与されてもよい。
値の範囲が提供される場合、文脈が明らかにそうでないと指示しない限り、その範囲の上限値と下限値と間の各介在値はまた、下限の単位の10分の1まで具体的に開示されていることが理解される。記載された範囲内の任意の記載された値若しくは介在値と、その記載された範囲内の任意の他の記載された値若しくは介在値との間の各より小さい範囲が、この開示内に包含される。「aからbまで」という表現で本明細書に示されている数値の任意の範囲は、aからbまで及ぶ数値の範囲を意味する(すなわち、厳密な端点a及びbを含む)ことをさらに理解されたい。
「用量」は、好ましくは、Aβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントのミリグラム単位で、(すなわち、その用量で患者に投与される結合メンバー/抗体のミリグラム単位で)定量化される。したがって、非限定的な例として、「300mgの用量の本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアント」への言及は、投薬を受ける際に、患者に、300mgの本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントが投与されることを意味する。結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを含む医薬組成物が、(任意選択的に賦形剤と共に)用いられる場合、用量は、投与される本発明の結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントの成分の量(例えば、投与される結合メンバー/抗体のミリグラム単位)を指す。
好適な用量は、約200mgの用量であってもよい。したがって、本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、約200mgの用量で投与されてもよい。
好適な用量は、約300mgの用量であってもよい。したがって、本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、約300mgの用量で投与されてもよい。
好適な用量は、約900mgの用量であってもよい。したがって、本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、約900mgの用量で投与されてもよい。
好適な用量は、約1800mgの用量であってもよい。したがって、本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、約1800mgの用量で投与されてもよい。
さらに、本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、特定の時間間隔で投与されてもよい。
典型的には、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、3.5～4.5週ごとに1回の頻度で投与される。例えば、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、3.5、4又は4.5週ごとに投与されてもよい。好ましくは、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、4週ごとに1回の頻度で(Q4W)投与される。
上で概説した特定の(定義された)用量及び時間間隔を考慮すると、本発明の特に好ましい治療計画は、以下の通りであり得る。
例えば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法を提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約200mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷のリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
言い換えれば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約200mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷を有するか、若しくはそのリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
例えば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法を提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約300mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷を有するか、若しくはそのリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
言い換えれば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約300mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷を有するか、若しくはそのリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
例えば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法を提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約900mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷を有するか、若しくはそのリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
言い換えれば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約900mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷を有するか、若しくはそのリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
例えば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法を提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約1800mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷を有するか、若しくはそのリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
言い換えれば、本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを提供し、方法は、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、約1800mgの用量及び4週の間隔で(Q4W)、神経軸索損傷を有するか、若しくはそのリスクを有する患者に投与することを含み;
本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、ヒトAβ1-42に選択的に結合し、患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルを、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントによる治療前の(例えば、ベースラインでの)患者におけるNfL(特に、血漿NfL)のレベルと比較して減少させる。
本発明のAβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、特定の(例えば、最小限の)期間にわたって投与することは、なおさらなる利点を提供することができる。例えば、本発明のAβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントを、少なくとも8週間、好ましくは少なくとも12週間又は少なくとも16週間投与することは、薬剤投与計画が、結合メンバーの最大の生物学的利用能、及び/又は疾患の最大の治療(例えば、抑制)を提供するのを可能にし得る。好ましい実施形態では、本発明のAβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、長期的な治療として、例えば、患者の生涯にわたって、本明細書に記載される任意の投与間隔で、特に好ましいQ4W又は毎月の投与間隔で、それを必要とする患者に投与される。
本発明のAβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、少なくとも約8週間投与されてもよい。例えば、Aβ1-42結合メンバーは、長期的な治療として、好ましくは患者の生涯にわたって、少なくとも約12、16、20、24、28、又は32週間以上投与されてもよい。
本発明のAβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントは、長期的な治療として、好ましくは患者の生涯にわたって、8～52週間、例えば、12～48週間、16～44週間、20～40週間、又は24～36週間以上投与されてもよい。
理論に束縛されることを望むものではないが、本発明のAβ1-42結合メンバー、特に本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントの患者への投与は、患者におけるNfL及び遊離Aβ1-42の低減、並びに神経軸索損傷における関連する低減をもたらし、潜在的には、プラーク形成における関連する低減をもたらす。
誤解を避けるために、本発明の抗体(例えば、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアント)に関連する本明細書の開示のいずれも、本明細書に記載されるような本発明の他のAβ1-42結合メンバーにも等しく適用可能である。非限定的な例として、本発明の抗体(例えば、MEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアント)での関連での投与量、投与間隔、及び/又は投与期間の本明細書の開示は、本発明の他のAβ1-42結合メンバーにも等しく適用可能である。
小分子
小分子を、本明細書に記載されるようなAβ1-42結合メンバーとして使用してもよい。本明細書で定義される場合、小分子は低分子量成分であり、典型的には、有機化合物である。典型的には、小分子は、900Daの最大分子量を有し、細胞膜を横切る迅速な拡散を可能にする。いくつかの実施形態では、小分子の最大分子量は、500Daである。典型的には、小分子は、1nmのオーダーの大きさを有する。
小分子を製造するための標準的な技術は、当該技術分野において公知であり、小分子は、その後、本明細書に記載されるようなAβ1-42結合活性について容易に試験することができる。
アプタマー
アプタマーは、一般的には、特定の標的分子に結合する核酸分子である。アプタマーは、インビトロで完全に操作されることができ、化学合成によって容易に製造され、所望の貯蔵測定を保有し、治療用途において免疫原性をほとんど又は全く誘発しない。これらの特性は、アプタマーを医薬的及び治療的有益性において特に有用なものにする。
本明細書で使用される場合、「アプタマー」は、一般に、一本鎖若しくは二本鎖オリゴヌクレオチド又はそのようなオリゴヌクレオチドの混合物を指し、このオリゴヌクレオチド又は混合物は、標的に特異的に結合することができる。オリゴヌクレオチドアプタマーは、本明細書で論議されるが、当業者であれば、ペプチドアプタマーなどの同等の結合特性を有する他のアプタマーも使用することができることを理解されよう。
一般に、アプタマーは、少なくとも5、少なくとも10又は少なくとも15ヌクレオチドの長さであるオリゴヌクレオチドを含んでもよい。アプタマーは、最大40、最大60、又は最大100以上のヌクレオチドの長さである配列を含んでもよい。例えば、アプタマーは、5～100ヌクレオチド、10～40ヌクレオチド、又は15～40ヌクレオチドの長さであってもよい。可能であれば、より短い長さのアプタマーが好ましく、これらが多くの場合、他の分子又は物質による干渉をもたらすことが少なくなるためである。
アプタマーは、指数関数的進化によるリガンドの系統的進化(Systematic Evolution of Ligands by Exponential enrichment(SELEX))手法などの日常的な方法を使用して生成することができる。SELEXは、標的分子に対する高い特異的結合を有する核酸分子のインビトロ進化のための方法である。それは、例えば、米国特許第5,654,151号、米国特許第5,503,978号、米国特許第5,567,588号及び国際公開第96/38579号に記載されている。
SELEX法は、オリゴヌクレオチドのコレクションからの核酸アプタマー、特に所望の標的に結合することができる一本鎖核酸の選択を伴う。一本鎖核酸(例えば、DNA、RNA、又はそのバリアント)のコレクションは、結合に好都合な条件下で標的と接触され、混合物中で標的に結合しているこれらの核酸は、結合していないものから分離され、核酸-標的複合体が解離され、標的に結合していた核酸が増幅され、所望の結合活性を有する核酸において濃縮されるコレクション又はライブラリを得て、次いでこの一連のステップを必要に応じて繰り返して、関連する標的に対して特異的な結合親和性を有する核酸(アプタマー)のライブラリを生成する。
ペプチドミメティック
ペプチドミメティックは、生物学的標的と相互作用し、同じ生物学的作用を生成する能力を有する天然ペプチド又はタンパク質を模倣する化合物である。ペプチドミメティックは、天然ペプチドに関連する安定性及び生物学的利用能に関してペプチドを超える利点を有し得る。ペプチドミメティックは、生物学的機能のために設計された親ペプチドの主鎖又は側鎖修飾を有し得る。ペプチドミメティックのクラスの例としては、これらに限定さするものではないが、ペプトイド及びベータ-ペプチド、並びにDアミノ酸を組み込むペプチドが挙げられる。
ニューロフィラメント軽鎖(NfL)における減少
本発明のポイントは、本発明のAβ1-42結合メンバーによる治療（処置）が、患者におけるNfLのレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して減少させることである。本明細書に記載されるように、NfLは、ニューロン内の軸索骨格の成分であり、その脳脊髄液(CSF)及び/又は血漿への放出は、神経軸索損傷のバイオマーカーである。したがって、本発明のAβ1-42結合メンバーによる治療（処置）は、神経軸索損傷、例えばADに関連するようなもの、並びに他の神経変性疾患若しくは障害に関連する神経軸索損傷、及び/又は神経軸索損傷をもたらすアミロイドーシスに関連する他の状態における、及び/又はそれらを予防することによる潜在的な治療有用性を有する。したがって、本発明のAβ1-42結合メンバーの使用は、神経軸索損傷のための新しい治療的アプローチを意味している。
本発明のAβ1-42結合メンバーは、患者の(i)血漿中、(ii)CSF中、又は(iii)血漿及びCSF中のNfLのレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における対応するNfLのレベルと比較して減少させ得る。好ましくは、本発明のAβ1-42結合メンバーは、血漿及びCSF中の両方のNfLのレベルを減少させる。
患者の血漿中のNfLのレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。血漿NfLの典型的なレベル/濃度は、ADなどの神経変性疾患を有する患者で、同じ年齢の健康な個体と比較して増加する(参照により本明細書に援用される、Mattsson et al.(2017)JAMA Neurol. 74:557-566)。NfLの増加は、進行する神経軸索損傷の程度に比例し、そのため、典型的には、疾患の進行と共に経時的に増加する。AD対象における典型的なレベルは、26.9pg/mlの大きな標準偏差を伴って、平均で51.0pg/mlであり、併存疾患の存在、対象の年齢、及びサンプル採取並びにアッセイの技法によって変化し得る。結合メンバーによる治療前の血漿中のNfLの上昇が大きいほど、低減の機会がより大きくなる。好ましくは、結合メンバーによる治療後の患者の血漿NfLレベルにおける減少は、結合メンバーによる治療前の患者の血漿NfLレベルに対するなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、NfL、例えば血漿NfLのレベルを、前記結合メンバーによる治療の前の患者におけるNfLの(例えば、血漿)レベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも50%減少させる。
患者のCSF中のNfLのレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。CSFのNfLの典型的なレベル/濃度は、ADなどの神経変性疾患を有する患者で、同じ年齢の健康な個体と比較して増加する。NfLの増加は、進行する神経軸索損傷の程度に比例し、そのため、典型的には、疾患の進行と共に経時的に増加する。典型的には、治療前の患者のCSFのNfL濃度は、≧1ng/ml、≧800pg/ml、≧600pg/ml又は≧500pg/mlである。好ましくは、治療前の患者のCSFのNfL濃度は、≧600pg/mlである。AD対象における典型的なCSFのNfLレベルは、併存疾患の存在、対象の年齢、及びサンプル採取並びにアッセイの技法によって変化し得る。結合メンバーによる治療前のCSF中のNfLの上昇が大きいほど、低減の機会がより大きくなる。好ましくは、本発明の結合メンバーによる治療後の患者のCSFのNfLレベルにおける減少は、結合メンバーによる治療前の患者のNfL CSFレベルに対してなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、NfL、例えばCSFのNfLのレベルを、前記結合メンバーによる治療の前の患者におけるNfLの(例えば、CSF)レベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも50%減少させる。
NfLのレベルは、任意の適切な方法を使用して決定することができ、従来の技術は当該技術分野において公知である。非限定的な例として、NfLのレベルは、ELISA、ウエスタンブロット法、免疫細胞化学、免疫沈降法、アフィニティクロマトグラフィー、及び生化学的又は細胞ベースのアッセイなどのインビトロアッセイを使用して決定されてもよい。NfLのレベルはまた、バイオセンサーシステムにおいて、結合メンバー(例えば、NfLに特異的な抗体)を用いることによって、直接的に、例えば、血漿又はCSF中で測定されてもよく、結合メンバーは、本明細書に記載されるような検出用試薬で標識される。好ましくは、NfLのレベル(特に、血漿及び/又はCSF NfLレベル)は、ELISA、より好ましくはSIMOA-HD1を使用して決定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、NfLのレベル(例えば、血漿及び/又はCSFレベル)を減少させる。
非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、NfLのCSFレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのCSFレベルと比較して、少なくとも30%、好ましくは少なくとも50%減少させることができる。
さらなる非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、NfLの血漿レベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLの血漿レベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%減少させることができる。
本発明の結合メンバーは、典型的には、NfLのレベル(例えば、血漿及び/又はCSFレベル)を、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間以上、例えば、少なくとも15週間、少なくとも20週間又は少なくとも25週間にわたって減少させる。典型的には、本発明の結合メンバーは、NfLのレベル(例えば、血漿及び/又はCSFレベル)を、少なくとも10週間にわたって減少させる。
非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、NfLのCSFレベルを、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのCSFレベルと比較して、少なくとも30%、好ましくは少なくとも50%減少させることができる。
さらなる非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、NfLの血漿レベルを、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLの血漿レベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%減少させることができる。
pTau217における減少
本発明のAβ1-42結合メンバーによる治療（処置）はまた、患者におけるpTau217のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるpTau217のレベルと比較して減少させることができる。
タウは、主としてニューロンで発現される微小管関連タンパク質である。タウタンパク質は、いくつかのアイソフォームを構成し、チューブリン単量体の微小管への組み立てと細胞骨格及び軸索輸送の維持において重要な役割を果たす。フィラメント封入体中のタウタンパク質の特定のセットの凝集は、ADを含む多数の神経変性障害におけるニューロン内神経原線維変化の共通の特徴である。pTau217(トレオニン217でリン酸化されたタウ)の脳脊髄液(CSF)及び/又は血漿中への放出は、神経軸索損傷のバイオマーカーである。それゆえ、本明細書に記載されるように、本発明のAβ1-42結合メンバーによる治療は、したがって、神経軸索損傷、例えばADに関連するようなもの、並びに他の神経変性疾患若しくは障害に関連する神経軸索損傷、及び/又は神経軸索損傷をもたらすアミロイドーシスに関連する他の状態における、及び/又はそれらを予防することによる潜在的な治療有用性を有する。
本発明のAβ1-42結合メンバーは、患者の(i)血漿中、(ii)CSF中、又は(iii)血漿及びCSF中のpTau217のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における対応するpTau217のレベルと比較して減少させ得る。好ましくは、本発明のAβ1-42結合メンバーは、血漿中のpTau217のレベルを減少させる。
患者の血漿中のpTau217のレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。血漿pTau217の典型的なレベル/濃度は、ADなどの神経変性疾患を有する患者で、同じ年齢の健康な個体と比較して増加する(参照により本明細書に援用される、Janelictze et al.(2020)Nat Commun. 11:1683)。pTau217の増加は、進行する神経軸索損傷の程度に比例し、そのため、典型的には、疾患の進行と共に経時的に増加する。AD対象における典型的な血漿pTau217レベルは、併存疾患の存在、対象の年齢、及びサンプル採取並びにアッセイの技法によって変化し得る。結合メンバーによる治療前の血漿中のpTau217の上昇が大きいほど、低減の機会がより大きくなる。好ましくは、本発明の結合メンバーによる治療後の患者の血漿pTau217レベルにおける減少は、結合メンバーによる治療前の患者の血漿pTau217に対してなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、pTau217、例えば血漿pTau217のレベルを、前記結合メンバーによる治療の前の患者におけるpTau217の(例えば、血漿)レベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも35%、なおさらにより好ましくは少なくとも50%減少させる。
非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、pTau217、例えば血漿pTau217のレベルを、少なくとも30%減少させる。
さらなる非限定的な例として、典型的には、pTau217の血漿レベルは、健康な個体におけるレベルと比較してAD患者において4～8倍上昇し、本発明の結合メンバーは、pTau217の血漿レベルを約2～8倍減少させることができ、すなわち、pTau217を正常なレベルに向かって低下させることができる。
pTau217のレベルは、任意の適切な方法を使用して決定することができ、従来の技術は当該技術分野において公知である。非限定的な例として、pTau217のレベルは、ELISA、ウエスタンブロット法、免疫細胞化学、免疫沈降法、アフィニティクロマトグラフィー、及び生化学的又は細胞ベースのアッセイなどのインビトロアッセイを使用して決定されてもよい。pTau217のレベルはまた、バイオセンサーシステムにおいて、結合メンバー(例えば、pTau217に特異的な抗体)を用いることによって、直接的に、例えば、血漿又はCSF中で測定されてもよく、結合メンバーは、本明細書に記載されるような検出用試薬で標識される。好ましくは、pTau217のレベル(特に、血漿pTau217レベル)は、ELISAを使用して決定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、pTau217のレベル(例えば、血漿pTau217レベル)を減少させる。
本発明の結合メンバーは、典型的には、pTau217のレベル(例えば、血漿レベル)を、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間以上、例えば、少なくとも15週間、少なくとも20週間又は少なくとも25週間にわたって減少させる。典型的には、本発明の結合メンバーは、pTau217のレベル(例えば、血漿レベル)を、少なくとも10週間にわたって減少させる。
ニューログラニン(Ng)における減少
本発明のAβ1-42結合メンバーによる治療（処置）はまた、患者におけるNgのレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNgのレベルと比較して減少させることができる。
ニューログラニン(Ng)は、長期増強(long-term poterntiation)(一時的入力に応答する神経出力の神経出力における長期的変化)に関与する樹状タンパク質である。Ngの脳脊髄液(CSF)及び/又は血漿中への放出は、神経軸索損傷のバイオマーカーである。それゆえ、本明細書に記載されるように、本発明のAβ1-42結合メンバーによる治療は、したがって、神経軸索損傷、例えばADに関連するようなもの、並びに他の神経変性疾患若しくは障害に関連する神経軸索損傷、及び/又は神経軸索損傷をもたらすアミロイドーシスに関連する他の状態における、及び/又はそれらを予防することによる潜在的な治療有用性を有する。
本発明のAβ1-42結合メンバーは、患者の(i)血漿中、(ii)CSF中、又は(iii)血漿及びCSF中のNgのレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における対応するNgのレベルと比較して減少させ得る。好ましくは、本発明のAβ1-42結合メンバーは、CSF中のNgのレベルを減少させる。
患者のCSFのNgのレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。CSFのNgの典型的なレベル/濃度は、ADなどの神経変性疾患を有する患者で、同じ年齢の健康な個体と比較して増加する。Ngの増加は、進行する神経軸索損傷の程度に比例し、そのため、典型的には、疾患の進行と共に経時的に増加する。AD対象における典型的なCSFのNgレベルは、併存疾患の存在、対象の年齢、及びサンプル採取並びにアッセイの技法によって変化し得る。結合メンバーによる治療前のCSF中のNgの上昇が大きいほど、低減の機会がより大きくなる。好ましくは、本発明の結合メンバーによる治療後の患者のCSFのNgレベルにおける減少は、結合メンバーによる治療前の患者のCSFのNgレベルに対してなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、Ngレベルを、同様な年齢の健康な個体で見られるものに向かって減少させる。これは、神経損傷の低減の指標となろう。
Ngのレベルは、任意の適切な方法を使用して決定することができ、従来の技術は当該技術分野において公知である。非限定的な例として、ELISA、ウエスタンブロット法、免疫細胞化学、免疫沈降法、アフィニティクロマトグラフィー、及び生化学的又は細胞ベースのアッセイなどのインビトロアッセイを使用して決定されてもよい。Ngのレベルはまた、バイオセンサーシステムにおいて、結合メンバー(例えば、Ngに特異的な抗体)を用いることによって、直接的に、例えば、血漿又はCSF中で測定されてもよく、結合メンバーは、本明細書に記載されるような検出用試薬で標識される。好ましくは、Ngのレベル(特に、CSFのNgレベル)は、ELISAを使用して決定される。
アミロイドβ
本発明に係るAβ1-42結合メンバーは、血漿及び/又は脳脊髄液(CSF)中の可溶性Aβ1-42に結合して、それを沈殿させ、それによって、それぞれ、血漿中及び/又はCSF中の遊離Aβ1-42のレベルを低下させることができる。NfLレベルの減少(本明細書に記載されるような)と共に、これは、神経軸索損傷及びアミロイドーシスに関連するアルツハイマー病及び他の病態に対する新しい治療的アプローチを意味している。
本明細書で使用される場合、Aβ1-42に関連する「遊離」という用語は、典型的には、本発明の結合メンバー、特に、本明細書で定義されるような抗体に結合していないAβ1-42を指す。
本発明のAβ1-42結合メンバーは、患者の(i)血漿中、(ii)CSF中、又は(iii)血漿及びCSF中の遊離Aβ1-42のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における対応する遊離Aβ1-42のレベルと比較して減少させ得る。好ましくは、本発明のAβ1-42結合メンバーは、血漿及びCSF中の両方の遊離Aβ1-42のレベルを減少させる。
患者の血漿中の遊離Aβ1-42のレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。
血漿Aβ1-42の典型的なレベル/濃度は、ADなどの神経変性疾患を有する患者で、同じ年齢の健康な個体と比較して増加する。遊離Aβ1-42の増加は、進行する神経軸索損傷の程度に比例し、そのため、典型的には、疾患の進行と共に経時的に増加する。AD対象における典型的な血漿Aβ1-42レベルは、併存疾患の存在、対象の年齢、及びサンプル採取並びにアッセイの技法によって変化し得る。結合メンバーによる治療前の血漿中のAβ1-42の上昇が大きいほど、低減の機会がより大きくなる。好ましくは、本発明の結合メンバーによる治療後の患者の血漿Aβ1-42レベルにおける減少は、結合メンバーによる治療前の患者の血漿Aβ1-42に対してなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、遊離Aβ1-42、例えば血漿遊離Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療の前の患者における遊離Aβ1-42の(例えば、血漿)レベルと比較して、少なくとも60%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%以上減少させる。
患者のCSF中の遊離Aβ1-42のレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。CSFのAβ1-42の典型的なレベル/濃度は、ADなどの神経変性疾患を有する患者で、同じ年齢の健康な個体と比較して増加する。遊離Aβ1-42の増加は、進行する神経軸索損傷の程度に比例し、そのため、典型的には、疾患の進行と共に経時的に増加する。AD対象における典型的なCSFのAβ1-42レベルは、併存疾患の存在、対象の年齢、及びサンプル採取並びにアッセイの技法によって変化し得る。結合メンバーによる治療前のCSF中のAβ1-42の上昇が大きいほど、低減の機会がより大きくなる。好ましくは、本発明の結合メンバーによる治療後の患者のCSFのAβ1-42レベルにおける減少は、結合メンバーによる治療前の患者のCSFのAβ1-42レベルに対してなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、遊離Aβ1-42、例えばCSFの遊離Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療の前の患者における遊離Aβ1-42の(例えば、CSF)レベルと比較して、少なくとも30%、少なくとも40%、好ましくは少なくとも50%、より好ましくは少なくとも60%、より好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも75%、より好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、さらにより好ましくは少なくとも95%減少させる。
Aβ1-42の本発明の結合メンバーへの結合の結果として、結合されたAβ1-42の半減期は、遊離Aβ1-42のものよりも長い。その結果、遊離Aβ1-42のレベルは、本発明の結合メンバーによる治療後に減少し得るが、総Aβ1-42の量は増加し得る。
したがって、本発明のAβ1-42結合メンバーは、患者の(i)血漿中、(ii)CSF中、又は(iii)血漿及びCSF中の総Aβ1-42のレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における対応する総Aβ1-42のレベルと比較して増加させ得る。好ましくは、本発明のAβ1-42結合メンバーは、血漿及びCSF中の両方の総Aβ1-42のレベルを増加させる。
患者の血漿中の総Aβ1-42のレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。好ましくは、本発明の結合メンバーによる治療後の患者の血漿総Aβ1-42レベルにおける増加は、結合メンバーによる治療前の患者の総血漿Aβ1-42に対してなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、総Aβ1-42、例えば血漿総Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療の前の患者における総Aβ1-42の(例えば、血漿)レベルと比較して、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%以上増加させる。
患者のCSF中の総Aβ1-42のレベルは、結合メンバーによる治療前に決定され得る。好ましくは、本発明の結合メンバーによる治療後の患者のCSFの総Aβ1-42レベルにおける増加は、結合メンバーによる治療前の患者のCSFの総Aβ1-42に対してなど、相対的に測定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、総Aβ1-42、例えばCSFの総Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療の前の患者における総Aβ1-42の(例えば、CSF)レベルと比較して、少なくとも100%、少なくとも200%、少なくとも250%、少なくとも300%以上増加させる。
典型的には、本発明の結合メンバーによる治療は、患者の血漿及び/又はCSFのいずれかにおける(遊離及び/又は総)Aβ1-40のレベルに対して、結合メンバーによる治療前の対応するレベルのAβ1-40と比較して、効果を有さないか、又は最小限の効果を有する。
本発明は、例えばバイオセンサーシステム内で、本発明に係る結合メンバーを用いることによって、例えば血漿又はCSF中で、Aβ1-42及び/又はAβ1-40のレベルを直接測定することも伴ってもよい。例えば、ヒトAβ1-42及び/又はAβ1-40への結合を検出及び/又は測定する方法は、(i)前記結合メンバーをAβ1-42及び/又はAβ1-40に曝露することと、(ii)前記結合メンバーのAβ1-42及び/又はAβ1-40への結合を検出することとを含んでもよく、結合は、本明細書に記載される任意の方法又は検出可能な標識を使用して、検出される。Aβ1-42及び/又はAβ1-40は、単量体又はオリゴマーAβ1-42、好ましくは単量体Aβ1-42及び/又はAβ1-40であってもよい。(遊離及び/又は総)Aβ1-42及び/又はAβ1-40のレベルは、任意の適切な方法を使用して決定することができ、従来の技術は当該技術分野において公知である。非限定的な例として、(遊離及び/又は総)Aβ1-42及び/又はAβ1-40のレベルは、電気化学発光免疫測定法(ECLIA)、ELISA、ウエスタンブロット法、免疫細胞化学、免疫沈降法、アフィニティクロマトグラフィー、及び生化学的又は細胞ベースのアッセイなどのインビトロアッセイを使用して決定されてもよい。(遊離及び/又は総)Aβ1-42及び/又はAβ1-40のレベルはまた、バイオセンサーシステムにおいて、結合メンバー(例えば、(Aβ1-42及び/又はAβ1-40)に特異的な抗体)を用いることによって、直接的に、例えば、血漿又はCSF中で測定されてもよく、結合メンバーは、本明細書に記載されるような検出用試薬で標識される。好ましくは、(遊離及び/又は総)Aβ1-42及び/又はAβ1-40のレベル(特に、血漿及び/又はCSF(遊離及び/又は総)Aβ1-42及び/又はAβ1-40のレベル)は、ECLIAを使用して決定される。
本発明の結合メンバーは、典型的には、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、遊離Aβ1-42のレベル(例えば、血漿及び/又はCSFレベル)を減少させる。本発明の結合メンバーは、同じ間隔内で総Aβ1-42のレベル(例えば、血漿及び/又はCSF)を増加させ得る。
非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、遊離Aβ1-42のCSFレベルを、結合メンバーによる治療前の患者における遊離Aβ1-42のCSFレベルと比較して、少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80、さらにより好ましくは少なくとも90%減少させることができる。本発明の結合メンバーは、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、結合メンバーによる治療前の患者における総Aβ1-42のCSFレベルと比較して、総Aβ1-42のCSFレベルを少なくとも200%増加させ得る。
さらなる非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、遊離Aβ1-42の血漿レベルを、結合メンバーによる治療前の患者における遊離Aβ1-42の血漿レベルと比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%減少させることができる。本発明の結合メンバーは、結合メンバーによる治療後の3～20週以内に、5～20週以内に、好ましくは、8～16週以内に、より好ましくは12週以内に、さらにより好ましくは3週以内に、結合メンバーによる治療前の患者における総Aβ1-42の血漿レベルと比較して、総Aβ1-42の血漿レベルを少なくとも200%増加させ得る。
本発明の結合メンバーは、遊離Aβ1-42のレベル(例えば、血漿及び/又はCSFレベル)を、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間以上、例えば、少なくとも15週間、少なくとも20週間又は少なくとも25週間にわたって減少させる。典型的には、本発明の結合メンバーは、遊離Aβ1-42のレベル(例えば、血漿及び/又はCSFレベル)を、少なくとも10週間にわたって減少させる。本発明の結合メンバーは、総Aβ1-42のレベル(例えば、血漿及び/又はCSF)を、同じ間隔の間増加させ得る。
さらなる非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、遊離Aβ1-42のCSFレベルを、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間、結合メンバーによる治療前の患者における遊離Aβ1-42のCSFレベルと比較して、少なくとも50%、好ましくは少なくとも70%、より好ましくは少なくとも80%、さらにより好ましくは少なくとも90%減少させ得る。本発明の結合メンバーは、総Aβ1-42のCSFレベルを、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間、結合メンバーによる治療前の患者における総Aβ1-42のCSFレベルと比較して、少なくとも200%増加させ得る。
さらなる非限定的な例として、本発明の結合メンバーは、遊離Aβ1-42の血漿レベルを、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間、結合メンバーによる治療前の患者における遊離Aβ1-42の血漿レベルと比較して、少なくとも70%、好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも90%減少させ得る。本発明の結合メンバーは、総Aβ1-42の血漿レベルを、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間、結合メンバーによる治療前の患者における総Aβ1-42の血漿レベルと比較して、少なくとも200%増加させ得る。
その他のバイオマーカー
神経軸索損傷及び/若しくはアミロイドーシス、又は神経軸索損傷及び/若しくはアミロイドーシスに関連する疾患又は障害についてのその他のマーカーに対する本発明の結合メンバーによる治療の効果もまた、本発明に従って測定又は監視することができる。代替的に及び/又は加えて、健康な神経軸索、神経保護状態及び/又は抗アミロイド形成状態を示しているその他のバイオマーカーに対する本発明の結合メンバーによる治療の効果もまた、本発明に従って測定又は監視することができる。
本発明に従って測定又は監視することができるその他のバイオマーカーの非限定的な例としては、pTau181及びtTauが挙げられる。結合メンバーは、治療前と比較して、結合メンバーによる治療後のpTau181及びtTauなどのその他のバイオマーカーのレベル(例えば、血漿及び/又はCSF)に対して効果を有さないか、又は最小限の効果を有し得る。
アミロイド関連画像異常(ARIA)
アミロイド関連画像異常(ARIA)は、従来のアミロイド修飾療法に関連して、アルツハイマー病の患者のニューロイメージングで見られる異常な差異である。ARIAには2種類:ARIA-E及びARIA-Hがある。
ARIA-Eは、血液脳関門の緊密な接合部の破壊とそれに続く体液の漏出及び蓄積を伴う脳浮腫によって特徴付けられる。ARIA-Eは、水抑制反転回復法(fluid-attenuated inversion recovery(FLAIR))での脳溝液及び/又は血管原性浮腫(VE)の証拠を特定することができる磁気共鳴画像診断(MRI)によって検出することができる。症状は体液蓄積の部位及び重症度に応じて異なる場合があり、精神状態の変化、頭痛、嘔吐/吐き気、及び歩行障害が挙げられる。
ARIA-Hは、ヘモシリデン沈着症を伴うことが多い、脳微小出血(mH)によって特徴付けられる。これらは、脳アミロイドアンジオパチー（CAA）のホールマークとしての、T2*強調グラディエントエコー(T2*-GRE)、又は磁化率強調画像法(SWI)でヘモシリデン沈着物及び脳表シデローシスのシグナルによって特徴付けられる小さな丸い低強度の病変として特定することができる。mHは、≦10mmと定義する場合も、≦5mmと定義する場合もある。
典型的には、本発明の結合メンバーによる治療（処置）は、ARIA-E及び/又はARIA-Hのいずれかに関して、好ましくはARIA-E及びARIA-Hの両方に関して、いかなるARIAの発生も増加をもたらさない。
非限定的な例として、本発明の結合メンバーによって治療された患者は、少なくとも5週間、好ましくは少なくとも10週間、より好ましくは少なくとも12週間以上、例えば、少なくとも15週間、少なくとも20週間、少なくとも25週間にわたって、ARIA-E及び/又はARIA-Hの、好ましくはARIA-E及びARIA-Hの両方の発生の増加を示さない可能性がある。
療法及びスクリーニング
本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法を提供し、本方法は、治療有効量の、ヒトAβ1-42に選択的に結合する結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、
結合メンバーは、患者におけるNfLのレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる。
本発明は、患者において神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、ヒトAβ1-42に選択的に結合する結合メンバーを提供し、本方法は、治療有効量の結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、結合メンバーは、患者におけるNfLのレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる。
本発明は、ヒトAβ1-42に選択的に結合する結合メンバーの、患者において神経軸索損傷を予防する方法のための医薬品の製造における使用を提供し、本方法は、治療有効量の結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、結合メンバーは、患者におけるNfLのレベルを、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる。
本明細書で使用される「治療する」又は「治療すること」という用語は、予防的処置(例えば、神経軸索損傷の発症を防ぐために)並びに是正的処置(神経軸索損傷に既に罹患している対象の処置)を包含する。好ましくは、本明細書で使用される「治療する」又は「治療すること」という用語は、是正的処置を意味する。「治療する」又は「治療すること」という用語は、神経軸索損傷、その症状及びそれに関連する疾患/障害の両方を治療（処置）することを包含する。いくつかの実施形態では、「治療する」又は「治療すること」という用語は、神経軸索損傷の症状を指す。一実施形態では、「治療」は、本明細書に記載されるような患者のNfLレベルの低下を提供することと定義されてもよい。例えば、Aβ1-42による治療後に、阻害剤による治療前の患者の血漿及び/又はCSFのNfLレベルと比較して、好ましくは、Aβ1-42結合メンバーによる治療後8～16週以内に(例えば、本明細書により詳細に記載されるように)、患者の血漿NfLレベルを、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%減少させてもよく、及び/又は患者のCSFのNfLレベルを、少なくとも30%、好ましくは少なくとも50%減少させ得る。
したがって、Aβ1-42結合メンバー(本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアント)は、対象に、治療有効量又は予防有効量で投与されてもよい。
「治療有効量」は、さらなる神経軸索損傷を予防する(又は神経軸索損傷若しくはその症状又はそれに関連する疾患を治療する)ために、単独で若しくは組み合わせて患者に投与する場合に、神経軸索損傷、若しくはその症状、又はそれに関連する疾患のそのような治療を提供するのに十分であるAβ1-42結合メンバーの任意の量である。「予防有効量」は、単独で若しくは組み合わせて対象に投与する場合に、神経軸索損傷(若しくはその症状、又はそれに関連する疾患)の発症又は再発を阻害するか遅延させるAβ1-42結合メンバーの任意の量である。いくつかの実施形態では、予防有効量は、神経軸索損傷の発症又は再発を完全に予防する。発症を「阻害すること」は、神経軸索損傷発症(若しくはその症状、又はそれに関連する疾患)の可能性を減らすか、又は発症を完全に予防することのいずれかを意味する。(特に、Aβ1-42結合メンバーが、本発明の抗体、特にMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントである場合の)治療有効量及び/又は予防有効量の例は、好ましくは、4週ごとに1回の頻度で投与される(例えば、本明細書により詳細に記載されるように)、200mg、300mg、900mg又は1800mgである。
「対象」、「個体」及び「患者」という用語は、哺乳動物の対象を指すために、本明細書では互換的に使用される。一般に、患者はヒトであり得、言い換えれば、一実施形態では、「患者」はヒトである。患者は、以前に、神経軸索損傷発症(若しくはその症状、又はそれに関連する疾患)を有すると診断されていなくともよい。或いは、患者は、以前に、神経軸索損傷発症(若しくはその症状、又はそれに関連する疾患)を有すると診断されていてもよい。患者は、疾患リスク因子を示すような患者、又は神経軸索損傷発症(若しくはその症状、又はそれに関連する疾患)に対して無症候性である患者であってもよい。患者は、神経軸索損傷発症(若しくはその症状、又はそれに関連する疾患)に罹患しているか、又はその発症のリスクがある患者であってもよい。
投与の経路は、経口、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、直腸、膣内、吸入、局所、又はそれらの組合せから選択され得る。好ましくは、投与の経路は、静脈内又は皮下である。したがって、Aβ1-42結合メンバーは、本発明の方法において、患者に静脈内又は皮下投与され得る。
上記のように、本発明は、神経軸索損傷の予防を提供し、したがって、ADなどの神経軸索損傷に関連する疾患における神経軸索損傷の治療を提供する。
「治療前」という用語は、本明細書では「ベースライン」という用語と互換的に使用されてもよく、後者は、治療開始前の少し前(又は直前の)時点を意味する。
NfL及び本明細書に言及されるその他の分子若しくはマーカーのいずれか(例えば、遊離Aβ1-42)のレベルは、任意の適切な手段によって測定されてもよく、例及び好ましい手段は、本明細書に記載されている。非限定的な例として、Aβ1-42結合メンバーは、Aβ1-42結合メンバーによる治療後の8～16週以内に(好ましくは、12週以内、より好ましくは3週以内に)患者のNfLレベルを減少させることができる。言い換えれば、Aβ1-42結合メンバーの投与は、投与後8～16週以内に患者のNfLのレベルにおける減少(例えば、低下)を提供する。好ましくは、Aβ1-42結合メンバーの投与は、投与後12週以内に、さらにより好ましくは、投与後3週以内に、患者のNfLのレベルにおける減少(例えば、低下)を提供することができる。
Aβ1-42結合メンバーは、8～16週以内に(好ましくは、12週以内、より好ましくは10週以内、さらにより好ましくは5週以内に)、ベースラインからの患者のNfLレベルを減少させることができる。言い換えれば、Aβ1-42結合メンバーの投与は、8～16週以内にベースラインからの患者のNfLのレベルにおける減少(例えば、低下)を提供する。好ましくは、Aβ1-42結合メンバーの投与は、12週以内に、より好ましくは10週以内に、さらにより好ましくは5週以内にベースラインからの患者のNfLのレベルにおける減少(例えば、低下)を提供することができる。
NfL又はその他の分子若しくはマーカーのうちのいずれかの減少(例えば、低下)は、治療後及び/又は治療中に、数週間又は数ヶ月間にわたって持続され得る(例えば、維持され得る)。
Aβ1-42結合メンバーは、患者におけるNfLを少なくとも16週間減少させることができる。例えば、Aβ1-42結合メンバーの投与は、患者におけるNfLのレベルの減少を、少なくとも5、10、12、16、18、20、22、24、38、32、36、又は40週間(例えば、持続的に)提供し得る。例えば、Aβ1-42結合メンバーの投与は、患者におけるNfLのレベルの減少を、少なくとも5週間(例えば、持続的に)提供してもよい。Aβ1-42結合メンバーの投与は、患者におけるNfLのレベルの減少を、少なくとも10週間(例えば、持続的に)提供してもよい。例えば、Aβ1-42結合メンバーの投与は、患者におけるNfLのレベルの減少を、少なくとも20週間(例えば、持続的に)提供してもよい。
本発明の方法及び結合メンバーは、神経軸索損傷の予防における有用性を有し、したがって、ADなどの神経変性疾患に関連する神経軸索損傷の治療において有用性を有する。本明細書で使用される「神経軸索損傷」という用語は、軸索の切断(即時的及び遅延的二次切断の両方)、軸索細胞骨格の破壊、軸索輸送の中断、進行性腫脹及び変性を包含する。この損傷は、組織学的分析又はその他の適切なイメージング手法を通して観察することができる。加えて、MRI及びCATスキャンなどの標準的な臨床イメージング手法を用いて神経軸索損傷を検出することができ、そのような手法は当該技術分野において日常的である。
加えて、本発明の方法及び結合メンバーは、神経軸索損傷の症状の治療における有用性を有する。そのような症状の非限定的な例としては、精神状態の変化、頭痛、嘔吐/吐き気、及び歩行障害が挙げられる。
神経軸索損傷は、アルツハイマー病を含む多数の神経変性疾患及び障害に関連している。したがって、本発明の方法及び結合メンバーは、神経軸索損傷に関連する疾患及び障害(神経軸索損傷によって少なくとも部分的に引き起こされる疾患/障害を含む)の治療において有用性を有する。好ましくは、本発明の方法及び結合メンバーは、ADの治療において、特に好ましくは、軽症から中等症の(mild-to-moderate)AD及び/又は発症前(pre-symptomatic)AD(前臨床期(preclinical)ADとも称される)の治療において有用性を有する。本発明の方法及び結合メンバーは、ADに起因する軽度認知障害(MCI)の治療において有用性を有することができる。
ADは、Mckhannら(Alzheimers Dement. 2011 May; 7(3):263-269)及びAlbertら(Alzheimers Dement. 2011 May; 7(3):270-279)(これらの各々は、参照によりその全体が本明細書に援用される)で設定された基準を使用して、軽症から中等症のADに分類することができる。簡単に言うと、軽症から中等症のADは、(i)患者の認知の変化に関する懸念があること、(ii)1つ以上の認知領域の障害(記憶、実行機能、注意力、言語、及び視覚空間能力を含む)があること、(iii)機能的能力の独立性を維持しながら複雑な機能的作業を実行する上で軽度の問題があること、及び(iv)認知症がないことによって特徴付けることができる。ADの軽症/中等症/重症への分類は、標準的な臨床診断であり、「軽症から中等症のAD」という用語の意味は、当業者には容易に理解されるであろう。
国立衛生研究所及びアルツハイマー病協会(NIH-AA)ガイドラインによれば、発症前ADは、アミロイド蓄積及び他の神経細胞の変化を含む、患者の脳における変化に基づいて診断され得るが、前記患者においては、重大な臨床症状はまだ明らかではない。
NIH-AAによれば、軽度認知障害(MCI)は、その人の年齢や教育を鑑みて通常であるものよりは大きいが、その人の自立を妨げない、記憶及び/又はその他の思考の問題の症状であると定義される。MCIの診断は、典型的には、以下のうちの全てを必要とする:(i)以前の機能と比較して認知の変化に関する懸念があること、(ii)記憶や問題解決のような1つ以上の認知機能障害があり、その人の年齢や教育を鑑みて予想されるものよりも高いこと(MCIからAD認知症へと進行する人々の間では、記憶は最も一般的に損なわれる機能である)、(iii)日常生活で独立して機能する能力を維持しているが、いくつかの複雑な作業は以前よりも困難になる可能性があること、及び(iv)認知症とは言えないこと。長期的な認知評価を実施して、進行性の低下の証拠を得ることができる。MCIがADによるものであり、他の脳疾患、投薬、うつ病、大きな生活変化などの他の原因によるものではないことを確認するために、追加の診断テストを実施することがある。
本発明はまた、本明細書で定義されるような治療の方法の有効性を評価する方法を提供し、本方法は、結合メンバーによる治療前及び結合メンバーによる治療後の患者におけるNfLのレベルを決定することを含み、治療の方法は、患者におけるNfLのレベルが、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLレベルと比較して結合メンバーによる治療後に減少している場合に有効である。NfLレベルにおける減少は、本明細書に記載される通りであり得る。非限定的な例として、本発明の治療は、患者の血漿中のNfLのレベルが結合メンバーによる治療後に減少される場合有効と見なされることができ、任意選択的に、NfLの血漿レベルにおける減少は、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%の減少である。さらなる非限定的な例として、本発明の治療は、患者のCSF中のNfLのレベルが結合メンバーによる治療後に減少される場合有効と見なされることができ、任意選択的に、NfLのCSFレベルにおける減少は、少なくとも30%、好ましくは少なくとも50%の減少である。
本発明の治療の有効性はまた、本明細書に記載されるその他の分子/マーカーのいずれかのレベルを同様な方法で評価することによって決定されてもよい。例えば、本明細書で定義されるような治療の方法の有効性を評価するためのそのような方法は、結合メンバーによる治療前の、及び結合メンバーによる治療後の遊離Aβ1-42(血漿及び/又はCSF中)のレベルを決定することを含んでもよく、治療の方法は、患者における遊離Aβ1-42(血漿及び/又はCSF中)のレベルが、結合メンバーによる治療前の患者における遊離Aβ1-42(血漿及び/又はCSF中)のレベルと比較して、結合メンバーによる治療後に減少される場合に有効である。その他の分子/マーカーのいずれか(例えば、遊離Aβ1-42)のレベルにおける減少/増加は、本明細書に記載される通りであり得る。或いは、又はそれに加えて、本発明の治療の有効性はまた、神経軸索損傷(若しくはその症状又は関連する疾患)の成功した治療の他の臨床指標を評価することによって決定されてもよい。例えば、本発明がADを治療するために使用される場合、本発明の結合メンバーによって治療されていない個体と比較してのADの臨床症状の任意の低減(本明細書に記載されるものを含む)、及び/又はADのより重症なクラスのADへの進行の緩慢化を、NfLレベル(及び/又は本明細書のその他の分子/マーカーのいずれかの任意のレベル)を評価することと組み合わせて、治療が有効であるかどうかを決定してもよい。
本発明の治療の有効性を決定する方法は、NfLのレベルを、本発明のその他の分子/マーカーのいずれか(特に、遊離Aβ1-42(血漿及び/又はCSF中))のレベルを評価することと組み合わせて評価することを伴ってもよい。
本発明の方法は、アミロイド陽性である患者に対して行うことができる。本発明の方法は、(i)アミロイド陽性(A+);(ii)アミロイド陽性(A+)且つタウ陰性(T-);(iii)アミロイド陽性(A+)且つ神経変性陰性(N-);(iv)アミロイド陽性(A+)、タウ陰性(T-)且つ神経変性陰性(N-);(v)アミロイド陽性(A+)且つタウ陽性(T+);(vi)アミロイド陽性(A+)且つ神経変性陽性(N+);(vii)アミロイド陽性(A+)、タウ陽性(T+)且つ神経変性陽性(N+);(viii)アミロイド陽性(A+)、タウ陽性(T+)且つ神経変性陰性(N-);又は(ix)アミロイド陽性(A+)、タウ陰性(T-)且つ神経変性陽性(N+)の患者で行い得る。アミロイド/タウ/神経変性陽性である患者は、本明細書では、陽性アミロイド/タウ/神経変性状態を有する患者と互換的に称されてもよい。同様に、アミロイド/タウ/神経変性陰性の患者は、本明細書では、陰性アミロイド/タウ/神経変性状態を有する患者と互換的に称されてもよい。
したがって、本発明の方法は、患者をアミロイド陽性と特定する1つ以上のステップをさらに含んでもよい。本発明の方法は、(i)アミロイド陽性(A+);(ii)アミロイド陽性(A+)且つタウ陰性(T-);(iii)アミロイド陽性(A+)且つ神経変性陰性(N-);(iv)アミロイド陽性(A+)、タウ陰性(T-)且つ神経変性陰性(N-);(v)アミロイド陽性(A+)且つタウ陽性(T+);(vi)アミロイド陽性(A+)且つ神経変性陽性(N+);(vii)アミロイド陽性(A+)、タウ陽性(T+)且つ神経変性陽性(N+);(viii)アミロイド陽性(A+)、タウ陽性(T+)且つ神経変性陰性(N-);又は(ix)アミロイド陽性(A+)、タウ陰性(T-)且つ神経変性陽性(N+)である患者を特定する1つ以上のステップを含んでもよい。
患者がアミロイド状態であるか、タウ状態であるか、及び/又は神経変性状態であるかの評価は、典型的には、アルツハイマー病についての診断ガイドライン、具体的にはCummings in Alzheimer's & Dementia(2019)15:172-178(参照によって、特に表1及び2を参照することによって、その全体が本明細書に援用される)、及びJack et al.(Neurology(2016)87(5):539-547、また参照により、その全体が本明細書に援用される)に記載されるようなNational Institute on Aging's Alzheimer's Association(NIA-AA)Research Framework's Amyloid, Tau, Neurodegeneration(ATN)分類に従って行われる。したがって、患者のアミロイド状態は、CSFマーカー及び/又はイメージングマーカーを使用して決定することができ、任意選択的に、アミロイドについてのCSFマーカーはCSFのAβ1-42であり、及び/又はアミロイドについてのイメージングマーカーは、アミロイドイメージングである。患者のアミロイド状態を決定する他の手段もまた使用されてもよい。例えば、アミロイドの血漿マーカーが、本発明に従って使用されてもよい。アミロイドについてのさらなるマーカーが開発されている限り、これらもまた、本発明による治療に好適な患者を特定するために、患者のアミロイド状態を決定するために使用されてもよい。
患者のタウ状態は、CSFマーカー及び/又はイメージングマーカーを使用して決定することができ、任意選択的に、アミロイドについてのタウマーカーは、CSFのリン酸化タウ(p-タウ)であり、及び/又はタウについてのイメージングマーカーは、タウイメージング、例えば、タウ陽電子放出断層撮影(PET)である。患者の神経変性状態は、CSFマーカー及び/又はイメージングマーカーを使用して決定することができ、任意選択的に、神経変性についてのCSFマーカーは、CSFの総タウ(tTau又はt-タウ)であり、及び/又は神経変性についてのイメージングは、磁気共鳴画像診断(MRI)上の萎縮又はフルオロデオキシグルコース(FDG)PETである。CSF及び/又はイメージングマーカーの選択は、アミロイド、タウ、及び神経変性の各々に対して独立して選択されてもよい。誤解を避けるために、それは、そのようなCSF及び/又はイメージングマーカーを使用して、患者のアミロイド状態、タウ状態、及び/又は神経変性状態を決定するための、したがって、本発明による治療に好適な患者を特定するための、無理な負担なく、当業者の通常の日常業務の十分に範囲内である(例えば、Alzheimer's & Dementia(2019)15:172-178に記載されているように)。非限定的な例として、健康な対照/参照集団に基づく95パーセンタイル値を、陽性若しくは陰性アミロイド状態、タウ状態、及び/又は神経変性状態を決定するためのカットオフ値として使用し得る。代替アプローチは、典型的なAD型認知症に見られる(最も通常の)10パーセンタイル値に基づいて、カットオフ点を選択することであり得る。ADの患者を診断する方法のさらなる考察、したがって、本発明から恩恵を受ける患者として診断する方法は、J. Alzheimers Dis.(2017)57(3):645-665(参照によりその全体が、本明細書に援用される)で見出される。認知及び/又は機能評価を含むその他の日常的な診断/スクリーニング基準もまた使用されてもよい。非限定的な例として、軽症から中等症のADについての日常的診断/スクリーニング基準は、ADについてのミニメンタルステート検査(Mini-Mental State Exam(MMSE))での16～26のスコア、及び/又は≦4のローゼン改変ハチンスキー虚血スコア(Rosen Modified Hachinski Ischemic score)を含む。また、これらの例示的方法は、当業者の日常的な実施の範囲内である。
本発明はまた、患者を本発明の治療に好適であると特定する方法(また、本発明の治療に好適であるとスクリーニングする方法と互換的に称される)を提供し、本方法は、結合メンバーによる治療前の患者におけるNfLのレベルを決定することを含み、患者が:(i)結合メンバーによる治療前に、≧20pg/ml、≧15pg/ml、≧12pg/ml又は≧10pg/ml、好ましくは≧15pg/mlの血漿NfL濃度、及び/又は(ii)結合メンバーによる治療前に≧1ng/ml、≧800pg/ml、≧600pg/ml又は≧500pg/ml、好ましくは≧600pg/mlを有する場合に、患者は治療の方法に好適であると特定される。
患者を本発明の治療に好適であると特定することはまた、本明細書に記載のその他の分子/マーカーのうちのいずれかのレベルを同様な方法で評価することによって決定されてもよい。例えば、患者を本明細書で定義されるような治療の方法に好適であると特定するためのそのような方法は、結合メンバーによる治療前の患者における遊離Aβb1-42(血漿及び/又はCSF中)のレベルを決定することを含んでもよく、遊離Aβ1-42(血漿及び/又はCSF中)のレベルが、本明細書に記載されるようなベースラインを上回る場合、患者は治療に好適であると特定される。その他の分子/マーカーのいずれか(例えば、遊離Aβ1-42)のベースライン/治療前レベルは、本明細粗に記載される通りであり得る。非限定的な例として、患者が、Innogenetics社の研究使用限定(RUO)酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用して測定されたような≦約550pg/mL若しくは≦550ng/LのCSF中の治療前のAβ1-42のレベル、又はその他の入手可能なアッセイを使用して対応するAβ1-42レベル(カットオフ値は使用されるアッセイで変化してもよい)を有する場合、患者は本発明による治療に好適であり得る。≦約550pg/mL若しくは≦550ng/LのCSF中のAβ1-42のレベル(Innogenetics社のRUO ELISAを使用する)は、高いアミロイドプラーク負担を示し、すなわち、患者がアミロイド陽性(A+)を示す。これらのカットオフ値又は閾値は、治療のために軽症から中等症のADの患者を特定するために有用であり得るが、適切なカットオフ値/閾値は、治療される患者集団、例えば、発症前/前臨床期のAD又はADも有するダウン症候群(DS)を有する個体に応じて変化する可能性がある。本明細書に記載されているものなどの標準的な手法を用いてアミロイド/Aβ1-42を測定し、異なるAD患者集団について診断することが公知のカットオフ値/閾値に基づいて本発明による治療に好適な患者を特定することは、臨床医の日常的な技能の範囲内である。
或いは、又はそれに加えて、患者を本発明の治療に好適であると特定することはまた、神経軸索損傷(若しくはその症状又は関連する疾患)のその他の臨床指標を評価することによって評価されてもよい。例えば、本発明がADを治療するために使用される場合、ADの患者の臨床症状の臨床医の分類(本明細書に記載されるような標準的な臨床分類/分類の基準を使用する)は、患者が治療に好適であるかどうかを判定するために、NfLレベル(及び/又は本明細書のその他の分子/マーカーのいずれかの任意のレベル)を評価することと組み合わせて使用されてもよい。
特に、本発明は、結合メンバーによる治療前に、好適なマーカー(例えば、CSFマーカー、血漿マーカー及び/又はイメージングマーカー)を使用して患者のアミロイド状態を評価することを含む、患者が本発明による治療に好適であると特定する方法を提供し、患者は、患者のアミロイド状態が陽性である場合、本発明による治療に好適であると特定される。前記特定方法は、さらに、結合メンバーによる治療前の患者の(i)タウ状態、(ii)神経変性状態、又は(iii)タウ状態と神経変性状態を評価することを含んでもよく、CSFマーカー及び/又はイメージングマーカーは、タウ及び/又は神経変性に対して独立して選択され、患者が、(i)アミロイド陽性(A+);(ii)アミロイド陽性(A+)且つタウ陰性(T-);(iii)アミロイド陽性(A+)且つ神経変性陰性(N-);(iv)アミロイド陽性(A+)、タウ陰性(T-)且つ神経変性陰性(N-);(v)アミロイド陽性(A+)且つタウ陽性(T+);(vi)アミロイド陽性(A+)且つ神経変性陽性(N+);(vii)アミロイド陽性(A+)、タウ陽性(T+)且つ神経変性陽性(N+);(viii)アミロイド陽性(A+)、タウ陽性(T+)且つ神経変性陰性(N-);又は(ix)アミロイド陽性(A+)、タウ陰性(T-)且つ神経変性陽性(N+)である場合、患者は治療の方法に好適であると特定される。
患者のアミロイド状態、タウ状態及び/又は神経変性状態がどのようであるかの評価は、本明細書に記載されるように行われる。アミロイド、タウ及び神経変性についてのCSF及びイメージングマーカーは、本明細書に記載されている。
患者を本発明の治療に好適であると特定する方法は、NfLのレベルを、本発明のその他の分子/マーカーのいずれか(特に、遊離Aβ1-42(血漿及び/又はCSF中))のレベルを評価することと組み合わせて、及び/又はADについての任意の他の標準的なマーカー若しくは評価と組み合わせて評価することを伴ってもよい。
キット
本発明は、(i)ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する第1の結合メンバーと(ii)NfLに特異的に結合する第2の結合メンバーとを含むキットをさらに提供する。典型的には、第1の結合メンバーは、本明細書で定義されるような本発明の抗体、好ましくはMEDI1814/Abet0380-GL又はAbet0380抗体若しくはその機能的バリアントである。典型的には、第2の結合メンバー(NfLに特異的に結合する)は、抗体である。
第1の結合メンバー及び/又は第2の結合メンバーを本明細書に記載されるような検出試薬を使用して標識して、サンプル中のその反応性を判定できるようにしてもよい。さらにAβ1-42に選択的に結合する(第1の)結合メンバー及び/又はNfLに特異的に結合する(第2の)結合メンバーは、固体担体に付着していても又はしていなくてもよい。
キットの構成要素は、一般に無菌であり、バイアル又はその他の容器内に密封される。キットは、本明細書に記載されるような診断分析又はその他の方法で用いてもよい。
キットは、例えば、本発明に係る方法などの方法における、構成要素の使用説明書を含有してもよい。このような方法の実施を助け又は可能にする補助的材料を、本発明のキットに含めてもよい。補助的材料としては、Aβ1-42に選択的に結合する(第1の)結合メンバーと結合する第3の異なる結合メンバー及び/又はNfLに特異的に結合する(第2の)結合メンバーに結合する第4の異なる結合メンバーが挙げられる。典型的には、第3及び第4の結合メンバーのいずれか又は両方が抗体であり、各々が任意選択的に、本明細書に記載されるような検出薬剤(例えば、蛍光標識、放射性同位体又は酵素)とコンジュゲートすることができる。抗体ベースのキットは、免疫沈降法を実施するためのビーズもまた含んでもよい。
キットの各構成要素は、一般にそれ自身の適切な容器内にある。したがってこれらのキットは、一般に、各構成要素(存在する結合メンバー)に適した別個の容器を含む。さらにキットは、アッセイを実施して、アッセイ実施から得られるデータを解釈して分析する方法のための使用説明書を含んでもよい。
配列相同性
限定するものではないが、グローバル法、ローカル法、及びハイブリッド法、例えば、セグメントアプローチ法などを含む様々な配列アライメント法のいずれかを用いて、パーセント同一性を決定することができる。パーセント同一性を決定するためのプロトコルは、当業者の通常の手法の範囲内である。グローバル法は、配列を分子の初めから終わりまで整列させ、個々の残基ペアのスコアを合計することによって、及びギャップペナルティを与えることによって最良のアライメントを決定する。非限定的な方法としては、例えば、クラスタルダブル(CLUSTAL W)、(例えば、Julie D. Thompson et al., CLUSTAL W:Improving the Sensitivity of Progressive Multiple Sequence Alignment Through Sequence Weighting, Position-Specific Gap Penalties and Weight Matrix Choice, 22(22)Nucleic Acids Research 4673-4680(1994)を参照されたい);及び反復改良法(例えば、Osamu Gotoh, Significant Improvement in Accuracy of Multiple Protein. Sequence Alignments by Iterative Refinement as Assessed by Reference to Structural Alignments, 264(4) J.MoI.Biol. 823-838(1996)を参照されたい)が挙げられる。ローカル法は、入力配列の全てによって共有される1つ以上の保存モチーフを特定することによって、配列を整列させる。非限定的な方法としては、例えば、Match-box、(例えば、Eric Depiereux and Ernest Feytmans, Match-Box: A Fundamentally New Algorithm for the Simultaneous Alignment of Several Protein Sequences, 8(5)CABIOS 501 -509(1992)を参照されたい);ギブスサンプリング(Gibbs sampling)、(例えば、C .E. Lawrence et al., Detecting Subtle Sequence Signals: A Gibbs Sampling Strategy for Multiple Alignment, 262(5131 )Science 208-214(1993)を参照されたい);Align-M、(例えば、Ivo Van WaIIe et al., Align-M-A New Algorithm for Multiple Alignment of Highly Divergent Sequences, 20(9)Bioinformatics: 1428-1435(2004)を参照されたい)が挙げられる。
したがって、パーセント配列同一性は、従来の方法によって決定される。例えば、Altschul et al., Bull. Math. Bio. 48:603-16, 1986及びHenikoff and Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-19,1992を参照されたい。簡単に言うと、以下の示すように(アミノ酸は、標準的な1文字コードで示されている)、10のギャップオープンペナルティ、1のギャップエクステンションペナルティ、及びHenikoff and Henikof(ibid.)の「blosum 62」スコアリングマトリックスを使用して、アライメントスコアを最適化するように2つのアミノ酸配列を整列させる。
2つ以上の核酸配列若しくはアミノ酸配列間の「パーセント配列同一性」は、配列によって共有される同一の位置の数の関数である。したがって、%同一性は、同一のヌクレオチド/アミノ酸の数をヌクレオチド/アミノ酸の総数で割って、100を掛けることによって計算することができる。%配列同一性の計算はまた、ギャップの数、及び2つ以上の配列のアライメントを最適化するために導入される必要がある各ギャップの長さを考慮に入れてもよい。配列比較及び2つ以上の配列間のパーセント同一性の決定は、当業者は熟知しているBLASTなどの特定の数学的アルゴリズムを使用して実行することができる。
配列同一性を決定するためのアライメントスコア
Figure 2023531069000002
次いで、パーセント同一性を下記の通り計算する
同じ一致の総数 ×100
［より長い配列の長さ+2つの配列
をアライメントするためにより長い
配列に導入されたギャップの数］
実質的に相同なポリペプチドを、1つ以上のアミノ酸置換、欠失又は付加を有するものとして特徴付ける。これらの変化は、好ましくは小さなものであり、これは、保存的アミノ酸置換(本明細書に記載されるような)及びポリペプチドの折り畳み又は活性に大きく影響しない他の置換;典型的には、1～約30のアミノ酸の小さな欠失;及びアミノ末端メチオニン残基、最大約20～25残基の小さなリンカーペプチド、又はアフィニティタグなどの小さなアミノ末端若しくはカルボキシル末端の伸長である。
20の標準的アミノ酸に加えて、非標準的アミノ酸(4-ヒドロキシプロリン、6-N-メチルリジン、2-アミノイソ酪酸、イソバリン、及びα-メチルセリンなど)が、本発明のポリペプチドのアミノ酸残基に置き換わってもよい。限られた数の非保存的アミノ酸、遺伝子コードによってコードされないアミノ酸、及び非天然アミノ酸が、ポリペプチドアミノ酸残基に置き換わってもよい。本発明のポリペプチドはまた、天然に存在しないアミノ酸残基を含むことができる。
天然に存在しないアミノ酸としては、これらに限定するものではないが、トランス-3-メチルプロリン、2,4-メタノ-プロリン、シス-4-ヒドロキシプロリン、トランス-4-ヒドロキシ-プロリン、N-メチルグリシン、アロ-トレオニン、メチル-トレオニン、ヒドロキシ-エチルシステイン、ヒドロキシエチルホモ-システイン、ニトロ-グルタミン、ホモグルタミン、ピペコリン酸、tert-ロイシン、ノルバリン、2-アザフェニルアラニン、3-アザフェニル-アラニン、4-アザフェニル-アラニン、及び4-フルオロフェニルアラニンが挙げられる。天然に存在しないアミノ酸残基をタンパク質に組み込むためのいくつかの方法が、当該技術分野において公知である。例えば、ナンセンス突然変異が、化学的アミノアシル化サプレッサーtRNAを使用して抑制される場合、インビトロシステムを用いることができる。アミノ酸を合成し、tRNAをアミノアシル化する方法は、当該技術分野において公知である。ナンセンス突然変異を含有するプラスミドの転写及び翻訳は、大腸菌(E.coli)S30抽出物及び市販の酵素、並びに他の試薬を含む無細胞系において行われる。タンパク質は、クロマトグラフィーによって精製される。例えば、Robertson et al., J. Am. Chem. Soc.113:2722, 1991; Ellman et al., Methods Enzymol. 202:301, 1991; Chung et al., Science 259:806-9, 1993;及びChung et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10145-9,1993)を参照されたい。2番目の方法では、翻訳は、変異型mRNA及び化学的アミノアシル化サプレッサーtRNAのマイクロインジェクションによってアフリカツメガエル卵母細胞(Xenopus oocytes)で行われる(Turcatti et al., J. Biol. Chem. 271:19991-8, 1996)。3番目の方法においては、大腸菌細胞が、置き換えられる天然アミノ酸(例えば、フェニルアラニン)の不在下で、且つ所望の天然に存在しないアミノ酸(複数可)(例えば、2-アザフェニルアラニン、3-アザフェニルアラニン、4-アザフェニルアラニン、又は4-フルオロフェニルアラニン)の存在下で培養される。天然に存在しないアミノ酸は、その天然の対応物の代わりにポリペプチド中に組み込まれる。例えば、Koide et al., Biochem. 33:7470-6, 1994を参照されたい。天然に存在するアミノ酸残基は、インビトロ化学修飾によって天然に存在しない種に変換され得る。化学修飾は、部位特異的変異誘発と組み合わせて、置換の範囲をさらに拡大することができる(Wynn and Richards, Protein Sci. 2:395-403,1993)。
限られた数の非保存的アミノ酸、遺伝子コードによってコードされないアミノ酸、天然に存在しないアミノ酸、及び非天然アミノ酸が、本発明のポリペプチドのアミノ酸残基に置き換わってもよい。
本発明のポリペプチド中の必須アミノ酸は、部位特異的変異誘発又はアラニンスキャン変異誘発などの当該技術分野において公知の手法に従って特定することができる(Cunningham and Wells, Science 244:1081-5,1989)。生物学的相互作用の部位もまた、推定される接触部位のアミノ酸の変異と併せて、核磁気共鳴、結晶構造解析、電子回折、又は光親和性標識のような技法によって決定される構造の物理的分析によって決定することができる。例えば、de Vos et al., Science 255:306-12, 1992; Smith et al., J.Mol.Biol. 224:899-904,1992; Wlodaver et al., FEBS Lett. 309:59-64,1992を参照されたい。必須アミノ酸の同一性もまた、本発明のポリペプチドの関連する成分(例えば、転座又はプロテアーゼ成分)との相同性の分析から推測することができる。
多数のアミノ酸置換を行うことができ、Reidhaar-Olson及びSauer(Science 241:53-7,1988)又はBowie及びSauer(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2152-6,1989)によって開示されるものなどの変異誘発及びスクリーニングの既知の方法を使用してテストすることができる。簡単に言うと、これらの著者は、ポリペプチド中の2つ以上の位置を同時にランダム化し、機能的ポリペプチドを選択し、次いで変異誘発されたポリペプチドをスクリーニングして、各位置における許容可能な置換の範囲を決定する方法を開示している。使用することができる他の方法としては、ファージディスプレイ(例えば、Lowman et al., Biochem. 30:10832-7, 1991; Ladner et al.,米国特許第5,223,409号;Huse, WIPO公開第WO92/06204号)及び領域特異的変異誘発(Derbyshire et al., Gene 46:145, 1986; Ner et al., DNA 7:127,1988)が挙げられる。
多数のアミノ酸置換を行うことができ、Reidhaar-Olson及びSauer(Science 241:53-7,1988)又はBowie及びSauer(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:2152-6,1989)によって開示されるものなどの変異誘発及びスクリーニングの既知の方法を使用してテストすることができる。簡単に言うと、これらの著者は、ポリペプチド中の2つ以上の位置を同時にランダム化し、機能的ポリペプチドを選択し、次いで変異誘発されたポリペプチドをスクリーニングして、各位置における許容可能な置換の範囲を決定する方法を開示している。使用することができる他の方法としては、ファージディスプレイ(例えば、Lowman et al., Biochem .30: 10832-7, 1991; Ladner et al.,米国特許第5,223,409号;Huse, WIPO公開第WO92/06204号)及び領域特異的変異誘発(Derbyshire et al., Gene 46:145,1986; Ner et al., DNA 7:127,1988)が挙げられる。
配列情報
MEDI1814/Abet0380-GL及びAbet0380HCDR1(配列番号1)
Figure 2023531069000003
MEDI1814/Abet0380-GL及びAbet0380HCDR2(配列番号2)
Figure 2023531069000004
MEDI1814/Abet0380-GL及びAbet0380HCDR3(配列番号3)
Figure 2023531069000005
MEDI1814/Abet0380-GL及びAbet0380LCDR1(配列番号4)
Figure 2023531069000006
MEDI1814/Abet0380-GL及びAbet0380LCDR2(配列番号5)
Figure 2023531069000007
MEDI1814/Abet0380-GL及びAbet0380LCDR3(配列番号6)
Figure 2023531069000008
Abet0380VH(配列番号7)(CDRは太字で下線付きである)
Figure 2023531069000009
Abet0380VL(配列番号8)(CDRは太字で下線付きである)
Figure 2023531069000010
MEDI1814/Abet0380-GL VH(配列番号9)(CDRは太字で下線付きである)
Figure 2023531069000011
MEDI1814/Abet0380-GL VL(配列番号10)(CDRは太字で下線付きである)
Figure 2023531069000012
例示的なAβ1-42アミノ酸配列(配列番号11)
Figure 2023531069000013
例示的なNfLアミノ酸配列(配列番号12)
Figure 2023531069000014
Figure 2023531069000015
本発明は、以下の非限定的な実施例によってここで例証される。以下の実施例は、本開示の特定の実施形態、及びその様々な使用の例示である。それらは、説明のみを目的として記載されており、本開示の範囲を限定するものと決して解釈されるべきではない。
[実施例]
[実施例1]
動物における薬物動態及び薬物代謝
MEDI1814の薬物動態(ファーマコキネティクス：PK)及びトキシコネティクス(TK)を、Sprague-Dawleyラット、C57BL/6マウス及びカニクイザルで評価した。
Sprague-Dawleyラットにおける10mg/kgの静脈内(IV)、100mg/kgのIV、又は75mg/kgの皮下(SC)の14週の投与後、MEDI1814は、線形及び用量比例的なTKを示した(データは示さず)。総CSF Aβ42レベルにおける最大36倍の用量依存的増加が、対照/ビヒクル群と比較して観察された。CSF中の遊離Aβ42レベルは、積極的治療群におけるほぼ全ての動物で定量下限(LLOQ)を下回った。
カニクイザルにおける10mg/kgのIV、100mg/kgのIV、又は75mg/kgのSCの14週の投与後、MEDI1814は、初回投与後に線形及び用量比例的なTKを示し、TK暴露は、最後の投与後、用量比例的様式をわずかに超えて増加した(データは示さず)。個々のMEDI1814のCSF濃度は、全ての投与群について、血清濃度の0.01%～0.1%の範囲であった。総血漿Aβ42における最大2057倍の用量依存的な増加、及び総CSF Aβ42における7.7倍の用量依存的増加が治療段階で観察され、標的の関与を示している。ほぼ完全な(≧95%)CSFの遊離Aβ42抑制が、治療段階の終了時に全ての用量レベルで達成された。
Aβ42単独へのMEDI1814結合の特異性を、CSF Aβ40に及ぼす影響の欠如によって確認した(データは示さず)。
試験されたラット又はカニクイザルコホートのいずれにおいても、毒性の対象となる臓器は特定されなかった(データは示さず)。
[実施例2]
ADの治療のためのMEDI1814の単回投与用量漸増試験(SAD)及び複数回投与用量漸増試験(MAD)
軽症から中等症のADの対象において、プラセボに対してMEDI1814の安全性及び忍容性を評価するために、また軽症から中等症のADの対象における薬物動態(PK)、薬力学(PD)及び免疫原性を評価するために、本発明者らは多施設、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、交互的単回投与用量漸増試験及び複数回投与用量漸増試験を、軽症から中等症のADを有する55歳～85歳の対象において展開した。
55歳～85歳の年齢(両端点を含む)の軽症から中等症のADを有する男性及び閉経後又は避妊手術を受けた女性対象を、単回投与用量漸増試験及び複数回投与用量漸増試験に登録した。適格基準は、以下を含んだ:
・17～32kg/m2(両端点を含む)のボディマス指数(BMI)及び50～120kg(両端点を含む)の体重であること。
・≦4のローゼン改変ハチンスキー虚血スコアであること。
・患者の病歴及びランダム化前6ヶ月間、ADがほぼ確実な認知及び機能症状が存在したという要件を伴うサイトアセスメントに基づき、National Institute on Aging's Alzheimer's Association(NIA-AA)基準に従って、軽症から中等症のADであること。
・スクリーニング時のみに16～26(両端点を含む)のMMSEスコアであること。
・ADによる認知症の診断と一致する結果を有するスクリーニング期間中のMRIスキャンがあること、すなわち、中心MRIリーダーによって決定されるような、重症の白質疾患(血管性認知症を示唆する)などの認知症の別の病因を示さないこと。
・アミロイドーシスのバイオマーカーの証拠を用いて対象を試験するために、高いアミロイドプラーク負担を示す、スクリーニング時の<550pg/mL又はng/LのCSF Aβ(1-42)[(Innogenetics社の研究使用限定(RUO)酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用する]を有するAD対象だけが、MADコホートに含まれていたこと。
・対象/介護者/情報提供者(軽症から中等症のADを有する対象についての)が、英語、スペイン語、又は韓国語を流暢に読み、書き、会話ができなくてはならないこと。
・対象は、予定されている全ての評価を精神的及び物理的に理解し、参加することができ、脳MRI及び腰椎穿刺を含む必要な全ての検査と処置を治験責任医師の判断に従って完了することができる必要があること。
・治験責任医師の意見において、対象及び介護者/情報提供者(軽症から中等症のADを有する対象についての)は、治験実施計画書に準拠し、治験を完了する可能性が高いと考えられる必要があること。
・対象には、信頼できる情報提供者(配偶者など)又は定期的に連絡を取る介護者がいる必要があること(週に最低3回;対面訪問/電話での連絡の組合せでもかまわない)。同じ情報提供者又は介護者は、全ての治験のための来院に同伴し、治験評価に有意義な入力を提供できるように十分な対象との対話を持つ必要があること。この証拠は、ソースドキュメントに文書化される必要がある。
・対象は研究の性質を理解し、あらゆる試験関連処置の開始の前に、インフォームドコンセントに署名し、日付を記入する必要がある。インフォームドコンセントを提供することができないと見なされる対象は、現地の法律及び規制に従って、対象の法的に承認された代理人から署名され、日付が記入されたICFを得られた場合、登録されてもよい。
除外基準は、以下を含んだ:
・下記を含むアルツハイマー病以外の任意の病状で、対象の認知症の原因となり得るものを有すること:前頭側頭型認知症、レビー小体病、血管性認知症、ハンチントン病若しくはそれに付随するパーキンソン病、ダウン症候群、外傷後の状態、多発性硬化症、進行性核上性麻痺(PSNP)、又はその他の運動障害、又は認知症若しくは認知障害を引き起こす活動的自己免疫疾患又は神経免疫障害。
・スクリーニング時の脳MRIスキャンの特異的所見:>4の微小出血;直径>1cmの梗塞又は脳内(マクロ)出血;>4のラクナ梗塞;表面性側弯症;動脈瘤;脳動静脈血管奇形;脳挫傷;脳軟化症の証拠;空間占有病変がある場合であり、これらの基準に基づく適格性の最終決定は、中心MRIリーダーによって行われる。他の非血管性脳異常(例えば、脳腫瘍、水頭症)が存在する場合、これらが患者の現在の認知的又は機能的低下に寄与し、治験への完全参加能力が損なわれる可能性があり、出血のリスクを高める可能性がある場合、治験責任医師の意見により(必要に応じてスポンサーと相談して)、これらの対象が除外される可能性がある。
軽症から中等症のADを有する対象におけるSADコホートからの入手可能なデータに基づいて、MEDI1814はまた、健康な高齢対象において試験されてもよい。アミロイドーシスの欠如を示す>550pg/mL又はng/LのCSF Aβ(1-42)[(Innogenetics社のRUO酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)を使用する]を有する対象だけが、健康な高齢者コホート(SAD)に含まれ得る。
患者の人口統計的情報を、表2に示す。
対象に対するリスクを最小限に抑えるために、最初に単回投与用量漸増試験を行い、評価し、1つの投与量レベルのコホートから次のより高い投与量レベルのコホートに漸増する前に、安全性、忍容性、及びPDデータを評価し、その後複数回投与用量漸増試験(MAD)を行った。
この試験のSADパートは、最大49日(7週)のスクリーニング期間、MEDI1814又はプラセボのいずれかの単独投与及びフォローアップ期間からなり、合計でおよそ113日である。
5つのSADコホートを、IV用量漸増(25mg、100mg、300mg、900mg、1800mg)に使用した。このヒトへの最初の投与(FTIH)試験における開始投与量は、最大推奨開始投与量(MRSD)よりも約8倍低かった。MRSDを、カニクイザルにおける非臨床研究で、100mg/kgのNOAELのIVに基づいて決定した(図示せず)。3.1のアロメトリースケーリング係数及び10の安全性係数をNOAEL(100mg/kg IV)に適用することによって計算したMRSDは、3.2mg/kg(又は192mg)である。カニクイザルにおける毒性研究は、446の安全マージン(Cmaxに基づく)及び25mgの開始投与量に対する189(AUCに基づく)倍の安全マージンを提供する。同等の安全マージンを、ラット及びカニクイザルで決定した。ヒトへの投与に関する安全マージンは、以下の理由により、カニクイザルで達成された暴露に基づいている:いずれの種においても同等の暴露で毒性が観察されなかったこと;治療群でラットの最大約33%がADA陽性であり、TK暴露に影響したこと;より多くのPK及びPDデータがカニクイザルから入手可能であったこと。
Figure 2023531069000016
25、100、300、900及び1800mgのIV MEDI1814の単回IV投与用量漸増スキームを設計し、適切な安全マージンを維持しながら、血漿及びCSF中のより高く持続する標的の抑制をもたらすことができる用量レベルを達成した。選択された用量の範囲は、予測されたAβ-42抑制及びNOAELに関しての相当な安全マージンに基づいていた。
スクリーニング及び登録後、ベースライン処置及び投与前評価を実施した(データを示さず)後の1日目に、適格な対象は、MEDI1814又はプラセボの単回注入を二重盲検下で受けた。単回皮下(SC)SADコホートは、100mgの用量を受けた。SC SADコホートについての全ての評価及びサンプル収集は、IVコホートと同じであった。
投与後の1日目に、安全性及び忍容性を評価し、薬物動態(PK)及び薬力学(PD)用並びにバイオマーカー分析用の血液サンプルを、注入後24時間までの指定された時点で採取した。対象は、退院前の注入後少なくとも24時間は臨床研究設備(CRU)内にとどまった。さらなる安全性及び忍容性評価と共に、血液及び脳脊髄液(CSF)のサンプリングを、フォローアップ期間の終わりまで指定された時点で実施した。
有害作用(AE)、身体検査及び神経学的検査、バイタルサイン、口腔温、呼吸数、体重、12誘導非デジタル及びデジタルECG、遠隔測定、並びに臨床検査を含む標準的な評価を使用して、安全性及び忍容性を評価した。精神医学的影響を有し得る薬物に特化した安全性及び忍容性評価、例えば、C-SSRS及びMMSEも含まれており、また血管原性浮腫の潜在的リスクをもたらす薬物に特化したMRI安全性評価も含まれていた。
MEDI1814の単回投与のPK及び複数回投与のPKを評価するために、頻繁なPK用のサンプリングが試験に含まれていた。
Aβ(1-42)の血漿及びCSFレベルの決定、及びAβレベルとMEDI1814のPKとの間の関係の調査を含むPD評価が、この試験及び将来の試験のための用量選択を情報提供するために含まれた。
任意選択の健康な高齢者のコホートが、健康集団におけるMEDI1814のPK及びPD効果を検討し、これを軽症から中等症のAD患者のものと比較するために、含まれてもよい。このコホートは、典型的には、ADコホートにおいて見られるPK/PD効果が予想通りではない場合に開始されるであろう。健康な高齢の対象におけるPK/PD分析は、次いで、標的の関与度及びアミロイドーシスが薬物動態に及ぼす影響について情報を提供する。
脳MRIスキャンをスクリーニング時及び注入後5週目で、安全性モニタリングの一部として実施した。
薬物動態(PK)パラメータ及び薬力学(PD)バイオマーカーのCSF分析のための腰椎穿刺を、スクリーニング時(1日目)及び注入後4週目(29日目)で、SADコホートについて実施した。
試験の複数回投与用量漸増試験(MAD)パートは、最大49日(7週)のスクリーニング期間、8週の治療期間及びフォローアップ期間からなり、合計でおよそ169日である。
3つのMADコホートを、IV用量漸増に使用した。治療期間中に、各対象は、MEDI1814又はプラセボの3回の注入を受け、各注入は、4週間離れていた(Q4W)。MADは、前のSADコホートからの十分な安全性、忍容性、PK及びCSF Aβ(1-42)のデータが入手可能な場合にだけ開始した。以下の条件は、MADを開始するために満たされなければならない:
1.MAD試験における初回投与量レベルでの定常状態における予測された暴露が、今までに達成されている予想される最大単回投与暴露を超えず、SADにおいて安全且つ忍容性があると考えられること。
2.SADについて今までに行われたパネルが、用量漸増を停止するための基準のいずれも満たさないこと。
3.>30%のCSF Aβ(1-42)の低下をもたらすと期待される、血清MEDI1814濃度を結果としてもたらすレベルでの投与能力があること。
1つの投与量レベルコホートから次のより高い投与量レベルコホートまで漸増するための決定は、所与のコホートでの少なくとも6人の対象が、彼らの3回目の注入を受けた後に行われた。
スクリーニング及び登録後、ベースライン処置及び投与前評価を実施した後の1日目に、適格な対象は、MEDI1814又はプラセボの単回注入を二重盲検下で受けた。安全性及び忍容性を評価し、PK及びPDバイオマーカー分析のために、血液サンプルを注入後24時間までの指定された時点で採取した。対象は、退院前に注入後少なくとも24時間CRU内にとどまった。
4、8、15、22、及び29日目に、対象は、安全性評価及び血液サンプリングのためにCRUに戻った。投与前評価を実施した後に、MEDI1814又はプラセボの2回目及び3回目の注入を、それぞれ29日目及び57日目に施した。対象は、2回目及び3回目の注入後、少なくとも4時間CRU内にとどまった。全ての対象について、安全性評価血液及びCSFサンプリングを、フォローアップ期間の終わりまで、治療中の指定された時点で実施した。脳MRIスキャンを、スクリーニング時及び最後の注入後5週目で安全性モニタリングの一部として実施した。
PKパラメータ及びPDバイオマーカーのCSF分析のための腰椎穿刺を、スクリーニング時(1日目)及び最後の注入後4週目で実施した。
追加のMADコホートは、MEDI1814を200mgのSC注射として受けた。全ての評価及びサンプル収集は、IVコホートと同じであった。
薬物動態変数の計算又は導出
MEDI1814濃度データ及び要約統計量は、N、平均値、標準偏差、中央値、最大値、最小値、変動係数、及び幾何平均などの変数を含んでいた。個々の及び平均MEDI1814濃度-時間プロファイルが生成され、報告に含まれた。
以下のPKパラメータを、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)v6.2(又はそれ以降)を使用するノンコンパートメント解析を使用してMEDI1814について決定した。
SAD部分:
最大血清濃度(Cmax)、Cmaxまでの時間(tmax)、最小血清濃度(Cmin)、終末相半減期(t1/2)、ゼロから最後の測定可能な濃度までの血清濃度-時間曲線下面積(AUC0-t)並びにゼロから無限大までの血清濃度-時間曲線下面積(AUC0-∞)、外挿によって得られたAUCの百分率(%AUCex)、クリアランス(CL)、及び消失相における分布容積(Vz)。
MAD部分:
初回投与:最大血清濃度(Cmax)、Cmaxまでの時間(tmax)、最小血清濃度(Cmin)、及び1回目の投与間隔にわたる血清濃度-時間曲線下面積(AUC0-τ)。
3回目投与:最大血清濃度(Cmax)、Cmaxまでの時間(tmax)、最小血清濃度(Cmin)、終末相半減期(t1/2)、投与間隔にわたる血清濃度-時間曲線下面積(AUC0-τ)、クリアランス(CL)、及び消失相における分布容積(Vz)、定常状態における分布容積(Vss)、及び蓄積比。
MEDI1814に対して検出可能なADAを発症した対象の数及び割合を要約することによって、免疫原性の結果を記述的に解析した。免疫原性力価を、ADAの存在に対して陽性と確認したサンプルに関して報告する。PK、薬力学、及び安全性に対する免疫原性の影響を評価した。
以下のPDパラメータを決定した:血漿及びCSF中のバイオマーカー[総Aβ(1-40)、総Aβ(1-42)、並びに遊離Aβ(1-42)、及びAβオリゴマー]のベースライン(投与前、1日目)プロファイルからの個々の平均値及び相対変化を生成した。N、平均値、標準偏差、中央値、最大値、最小値、変動係数、及び幾何平均などの変数を決定した。PDパラメータは、必要に応じて、1つ以上のバイオマーカーについてのPDパラメータを、ノンコンパートメント法を使用して導出されてもよい。PDの計算は、Phoenix(登録商標)WinNonlin(登録商標)v6.2(若しくはそれ以降);又はSAS(登録商標)バージョン8.2若しくはそれ以降のいずれかを使用して実施されてもよい。
以下のMCIS変数も評価した:認知機能指数(0～100の範囲)、想起パターン(正常以下から正常までの範囲)、総即時想起(0～30の範囲)、遅延想起推定値(0～10の範囲)、遅延自由想起(0～10の範囲)、遅延手がかり想起Yes(0～10の範囲)、遅延想起No(0～10の範囲)、及び動物の名前想起(0～9の範囲)。
結果
77人のAD患者が、プラセボの最大1800mgのMEDI1814を単回投与又は複数回投与として受けた(IV及びSC投与によって)。
MEDI1814は、全てのSAD及びMADコホートについて、投与のIV及びSC経路の両方を介して、十分に忍容される説得力のある安全性プロファイルを示した。有害事象(AE)の発生において、明らかな用量関連の傾向はなかった。重大な有害作用(SAE)は報告されていない。全ての報告されたAEは、軽症から中等症の強さであった。重篤な有害事象(SAE)、有害事象又は死亡による中断は報告されていない。
バイタルサイン、心電図パラメータ、臨床検査結果、又はフォローアップ時の身体検査及び神経学的検査における臨床的に有意な変化はなかった。治療後に認知機能低下(MMSEデータ、示されず)、又は自殺念慮又は行為(コロンビア自殺重症度評価尺度データ、示されていない)の徴候はなかった。
重要なことに、磁気共鳴画像診断(MRI)評価は、浮腫の形成(ARIA-E)に関して、又はヘモシリデン沈着(ARIA-H)に関してのいずれかで、アミロイド関連イメージング異常のいかなる発生も明らかにしなかった。この試験におけるいずれの対象についても、抗薬物抗体、又はその他の免疫原性を示唆するものは検出されなかった(全ての力価<50)。
[実施例3]
遊離Aβ1-42、総Aβ1-42及び総Aβ1-40のCSFレベルに対するMEDI1814治療の効果
遊離Aβ1-42、総Aβ1-42及び総Aβ1-40のCSFレベルを、実施例2のSADコホートに対する治療後の29日目及びMADコホートに対する治療後の85日目に決定した。
ベースラインに対してCSFの遊離Aβ1-42の用量依存性低下及び総Aβ1-42の増加が、単回MEDI1814投与後28日目に観察され、プロファイルは、中央コンパートメントにおけるAβ1-42の抗体媒介標的の関与と一致している(図1、上のグラフ)。CSFの遊離Aβ1-42は、最高投与量コホート(300～1800mg IV)において、およそ-90%(中央値)低下したが、より低いレベルの抑制が早期投与量で観察され:-72%(100mg IV)、-11%(100mg SC)、-34%(25mg IV)、及びプラセボ(-8%)で観察された(図1、上のグラフ)。MEDI1814投与量範囲にわたる遊離Aβ1-42について観察されたCSFプロファイルは、カニクイザルのデータに基づくPK/PDモデルを使用して予想されたものと大きく一致した。遊離Aβ1-42抑制の観察されたレベルは、投与量範囲25～300mg IVに対して予想を上回ったが、最大レベルに近い抑制が予想されたように、900mg及び1800mgのIV投与後に観察された(図1、上のグラフ)。
より高い投与量レベルでは、予想したように、総Aβ1-42における実質的な増加が見られた:プラセボでの+0.2%と比較して、+273%(中央値、1800mg IV)、+323%(900mg IV)、+135%(300mg IV)(図1、中央のグラフ)。CSFの遊離Aβ1-42におけるベースラインからのパーセント変化についてのMEDI1814-プラセボ間の差は、投与量範囲にわたって、総A1-β42について-27%～-124%、及び+13%～+332%の範囲であった(図1、それぞれ上及び中央のグラフ)。しかしながら、MEDI1814のAβ1-42に対する既知の選択性と一致して、ベースラインからのCSFの総Aβ1-40レベルにおける著しい変化、又はAβ1-40に対するMEDI1814-プラセボ間の差は観察されなかった(図1、下のグラフ)。
同等な用量関連CSFバイオマーカー応答が、MEDI1814の複数回投与を受けるMADコホートについて85日目に観察された。CSFの遊離Aβ1-42は、-4%(中央値、プラセボ)、-50%(300mg IV)、-67%(200mg SC)、及び900mgと1800mgのMEDI1814 IV投与については、約-95%低下した(図1、上のグラフ)。CSFの遊離Aβ1-42抑制について観察されたプロファイルは、カニクイザルデータを使用して、予測されたPK-PDプロファイル(データは示さず)と完全に一致した。これと対照的に、プラセボの約-30%と比べて、CSFの総Aβ1-42の約+70～800%(中央値)の増加が、MEDI1814投与量範囲にわたって観察された(図1、中央のグラフ)。このプロファイルはまた、遊離Aβ1-42(900mg及び1800mg IV投与での約-90%)及び総Aβ42(1800mg IV投与について、約+860%)におけるベースラインからの変化についてのMEDI1814-プラセボ間の差で反映されていた(図1、それぞれ上及び中央のグラフ)。複数回投与レジメンは、さらに、MEDI1814の投与後のCSFの総Aβ1-40プロファイルにおけるいかなる顕著な変化もないことを確認した(図1、下のグラフ)。
MEDI1814のPK特性は、単回及び複数回投与パラダイム(SAD及びMADコホート)を通じて一貫していた。血清暴露は用量に比例し、濃度は同様の除去速度を伴い、二相性で低下した(有効平均血清半減期、約14～20日)。MEDI1814についての定常状態における平均クリアランス(複数回投与を施した後、57日目)は、145～223ml/日の範囲であった。MEDI1814の一定期間にわたる血清蓄積は、中程度であった[Cmaxで0.75～1.15倍、及びAUCで0.83～1.62倍;全ての用量に対する平均]。複数回SC投与後の定常状態での中央値tmaxは、14日であった。単回100mgのSC投与後のMEDI1814の生物学的利用能は、33%であった(100mg IV投与を参照として使用した、AUC0-∞に基づいて)。MEDI1814は、単回及び複数回用量投与の両方を施した後に、≧300mgの投与量で、CSF中で定量化可能であった(図示せず)。CSF:血清濃度比は、単回投与後に0.09～0.3%の範囲であり、複数回投与後に0.08～0.59%の範囲であった。
血漿総Aβ1-42濃度は、単回投与のMEDI1814投与を施した後に、試験された用量にわたって高い変動度を示した。しかしながら、プラセボ投与と比較して、MEDI1814の全ての投与後に、平均血漿総Aβ1-42濃度における注目すべき増加があった(図示せず)。血漿総Aβ1-42プロファイルにおけるその後の減少は、それぞれのMEDI1814血清濃度-時間プロファイル(図示せず)と一致し、総Aβ1-42濃度の113日目までの維持は、用量依存性であるように見えた。同様に、MEDI1814の複数回投与については、血漿総Aβ1-42プロファイルは、それぞれのPKプロファイル(図示せず)に従うように見えた。総血漿Aβ1-42における実質的により大きな増加が単回投与の場合よりも観察され、公知の複数回投与によるMEDI1814の蓄積を反映している。
[実施例4]
NfL、pTau、tTau及びNgの血漿並びにCSFレベルに対するMEDI1814治療の効果
NfL、pTau、tTau及びNgの血漿並びにCSFレベルを、実施例2のMADコホートについて治療後85日目に決定した。使用されたアッセイは、表3に提示されている。
CSF中のNfLのレベルは、MEDI1814の治療後に、MAD IV 1800mgのコホートで低下し、両方のアッセイ法を使用して、およそ50%の低下が観察された。血漿中のNfLのレベルは、MAD IV 1800mgのコホートで低下し、20%を超える低下が観察された(図2)。ベースラインと比較すると、MADコホートについての投与後85日目での血漿のNfLレベルとCSFのNfLレベルとの間で正の相関が観察された(図3)。
MADコホートのいずれについても、CSF又は血漿中のpTau181の著しい変化はなかった(それぞれ、図4の上及び中央のグラフ)。これと対照的に、MAD IV 1800mgのコホートについてpTau217の平均血漿レベルの25%を超える低下が観察された。
Figure 2023531069000017
MADコホートのいずれについても、CSF中のtTauのレベルの著しい変化はなかった(図5、上のグラフ)。
CSF中のNgの平均レベルは、MEDI1814の治療後に、MAD IVコホートでは低下したように見えた(図5、下のグラフ)が、これは統計的に有意ではなかった。

Claims (32)

  1. 患者におけるアルツハイマー病(AD)を治療する方法であって、前記方法が、治療有効量の、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを患者に投与することを含み、前記結合メンバーが、前記患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる、方法。
  2. 患者における神経軸索損傷を予防する方法であって、前記方法が、治療有効量の、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、
    前記結合メンバーが、前記患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる、方法。
  3. 前記結合メンバーが、前記患者の血漿中のNfLのレベルを減少させる、請求項1又は2に記載の方法。
  4. 前記結合メンバーが、前記患者の脳脊髄液(CSF)中のNfLのレベルを減少させる、請求項1～3のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記結合メンバーが、NfLのレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して、少なくとも10%、好ましくは少なくとも20%、より好ましくは少なくとも30%、さらにより好ましくは少なくとも50%減少させる、請求項1～4のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記NfLレベルが、ELISA、任意選択的にSIMOA-HD1によって測定される、請求項1～5のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記患者が、アミロイド陽性であり、任意選択的に、前記患者が、
    (a)タウ陰性であるか、
    (b)神経変性陰性であるか、
    (c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
    (d)タウ陽性であるか、
    (e)神経変性陽性であるか、
    (f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
    (g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
    (h)タウ陰性且つ神経変性陽性である、請求項1～6のいずれか一項に記載の方法。
  8. 前記患者をアミロイド陽性と特定することを含み、任意選択的に、前記患者が、
    (a)タウ陰性であるか、
    (b)神経変性陰性であるか、
    (c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
    (d)タウ陽性であるか、
    (e)神経変性陽性であるか、
    (f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
    (g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
    (h)タウ陰性且つ神経変性陽性である
    と特定することを含む、請求項7に記載の方法。
  9. (i)アミロイド陽性若しくは陰性、(ii)タウ陽性若しくは陰性、及び/又は(iii)神経変性陽性若しくは陰性としての患者の状態が、
    (a)CSFマーカー、
    (b)血漿マーカー、及び/又は
    (c)イメージングマーカー
    に基づいて独立して決定される、請求項7又は8に記載の方法。
  10. (a)(i)アミロイドについての前記CSFマーカーが、CSFのAβ1-42であり、(ii)タウについての前記CSFマーカーが、CSFのリン酸化タウ（phospho-tau）であり、及び/又は(iii)神経変性についての前記CSFマーカーが、CSFの総タウであり、並びに/或いは
    (b)(i)アミロイドについての前記イメージングマーカーが、アミロイドイメージングであり、(ii)タウについての前記イメージングマーカーが、タウイメージングであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記イメージングマーカーが、核磁気共鳴画像法若しくはフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影である、請求項9に記載の方法。
  11. ヒトAβ1-42に選択的に結合する前記結合メンバーが、抗体である、請求項1～10のいずれか一項に記載の方法。
  12. ヒトAβ1-42に選択的に結合する抗体が、500pM以下の解離定数(KD)でAβ1-42に結合し、かつAβ1-40に結合しないか又は1mM超のKDでAβ1-40に結合するかのいずれかである、請求項11に記載の方法。
  13. 前記抗体が、
    (a)MEDI1814のHCDRのセットを含むVHドメインであって、Abet0380 HCDRのアミノ酸配列が、
    HCDR1 配列番号1
    HCDR2 配列番号2
    HCDR3 配列番号3である、VHドメイン、
    又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のHCDRのセットを含む、VHドメインと、
    (b)MEDI1814のLCDRのセットを含むVLドメインであって、MEDI1814 LCDRのアミノ酸配列が、
    LCDR1 配列番号4
    LCDR2 配列番号5
    LCDR3 配列番号6である、VLドメイン、
    又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するMEDI1814のLCDRのセットを含む、VLドメインと
    を含む、請求項11又は12に記載の方法。
  14. 前記抗体が、
    (a)(i)配列番号9のMEDI1814 VHドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VHドメインアミノ酸配列と、配列番号10のMEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、MEDI1814 VLドメインアミノ酸配列、あるいは
    (b)(i)配列番号7のAbet0380 VHドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VHドメインアミノ酸配列と、(ii)配列番号8のAbet0380 VLドメインアミノ酸配列、若しくはその生殖系列化バージョン、又は1つ若しくは2つのアミノ酸変異を有するそのアミノ酸配列を含む、Abet0380 VLドメインアミノ酸配列と
    を含む、請求項13に記載の方法。
  15. 前記抗体が、受託番号41890で寄託されたAbet0380-GL核酸配列によってコードされるVH及びVLドメインを含む、請求項11～14のいずれか一項に記載の方法。
  16. 前記抗体が、ヒトIgG、任意選択的に、ヒトIgG1又はヒトIgG2である、請求項11～15のいずれか一項に記載の方法。
  17. 前記抗体が、ヒトIgG1-TM、IgG1-YTE又はIgG1-TM-YTEである、請求項16に記載の方法。
  18. 前記抗体が、≧200mgの用量で投与され、任意選択的に、前記抗体が、約200mgの用量で、より好ましくは約300mgの用量で、さらにより好ましくは約900mgの用量で、又はさらにより好ましくは約1800mgの用量で投与される、請求項11～17のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記抗体が、3.5～4.5週の間隔で投与され、任意選択的に、前記抗体が、4週の間隔で(Q4W)で投与される、請求項11～18のいずれか一項に記載の方法。
  20. 前記結合メンバーが、前記患者に静脈内投与又は皮下投与される、請求項1～19のいずれか一項に記載の方法。
  21. 前記神経軸索損傷が、アルツハイマー病(AD)、任意選択的に軽度から中等度のAD、発症前AD、及び/又はADによる軽度認知障害に関連する、請求項2～20のいずれか一項に記載の方法。
  22. 前記結合メンバーが、前記患者におけるpTau217のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるpTau217のレベルと比較して減少させる、請求項1～21のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記結合メンバーが、(i)前記患者における遊離Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者における遊離Aβ1-42のレベルと比較して減少させ、及び/又は前記患者における総Aβ1-42のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者における総Aβ1-42のレベルと比較して増加させる、請求項1～22のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記結合メンバーが、医薬組成物中に含まれる、請求項1～23のいずれか一項に記載の方法。
  25. 患者における神経軸索損傷を予防する方法で使用するための、ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーであって、前記方法が、治療有効量の前記結合メンバーを、神経軸索損傷を有するか又はそのリスクがある患者に投与することを含み、前記結合メンバーが、前記患者におけるニューロフィラメント軽鎖(NfL)のレベルを、前記結合メンバーによる治療前の前記患者におけるNfLのレベルと比較して減少させる、結合メンバー。
  26. 請求項1及び3～24のいずれか一項で定義されるアルツハイマー病を治療する方法、又は請求項2～24のいずれか一項で定義される神経軸索損傷を予防する方法の有効性を評価する方法であって、前記方法が、NfLのレベルを、前記結合メンバーによる治療前及び前記結合メンバーによる治療後に前記患者において決定することを含み、前記患者におけるNfLのレベルが、前記結合メンバーによる治療前の前記患者における前記NfLレベルと比較して、前記結合メンバーによる治療後に減少している場合に、神経軸索損傷を予防する前記方法が有効である、方法。
  27. アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法が、前記結合メンバーによる治療後に前記患者の血漿中のNfLのレベルが減少している場合に有効であり、任意選択的に、NfLの血漿レベルにおける減少が、少なくとも30%の減少である、請求項26に記載の方法。
  28. アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法が、前記結合メンバーによる治療後に前記患者のCSF中のNfLのレベルが減少している場合に有効であり、任意選択的に、NfLのCSFレベルにおける減少が、少なくとも30%の減少である、請求項26又は27に記載の方法。
  29. 患者を、請求項1及び3～24のいずれか一項で定義されるアルツハイマー病を治療する方法、又は請求項2～24のいずれか一項で定義される神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定する方法であって、前記方法が、結合メンバーによる治療前に、CSFマーカー、血漿マーカー及び/又はイメージングマーカーを使用して患者のアミロイド状態を評価することを含み、前記患者のアミロイド状態がアミロイド陽性である場合に、前記患者が、アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定される、方法。
  30. 前記方法が、前記結合メンバーによる治療前に前記患者の(i)タウ状態、(ii)神経変性状態、又は(iii)タウ状態と神経変性状態を評価することをさらに含み、CSFマーカー及び/又はイメージングマーカーが、タウ及び/又は神経変性について独立して選択され、前記患者が
    (a)タウ陰性であるか、
    (b)神経変性陰性であるか、
    (c)タウ陰性且つ神経変性陰性であるか、
    (d)タウ陽性であるか、
    (e)神経変性陽性であるか、
    (f)タウ陽性且つ神経変性陽性であるか、
    (g)タウ陽性且つ神経変性陰性であるか、又は
    (h)タウ陰性且つ神経変性陽性である場合に、前記患者が、アルツハイマー病を治療する方法又は神経軸索損傷を予防する方法に好適であると特定される、請求項29に記載の方法。
  31. (a)(i)アミロイドについての前記CSFマーカーが、CSFのAβ1-42であり、(ii)タウについての前記CSFマーカーが、CSFのリン酸化タウであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記CSFマーカーが、CSFの総タウであり、並びに/或いは
    (b)アミロイドについての前記イメージングマーカーが、アミロイドイメージングであり、(ii)タウについての前記イメージングマーカーが、タウイメージングであり、及び/又は(iii)神経変性についての前記イメージングマーカーが、核磁気共鳴画像法若しくはフルオロデオキシグルコース陽電子放出断層撮影である、
    請求項29又は30に記載の方法。
  32. (i)ヒトアミロイドβ1-42ペプチド(Aβ1-42)に選択的に結合する結合メンバーと、(ii)NfLに特異的に結合する抗体とを含むキットであって、任意選択的に、ヒトAβ1-42に選択的に結合する前記結合メンバーが、請求項12～17のいずれか一項で定義される抗体である、キット。
JP2022580122A 2020-06-25 2021-06-25 アミロイドβ１－４２に結合する抗体を使用する軸索損傷の予防 Pending JP2023531069A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063043872P 2020-06-25 2020-06-25
US63/043,872 2020-06-25
PCT/EP2021/067536 WO2021260193A1 (en) 2020-06-25 2021-06-25 Prevention of axonal damage using antibody binding to amyloid beta 1-42

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023531069A true JP2023531069A (ja) 2023-07-20

Family

ID=76662499

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022580122A Pending JP2023531069A (ja) 2020-06-25 2021-06-25 アミロイドβ１－４２に結合する抗体を使用する軸索損傷の予防

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20230287092A1 (ja)
EP (1) EP4171742A1 (ja)
JP (1) JP2023531069A (ja)
KR (1) KR20230026490A (ja)
CN (1) CN116547299A (ja)
AU (1) AU2021295605A1 (ja)
BR (1) BR112022026359A2 (ja)
CA (1) CA3187785A1 (ja)
IL (1) IL299215A (ja)
TW (1) TW202216188A (ja)
WO (1) WO2021260193A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024015951A2 (en) * 2022-07-15 2024-01-18 Seq Biomarque, Llc Methods and materials for identifying biomarkers and/or pathways associated with alzheimer's disease
CN117624357B (zh) * 2024-01-26 2024-03-22 南京诺唯赞医疗科技有限公司 p-Tau 217特异性抗体及其在阿尔茨海默症辅助诊断试剂盒的应用

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654A (en) 1848-06-27 Door-spring
US151A (en) 1837-03-25 Spring-saddle
US5202238A (en) 1987-10-27 1993-04-13 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5204244A (en) 1987-10-27 1993-04-20 Oncogen Production of chimeric antibodies by homologous recombination
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
US5567588A (en) 1990-06-11 1996-10-22 University Research Corporation Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: Solution SELEX
US5503978A (en) 1990-06-11 1996-04-02 University Research Corporation Method for identification of high affinity DNA ligands of HIV-1 reverse transcriptase
IL99552A0 (en) 1990-09-28 1992-08-18 Ixsys Inc Compositions containing procaryotic cells,a kit for the preparation of vectors useful for the coexpression of two or more dna sequences and methods for the use thereof
EP1741780A3 (en) 1995-06-02 2007-03-28 Gilead Sciences, Inc. High affinity oligonucleotide ligands to growth factors
WO2009026432A1 (en) * 2007-08-21 2009-02-26 Washington University Improved alzheimer's diagnosis
MX370725B (es) 2012-10-15 2019-12-20 Medimmune Ltd Anticuerpos contra el beta-amiloide.
KR20220127378A (ko) 2015-08-19 2022-09-19 아스트라제네카 아베 안정한 항-ｉｆｎａｒ1 제형
EP3429620A1 (en) * 2016-03-15 2019-01-23 AstraZeneca AB Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta

Also Published As

Publication number Publication date
IL299215A (en) 2023-02-01
KR20230026490A (ko) 2023-02-24
CN116547299A (zh) 2023-08-04
CA3187785A1 (en) 2021-12-30
TW202216188A (zh) 2022-05-01
EP4171742A1 (en) 2023-05-03
AU2021295605A1 (en) 2023-02-16
US20230287092A1 (en) 2023-09-14
WO2021260193A1 (en) 2021-12-30
BR112022026359A2 (pt) 2023-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6290212B2 (ja) タウオパチーの処置方法
US9051367B2 (en) Methods of treating a tauopathy
JP6293731B2 (ja) ヒト化タウ抗体
JP6446443B2 (ja) タウオパチーの処置方法
US8343493B2 (en) Antibodies specific of the β-amyloid peptides and their uses as diagnostic agents or drugs
CA3095443A1 (en) Antibody-based methods of detecting and treating alzheimer&#39;s disease
CN107074937B (zh) 人源抗亨廷顿蛋白(htt)抗体及其用途
KR20230129449A (ko) 개선된 Aβ 프로토피브릴 결합 항체
US20230287092A1 (en) Prevention of axonal damage using antibody binding to amyloid beta 1-42
BR112021006123A2 (pt) anticorpos anti-sinucleína
EP3956027A1 (en) Novel molecules for therapy and diagnosis
US20240150451A1 (en) Anti-tau antibodies and uses thereof
US20240059766A1 (en) Tau binding compounds
US20210139568A1 (en) Antibody-based methods of detecting and treating alzheimer&#39;s disease
CA3148562A1 (en) Conformation-specific epitopes in alpha-synuclein, antibodies thereto and methods related thereof
US20230365665A1 (en) ANTIBODY COMPOSITIONS TARGETING NON-PHOSPHORYLATED a-SYNUCLEIN AGGREGATES
JP2018508193A (ja) メディンを認識する抗体
KR20220076658A (ko) Aimp2 및/또는 aimp2 응집체에 특이적으로 결합하는 항체
WO2022060236A1 (en) ANTIBODY COMPOSITIONS TARGETING NON-PHOSPHORYLATED α-SYNUCLEIN AGGREGATES