JP2023526730A - レチノール安定化のためのシクロデキストリンを含むマイクロニードル製造用組成物、及び、そのような組成物で製造されたマイクロニードル - Google Patents

Abstract

本発明は、レチノール－搭載マイクロニードルに関する。本発明によるレチノール－搭載マイクロニードルは、レチノールの不安定性を解決するために、マイクロニードルに用いるに最適な組み合わせであるレチノールと、その安定化剤とを含む。これにより、本発明によるレチノール－搭載マイクロニードルは、マイクロニードル剤形に特有な高い皮膚伝達効率を達成して、レチノールのしわ改善等の効果を極大化させることができる。

Description

本発明は、マイクロニードル剤形に適用するためのレチノールの安定化方法に係り、さらに詳しくは、レチノール安定化のためのシクロデキストリンを含むマイクロニードル製造用組成物、及び、そのような組成物で製造されたマイクロニードルに関する。

レチノールは、皮膚細胞の分化を促進し、しわに影響するコラーゲン及び弾力に影響するエラスチン等の生合成を促進し、しわを減少させ、皮膚弾力を増大させる効能があると知られている（文献［Ｒｅｚａ Ｋａｆｉ，ＭＤ；Ｈｅｈ Ｓｈｉｎ Ｒ．Ｋｗａｋ，ＭＤ；Ｗｅｎｄｙ Ｅ．Ｓｃｈｕｍａｃｈｅｒ，ＢＳ；ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００７；１４３（５）：６０６－６１２］参照）。しかしながら、レチノールは、二重結合を有する構造であるので、容易に酸化して、自由ラジカルを形成するか、紫外線を受けると、不安定になって、トランス型からシス型に変換してしまう（文献［Ｉｎｔ．Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｒｅｓ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ ２００５，２（１），１４７－１５５］参照）。外部環境からの影響により、レチノールが酸化して、自由ラジカルを形成するか、不安定なシス型に変換されたら、レチノール固有のしわ改善等の効果を発揮することができないことはもとより、かえって皮膚に悪影響を及ぼすという問題があった。

このように、しわ改善等の効果が確実であるにもかかわらず、レチノールは、極めて不安定であり、それを安定化させる技術を開発し難く、製品化に成功したことは、まだ少数である。

一方、マイクロニードルは、既存の注射器の効能及びパッチの便宜性が結合された有効成分の伝達システムであって、有効成分を、皮膚バリア層である角質層を経て、皮膚内部に直接的に伝達することができ、脚光を浴びている。マイクロニードルにレチノールが搭載される場合、その伝達効率が大いに改善され得るので、搭載されるレチノールの安定性が担保されれば、現在市販されている水中油、油中水等のエマルジョン型のレチノール製品よりも、さらに優れた効能を発揮することが期待される。

したがって、マイクロニードル型に製造されたとき、レチノールの安定性を向上させることができる剤形が望まれている。

したがって、本発明者等は、レチノールの安定性を改善することができるマイクロニードル及び安定化剤形を開発するために鋭意努力した結果、シクロデキストリンを安定化剤として用いた場合、レチノールの安定性が大いに改善されたマイクロニードルが得られることを確認して、本発明を完成するに至った。

上記した目的を達成するために、本発明の一側面は、レチノール、またはその誘導体、シクロデキストリン、及び生体分解性固形化物質を含む、マイクロニードル製造用組成物を提供する。

本発明の他の側面は、前記組成物を用いて製造された溶解性マイクロニードルを提供する。

本発明のまた他の側面は、前記マイクロニードルを含むパッチを提供する。

本発明によるレチノール－搭載マイクロニードルは、レチノールの不安定性を解決するために、マイクロニードルに用いるに最適な組み合わせであるレチノールと、その安定化剤とを含む。これにより、本発明によるレチノール－搭載マイクロニードルは、マイクロニードル剤形に特有な高い皮膚伝達効率を達成して、レチノールのしわ改善等の効果を極大化させることができる。

マイクロニードル搭載用レチノール原料候補に対して、４週間、加速試験を行った結果を示すグラフである。 レチノールの安定化剤としてトコフェロールを用いて製造されたマイクロニードル用サンプルに対して、４週間、安定性試験（加速＋長期）を行った結果を示すグラフである。 レチノールの安定化剤としてアスコルビン酸ナトリウムを用いて製造されたマイクロニードル用サンプルに対して、４週間、安定性試験（加速＋長期）を行った結果を示すグラフである。 レチノールの安定化剤としてシクロデキストリンを用いて製造されたマイクロニードル用サンプルに対して、８週間、安定性試験（加速）を行った結果を示すグラフである。 マイクロニードルに含まれたシクロデキストリンの種類別による含量安定性を評価した実験結果である。

以下、本発明をさらに詳細に説明する。

本発明の一側面は、レチノール、またはその誘導体、シクロデキストリン、及び生体分解性固形化物質を含む、マイクロニードル製造用組成物を提供する。

この明細書において用いられる用語の「レチノール」は、脂溶性ビタミンの一つであるビタミンＡであって、細胞の正常な分化と、骨、歯牙、髪の毛、爪等の成長に必須な成分を指称する。特に、レチノールは、抗酸化活性に優れ、皮膚細胞の分化を促進し、しわに影響するコラーゲン及び弾力に影響するエラスチン等の生合成を促進して、しわを減少させ、皮膚弾力を増大させる効能があると知られている。

この明細書において用いられる用語の「レチノール誘導体」は、レチノールの機能性及び安定性を向上させるために、レチノールを変形させて得られる化合物を指称する。レチノール誘導体の例としては、レチノールエステル（例えば、レチニルパルミテート、レチニルアセテート、及びレチニルプロピオネート）、レチノイン酸、レチノールアルデヒド、レチナール等が含まれてもよいが、これに限定されるものではない。

本発明の一具現例において、商業的に入手可能なレチノール原料を活用した。後述のように、計４つの商業的に入手可能なレチノール原料（以下、Ａ乃至Ｄと称する）をレチノール原料候補群とした。そのうち、相対的に安定性の高いいずれか一つのレチノール原料、例えば、Ａを選定して、レチノール安定化実験に供した。但し、本発明固有のレチノール安定化方法またはレチノール安定化製剤が、特定のレチノール原料に対してのみ効果があると理解されてはならない。当業者であれば、誰でも、商業的に入手可能な複数のレチノール原料に対して、いくらでも、本発明の明細書の教示内容のような方式のレチノール安定化を容易に試みることができ、同じ効果が得られる。したがって、いずれのレチノール原料を用いた場合でも、本発明のレチノール安定化方法または製剤の範疇に含まれる。

前記生体分解性固形化物質は、マイクロニードルを形成して、その形態を維持することができ、皮膚透過後、体内で溶解される物質であれば、制限なく使用できる。具体的に、前記生体分解性固形化物質は、親水性物質であってもよい。前記生体分解性固形化物質は、例えば、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＨＡ）、またはその香粧的に許容される塩、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリ乳酸－グリコール酸、ゼラチン、コラーゲン、キトサン、またはこれらの混合物であってもよいが、これに限定されるものではない。

本発明の一具現例として、前記生体分解性固形化物質は、ヒアルロン酸、またはその香粧的に許容される塩であってもよい。前記ヒアルロン酸の平均分子量は、１０乃至５０００ｋＤａ、好ましくは、４０ｋＤａ乃至１５０ｋＤａであってもよい。

ヒアルロン酸は、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミンとＤ－グルクロン酸が交互に鎖状に結合された生体由来高分子物質であって、皮膚、へその緒等の動物の組織に多く存在し、生体材料として適しており、物性調節が容易であるという長所がある。

本発明の他の側面は、前記組成物を用いて製造された溶解性マイクロニードルを提供する。

この明細書において用いられる用語の「マイクロニードル」は、マイクロメーター（μｍ）単位の長さを有する針状の構造体を意味し、先端が針のように尖る形状を有し、皮膚を透過することができる。前記マイクロニードルは、皮膚の最外層である角質層に孔を形成し、このように形成された孔から薬物を伝達する。また、前記マイクロニードルは、長さが極めて短く、神経細胞に影響を及ぼさないので、痛みを殆ど引き起こさない。

この明細書において用いられる用語の「溶解性マイクロニードル」は、皮膚に適用されたとき、体内において溶解されることにより、搭載された薬物を放出させるマイクロニードルを指称する。溶解性ではなく、ハイドロゲルタイプのマイクロニードルである場合、皮膚に適用したとき、脹れ上がるので、皮膚に圧迫を与え、刺激が発生することがあり、除去過程で痛みが発生し得る。しかし、前記溶解性マイクロニードルの場合、皮膚への適用後に消滅するので、皮膚への刺激が少なく、除去する必要がない。

本発明の一具現例において、前記マイクロニードルは、送風引張(ＤＥＮ、Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）方式で製造されてもよい。

ＤＥＮ方式とは、一方のパッチの上に有効成分で構成された液滴（Ｄｒｏｐｌｅｔ）を落とし、他方のパッチを接触した後、 引張（Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）して、マイクロニードルを成形し、以降、送風によって固体化させた後、分離することにより、同時に２つのマイクロニードルパッチを製作する技法である。これは、既存のマイクロニードルの製造方法であるモールディング方式に比べて、製造工程が単純であり、量産性に優れており、バイオ医薬品の搭載に適した独特な技法である。

ＤＥＮ方式で製造されるマイクロニードルについては、大韓民国登録特許第１２５４２４０号、第１２８５０８５号、第１６３６０６９号、第１８１６９２２号、第２１０３１９４号、及び第２１２７１２３号を参照することができ、これらの特許のあらゆる内容は、本願に参考として含まれる。

本発明の一具現例において、前記マイクロニードルは、しわ改善または皮膚弾力の増加のために用いられ得る。

本発明のまた他の側面は、前記マイクロニードルを含むパッチを提供する。

この明細書において用いられる用語の「パッチ」は、皮膚に貼付して、薬物を体内に伝達させる剤形を指称する。

以下、本発明について、下記の実施例を用いて、さらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は、本発明を例示するものに過ぎず、本発明の範囲がこれらのみに限定されるものではない。

実施例１．マイクロニードル用レチノール原料の選定
マイクロニードルに剤形化されたとき、安定性に優れたレチノール原料を選別するために、商業的に入手可能な４種のレチノール原料（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ）を候補として、安定性試験を行った。

前記４種のレチノール原料候補の構成成分については、下記の表１を参照する。

前記４種のレチノール原料を、それぞれマイクロニードル剤形を包装する際に使われるアルミニウムパウチに入れて密封した後、加速条件（４０±２℃、相対湿度７５±５％）に４週間露出させ、加速試験を行った。１週間、２週間、及び４週間目にレチノールの含量安定性を評価した。その結果、レチノール原料候補Ａが、相対的に高い安定性を示すことが確認された（図１）。したがって、レチノール原料Ａを、マイクロニードル搭載のためのレチノール原料として選定した。

実施例２．マイクロニードル剤形でレチノール安定化剤の評価
安定化剤候補物質として、下記の表２に提示された４種の安定化剤を選定した。安定化剤候補物質の主な物理化学的機能は、表２に示す通りである。

前記安定化剤候補のうち、敏感性皮膚に適合していないＢＨＴを除いて、残りの３つの候補に対して安定性試験を進行した。まず、ヒアルロン酸（ＨＡ）を用いて、送風引張（ＤＥＮ、Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）方式で製造されるマイクロニードルに搭載される場合の安定性を試験するために、固形化剤としてヒアルロン酸を使用し、ここに、レチノール原料Ａ、安定化剤候補物質（トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、またはシクロデキストリン）、及びＮａＯＨ１００ｍＭを配合した。計３種の組成物、すなわち、組成物１乃至組成物３（トコフェロール、アスコルビン酸ナトリウム、またはシクロデキストリン）において、安定化剤候補の種類を除いた残りの成分（ヒアルロン酸、レチノール原料Ａ、ＮａＯＨ）及びその組成比は同一である。ヒアルロン酸の含量％は、ＤＥＮ方式により、マイクロニードル型の製作が可能な程度に調節し、安定化剤は、一般的な賦形剤の含量％の範囲に調節した。上記した造成で製造された配合物試料の重量を一定に合わせた後、本発明の出願当時に商用化されており、上述した本出願人の登録特許等にその内容が詳しく開示されているＤＥＮ工程に適用し、適切な送風条件を加えて固形化した。

固形化されたマイクロニードルのコピーサンプルをアルミニウムパウチに入れて密封した後、加速条件（４０±２℃、相対湿度７５±５％）に４週間露出させ、加速試験を行った。１週間、２週間、及び４週間目にレチノール安定性を評価した。４週間目まで優れた安定性を示したシクロデキストリン含有サンプルの場合は、８週間目まで加速試験を進行して、レチノール安定性を評価した。レチノール安定性の評価は、実施例１と同じ方法で行った。

その結果、ヒアルロン酸を固形化剤として用いたマイクロニードル剤形の場合、レチノールに対する安定性効果は、シクロデキストリン＞アスコルビン酸ナトリウム＞トコフェロールの順に高いことが確認された（図２乃至図４参照）。

図５は、マイクロニードルに含まれたシクロデキストリンの種類別による含量安定性を評価した実験結果である。その結果、アルファ、ベータ、及びガンマのシクロデキストリンの全部において、極めて優れたレチノール安定化達成の効果が確認された。

上述したようなシクロデキストリンのマイクロニードル剤形における安定化効果は、レチノールの含有剤形に応じて安定化剤の効果が変わることによるものと判断される。

本発明の成果は、酸化による自由ラジカルの形成またはトランス型からシス型への変形によって、固有の皮膚改善効能を失いやすいレチノールを、特に生体分解性マイクロニードルに含ませたとき、レチノール成分を効果的に保存する新たな道を開拓したことにある。本発明に至る前も、レチノール成分を安定化しようとする試みは、多数存在したが、そのいずれの試みでも、生体分解性マイクロニードル剤形において、本発明のような効果的なレチノールの安定化方法が得られなかった。マイクロニードル剤形内においてレチノールが置かれる環境は、油中水（ｗ／ｏ）型、水中油（ｏ／ｗ）型、または油中水中油（ｏ／ｗ／ｏ）型のエマルジョン内での環境とは明らかに差別化されるので（本実施例において用いられたヒアルロン酸マイクロニードルは、水性（ｗａｔｅｒ ｂａｓｅ）剤形である。文献［Ｋａｔｓｕｎｏｒｉ Ｙｏｓｈｉｄａ，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ｉｎ ｏｉｌ－ｉｎ－ｗａｔｅｒ－ｉｎ－ｏｉｌ－ｔｙｐｅ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｅｍｕｌｓｉｏｎｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｏｉｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ’Ｓｏｃｉｅｔｙ，ｖｏｌｕｍｅ ７６，ｐａｇｅｓ １－６］参照）、他の環境でのレチノール安定化方式が生体分解性マイクロニードル剤形に適用され得ない。

まとめると、ヒアルロン酸のマイクロニードルにレチノールが搭載される場合、シクロデキストリンが、最も優れたレチノール安定化を達成することが明らかになり、さらに、シクロデキストリンを用いた安定性試験は、加速条件下で４週間だけでなく、加速条件下で８週間目にも、初期含量に対して９９．３２％であるという驚くべき数値を示した。

Claims (7)

1. レチノール、またはその誘導体、シクロデキストリン、及び生体分解性固形化物質を含む、マイクロニードル製造用組成物。
2. 前記生体分解性固形化物質は、親水性である、請求項１に記載のマイクロニードル製造用組成物。
3. 前記生体分解性固形化物質は、ヒアルロン酸、またはその香粧的に許容される塩である、請求項２に記載のマイクロニードル製造用組成物。
4. 請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物を用いて製造された、溶解性マイクロニードル。
5. 前記マイクロニードルが、送風引張(ＤＥＮ、Ｄｒｏｐｌｅｔ Ｅｘｔｅｎｓｉｏｎ）方式で製造されるものである、請求項４に記載の溶解性マイクロニードル。
6. 前記マイクロニードルが、しわ改善または皮膚弾力の増加のために用いられる、請求項５に記載の溶解性マイクロニードル。
7. 請求項４に記載のマイクロニードルを含む、パッチ。

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