JP2023529415A - 高安定性の親水性結合ユニットを有するカンプトテシン類薬物及びその複合体 - Google Patents

高安定性の親水性結合ユニットを有するカンプトテシン類薬物及びその複合体 Download PDF

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Abstract

高安定性の親水性結合ユニットを有するカンプトテシン類薬物及びその複合体又はその薬学的に許容される塩、その調製方法、並びにがんの予防又は治療における作用。前記複合体は、腫瘍細胞中の高発現受容体に特異的に結合することができ、良好な水溶性、安定性及び均一性を有し、腫瘍などの疾患の予防又は治療に適用可能である。【選択図】図１Ａ

Description

本発明は、高安定性の親水性結合構造ユニットを有するカンプトテシン類抗体薬物複合体に関する。
標的薬の新しい形態として、抗体薬物複合体（ａｎｔＩｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は通常、抗体又は抗体系リガンド、低分子薬、及びリガンドと薬物とを結合するリンカーの３つの部分で構成される。抗体薬物複合体は、抗体の抗原に対する特異的識別を利用し、薬物分子を標的細胞に輸送し、薬物分子を効果的に放出し、治療目的を達成する。２０１１年８月、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、ホジキンリンパ腫及び再発性変性大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）の治療のためにＳｅａｔｔｌｅ ＧｅｎｅｔＩｃｓによって開発された新しいＡＤＣ薬であるＡｄｃｅｔｒＩｓＴＭの市販を承認した。この薬物の安全性及び有効性は、臨床使用によって実証されている。
抗腫瘍特性を有する小分子化合物であるカンプトテシン（イリノテカン、エクサテカン、ＳＮ３８などを含む）は、ＤＮＡトポイソメラーゼＩを阻害することによって抗腫瘍効果を示す。多くのカンプトテシン薬は臨床現場で広く使用されており、主な適応症は骨がん、前立腺がん、乳がん、膵臓がんなどである。現在臨床使用中のイリノテカンのとは異なり、エキサテカンは酵素により活性化する必要がない。また、イリノテカンの薬効本体であるＳＮ－３８や、臨床で使用されているトポテカンと比較して、ポイソメラーゼＩに対してより強い阻害活性を有し、インビトロで様々ながん細胞に対してより強い損傷を与える。特に、Ｐ糖タンパク質の発現は、ＳＮ－３８などに耐性のあるがん細胞にも効果を示している。エキサテカンは、単独の化学療法薬としては成功に販売されておらず、その高い細胞活性により治療域が狭くなることが推測されている。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）類薬物の優位性は、水溶性の増大、標的性の改善、抗原への特異的結合、標的細胞の周囲への薬物の輸送、標的細胞近傍への薬物の放出による腫瘍細胞の死滅、毒副作用の低減にある。カンプトテシン類薬物は、ＡＤＣ薬物においｔかなりな見込みを有する。現在、エキサテカンを毒素とする抗体結合薬物ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ ｄｅｒｕｘｔｅｃａｎ（商品名：Ｅｎｈｅｒｔｕ）は、２０１９年１２月２０日に米国ＦＤＡによって市販を承認されており、最初の市販カンプトテシン類ＡＤＣ薬物として、ＡＤＣ分野におけるこのような薬物の創薬能力及び応用見通しは十分に証明されている。
ＡＤＣ薬物構造は、抗体、リンカー及び毒素の３つの重要な部分を含む。いずれかの部分の欠陥は、ＡＤＣ全体の薬効に影響を与える可能性がある。当該技術分野において、Ｅｎｈｅｒｔｕの構造設計上の欠陥は明らかである。カンプトテシンは、高脂溶性及び難溶性薬物である。Ｅｎｈｅｒｔｕが使用するリンカー毒素は、Ｍｃリンカーを介して抗体に結合し、切断可能なテトラペプチドに結合され、アミノメトキシ自己脱離型スペーサーユニットと一致する断片は、鎖間システイン残基を用いて非部位特異的結合技術により薬物抗体比（ＤＡＲ）８を達成するように設計されている（特許ＣＮ１０４７５５４９４を参照）。このリンカーの設計は、高ＤＡＲ値の場合、カンプトテシンＡＤＣ薬物の安定性が低下し、モノマー率が低下し、インビボでのＡＤＣの有効性及び安全性がさらに低下することを引き起こす。
本発明が解決しようとする課題は、より高い安全性、有効性を有するとともに、臨床ニーズをより良く満たすより優れた抗腫瘍カンプトテシン類ＡＤＣ薬物を提供することである。
本発明者らは、ＡＤＣ類薬物に対する総合的な理解をもとに、高安定性の親水性ポリペプチド類結合構造ユニットを有する一連のカンプトテシン類誘導体を含む抗体薬物複合体を予想外に発見し、実験により、このポリペプチド類リンカーを有するカンプトテシンの各誘導体を含むＡＤＣ分子はインビトロ及びインビボで高い安定性を示し、モノマー率が高く、対照ＡＤＣと比較して顕著により高い薬効活性を有することを見出した。また、本発明者らは、合成経路の設計及び革新を通じて、新しい脱保護試薬及び溶媒戦略を創造的に採用することにより、複雑なリンカー－毒素分子を効率的に生成することができる。
本発明の一態様では、式Ｉで表されるリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Figure 2023529415000002
 式中、Ａｂは、抗体、抗体断片又はタンパク質から選択されるリガンドユニットであり、
Ｍは、Ａｂに結合する結合ユニットであり、
Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
Ｄは、任意のカンプトテシン類薬物であり、
１位及び４位の不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
ｎは、１－２０から選択される整数である。
好ましくは、前記結合ユニットＭは、下式ａで表されるスクシンイミド又は式ｂ１、式ｂ２で表される開環スクシンイミド構造を有する。
Figure 2023529415000003
 式ａ、式ｂ１又は式ｂ２中、左側の波線はＡｂの結合部位との結合を示し、右側の波線は式Ｉにおける１位の第三級炭素原子の結合部位との結合を示す。
さらに好ましくは、前記Ａｃは、下式ｃで表される構造を有し、
Figure 2023529415000004
 式中、Ｘは、親水性構造であるカルボキシル、リン酸、ポリリン酸、亜リン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群より非限定的に選択される１種又は複数種であり、
Ｙは、アミノ基とＸとを結合する任意の足場であり、
Ａｃは、アミノ基を介して構造式Ｉにおける２位のメチレン炭素に結合する。
さらに好ましくは、前記Ａｃは、グリシン、（Ｄ／Ｌ）アラニン、（Ｄ／Ｌ）ロイシン、（Ｄ／Ｌ）イソロイシン、（Ｄ／Ｌ）バリン、（Ｄ／Ｌ）フェニルアラニン、（Ｄ／Ｌ）プロリン、（Ｄ／Ｌ）トリプトファン、（Ｄ／Ｌ）セリン、（Ｄ／Ｌ）チロシン、（Ｄ／Ｌ）システイン、（Ｄ／Ｌ）シスチン、（Ｄ／Ｌ）アルギニン、（Ｄ／Ｌ）ヒスチジン、（Ｄ／Ｌ）メチオニン、（Ｄ／Ｌ）アスパラギン、（Ｄ／Ｌ）グルタミン、（Ｄ／Ｌ）スレオニン、（Ｄ／Ｌ）アスパラギン酸、（Ｄ／Ｌ）グルタミン酸、天然又は非天然アミノ酸誘導体、及び下記の構造：
Figure 2023529415000005
 からなる群より非限定的に選択され、
ここで、左側の波線は、２位の炭素原子に結合する。
本発明の別の態様では、下式ｄで表される構造を有するカンプトテシン類薬物が提供される。
Figure 2023529415000006
 式中、Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール及びヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒ１とＲ１に結合した炭素原子とは、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルを構成し、
Ｒ１に結合した不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
ｍは、０又は１であり、
薬物ｄ分子におけるＲ１に結合した炭素原子のヒドロキシル基は、式Ｉにおける３位の酸素原子の形成に関与する。
好ましくは、本発明のカンプトテシン類薬物は、
Figure 2023529415000007
 から非限定的に選択される。
本発明の別の態様では、リガンドＡｂと結合して請求項１に記載の式Ｉで表されるリガンド薬物複合体を形成するための下式ＩＩで表される構造を有するリンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
Figure 2023529415000008
 式中、Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
Ｒ１とＲ１に結合した炭素原子とは、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルを構成し、
１位の不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
ｍは、０又は１である。
本発明の一態様では、前記Ａｃは、好ましくはグリシン、リン酸、ポリエチレングリコール又は（Ｄ／Ｌ）グルタミン酸である。
さらに好ましくは、本発明のリンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩は、
Figure 2023529415000009
Figure 2023529415000010
Figure 2023529415000011
Figure 2023529415000012
Figure 2023529415000013
Figure 2023529415000014
から非限定的に選択され、
ここで、１位の不斉炭素は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有する。
本発明の別の態様では、下式ＩＩＩ、式ＩＶ－１又は式ＩＶ－２で示される構造が提供される。
Figure 2023529415000015
 式ＩＩＩ、式ＩＶ－１又は式ＩＶ－２中、
Ａｂは、リガンドユニットであり、
Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
１位の不斉炭素は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
Ｒ１、ｍ及びｎは、式ＩＩで表される。
好ましくは、本発明のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩において、前記リガンドユニットＡｂは、抗体、抗体断片又はタンパク質から選択され、前記抗体は、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体断片、二重特異性抗体及び多重特異性抗体から選択される。
さらに好ましくは、前記抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄＩｎ １８．２抗体、抗ＭｅｓｏｔｈｅｌＩｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰＩ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗ＮｅｃｔＩｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗ＩｎｔｅｇｒＩｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒＩｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗ＣａｄｈｅｒＩｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体及び抗ＣＤ１２３抗体から非限定的に選択されるモノクローナル抗体である。
さらに好ましくは、前記抗体又はその抗原結合断片は、
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡＲＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ＊（配列番号１）
を含む軽鎖と、
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡＲＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２）
を含む重鎖と、
を有するトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）である
好ましくは、本発明のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩は、下記の構造又はそのスクシンイミド開環構造から選択される。
Figure 2023529415000016
Figure 2023529415000017
Figure 2023529415000018
Figure 2023529415000019
Figure 2023529415000020
Figure 2023529415000021
ここで、ｎは、１－１０から選択される整数である。
本発明の別の態様では、リンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法が提供される。前記方法は、下式に示されるステップを含む。
Figure 2023529415000022
 式中、一般式Ｌの化合物と、式ｄ０エキサテカン又はその塩とを、縮合剤の存在下、任意のアルカリ性条件下で反応させ、式ＩＶの化合物を取得し、さらに式ＩＩで表される構造に変換し、
式中、１位の不斉炭素原子及びＲ１に結合した不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
Ｒ２は、Ａｃに変換可能な任意の構造であり、
Ａｃ、Ｒ１、ｍは、式ＩＩで定義された通りである。
本発明の別の態様では、リガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩の調製方法が提供される。前記方法は、下式に示されるステップを含む。
Figure 2023529415000023
 式中、リガンドユニットＡｂを修飾した後、式ＩＩの化合物とカップリング反応させ、式ＩＩＩのリガンド薬物複合体を取得し、
Ａｂは、抗体、抗体断片及びタンパク質から選択され、
Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
１位の不斉炭素原子及びＲ１に結合した不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
Ｒ１、ｍ及びｎは、式ＩＩで定義された通りである。
本発明の別の態様では、治療有効量のリガンド薬物複合体、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明の薬学的に許容される塩では、前記塩形成の態様は、構造式中のカルボキシル基官能基と形成したナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩又はマグネシウム塩；及び構造中の窒素含有官能基と形成した酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、硝酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、乳酸塩、オレイン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、ギ酸、グルタミン酸塩、メシル酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩を含む。
本発明の別の態様では、腫瘍、自己免疫疾患又は感染性疾患の治療薬の調製におけるリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩の医薬組成物の使用が提供される。前記リガンド薬物複合体の抗体は、前記腫瘍、自己免疫疾患又は感染性疾患の標的細胞に特異的に結合する。
本発明の別の態様では、乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿路がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、多形性膠芽腫、肉腫、リンパ腫、白血病を含む固形腫瘍又は血液腫瘍の治療薬の調製におけるリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩の使用が提供される。
本発明のＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂモノマー率のＳＥＣ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－２モノマー率のＳＥＣ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－６モノマー率のＳＥＣ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－１０モノマー率のＳＥＣ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－１２モノマー率のＳＥＣ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明の対照群ＡＤＣ－６１モノマー率のＳＥＣ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－０２のＤＡＲ（薬物抗体結合比）値のＲＰ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－０６のＤＡＲ（薬物抗体結合比）値のＲＰ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－１０のＤＡＲ（薬物抗体結合比）値のＲＰ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明のＡＤＣ－１２のＤＡＲ（薬物抗体結合比）値のＲＰ－ＨＰＬＣ検出結果である。 本発明の対照群ＡＤＣ－６１のＤＡＲ（薬物抗体結合比）値のＲＰ－ＨＰＬＣ検出結果である。 Ｎ８７（ヒト胃がん細胞）の増殖に対する本発明のＡＤＣ、単剤及び裸抗体のインビトロ効果である。 Ｎ８７（ヒト胃がん細胞）の増殖に対する本発明のＡＤＣ及び裸抗体のインビトロ効果である。 Ｎ８７（ヒト胃がん細胞）の増殖に対する本発明の単剤のインビトロ効果である。 ＳＫ－ＢＲ－３（ヒト乳腺がん細胞）の増殖阻害に対する本発明のＡＤＣ、単剤及び裸抗体のインビトロ効果である。 ＳＫ－ＢＲ－３（ヒト乳腺がん細胞）の増殖阻害に対する本発明のＡＤＣ及び裸抗体のインビトロ効果である。 ＳＫ－ＢＲ－３（ヒト乳腺がん細胞）の増殖阻害に対する本発明の単剤のインビトロ効果である。
略語及び定義
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の通常の技術者によって一般的に理解されるものと同じである。本明細書に記載されているものと類似又は同等の任意の方法及び材料もまた、本開示の実施又は試験に使用することができるが、例示的な方法及び材料は、本明細書に記載されている。本発明を説明及び主張する際に、以下の用語は、以下の定義に従って使用される。
本明細書に商品名称が使用される際に、この商品名称に係る製品の製剤、ジェネリック医薬品、及び有効成分の部分を含めることを意図している。
特に明記されていない限り、本明細書で使用される以下の用語及び句は、以下の意味を有することを意図している。本明細書で商品名が使用される場合、文脈が別段の指示をしない限り、商品名には、商品処方、ジェネリック医薬品、及び商品名製品の医薬品有効成分が含まれる。
反対に述べられていない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下に記載されるのと同じ意味を有する。
「リガンド」という用語は、標的細胞に関連する抗原又は受容体を認識して結合することができる高分子化合物を指す。リガンドの役割は、リガンドが結合する標的細胞集団に薬物を提示することである。このようなリガンドは、タンパク質ホルモン、レクチン、成長因子、抗体、又は細胞に結合できる他の分子を含むが、これらに限定されない。本発明の実施形態において、リガンドはＡｂで表される。リガンドは、リガンド上のヘテロ原子を介してリンカーに結合することができる。好ましくは抗体又はその抗原結合断片である。前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体及びマウス抗体から選択され、好ましくはモノクローナル抗体である。
リガンドユニットは、標的部分に特異的に結合する標的化剤である。リガンドは、細胞成分又は他の目の標的分子に特異的に結合することができる。標的部分又は標的は通常、細胞表面上である。いくつかの実施形態において、リガンドユニットの機能は、リガンドユニットと相互作用する特定の標的細胞集団に薬物ユニットを送達することである。リガンドは、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド、及び糖などの非タンパク質を含むが、これらに限定されない。適切なリガンドユニットは、例えば、全長（無傷）抗体及びその抗原結合断片などの抗体を含む。リガンドユニットは、非抗体標的化剤である実施形態において、ペプチド若しくはポリペプチド、又は非タンパク質分子であってもよい。このような標的化剤の例には、インターフェロン、リンホカイン、ホルモン、成長及びコロニー刺激因子、ビタミン、栄養素輸送分子、又は他の任意の細胞結合分子若しくは物質が含まれる。いくつかの実施形態において、リンカーは、リガンドの硫黄原子に共有結合する。いくつかの態様では、硫黄原子は、システイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫黄原子は、リガンドユニットが導入されたシステイン残基の硫黄原子であり、抗体の鎖間ジスルフィド結合を形成する。別の態様では、硫原子は、リガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基の硫黄原子である。別の態様では、リンカーに結合した硫黄原子は、抗体の鎖間ジスルフィド結合のシステイン残基及びリガンドユニットが（例えば、部位特異的変異誘発又は化学反応により）導入されたシステイン残基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｋａｂａｔ ＥＡ ｅｔ ａｌ．，（１９９１），Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ ｐｒｏｔｅＩｎｓ ｏｆ ＩｍｍｕｎｏｌｏｇＩｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ， ＦＩｆｔｈ ＥｄＩｔＩｏｎ， ＮＩＨ ｐｕｂｌＩｃａｔＩｏｎ ９１－３２４２．２記載のＥＵインデックス番号システムが使用される。
本明細書において、「抗体」又は「抗体ユニット」という用語は、それが属する範囲内において、抗体構造の任意の部分を含む。このユニットは、受容体、抗原、又は標的細胞集団が保有する他の受容体ユニットと結合し、反応的に関連し、或いは複合体を形成することができる。抗体は、治療又は生物学的修飾される細胞集団の一部と結合し、複合体を形成し、又は反応することができるいかなるタンパク質又はタンパク質様分子であってもよい。本発明において、抗体薬物複合体を構成する抗体は、元の野生状態の抗原結合能力を維持することができる。したがって、本発明の抗体は、好ましくは、抗原に特異的に結合することができる。係る抗原は、例えば、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）、細胞表面受容体タンパク質及び他の細胞表面分子、細胞生存の調節因子、細胞増殖の調節因子、組織の成長と分化に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）、リンホカイン、サイトカイン、細胞周期調節に関与する分子、血管新生に関与する分子、及び血管新生に関連する分子（既知又は予測可能な機能性があるもの）。本明細書に記載のように、腫瘍関連因子は、クラスター分化因子（ＣＤタンパク質など）であってもよい。
抗体薬物複合体に使用される抗体には、細胞表面受容体及び腫瘍関連抗原に対する抗体が含まれるが、これらに限定されない。このような腫瘍関連抗原は当技術分野で周知であり、抗体を調製するための当技術分野で周知の方法及び情報によって調製することができる。がんの診断と治療のための効果的な細胞レベルの標的を開発するために、研究者は膜貫通型又は他の腫瘍関連ポリペプチドを見つけている。これらの標的は、１つ又は複数の非がん細胞の表面ではほとんど又はまったく発現しないが、１つ又は複数のがん細胞の表面で特異的に発現することができる。通常、このような腫瘍関連ポリペプチドは、非がん細胞の表面と比較して、がん細胞の表面でより過剰発現されている。このような腫瘍関連因子を特定することで、抗体によるがん治療の特異的標的特性を大幅に改善することができる。便宜上、当該技術分野でよく知られている抗原関連の情報（名前、その他の名称、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号など）を以下に示す。腫瘍関連抗原に対応する核酸及びタンパク質配列は、Ｇｅｎｂａｎｋなどの公開データベースで見つけることができる。抗体標的に対応する腫瘍関連抗原は、全てのアミノ酸配列変異体及びアイソタイプを含み、参考文献に確認された配列と少なくとも７０％，８０％，８５％，９０％，又は９５％の同一性を有し、或いは参考文献に記載の腫瘍関連抗原の配列と完全に一致する生物学的特性及び特徴を有する。
「阻害」又は「抑制」という用語は、検出可能な量を減少させること、又は完全に防ぐことを指す。
「がん」という用語は、無秩序な細胞増殖を特徴とする生理学的状態又は疾患を指す。「腫瘍」にはがん細胞が含まれます。
「自己免疫疾患」という用語は、個人自身の組織又はタンパク質を標的とすることに起因する疾患又は障害である。
「薬物」という用語は、ｄとして示され得る細胞毒性薬物を指し、腫瘍細胞の正常な成長を強力に妨害することができる化学分子である。細胞毒性薬は、原則として、十分に高い濃度で腫瘍細胞を殺すことができるが、特異性がないため、腫瘍細胞を殺す一方で、正常細胞のアポトーシスを引き起こし、深刻な副作用を引き起こす恐れがある。この用語は、細菌、真菌、植物若しくは動物に由来の小分子毒素又は酵素活性毒素などの毒素、放射性同位元素（例えば、Ａｔ２１１、Ｉ１３１、Ｉ１２５、Ｙ９０、Ｒｅ１８６、Ｒｅ１８８、Ｓｍ１５３、ＢＩ２１２、Ｐ３２及びＬｕ１７６の放射性同位元素）、毒性薬物、化学療法薬、抗生物質、及びリボリシンを含むが、毒性薬物であることが好ましい。
「カンプトテシン類薬物」という用語とは、細胞毒性を有するカンプトテシン及びその誘導体を指し、１０－ヒドロキシカンプトテシン、ＳＮ３８（７－エチル－１０－ヒドロキシカンプトテシン）、トポテカン、エキサテカン、イリノテカン又は９－ニトロ－１０－ヒドロキシカンプトテシン、その誘導体、及びその薬学的に許容される塩から非限定的に選択される。
「リンカーユニット」、「リンカー断片」又は「リンカー」という用語は、片端がリガンドに結合し、他端が薬物に結合する化学構造断片又は結合であり、他のリンカーに結合してから薬物に結合してもよい。
リンカーは、ストレッチャ、スペーサ及びアミノ酸ユニットを含み、当該技術分野に既知の方法（例えば、ＵＳ２００５－０２３８６４９Ａ１に記載の方法）に従って合成することができる。リンカーは、細胞内での薬物の放出を促進する「切断可能なリンカー」であり得る。例えば、酸に不安定なリンカー（例えば、ヒドラゾン）、プロテアーゼ感受性（例えば、ペプチダーゼ感受性）リンカー、光に不安定なリンカー、ジメチルリンカー、又はジスルフィド含有リンカーを使用することができる（CharＩ et al. Cancer Research 52: 127－131, 1992; U.S. Patent No. 5,208,020）。
細胞内の薬物放出のメカニズムによって、本明細書に記載の「リンカー」又は「抗体薬物複合体のリンカー」は、切断不可なリンカーと切断可能なリンカーの２種類に分けられる。切断不可なリンカーを含むリガンド薬物複合体の薬物放出メカニズムは、以下の通りである。複合体が抗原に結合して細胞に取り込まれた後、抗体はリソソーム内で酵素的に加水分解され、低分子薬、リンカー及び抗体アミノ酸残基からなる活性分子を放出する。これによる薬物分子構造の変化は、その細胞毒性を低下させることがないとともに、活性分子が帯電しているため（アミノ酸残基）、近隣する細胞に浸透することがない。従って、このような薬物は、標的抗原（抗原陰性細胞）を発現しない隣接する腫瘍細胞を殺さない（傍観者効果；ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔ）（Ducry et al., 2010, BＩoconjugate Chem. 21:5－13）。
「リガンド薬物複合体」という用語は、抗体が安定したリンカーを介して生物活性を有する薬に結合することをいう。本発明において、「リガンド薬物複合体」は、抗体薬物複合体（ａｎｔＩｂｏｄｙ ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ，ＡＤＣ）は、好ましくはモノクローナル抗体又は抗体断片を安定したリンカーにより生物活性を有する毒性薬物に結合することをいう。
本明細書で使用されるアミノ酸の３文字コード及び１文字コードは、Ｊ．ｂｏｙ．Ｃｈｅｍ．１９６８，２４３，３５５８に記載されているとおりである。
「アルキル基」という用語は、飽和脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２のアルキル基、より好ましくは炭素数１－１０のアルキル基、最も好ましくは炭素数１－６のアルキル基を含む。非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその分岐異性体等が挙げられる。より好ましくは炭素数１－６の低級アルキル基であり、非限定的な例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが挙げられる。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「置換アルキル基」という用語は、アルキル基における水素が置換基で置換されることをいう。文脈で別段の定めがない限り、アルキル基の置換基は、－ハロゲン、－ＯＲ'、－ＮＲ'Ｒ''、－ＳＲ'、－ＳＩＲ'Ｒ''Ｒ'''、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＣＯ２Ｒ'、－ＣＯＮＲ'Ｒ''、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）Ｒ'、－ＮＲ'－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''Ｒ'''、－ＮＲ''Ｃ（Ｏ）２Ｒ'、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＲ'Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＨ、－ＮＨ－Ｃ（ＮＨ２）＝ＮＲ'、－Ｓ（Ｏ）Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ'Ｒ''、－ＮＲ'Ｓ（Ｏ）２Ｒ''、－ＣＮ和－ＮＯ２から選択される。置換基の数は０－（２ｍ'＋１）であり、ここで、ｍ'はこの基における炭素原子の合計である。Ｒ'、Ｒ''及びＲ'''はそれぞれ独立して水素、非置換Ｃ１－８アルキル基、非置換アリール基、１－３個のハロゲンで置換されたアリール基、非置換Ｃ１－８アルキル基、Ｃ１－８アルコキシ基若しくはＣ１－８チオアルコキシ基、又は非置換アリール基－Ｃ１－４アルキル基である。Ｒ'及びＲ''が同一の窒素原子に結合した場合、この窒素原子と一緒に３－，４－，５－，６－又は７－員環を形成することができる。例えば、－ＮＲ'Ｒ''は、１－ピロリジニル基及び４－モルホリニル基を含む。
「ヘテロアルキル基」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含むアルキル基を指す。アルキル基は、上記と同義である。
「アルキレン基」という用語は、主体アルカンの同じ炭素原子又は異なる炭素原子から２つの水素原子を除去して得られた２つの残基を有する飽和直鎖又は分岐脂肪族炭化水素基を指し、炭素数１－２０の直鎖又は分岐状基、好ましくは炭素数１－１２、より好ましくは炭素数１－６のアルキレン基を含む。アルキレン基の非限定的な例は、メチレン基（－ＣＨ２－）、１，１－エチレン基（－ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，２－エチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２）－、１，１－プロピレン基（－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－）、１，２－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－）、１，３－プロピレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、１，４－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）及び１，５－ブチレン基（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）を含むが、これらに限定されない。アルキレン基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基、オキシ基から選択される１つ又は複数である。
「アルコキシ基」という用語は、－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（シクロアルキル）基を指す。アルキル基又はシクロアルキル基は上記と同義である。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれるが、これらに限定されない。アルコキシ基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、いずれかの使用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基、ヘテロシクロアルキルチオ基から選択される１つ又は複数である。
「シクロアルキル基」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指す。シクロアルキル環は、３－２０、好ましくは３－１２、より好ましくは３－１０、最も好ましくは３－８個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクチルなどを含むが、これらに限定されない。単環式シクロアルキル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のシクロアルキル基を含む。
「ヘテロシクリル基」という用語は、飽和又は一部が不飽和の単環式又は多環式環状炭化水素置換基を指し、３－２０個の環構成原子を含み、そのうちの１つ又は複数の環構成原子は窒素、酸素及びＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０－２の整数である）から選択されるヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が除かれ、残りの環構成原子は炭素である。好ましくは３－１２個の環構成原子を含み、そのうちの１～４個はヘテロ原子である。より好ましくはシクロアルキル環は３－１０個の環構成原子を含む。単環式ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニルアルキル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ホモピペラジニル基を含むがこれらに限定されない。多環式ヘテロシクリル基は、スピロ、縮合又はブリッジ環のヘテロシクリル基を含む。
「シクロアルキルアルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数、好ましくは１つのシクロアルキルで置換されたものを指す。アルキル基及びシクロアルキル基は上記と同義である。
「ハロゲン化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数のハロゲンで置換されたものを指す。アルキル基は上記と同義である。
「重水素化アルキル基」という用語は、アルキル基が１つ又は複数の重水素原子で置換されていることをいう。アルキル基は上記と同義である。
「ヒドロキシル基」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
「アミノ基」という用語は、－ＮＨ２を指す。「ニトロ基」という用語は、－ＮＯ２を指す。
「アミド基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
「カルボン酸エステル基」という用語は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－（アルキル）又は（シクロアルキル）基を指し、アルキル基、シクロアルキルは上記と同義である。
「アリール基」という用語は、共役電子系を持つ６－１４員、好ましくは６－１０員の全炭素単環式又は縮合多環式（即ち、隣接する炭素原子のペアを共有する環）基を指し、例えば、フェニル基である。アリール基は置換でも非置換でもよい。置換されている場合、置換基は、好ましくはそれぞれ独立してアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、ハロゲン、重水素原子、メルカプト基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルコキシ基、ヘテロシクロアルコキシ基、シクロアルキルチオ基及びヘテロシクロアルキルチオ基から非限定的に選択される１つ又は複数である。
本発明は、重水素化された式（Ｉ）をさらに含む。炭素原子に結合した各水素原子は、それぞれ独立して重水素原子で置換することができる。当業者は、関連文献に従って重水素化された式（Ｉ）化合物を合成することができる。重水素化された式（Ｉ）化合物を合成する際に、市販の重水素化出発物質を使用してもよく、常法により重水素化試薬を用いて合成してもよい。重水素化試薬には、重水素化ボラン、トリ重水素化ボランテトラヒドロフラン溶液、重水素化アルミニウムリチウム、重水素化ヨードエタン及び重水素化ヨードメタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
「抗体」という用語は、鎖間ジスルフィド結合によって連結した２本の同じ重鎖及び２本の同じ軽鎖からなるテトラペプチド鎖構造である免疫グロブリンを指す。免疫グロブリンの重鎖定常領域におけるアミノ酸の組成と配列が異なるため、その抗原性も異なる。これによって、免疫グロブリンは、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡ及びＩｇＥの５つの種類又はアイソタイプに分けられる。対応する重鎖は、それぞれμ鎖、δ鎖、γ鎖、α鎖及びε鎖である。同じタイプのＩｇは、そのヒンジ領域のアミノ酸組成の違い、及び重鎖のジスルフィド結合の数と位置に応じて、異なるサブクラスに分類することができる。例えば、ＩｇＧは、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４に分けられる。軽鎖は、定常領域の違いにより、κ鎖又はλ鎖に分類される。５種類のＩｇのそれぞれにはκ鎖又はλ鎖を有することができる。本発明に記載の抗体は、好ましくは標的細胞上の細胞表面抗原に対する特異的な抗体である。非制限的な実施例において、抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄＩｎ １８．２抗体、抗ＭｅｓｏｔｈｅｌＩｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰＩ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗ＮｅｃｔＩｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗ＩｎｔｅｇｒＩｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒＩｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗ＣａｄｈｅｒＩｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体又は抗ＣＤ１２３抗体のうちの１つ又は複数である。好ましくは、トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ，商品名ＨｅｒｃｅｐｔＩｎ）、ペルツズマブ（Ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ；２Ｃ４とも呼ばれる。商品名Ｐｅｒｊｅｔａ）、ニモツズマブ（ＮＩｍｏｔｕｚｕｍａｂ，商品名：泰欣生）、ＥｎｏｂｌＩｔｕｚｕｍａｂ、ＥｍＩｂｅｔｕｚｕｍａｂ、Ｉｎｏｔｕｚｕｍａｂ、 ＰＩｎａｔｕｚｕｍａｂ、ＢｒｅｎｔｕｘＩｍａｂ、Ｇｅｍｔｕｚｕｍａｂ、ＢＩｖａｔｕｚｕｍａｂ、Ｌｏｒｖｏｔｕｚｕｍａｂ、ｃＢＲ９６及びＧｌｅｍａｔｕｍａｍａｂである。
「溶媒和物」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体と１種又は複数種の溶媒分子から形成された薬学的に許容される溶媒和物を指す。溶媒分子の例には、水、エタノール、アセトニトリル、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチルが含まれるが、これらに限定されない。
「薬物担持量」という用語は、式Ｉ中の各抗体に担持される細胞毒性薬の平均数量を指し、薬物量と抗体量との比として示されてもよい。薬物担持量の範囲として、各抗体（Ａｂ）に０－１２、好ましくは１－１０個の細胞毒性薬（Ｄ）が結合することができる。本発明の実施形態において、薬物担持量はｎで示され、例えば１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０の平均値であってもよい。ＵＶ／可視光分光法、質量分析、ＥＬＩＳＡ試験及びＨＰＬＣなどの常法によりカップリング反応後のそれぞれのＡＤＣ分子上の薬物の平均数を測定することができる。
本発明の一実施形態において、細胞毒性薬は、結合ユニットを介して抗体の開環した鎖間システインチオール－ＳＨ及び／又は部位特異的変異したシステインチオール－ＳＨに結合され、一般的に、カップリング反応において、抗体に結合可能な薬物分子数は、理論上の最大値以下である。
以下の非制限的な方法によりリガンド細胞毒性薬複合体の担持量を制御することができる。
（１）リンカー試薬とモノクローナル抗体とのモル比を制御する。
（２）反応時間及び温度を制御する。
（３）異なる反応試薬を選択する。
通常の医薬組成物の製造は、中国薬局方を参照されたい。
「薬学的に許容される塩」又は「製薬上に許容される塩」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体の塩又は本発明に記載の化合物の塩を指す。このような塩は、哺乳動物に使用されるときに安全性及び有効性を有するとともに、適切な生物活性を有する。本発明のリガンド薬物複合体は、少なくとも１つのカルボキシルを有するため、塩基と塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の非制限的な例には、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などが含まれる。
「薬学的に許容される塩」又は「製薬上に許容される塩」という用語は、本発明のリガンド薬物複合体の塩又は本発明に記載の化合物の塩を指す。このような塩は、哺乳動物に使用されるときに安全性及び有効性を有するとともに、適切な生物活性を有する。本発明の抗体薬物複合体化合物は、少なくとも１つのアミノ基を含むため、酸と塩を形成することができる。薬学的に許容される塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、シュウ酸塩、硝酸塩、ソルビン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、サリチル酸塩、クエン酸水素塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。
「酸性アミノ酸」とは、アミノ酸の等電点が７未満のアミノ酸を指す。酸性アミノ酸の分子には、通常、１以上のカルボキシル基などの酸性基を有し、構造的には、効果的にイオン化されて 負イオンになることで親水性を向上させることができる。酸性アミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸に分けられ得る。
「天然アミノ酸」とは、生合成により得られるアミノ酸を指す。天然アミノ酸は、一般的にＬ型であるが、例外があり、例えば、グリシンであり、天然に存在するものと生体内で合成されるものを含む。
「非天然アミノ酸」とは、合成により得られるアミノ酸を指す。
以下、具体的な実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を限定することを意図するものではないことを理解されたい。 以下の実施例において特定の条件が示されていない試験方法は、通常、従来の条件に従うか、又は製造業者によって提案された条件に従う。特に明記しない限り、すべてのパーセンテージ、割合、比率又は部は重量によるものである。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門的及び科学的用語は、当技術分野でよく知られているものと同じ意味を有する。また、記載されたものと類似又は同等の任意の方法及び材料は、全て本発明の方法に適用できる。本明細書に記載の好ましい実施方法及び材料は例示的なものに過ぎない。
実施例１
化合物Ｍ１の合成
Figure 2023529415000024
 ５０００ｍＬ一口フラスコにＮ－フルオレンメトキシカルボニル－グリシン－グリシン（１００ｇ，２８２ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、四酢酸鉛（１７５ｇ，５５３ｍｍｏｌ，１．４ｅｑ）、２０００ｍＬ乾燥テトラヒドロフラン及び６７０ｍＬトルエンを入れ、均一に撹拌し、窒素ガスで保護し、８５℃まで加熱して２．５ｈ反応させた。ＴＬＣにより原料が完全に反応したことが確認された後、室温に冷却し、濾過し、濾液を減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ｍ１（８７ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝３８６．０。
実施例２
化合物Ｍ３の合成
Figure 2023529415000025
 １０００ｍＬ一口フラスコに化合物ＳＭ－２（特許ＣＮ１０８４５２３２１Ａに開示の方法に従って合成される）（４０ｇ，９６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、トリエチルアミン（２６．７ｍＬ，２．０ｅｑ）、トルエン（４００ｍＬ）を入れ、１２０℃に昇温させ、この温度で２ｈ還流反応させた。ＴＬＣによりほとんど完全に反応したことが確認された後、５０℃に降温し、減圧で回転蒸発して溶媒を除去した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）で溶解させ、氷浴で撹拌しながら１ＭのＨＣｌでｐＨ２－３に調整し、分液した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させた。濾過後、濃縮して淡黄色油状粗製品を得た。粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝４０：１）により精製し、化合物Ｍ２（２６．６ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９９．３。
１０００ｍＬ一口フラスコに化合物Ｍ２（２６．５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ペンタフルオロフェノール（１２．２ｇ，６６．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＣＣ（１３．７ｇ，６６．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）を入れ、室温で３０ｍＩｎ反応させ（ＴＬＣにより監視）、不溶物を濾過して除去した。反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して化合物Ｍ３（３１．５ｇ）を得た。収率６４％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．１。
実施例３
化合物ｅｎｔ－Ｍ３の合成
Figure 2023529415000026
 実施例２の合成経路に従って化合物ｅｎｔ－Ｍ３（２７．８ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．２。
実施例４
化合物１の合成
Figure 2023529415000027
ステップ１：化合物１ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬのＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、ヒドロキシ酢酸ベンジル（５．４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－１：１）により精製し、１ａ（４ｇ）を得た。収率５２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．１８。
ステップ２：化合物１ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに１ａ（２ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（７６６ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（特許ＣＮ１１１０５１３３０Ａに開示の方法に従って調製される）（１．７３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．６１ｇ，５．０４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６８０ｍｇ，５．０４ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（８３０μＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体１ｂ（１．７ｇ）を得た。収率６３％；ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４８．２６。
ステップ３：化合物１ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに１ｂ（９００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、均一に溶解した後、９００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物１ｄ
粗製品１ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２３５μＬ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（７８４ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１ｄ（５０４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝８０４．４。
ステップ５：化合物１ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１ｄ（５００ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、Ｍ５（３１０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４４８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３７８μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１ｅ（２１０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２２１．６。
ステップ６：化合物１
２５ｍＬ一口フラスコに１ｅ（１００ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６８ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物１（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６５．３。
実施例５
化合物２の合成
Figure 2023529415000028
 実施例４の合成経路に従って化合物２（５１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０６５．３。
実施例６
化合物３の合成
Figure 2023529415000029
ステップ１：化合物３ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸ベンジル（６．３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにより（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）し、３ａ（４．２ｇ）を得た。収率５２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．３。
ステップ２：化合物３ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに３ａ（２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（７６０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、Ｍ４（１．６５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．５９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（８２３μＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体３ｂ（１．４ｇ）を得た。収率５３％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．２。
ステップ３：化合物３ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに３ｂ（７００ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、７００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、１．５ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物３ｄ
粗製品３ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（７０４ｍｇ，１．２５ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、３ｄ（４８６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８３０．５。
ステップ５：化合物３ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに３ｄ（３００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、Ｍ５（１８０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（２１９．５μＬ，１．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物３ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、３ｅ（１５７ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４９．６。
ステップ６：化合物３
２５ｍＬ一口フラスコに３ｅ（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物３（６４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９３．１。
実施例７
化合物４の合成
Figure 2023529415000030
 実施例６の合成経路に従って化合物４（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９３．２。
実施例８
化合物５Ａの合成
Figure 2023529415000031
ステップ１：化合物５ａ
２５ｍＬ一口フラスコにＭ１（５００ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）及び１０ｍＬ ＴＨＦを入れ、均一に撹拌した後、０℃に冷却した後、Ｌ－乳酸ベンジル（１．２ｇ，７．０ｍｍｏｌ，５ｅｑ）をゆっくりと加え、その後、室温に昇温させて反応させた。ＴＬＣにより監視し、反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を逆相カラムにより精製し、５ａ（４００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝５０６．２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍｚ，ＣＤＣｌ３／ＣＤ３ＯＤ）：１．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．１７－４．２７（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．７２－４．８５（２Ｈ，ｍ），５．１１－５．５８（２Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５－７．３３（６Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ステップ２：化合物５ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに化合物５ａ（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及び４ｍＬ ＤＭＦを入れ、均一に撹拌した後、０℃に冷却し、さらにＤＢＵ（１３７ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）をゆっくりと加え、その後、室温に昇温させて反応させた。ＴＬＣにより監視し、反応終了後、反応液（１）として記録した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、Ｍ４（３７２ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＰｙＢＯＰ（８５２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）及び３ｍＬ ＤＭＦを入れ、室温で５分間撹拌し、反応液（１）を加え、室温で反応させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物５ｂ（３２６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋ＮＨ４］＋＝６７９．２。
ステップ３：化合物５ｃ
１００ｍＬ一口フラスコに５ｂ（４．０ｇ，６．０５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＤＭＦ（６０ｍＬ）を入れて溶解し、さらに５％Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）を加え、室温で４ｈ水素化反応させた（ＨＰＬＣにより反応を監視）。Ｐｄ／Ｃを濾過し、濾液を濃縮せずにそのまま氷水浴（約０℃）に入れ、使用まで保存した。
ステップ４：化合物５ｄ
粗製品５ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ，１．１ｅｑ）を加え、さらに化合物Ｍ３（３．４ｇ，６．０５ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、５ｄ（３．１５ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８１６．３。
ステップ５：化合物５ｅ
１００ｍＬ一口フラスコに５ｄ（２．０７ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｍ５（１．３５ｇ，２．５３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｙＢＯＰ（１．９８ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）、ＨＯＢｔ（０．５１ｇ，３．７９ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）及びＤＭＦ（４０ｍＬ）を入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．０５ｍＬ，１．５ｅｑ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた（ＨＰＬＣにより監視した）。反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物５ｅ（１．９２ｇ）を得た。収率６１％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２３５．４。
ステップ６：化合物５Ａ
１００ｍＬ一口フラスコに化合物５ｅ（１．０ｇ，０．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、３５ｍＬニトロメタンを入れ、溶解した後、臭化亜鉛（３．６４ｇ，１６ｍｍｏｌ，２０．０ｅｑ）を加え、油浴、４０℃（事前に予熱して安定させた）で３０ｍＩｎ反応させ、水ポンプ減圧、水浴、４５℃で濃縮してニトロメタンを除去し、黄色残留物固体（ＨＰＬＣにより監視した）を得た。酸法により調製して化合物５Ａの分取液を得た。分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮し、回転蒸発によりアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物５Ａ（７８６ｍｇ）を得た。収率９０％。
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７９．４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．３９－９．０２（ｍ，１Ｈ），８．７０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．１５（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），５．５３（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，６．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４９－５．３４（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，８．６，４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．５，６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．０５（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，４．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，９．８Ｈｚ，１Ｈ），２．５４－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．７９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）．。
実施例９
化合物５Ｂの合成
Figure 2023529415000032
ステップ１：化合物５ｄ－１
２５ｍＬ一口フラスコに化合物５ｂ（３００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ），ＤＭＦ（３ｍＬ）を入れ、撹拌して溶解させ、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加え、水素ガスで３回置換し、２ｈ水素化反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了を確認した。反応終了後、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、濾液を０－５℃に降温し、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）を加え、さらに濾液にｅｎｔ－Ｍ３（２５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、２０±５℃に昇温させ、１ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了を確認した。反応終了後、ＨＰＬＣにより分取精製し、製品分取液を収集し、凍結乾燥させ、化合物５ｄ－１（２００ｍｇ）を得た。収率５４％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８１６．３。
ステップ２：化合物５ｅ－１
２５ｍＬ一口フラスコに化合物５ｄ－１（２００ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｍ５（１２７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｙＢＯＰ（１８７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（４８ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）及びＤＭＦ（６ｍＬ）を入れ、氷水浴で０－５℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（６２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を加え、その後、２０±５℃に昇温させ、２ｈ反応させ、ＨＰＬＣにより反応終了を確認した。反応液をそのままＨＰＬＣにより分取精製し、製品分取液を収集し、凍結乾燥させ、化合物５ｅ－１（１６２．８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２３５．４。
ステップ３：化合物５Ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに化合物５ｅ－１（１１０ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＺｎＢｒ２（４００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ，２０．０ｅｑ）及びＣＨ３ＮＯ２（１０ｍＬ）を順に加え、その後、４０℃に昇温させ、０．５ｈ反応させた後、反応を停止させ、反応液をそのまま４５℃、減圧で、回転蒸発により乾燥させ、黄色固体を得た。サンプリングしてＨＰＬＣにより反応を監視した。回転蒸発により乾燥させた固体をそのままＨＰＬＣにより分取精製し、製品分取液を収集し、凍結乾燥させ、化合物５Ｂ（７３．４ｍｇ）を得た。収率７６．５％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７９．４。
実施例１０
化合物６Ａの調製
Figure 2023529415000033
 実施例８の合成経路に従って化合物６Ａ（７１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７９．４。
実施例１１
化合物６Ｂの調製
Figure 2023529415000034
 実施例９の合成経路に従って化合物６Ｂ（５９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０７９．４。
実施例１２
化合物７Ａ及び７Ｂの調製
Figure 2023529415000035
ステップ１：化合物７ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、３，３，３－トリフルオロ乳酸ベンジル（特許ＷＯ２０２００６３６７３Ａ１に開示の方法により調製された）（１２．７ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを入れ、１００℃に加熱して４ｈ反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、目的物５．１５ｇを得た。収率３５．１％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．１７。
ステップ２：化合物７ｂ
５０ｍＬ一口フラスコに７ａ（５ｇ，９．２ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．６８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）として記録した。
新しい５０ｍＬ一口フラスコを取り、Ｍ４（３．８ｇ，９．２ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５．７５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４９ｇ，１１ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．８２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体４．１ｇを得た。収率６２．３％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．２５。
ステップ３：化合物７ｄ
２５ｍＬ一口フラスコに７ｂ（９００ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、９００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２２８μＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ３（７１２ｍｇ，１，２６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品５２５ｍｇを得た。収率４７．９％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８７０．３３。
ステップ４：化合物７ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに７ｄ（５００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｍ５（３０５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４４８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３７８μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物７ｅ－１及び化合物７ｅ－２の分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥させ、１５０ｍｇ化合物７ｅ－１（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８９．４６）、２２０ｍｇ化合物７ｅ－２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８９．４６）を得た。
ステップ５：化合物７Ａ
Figure 2023529415000036
２５ｍＬ一口フラスコに７ｅ－１（１００ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３４９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体５２ｍｇを得た。ＴＯＦ結果：１１３３．３６１３。
ステップ６：化合物７Ｂ
Figure 2023529415000037
 ２５ｍＬ一口フラスコに７ｅ－２（１００ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３４９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体６３ｍｇを得た。ＴＯＦ結果：１１３３．３６６８。
実施例１３
化合物８Ａ及び８Ｂの合成
Figure 2023529415000038
ステップ１：化合物８ｄ
２５ｍＬ一口フラスコに７ｃ（９００ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、２０ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、ＤＩＰＥＡ（３０３μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、さらにｅｎｔ－Ｍ３（１０３４ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品６１３ｍｇを得た。収率３８．５％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８７０．３２。
ステップ２：化合物８ｅ－１及び化合物８ｅ－２
５０ｍＬ一口フラスコに８ｄ（５００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、Ｍ５（３０５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４４８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１６ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３７８μＬ，２．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物８ｅ－１及び化合物８ｅ－２の分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥させ、１４０ｍｇ化合物８ｅ－１、２１０ｍｇ化合物８ｅ－２を得た。化合物８ｅ－１のＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８９．４７；化合物８ｅ－２のＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８９．４７。
ステップ３：化合物８Ａ
Figure 2023529415000039
 ２５ｍＬ一口フラスコに化合物８ｅ－１（１００ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３４９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体５０ｍｇを得た。ＴＯＦ結果：１１３３．３６２３。
ステップ４：化合物８Ｂ
Figure 2023529415000040
 ２５ｍＬ一口フラスコに化合物８ｅ－２（１００ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３４９ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃下で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体５８ｍｇを得た。ＴＯＦ結果：１１３３．３６５３。
実施例１４
化合物９Ａの合成
Figure 2023529415000041
ステップ１：化合物９ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、２－ヒドロキシ－２－シクロプロピル酢酸ベンジル（特許ＵＳ２００５００２０６４５Ａ１に開示の方法により調製された）（６．３ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、９ａ（３．７ｇ）を得た。収率４５％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．５。
ステップ２：化合物９ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに９ａ（２ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（７６０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）を入れ、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（１．６５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２．５９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７５ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（８２３μＬ，５．０４ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体１．５ｇを得た。収率５６％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７４．７。
ステップ３：化合物９ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに９ｂ（９００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、９００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、１．５ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物９ｄ
粗製品９ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２２３μＬ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（７５０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、９ｄ（５２９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８２８．４。
ステップ５：化合物９ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに９ｄ（５００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、Ｍ５（３００ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４１６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３５１μＬ，２．１３ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物９ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、９ｅ（２５７ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４７．５。
ステップ６：化合物９Ａ
２５ｍＬ一口フラスコに９ｅ（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物９Ａ（５５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９１．３。
実施例１５
化合物９Ｂの合成
Figure 2023529415000042
 実施例１４の合成経路に従って化合物９Ｂ（４４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９１．３。
実施例１６
化合物１０Ａの合成
Figure 2023529415000043
ステップ１：化合物１０ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、３－ヒドロキシ－２－シクロプロピルプロピオン酸ベンジル（特許ＷＯ２０１３１８７４９６Ａ１に開示の方法により調製された）（６．７ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、１０ａ（４．９ｇ）を得た。収率５８％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．４。
ステップ２：化合物１０ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに１０ａ（４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き５０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体２．３ｇを得た。収率４２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．８。
ステップ３：化合物１０ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに１０ｂ（１．０ｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、１．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、１．５ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物１０ｄ
粗製品１０ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２５８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに入化合物Ｍ３（８３７ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１０ｄ（４９９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８４２．４。
ステップ５：化合物１０ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１０ｄ（４００ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、Ｍ５（２４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１０ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１０ｅ（１８８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６１．５。
ステップ６：化合物１０Ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１０ｅ（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物１０Ａ（６１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０５．４。
実施例１７
化合物１０Ｂの合成
Figure 2023529415000044
 実施例１６の合成経路に従って化合物１０Ｂ（７５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０５．４。
実施例１８
化合物１１Ａの合成
Figure 2023529415000045
ステップ１：化合物１１ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、２－ヒドロキシ－２－シクロブチル酢酸ベンジル（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄＩｃＩｎａｌ ＣｈｅｍＩｓｔｒｙ，２０１３，５６（１３），５５４１－５５５２に開示の方法により合成された）（６．７ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、１１ａ（５．１ｇ）を得た。収率６２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．７。
ステップ２：化合物１１ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに１１ａ（４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．３ｇ，８．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５．２ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３５ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．６３ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き４０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体２．３ｇを得た。収率４２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．３。
ステップ３：化合物１１ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに１１ｂ（２．０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）、２５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、２．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、３ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物１１ｄ
粗製品１１ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（５１６μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（１．７ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１１ｄ（９３４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８４２．４。
ステップ５：化合物１１ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１１ｄ（８００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、Ｍ５（４８０ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０８ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及び３０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（６６０μＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させ、４ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１１ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１１ｅ（４０１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６１．４。
ステップ６：化合物１１Ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１１ｅ（１５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（５３２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物１１Ａ（８６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０５．４。
実施例１９
化合物１１Ｂ的合成
Figure 2023529415000046
 実施例１８の合成経路に従って化合物１１Ｂ（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１０５．４。
実施例２０
化合物１２Ａの合成
Figure 2023529415000047
ステップ１：化合物１２ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、３－ヒドロキシ－２－シクロブチルプロピオン酸ベンジル（特許ＷＯ２００９０１１２８５Ａ１に開示の方法により調製された）（７．２ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させて反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、１２ａ（４．５ｇ）を得た。収率５２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．４。
ステップ２：化合物１２ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに１２ａ（４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を入れ、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．７ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．２２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体２．０ｇを得た。収率３７％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．８。
ステップ３：化合物１２ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに１２ｂ（１．０ｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、１．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、１．５ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物１２ｄ
粗製品１２ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２５８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（８２５ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１２ｄ（５２２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８５６．４。
ステップ５：化合物１２ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１２ｄ（４００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｍ５（２４０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１２ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１２ｅ（１９８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７５．４。
ステップ６：化合物１２Ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１２ｅ（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物１２Ａ（５５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１９．４。
実施例２１
化合物１２Ｂの合成
Figure 2023529415000048
 実施例２０の合成経路に従って化合物１２Ｂ（５０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１９．４。
実施例２２
化合物１３Ａの合成
Figure 2023529415000049
ステップ１：化合物１３ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、２－ヒドロキシ－２－シクロペンチル酢酸ベンジル（文献Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ＭｅｄＩｃＩｎａｌ ＣｈｅｍＩｓｔｒｙ，２０１３，５６（１３），５５４１－５５５２．に開示の方法により合成された）（７．２ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を入れ、滴下終了後、室温に自然昇温させ反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、１３ａ（４．６ｇ）を得た。収率５３％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．５。
ステップ２：化合物１３ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに１３ａ（４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．１７ｇ，７．８ｍｍｏｌ）を入れ、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．１４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．４２ｇ，８．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴でＤＩＰＥＡ（１．３９ｍＬ，０．８５ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体２．１ｇを得た。収率３９％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．８。
ステップ３：化合物１３ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに１３ｂ（１．５ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）、２５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、１．５ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、３ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物１３ｄ
粗製品１３ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（３３３μＬ，１．９３ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（１．１ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１３ｄ（５１９ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８５６．６。
ステップ５：化合物１３ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１３ｄ（４００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、Ｍ５（２４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０３ｍｇ，４８ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させ、４ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１３ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１３ｅ（１８７ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７５．５。
ステップ６：化合物１３Ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１３ｅ（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３５５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物１３Ａ（６０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１９．６。
実施例２３
化合物１３Ｂの合成
Figure 2023529415000050
 実施例２２の合成経路に従って化合物１３Ｂ（５１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１９．６。
実施例２４
化合物１４Ａの合成
Figure 2023529415000051
ステップ１：化合物１４ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（６ｇ，１６．３ｍｍｏｌ）、１００ｍＬ ＴＨＦ、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３１ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を入れ、撹拌しながら０℃に冷却し、３－ヒドロキシ－２－シクロペンチルプロピオン酸ベンジル（特許ＷＯ２００９０１１２８５Ａ１に開示の方法により合成された）（７．６ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、室温に自然昇温させ反応（約２－４ｈ）させ、ＴＬＣにより監視した。反応終了後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、１４ａ（４．４ｇ）を得た。収率４９％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４３．６。
ステップ２：化合物１４ｂ
２５ｍＬ一口フラスコに１４ａ（４ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、０℃で撹拌し、ＤＢＵ（１．２ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、ＴＬＣによりＦｍｏｃ脱保護が完成したことが確認された後、使用まで保存した。
新しい２５ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．１ｇ，７．４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．６ｇ，８．８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１９ｇ，８．８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．４９ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ撹拌し、上記の反応液を反応フラスコに入れ、室温に昇温させて反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を分取液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、固体２．６ｇを得た。収率４９％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７１６．４。
ステップ３：化合物１４ｃ
２５ｍＬ一口フラスコに１４ｂ（１．０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、１．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、１．５ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過して濾液を得た。精製せずにそのまま次の反応に使用した。
ステップ４：化合物１４ｄ
粗製品１４ｃを氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２４８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、さらに化合物Ｍ３（８０８ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１４ｄ（５００ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８７０．５。
ステップ５：化合物１４ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１４ｄ（４００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、Ｍ５（２３５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２４５ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（９９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３３１μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて３ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１４ｅの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、１４ｅ（１４６ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２８９．５。
ステップ６：化合物１４Ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１４ｅ（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体化合物１４Ａ（５２ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３３．４。
実施例２５
化合物１４Ｂの合成
Figure 2023529415000052
 実施例２４の合成経路に従って化合物１４Ｂ（４８ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３３．４。
実施例２６
化合物１５Ａ和１５Ｂの合成
Figure 2023529415000053
ステップ１：化合物１５ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ），２－ヒドロキシ－酪酸ベンジル（文献ＣｈｅｍＩｃａｌ ＣｏｍｍｕｎＩｃａｔＩｏｎｓ，２０１９，５５（５３），７６９９－７７０２．に開示の方法により調製された）（１０．５ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを入れ、１００℃に加熱して４ｈ反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過した不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、目的物５．６７ｇを得た。収率４２％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．５。
ステップ２：化合物１５ｂ
５０ｍＬ一口フラスコに１５ａ（５ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．６８ｇ，１１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）として記録した。
新しい５０ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（４．１ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５．７５ｇ，１１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．４９ｇ，１１ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．８２ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き４０ｍＩｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体４．６ｇを得た。収率６８％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７６．７。
ステップ３：化合物１５ｄ
２５ｍＬ一口フラスコに１５ｂ（２．０ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、２．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（４９６μＬ，３．０ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ３（１．７ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品１１２０．０ｍｇを得た。収率４５％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８３０．３。
ステップ４：化合物１５ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１５ｄ（５００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｍ５（３２１ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４６９ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２１ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（４４６μＬ，２．７ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１５ｅ－１及び化合物１５ｅ－２の分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥させ、１３８ｍｇ化合物１５ｅ－１（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４９．５）及び１４０ｍｇ化合物１５ｅ－２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２４９．５）を得た。
ステップ５：化合物１５Ａ
Figure 2023529415000054
 ２５ｍＬ一口フラスコに１５ｅ－１（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体５９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９３．４。
ステップ６：化合物１５Ｂ
Figure 2023529415000055
 ２５ｍＬ一口フラスコに１５ｅ－２（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体６０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９３．４。
実施例２７
化合物１６Ａ及び１６Ｂの合成
Figure 2023529415000056
 実施例２６の合成経路に従って化合物１６Ａ（５５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９３．４。
Figure 2023529415000057
実施例２６の合成経路に従って化合物１６Ｂ（５４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１０９３．４。
実施例２８
化合物１７Ａ及び１７Ｂの合成
Figure 2023529415000058
ステップ１：化合物１７ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－フェニルプロピオン酸ベンジル（文献Ｎａｔｕｒｅ ＣｏｍｍｕｎＩｃａｔＩｏｎｓ，２０２０． １１（１），５６．に開示の方法により合成された）（１４．７ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを入れ、１００℃に加熱し、４ｈ反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、目標物６．１３ｇを得た。収率４０％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６５．６。
ステップ２：化合物１７ｂ
５０ｍＬ一口フラスコに１７ａ（５ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．５３ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）として記録した。
新しい５０ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．６ｇ，８．８６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（５．２３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．３６ｇ，１０ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体５．０ｇを得た。収率７７％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７３８．３。
ステップ３：化合物１７ｄ
２５ｍＬ一口フラスコに１７ｂ（３．０ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、３．０ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（７４４μＬ，４．５ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ３（２．３４ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品１．２ｇを得た。収率３３％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８９２．４。
ステップ４：化合物１７ｅ
５０ｍＬ一口フラスコに１７ｄ（５００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｍ５（３００ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４３８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）及び１５ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（３３０μＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１７ｅ－１及び化合物１７ｅ－２の分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥させ、１５６ｍｇ化合物１７ｅ－１（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３１１．４）及び１５０ｍｇ化合物１７ｅ－２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３１１．７）を得た。
ステップ５：化合物１７Ａ
Figure 2023529415000059
 ２５ｍＬ一口フラスコに１７ｅ－１（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体４３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５５．４。
ステップ６：化合物１７Ｂ
Figure 2023529415000060
 ２５ｍＬ一口フラスコに１７ｅ－２（１００ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３６０ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体４０ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５５．４。
実施例２９
化合物１８Ａ及び１８Ｂの合成
Figure 2023529415000061
 実施例２８の合成経路に従って化合物１８Ａ（５４ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５５．４。
Figure 2023529415000062
 実施例２８の合成経路に従って化合物１８Ｂ（５５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５５．４。
実施例３０
化合物１９Ａ及び１９Ｂの合成
Figure 2023529415000063
ステップ１：化合物１９ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、２－シクロプロピル－２－ヒドロキシ酢酸ベンジル（特許ＷＯ２０２０２４４６５７Ａ１に開示の方法により調製された）（１１．２ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを入れ、１００℃に加熱して４ｈ反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製し、目標物４．９７ｇを得た。収率３６％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１５．２。
ステップ２：化合物１９ｂ
５０ｍＬ一口フラスコに１９ａ（４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．４２ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）として記録した。
新しい５０ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．２ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ，８．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを加え、溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体４．２ｇを得た。収率７８％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．３。
ステップ３：化合物１９ｄ
２５ｍＬ一口フラスコに１９ｂ（１０００ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、１０００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２４８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ３（７２０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品５０３ｍｇを得た。収率４１％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８４２．３。
ステップ４：化合物１９ｅ－１及び１９ｅ－２
５０ｍＬ一口フラスコに１９ｄ（５００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、Ｍ５（３１７ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（３３９ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（２９２μＬ，１．７７ｍｍｏｌ）を入れ、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物１９ｅ－１及び化合物１９ｅ－２の分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥させ、１１２ｍｇ化合物１９ｅ－１（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６１．５）及び１３１ｍｇ化合物１９ｅ－２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２６１．５）を得た。
ステップ５：化合物１９Ａ
Figure 2023529415000064
 ２５ｍＬ一口フラスコに１９ｅ－１（１００ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３５７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体５５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０５．４。
ステップ６：化合物１９Ｂ
Figure 2023529415000065
 ２５ｍＬ一口フラスコに１９ｅ－２（１００ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３５７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体５８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１０５．４。
実施例３１
化合物２０Ａ及び２０Ｂの合成
Figure 2023529415000066
ステップ１：化合物２０ａ
２５０ｍＬ一口フラスコにＭ１（１０ｇ，２７．１ｍｍｏｌ）、２－ヒドロキシ－シクロプロピルプロピオン酸ベンジル（特許ＷＯ２０２００６３６７６Ａに開示の方法により合成された）（１２．０ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）、酢酸亜鉛（９．９６ｇ，５４．３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬトルエンを入れ、１００℃に加熱して４ｈ反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－５：１－２：１）により精製して目標物５．０９ｇ；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．２を得た。
ステップ２：化合物２０ｂ
５０ｍＬ一口フラスコに２０ａ（４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、氷水浴下でＤＢＵ（１．３９ｇ，９．１ｍｍｏｌ）を加え、１ｈ反応させ、反応液（１）として記録した。
新しい５０ｍＬ一口フラスコを取り、そこにＭ４（３．１２ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（４．５ｇ，８．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．１６ｇ，８．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（１．６５ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加え、引き続き３０ｍＩｎ反応させ、反応液（１）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体４．５ｇを得た。収率８４％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．３。
ステップ３：化合物２０ｄ
２５ｍＬ一口フラスコに２０ｂ（１０００ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）、１５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、１０００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、２ｈ水素化反応させ、反応終了後、濾過し、濾液を氷水浴に入れ、ＤＩＰＥＡ（２４８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ５（７０８ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品４４３ｍｇを得た。収率３６％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝８５６．４。
ステップ４：化合物２０ｅ－１及び２０ｅ－２
５０ｍＬ一口フラスコに２０ｄ（４００ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、エキサテカンメシル酸塩（２５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２２３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８３ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（２４８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２０ｅ－１及び化合物２０ｅ－２の分取液を得た。分取液をそれぞれ凍結乾燥させ、１０３ｍｇ化合物２０ｅ－１（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７５．５）及び１０３ｍｇ化合物２０ｅ－２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２７５．５）を得た。
ステップ５：化合物２０Ａ
Figure 2023529415000067
 ２５ｍＬ一口フラスコに８Ａ（１００ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３５２ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体５１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１９．４。
ステップ６：化合物２０Ｂ
Figure 2023529415000068
 ２５ｍＬ一口フラスコに２０ｅ－２（１００ｍｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（３５７ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）及び５ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体４７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１９．４。
実施例３２
化合物２１の合成
Figure 2023529415000069
ステップ１：化合物ＳＭ３－１
２０００ｍＬ一口フラスコに７７０８７－６０－６（１００ｇ，４５８ｍｍｏｌ）、マレイン酸（５３．４ｇ，４６０ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（６４ｍＬ，４６０ｍｍｏｌ）及び１０００ｍＬトルエンを入れ、１００℃に加熱して５ｈ反応させた。反応終了後、室温に冷却し、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１－５０：１－２０：１）により精製して目標物７５．６ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．１。
ステップ２：化合物（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，５－グルタル酸ｔｅｒｔ－ブチル
２０００ｍＬ一口フラスコに１７２７９３－３１－６（１００ｇ，３３８ｍｍｏｌ）及び１０００ｍＬ水を入れ、亜硝酸ナトリウム（３５ｇ，５０７ｍｍｏｌ）、濃硫酸（３２ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にゆっくりと昇温させて２４ｈ反応させた。反応終了後、酢酸エチル５００ｍＬで３回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１－３０：１－２：１）により精製して目標物９１．２ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１．４。
ステップ３：化合物ＳＭ３
２０００ｍＬ一口フラスコに（Ｒ）－２－ヒドロキシ－１，５－グルタル酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｇ，１９２ｍｍｏｌ）及び１０００ｍＬ無水テトラヒドロフランを入れ、氷水浴で０℃に冷却し、ＰＰｈ３（８７．７ｇ，２８８ｍｍｏｌ）、ＤＥＡＤ（５０．２ｇ，２８８ｍｍｏｌ）及びＳＭ３－１（５７．３，１９２ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にゆっくりと昇温させて１３ｈ反応させた。反応終了後、濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮して粗製品を得た。粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１－３０：１－１：１）により精製して製品６８．６ｇを得た。
上記の製品を５００ｍＬメタノールに溶解させ、氷水浴で０℃に冷却し、この温度下でＮａＯＨ（６４ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ，３Ｍ／Ｌ）を滴下し、この温度に維持しながら１２ｈ反応させた後、ＨＣｌ（６Ｍ／Ｌ）を加えてｐＨ３に調整し、ジクロロメタン５００ｍＬで５回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、得られた粗製品をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１－２０／１－２／１）により精製し、ＳＭ３を５０．４ｇ得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝５２５．５。
ステップ４：化合物Ｍ６
２０００ｍＬ一口フラスコに化合物ＳＭ３（５０ｇ，９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ペンタフルオロフェノール（１９．２ｇ，１０４．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＣＣ（２１．５ｇ，１０４．５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）及びＴＨＦ（６００ｍＬ）を入れ、室温で１ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、濾過して不溶物を除去した。反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物Ｍ６（５１．９ｇ）を得た。収率７９％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９３．３。
ステップ５：化合物２１ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１ｃ（１ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、２５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、ＤＩＰＥＡ（４３０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ６（１１７７ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品５５５ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝９３１．０。
ステップ６：化合物２１ｂ
１００ｍＬ一口フラスコに２１ａ（５００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、エキサテカンメシル酸塩Ｍ５（２８５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２３９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２３９ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（２４８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２１ｂの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、化合物２３１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３４９．５。
ステップ７：化合物２１
２５ｍＬ一口フラスコに化合物２１ｂ（２００ｍｇ，０．１４８８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（６６５ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体１０３ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３７．５。
実施例３３
Figure 2023529415000070
化合物２２の合成
化合物Ｍ６及び３ｃを出発原料とし、実施例３２の合成経路に従って化合物２２（９１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１６５．５。
実施例３４
Figure 2023529415000071
化合物２３及２４の合成
化合物Ｍ６及び５ｃを出発原料とし、実施例３２の合成経路に従って１０２ｍｇ化合物２３（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５１．４）及び９９ｍｇ化合物２４（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５１．４）を得た。
実施例３５
Figure 2023529415000072
化合物２５及び２６の合成
化合物Ｍ６及び７ｃを出発原料とし、実施例３２の合成経路に従って８３ｍｇ化合物２５（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０５．７）及び８０ｍｇ化合物２６（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１２０５．７）を得た。
実施例３６
Figure 2023529415000073
化合物２７和２８の合成
化合物Ｍ６及び１９ｃを出発原料とし、実施例３２の合成経路に従って１００ｍｇ化合物２７（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７７．５）及び１０１ｍｇ化合物２８（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１７７．５）を得た。
実施例３７
化合物２９の合成
Figure 2023529415000074
ステップ１：化合物ＳＭ４－１
５０００ｍＬ一口フラスコにマレイン酸（５０ｇ，４３１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、１１４５５９－２５－０（１１０ｇ，４３１ｍｍｏｌ，１ｅｑ）、ＴＥＡ（２６３ｇ，２．１６ ｍｏｌ，５ｅｑ）及びトルエン（２０００ｍＬ）を入れ、還流まで加熱して５ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、濾過して不溶物を除去した。反応液をそのまま減圧で回転蒸発して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１－２０／１－１／１）により精製してＳＭ４－１（６４．７ｇ）を得た。収率５０％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９９．２。
ステップ２：化合物ＳＭ４－２
２０００ｍＬ一口フラスコにＳＭ４－１（６４ｇ，２１５ｍｍｏｌ）、１０００ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、ＤＩＰＥＡ（７１ｍＬ，４３０ｍｍｏｌ）を加え、さらにノナエチレングリコールモノメチルエーテルメシラート（１１１．５ｇ，２２０ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１－２０／１－１／１）により精製し、製品５９．９ｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０９．４。
ステップ３：化合物ＳＭ４
２０００ｍＬ一口フラスコにＳＭ４－２（５９ｇ，８３ｍｍｏｌ）、１０００ｍＬ ＭｅＯＨを入れて溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（１１．７５ｇ，８５ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で４ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、濾過して不溶物を除去し、反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物ＳＭ４（２７ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝６９３．５。
ステップ４：化合物Ｍ７
５００ｍＬ一口フラスコに化合物ＳＭ４（２５ｇ，３６ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ペンタフルオロフェノール（７．３ｇ，４０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＣＣ（８．２ｇ，４０ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れ、室温で１ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、濾過して不溶物を除去した。反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物Ｍ７（２３．３ｇ）を得た。収率９３％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５．８。
ステップ５：化合物２９ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１ｃ（１ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、２５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、ＤＩＰＥＡ（４３０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ７（１６４０ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品６０９ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝１０９８．５。
ステップ６：化合物２９ｂ
１００ｍＬ一口フラスコに２９ａ（５００ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、エキサテカンメシル酸塩Ｍ５（２４０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（２１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２１５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（２４８μＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物２９ｂの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、化合物１８７ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１７．６。
ステップ７：化合物２９
２５ｍＬ一口フラスコに化合物２９ｂ（１５０ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（２２３ｍｇ，０．９８８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体１１４ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５１７．９。
実施例３８
Figure 2023529415000075
化合物３０の合成
化合物Ｍ７及び３ｃを出発原料とし、実施例３７の合成経路に従って化合物３０（１２５ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４４５．６。
実施例３９
Figure 2023529415000076
化合物３１及び３２の合成
化合物Ｍ７及び５ｃを出発原料とし、実施例３７の合成経路に従って６１ｍｇ化合物３１（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３１．７）及び６３ｍｇ化合物３２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４３１．７）を得た。
実施例４０
Figure 2023529415000077
化合物３３及び３４の合成
化合物Ｍ７及び７ｃを出発原料とし、実施例３７の合成経路に従って６０ｍｇ化合物３３（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８５．６）及び５８ｍｇ化合物３４（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４８５．６）を得た。
実施例４１
Figure 2023529415000078
化合物３５及び３６の合成
化合物Ｍ７及び１９ｃを出発原料とし、実施例３７の合成経路に従って１０２ｍｇ化合物３５（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５７．８）及び１０２ｍｇ化合物３６（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５７．８）を得た。
実施例４２
化合物３７の合成
Figure 2023529415000079
ステップ１：化合物ＳＭ５－１
２０００ｍＬ一口フラスコに化合物１６９４７－８４－５（１００ｇ，２９５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＤＩＰＥＡ（５０ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル（５１．３ｇ，３００ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１０００ｍＬ）を入れ、室温で１２ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、濾過して不溶物を除去した。反応液をそのまま減圧で回転蒸発して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５０／１－２０／１－２／１）により精製してＳＭ５－１（１１０．１ｇ）を得た。収率８７％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．２。
ステップ２：化合物ＳＭ５－２
２０００ｍＬ一口フラスコに化合物ＳＭ５－１（１００ｇ，２３３．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＴＨＦ（１０００ｍＬ）を入れ、氷水浴で０℃に冷却し、バッチでＮａＨ（３７．４ｇ，９３３．５ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（１３２．５ｇ，９３３．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃に維持しながら２４ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５００ｍＬを加えて反応をクエンチし、酢酸エチル５００ｍＬで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過した。濾液をそのまま減圧で回転蒸発して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１－５０／１－１０／１）により精製し、ＳＭ５－２（３７．１ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３。
ステップ３：化合物ＳＭ５（文献Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．，２００６，８，３３８７－３３９０．を参照）
１０００ｍＬ一口フラスコに化合物ＳＭ５－２（３５ｇ，７９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）及びＤＣＥ（５００ｍＬ）を入れ、二酢酸パラジウム（１８０ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ），Ｉ２（２０ｇ，７９ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼンジアセテート（４０．８ｇ，１２６．４ｍｍｏｌ）を順に加え、６０℃に昇温させ、この温度下で４０ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液５００ｍＬを加えて反応をクエンチし、ジクロロメタン５００ｍＬで３回抽出し、無水硫酸ナトリウムで有機相を乾燥させ、濾過した。濾液をそのまま減圧で回転蒸発して溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１－５０／１－１０／１）により精製してＳＭ５（２８ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０１．３。
ステップ４：化合物ＳＭ６
５００ｍＬ一口フラスコに化合物ＳＭ５（２５ｇ，５０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルリン酸カリウム（１３．６６ｇ，５５ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、一水合ｐ－トルエンスルホン酸（９５１ｍｇ，５ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）を入れ、室温で１ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、濾過して不溶物を除去した。反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物ＳＭ６（１５．１ｇ）を得た。収率４６％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５１．４。
ステップ５：化合物ＳＭ７
２５０ｍＬ一口フラスコにＳＭ６（１５ｇ，２３ｍｍｏｌ）及び１００ｍＬ ＤＭＦを入れ、溶解した後、氷水浴下で１５ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、水素ガスで反応系内の雰囲気を３回置換し、室温で１２ｈ反応させ、濾過してＰｄ／Ｃを除去し、オイルポンプ減圧で回転蒸発して溶媒を除去し、使用まで保存した。
新しい２５０ｍＬ一口フラスコを取り、そこに上記の粗製品及び１００ｍＬトルエン、トリエチルアミン（６．４ｍＬ，４６ｍｍｏｌ）、無水マレイン酸（２．４ｇ，２４ｍｍｏｌ）を入れ、溶解した後、１００℃に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応を監視し、反応終了後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して固体４．２ｇを得た。収率３６％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．３。
ステップ６：化合物Ｍ８
１００ｍＬ一口フラスコに化合物ＳＭ７（４ｇ，７．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ペンタフルオロフェノール（１．６ｇ，８．７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）、ＤＣＣ（１．８ｇ，８．７ｍｍｏｌ，１．１ｅｑ）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れ、室温で１ｈ反応させ（ＴＬＣにより監視）、濾過して不溶物を除去した。反応液をそのまま分取精製し、分取液を水ポンプ減圧、水浴、３５℃で濃縮してアセトニトリルを除去し、凍結乾燥させ、化合物Ｍ８（３．７ｇ）を得た。収率７０％；ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．２。
ステップ７：化合物３７ａ
２５ｍＬ一口フラスコに１ｃ（１ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、２５ｍＬ ＤＭＦを入れて溶解した後、ＤＩＰＥＡ（４３０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加え、さらにＭ８（１．２ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温に昇温させて１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、製品４８８ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ－Ｈ］－＝９１１．０。
ステップ８：化合物３７ｂ
１００ｍＬ一口フラスコに３７ａ（４００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、エキサテカンメシル酸塩Ｍ５（２３５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＰｙＢＯＰ（１９９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬ ＤＭＦを入れ、氷水浴下でＤＩＰＥＡ（２１８μＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温させて２ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、反応液を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、化合物３７ｂの分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、化合物２０１ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３２９．６。
ステップ９：化合物３７
２５ｍＬ一口フラスコに化合物３７ｂ（１３０ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、臭化亜鉛（２２１ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）及び１０ｍＬニトロメタンを入れ、４０℃で１ｈ反応させた。ＨＰＬＣにより反応終了が確認された後、減圧濃縮により溶媒を除去し、粗製品を得た。粗製品を高速液体クロマトグラフィーにより精製し、製品分取液を得た。分取液を凍結乾燥させ、固体９６ｍｇを得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１１７．４。
実施例４３
Figure 2023529415000080
 化合物３８の合成
化合物Ｍ８及び３ｃを出発原料とし、実施例４２の合成経路に従って化合物３８（５１ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１４５．６。
実施例４４
Figure 2023529415000081
 化合物３９及び４０の合成
化合物Ｍ８及び５ｃを出発原料とし、実施例４２の合成経路に従って５７ｍｇ化合物３９（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３１．４）及び６０ｍｇ化合物４０（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１３１．４）を得た。
実施例４５
Figure 2023529415000082
 化合物４１及び４２の合成
化合物Ｍ７及び７ｃを出発原料とし、実施例４２の合成経路に従って４４ｍｇ化合物４１（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１８５．３）及び４４ｍｇ化合物４２（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１８５．３）を得た。
実施例４６
Figure 2023529415000083
 化合物４３及び４４の合成
化合物Ｍ８及び１９ｃを出発原料とし、実施例４２の合成経路に従って６２ｍｇ化合物４３（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５７．４）及び５９ｍｇ化合物４４（ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１１５７．４）を得た。
実施例４７（比較例）
Figure 2023529415000084
 化合物４５の合成
化合物４５は、特許ＣＮ１０４７５５４９４Ａの実施例５８に記載の方法により合成された。
下記はＴｒａｓｔｕｚｕｍａｂの配列である。
軽鎖
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡＲＣ
ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ＊
重鎖
ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡＲＣ
ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ。
リガンド薬物複合体の調製
１）一般的なカップリング法
予備精製後のモノマー率が９５％を超える抗体分子を、限外濾過遠心分離チューブによりリン酸緩衝液（濃度１０ｍｇ／ｍＬ）に移した。抗体モル数の２０倍のＴＣＥＰを加え、室温で４ｈ反応させて抗体鎖間のジスルフィド結合を断裂させた。抗体モル数の２０倍のリンカー－薬物化合物（ｐａｙｌｏａｄ）を加え、室温で２ｈ反応させた。反応終了後に、カットオフ分子量３０ＫＤａの限外濾過遠心分離チューブを用いて溶液をＰＢＳに交換し、結合していないペイロードを除去した。液交換後のＡＤＣサンプルを０．２２ミクロン滅菌フィルターで濾過し、使用まで保存した。
２）リガンド薬物複合体ＤＡＲ値の測定
モノマー率の検出条件
サンプルを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取って分析した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ ｅ２６９５（２４８９ＵＶ／ＶＩｓ）
カラム：ＴＳＫｇｅｌ Ｇ３０００ＳＷＸＬ（７．８×３００ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ：５０ｍＭ ＰＢ、３００ｍＭ ＮａＣｌ、２００ｍＭ Ａｒｇ、５％ＩＰＡ、ｐＨ６．５
移動相Ａで３０ｍＩｎアイソクラティック溶出した。流速：０．７１４ｍＬ／ｍＩｎ、カラム温度２５℃、検出波長：２８０ｎｍ。
モノマー率の検出条件
サンプルを１４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、上清を取って分析した。
機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｈ－ｃｌａｓｓ（ＴＵＶ）；
カラム：ＰｒｏｔｅｏｍＩｘ ＨＩＣＢｕｔｙｌ－ＮＰ５（４．６×３５ｍｍ，５μｍ）；
移動相：Ａ：１．５Ｍ硫酸アンモニウム、０．０２５Ｍ無水リン酸ナトリウム、ｐＨ７．０；Ｂ：０．０２５Ｍ無水リン酸ナトリウム、２５％ＩＰＡ、ｐＨ７．０
移動相Ａでカラムを平衡化し、移動相Ａ及びＢでグラジエント溶出した。流速：０．８ｍＬ／ｍＩｎ、カラム温度：２５℃、検出波長：２１４ｎｍ。
実施例４８：ＡＤＣ－１
Figure 2023529415000085
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１を得た。
実施例４９：ＡＤＣ－２
Figure 2023529415000086
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２を得た。
実施例５０：ＡＤＣ－３
Figure 2023529415000087
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３を得た。
実施例５１：ＡＤＣ－４
Figure 2023529415000088
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４を得た。
実施例５２：ＡＤＣ－５
Figure 2023529415000089
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５を得た。
実施例５３：ＡＤＣ－６
Figure 2023529415000090
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－６を得た。
実施例５４：ＡＤＣ－７
Figure 2023529415000091
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－７を得た。
実施例５５：ＡＤＣ－８
Figure 2023529415000092
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－８を得た。
実施例５６：ＡＤＣ－９
Figure 2023529415000093
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－９を得た。
実施例５７：ＡＤＣ－１０
Figure 2023529415000094
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１０を得た。
実施例５８：ＡＤＣ－１１
Figure 2023529415000095
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１１を得た。
実施例５９：ＡＤＣ－１２
Figure 2023529415000096
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１２を得た。
実施例６０：ＡＤＣ－１３
Figure 2023529415000097
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１３を得た。
実施例６１：ＡＤＣ－１４
Figure 2023529415000098
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１４を得た。
実施例６２：ＡＤＣ－１５
Figure 2023529415000099
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１５を得た。
実施例６３：ＡＤＣ－１６
Figure 2023529415000100
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１６を得た。
実施例６４：ＡＤＣ－１７
Figure 2023529415000101
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１７を得た。
実施例６５：ＡＤＣ－１８
Figure 2023529415000102
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１８を得た。
実施例６６：ＡＤＣ－１９
Figure 2023529415000103
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－１９を得た。
実施例６７：ＡＤＣ－２０
Figure 2023529415000104
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２０を得た。
実施例６８：ＡＤＣ－２１
Figure 2023529415000105
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２１を得た。
実施例６９：ＡＤＣ－２２
Figure 2023529415000106
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２２を得た。
実施例７０：ＡＤＣ－２３
Figure 2023529415000107
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２３を得た。
実施例７１：ＡＤＣ－２４
Figure 2023529415000108
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２４を得た。
実施例７２：ＡＤＣ－２５
Figure 2023529415000109
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２５を得た。
実施例７３：ＡＤＣ－２６
Figure 2023529415000110
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２６を得た。
実施例７４：ＡＤＣ－２７
Figure 2023529415000111
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２７を得た。
実施例７５：ＡＤＣ－２８
Figure 2023529415000112
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２８を得た。
実施例７６：ＡＤＣ－２９
Figure 2023529415000113
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－２９を得た。
実施例７７：ＡＤＣ－３０
Figure 2023529415000114
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３０を得た。
実施例７８：ＡＤＣ－３１
Figure 2023529415000115
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３１を得た。
実施例７９：ＡＤＣ－３２
Figure 2023529415000116
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３２を得た。
実施例８０：ＡＤＣ－３３
Figure 2023529415000117
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３３を得た。
実施例８１：ＡＤＣ－３４
Figure 2023529415000118
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３４を得た。
実施例８２：ＡＤＣ－３５
Figure 2023529415000119
 一般的なカップリング法により調製することによりを得たＡＤＣ－３５。
実施例８３：ＡＤＣ－３６
Figure 2023529415000120
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３６を得た。
実施例８４：ＡＤＣ－３７
Figure 2023529415000121
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３７を得た。
実施例８５：ＡＤＣ－３８
Figure 2023529415000122
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３８を得た。
実施例８６：ＡＤＣ－３９
Figure 2023529415000123
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－３９を得た。
実施例８７：ＡＤＣ－４０
Figure 2023529415000124
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４０を得た。
実施例８８：ＡＤＣ－４１
Figure 2023529415000125
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４１を得た。
実施例８９：ＡＤＣ－４２
Figure 2023529415000126
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４２を得た。
実施例９０：ＡＤＣ－４３
Figure 2023529415000127
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４３を得た。
実施例９１：ＡＤＣ－４４
Figure 2023529415000128
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４４を得た。
実施例９２：ＡＤＣ－４５
Figure 2023529415000129
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４５を得た。
実施例９３：ＡＤＣ－４６
Figure 2023529415000130
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４６を得た。
実施例９４：ＡＤＣ－４７
Figure 2023529415000131
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４７を得た。
実施例９５：ＡＤＣ－４８
Figure 2023529415000132
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４８を得た。
実施例９６：ＡＤＣ－４９
Figure 2023529415000133
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－４９を得た。
実施例９７：ＡＤＣ－５０
Figure 2023529415000134
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５０を得た。
実施例９８：ＡＤＣ－５１
Figure 2023529415000135
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５１を得た。
実施例９９：ＡＤＣ－５２
Figure 2023529415000136
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５２を得た。
実施例１００：ＡＤＣ－５３
Figure 2023529415000137
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５３を得た。
実施例１０１：ＡＤＣ－５４
Figure 2023529415000138
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５４を得た。
実施例１０２：ＡＤＣ－５５
Figure 2023529415000139
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５５を得た。
実施例１０３：ＡＤＣ－５６
Figure 2023529415000140
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５６を得た。
実施例１０４：ＡＤＣ－５７
Figure 2023529415000141
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５７を得た。
実施例１０５：ＡＤＣ－５８
Figure 2023529415000142
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５８を得た。
実施例１０６：ＡＤＣ－５９
Figure 2023529415000143
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－５９を得た。
実施例１０７：ＡＤＣ－６０
Figure 2023529415000144
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－６０を得た。
実施例１０８：ＡＤＣ－６１（対照群）
Figure 2023529415000145
 一般的なカップリング法により調製することによりＡＤＣ－６１を得た。
実施例１０９：血漿安定性
１）操作
所定量のＡＤＣサンプルを取り、ヒトＩｇＧが除去されたヒト血漿に加え、各ＡＤＣについて３チューブずつ準備する。３７℃の水浴でインキュベートする。それぞれ７２時間、１４４時間後にＡＤＣサンプルを取り出し、各チューブにＰｒｏｔｅＩｎＡ ｒｅｓＩｎ（ＭａｂＳｅｌｅｃｔ ＳｕＲｅＴＭ ＬＸ Ｌｏｔ：＃１０２２１４７９ ＧＥ，ＰＢＳで洗浄済）１００ｕｌを加え、縦型混合器で２時間振盪しながら吸着させ、洗浄した後、インキュベートされたＡＤＣを得る。所定時間インキュベートされたＡＤＣサンプルをＲＰ－ＨＰＬＣにより検出する。
２）結果
表１：本発明のリガンド薬物複合体（ＡＤＣ）のＤＡＲ値及びモノマー率のデータ
Figure 2023529415000146
表２：本発明のリガンド薬物複合体（ＡＤＣ）の血漿安定性のデータ
Figure 2023529415000147
３）結論
表１に示すように、本発明で開示された高安定性の親水性結合ユニットを有するカンプトテシン類ＡＤＣは、ＤＡＲ値（＞７．５）及びモノマー率（＞９７％）が高いという優れた特性を有し、対照ＡＤＣ－６１よりも明らかに高いモノマー率を有する。
表２に示すように、本発明のＡＤＣを血漿中で７日間インキュベートした後、対照ＡＤＣ－６１と比較して、ＤＡＲ値は依然として比較的高いレベルであり、本発明のＡＤＣは血漿中において優れた安定性を有することを示している。
実施例１１０：インビトロ活性試験
１）実験材料
細胞：中国科学院細胞バンクから取得
腫瘍細胞培地：ＧＩｂｃｏ
ＦＢＳ：ＢＩＯＷＥＳＴ；
２）培地の調製
増殖培地（１０％ＦＢＳ，ペニシリン－ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）を含む）
検出培地（１％ＦＢＳ，ペニシリン－ストレプトマイシン（１００Ｕ／ｍＬ）を含む）
３）操作
３０分前に安全キャビネットのＵＶライトをオンにし、３分間換気した。増殖培地、検出培地、Ｄ－ＰＢＳ、トリプシンを３７°Ｃの恒温水浴で予熱した後、表面をアルコールで消毒し、生物学的安全キャビネットに入れた。コンフルエンスが約８０％の細胞（対数増殖期）を選択し、生物学的安全キャビネットに入れ、古い培地を吸引して除去し、Ｄ－ＰＢＳでリンスし、吸引して除去し、トリプシンで２～３分間消化し、増殖培地を加えてトリプシンを停止させ、５００×ｇで５ｍＩｎ遠心分離した。遠心分離上清を吸引して除去し、４ｍＬの検出培地と混合した後、１００ｕＬを取って計数した（５０μＬ細胞液を取り出し、５０μＬの０．４％Ｔｒｙｐａｎ Ｂｌｕｅ ＳｔａＩｎを加えて均一に混合した後、計数した）。所定の細胞数で８０μｌ／ウェルで９６ウェルプレートにプレーティングし、ウェルＥ１１、Ｆ１１、Ｇ１１に８０μＬ検出培地のみを加え、エッジウェルに２００μＬのＤＰＢＳを加えた。コーティングされた細胞が完全に壁に付着した後（通常、少なくとも４時間）、試験サンプルの調製及び希釈を行った。具体的には、検出培地で１．０ｍＬ，２．５μＭ（５×Ｔｏｐ Ｄｏｓｅ）の試験サンプルを調製し、Ｖ型９６ウェルプレートの１列目（２００μＬ／ウェル）に入れ、後の２から８列目にそれぞれ１８０μＬの検出培地を入れ、１列目から３０μＬ取り出して２列目に入れ、ピペットで１０回上下に混合した後、ピペットチップを廃棄し、残りの検出濃度点は順に操作し、残りの検出濃度点を順次操作し、７倍勾配濃度希釈を行った。勾配濃度の試験サンプルを細胞に２０ｕＬ／ウェルで加えた。１１列目に検出培地を２０ｕＬだけ加え、濃度ごとに３つの複製ウェルをセットし、９６ウェルプレートを５％ＣＯ２、３７℃の細胞インキュベーターに入れ、５日間培養した。
４）検出
４日後に試験サンプルを取り出し、暗所、室温で解凍した後、ボルテックスして十分に混合し、その後、生物学的安全キャビネットにおいてウェルの側壁に沿って１００μＬ細胞培地あたり２０μＬのＣｅｌｌＴＩｔｅｒ Ｏｎｅ ＳｏｌｕｔＩｏｎ Ｒｅａｇｅｎ ＭＴＳ試薬を加え、軽く叩くことでＭＴＳ溶液を均一に混合した後、５％ＣＯ２、３７℃の細胞培養インキュベーターに入れ、暗所で２ｈ静置した。反応終了後、９６ウェルプレートを取り出し、マイクロプレートリーダーでＯＤ４９０ｎｍの吸光度を測定し、データを記録、整理、記憶した。
５）結果
表３：Ｎ８７腫瘍細胞のインビトロ増殖に対する抗体薬物複合体及び毒素の阻害のＩＣ５０値
Figure 2023529415000148
表４：ＳＫ－ＢＲ－３腫瘍細胞のインビトロ増殖に対する抗体薬物複合体及び毒素の阻害のＩＣ５０値
Figure 2023529415000149
６）討論
表３に示すように、本発明において、ＨＥＲ２を標的とするリガンド薬物複合体は、ＨＥＲ２陽性細胞Ｎ８７に対して顕著なインビトロ増殖阻害活性を有し、裸抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）、対照群ＡＤＣ－６１及び毒素単剤よりも明らかなに優れている。
表４に示すように、裸抗体（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）及び対照群ＡＤＣと比較して、本発明のＡＤＣ及び単剤は、ＨＥＲ２陽性細胞ＳＫ－ＢＲ－３に対しても顕著なインビトロ増殖阻害活性を有する。
実施例１１１：インビボ活性試験
１）実験材料
細胞：中国科学院細胞バンクから取得
腫瘍細胞培地：ＧＩｂｃｏ
Ｂａｌｂ／ｃ－ｎｕヌードマウス：雌性、５－７週齢（腫瘍細胞接種時のマウスの週齢）、体重１８．０－２４．０ｇ、１７０匹（１１０匹＋６０匹のサプリメントマウス）。北京維通利華実験動物技術有限公司から購入。
試験品及び対照品
試験品：ＡＤＣ－６１、ＡＤＣ－６（成都多特抗体薬物有限責任公司から提供）。
ヒスチジン緩衝液（成都多特抗体薬物有限責任公司から提供）。
０．９％塩化ナトリウム注射液：科倫薬業有限責任公司。
２）細胞培養
ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ヒト非小細胞肺がん腺がん細胞）をＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。指数増殖期のＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を収集し、ＲＰＭＩ１６４０培地を適切な濃度に再懸濁した後、マウスの皮下腫瘍接種に使用した。
ＮＣＩ－Ｎ８７（ヒト胃がん細胞）をＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。指数増殖期のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を収集し、ＲＰＭＩ１６４０培地を適切な濃度に再懸濁した後、マウスの皮下腫瘍接種に使用した。
３）動物モデル構築及びランダムな群分け
８５匹の雌ヌードマウスの右肩に５×１０７個のＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１７０ｍｍ３になった後、腫瘍サイズに応じてランダムに分けた。腫瘍体積が適切な担がんマウスを５５匹選択し、ランダムに群分けして投与開始した（尾静脈注射、投与量０．１ｍｌ／１０ｇ）。群分け当日を０日目として定義した。
８５匹の雌ヌードマウスの右肩に５×１０７個のＮＣＩ－Ｎ８７細胞を皮下接種した。腫瘍の平均体積が約１７０ｍｍ３になった後、腫瘍サイズに応じてランダムに分けた。腫瘍体積が適切な担がんマウスを５５匹選択し、ランダムに群分けして投与開始した（尾静脈注射、投与量０．１ｍｌ／１０ｇ）。群分け当日を０日目として定義した。
４）試験品及び対照品の調製
表５：ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ヒト非小細胞肺がん腺がん細胞）及びＮＣＩ－Ｎ８７（ヒト胃がん細胞）ヌードマウス皮下移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍作用研究用の試験品及び対照品溶液の調製
Figure 2023529415000150
 注：製剤が均一であることを確実にするために、使用前によく混合する。
５）実験観察及びデータ収集
本実験過程において、動物実験の操作は、抗腫瘍薬のインビボスクリーニングの標準操作手順の要求に従って行われた。腫瘍接種後の通常監視は、腫瘍増殖（腫瘍は週に２回測定）及び動物の正常な行動に対する治療の影響を含み、具体的には、実験動物の活動、飲食状況、体重の増減（週２回体重測定）、目、被毛、その他の異常状態がある。実験中に観察された臨床症状は、元のデータに記録された。腫瘍体積の計算式：腫瘍体積（ｍｍ３）＝１／２×（ａ × ｂ２）（ここで、ａは長径、ｂは短径を示す）。実験中では、腫瘍の長径と短径の測定、動物体重の測定などの手動で記録されたデータが使用された。
６）治療効果の評価標準
相対腫瘍増殖率（Ｔ／Ｃ％）は、特定の時点での腫瘍体積又は腫瘍重量に対する治療群と対照群のパーセンテージ値であり、次のように計算される。
Ｔ／Ｃ％＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％（ＴＲＴＶ：治療群平均ＲＴＶ；ＣＲＴＶ：溶媒対照群平均ＲＴＶ；ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０，Ｖ０は群分け時のこの動物の腫瘍体積であり、Ｖｔは治療後のこの動物の腫瘍体積である）。或いはＴ／Ｃ％＝ＴＴＷ／ＣＴＷ×１００％（ＴＴＷ：治療群実験終了時の平均腫瘍重量；ＣＴＷ：溶媒対照群実験終了時の平均腫瘍重量）。
相対腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の計算式は下記の通りである。
ＴＧＩ％＝（１－Ｔ／Ｃ）×１００％。［Ｔ及びＣは、それぞれ治療群及び対照群の特定時点での相対腫瘍体積（ＲＴＶ）又は腫瘍重量（ＴＷ）である］。
７）結果
表６：ＮＣＩ－Ｈ１９７５移植腫瘍に対する投与抗体薬物複合体のインビボ効果
Figure 2023529415000151
表７：ＮＣＩ－Ｎ８７移植腫瘍に対する投与抗体薬物複合体のインビボ効果
Figure 2023529415000152
表８：ＮＣＩ－Ｈ１９７５移植腫瘍マウスの体重に対する投与抗体薬物複合体（１１．２５ｍｇ／ｋｇ）の影響
Figure 2023529415000153
 注：＊識別群では２匹のマウスの死亡が観察された。
８）討論
表６に示すように、本発明のＡＤＣ－６は、低用量対照群（３．７５ｍｇ／Ｋｇ）では担がんマウスＮＣＩ－Ｈ１９７５に対するインビボ薬効が対照群ＡＤＣ－６１及び裸抗体よりも顕著に優れている。用量が１１．２５ｍｇ／Ｋｇになった場合、本発明のＡＤＣ－６の治療効果は、さらに向上し、対照ＡＤＣ－６１よりも顕著に優れている。
表７に示すように、同じ用量（３．７５ｍｇ／Ｋｇ）では、本発明のＡＤＣ－６は担がんマウスＮＣＩ－Ｎ８７に対するインビボ薬効が対照群ＡＤＣ－６１よりも顕著に高く、高用量裸抗体（１１．２５ｍｇ／Ｋｇ）と比較してインビボ薬効がより顕著である。
表８に示すように、本発明のＡＤＣ－６は、高用量対照群１１．２５ｍｇ／Ｋｇでは、ＮＣＩ－Ｈ１９７５担がんマウスの体重に対する影響がＡＤＣ－６１の影響よりも顕著に小さく、このような高用量群であっても対照群に示されるマウス死亡がなく、これは、本発明に記載のＡＤＣ薬物は、安全性では顕著な優位性を有することを示している。
好ましくは、本発明のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩は、下記の構造又はそのスクシンイミド開環構造から選択される。
Figure 2023529415000214
Figure 2023529415000215
Figure 2023529415000216
Figure 2023529415000217
Figure 2023529415000218
ここで、ｎは、１－１０から選択される整数である。

Claims (20)

  1. 高安定性の親水性結合ユニットを有するリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩であって、リガンド薬物複合体は、下記の式Ｉで表される。
    Figure 2023529415000154
     （式中、Ａｂは、抗体、抗体断片、標的タンパク質又はＦｃ－融合タンパク質から選択されるリガンドユニットであり、
    Ｍは、Ａｂに結合する結合ユニットであり、
    Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
    Ｄは、任意のカンプトテシン類薬物であり、
    １位及び４位の不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
    ｎは、１－２０から選択される整数である。）
  2. 前記結合ユニットＭは、下式ａで表されるスクシンイミド、又は式ｂ１、式ｂ２で表される開環スクシンイミド構造を有することを特徴とする、請求項１に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023529415000155
     （式ａ、式ｂ１又は式ｂ２中、左側の波線はＡｂの結合部位との結合を示し、右側の波線は式Ｉにおける１位の第三級炭素原子の結合部位との結合を示す。）
  3. 前記Ａｃは、下式ｃで表される構造を有し、
    Figure 2023529415000156
     （式中、Ｘは、親水性構造であるカルボキシル、リン酸、ポリリン酸、亜リン酸、スルホン酸、スルフィン酸及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）からなる群より非限定的に選択される１種又は複数種であり、
    Ｙは、アミノ基とＸとを結合する任意の足場である。）
    Ａｃは、アミノ基を介して構造式Ｉにおける２位のメチレン炭素に結合することを特徴とする、請求項１に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
  4. 前記Ａｃは、グリシン、（Ｄ／Ｌ）アラニン、（Ｄ／Ｌ）ロイシン、（Ｄ／Ｌ）イソロイシン、（Ｄ／Ｌ）バリン、（Ｄ／Ｌ）フェニルアラニン、（Ｄ／Ｌ）プロリン、（Ｄ／Ｌ）トリプトファン、（Ｄ／Ｌ）セリン、（Ｄ／Ｌ）チロシン、（Ｄ／Ｌ）システイン、（Ｄ／Ｌ）シスチン、（Ｄ／Ｌ）アルギニン、（Ｄ／Ｌ）ヒスチジン、（Ｄ／Ｌ）メチオニン、（Ｄ／Ｌ）アスパラギン、（Ｄ／Ｌ）グルタミン、（Ｄ／Ｌ）スレオニン、（Ｄ／Ｌ）アスパラギン酸、（Ｄ／Ｌ）グルタミン酸、天然又は非天然アミノ酸誘導体、及び下記の構造：
    Figure 2023529415000157
     からなる群より非限定的に選択されることを特徴とする、請求項１又は３に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
  5. 前記カンプトテシン類薬物は、下式ｄで表される構造を有し、
    Figure 2023529415000158
     式中、Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール及びヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒ１とＲ１に結合した炭素原子とは、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルを構成し、
    Ｒ１に結合した不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
    ｍは、０又は１であり、
    薬物ｄ分子におけるＲ１に結合した炭素原子のヒドロキシル基は、式Ｉにおける３位の酸素原子の形成に関与することを特徴とする、請求項１に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
  6. 前記カンプトテシン類薬物は、
    Figure 2023529415000159
    Figure 2023529415000160
    から非限定的に選択されることを特徴とする、請求項１又は５に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
  7. リガンドＡｂと結合して請求項１に記載の式Ｉで表されるリガンド薬物複合体を形成するためのリンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩であって、
    下式ＩＩで表される構造を有することを特徴とする、リンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023529415000161
     （式中、Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン、アルキル、重水素化アルキル、ハロゲン化アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキル、ヘテロシクリル、アリール、置換アリール又はヘテロアリールから選択され、或いは
    Ｒ１とＲ１に結合した炭素原子とは、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルを構成し、
    １位の不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
    Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
    ｍは、０又は１である。）
  8. 前記Ａｃは、グリシン、リン酸、（Ｄ／Ｌ）グルタミン酸及びポリエチレングリコール親水性構造から非限定的に選択されることを特徴とする、請求項７に記載のリンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. 前記リンカー－薬物化合物は、
    Figure 2023529415000162
    Figure 2023529415000163
    Figure 2023529415000164
    Figure 2023529415000165
    Figure 2023529415000166
    Figure 2023529415000167
    から非限定的に選択され、
    ここで、１位の不斉炭素は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有することを特徴とする、請求項７又は８に記載のリンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. 前記リガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩は、下記の式ＩＩＩ、式ＩＶ－１又は式ＩＶ－２で表される構造を有することを特徴とする、請求項１から９のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023529415000168
     （式ＩＩＩ、式ＩＶ－１又は式ＩＶ－２中、
    Ａｂは、リガンドユニットであり、
    Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
    １位の不斉炭素は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
    Ｒ１、ｍ及びｎは、式ＩＩで表される。）
  11. 前記リガンドユニットＡｂは、抗体、抗体断片又はタンパク質から選択され、
    前記抗体は、マウス抗体、ウサギ抗体、ファージディスプレイ抗体、酵母ディスプレイ由来抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、抗体断片、二重特異性抗体及び多重特異性抗体から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
  12. 前記抗体は、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＤＬＬ－３抗体、抗ＰＳＭＡ抗体、抗ＣＤ７０抗体、抗ＭＵＣ１６抗体、抗ＥＮＰＰ３抗体、抗ＴＤＧＦ１抗体、抗ＥＴＢＲ抗体、抗ＭＳＬＮ抗体、抗ＴＩＭ－１抗体、抗ＬＲＲＣ１５抗体、抗ＬＩＶ－１抗体、抗ＣａｎＡｇ／ＡＦＰ抗体、抗ｃｌａｄＩｎ １８．２抗体、抗ＭｅｓｏｔｈｅｌＩｎ抗体、抗ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ｃ－ＭＥＴ抗体、抗ＳＬＩＴＲＫ６抗体、抗ＫＩＴ／ＣＤ１１７抗体、抗ＳＴＥＡＰ１抗体、抗ＳＬＡＭＦ７／ＣＳ１抗体、抗ＮａＰＩ２Ｂ／ＳＬＣ３４Ａ２抗体、抗ＧＰＮＭＢ抗体、抗ＨＥＲ３（ＥｒｂＢ３）抗体、抗ＭＵＣ１／ＣＤ２２７抗体、抗ＡＸＬ抗体、抗ＣＤ１６６抗体、抗Ｂ７－Ｈ３（ＣＤ２７６）抗体、抗ＰＴＫ７／ＣＣＫ４抗体、抗ＰＲＬＲ抗体、抗ＥＦＮＡ４抗体、抗５Ｔ４抗体、抗ＮＯＴＣＨ３抗体、抗ＮｅｃｔＩｎ ４抗体、抗ＴＲＯＰ－２抗体、抗ＣＤ１４２抗体、抗ＣＡ６抗体、抗ＧＰＲ２０抗体、抗ＣＤ１７４抗体、抗ＣＤ７１抗体、抗ＥｐｈＡ２抗体、抗ＬＹＰＤ３抗体、抗ＦＧＦＲ２抗体、抗ＦＧＦＲ３抗体、抗ＦＲα抗体、抗ＣＥＡＣＡＭｓ抗体、抗ＧＣＣ抗体、抗ＩｎｔｅｇｒＩｎ Ａｖ抗体、抗ＣＡＩＸ抗体、抗Ｐ－ｃａｄｈｅｒＩｎ抗体、抗ＧＤ３抗体、抗ＣａｄｈｅｒＩｎ ６抗体、抗ＬＡＭＰ１抗体、抗ＦＬＴ３抗体、抗ＢＣＭＡ抗体、抗ＣＤ７９ｂ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＣＤ７４抗体、抗ＣＤ２２抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＣＤ３７抗体、抗ＣＤ４７抗体、抗ＣＤ１３８抗体、抗ＣＤ３５２抗体、抗ＣＤ２５抗体及び抗ＣＤ１２３抗体から非限定的に選択されるモノクローナル抗体であることを特徴とする、請求項１０に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
  13. 前記抗体又はその抗原結合断片は、
    ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡＲＣ
    ＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＤＶＮＴＡＶＡＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＳＡＳＦＬＹＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＲＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＨＹＴＴＰＰＴＦＧＱＧＴＫＶＥＩＫ
    ＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ＊（配列番号１）
    を含む軽鎖と、
    ＭＤＭＲＶＰＡＱＬＬＧＬＬＬＬＷＬＲＧＡＲＣ
    ＥＶＱＬＶＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＮＩＫＤＴＹＩＨＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＡＲＩＹＰＴＮＧＹＴＲＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＡＤＴＳＫＮＴＡＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＳＲＷＧＧＤＧＦＹＡＭＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳ
    ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＳＳＫＳＴＳＧＧＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＱＴＹＩＣＮＶＮＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＫＶＥＰＫＳＣＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰＡＰＥＬＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＨＥＤＰＥＶＫＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＹＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＡＬＰＡＰＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＲＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＫＬＴＶＤＫＳＲＷＱＱＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＰＧ（配列番号２）
    を含む重鎖と、
    を有するトラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）であることを特徴とする、請求項１０に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
  14. 前記リガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩は、下記の構造又はそのスクシンイミド開環構造から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023529415000169
    Figure 2023529415000170
    Figure 2023529415000171
    Figure 2023529415000172
    Figure 2023529415000173
    （式中、ｎは、１－１０から選択される整数である。）
  15. 請求項７から９のいずれか１項に記載のリンカー－薬物化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    前記方法は、下式に示されるステップを含むことを特徴とする、方法。
    Figure 2023529415000174
     （式中、一般式Ｌの化合物と、式ｄ０エキサテカン又はその塩とを、縮合剤の存在下、任意のアルカリ性条件下で反応させ、式ＩＶの化合物を取得し、さらに式ＩＩで表される構造に変換し、
    式中、１位の不斉炭素原子及びＲ１に結合した不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
    Ｒ２は、Ａｃに変換可能な任意の構造であり、
    Ａｃ、Ｒ１、ｍは、式ＩＩで定義された通りである。）
  16. 式ＩＶを式ＩＩに変換する際に使用される脱保護剤は臭化亜鉛であり、溶媒はニトロメタンであることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
  17. 請求項１から６のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
    前記方法は、下式に示されるステップを含むことを特徴とする、方法。
    Figure 2023529415000175
     （式中、リガンドユニットＡｂを修飾した後、式ＩＩの化合物とカップリング反応させ、式ＩＩＩのリガンド薬物複合体を取得し、
    Ａｂは、抗体、抗体断片及びタンパク質から選択され、
    Ａｃは、親水性構造ユニットであり、
    １位の不斉炭素原子及びＲ１に結合した不斉炭素原子は、Ｒ絶対配置又はＳ絶対配置を有し、
    Ｒ１、ｍ及びｎは、式ＩＩで定義された通りである。）
  18. 治療有効量の請求項１から１７のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体、その薬学的に許容される塩又は溶媒和物、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含むことを特徴とする、医薬組成物。
  19. 腫瘍、自己免疫疾患又は感染性疾患の治療薬の調製における、請求項１から１８のいずれか１項に記載のリガンド薬物複合体又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用。
  20. 乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、前立腺がん、腎臓がん、尿路がん、膀胱がん、肝臓がん、胃がん、子宮内膜がん、唾液腺がん、食道がん、肺がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、骨がん、皮膚がん、甲状腺がん、膵臓がん、黒色腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、多形性膠芽腫、肉腫、リンパ腫、白血病を含む固形腫瘍又は血液腫瘍の治療薬の調製に使用されることを特徴とする、請求項１９に記載の使用。
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