JP2023529499A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、エスシタロプラムまたはその薬剤学的に許容される塩を含有し、滑沢剤として軽質無水ケイ酸または硬化油のうち少なくとも１種を含む薬剤学的組成物に関し、ＰＴＰ包装時にも、活性成分の含量の低下または類縁物質の発生を最小化させることができる、安定性が向上した錠剤を提供する。

Description

本発明は、エスシタロプラムを含む医薬組成物に関する。

エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）は、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ：ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｅｕｐｔａｋｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）系抗うつ薬物であって、その構造は、下記の化学式１の通りである。

エスシタロプラムは、他のＳＳＲＩ系抗うつ薬とは異なり、適応症が広範囲であり、効果の発現が速く、治療の効果及び耐薬性に優れ、うつ病の治療及び再発防止のための１次薬剤として用いられており、現在、錠剤に製剤化されて市販されている。

米国薬局方（ＵＳＰ ４２：エスシタロプラム錠項目）では、エスシタロプラム錠剤の類縁物質の含量について、下記のような規格を定めている：

また、前記ＵＳＰでは、全体の類縁物質の総合が２．０％以下でなければならないと規定している。

一方、前記シタロプラム関連化合物Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥは、それぞれ、下記のように定義されている：

シタロプラム関連化合物Ａ：
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－（４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド）；

シタロプラム関連化合物Ｂ：
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－（４－フルオロフェニル）－３－ヒドロキシ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル；３－ヒドロキシシタロプラム；

シタロプラム関連化合物Ｃ：
（３－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－（４－フルオロフェニル）－６－シアノ－１（３Ｈ）－イソベンゾフラノン；

シタロプラム関連化合物Ｅ：
１－（３－ジメチルアミノプロピル）－１－（４－フルオロフェニル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボニトリル－Ｎ－オキシド

前記ＵＳＰでは、エスシタロプラム錠剤を密閉容器（ｗｅｌｌ－ｃｌｏｓｅｄ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に保管するように規定しているが、実際では、殆どのエスシタロプラム錠剤医薬品は、プラスチック容器型の気密容器（ｔｉｇｈｔ ｃｏｎｔａｉｎｅｒ）に３０錠乃至２００錠を入れて保管及び流通させている。

このように、プラスチック容器に錠剤を入れて保管及び流通する場合、プラスチック容器を開封しないうちは、錠剤への水分及び酸素等の侵入が十分に遮断される程度に気密状態が維持される。しかしながら、薬物の服用のために開封した瞬間から、水分及び酸素等の侵入を十分に遮断することができないので、医薬品の分解及び類縁物質の生成等が生じ得る。したがって、プラスチック容器によって保管及び流通されるエスシタロプラム医薬品の安定性を担保することができない。

このような安定性の問題は、患者が家で医薬品をプラスチック容器に保管して服用する場合に限らず、薬局でプラスチック容器に保管された錠剤を小分けにする場合において同様に生じ得る。

したがって、このようにプラスチック容器の開封後における安定性の問題を解消するために、ＰＴＰ（ｐｒｅｓｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｐａｃｋａｇｅ）包装等でそれぞれの錠剤を個別包装することが好ましい。

しかしながら、ＰＴＰ包装時、それぞれの錠剤が包装されている空間毎に、除湿剤及び／または抗酸化剤を一緒に入れて包装することができないので、ＰＴＰの開封前、既に安定性が低下している恐れがある。すなわち、医薬品の開封前は、医薬品の安定性の側面において、ＰＴＰ包装がプラスチック容器による保管よりも不利であり得る。

ここに、本発明者は、エスシタロプラム錠剤として、ＰＴＰ包装時にも、安定性が十分に担保される錠剤を開発しようと研究した結果、特定成分の滑沢剤を用いる場合、ＰＴＰ包装が可能であるとともに、活性成分の含量の低下または類縁物質の発生を最小化させる錠剤を製造することができることを見出し、本発明を完成した。

したがって、本発明は、安定性が向上したエスシタロプラム錠剤を提供するためのものである。

本発明は、エスシタロプラムまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する薬剤学的組成物に関し、具体的に、滑沢剤として、軽質無水ケイ酸または硬化油のうち少なくとも１種を含むエスシタロプラム含有薬剤学的組成物に関する。

本発明の薬剤学的組成物は、錠剤剤形であってもよく、好ましくは、コーティング層でコートされてもよい。

本発明において、滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸または硬化油のうち少なくとも１種を含んでもよく、好ましくは、滑沢剤として、軽質無水ケイ酸及び硬化油を全て含む。

本発明による薬剤学的組成物において、軽質無水ケイ酸及び硬化油は、それぞれ薬剤学的組成物の総重量に対して、１～１０％の含量、好ましくは、１～５％の含量で含まれてもよい。

本発明による薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される希釈剤及び崩壊剤をさらに含んでもよい

例えば、本発明において、希釈剤としては、ケイ化微結晶セルロース、乳糖、澱粉、白糖、糖アルコール、リン酸カルシウムのような無機塩、結晶性セルロース等が用いられてもよく、好ましくは、ケイ化微結晶セルロースを用いる。

本発明において、崩壊剤としては、クロスポビドン、澱粉、カルボキシメチルセルロース、結晶性セルロース等が用いられてもよく、好ましくは、クロスポビドンを用いる。

本発明による薬剤学的組成物は、ＰＴＰ包装時にも、類縁物質の生成を抑制して安定性を向上させる。

本発明によれば、ＰＴＰ包装時にも、活性成分の含量の低下または類縁物質の発生を最小化させることができる、安定性が向上した錠剤を提供することができる。

以下、本発明の理解を助けるために、実施例を挙げて詳細に説明する。しかしながら、下記の実施例は、本発明の内容を例示するものであるだけで、本発明の範囲が、下記の実施例によって限定されるものではない。本発明の実施例は、当業界における平均的な知識を有する者に、本発明をさらに完全に説明するために提供されるものである。

実験例１：滑沢剤を変えたそれぞれの錠剤の製造
下記の表２の造成に従い、滑沢剤を変えて、それぞれの錠剤を製造した。

具体的に、それぞれの造成の含量に合わせて成分を秤量して混合した後、この混合物から直接打錠法で核錠を製造し、製造された核錠をコーティング層でコートして錠剤を製造した。

実験例２：加速実験による類縁物質の分析
上記した比較例１乃至６に従って製造された錠剤を、それぞれＰＴＰで包装し、それぞれの錠剤がＰＴＰ包装されたまま、韓国食品医薬品安全処告示「医薬品等の安定性試験基準」による加速試験条件（すなわち、温度４０±２℃、相対湿度７５±５％）で生成される類縁物質を分析した（それぞれの試験における試験錠剤数ｎ＝３）。

分析の結果は、下記の表３乃至表８の通りである：

＊）上記した表３乃至表８において、ＲＲＴ＝０．４３、ＲＲＴ＝１．３４、及びＲＲＴ＝０．６７は、それぞれエスシタロプラム化合物に対する相対的停留時間が０．４３、１．３４、及び０．６７である時点で、クロマトグラフィによって溶離される化合物を意味する。

前記分析の結果、滑沢剤として軽質無水ケイ酸または硬化油を用いた場合、類縁物質、特に化合物Ｃの生成量が最も少ないことが明らかになった。これに対して、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いた場合は、４週間の加速試験後、化合物Ｃの含量が０．４１％と示され、許容基準値に殆ど近接する結果を示した。

したがって、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを選択することは、エスシタロプラム錠剤をＰＴＰ包装する場合、安定性の側面において好ましくないことが分かる。

実験例３：錠剤の製造
下記の表９の造成に従って、本発明で製造される錠剤（実施例）と、対照群として用いられる錠剤（比較例）とをそれぞれ製造した。

具体的に、それぞれの造成の含量に合わせて成分を秤量して混合した後、この混合物から直接打錠法で核錠を製造し、製造された核錠をコーティング層でコートして錠剤を製造した。

実験例４：打錠性の問題
核錠の製造過程において、滑沢剤としてベヘン酸グリセリル及びステアリン酸を用いた比較例８は、滑沢力が不足であり、打錠時、下ポンチに粉末がつくスティッキング現象が発生した。したがって、打錠性の側面において、上記した比較例８の造成は適合していないことが確認された。

実験例５：苛酷試験による類縁物質の分析
上記した実施例１と２及び比較例７乃至９に従って製造された錠剤を、それぞれＰＴＰで包装し、それぞれの錠剤がＰＴＰ包装されたまま、韓国食品医薬品安全処告示「医薬品等の安定性試験基準」及びＩＣＨガイドラインによる苛酷試験条件（すなわち、温度６０±２℃、相対湿度８０±５％）で生成される類縁物質を分析した（それぞれの試験における試験錠剤数ｎ＝３）。

分析の結果は、下記の表１１乃至表１５の通りである。

＊＊）上記した表１１乃至表１５において、ＲＲＴ＝０．４３は、エスシタロプラム化合物に対する相対的停留時間が０．４３である時点で、クロマトグラフィによって溶離される化合物を意味する。

前記分析の結果、滑沢剤として軽質無水ケイ酸及び硬化油を用いた実施例１及び２の錠剤において、類縁物質、特に化合物Ｃの生成量が最も少ないことが明らかになった。

これに対して、滑沢剤としてタルク及びステアリン酸マグネシウムを用いた比較例７の錠剤は、不純物Ｃが０．４８％も生成されて、許容基準値に近接した。したがって、前記苛酷試験によれば、比較例７は、安定性試験において、不純物Ｃの許容基準値を超過する可能性が極めて高い。

また、滑沢剤としてベヘン酸グリセリル及びステアリン酸を用いた比較例８は、実施例１または２よりも、不純物Ｃがさらに多く生成され、上述したように、打錠性が不良であった。また、比較例９の錠剤も、不純物Ｃが０．４５％も生成され、殆ど許容基準値に近接し、また、安定性試験中に錠剤が柔らかくなり、性状安定性の問題が発生した。

したがって、本発明によって、滑沢剤として軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウムを用いた実施例１及び２のエスシタロプラム錠剤が、安定性に最も優れ、ＰＴＰ包装時にも、類縁物質の発生を最小化することが確認された。また、打錠工程でも、粉末の流れ性及び打錠性の側面において問題が発生せず、製造工程の側面でも優れた。

実験例６：苛酷試験による類縁物質中の不純物Ｃの分析
プラスチック瓶に包装されている既存のエスシタロプラム１０ｍｇの市販製品のうち４種の製品（下記の表１６の対照薬Ａ乃至Ｄ）を選択し、プラスチック瓶を開封するやいなや、一部の錠剤を得て、直ちにＰＴＰ包装した後、ＰＴＰ包装されたまま、それぞれの錠剤に対して苛酷試験を行い（温度６０±２℃、相対湿度８０±５％）、生成される不純物Ｃの量を分析し、その結果を上記した実施例１の試験結果と比較した（それぞれの試験における試験錠剤数ｎ＝３）。

分析の結果は、下記の表１６の通りである。

＊＊＊）それぞれの対照薬において用いられた滑沢剤は、下記の通りである：
対照薬Ａ：軽質無水ケイ酸及びステアリン酸マグネシウム;
対照薬Ｂ：タルク及びステアリン酸マグネシウム
対照薬Ｃ：ステアリン酸マグネシウム
対照薬Ｄ：ステアリン酸マグネシウム

前記分析の結果、滑沢剤として軽質無水ケイ酸及び硬化油を用いた実施例１の錠剤において、化合物Ｃの生成量が最も少ないことが明らかになった。

これに対して、市販中の製品の大部分において、ＰＴＰ包装時、化合物Ｃの生成量が許容基準値を超過しており、超過していない製品でも、化合物Ｃの生成量が実施例１よりも遥かに多かった。

したがって、本発明による実施例１のエスシタロプラム錠剤が、既存の市販中の製品に比べても、安定性にさらに優れ、ＰＴＰ包装時にも、類縁物質の発生を最小化することが確認された。

本発明は、安定性が向上したエスシタロプラム錠剤を提供する。

Claims (7)

1. エスシタロプラムまたはその薬剤学的に許容される塩を含有する薬剤学的組成物であって、
   滑沢剤として軽質無水ケイ酸または硬化油のうち少なくとも１種を含む薬剤学的組成物。
2. 滑沢剤として軽質無水ケイ酸及び硬化油を含む請求項１に記載の薬剤学的組成物。
3. 錠剤剤形である請求項１または請求項２に記載の薬剤学的組成物。
4. 希釈剤及び崩壊剤をさらに含む請求項３に記載の薬剤学的組成物。
5. 希釈剤としてケイ化微結晶セルロースを含む請求項４に記載の薬剤学的組成物。
6. 崩壊剤としてクロスポビドンを含む請求項４に記載の薬剤学的組成物。
7. 前記錠剤剤形は、コーティング層でコートされている請求項３に記載の薬剤学的組成物。