JP2023516451A - アベナンスラミドlの化粧品または医薬品としての使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は一般に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の化粧品としてのまたは医薬品としての使用;ニューロキニン-1受容体NK1RアンタゴニストとしてのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物;ならびにアベナルミック酸および/またはアベナンスラミドLを調製することを調製するための方法に関する。【選択図】図1
Description
本発明は一般に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の化粧品または医薬品としての使用;ニューロキニン-1受容体(NK1R)アンタゴニストとしてのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物;ならびにアベナルミック酸および/またはアベナンスラミドLを調製するための方法に関する。
オートミールは、様々な乾燥性皮膚病に伴う痒みおよび刺激を和らげる緩和剤として何世紀にもわたり使用されてきた。医療テキストは、様々な皮膚病の状態に対するオートミール穀粉の局所的塗布を促進した。皮膚科診療におけるコロイド状オートミールに対する最も一般的な臨床応用は、掻痒性皮膚の状態、例えば、アトピー性皮膚炎およびアレルギー性または刺激性接触皮膚炎に対する補助的療法としての臨床応用である。エンバクの直接的抗刺激性活性は、in vitroと臨床研究の両方で確立されてきた。エンバクの抽出物は、ケラチノサイトにおけるリン脂質からのアラキドン酸のイオノフォア刺激性遊離を低減し、プロスタグランジン生合成を阻害することが示されている。皮膚抗刺激剤の幅広く拡散した使用にもかかわらず、抗炎症性活性を媒介するエンバクに存在する植物化学物質について調べた研究は少ない。
エンバクは、2つの主要な種、Avena sativa L.およびAvena nuda L.(同義語はGilletおよびMagneによるAvena sativa subsp.nuda(L.)、およびKoernによるAvena sativa var.nuda(L.)を含む)に存在する。A.sativaは、エンバク(common oat)または殻付きエンバクとしても公知であり、寒冷温帯気候、特に北欧州および北アメリカの寒く、湿った領域で主に栽培されている。A.nudaは、収穫物が収集された時点で殻が除去され、小麦と類似した、殻を含まない脱穀性を有するので、ハダカエンバクまたは皮を取ったエンバクとして公知である。殻付きエンバクは地球規模のエンバクの生産の大部分を代表するものであるが、ただし、ハダカエンバクが最も一般的な種類である中国は除く。
エンバクの組成は主にデンプン(65~85%)、タンパク質(15~20%、酵素を含む)、脂質(3~11%)および高い含有量のβ-グルカンを含む約2~8.5%の食用繊維である。エンバクはまた他の重要な生理活性化合物、例えば、フェノール系化合物を含有する。
フェノール系化合物は、抗酸化特性を有し、反応性酸素種(すなわちスーパーオキシドアニオン、ヒドロキシル基およびペルオキシ基)が関与する変性疾患(例えば、心疾患およびがん)から防御することができる。
フェノール系化合物の一般的な定義は、1つまたは複数のヒドロキシル基を有するベンゼン環を含有する任意の化合物である。フェノール系の酸、フラボノイド、濃縮タンニン、クマリンおよびアルキルレゾルシノールがその例である。穀物中で、これら化合物は主に果皮内に位置し、穀粒を剥皮してふすまを生成することにより濃縮することができる。フェノール系化合物は、フラボノイド(フラボノール、フラボン、イソフラボン、アントシアニン、フラバノール、フラバノンなどに下位分類される)および非フラボノイドにグループ化することができる。フェノール系化合物は遊離フェノールまたはグリコシド形態で存在することができる。フェノール系化合物は、比較的極性の傾向にあり、通常純粋または水性アルコール、例えば、エタノールおよびメタノールまたは水性アセトンに溶解する。穀物中の多くのフェノール系化合物(例えば、フェノール系の酸およびフラボノイド)はまた果実および植物にも報告されているが、一部のフェノールは1つの植物種、例えば、エンバクアベナンスラミドに特有のものである。
フェノール系化合物は、多くの活性を保有することが示されているが、最も重要なのは、有害なフリーラジカルにより媒介される脂質過酸化および細胞の酸化的損傷を阻止する抗酸化活性である。この特性はフリーラジカルをスカベンジし、水素原子または電子、またはキレート金属カチオンを供与するフェノール系化合物の能力に関係している[Dykesら、Cereal Foods World、2007、105~111ページ]。
全麦穀物中のフェノール系化合物の種類および濃度は、穀粒の植物多様性および性質により影響を受ける。高レベルのフェノール酸、トコフェロールおよびアルキル(アルケニル)レゾルシノール誘導体を含有することに加えて、エンバクは特にアベナンスラミド(Avns;N-シンナモイルアントラニレートアルカロイドまたはアントラニル酸アミドとしても公知)の独特な供給源であり、これらは他の穀物には存在しない。
アベナンスラミド(これより以下、Avnsまたは単一のアベナンスラミド化合物に対してAvnと略記する)は、アミド結合を有するアントラニル酸およびヒドロキシケイ皮酸部分を含有する低分子量のフェノール系アミドであり、A.sativaもA.nudaもエンバクにおける自然発生のフェノール系アミドの群である。これらは、真菌などの病原菌への曝露に応答して植物により生成されるフィトアレキシンと、最初に同定された。
エンバクはおよそ40の異なる種類のAvnsの独特な群を含有し、これらはエンバク穀粒と葉の両方に存在する。最も豊富なのはAvn A(N-(4’-ヒドロキシシンナモイル)-5-ヒドロキシアントラニル酸)、Avn B(N-(4’-ヒドロキシ-3’-メトキシシンナモイル)-5-ヒドロキシアントラニル酸)およびAvn C(N-(3’-4’-ジヒドロキシシンナモイル)-5-ヒドロキシアントラニル酸)であり、これらは5-ヒドロキシアントラニル酸のアミドであり、p-クマリン、フェルラおよびカフェインヒドロキシケイ皮酸をそれぞれ有する。これらAvnsは、構成的に種実に発現し、ほとんどすべての粉砕画分に出現するが、これらの最も高い濃度はふすまおよび種実の外層において生じる[BozH.、Czech Journal of Food Sciences、2015、33巻(5号):399~404ページ]。エンバク穀粒中のアベナンスラミド(Avns)の全含有量は、品種および農学的処置に応じて約2~700mg/kg(0.0002~0.07%)であることが判明した[Maliarova M.ら、Journal of the Brazilian Chemical Society、2015、26巻(11号)、2369~2378ページ]。
Avnsがin vitroとin vivoの両方で強い抗酸化活性、ならびに細胞の酸化的機能障害および酸化ストレス関連疾患、例えば、神経変性および心血管疾患の発生を阻止または制限し得る抗炎症性、抗刺激性、抗アテローム生成および抗増殖性活性を有し、皮膚刺激、老化、CHDおよびがんに対する追加の保護を提供することをいくつかの研究が実証した[Perrelli A.ら、Oxidative Medicine and Cellular Longevity、2018、DOI:10.1155/2018/6015351]。
エンバクからのAvnsの抽出は、様々な溶媒組成物、例えば、純粋または希釈されたエタノールおよびメタノールを使用して行った。異なる時間にわたり室温でまたは制御された加熱下で、例えば、ハダカエンバク、50%水性エタノールなどを用いて抽出手順が達成された[Tong Lら、Journal of Integrative Agriculture、2014、13巻、1809ページ]。
Maliarova、M.ら、Journal of the Brazilian Chemical Society、2015、26巻(11号)、2369~2378ページは、ハダカエンバクふすまからのAvnsの抽出についてメタノール、エタノールおよびイソプロパノールの効率を比較した。Avnsの最も高い収率に対する最適条件は、メタノール濃度70%、抽出温度55℃および抽出時間165分間であった。
Avnsの抗酸化活性は、典型的な穀物構成成分、フェルラ酸、ゲンチシン酸、p-ヒドロキシ安息香酸、プロトカテク酸(protocagtechuic acid)、シリング酸、バリニン酸およびバニリンの抗酸化活性より10~30倍高いことが判明した。Avnsは抗酸化活性が異なり、Avn Cが最も高い活性を有し、Avn BおよびAvn Aがこれに続く。Avnsを豊富に含むエンバク抽出物はin vitroでLDL酸化を阻害する。エンバク抗酸化剤が血清コレステロールを低下させ、LDLコレステロール酸化および過酸化を阻害することによって心血管の危険性を減少させる潜在能力を有することが、動物の研究でもヒト臨床試験でも確認された。エンバクおよびエンバクふすまの消費は、これらの高い繊維含有量ばかりでなく、Avnsによってもまた結腸がんの危険性を減少させ得ることを別の研究は示した。さらに、Avnsを豊富に含むエンバク抽出物は、アテローム動脈硬化症およびNF-kB転写因子の活性化を阻害することが示されており、NF-kB転写因子は感染症および炎症の調整剤である[Hueseyin Boz、Phenolic Amides(Avenanthramides) in Oats-A Review、Czech J.Food Sci.、33巻、2015(5号)、399~404ページ]。
皮膚刺激の処置における広範囲に及ぶ使用にもかかわらず、エンバク中に存在し、抗炎症性、抗痒み、抗刺激性、抗アテローム生成および抗増殖性活性に関与している植物化学物質は今のところ明らかにされていない。
WO2004/047833は、肥満細胞からのヒスタミンの物質P誘発性遊離の阻害ならびに式2:
(式中、m=0、1、2または3であり、p=0、1または2であり、n=0、1または2であり、
ただし、n=1または2である場合、p+m>0であり、
n=1または2である場合、R1およびR2は、それぞれの対において、それぞれHを表すか、または別の化学結合を一緒に表し(例えば、ケイ皮酸誘導体などにおいて)、
m=1、2または3である場合、各Xは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p=1または2である場合、各Yは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p+m>0である場合、XおよびYのうちの少なくとも1つはOHおよびOアシルからなる群から選択されることを条件とし、
R3は、-Hまたはアルキル(特に-CH3、または2~30個のC原子を有する他の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖であり、この文脈において、R3はまた対応する薬学的に許容される塩に対して-Hである)
の物質による痒みの処置および予防について記載している。
(式中、m=0、1、2または3であり、p=0、1または2であり、n=0、1または2であり、
ただし、n=1または2である場合、p+m>0であり、
n=1または2である場合、R1およびR2は、それぞれの対において、それぞれHを表すか、または別の化学結合を一緒に表し(例えば、ケイ皮酸誘導体などにおいて)、
m=1、2または3である場合、各Xは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p=1または2である場合、各Yは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p+m>0である場合、XおよびYのうちの少なくとも1つはOHおよびOアシルからなる群から選択されることを条件とし、
R3は、-Hまたはアルキル(特に-CH3、または2~30個のC原子を有する他の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖であり、この文脈において、R3はまた対応する薬学的に許容される塩に対して-Hである)
の物質による痒みの処置および予防について記載している。
WO2017/159964は、聴覚損失を予防するまたは処置するための、アベナンスラミドLを含むアベナンスラミドについて記載している。
EP157420は、5-リポキシゲナーゼ阻害剤として、アベナンスラミドLと構造的に関係している化合物を含むアベナンスラミドについて記載している。
Lotts T.ら、Experimental Dermatology 2017、26巻(8号):739~742ページは、ジヒドロアベナンスラミドD(CAS697235-49-7、INCI名:ヒドロキシフェニルプロパミド安息香酸;Symriseより提供されるSymCalmin(登録商標)中の活性成分)がどのように肥満細胞脱顆粒を阻害するのかについて記載し、ニューロキニン-1受容体との相互作用を介した抗炎症性作用を示している。しかし、アベナンスラミド、特にアベナンスラミドLの活性は記載されていない。
Staender、S.ら、Targeting the Neurokinin Receptor1 with Aprepitant:A Novel Antipruritic Strategy、PLOS ONE(Public Library of Science)、2010、5巻(6号):0010968ページは、NKR1アンタゴニストアプレピタントを適用することにより、ニューロペプチドSPを標的とすることが、どのように慢性掻痒症の処置に対して有効な手法であるかについて記載している。
慢性掻痒症は、全身性、皮膚、神経系および精神の疾患の、頻繁におよび全体的に生じる症状である。その病態生理は依然として完全に理解されていない。世界中のすべての成人の20~27%が慢性掻痒症に悩まされていると現在予測されている。症状は、高い強度および長い期間ならびにひっかき行動による皮膚の自己損傷を通常特徴とするので、患者の生活の質に高い影響を及ぼす。長い間掻痒症は疼痛ほど重要視されてこなかったことを考慮すると、過去にこの症状の神経生物学的ベースにはあまり注目が払われてこなかった。特定の処置戦略の探究が欠如している第2の理由は、根底にある疾患の処置によって、掻痒症の症状が自動的に軽減するという仮定である。したがって、慢性掻痒症の処置の今日までの主力は、依然として抗ヒスタミン剤、局所的および全身性コルチコステロイドまたはある特定の抗うつ剤である。しかし、これらの有効性は限定されており、コルチコステロイドおよび抗うつ剤の全身適用は重度の副作用を伴うこともある。
掻痒症はまた、皮膚バリア機能が損なわれた多くの皮膚病、例えば、アトピー性皮膚炎(AD)および乾癬の重要な特徴である。皮膚バリアは、有害な物質、例えば、抗原および感染性微生物の侵入を阻止し、水分の損失を阻止する。バリア機能の損失は赤み、薄片、亀裂および粗い組織を特徴とする(「外側から内側」)乾燥、痒みのある皮膚に連結しているばかりでなく、表皮の炎症はまたバリアを弱める可能性もある(「内側から外側」)。乾燥肌(乾燥症)および痒みを伴う根底にある皮膚病は、患者集団間で異なり得る。皮膚バリアにおける構造的および生理学的変化は、年齢と共に生じ、高齢者の間でバリア異常の発症率の増加をもたらし得る。乾燥症はこの集団において皮膚バリアに関連した掻痒症の最も一般的な原因であり、慢性の痒みがある高齢患者の69%に報告されている。しかし、小児および成人において、掻痒症の最も一般的な原因の1つがAD、慢性炎症性障害であり、この場合患者は高い強度の痒みを経験する(G.Yosipovitchら、Acta Derm.Venereol.2019、doi:10.2340/00015555-3296)。
さらに、トイレタリー、例えば、界面活性剤を含有する石鹸およびシャンプーの使用は、有害作用、例えば、皮膚の刺激、乾燥、および痒みを引き起こし得る。乾燥肌、粗い皮膚、および敏感肌を含む皮膚病態は、生活状態およびライフスタイルの変化により増加している。皮膚病態を有する多くの人々は、洗剤を使用して皮膚を洗浄している間および/または洗浄した後に痒みの症状を訴え、これは表皮ケラチノサイトから放出されるヒスタミンと連結していることが示された(Y.Inamiら、Yakugaku Zasshi、2012、132巻、1225~30ページ)。
痒みは、ひっかき行動をもたらし、これが皮膚のバリア破壊を悪化させる。
よって、化粧品および医薬品業界において、スキンケアまたは皮膚保護における、ならびに皮膚病、特に痒みおよび/または痒みに関連した皮膚病の予防および/または処置に使用するための、新規薬剤または調製物の開発に対する継続的必要性が存在する。
最終製剤中で使用される物質は、一般的に、活性および投与に関連する濃度範囲において、
- 毒物学的に許容されなければならない、
- 皮膚に十分許容されなければならない、
- 安定していなければならない(特に慣習的な製剤において)、
- 好ましくは無臭でなければならない、および
- 安く生産できなければならない(すなわち、標準的プロセスを使用し、および/または標準的な前駆体から出発して)
ことを覚えておいていただきたい。
- 毒物学的に許容されなければならない、
- 皮膚に十分許容されなければならない、
- 安定していなければならない(特に慣習的な製剤において)、
- 好ましくは無臭でなければならない、および
- 安く生産できなければならない(すなわち、標準的プロセスを使用し、および/または標準的な前駆体から出発して)
ことを覚えておいていただきたい。
したがって、本発明の目的は、皮膚保護のため、および皮膚病、特に痒みおよび/または痒みに関連した皮膚病の予防および/または処置におけるこのような活性物質または調製物の使用を提供することである。
驚くことに、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、極めて興味深い生物学的利益、例えば、抗酸化性、抗炎症性、抗痒み、抗刺激性および抗アテローム生成活性を示し、よってスキンケアおよび皮膚保護のため、ならびに皮膚病の予防および/または処置において有益な薬剤であることが結果的に判明したのである。特に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、皮膚病、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、アテローム生成性、乾燥性または過剰増殖性の構成成分を有する皮膚障害または角質障害の予防および/または処置において有効な薬剤であることが結果的に判明したのである。特に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含む調製物は、痒みおよび/または痒みに関連した皮膚病の予防および/または処置において有効な薬剤であることが結果的に判明したのである。
したがって、本発明の主要な目標は、ニューロキニン-1受容体NK1Rのアンタゴニストとしての、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用を提供することである。
第2の態様では、本発明は、小熱ショックタンパク質の発現を誘発するためまたはCD44の発現を誘発するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関する。
第3の態様では、本発明は、抗酸化剤としての、および/またはBLVRBの発現を誘発するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関する。
第4の態様では、本発明は、スキンケア、頭皮ケア、ヘアケアもしくはネイルケアのための化粧品としての、ならびに/または皮膚状態、我慢できないおよび敏感肌、皮膚刺激、皮膚発赤、膨疹、掻痒症(痒み)、皮膚の老化、しわの形成、皮膚体積の減少、肌の弾力の喪失、色素斑、色素異常、乾燥肌、すなわち皮膚の保湿を必要とする乾燥肌の予防および/もしくは処置における使用のための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関する。
第5の態様では、本発明は、医薬としての使用のための、特に皮膚疾患または角質疾患、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、アテローム生成性、乾燥性もしくは過剰増殖性の構成成分を有する皮膚病、特に痒みおよび/または痒みに関連した皮膚病の予防および/または処置における使用のための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物に関する。
第6の態様では、本発明は、食品、栄養補助食品、化粧品、医薬または獣医用調製物を調製するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関する。
第7の態様では、本発明は、ニューロキニン-1受容体NK1RアンタゴニストとしてのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物に関する。
最後に、本発明は、アベナルミック酸またはアベナンスラミドLを調製するための方法に関する。
本発明は添付の特許請求の範囲において特定されている。しかし、本発明それ自体、ならびにその好ましい変化形、他の目的および利点はまた、添付の実施例と併せて以下の詳細な説明からも明らかとなる。
本発明の文脈内で、「アベナンスラミド(アントラニル酸アミド)」という一般用語は、主にエンバク(Avena sativa)に見出されるが、モンシロチョウの卵(Pieris brassicaeおよびP.rapae)および菌類に感染したカーネーション(Dianthus caryophyllus)にもまた存在するフェノール系アルカロイドの群のメンバーを意味すると考えられている。
アベナンスラミドは、自然に見出され、エンバクから単離および精製することができる。エンバクの2つの主要な種はAvena sativa L.およびAvena nuda L.(同義語はGilletおよびMagneによるAvena sativa subsp.nuda(L.)およびKoernによるAvena sativa var.nuda(L.)を含む)であり、これらは末梢領域、殻、トリコームまたはわらにおいて最も高濃度であるように見える。50種より多くの明確に異なるアベナンスラミドがエンバク穀粒から単離されている[Collins、Journal of Agricultural and Food Chemistry、37巻(1989)、60~66ページ]。
以下の表1は、一般式1に基づく自然発生の、単離および/または合成されたAvnsの例を示している。
エンバクにおいて最も豊富なアベナンスラミドは、アベナンスラミドA(2p、AF-1またはBpとも呼ばれる)、アベナンスラミドB(2f、AF-2またはBfとも呼ばれる)、アベナンスラミドC(2c、AF-6またはBcとも呼ばれる)、アベナンスラミドL(非コリンズ略語;CAS番号172549-38-1)(アベナンスラミドO(コリンズ略語)または2pdとも呼ばれる)、アベナンスラミドP(2fdとも呼ばれる)およびアベナンスラミドQ(2cdとも呼ばれる)である。
いくつかの研究は、これら後者のアベナンスラミドが抗炎症性、抗酸化性、抗痒み、抗刺激性および抗アテローム生成活性を有することを実証しているが、これらの根底にある機序および標的とされる分子は依然として解明されていない。
自然に生じるアベナンスラミド化合物はまた代わりに有機合成により生成することもできる。
前記調製した合成アベナンスラミド物質は、エンバクから抽出した対応する自然発生のアベナンスラミド化合物と同一である。
以下の一般式2:
(式中、m=0、1、2または3であり、p=0、1または2であり、n=0、1または2であり、
ただし、n=1または2である場合、p+m>0であり、
n=1または2である場合、R1およびR2は、それぞれの対において、それぞれHを表すか、または別の化学結合を一緒に表し(例えば、ケイ皮酸誘導体などにおいて)、
m=1、2または3である場合、各Xは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p=1または2である場合、各Yは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p+m>0である場合、XおよびYのうちの少なくとも1つはOHおよびOアシルからなる群から選択されることを条件とし、
R3は、-Hまたはアルキル(特に-CH3、または2~30個のC原子を有する他の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖であり、この文脈において、R3はまた対応する薬学的に許容される塩に対して-Hでもある)
による、重要な生物学的特性を有する、非自然発生のアベナンスラミド類似体は、例えば、WO2004/047833A1またはWO2007/062957A1に付与された有機合成方法で人為的に生成されている。
(式中、m=0、1、2または3であり、p=0、1または2であり、n=0、1または2であり、
ただし、n=1または2である場合、p+m>0であり、
n=1または2である場合、R1およびR2は、それぞれの対において、それぞれHを表すか、または別の化学結合を一緒に表し(例えば、ケイ皮酸誘導体などにおいて)、
m=1、2または3である場合、各Xは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p=1または2である場合、各Yは、独立して、OH、OアルキルまたはOアシルを表し、
p+m>0である場合、XおよびYのうちの少なくとも1つはOHおよびOアシルからなる群から選択されることを条件とし、
R3は、-Hまたはアルキル(特に-CH3、または2~30個のC原子を有する他の直鎖もしくは分枝のアルキル鎖であり、この文脈において、R3はまた対応する薬学的に許容される塩に対して-Hでもある)
による、重要な生物学的特性を有する、非自然発生のアベナンスラミド類似体は、例えば、WO2004/047833A1またはWO2007/062957A1に付与された有機合成方法で人為的に生成されている。
本発明による式2の特に好ましい化合物は、
n=1もしくは2であり、p+m>0であり、および/または
p+m>0であり、XまたはY、XおよびYのうちの少なくとも1つはOHおよびOアルキルからなる群から選択される化合物である。
n=1もしくは2であり、p+m>0であり、および/または
p+m>0であり、XまたはY、XおよびYのうちの少なくとも1つはOHおよびOアルキルからなる群から選択される化合物である。
特に好ましくは、n=1であり、p+m>2であり、ただし、XおよびYのうちの少なくとも2つはOHおよびOアルキルを含む群から一緒に選択されることを条件とする式2の化合物が使用される。
n=1であり、m=1、2または3であり、ただし、少なくとも1つのXがOHおよびOアルキルを含む群から選択されることを条件とし、ならびに/またはP=1もしくは2であり、少なくとも1つのYがOHおよびOアルキルを含む群から選択されることを条件とする式2の化合物を使用することもまた好ましい。
nが値1を有する場合、R1およびR2はそれぞれ好ましくはHであり、ただし、R1およびR2が一緒になって別の化学結合となることもまた可能である。
式2およびWO2004/047833A1またはWO2007/062957A1に開示された特定のアベナンスラミド化合物の定義に関して、前記文献における対応する開示は参照により本明細書に組み込まれている。
上記例示は、n=1である式2の化合物に本質的に関する。
しかし、n=0である式2の化合物の使用もまた多くの場合好ましく、この場合、m+p=0であるか、またはm+p>1もしくは2であり、ただし、置換基XおよびYのうちの少なくとも2つはOHおよびOアルキルを含む群から選択されることを条件とすることが好ましい。
上記アベナンスラミド類似体化合物から、化合物番号8(ジヒドロアベナンスラミドD)および番号27が特に好ましい。
上記自然発生のアベナンスラミドおよび非自然発生のアベナンスラミド類似体に加えて、N-(4’-ヒドロキシシンナモイル)-3-ヒドロキシアントラニル酸(YAvn I)およびN-(3’-4’-ジヒドロキシシンナモイル)-3-ヒドロキシアントラニル酸(YAvn II)を含めて、組換え酵母中に新規のアベナンスラミド類似体が生成され、これらは、フェノール系エステルの生合成に関与している主要タンパク質をコードしている2種の植物遺伝子(タバコ由来の4cl-2およびアーティチョーク由来のhct)を用いてSaccharomyces cerevisiae株をエンジニアリングすることにより生成された。注目すべきことに、YAvn IおよびYAvn IIはAvn AおよびAvn Cと構造的類似点をそれぞれ共有する。
一般式1で表され、上記表1で特定された、アベナンスラミドLもしくはアベナンスラミドL以外の自然発生の類似体アベナンスラミド化合物、例えば、アベナンスラミドA、B、C、G、H、Kなど、または上記一般式2で表され、本発明に従い使用される非自然発生の類似体アベナンスラミド化合物(本明細書でこれより以下「類似体」または「類似体アベナンスラミド化合物」と一般的に名付けられている)はあまり十分に研究および記載されていない。De Bruijnら、Food Chemistry 2019、277巻、682~690ページは、エンバク種子におけるこれらの典型的なLC-MSフラグメンテーションパターンによりいくつかを同定した。
本発明の文脈内で、「アベナンスラミドL」という用語は、それ自体、CAS番号172549-38-1を有し、一般式1で表され、表1において定義された、化合物アベナンスラミドL(非コリンズ略語(アベナンスラミドO(コリンズ略語)または2pdとも呼ばれる)を意味する。
アベナンスラミドLおよびアベナンスラミドL以外の自然発生の類似体アベナンスラミド化合物、一般式1で表され、上記表1で特定された(本明細書でこれより以下自然発生の類似体アベナンスラミド化合物と名付けられている)は、自然に見出され、エンバクから単離および精製することができる。エンバクの2つの主要な種はAvena sativa L.およびAvena nuda L.である(同義語はGilletおよびMagneによるAvena sativa subsp.nuda(L.)、およびKoernによるAvena sativa var.nuda(L.)を含む)。A.sativaはエンバク(common oat)または殻付きエンバクとしても公知である。A.nudaは、殻は収穫物が収集された時点で除去されるので、ハダカエンバクまたは皮を取ったエンバクとして公知である。エンバクは、処理して、エンバク穀粒を含む構成物質画分へと分離することができ、アベナンスラミドは末梢領域、殻、トリコームまたはわらにおいて最も高濃度であるように見える。
別のバージョンでは、アベナンスラミドLおよび自然発生のアベナンスラミド化合物は、病原菌に感染したまたはエリシターで処理した、特にPuccinia coronata f.sp.avenaeを植菌した、エンバク、Avena sativa L.またはAvena nuda L.から単離される。
アベナンスラミドLおよび天然の供給源から単離した自然発生の類似体アベナンスラミド化合物は、代わりに有機合成によっても生成することができる。当技術分野で公知の合成方法は、例えば、米国特許第6,096,770号および米国特許第6,127,392号、特開昭60019754号公報およびハンガリー特許第HU200996B号に例示されている。
前記調製した合成アベナンスラミド物質は、エンバクから抽出した対応する自然発生のアベナンスラミド化合物と同一である。
自然発生のアベナンスラミドLおよびエンバクから単離した自然発生の類似体アベナンスラミド化合物とは別に、一般式2で表され、上で定義されたような非自然発生の類似体アベナンスラミド化合物(本明細書でこれより以下非自然発生の類似体アベナンスラミド化合物と名付けられている)は、文献において公知のステップによる有機合成法で、例えば、WO2004/047833A1またはWO2007/062957A1において付与された方法により人為的に生成され、前記文献におけるアベナンスラミドL化合物およびこれらの類似体に関する対応する開示は参照により本明細書に組み込まれている。
「アベナンスラミドL」または「類似体アベナンスラミド化合物」という用語は、存在するこれらの様々な異性体、とりわけ、例えば、光曝露による光異性化で誘発された自然発生のtrans-異性体ならびにcis-異性体もまた含むことを意図する。
本発明の好ましい変化形では、エンバクから富化、単離および精製された天然アベナンスラミドLが本発明に従い使用される。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドL以外の自然発生のアベナンスラミド化合物は、Avena属の植物から抽出により、特に任意のエンバク種、新鮮もしくは乾燥した、またはその部分、例えば、エンバク種Avena sativaまたはAvena nudaの粉砕された穀粒、粉砕されていない穀粒、殻、トリコームまたはエンバクわらから得られ、単離される。
好ましい変化形では、エンバク抽出物のための出発原料は、Avena sativa種もしくはAvena nuda種の粉砕されたもしくは粉砕されていない穀粒またはエンバクわらである。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミド(avenathramide)L以外の自然発生のアベナンスラミド化合物を有利に抽出するための抽出溶媒(抽出剤)は、水と有機溶媒の混合物からなる群から選択され、有機溶媒は好ましくは食料品または化粧品または薬学的調製物に適した溶媒である。言うまでもなくこのような溶媒は、食品、化粧品または薬学的調製物の調製に適切であり、適合しなくてはならない。
より好ましい変化形では、抽出溶媒は水とアルコールまたはアセトンの混合物を含む。アルコールは好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールおよび混合物、すなわちこれらの組合せからなる群から選択される。本発明の抽出ステップに対して最も好ましい抽出溶媒(抽出剤)はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールもしくはアセトン、または前記溶媒の任意の混合物のそれぞれの組合せであり、それぞれは水との混合物である。純粋な有機溶媒の使用はトリグリセリドの同時抽出により有利ではない。
抽出溶媒中の、水の、有機溶媒に対する混合比、好ましくは水のアルコールに対する混合比または水のアセトンに対する混合比は、いずれの場合も、生成した抽出溶媒に対して、10:90~90:10(v/v)の範囲であり、好ましくは20:80~80:20(v/v)の範囲であり、最も好ましくは30:70~70:30(v/v)の範囲である。
特に好ましい抽出溶媒(抽出剤)は、メタノール/水(3:7)、メタノール/水(1:1)、メタノール/水(7:3)、エタノール/水(3:7)、エタノール/水(1:1)、エタノール/水(1:4)、エタノール/水(7:3)、イソプロパノール/水(3:7)、イソプロパノール/水(1:1)、イソプロパノール/水(7:3)、アセトン/水(3:7)、アセトン/水(1:1)、アセトン/水(7:3)である。
前記抽出混合物(抽出剤)から、メタノール/水(1:1)、メタノール/水(7:3)、エタノール/水(1:1)、エタノール/水(1:4)、イソプロパノール/水(3:7)、イソプロパノール/水(1:1)、イソプロパノール/水(7:3)、アセトン/水(3:7)、アセトン/水(1:1)およびアセトン/水(7:3)が特に有利である。これは、これら抽出剤を用いた抽出が、高いアベナンスラミドL含有量(表10を参照されたい)を有する抽出物を結果として生じるからである。これら抽出剤によるアベナンスラミドLの収率は>150ppmであり、より好ましくは>190ppmであり、最も好ましくは>200ppmである。
抽出収率を改善するため、エンバク供給源は、30~80℃、好ましくは40~70℃、より好ましくは50~60℃の範囲の温度で抽出される。粉砕されたエンバク穀粒に対する抽出収率は、40~70℃の間で温度が増加すると共に増加する。粉砕されたエンバクからの抽出は、50~60℃の間の温度で、収率およびアベナンスラミドL含有量という点から最も良い結果を生じ、したがって好ましい。
天然または合成の単一アベナンスラミドL化合物の代わりに、アベナンスラミドLを含むエンバク抽出物もまた本発明に従い使用することができる。本発明の文脈内で、「エンバク抽出物」という用語は、エンバクから得られる化合物または化合物の混合物を包含することが一般的に意図されている。
アベナンスラミドLを含むまたはアベナンスラミドLの混合物および上に記載されているようなアベナンスラミドL以外の自然発生の類似体アベナンスラミド化合物を包含するこのような抽出物は、水、アルコール、アセトンもしくはこれらの混合物を用いた抽出(例えば、浸軟、浸出、ソックスレーの使用による抽出、マイクロ波または超音波)により、またはこれら溶媒もしくはこれらの混合物を用いた亜臨界流体抽出により得られる。これらは好ましくは様々な溶媒組成物、例えば、純粋なメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールおよび混合物、すなわちこれらの組合せ、または水との混合物中の前記溶媒を使用して抽出される。異なる時間にわたり室温でまたは制御された加熱下で、例えば、ハダカエンバク、50%水性エタノールなどを用いて、抽出手順が達成された[Tong L.ら、Journal of Integrative Agriculture、2014、13巻、1809ページ]。Maliarova、M.ら、Journal of the Brazilian Chemical Society、2015、26巻(11号)、2369~2378ページは、ハダカエンバクふすまからのAvnsの抽出について、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールの効率を比較した。Avnsの最も高い収率に対する最適条件は、メタノール濃度70%、抽出温度55℃および抽出時間165分間である。
抽出物は、Avena属の植物、特に任意のエンバク種、新鮮もしくは乾燥した、またはその部分、例えば、エンバク種のAvena sativaまたはAvena nudaの粉砕された穀粒、粉砕されていない穀粒、殻、トリコームまたはエンバクわらから得られる。抽出のための開始製品は、エンバク油生成から得られるエンバク穀粒残渣であることもできる。
好ましい変化形では、エンバク抽出物のための出発原料は、Avena sativa種またはAvena nuda種の粉砕されたもしくは粉砕されていない穀粒またはエンバクわらである。
アベナンスラミドLおよび自然発生の類似体アベナンスラミド化合物を有利に抽出するための抽出溶媒(抽出剤)は、水と有機溶媒の混合物からなる群から選択され、有機溶媒は好ましくは食料品または化粧品または薬学的調製物に適した溶媒である。言うまでもなくこのような溶媒は、食品、化粧品または薬学的調製物の調製に適切であり、適合しなくてはならない。
より好ましい変化形では、抽出溶媒は水とアルコールまたはアセトンの混合物を含む。アルコールは好ましくはメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、イソブタノール、t-ブタノールおよびこれらの混合物、すなわち組合せからなる群から選択される。本発明の抽出ステップに対して最も好ましい抽出溶媒(抽出剤)はメタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノールもしくはアセトン、または前記溶媒の任意の混合物のそれぞれの組合せであり、それぞれは水との混合物である。純粋な有機溶媒の使用はトリグリセリドの同時抽出により有利ではない。
抽出溶媒中の、水の、有機溶媒に対する、好ましくは水のアルコールに対するまたは水のアセトンに対する混合比は、生成した抽出溶媒の各事例に対して、10:90~90:10(v/v)の範囲であり、好ましくは20:80~80:20(v/v)の範囲であり、最も好ましくは30:70~70:30(v/v)の範囲である。
特に好ましい抽出溶媒(抽出剤)は、メタノール/水(3:7)、メタノール/水(1:1)、メタノール/水(7:3)、エタノール/水(3:7)、エタノール/水(1:1)、エタノール/水(1:4)、エタノール/水(7:3)、イソプロパノール/水(3:7)、イソプロパノール/水(1:1)、イソプロパノール/水(7:3)、アセトン/水(3:7)、アセトン/水(1:1)、アセトン/水(7:3)である。
前記抽出混合物(抽出剤)から、メタノール/水(1:1)、メタノール/水(7:3)、エタノール/水(1:1)、エタノール/水(1:4)、イソプロパノール/水(3:7)、イソプロパノール/水(1:1)、イソプロパノール/水(7:3)、アセトン/水(3:7)、アセトン/水(1:1)およびアセトン/水(7:3)が特に有利である。これは、これらの抽出剤を用いた抽出が、高いアベナンスラミドL含有量(表10を参照されたい)を有する抽出物を結果として生じるからである。これらの抽出剤によるアベナンスラミドLの収率は>150ppmであり、より好ましくは>190ppmであり、最も好ましくは>200ppmである。
抽出収率を改善するため、エンバク供給源は、30~80℃、好ましくは40~70℃、およびより好ましくは50~60℃の範囲の温度で抽出される。粉砕されたエンバク穀粒に対する抽出収率は、40~70℃の間で温度が増加すると共に増加する。粉砕されたエンバクからの抽出は、50~60℃の間の温度で、収率およびアベナンスラミド含有量、特にアベナンスラミドL含有量という点から最も良い結果をもたらし、したがって好ましい。
溶媒の組成を改変することは、抽出することになるアベナンスラミド物質、よって組成物の抽出選択性を変え、これによってその生物学的活性を増強または減少させることができる。
本発明の好ましい変化形では、エンバク抽出物は、少なくともアベナンスラミドLを含む、または少なくともアベナンスラミド(aventhramide)Lおよび上で記載され、定義されたような1種もしくは複数のその類似体アベナンスラミド(anvenanthramide)化合物を含む。
本発明の別の好ましい変化形では、アベナンスラミド(avenanthramdie)LまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、上で記載され、定義されたような、アベナンスラミドL以外のおよび一般式1で表されたまたは表1で特定されたアベナンスラミドからなる群から選択される1種、2種、3種もしくはさらにこれよりも多くの自然発生の類似体アベナンスラミド化合物と組み合わせてさらに使用することができる。よって、アベナンスラミドの生成した混合物は、アベナンスラミドLと、上の表1で特定され、定義されたようなアベナンスラミドL以外の1種または複数の類似体アベナンスラミド化合物との任意の可能な組合せを含むことができる。
本発明の別の好ましい変化形では、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、アベナンスラミドL以外の、および上で記載され、定義されたような上記一般式2で表されるアベナンスラミドからなる群から選択される1種、2種、3種またはさらにこれよりも多くの非自然発生の類似体アベナンスラミド化合物と組み合わせてさらに使用することができる。よって、生成したアベナンスラミドの混合物は、アベナンスラミドLと、上記一般式2で表されるようなアベナンスラミドL以外の1種または複数の類似体アベナンスラミド化合物との任意の可能な組合せを含むことができる。
好ましくは、エンバクから得られ、本発明に従い使用されるアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、よって、アベナンスラミドA、B、C、G、H、KおよびRからなる群から選択される少なくとも1種のさらなる類似体アベナンスラミドと組み合わせてさらに使用することができる。本発明の範囲内には、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の任意の組合せが、A、B、C、G、H、KおよびRからなる群から選択される1種、2種、3種またはさらにこれよりも多くの他の自然発生の類似体アベナンスラミド化合物と組み合わせて包含される。
好ましい変化形では、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、アベナンスラミドの以下の組合せを含むことができる:Avns LとA;Avns LとB;Avns LとC;Avns LとG;Avns LとH;Avns LとK;Avns LとR;Avns L、A、B;Avns L、A、C;Avns L、A、G;Avns L、A、H;Avns L、A、K;Avns L、A、R、Avns L、B、C;Avns L、B、G;Avns L、B、H;Avns L、B、K;Avns L、B、R;Avns L、C、G;Avns L、C、H;Avns L、C、K;Avns L、C、R;Avns L、G、H;Avns L、G、K;Avns L、G、R;Avns L、H、K;Avns L、H、R;Avns L、K、R;Avns L、A、B、C;Avns L、A、B、G;Avns L、A、B、C、H;Avns L、A、B、C、K;Avns L、A、B、C、R;Avns L、A、C、G;Avns L、A、C、H;Avns L、B、C、G;Avns L、B、C、H;Avns L、B、C、K;Avns L、B、C、R;Avns L、C、G、H;Avns L、C、G、K;Avns L、C、G、R;Avns L、G、H、K;Avns L、G、H、RおよびAvns L、H、K、R。
加えて、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、アベナンスラミドA、B、C、G、H、K、LおよびR以外のアベナンスラミド、例えば、表1で特定されたようなアベナンスラミドD、E、FU、X、Y(2とも呼ばれる)、AA、CCまたはOOも含むことができる。
特に好ましい組合せは、Avns LとA;Avns LとB;Avns LとC;Avns LとG;Avns LとH;Avns LとK;およびAvns LとRである。しかし、最も好ましいアベナンスラミドの混合物はAvns LとAおよびA/B/Cと組み合わせたAvns Lである。非常に特に好ましいのは、実施例7で実証されたようなその相乗効果により、Avn LとAvn Aの組合せである。
溶媒の組成を改変することは、抽出することになるアベナンスラミド物質の抽出選択性を変え、よって調製物の組成を変え、これによってその生物学的活性を増強または減少させることができる。
さらに好ましい変化形では、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、アベナンスラミドの以下の組合せを含むことができる:Avn Lと化合物番号8(ジヒドロアベナンスラミドD)またはAvn Lと化合物番号27。
驚くことに、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、極めて興味深い生物学的メリット、例えば、抗炎症性、抗酸化性、抗痒み、抗刺激性および抗アテローム生成活性を示し、よって皮膚保護に対して、ならびに皮膚病の予防および/または処置において有益な薬剤であることが結果的に判明したのである。特に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、皮膚病、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、アテローム生成性、乾燥性または過剰増殖性タイプを有する皮膚障害または角質障害の予防および/または処置において有効な薬剤であることが結果的に判明したのである。
ニューロキニン-1受容体NK1Rのアンタゴニストとしての、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用
ニューロキニン-1受容体NK1Rのアンタゴニストとしての、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用
第1の態様によると、本発明は、ニューロキニン-1受容体NK1Rのアンタゴニストとしての、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関連する。
したがって、本発明は、それを必要とする対象において、ニューロキニン-1受容体NK1Rを阻害するための方法であって、対象に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミド(avenanthrmide)Lを含むエンバク抽出物を、対象においてニューロキニン-1受容体NK1Rを阻害するのに十分な量で投与することを含む方法に関する。
驚くことに、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、ニューロキニン-1受容体NK1RにおいてSPの結合に拮抗する能力を有することが結果的に判明したのである。
物質P(SP)は、炎症の重要な伝達物質であるため、主要な病原体の役割を果たすことが公知である。SPは、タキキニンファミリーのペプチドのメンバーであり、哺乳動物の末梢神経系および中枢神経系(CNS)において神経伝達物質またはモジュレーターとして作用する。SPは神経繊維により生成され、分泌され、ニューロキニン-1受容体NK1Rに結合する。ニューロキニン-1受容体NK1Rは、タキキニン受容体であり、細胞内のシグナル伝達経路を活性化することが公知のGタンパク質カップリングしたレセプターファミリーに属する。ニューロンからのこれらの産生に加えて、SPおよびそのNK1受容体複合体は、異なる免疫細胞型、特に、ケラチノサイト、線維芽細胞および肥満細胞を含む痒みの開始および伝達に関与している複数の皮膚細胞型に発現することが十分に裏付けられている。
特に、ケラチノサイト、線維芽細胞および肥満細胞でのSPの役割は、紅斑、膨疹および掻痒症(痒み)を伴う炎症の誘導に主に関係しているように見える。
次第に多くの記録がなされているように、SP-NK1受容体システムは多くの態様の免疫応答を誘発またはモジュレートする。ニューロキニン-1受容体NK1Rの活性化は、ホスホリパーゼC(PLC)/イノシトール-1,4,5-三リン酸塩(IP3)依存性Ca2+-シグナル伝達経路を誘発する可能性があり、これが結果として、炎症誘発性サイトカイン、例えば、インターロイキンの産生により炎症を生じる。両方の受容体は、例えば、掻痒症の誘発および維持に関与している。NK1受容体アンタゴニストの使用を介してSPの作用を阻止することは、皮膚障害、特に炎症性構成成分を有する皮膚障害の処置に対する有望な治療手段として新たに浮上している。
アベナンスラミドLのニューロキニン-1受容体NK1Rを阻害する能力は、実施例1のように、ヒト組換えCHO細胞のアッセイを使用して実証することができる。
驚くことに、アベナンスラミドLは、異なる濃度100、10、1および0.1ppmのそれぞれにおいて、アベナンスラミドAの約2倍の活性がある。アベナンスラミドLはまた驚くことに、公知の合成ニューロキニン-1受容体NK1RアンタゴニストジヒドロアベナンスラミドDより活性がある。
アベナンスラミドCはアベナンスラミドLのおよそ2倍の活性があるが、極めて不安定であるのに対して、アベナンスラミドLは、以下の実施例2で実証されているように、酸素の作用および温度曝露による分解性が有意に低い。
本発明によるアベナンスラミドLの使用は、前述のテストに記載されているようにニューロキニン-1受容体NK1Rに対する著しい活性を示し、ニューロキニン-1受容体NK1Rが関係づけられている疾患の処置のため、特にスキンケア、頭皮ケア、ヘアケア、ネイルケアのための化粧品として、ならびに/または皮膚状態、我慢できないおよび敏感肌、皮膚刺激、皮膚発赤、膨疹、掻痒症(痒み)、皮膚の老化、しわの形成、皮膚体積の減少、肌の弾力の喪失、色素斑、色素異常、乾燥肌、すなわち皮膚の保湿を必要とする乾燥肌の予防および/もしくは処置における、または皮膚疾患もしくは角質疾患、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、アテローム生成性、乾燥性もしくは過剰増殖性の構成成分を有する皮膚疾患もしくは角質疾患の予防および/もしくは処置における医薬として使用するための有望な道と考えられる。
アベナンスラミドLはまた、実施例2で実証されているように、アベナンスラミドAおよびCよりも有意に分解性が低い。
小熱ショックタンパク質の発現を誘発するための、またはCD44の発現を誘発するためのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用
小熱ショックタンパク質の発現を誘発するための、またはCD44の発現を誘発するためのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用
第2の態様によると、本発明は、小熱ショックタンパク質の発現および/もしくは遺伝子発現を誘発するため、またはCD44の発現および/もしくは遺伝子発現を誘発するためのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関する。
したがって、本発明は、それを必要とする対象において、小熱ショックタンパク質の発現および/もしくは遺伝子発現を誘発するためのまたはCD44の発現および/もしくは遺伝子発現を誘発するための方法であって、対象に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を、対象において、小熱ショックタンパク質の発現および/もしくは遺伝子発現を誘発するため、またはCD44の発現および/もしくは遺伝子発現を誘発するために十分な量で投与することを含む方法に関する。
驚くことに、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、小熱ショックタンパク質(sHSP)の発現および/または遺伝子発現を誘発する能力を有することが結果的に判明したのである。
生物および細胞は、熱ショックタンパク質(HSP)と呼ばれるタンパク質の群の発現を選択的に上方調節することにより、様々なストレス条件、例えば、環境、代謝性または病態生理学的ストレスに応答する。
HSPは、新規タンパク質を安定化させて、正しいフォールディングを確実にする、または細胞ストレスにより損傷を受けたタンパク質が再びフォールディングするのを助け、アポトーシスを阻止する分子シャペロンである。小熱ショックタンパク質(sHSP)は、低い分子質量(12~43kDa)を有するATP非依存性分子シャペロンの、至る所に存在する古いファミリーである。HSPは熱ショック後(常温よりも3~5℃上の温度への曝露後、普通1時間またはそれよりも長い)、これらの発現が増加することにより同定されている。熱ショックタンパク質の劇的な上方調節は、熱ショック応答の主要部分であり、主に熱ショック要素(HSF)により誘発される。
HSPは、新規タンパク質を安定化させて、正しいフォールディングを確実にする、または細胞ストレスにより損傷を受けたタンパク質が再びフォールディングするのを助け、アポトーシスを阻止する分子シャペロンである。小熱ショックタンパク質(sHSP)は、低い分子質量(12~43kDa)を有するATP非依存性分子シャペロンの、至る所に存在する古いファミリーである。HSPは熱ショック後(常温よりも3~5℃上の温度への曝露後、普通1時間またはそれよりも長い)、これらの発現が増加することにより同定されている。熱ショックタンパク質の劇的な上方調節は、熱ショック応答の主要部分であり、主に熱ショック要素(HSF)により誘発される。
HSPが熱による損傷から細胞を保護するという仮定は、以下の事実により支持される:1)HSP発現はまさに熱耐性の発生および降下と並行して生じる(熱誘発性不活化に対する抵抗);2)HSPの突然変異または不活化は高温で生存する細胞の能力を障害する;3)HSPの過剰発現は多くの場合高温に抵抗する細胞の能力を改善することができる。Avn Lを使用して熱ショックタンパク質を誘発することはこれまで記載されていない。
これらのタンパク質はこれらの分子質量に基づき6つの主要なファミリー、すなわちHSP100、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40および小熱ショックタンパク質(sHSP)に分類されている。sHSPはサブユニット分子質量12~43kDaを有する。小熱ショックタンパク質の例として、HSPB1、HSPB2およびHSPB3(HSP27)、HSPB4(αA-クリスタリン)、HSPB5(αB-クリスタリン)、HSPB6(HSP20)およびHSPB8(HSP22)が挙げられる。
大規模な研究は、sHSPの大部分、さらにαA-クリスタリンは、特に細胞タンパク質のアンフォールディングをもたらすストレスの条件下で、非変性タンパク質に結合し、よって、細胞を不可逆的タンパク質凝集による損傷から保護することによって、ATP非依存性分子シャペロンとして作用することができることを実証した。タンパク質/ペプチドの凝集の阻止における分子のシャペロン様活性に加えて、sHSP、例えば、HSP27およびαB-クリスタリンはまた、多様な細胞機能、例えば、ストレス耐性、タンパク質フォールディング、タンパク質分解、細胞骨格完全性の維持、細胞死、分化、細胞周期ならびにシグナル伝達および発生に関与している。sHSPファミリーのメンバーは、心臓および神経保護、強力な抗アポトーシス活性、血管新生誘発特性および相互作用を含む抗炎症特性を示す。これに加えて、小熱ショックタンパク質はまた免疫受容体を刺激することもでき、炎症誘発性シグナル伝達経路に関与しているタンパク質の適正なフォールディングにおいて重要である。
ヒトsHSPは、これらの熱誘発性発現、組織および細胞内の局在化、構造、基質の好みおよび機能に関して極めて異なる特徴を示す。これらの差異により、ヒトsHSPは、急性および異なるタイプの慢性(疾患に関連した)ストレスから身を守ることに関して異なる能力を示す。
上で特定されたような、sHSP27(HSPB1、HSPB2、HSPB3)およびαB-クリスタリン(CRYAB/HSPB5)は、特にストレス条件下で、不可逆的タンパク質凝集による損傷から細胞を保護するATP非依存性分子シャペロンとして作用することができる。普通sHSPは、多様なストレス条件の間に生じる、凝集傾向のタンパク質の早期アンフォールディング中間体を安定化させる。HSP27(HSPB2)は、様々な細胞および組織において、例えば、表皮皮膚において事前のストレス刺激なしでも見出すことができる。HSP27は大きなオリゴマー複合体としてそのシャペロン機能を提供する。HSP27の誘発性は年齢と共に低減する。そのシャペロン機能に加えて、HSP27は、皮膚バリアに連結している:その発現はケラチノサイトの分化と相関し、基底層から顆粒層まで連続的に増加する。ケラチノサイトの分化は皮膚の角化層の形成をもたらし、これは、優秀な表皮バリアの形成のために重要である。HSP27の損失はプロフィラグリンの過角化および誤処理に伴う。αB-クリスタリン(HspB5)は多くの組織において構成的に発現され、抗アポトーシス特性およびシャペロン活性を有する。αB-クリスタリンは、他のHSPと共に、すなわちHSP27と共にオリゴマーを形成することができる。HSP27およびαB-クリスタリン(CRYAB)は角質層および有棘層における健全な皮膚に局在している。
小熱ショックタンパク質HSP27(HSPB2)およびαB-クリスタリン(CRYAB)を上方調節するアベナンスラミドLの能力は、以下の実施例3により実証され得る。
結果は、驚くことに、アベナンスラミドLは100μMにおいて、小熱ショックタンパク質HSP27(HSPB2)およびαB-クリスタリン(CRYAB)を上方調節するが、大熱ショックタンパク質HSP90AA1およびHSP90AB1に対してはいかなる作用もないことを示している。加えて、同じ試験濃度で試験した場合、アベナンスラミドLは、アベナンスラミドAより効果的に小熱ショックタンパク質を上方調節する。
よって、本発明の第2の態様の好ましい変化形では、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物により上方調節される小熱ショックタンパク質は、HSP27またはαB-クリスタリン(CRYAB)である。
本発明に従うアベナンスラミドLの使用とは、上述の試験において顕著な活性を示し、よって修復機序を媒介するための生理学的応答として、細胞の損傷を減少させるために、および優秀な表皮バリアの形成において、有用と考えられる。加えて、小熱ショックタンパク質の発現の誘発は、環境、代謝性または病態生理学的ストレスからヒトの皮膚、毛髪および爪を保護するための重要な機序となり得る。
またアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物調製物がCD44の発現および/または遺伝子発現を誘発する能力を有することが結果的に判明したのである。
CD44は最もよく研究されたヒアルロン酸(HA)受容体であり、ケラチノサイトの細胞表面上のHAに対する主要な受容体である。マトリックスHAは大部分の哺乳動物の、表皮および真皮を含む組織の細胞外マトリックス(ECM)における主要なグリコサミノグリカンであり、HAはいくつかの皮膚の表皮機能に関わっている。培養されたケラチノサイト中のCD44(CD44 siRNAを使用)の下方制御はまたHA媒介性ケラチノサイトの分化および脂質合成を有意に阻害する[L.Y.Bourguignonら、J.Invest.Dermatol.、2006、1356~1365ページ]。
CD44は一般的に、豊富なHAを含有する組織中の細胞の増殖促進作用および遊走作用を上方調節する。HAレベルおよび/またはHAとCD44の相互作用は、細胞分化を調節することができる(例えば、表皮ケラチノサイトの角化および線維芽細胞の筋線維芽細胞への分化)。正常な組織ホメオスタシスの間、表皮におけるヒアルロナン合成および分解は活発であるが、バランスはとれている。しかし、このホメオスタシスが、侵襲、例えば、外傷、バリア破壊、またはUVB照射により撹乱された場合にはいつでも、表皮ヒアルロナン含有量は急速に増加する。表皮侵襲後に見られるCD44の発現の増加はヒアルロナン蓄積と密接に相関する。その受容体CD44と一緒に作用するHAは、細胞生存を支持し、上方調節されたHAシンターゼ発現を介して刺激されたHAの合成は、組織外傷により誘発されるケラチノサイト活性化特有の特徴であり、恐らく適正な治癒応答に対して重要なものである。CD44はまた炎症性応答を制限する役割を有するように見える。これはまた炎症モデルにおいても示されている。
老化した表皮は、多くの場合、バリア機能の異常および脂質合成の損失を特徴とする。老化した皮膚の表皮機能障害および異常なケラチノサイト活性は、多くの場合、悪化した臨床的帰結をもたらす(例えば、表皮の薄化(萎縮)、バリア機能障害、乾燥症/乾燥性湿疹、創傷治癒の遅延、および炎症)。最近の研究は、異常なHA代謝が、皮膚の老化の間のケラチノサイト活性に伴う変化、透過障壁ホメオスタシス、および創傷治癒に関与し得ることを明らかにしている。
CD44の発現を上方調節するアベナンスラミドLの能力は、以下の実施例4で実証することができる。
驚くことに、100μMにおいてアベナンスラミドLはCD44の発現を上方調節する一方、アベナンスラミドAは同じ試験濃度でいかなる作用もないことを結果が示している。
本発明によるアベナンスラミドLの使用は、上述の試験において顕著な活性を示し、よって、HA/CD44媒介性活性、例えば、細胞の分化、増殖および移動、バリアホメオスタシス、皮膚の補水および創傷治癒に対する生理学的応答として有用であると考えられる。加えて、CD44の発現の誘発は、ヒトの皮膚、毛髪および爪を、環境、代謝性または病態生理学的ストレスから保護するための重要な機序となり得る。
抗酸化剤としての、またはBLVRBの発現を誘発するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用
抗酸化剤としての、またはBLVRBの発現を誘発するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用
第3の態様によると、本発明は、抗酸化剤としての、またはBLVRBの発現を誘発するためのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関する。
したがって、本発明は、それを必要とする対象において、ROS形成を阻害するための方法であって、対象に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を、対象においてROS形成を阻害するのに十分な量で投与することを含む方法に関する。
「抗酸化剤」という用語は、本文書において使用される場合、被酸化性基質分子(例えば、被酸化性生物学的分子または被酸化性指標)を含有する混合物または構造中に存在する場合、被酸化性基質分子の酸化を有意に遅らせる、阻止するまたは阻害さえする物質または組成物を指す。抗酸化剤は、生物学的に重要な反応性フリーラジカルもしくは他の反応性酸素種をスカベンジングすることにより、またはこれらの形成を阻止することにより、またはフリーラジカルもしくは他の反応性酸素種を反応性の低い種に触媒作用により変換することによって、作用することができる。
驚くことに、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、優れたラジカルスカベンジング活性、よって有意な抗酸化能を有することが結果的に判明したのである。
生物学的文脈において、反応性酸素種(ROS)は、酸素の正常な代謝の天然の副産物として形成され、細胞シグナル伝達およびホメオスタシスにおいて重要な役割を有する。しかし、環境ストレス(例えばUVまたは熱への暴露)を受けた時点で、ROSレベルは劇的に増加し得る。累積的に、これは酸化ストレスとして公知である。
酸化ストレスは、過剰のROSが細胞内で産生された場合(これは正常な抗酸化能を圧倒し得る)、または抗酸化防御機序が損なわれた場合のいずれかの場合に生じる。反応性酸素種(ROS)は酸素を含有する、化学的反応性のある化学種である。ROSの例として、スーパーオキシドアニオン(O2
●-)、ヒドロキシル(OH●)、ペルオキシル(RO2
●)アルコキシル(RO●)ラジカル、および非ラジカル化合物、例えば、過酸化水素(H2O2)、次亜塩素酸(HOCl)および有機過酸化物が挙げられ、これらは、内因性供給源(例えば、ミトコンドリア電子伝達鎖、チトクロムP450モノオキシゲナーゼ、およびNADPHオキシダーゼ)、または外因性供給源(例えば汚染物質、薬物、生体異物および放射線)のいずれかから生成され得る。ROS毒性は、主要な細胞の構成成分に影響を与え、タンパク質、脂質およびDNAの有意な損傷、炎症、細胞および組織傷害、ならびにアポトーシスの原因となる。
抗酸化剤とは、細胞を酸化的損傷から保護し、よって、反応性酸素種(ROS)産生により引き起こされるいくつかの慢性疾患を阻止または緩和するのを助ける物質である。いくつかの初期研究は、エンバク抽出物における有意な抗酸化活性を報告している。エンバクアベナンスラミドまたは誘導体を含有するいくつかの組成物が、これらの抗酸化性およびアンチエイジング活性により、化粧品、栄養補助食品および治療用調製物における使用について記載されている。しかし、この活性に関与している抽出物中の特定の構成成分は公知ではなかった。研究では、3種の最も豊富なアベナンスラミドA、BおよびCを合成し、精製し、これらの抗酸化活性をin vitroシステムで測定した。すべてのアベナンスラミドが抗酸化活性を示した。抗酸化活性の順番は、Avn C>Avn B>Avn Aであることが判明した。
酸化ストレスが、炎症性疾患を含む主要なヒト疾患の病因および進行において主要な役割を果たし、これがまた老化にも関わっているという有力な証拠が存在する。酸化ストレスは皮膚の細胞構造に直接損傷を与えるばかりでなく、皮膚の炎症も増強し、皮膚のバリア機能を弱め、微生物病原菌による感染症をも可能にする。老化のフリーラジカル理論によると、反応性酸素種(ROS)により開始される酸化的損傷は、老化の特徴である機能低下に対する主要な誘因である。
アベナンスラミドLのラジカルをスカベンジするまたはラジカル形成を阻害する能力、およびその細胞の抗酸化活性は以下の実施例5および6により実証することができる。
ABTSアッセイは、トロロックス(水溶性のビタミンE類似体)標準物質と比較した場合、水相に生成するABTSラジカルをスカベンジする抗酸化剤の相対的能力を測定する。グリーンブルーの安定したラジカルカチオン性発色団2,2’-アジノ-ビス(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホネート)(ABTS●+)は、強い酸化剤(例えば、過マンガン酸カリウムまたは過硫酸カリウム)を使用した、ABTS塩との反応により生成され、414、645、734および815nmにおいて最大吸収を有する。水素供与する抗酸化剤によるブルーグリーンABTSラジカルの減少は、その特徴的な長い波吸収スペクトルの抑制により測定される。
以下の実施例5で実証されているように、アベナンスラミドAと比較して、類似の(濃度5μMで)またはさらに改善された(濃度10μMで)抗酸化活性を有するアベナンスラミドLは、ラジカルスカベンジング活性により優れた抗酸化能を示し、よって有益な抗酸化剤となることをABTSアッセイの結果は示している。
アベナンスラミドLは、濃度5μMで使用した場合、ABTSアッセイを使用して決定されたように、少なくとも40%のラジカルスカベンジング活性を有する。本発明の好ましい変化形では、アベナンスラミドLは、濃度10μMで使用した場合、少なくとも70%のラジカルスカベンジング活性を有する。
DCF-DAアッセイは、反応性酸素種(ROS)の存在により、2’,7’-ジクロロフルオレセイン-ジアセテート(DCF-DA)が、極めて蛍光性の化合物2’,7’-ジクロロフルオレセイン(DCF)へと酸化するのを検出することによる、酸化ストレスの検出のための蛍光定量的マイクロプレートアッセイである。DCF-DAアッセイは、物質の細胞抗酸化活性を決定することを可能にする。
DCF-DAアッセイの結果は、驚くことに、細胞系において、同じ試験濃度100μMにおいて、アベナンスラミドLがアベナンスラミドAより高い抗酸化活性を示すことを明確に示している。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、BLVRBの発現および/または遺伝子発現を誘発する能力を有することがまた結果的に判明したのである。
ビリベルジン還元酵素は、正常な条件下ですべての組織内に見出される酵素である。ヒトにおいて、それぞれがそれ自体の遺伝子によってコードされている2種のアイソザイム、ビリベルジン還元酵素A(BLVRA)およびビリベルジン還元酵素B(BLVRB)が存在する。ビリベルジン還元酵素は、ビリベルジンをビリルビンへと変換し、ビリルビンは鎖を破壊する細胞内の抗酸化剤およびフリーラジカルスカベンジャーである。ビリルビンは反応性酸素種(ROS)の作用を介してビリベルジンへと変換され戻される。したがって、このサイクルはROSの中和を可能にし、したがってビリベルジン還元酵素の還元酵素機能は、細胞保護的であると考えられる。B.Baiら[J.Photochem.Photobiol.B、2015、144巻、35~41ページ]は、ビリベルジンがその抗酸化機序および細胞シグナル調節作用により媒介されるUVB照射誘発性皮膚の光損傷の阻止においてある役割を果たしていることを示している。
BLVRBの遺伝子発現を上方調節するアベナンスラミドLの能力は、以下の実施例4により実証することができる。
驚くことに、アベナンスラミドLは100μMにおいてBLVRBの遺伝子発現を上方調節する一方、アベナンスラミドAは同じ試験濃度においていかなる作用もないことを結果は示している。
本発明によるアベナンスラミドLの使用は、優れたラジカルスカベンジング活性およびBLVRBの発現および/または遺伝子発現を上方調節する活性、よって有意な抗酸化能を示し、したがって抗酸化剤として有用であると考えられる。加えて、抗酸化能は、環境、代謝性または病態生理学的ストレスからヒトの皮膚、毛髪および爪を保護するための重要な機序であり得る。
本発明によるアベナンスラミドLの使用は、優れたラジカルスカベンジング活性およびBLVRBの発現および/または遺伝子発現を上方調節する活性、よって有意な抗酸化能を示し、したがって抗酸化剤として有用であると考えられる。加えて、抗酸化能は、環境、代謝性または病態生理学的ストレスからヒトの皮膚、毛髪および爪を保護するための重要な機序であり得る。
本発明の化合物、すなわちアベナンスラミドL、またはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、ニューロキニン-1受容体NK1Rアンタゴニストとして確立された有益な作用および明確な活性、小熱ショックタンパク質の発現および/もしくは遺伝子発現を誘発するまたはCD44の発現および/または遺伝子発現を誘発するための活性、あるいは抗酸化薬剤としての活性を示す。これら有望な特性により、本発明の化合物は、化粧品としておよび医学的用途の両方に有用であると証明された。
したがって、本発明の1つの態様は、アベナンスラミドLもしくはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の、スキンケア、頭皮ケア、ヘアケア、ネイルケアのための化粧品としての使用、または皮膚状態、我慢できないおよび敏感肌、皮膚刺激、皮膚発赤、膨疹、掻痒症(痒み)、皮膚の老化、しわの形成、皮膚体積の減少、肌の弾力の喪失、色素斑、色素異常、乾燥肌、すなわち皮膚の保湿を必要とする乾燥肌の予防および/もしくは処置における使用のためのものである。
本発明の別の態様は、医薬としての使用のための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物に関する。
上述の有望な特性により、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、皮膚疾患または角質疾患、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、アテローム生成性、乾燥性または過剰増殖性構成成分を有する皮膚疾患または角質疾患の予防および/または処置において有益となるように有用である。特に、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、皮膚病、特に痒みおよび/または痒みに関連した皮膚病の予防および/または処置において有益となるように有用である。このような皮膚障害の例として、湿疹、乾癬、脂漏症、皮膚炎、紅斑、掻痒症(痒み)、耳炎、乾燥症、炎症、刺激、線維症、扁平苔癬、ばら色粃糠疹、癜風、自己免疫性の水疱性疾患、じんま疹様、アンジオダーマルおよびアレルギー性皮膚反応、ならびに創傷治癒が挙げられる。
したがって、本発明の別の態様は、皮膚疾患または角質疾患、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、アテローム生成性、乾燥性または過剰増殖性構成成分を有する皮膚疾患または角質疾患の予防および/または処置における使用のためのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物に関する。
したがって、本発明は、それを必要とする対象において、皮膚疾患または角質疾患、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、乾燥性または過剰増殖性構成成分を有する皮膚疾患または角質疾患を処置するための方法であって、対象に、治療有効量のアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を、対象において、ニューロキニン-1受容体NK1を阻害する、および/または小熱ショックタンパク質の発現もしくはCD44の発現を誘発する、および/またはROS形成を阻害するのに十分な量で投与することを含む方法に関する。
本発明の好ましい変化形では、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、掻痒症(痒み)の予防および/または処置に有益となるように有用である。
慢性掻痒症は、様々な皮膚病状態および全身性疾患に伴う一般的な症状であり、場合によっては公知の状態が根底にない。慢性掻痒症は、臨床的症状(例えば、罹患した/炎症性の、または正常な/非炎症性の皮膚および/または二次的ひっかき病変の存在と合わせて)および根底にある原因(例えば、皮膚病、全身性、神経系、心身性、混合したまたは不確定の起源)により分類される。SPおよびニューロキニン-1受容体NK1Rは痒みのシグナル伝達に重要な役割を果たすことは研究により十分裏付けされている。これは、以下を実証する研究により支持されている:(i)ニューロキニン-1受容体NK1Rは、皮膚の複数の細胞型、例えば、ケラチノサイトおよび肥満細胞ならびにCNSにおいて幅広く発現する;(ii)多くの掻痒性皮膚病状態において、表皮にニューロキニン-1受容体NK1Rの過剰発現が存在し、より多数のSP発現する神経繊維および炎症細胞が皮膚に見出される;ならびに(iii)ニューロキニン-1受容体NK1Rアンタゴニストを使用して、ニューロキニン-1受容体NK1Rを遮断すると、痒みシグナルの伝達は妨害され、よって痒みは減少する。
これらのそれぞれの目的に対するアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用は、治療有効量の物質または調製物を添加することにより、物質のそれぞれの治療的活性を付与するための方法に対応する。
本発明の文脈内で、組成物の有効量とは、利益、例えば、障害、疾患または処置される状態に伴う症状の減少を示すのに十分な各活性成分の量である。本発明の場合のように、組合せまたは調製物に適用された場合、この用語は、利益をもたらす組み合わせた活性成分の量を指す。
本発明の別の態様は、前記皮膚状態または前記皮膚障害または角質障害のスキンケアまたは予防および/または処置に有用な食品、栄養補助食品、化粧品、医薬および獣医用調製物を調製するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用に関する。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、従来の食品、栄養補助食品、化粧品、医薬または獣医用調製物に簡単に組み込むことができる。
本文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含有する化粧品および/または皮膚科用または角質用製剤は、組成において従来のものであり、皮膚科用または角質用処置または美容ケアの文脈内で皮膚、毛髪および/または爪を処置するために機能することができる。
皮膚病状態または皮膚疾患は、多くの場合、乾燥肌、ひっかいた皮膚、皮膚病変またはさらには炎症を伴うので、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物は、特に有利には、皮膚保湿および/もしくは水分保持物質、清涼化剤、オスモライト、角質溶解物質、栄養物質、抗炎症性、抗細菌性もしくは抗真菌性物質ならびに/または発赤緩和作用もしくは痒み緩和作用を有する物質ならびに/または皮膚軟化剤を含有する。
本文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を、他の活性物質、例えば、任意選択で、他の相乗的強化物質または補助的物質さえも、例えば、以下に詳細に記載および例示されているような、抗炎症性、抗細菌性もしくは抗真菌性物質、発赤緩和作用もしくは痒み緩和作用を有する物質、皮膚軟化剤、保湿剤および/または清涼化剤および/または抗酸化剤、保存剤、(金属)キレート剤、浸透促進剤、および/または化粧品として、もしくは薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて使用することが可能であり、場合によっては有利でもある。
痒みは、特に皮膚が乾燥している場合、特定の強度で生じる。化粧品または医薬品中の皮膚水分調整剤の使用は痒みを有意に緩和することができる。したがって、本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた特に有利には、1種または複数の保湿調整剤および/または水分保持物質を含有することができ、化粧品および/または医薬品への用途において適切または慣習的である任意の保湿調整剤、例えば、乳酸ナトリウム、ウレアおよび誘導体、アルコール、3~12個の炭素原子を含むアルカンジオールもしくはアルカントリオール、好ましくはC3~C10-アルカンジオールおよびC3~C10-アルカントリオールを使用することができ、より好ましくは、保湿調整剤は、グリセロール、1,2-プロピレングリコール、1,2-ブチレングリコール、1,3-ブチレングリコール、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオールおよび1,2-デカンジオール、コラーゲン、エラスチンまたはヒアルロン酸、アジピン酸ジアシル、ワセリン、ウロカニン酸、レシチン、パンテノール、フィタントリオール、リコピン、(擬似)セラミド、グリコスフィンゴリピド、コレステロール、フィトステロール、キトサン、コンドロイチン硫酸、ラノリン、ラノリンエステル、アミノ酸、アルファヒドロキシ酸(例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸)およびその誘導体、単糖、二糖およびオリゴ糖、例えば、グルコース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、レブロースおよびラクトース、ポリシュガー、例えば、β-グルカン、特にエンバクまたは酵母由来の1,3-1,4-β-グルカン、アルファ-ヒドロキシ脂肪酸、トリテルペン酸、例えば、ベツリン酸またはウルソル酸および藻抽出物からなる。
物質に応じて、使用される水分保持調整剤の濃度は、すぐに使える化粧品または医薬品最終生成物の総重量に対して、0.1~10%(m/m)の間、好ましくは0.5~5%(m/m)の間である。これらのデータは、特に、有利に使用されるようなジオール、例えば、ヘキシレングリコール、1,2-ペンタンジオール、1,2-ヘキサンジオール、1,2-オクタンジオールおよび1,2-デカンジオール、ならびに1,2-ヘキサンジオールと1,2-オクタンジオールの混合物に適用される。
化粧品および医薬品における清涼化剤の使用は痒みを緩和することができる。したがって、本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、特に有利には、1種または複数の清涼化剤を含有することができる。本発明の枠組み内での使用に対して好ましい個々の清涼化剤が以下に列挙されている。当業者であれば、多くの他の清涼化剤をこのリストに加えることができる;列挙された清涼化剤は互いに組み合わせて使用することもできる:l-メントール、d-メントール、ラセミメントール、メントングリセロールアセタール(商標名:Frescolat(登録商標)MGA)、乳酸メンチル(商標名:Frescolat(登録商標)ML;乳酸メンチルは好ましくはl-乳酸メンチル、特にl-乳酸l-メンチルである)、置換メンチル-3-カルボキサミド(例えばメンチル-3-カルボン酸N-エチルアミド)、2-イソプロピル-N-2,3-トリメチルブタンアミド、置換シクロヘキサンカルボキサミド、3-メントキシプロパン-1,2-ジオール、2-ヒドロキシエチルメンチルカーボネート、2-ヒドロキシプロピルメンチルカーボネート、N-アセチルグリシンメンチルエステル、イソプレゴール、シュウ酸メンチルエチルアミド(商標名:Frescolat(登録商標)X-cool)、ヒドロキシカルボン酸メンチルエステル(例えば、メンチル3-ヒドロキシブチレート)、コハク酸モノメンチル、2-メルカプトシクロデカノン、メンチル2-ピロリジン-5-オンカルボキシレート、2,3-ジヒドロキシ-p-メンタン、3,3,5-トリメチルシクロヘキサノングリセロールケタール、3-メンチル-3,6-ジ-およびトリオキサアルカノエート、3-メンチルメトキシアセテートおよびイシリン。
特定の相乗効果に基づき好ましい清涼化剤は、l-メントール、d-メントール、ラセミメントール、メントングリセロールアセタール(商標名:Frescolat(登録商標)MGA)、乳酸メンチル(好ましくはl-乳酸メンチル、特にl-乳酸l-メンチル(商標名:Frescolat(登録商標)ML)、置換メンチル-3-カルボキサミド(例えば、メンチル-3-カルボン酸N-エチルアミド)、2-イソプロピル-N-2,3-トリメチルブタンアミド、置換シクロヘキサンカルボキサミド、3-メントキシ-プロパン-1,2-ジオール、2-ヒドロキシエチルメンチルカーボネート、2-ヒドロキシプロピルメンチルカーボネート、シュウ酸メンチルエチルアミド(商標名:Frescolat(登録商標)X-cool)およびイソプレゴールである。特に好ましい清涼化剤は、l-メントール、ラセミメントール、メントングリセロールアセタール(商標名:Frescolat(登録商標)MGA)、乳酸メンチル(好ましくはl-乳酸メンチル、特にl-乳酸l-メンチル(商標名:Frescolat(登録商標)ML)、3-メントキシプロパン-1,2-ジオール、2-ヒドロキシエチルメンチルカーボネート、シュウ酸メンチルエチルアミド(商標名:Frescolat(登録商標)X-cool)および2-ヒドロキシ-プロピルメンチルカーボネートである。
非常に特に好ましい清涼化剤は、l-メントール、メントングリセロールアセタール(商標名:Frescolat(登録商標)MGA)、シュウ酸メンチルエチルアミド(商標名:Frescolat(登録商標)X-cool)および乳酸メンチル(好ましくはl-乳酸メンチル、特にl-乳酸l-メンチル(商標名:Frescolat(登録商標)ML)である。
物質に応じて、使用される清涼化剤の濃度は、すぐに使える化粧品または医薬品最終生成物の総重量に対して、好ましくは0.01~20重量%の間であり、特に0.1~5重量%の間である。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物は、特に有利には、1種または複数のオスモライトを含有することもできる。ここで述べることができるオスモライトの例として、糖アルコール(ミオイノシトール、マンニトール、ソルビトール)、第4級アミン、例えば、タウリン、コリン、ベタイン、ベタイングリシン、エクトイン、ジグリセロールホスフェート、ホスホリルコリンまたはグリセロホスホリルコリン、アミノ酸、例えば、グルタミン、グリシン、アラニン、グルタメート、アスパルテートまたはプロリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、無機リン酸塩、および前記化合物のポリマー、例えば、タンパク質、ペプチド、ポリアミノ酸およびポリオールを含む群由来の物質が挙げられる。すべてのオスモライトは皮膚保湿作用を同時に有する。
好ましくは、角質溶解物質もまた、特に有利には、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物において使用することができる。角質溶解化合物として、アルファヒドロキシ酸の大きな群が挙げられる。例えばサリチル酸が好ましくは使用される。
例えば、乾燥および/または痒みのある皮膚の局所的化粧品または医薬的処置のため、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物において、特に高い割合の栄養物質もまた、親油性構成成分による経表皮性水の損失を減少させるために特に有利である。好ましい一実施形態では、化粧品または薬学的調製物は、1種または複数の栄養を与える動物および/または植物脂肪、ならびに油、例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、精製したダイズ油、パーム油、ゴマ油、ナタネ油、アーモンド油、ルリジサ油、マツヨイグサ油、ヤシ油、シアバター、ホホバ油、マッコウクジラ油、タロウ、牛脚油およびラード、ならびに任意選択で他の栄養を与える構成成分、例えば、8~30個のC原子を有する脂肪族アルコールを含有する。ここで使用される脂肪族アルコールは、飽和または不飽和のいずれかおよび直鎖もしくは分枝のいずれかであることができる。本発明による混合物と特に好ましく組み合わせることができる栄養物質はまた、特にセラミド、ここでは、角質層の水保持能力を著しく改善する、N-アシルスフィンゴシン(スフィンゴシンの脂肪酸アミド)またはこのような脂質の合成類似体(いわゆる擬似セラミド)を意味すると理解されているセラミド;リン脂質、例えば、ダイズレシチン、卵レシチンおよびセファリン;ならびにワセリン、パラフィン油およびシリコーン油を含み、後者は中でもジアルキル-およびアルキルアリールシロキサン、例えば、ジメチルポリシロキサンおよびメチルフェニルポリシロキサンならびにこれらのアルコキシ化および四級化誘導体を含む。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含む調製物を含む化粧品および/もしくは薬学的調製物はまた、1種もしくは複数の抗炎症性物質および/または発赤を緩和する物質および/または痒みを緩和する他の物質を含有することができ、これらは、この文脈において、すべての抗炎症性活性物質、ならびに発赤および痒みを緩和し、化粧品および/または皮膚病への用途に対して適切なおよび/または慣例的に使用されている活性物質を含む。コルチコステロイド種のステロイド系抗炎症性物質、例えば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン誘導体、例えば、ヒドロコルチゾン17-ブチレート、デキサメタゾン、デキサメタゾンホスフェート、メチルプレドニゾロンまたはコルチゾンは、抗炎症性化合物または発赤および/または痒みを緩和する化合物として有利に使用される。他のステロイド系抗炎症剤もまたこのリストに加えることができる。非ステロイド性抗炎症剤を使用することも可能である。ここで言及することができる例として、オキシカム、例えば、ピロキシカムもしくはテノキシカム;サリチレート、例えば、アスピリン、Disalcid(登録商標)、Solprin(登録商標)もしくはフェンドサル;酢酸誘導体、例えば、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンもしくはクリンダナク;フェナム酸、例えば、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸もしくはニフルム酸;プロピオン酸誘導体、例えば、イブプロフェン、ナプロキセンもしくはベノキサプロフェン;またはピラゾール、例えば、フェニルブタゾン、オキシフェニルブタゾン、フェブラゾンもしくはアザプロパゾンが挙げられる。可能な選択肢は、天然の抗炎症性物質または発赤および/もしくは痒みを緩和する物質を使用することである。植物抽出物、特別な高活性の植物抽出物画分および植物抽出物から単離した高純度活性物質を使用することができる。カモミール、アロエベラ、Commiphora種、Rubia種、ヤナギ、ヤナギソウ、ショウガ、Glycyrrhiza種、Rubus種、エンバク、カレンデュラ、アルニカ、セントジョーンズワート、ハニーサックル、ローズマリー、Passiflora incarnata、マンサク、ショウガまたはEchinacea由来の抽出物、画分および活性物質、ならびに純粋な物質、例えば、中でも(アルファ-)ビサボロール、アピゲニン、アピゲニン-7-グルコシド、ギンゲロール、例えば、[6]-ギンゲロール、パラドール、例えば、[6]-パラドール、ボスウェル酸、フィトステロール、グリチルリチン、グラブリジンおよびリコカルコンAが特に好ましい。前記製剤はまた、2種以上の抗炎症性活性化合物の混合物を含有することができる。
物質に応じて、使用することができる抗炎症性化合物の濃度は、すぐに使える化粧品または医薬品最終生成物の総重量に対して、0.005~2%(m/m)の範囲であり、好ましくは0.05~0.5%(m/m)の範囲である。これらのデータは、特にビサボロール、またはビサボロールとショウガ抽出物もしくは[6]-パラドールとの相乗的混合物に適用される。
他の抗細菌または抗真菌活性物質もまた、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含有する化粧品および/または薬学的調製物において特に有利に使用することができ、化粧品および/または医薬品への用途に適切または慣習的である任意の抗細菌または抗真菌活性物質を使用することができる。従来の抗生剤の大きな群に加えて、ここで有利な他の製品として、例えば、特にトリクロサン、クリンバゾール、オクトキシグリセリン、Octopirox(登録商標)(1-ヒドロキシ-4-メチル-6-(2,4,4-トリメチルペンチル)-2(1H)-ピリドン2-アミノエタノール塩)、キトサン、ファルネソール、モノラウリン酸グリセロールまたは前記物質の組合せが挙げられ、これらは中でも脇の下匂い、足の匂いまたはフケに対して使用される。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、1種または複数の皮膚軟化剤を含有することができ、化粧品および/または医薬品への用途に適切または慣習的である任意の皮膚軟化剤、例えば、アルファ-ビサボロール、アズレン、グアイアズレン、18-β-グリチルレチン酸、アラントイン、アロエベラ汁またはゲル、Hamamelis virginiana(マンサク)、Echinacea種、Centella asiatica、カモミール、Arnica monatana、Glycyrrhiza種、藻、海藻およびCalendula officinalisの抽出物、ならびに植物油、例えば、スイートアーモンド油、バオバブ油、オリーブ油およびパンテノールを使用することができる。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含む調製物を含む化粧品および/もしくは薬学的調製物はまた、1種または複数の化粧品としてまたは薬学的に許容される賦形剤、例えば、このような調製物に従来から使用されているもの、例えば、抗酸化剤、防腐剤、(金属)キレート剤、浸透促進剤、界面活性物質、乳化剤、香油、消泡剤、着色剤、着色作用を有する顔料、増粘剤、界面活性物質、乳化剤、可塑剤、他の保湿および/もしくは水分保持物質、脂肪、油、ワックス、または化粧品製剤の他の従来の構成成分、例えば、アルコール、ポリオール、ポリマー、泡安定剤、電解質、有機溶媒もしくはシリコーン誘導体を含有することができる。化粧品および/または医薬品への用途に対して適切なまたは従来から使用されてきた、任意の想像できる抗酸化剤、防腐剤、(金属)キレート剤、浸透促進剤、界面活性物質、乳化剤、香油、消泡剤、着色剤、着色作用を有する顔料、増粘剤、界面活性物質、乳化剤、可塑剤、他の保湿および/もしくは水分保持物質、脂肪、油、ワックスまたは化粧品製剤の他の従来の構成成分、例えば、アルコール、ポリオール、ポリマー、泡安定剤、電解質、有機溶媒またはシリコーン誘導体を本発明に従いここで使用することができる。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物と特に好ましく組み合わせることができる他の化粧品および医薬賦形剤、基剤および助剤に関しては、WO03/069994、WO2004/047833またはWO2007/062957の詳細な記載を参照することができる。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、1種または複数の抗酸化剤を特に有利には含有することができ、化粧品および/または医薬品への用途に対して適切なまたは従来から使用されている任意の抗酸化剤を使用することができる。有利には、抗酸化剤は、アミノ酸(例えばグリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン)およびこれらの誘導体、イミダゾール(例えばウロカニン酸)およびこれらの誘導体、ペプチド、例えば、D,L-カルノシン、D-カルノシン、L-カルノシンおよびこれらの誘導体(例えばアンセリン)、カロチノイド、カロテン(例えばα-カロテン、β-カロテン、リコピン)およびこれらの誘導体、リポ酸およびその誘導体(例えばジヒドロリポ酸)、金チオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール(例えばチオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミンおよびこれらのグリコシル、N-アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ-リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル)およびこれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸およびこれらの誘導体(エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩)ならびにスルホキシミン化合物(例えばブチオニンスルホキシミン、ホモシステインスルホキシミン、ブチオニンスルホン、ペンタ-、ヘキサ-、ヘプタ-チオニンスルホキシミン)(これらは非常に低い許容される用量で)、さらに(金属)キレート剤、例えばα-ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン、α-ヒドロキシ酸(例えばクエン酸、乳酸、リンゴ酸)、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、EDTA、EGTAおよびこれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびこれらの誘導体(例えばγ-リノレン酸、リノール酸、オレイン酸)、葉酸およびその誘導体、ユビキノンおよびユビキノールおよびこれらの誘導体、ビタミンCおよびその誘導体(例えばパルミチン酸アスコルビル、リン酸マグネシウムアスコルビル、酢酸アスコルビル)、トコフェロールおよびこれらの誘導体(例えば酢酸ビタミンE)、ビタミンAおよびその誘導体(例えばパルミチン酸ビタミンA)、さらにベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸およびその誘導体、フェルラ酸(ferrulic acid)およびその誘導体、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアシン酸、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体(例えばZnO、ZnSO4)、ギンゲロール、例えば[6]-ギンゲロール、パラドール、例えば[6]-パラドール、セレンおよびその誘導体(例えばセレンメチオニン)、スチルベンおよびこれらの誘導体(例えばスチルベンオキシド、trans-スチルベンオキシド)、ならびに前記活性化合物の誘導体(例えば塩、エステル、エーテル、糖、ヌクレオチド、ヌクレオシド、ペプチドおよび脂質)、例えば、本発明に従い適切であるものからなる群から選択される。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、保存目的のための1種または複数の物質を特に有利に含有することができ、化粧品および/または医薬品への用途に適切または慣習的であり、有利には、例えば、中でも安息香酸、そのエステルおよび塩;プロピオン酸およびその塩;サリチル酸およびその塩;2,4-ヘキサン酸(ソルビン酸)およびその塩;ホルムアルデヒドおよびパラホルムアルデヒド;2-ヒドロキシビフェニルエーテルおよびその塩;2-亜鉛スルフィドピリジンN-オキシド;無機亜硫酸塩および亜硫酸水素塩;ヨウ素酸ナトリウム;クロロブタノール;4-ヒドロキシ安息香酸およびその塩およびエステル;デヒドロ酢酸;ギ酸;1,6-ビス(4-アミジノ-2-ブロモフェノキシ)-n-ヘキサンおよびその塩;エチル水銀-(II)-チオサリチル酸のナトリウム塩;フェニル水銀およびその塩;10-ウンデシレン酸およびその塩;5-アミノ-1,3-ビス(2-エチルヘキシル)-5-メチルヘキサヒドロピリミジン;5-ブロモ-5-ニトロ-1,3-ジオキサン;2-ブロモ-2-ニトロ-1,3-プロパンジオール;2,4-ジクロロベンジルアルコール;N-(4-クロロフェニル)-N’-(3,4-ジクロロフェニル)ウレア;4-クロロ-m-クレゾール;2,4,4’-トリクロロ-2’-ヒドロキシ-ジフェニルエーテル;4-クロロ-3,5-ジメチルフェノール;1,1’-メチレン-ビス(3-(1-ヒドロキシメチル-2,4-ジオキシイミダゾリジン-5-イル)ウレア);ポリ(ヘキサメチレンビグアナイド)塩酸塩;2-フェノキシエタノール;ヘキサメチレンテトラミン;1-(3-クロロアリル)-3,5,7-トリアザ-1-アゾニアアダマンタンクロリド;1-(4-クロロ-フェノキシ)-1(1H-イミダゾール-1-イル)-3,3-ジメチル-2-ブタノン;1,3-ビス(ヒドロキシメチル)-5,5-ジメチル-2,4-イミダゾリジンジオン;ベンジルアルコール;Octopirox(登録商標);1,2-ジブロモ-2,4-ジシアノブタン;2,2’-メチレン-ビス(6-ブロモ-4-クロロ-フェノール);ブロモクロロフェン;5-クロロ-2-メチル-3(2H)-イソチアゾリノンおよび2-メチル-3(2H)イソチアゾリノンと塩化マグネシウムおよび硝酸マグネシウムの混合物;2-ベンジル-4-クロロフェノール;2-クロロアセトアミド;クロルヘキシジン;酢酸クロルヘキシジン;グルコン酸クロルヘキシジン;塩酸クロルヘキシジン;1-フェノキシ-プロパン-2-オール;N-アルキル(C12~C22)トリメチルアンモニウムブロミドおよびクロリド;4,4-ジメチル-1,3-オキサゾリジン;N-ヒドロキシメチル-N-(1,3-ジ(ヒドロキシメチル)-2,5-ジオキソイミダゾリジン-4-イル)-N’-ヒドロキシメチルウレア;1,6-ビス(4-アミジノフェノキシ)-n-ヘキサンおよびその塩;グルタルアルデヒド5-エチル-1-アザ-3,7-ジオキサビシクロ(3.3.0)オクタン;3-(4-クロロフェノキシ)-1,2-プロパンジオール;ハイアミン;アルキル(C8~C18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド;アルキル(C8~C18)ジメチルベンジルアンモニウムブロミド;サッカリン酸アルキル(C8~C18)ジメチルベンジルアンモニウム;ベンジルヘミホルマール;3-ヨード-2-プロピニルブチルカルバメート;o-シメン-5-オール、または((ヒドロキシメチル)アミノ)酢酸ナトリウムなどの防腐剤からなる群から選択される任意の防腐剤を使用することができる。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、1種または複数の(金属)キレート剤を特に有利に含有することもでき、化粧品および/または医薬品への用途に適切または慣習的である任意の金属キレート剤を使用することができる。好ましい(金属)キレート剤として、α-ヒドロキシ脂肪酸、フィチン酸、ラクトフェリン、α-ヒドロキシ酸、例えば、中でもクエン酸、乳酸およびリンゴ酸、ならびにフミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジンまたはEDTA、EGTAおよびこれらの誘導体が挙げられる。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、1種または複数の浸透促進剤を特に有利に含有することもでき、化粧品および/または医薬品への用途に適切または慣習的である任意の浸透促進剤を使用することができる。浸透促進剤は、皮膚を介して活性物質の浸透性を増強し得る。好ましい浸透促進剤として、スルホキシド(例えば、ジメチルスルホキシド、DMSO)、脂肪酸(例えばカプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸およびリノール酸)、脂肪酸エステル(例えばオレイン酸エチル、ラウリン酸エチル)および脂肪族アルコール(例えばカプリル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル、ステアリル、オレイル、リノレイルアルコール)、アゾン(例えばラウロカプラム)、ピロリドン(例えば2-ピロリドン、2P)、アルコールおよびアルカノール(例えばエタノール、プロパノール、ブタノールまたはデカノール)、グリセロール、テルペン(例えば1,8-シネオール、リモネン、メントン、ネロリドール、リナロール、およびメントール)、界面活性剤(例えばSDSおよびSLS)、ウレア、ジメチルイソソルビドが挙げられる。本発明により使用される好ましい浸透促進剤は、1,2-プロパンジオール(プロピレングリコール)、1,2-ブタンジオール、1,2-ペンタンジオール(Hydrolite-5)、1,2-ヘキサンジオール(Hydrolite 6)、1,2-ヘプタンジオール、1,2-オクタンジオール、1,2-ノナンジオール、1,2-デカンジオールまたは1,2-ドデカンジオール;1-3-ブタンジオール(ブチレングリコール)、1,4-ブタンジオール、1,1’オキシジ-2-プロパノール(ジプロピレングリコール)およびその異性体;1,3-プロパンジオール;ポリオール、アルコール;ジメチルイソソルビド(INCI名);クエン酸トリエチル;ブチレンカーボネート;炭酸グリセリン;ジプロピレングリコールまたはこれらの任意の混合物である。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、特に結晶性または微結晶性固体、例えば、無機マイクロ顔料が調製物に組み込まれる場合、1種または複数のアニオン性、カチオン性、非イオン性および/または両性の界面活性剤を特に有利に含有することができる。界面活性剤は、水中に有機の、非極性物質を可溶化することが可能な両親媒性物質である。界面活性剤分子の親水性部分は普通極性の官能基、例えば、-COO-、-OSO3
-または-SO3
-であり、疎水性部分は通常非極性炭化水素ラジカルである。界面活性剤は分子の親水性部分の種類および電荷により一般的に分類される。これらは4つの群に分割することができる:アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤;両性界面活性剤;および非イオン性界面活性剤。
アニオン性界面活性剤は、通常カルボキシレート、スルフェートまたはスルホネート基を官能基として含有する。水溶液中で、これらは、酸性または中性媒体中に負荷電の有機イオンを形成する。カチオン性界面活性剤は、第四級アンモニウム基の存在により実質的に独占的に特徴付けられる。水溶液中で、これらは酸性または中性媒体中で正荷電の有機イオンを形成する。両性界面活性剤は、アニオン性基とカチオン性基の両方を含有し、したがってpH値に応じて、水溶液中でアニオン性またはカチオン性の界面活性剤のように挙動する。これらは強酸性媒体中で正電荷を有し、アルカリ性媒体中で負電荷を有する。中性pH領域では、対照的に、これらは両性イオンである。ポリエーテル鎖は非イオン性界面活性剤の典型である。非イオン性界面活性剤は、水性媒体中ではイオンを形成しない。
有利に使用することができるアニオン性界面活性剤として以下が挙げられる:アシルアミノ酸(およびこれらの塩)、例えば、アシルグルタメート、例えば、アシルグルタミン酸ナトリウム、ジ-TEA-パルミトイルアスパルテートおよびカプリル酸/カプリン酸グルタミン酸ナトリウム;アシルペプチド、例えば、パルミトイル加水分解乳タンパク質、ココイル加水分解ダイズタンパク質ナトリウムおよびココイル加水分解コラーゲンナトリウム/カリウム;サルコシネート、例えば、ミリストイルサルコシン、ラウロイルサルコシンTEA、ラウロイルサルコシンナトリウムおよびココイルサルコシンナトリウム;タウレート、例えばタウリン酸ラウロイルナトリウムおよびタウリン酸メチルココイルナトリウム;ラクチル酸アシル、例えばラクチル酸ラウロイルおよびラクチル酸カプロイル;アラニネート;カルボン酸および誘導体、例えば、ラウリン酸、ステアリン酸アルミニウム、マグネシウムアルカノレートおよびウンデシル酸亜鉛;エステルカルボン酸、例えば、ステアロイルラクチレートカルシウム、ラウレス-6シトレートおよびPEG-4ラウラミドカルボン酸ナトリウム;エーテルカルボン酸、例えば、ラウレス-13カルボン酸ナトリウムおよびPEG-6コカミドカルボン酸ナトリウム;リン酸エステルおよび塩、例えば、DEA-オレス-10ホスフェートおよびジラウレス-4リン酸;スルホン酸および塩、例えば、イセチオン酸アシル、例えば、ココイルイセチオン酸ナトリウム/アンモニウム;アルキルアリールスルホン酸塩;スルホン酸アルキル、例えばココモノグリセリドスルホン酸ナトリウム、オレフィン(C12~14)スルホン酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウムおよびPEG-3コカミド硫酸マグネシウム;スルホスクシネート、例えば、ジオクチルソジウムスルホスクシネート、スルホコハク酸ラウレス二ナトリウム、スルホコハク酸ラウリル二ナトリウムおよびスルホコハク酸ウンデシレナミドMEA-二ナトリウム;および硫酸エステル、例えば、アルキルエーテル硫酸塩、例えば、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸マグネシウム、ラウレス硫酸MIPA、ラウレス硫酸TIPA、ミレス硫酸ナトリウムおよびC12~13パレス硫酸ナトリウム、および硫酸アルキル、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウムおよびラウリル硫酸TEA。
有利に使用することができるカチオン性界面活性剤として、アルキルアミン、アルキルイミダゾール、エトキシ化アミンおよび第四級界面活性剤:RNH2CH2CH2COO-(pH7において);RNHCH2CH2COO-B+(pH12において)(式中、B+は任意のカチオン、例えば、Na+である);エステルクワットが挙げられる。
第四級界面活性剤は、4つのアルキル基またはアリール基に共有結合した少なくとも1個のN原子を含有する。これはpH値に関係なく正電荷をもたらす。アルキルベタイン、アルキルアミドプロピルベタインおよびアルキルアミドプロピルヒドロキシスルファン(hydroxysulphaine)が有利である。使用されるカチオン性界面活性剤はまた、好ましくは第四級アンモニウム化合物の群、特に塩化ベンジルトリアルキルアンモニウムまたは臭化ベンジルトリアルキルアンモニウム、例えば、塩化ベンジルジメチルステアリルアンモニウム、ならびにアルキルトリアルキルアンモニウム塩、例えば、塩化セチルトリメチルアンモニウムまたは臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムまたは臭化アルキルジメチルヒドロキシエチルアンモニウム、塩化ジアルキルジメチルアンモニウムまたは臭化ジアルキルジメチルアンモニウム、アルキルアミドエチルトリメチルアンモニウムエーテルスルフェート、アルキルピリジニウム塩、例えば、塩化ラウリルピリジニウムまたは塩化セチルピリジニウム、イミダゾリン誘導体およびカチオン性性質の化合物、例えば、アミンオキシド、例えば、アルキルジメチルアミンオキシドまたはアルキルアミノエチルジメチルアミンオキシドから選択することができる。セチルトリメチルアンモニウム塩は特に有利に使用することができる。
有利に使用することができる両性界面活性剤として、アシル/ジアルキルエチレンジアミン、例えば、アシルアンホ酢酸ナトリウム、アシルアンホジプロピオン酸二ナトリウム、アルキルアンホ二酢酸二ナトリウム、スルホン酸アンホヒドロキシプロピルアシルナトリウム、アシルアンホ二酢酸二ナトリウムおよびアシルアンホプロピオン酸ナトリウム;N-アルキルアミノ酸、例えば、アミノプロピルアルキルグルタミド、アルキルアミノプロピオン酸、アルキルイミドジプロピオン酸ナトリウムおよびラウロアンホカルボキシグリシネートが挙げられる。
有利に使用することができる非イオン性界面活性剤として、アルコール;アルカノールアミド、例えば、コカミドMEA/DEA/MIPA、アミンオキシド、例えば、ココアミドプロピルアミンオキシド;カルボン酸の、酸化エチレン、グリセロール、ソルビタンまたは他のアルコールとのエステル化により形成されるエステル;エーテル、例えば、エトキシ化/プロポキシ化アルコール、エトキシ化/プロポキシ化エステル、エトキシ化/プロポキシ化グリセロールエステル、エトキシ化/プロポキシ化コレステロール、エトキシ化/プロポキシ化トリグリセリドエステル、エトキシ化/プロポキシ化ラノリン、エトキシ化/プロポキシ化ポリシロキサン、プロポキシ化ポリオキシエチレン(POE)エーテルおよびアルキルポリグリコシド、例えば、ラウリルグルコシド、デシルグリコシドおよびヤシグリコシド;スクロースエステルおよびエーテル;ポリグリセロールエステル、ジグリセロールエステル、モノグリセロールエステル;メチルグルコースエステル、ヒドロキシ酸のエステルが挙げられる。
アニオン性および/または両性界面活性剤と、1種または複数の非イオン性界面活性剤との組合せの使用もまた有利である。
界面活性物質は、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含有する調製物中に、調製物の総重量に対して、1~98%(m/m)の間の濃度で存在することができる。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含む化粧品および/または薬学的調製物はまた、化粧品または薬学的調製物を調製するために当技術分野で一般的に使用される1種または複数の乳化剤を特に有利に含有することができる。水中油型(O/W)乳化剤は、例えば、ポリエトキシル化またはポリプロポキシル化またはポリエトキシル化およびポリプロポキシル化製品、例えば、脂肪族アルコールエトキシレート、エトキシ化ウールワックスアルコール、一般式R-O-(-CH2-CH2-O-)n-R’のポリエチレングリコールエーテル、一般式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-Hの脂肪酸エトキシレート、一般式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-R’のエーテル化脂肪酸エトキシレート、一般式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-C(O)-R’のエステル化脂肪酸エトキシレート、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、エトキシ化ソルビタンエステル、コレステロールエトキシレート、エトキシ化トリグリセリド、一般式R-COO-(-CH2-CH2-O-)n-OOH(式中、nは5~30の数である)のアルキルエーテルカルボン酸、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル、一般式R-O-(-CH2-CH2-O-)n-SO3-Hのアルキルエーテル硫酸塩、一般式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-Hの脂肪族アルコールプロポキシレート、一般式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R’のポリプロピレングリコールエーテル、プロポキシ化ウールワックスアルコール、エーテル化脂肪酸プロポキシレートR-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-R’、一般式R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-C(O)-R’のエステル化脂肪酸プロポキシレート、一般式R-COO-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-Hの脂肪酸プロポキシレート、ポリプロピレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、プロポキシ化ソルビタンエステル、コレステロールプロポキシレート、プロポキシ化トリグリセリド、一般式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-CH2-COOHのアルキルエーテルカルボン酸、一般式R-O-(-CH2-CH(CH3)-O-)n-SO3-Hのアルキルエーテル硫酸塩(およびこれらスルフェートのベースとなる酸)、一般式R-O-Xn-Ym-Hの脂肪族アルコールエトキシレート/プロポキシレート、一般式R-O-Xn-Yn-R’のポリプロピレングリコールエーテル、一般式R-COO-Xn-Yn-R’のエーテル化脂肪酸プロポキシレート、および一般式R-COO-Xn-Ym-Hの脂肪酸エトキシレート/プロポキシレートを含む群から有利に選択することができる。
本発明に従い、使用されるポリエトキシル化またはポリプロポキシル化またはポリエトキシル化およびポリプロポキシル化O/W乳化剤は、O/W乳化剤が飽和したRおよびR’基を含有する場合、特に11~18のHLB値、特により有利には14.5~15.5のHLB値を有する物質を含む群から有利に選択される。O/W乳化剤が不飽和のRおよび/またはR’基を含有する場合、またはイソアルキル誘導体が存在する場合、このような乳化剤の好ましいHLB値はまたより低くても、より高くてもよい。脂肪族アルコールエトキシレートは、エトキシ化ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびセチルステアリルアルコール(セテアリルアルコール)を含む群から有利に選択される。
以下の乳化剤が特に好ましい:ポリエチレングリコール(13)ステアリルエーテル(ステアレス-13)、ポリエチレングリコール(14)ステアリルエーテル(ステアレス-14)、ポリエチレングリコール(15)ステアリルエーテル(ステアレス-15)、ポリエチレングリコール(16)ステアリルエーテル(ステアレス-16)、ポリエチレングリコール(17)ステアリルエーテル(ステアレス-17)、ポリエチレングリコール(18)ステアリルエーテル(ステアレス-18)、ポリエチレングリコール(19)ステアリルエーテル(ステアレス-19)、ポリエチレングリコール(20)ステアリルエーテル(ステアレス-20)、ポリエチレングリコール(12)イソステアリルエーテル(イソステアレス-12)、ポリエチレングリコール(13)イソステアリルエーテル(イソステアレス-13)、ポリエチレングリコール(14)イソステアリルエーテル(イソステアレス-14)、ポリエチレングリコール(15)イソステアリルエーテル(イソステアレス-15)、ポリエチレングリコール(16)イソステアリルエーテル(イソステアレス-16)、ポリエチレングリコール(17)イソステアリルエーテル(イソステアレス-17)、ポリエチレングリコール(18)イソステアリルエーテル(イソステアレス-18)、ポリエチレングリコール(19)イソステアリルエーテル(イソステアレス-19)、ポリエチレングリコール(20)イソステアリルエーテル(イソステアレス-20)、ポリエチレングリコール(13)セチルエーテル(セテス-13)、ポリエチレングリコール(14)セチルエーテル(セテス-14)、ポリエチレングリコール(15)セチルエーテル(セテス-15)、ポリエチレングリコール(16)セチルエーテル(セテス-16)、ポリエチレングリコール(17)セチルエーテル(セテス-17)、ポリエチレングリコール(18)セチルエーテル(セテス-18)、ポリエチレングリコール(19)セチルエーテル(セテス-19)、ポリエチレングリコール(20)セチルエーテル(セテス-20)、ポリエチレングリコール(13)イソセチルエーテル(イソセテス-13)、ポリエチレングリコール(14)イソセチルエーテル(イソセテス-14)、ポリエチレングリコール(15)イソセチルエーテル(イソセテス-15)、ポリエチレングリコール(16)イソセチルエーテル(イソセテス-16)、ポリエチレングリコール(17)イソセチルエーテル(イソセテス-17)、ポリエチレングリコール(18)イソセチルエーテル(イソセテス-18)、ポリエチレングリコール(19)イソセチルエーテル(イソセテス-19)、ポリエチレングリコール(20)イソセチルエーテル(イソセテス-20)、ポリエチレングリコール(12)オレイルエーテル(オレス-12)、ポリエチレングリコール(13)オレイルエーテル(オレス-13)、ポリエチレングリコール(14)オレイルエーテル(オレス-14)、ポリエチレングリコール(15)オレイルエーテル(オレス-15)、ポリエチレングリコール(12)ラウリルエーテル(ラウレス-12)、ポリエチレングリコール(12)イソラウリルエーテル(イソラウレス-12)、ポリエチレングリコール(13)セチルステアリルエーテル(セテアレス-13)、ポリエチレングリコール(14)セチルステアリルエーテル(セテアレス-14)、ポリエチレングリコール(15)セチルステアリルエーテル(セテアレス-15)、ポリエチレングリコール(16)セチルステアリルエーテル(セテアレス-16)、ポリエチレングリコール(17)セチルステアリルエーテル(セテアレス-17)、ポリエチレングリコール(18)セチルステアリルエーテル(セテアレス-18)、ポリエチレングリコール(19)セチルステアリルエーテル(セテアレス-19)およびポリエチレングリコール(20)セチルステアリルエーテル(セテアレス-20)。
脂肪酸エトキシレートもまた以下の群から有利に選択される:ポリエチレングリコール(20)ステアレート、ポリエチレングリコール(21)ステアレート、ポリエチレングリコール(22)ステアレート、ポリエチレングリコール(23)ステアレート、ポリエチレングリコール(24)ステアレート、ポリエチレングリコール(25)ステアレート、ポリエチレングリコール(12)イソステアレート、ポリエチレングリコール(13)イソステアレート、ポリエチレングリコール(14)イソステアレート、ポリエチレングリコール(15)イソステアレート、ポリエチレングリコール(16)イソステアレート、ポリエチレングリコール(17)イソステアレート、ポリエチレングリコール(18)イソステアレート、ポリエチレングリコール(19)イソステアレート、ポリエチレングリコール(20)イソステアレート、ポリエチレングリコール(21)イソステアレート、ポリエチレングリコール(22)イソステアレート、ポリエチレングリコール(23)イソステアレート、ポリエチレングリコール(24)イソステアレート、ポリエチレングリコール(25)イソステアレート、ポリエチレングリコール(12)オレアート、ポリエチレングリコール(13)オレアート、ポリエチレングリコール(14)オレアート、ポリエチレングリコール(15)オレアート、ポリエチレングリコール(16)オレアート、ポリエチレングリコール(17)オレアート、ポリエチレングリコール(18)オレアート、ポリエチレングリコール(19)オレアートおよびポリエチレングリコール(20)オレアート。
ラウレス-11カルボン酸ナトリウムは、エトキシ化アルキルエーテルカルボン酸またはその塩として有利に使用することができる。ラウレス-14硫酸ナトリウムは、アルキルエーテル硫酸塩として有利に使用することができる。ポリエチレングリコール(30)コレステリルエーテルは、エトキシ化コレステロール誘導体として有利に使用することができる。ポリエチレングリコール(25)ダイズステロールもまた有用であると証明されている。
ポリエチレングリコール(60)マツヨイグサグリセリドはエトキシ化トリグリセリドとして有利に使用することができる。
ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステルはまた、ポリエチレングリコール(20)ラウリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール(21)ラウリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール(22)ラウリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール(23)ラウリン酸グリセリル、ポリエチレングリコール(6)(カプリル酸/カプリン酸)グリセリル、ポリエチレングリコール(20)オレイン酸グリセリル、ポリエチレングリコール(20)イソステアリン酸グリセリルおよびポリエチレングリコール(18)(オレイン酸/ヤシ油脂肪酸)グリセリルを含む群から有利に選択される。
ソルビタンエステルも同様に、ポリエチレングリコール(20)モノラウリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール(20)モノステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール(20)モノイソステアリン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール(20)モノパルミチン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコール(20)モノオレイン酸ソルビタンを含む群から有利に選択される。
有利なW/O乳化剤として以下を使用することができる:8~30個の炭素原子を有する脂肪族アルコール;8~24個、特に12~18個のC原子の鎖長を有する飽和および/または不飽和、分枝および/または非分枝アルカンカルボン酸のモノグリセロールエステル;8~24個、特に12~18個のC原子の鎖長を有する飽和および/または不飽和、分枝および/または非分枝アルカンカルボン酸のジグリセロールエステル;8~24個、特に12~18個のC原子の鎖長を有する飽和および/または不飽和、分枝および/または非分枝アルコールのモノグリセロールエーテル;8~24個、特に12~18個のC原子の鎖長を有する飽和および/または不飽和、分枝および/または非分枝アルコールのジグリセロールエーテル;8~24個、特に12~18個のC原子の鎖長を有する飽和および/または不飽和、分枝および/または非分枝アルカンカルボン酸のプロピレングリコールエステル;ならびに8~24個、特に12~18個のC原子の鎖長を有する飽和および/または不飽和、分枝および/または非分枝アルカンカルボン酸のソルビタンエステル。
特に有利なW/O乳化剤として、モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、モノステアリン酸ジグリセリル、モノイソステアリン酸ジグリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール、モノイソステアリン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、モノカプリル酸ソルビタン、モノイソオレイン酸ソルビタン、ジステアリン酸スクロース、セチルアルコール、ステアリルアルコール、アラキジルアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、チミルアルコール、ポリエチレングリコール(2)ステアリルエーテル(ステアレス-2)、モノラウリン酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリルおよびモノカプリル酸グリセリルが挙げられる。
本発明による使用の文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物はまた、ヘアおよび頭皮ケア製品のための香水組成物の構成成分として使用することもでき、特にこれらの特定の有効性により、追加の痒み緩和特性または抗アレルギー特性を、例えば、香りをつけた最終製品に付与することができる。特に好ましい香水組成物は、(a)知覚的に有効量の香水、(b)痒みを調整する、抗アレルギー性および/または減感作量の、アントラニル酸アミドと抗フケ剤の相乗的に有効な混合物、ならびに(c)任意選択で、1種または複数の賦形剤および/または添加物を含む。アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、特有の弱い匂いだけを有するか、または完全に無臭でさえあり、この特性によりこれらが特に香水組成物に使用されることから、特に有利であることが証明された。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、従来の化粧品または皮膚科用または角質用製剤、例えば、中でもポンプスプレー剤、エアゾールスプレー剤、クリーム剤、シャンプー剤、軟膏剤、チンキ剤、ローション剤、ネイルケア製品(例えば、マニキュア液、マニキュア液リムーバー、爪バルサム)などに難なく組み込むことができる。本文脈内で、アントラニル酸アミドと抗フケ剤の相乗的に有効な組合せを、他の活性化合物と組み合わせることもまた可能であり、場合によっては有利である。本文脈内で、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含有する化粧品および/または皮膚科用または角質用製剤は、その他の点では、組成において従来のものであることができ、美容ケアまたは皮膚科用または角質用処置の文脈内で皮膚、毛髪および/または爪を処置するために使用することができる。
化粧品または薬学的調製物が溶液またはローション剤である場合、使用することができる溶媒として以下が挙げられる:水または水溶液;脂肪油、脂肪、ワックスおよび他の天然および合成の脂肪体、好ましくは脂肪酸と低いC数を有するアルコールとのエステル、例えば、イソプロパノール、プロピレングリコールまたはグリセロール、または脂肪族アルコールと、低いC数を有するアルカン酸とのエステル、または脂肪酸とのエステル;低いC数を有するアルコール、ジオールまたはポリオール、およびこれらのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルまたはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルまたはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルおよび類似の生成物。上述の溶媒の混合物が特に使用される。アルコール性溶媒の場合、水は追加の構成物質であることができる。
化粧品または薬学的調製物はまた、局所的適用に適した形態、例えば、ローション剤、水性もしくは水性アルコール性ゲル、ベシクル分散剤、または単純もしくは複雑な乳剤として(O/W、W/O、O/W/OまたはW/O/W)、液体、半液体もしくは固体、例えば、ミルク、クリーム剤、ゲル剤、クリーム剤-ゲル剤、ペースト剤またはスティック剤へと製剤化することもでき、任意選択でエアゾール剤としてパッケージされてもよいし、ムースもしくはスプレーの形態を取ることもできる。このような製剤は通常の方法により調製される。
乳剤を調製するために、油相は、以下の物質の群から有利に選択することができる:鉱油、ミネラルワックス;脂肪油、脂肪、ワックスならびに他の天然および合成脂肪体、好ましくは脂肪酸と低いC数を有するアルコール、例えば、イソプロパノール、プロピレングリコールもしくはグリセロールとのエステル、または脂肪族アルコールと、低いC数を有するアルカン酸とのもしくは脂肪酸とのエステル;安息香酸アルキル;シリコーン油、例えば、ジメチルポリシロキサン、ジエチルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサンおよびその混合した形態。
有利には、3~30個のC原子の鎖長を有する、飽和および/または不飽和、分枝および/または直鎖アルカンカルボン酸と、3~30個のC原子の鎖長を有する、飽和および/または不飽和、分枝および/または直鎖アルコールとのエステル、芳香族カルボン酸と、3~30個のC原子の鎖長を有する、飽和および/または不飽和、分枝および/または直鎖アルコールとのエステルの群からのものを使用することができる。好ましいエステル油として、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸イソプロピル、オレイン酸イソプロピル、ステアリン酸n-ブチル、ラウリン酸n-ヘキシル、オレイン酸n-デシル、ステアリン酸イソオクチル、ステアリン酸イソノニル、イソノナン酸イソノニル、パルミチン酸2-エチルヘキシル、ラウリン酸2-エチルヘキシル、ステアリン酸2-ヘキシルデシル、パルミチン酸2-オクチルドデシル、オレイン酸オレイル、エルカ酸オレイル、オレイン酸エルシル、エルカ酸エルシルならびにこのようなエステルの合成、半合成および天然混合物、例えばホホバ油が挙げられる。
加えて、油相は、分枝および非分枝炭化水素およびワックス、シリコーン油、ジアルキルエーテルを含む群から有利に選択することができ、この群は飽和または不飽和、分枝または非分枝アルコール、さらに脂肪酸トリグリセリド、具体的には8~24個、特に12~18個のC原子の鎖長を有する飽和および/または不飽和、分枝および/または非分枝アルカンカルボン酸のトリグリセロールエステルを含む。脂肪酸トリグリセリドは、合成、半合成および天然油、例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、ダイズ油、ピーナッツ油、ナタネ油、アーモンド油、パーム油、ヤシ油、パーム核油などを含む群から有利に選択することができる。このような油およびワックス構成成分の任意の混合物もまた有利に使用することができる。場合によっては、油相の唯一の脂質成分としてワックス、例えば、パルミチン酸セチルを使用することも有利である。有利には、油相は、2-エチルヘキシルイソステアレート、オクチルドデカノール、イソトリデシルイソノナノエート、イソエイコサン、2-ヤシ油脂肪酸エチルヘキシル、C12~15安息香酸アルキル、カプリル酸-カプリン酸トリグリセリドおよびジカプリリルエーテルを含む群から選択される。C12~15安息香酸アルキルと2-エチルヘキシルイソステアレートの混合物、C12~15安息香酸アルキルとイソトリデシルイソノナノエートの混合物ならびにC12~15安息香酸アルキル、2-エチルヘキシルイソステアレートおよびイソトリデシルイソノナノエートの混合物が特に有利である。炭化水素パラフィン油、スクワランおよびスクアレンもまた有利に使用することができる。油相はまた有利には、環式もしくは直鎖シリコーン油を含有することができ、またはこのような油から完全になることもできるが、ただし他の油相構成成分がシリコーン油に加えて好ましくは使用される。シクロメチコン(例えば、デカメチルシクロペンタシロキサン)をシリコーン油として有利に使用することができる。しかし、他のシリコーン油もまた有利に使用することができ、これには、例えば、ウンデカメチルシクロトリシロキサン、ポリジメチルシロキサンおよびポリ(メチルフェニルシロキサン)が含まれる。シクロメチコンおよびイソトリデシルイソノナノエートとシクロメチコンおよび2-エチルヘキシルイソステアレートの混合物もまた特に有利である。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含有し、乳剤の形態を取る調製物の水相は、低いC数を有するアルコール、ジオールまたはポリオール、ならびにこれらのエーテル、好ましくはエタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、グリセロール、エチレングリコール、エチレングリコールモノエチルまたはモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノメチル、モノエチルまたはモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルおよび類似の生成物、ならびにまた低いC数を有するアルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール、1,2-プロパンジオールおよびグリセロール、および特に1種または複数の増粘剤を有利に含むことができ、増粘剤は、二酸化ケイ素、ケイ酸アルミニウム、多糖およびこれらの誘導体を含む群、例えば、ヒアルロン酸、キサンタンガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、特に有利には、ポリアクリレートを含む群、好ましくはいわゆるカーボポールを含む群由来のポリアクリレート、例えば、カーボポール型980、981、1382、2984および5984から、それぞれこれら自体でまたは組み合わせて、有利に選択することができる。
高い含有量の処置物質は、皮膚の局所的、予防的または化粧品による処置のための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含有する調製物において普通有利である。好ましい変化形に従い、組成物は、1種または複数の動物および/または植物処置脂肪および油、例えば、オリーブ油、ヒマワリ油、精製されたダイズ油、パーム油、ゴマ油、ナタネ油、アーモンド油、ルリジサ油、マツヨイグサ油、ヤシ油、シアバター、ホホバ油、マッコウクジラ油、牛脂、牛脚油およびラード、ならびに任意選択で他の処置構成物質、例えば、C8~C30脂肪族アルコールを含有する。ここで使用される脂肪族アルコールは、飽和または不飽和および直鎖または分枝の脂肪族アルコールであり、例として、デカノール、デセノール、オクタノール、オクテノール、ドデカノール、ドデセノール、オクタジエノール、デカジエノール、ドデカジエノール、オレイルアルコール、リシノレイルアルコール、エルカアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、アラキジルアルコール、カプリルアルコール、カプリックアルコール、リノレイルアルコール、リノレニルアルコールおよびベヘニルアルコール、ならびにこれらのゲルベアルコールを挙げることができる。このリストは、所望する場合、構造的、化学的に関連した他のアルコールを含むように拡張することができる。脂肪族アルコールは、好ましくは天然脂肪酸から生じ、普通脂肪酸の対応するエステルから還元により調製される。自然発生の脂肪および脂肪油から還元により形成される脂肪族アルコール画分、例えば、牛脂、ピーナッツ油、ナタネ油、綿実油、ダイズ油、ヒマワリ油、パーム核油、あまに油、トウモロコシ油、ヒマシ油、ナタネ油、ゴマ油、ココアバターおよびココア脂肪もまた使用することができる。
本発明による組成物またはエンバク抽出物と好ましく組み合わせることができる処置物質として、以下もまた挙げることができる:セラミド、N-アシルスフィンゴシンと考えられているもの(スフィンゴシンの脂肪酸アミド)またはこのような脂質の合成類似体(いわゆる擬似セラミド)であり、これらは角質層の水保持能力を明確に改善する;リン脂質、例えばダイズレシチン、卵レシチンおよびセファリン;Vaseline、パラフィンおよびシリコーン油、後者は中でもジアルキル-およびアルキルアリール-シロキサン、例えば、ジメチルポリシロキサンおよびメチルフェニルポリシロキサン、ならびにこれらのアルコキシ化されたおよび四級化された誘導体を含む。
加水分解した動物および/または植物タンパク質もまた、本発明による組成物またはエンバク抽出物を含有する製剤に有利に加えることができる。この関連で有利な例として、特にエラスチン、コラーゲン、ケラチン、乳タンパク質、ダイズタンパク質、エンバクタンパク質、マメタンパク質、アーモンドタンパク質および小麦タンパク質画分または対応する加水分解タンパク質、ならびにこれらの脂肪酸との縮合物、さらに四級化加水分解タンパク質が挙げられ、加水分解植物タンパク質の使用が好ましい。
アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を含有する化粧品または薬学的調製物はまた、化粧品としてまたは薬学的に許容される担体、例えば、当技術分野で一般的に使用される以下のうちの1種を含むことができる(これらに限定されない):ラクトース、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ剤、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、鉱油など。化粧品または薬学的調製物はまた、上記構成成分に加えて、滑沢剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁液、防腐剤などを含むことができる。適切な薬学的に許容される担体および製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(第19版、1995)に詳細に記載されている。
好ましい変化形では、食品、栄養補助食品、化粧品、医薬または獣医用調製物は、調製物の総重量または最終組成物に対して、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を、0.0001~10重量%、好ましくは0.0005~5重量%、より好ましくは0.001~1重量%の量で含む。
使用のため、アベナンスラミドLを含有する化粧品もしくは薬学的調製物またはアベナンスラミドLを含む調製物は、十分な量で、および化粧品または医薬品で慣習的であるような方式で、皮膚、毛髪および/または爪に適用される。
ニューロキニン-1受容体NK1Rを阻害するその有意な作用のために、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物は、ニューロキニン-1受容体NK1Rアンタゴニストとして適切である。
よって、別の態様に従い、本発明は、ニューロキニン-1受容体NK1RアンタゴニストとしてのアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物に関する。
最後に、本発明は、アベナルミック酸および/またはアベナンスラミドLを調製するための方法であって、
(a)亜リン酸トリエチル(1)と4-ブロモクロトン酸メチル(2)を反応させて、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を形成するステップ;
(b)HWE反応において、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を酢酸4-ホルミルフェニル(4)と反応させて、メチル(2E、4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエノエート(5)を形成するステップ;
(c)水酸化ナトリウム溶液を使用して、アベナルミック酸メチルエステル(5)を脱保護して、アベナルミック酸(Avn Ac)を生成するステップ;および
(d)カップリング試薬を使用し、任意の保護基を使用せずに、アベナルミック酸(Avn Ac)を2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(6)と反応させて、アベナンスラミドL(Avn L)を生成するステップ
を含む方法に関する。
(a)亜リン酸トリエチル(1)と4-ブロモクロトン酸メチル(2)を反応させて、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を形成するステップ;
(b)HWE反応において、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を酢酸4-ホルミルフェニル(4)と反応させて、メチル(2E、4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエノエート(5)を形成するステップ;
(c)水酸化ナトリウム溶液を使用して、アベナルミック酸メチルエステル(5)を脱保護して、アベナルミック酸(Avn Ac)を生成するステップ;および
(d)カップリング試薬を使用し、任意の保護基を使用せずに、アベナルミック酸(Avn Ac)を2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(6)と反応させて、アベナンスラミドL(Avn L)を生成するステップ
を含む方法に関する。
アベナルミック酸(Avn Ac)の合成のため、Li Y.ら、Food Chemistry、2014、158巻、41~47ページからの公知の手順を少し改変して使用して、亜リン酸トリエチル(1)および4-ブロモクロトン酸メチル(2)から出発して、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)をおよそ収率80%で形成した。
酢酸4-ホルミルフェニル(4)とのHWE反応において、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を直接使用した。
好ましい変化形では、Li Y.らからの公知の手順とは対照的に、本発明による方法における方法ステップ(b)は、-78℃→0℃の温度、好ましくは-58℃→0℃の温度における水素化ナトリウムの使用を含み、メチル(2E、4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエノエート(5;アベナルミック酸メチルエステル)を良い収率および優れた純度で生成する。これらは単純な摩砕で得られる。
公知の合成と比較して、中間生成物(5)はその極性により、沈殿により有利に精製することができる。
アベナルミック酸メチルエステル(5)から出発して、1M水酸化ナトリウム溶液を使用して、最終の脱保護ステップを実施し、さらに精製せずに、アベナルミック酸(Avn Ac)を定量的収率および優れた純度で生成する。
公知の合成と比較して、この合成ステップは穏やかな条件下で実施することができる。
アベナンスラミドL(Avn L)を合成するため、驚くことに、カップリング試薬(ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)および1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)または1-シアノ(Ccano)-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスフェート(COMU))を使用し、任意の保護基を使用せずに、純粋なアベナルミック酸(Avn Ac)を2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(6)と反応させた。
本発明の合成は、Miyagawa、Hら、Bioscience、Biotechnology、Biochemistry、1995、59巻(12号)、2305~2306ページにおいて以前に報告された合成と比較して、必要なステップの数を3つ減少させる。
カップリング試薬および非保護の出発材料の使用は、驚くことに、危険な化合物、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルを回避した、より速い、より安価で、環境的にやさしい合成をもたらす。アベナンスラミドLの精製は、水性分離、これに続く結晶化により実施することができ、良い純度を生成し、またはその後分取HPLCを使用することにより、以下の実施例8で実証されているように、優れた純度および収率をもたらすことができた。
本発明が具体的に示され、好ましい変化形を参照して記載されている一方で、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、形態および詳細において様々な変更が行われ得ることを当業者であれば理解している。さらに、本発明は、他に具体的に指摘されていない限り、すべての可能な変化形において上記に記載されている要素の任意の組合せを包含する。
本発明は、以下の実施例を参照してここで詳細に記載されるが、これら実施例は単に本発明の例示であるので、本発明の内容は以下の実施例により、または以下の実施例に限定されるわけではない。
本発明の実施例を以下に記載する。しかし、本発明は詳述された実施例に限定されると解釈されるべきではない。
NK1受容体阻害の実験
アベナンスラミドL対ジヒドロアベナンスラミドDおよび構造的に関連したアベナンスラミドAとDの阻害活性を放射リガンド結合アッセイにおいて評価した。
この実験で利用した方法は、信頼性および再現性を最大限にするために、科学文献から適応した。基準化合物L-703,606は、各実験の不可欠な部分として作動させて、得られた結果の有効性を確実にした。以下のそれぞれの方法に記載されている条件下でアッセイを実施した。
方法:
タキキニンNK1
供給源:ヒト組換えCHO細胞
ビヒクル:H2O
インキュベーション時間/温度:4℃で90分間
インキュベーション緩衝液:20mM HEPES、pH7.4、
1mM MnCl2
0.1%BSA
Kd:2.10nM
リガンド:0.80nM[3H]物質P
非特異的リガンド:10.0μML-703,606シュウ酸塩(CAS144425-84-3)
特異結合:90%
有意性基準:≧50%の最大刺激または阻害
Bmax: 1.70pmol/mgタンパク質
タキキニンNK1
供給源:ヒト組換えCHO細胞
ビヒクル:H2O
インキュベーション時間/温度:4℃で90分間
インキュベーション緩衝液:20mM HEPES、pH7.4、
1mM MnCl2
0.1%BSA
Kd:2.10nM
リガンド:0.80nM[3H]物質P
非特異的リガンド:10.0μML-703,606シュウ酸塩(CAS144425-84-3)
特異結合:90%
有意性基準:≧50%の最大刺激または阻害
Bmax: 1.70pmol/mgタンパク質
参考文献:
Patacchini R.、Maggi C.A.、Tachykinin receptors and receptor subtypes、Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie、1995、329巻:161~184ページ
Patacchini R.、Maggi C.A.、Tachykinin receptors and receptor subtypes、Archives internationales de Pharmacodynamie et de Therapie、1995、329巻:161~184ページ
驚くことに、アベナンスラミドA(n=1)よりも1つ多く二重結合(n=2)を有するアベナンスラミドLは、試験濃度100ppmにおいて2倍の活性がある(42%対21%阻害)。アベナンスラミドLはまた驚くことに、文献から公知のNK1受容体アンタゴニストジヒドロアベナンスラミドDよりも活性がある。アベナンスラミドCはアベナンスラミドLのおよそ2倍の活性があるが、極めて不安定であるのに対して、以下の実施例2から分かるようにアベナンスラミドLは有意に分解性が低い。
溶液中の異なるアベナンスラミドの安定性試験
酸素および温度への曝露下で、水性エタノール溶液中に単独およびアベナンスラミド混合物として両方溶解した純粋なアベナンスラミドを評価した。
使用したアベナンスラミド(Avenantharmide)混合物は、DragoCalm(登録商標)(Symrise;INCI名:aqua、グリセリン、Avena Sativa種実抽出物)またはDragoCalm(登録商標)SP(Symrise;INCI名:aqua、グリセリン、ペンチレングリコール、Avena Sativa種実抽出物)であった。
液体は、Oxipressデバイスを使用して5バールの酸素に70℃で24時間曝露するか、または加熱キャビネット内に40℃で2および4週間貯蔵した。
処理前および処理後に、Avnsの含有量をHPLCで決定し、色を比色で測定した(Hach Lange Lico690装置)。
色は、反対色系に基づくCIELAB色モデルを使用して決定することができる。CIELABは、非線形に圧縮した座標に基づき、3つの軸:L*、a*、およびb*上の値により色を示し、明度をディメンションLで示し、赤色/緑色および黄色/青色の反対色のディメンションをa*およびb*で示す。L*軸は黒色(0)から白色(100)に広がり、a*軸は、緑色(-a)から赤色(+a)へ、b*軸は青色(-b)から黄色(+b)へと広がる。
差異ΔE0.5~1は、熟練評価者により、裸眼で目視により観察することができる。差異2~4は、非熟練評価者によっても目視で観察することができる。
最も良いNK1受容体阻害剤、Avn Cは最も不安定でもあるのに対して、Avn Aは安定しているが、かなり活性が低いことを結果は明確に示している。Avn Lは、有効性がAvn Cの半分であるが、安定性は明らかにずっと高い。
アベナンスラミド混合物はこれらの結果を裏付ける。アベナンスラミドCは、酸素曝露の24時間後には完全に分解しているが、Avn Lの含有量は13%しか減少していない。アベナンスラミドAは生物活性が低いが、これらの条件下では安定している。
一番有効性の低いNK1R阻害剤Avn Aは最も安定しており(40℃で2および4週間後に分解なし)、Avn Lがこれに続く(2週間後に分解なし、4週間後に9%のみの分解)ことを結果が明確に示している。Avn Cは、最も強力なNK1R阻害剤であり、高温に曝露された場合最も安定しておらず、2週間後に20%の分解および4週間後に50%の分解を示している。
ヒトケラチノサイトにおける熱ショックタンパク質の発現に対するアベナンスラミドの作用
製造元の指示に従い、HKGSキット(Gibco)を含むEpiLife(登録商標)培地(Gibco)中で、5%CO2を用いて、37℃で、ヒト新生児表皮ケラチノサイト(nHEK)を培養した。
DMSO中に溶解した試験化合物およびビヒクル対照としてDMSO単独に溶解した試験化合物で、細胞を24時間処理した。ビヒクル対照処置との定量的リアルタイムPCR比較を使用して、処理された細胞におけるゲノム標的発現レベルを測定した。
Qiagen’s RNeasy(登録商標)Mini Kitを使用してRNAを単離した。Eppendorf’s μCuvetteG1.0およびBioPhotometerを使用して、吸収を260nmで測定することにより全RNA濃度を測定した。純度制御値、例えば、E260/280およびE260/230を同時に計算した。Applied Biosystemsの高性能のRNA-to-cDNAキットを使用して、製造元の指示に従い逆転写を実施した。試料をBiometraのPCR Thermocyclerで処理した。
高速リアルタイムPCRのため、cDNAをRNase-自由水で希釈し、Applied BiosystemsのTaqMan(商標)Fast Universal PCR Master Mixを使用した。Applied Biosystems製のStepOnePlus高速リアルタイムPCR装置を使用して、定量的リアルタイムPCRを実施した。StepOneソフトウエアおよび2-ΔΔct法(内因性対照HTRP1発現に標準化)を使用して、分析を行った。
上方調節に対して、RQ値≧2.0が関連していると考えられる。
アベナンスラミドLは100μMにおいて小熱ショックタンパク質HSPB2(=HSP27)およびCRYAB(=αB-クリスタリン)を上方調節するが、大熱ショックタンパク質HSP90AA1およびHSP90AB1には作用がないことを結果は示している。
アベナンスラミドLとは異なり、アベナンスラミドAは、同じ100μMの試験濃度で試験した場合、小HSPsの関連する上方調節をもたらさない、または明らかに非有効的方式でしか上方調節をもたらさない(HSPB2遺伝子発現のモジュレーションに対して5.0対1.9のRQ値)。
ケラチノサイトの遺伝子発現
ヒト新生児表皮ケラチノサイト(nHEK)を培養し、試験化合物で24時間処理し、その後、異なる遺伝子を有する別の特注遺伝子アレイを使用して実施例3に記載されている通り高速リアルタイムPCRを実施した。
ヒト新生児表皮ケラチノサイト(nHEK)を培養し、試験化合物で24時間処理し、その後、異なる遺伝子を有する別の特注遺伝子アレイを使用して実施例3に記載されている通り高速リアルタイムPCRを実施した。
100μMにおいてアベナンスラミドLは、BLVRBおよびCD44を上方調節する一方、アベナンスラミドAは同じ試験濃度でいかなる作用もないことを結果が示している。
ラジカルスカベンジング活性(ABTSアッセイ)
ABTSアッセイの助けを借りて、Avn LおよびAvn Aの抗酸化能を評価し、比較した。
過硫酸カリウムを使用して、2,2’-アジノ-ビス-(3-エチルベンゾチアゾリン-6-スルホン酸)(ABTS)を青色-緑色のラジカルカチオンABTS●+に変換した。[6]-パラドールおよびαトコフェロールの添加を介して、ラジカルカチオンを還元し、734nmにおける吸収により測光法で決定された通り、変色が観察された。試験物質におけるラジカル形成の阻害を以下の式で計算する:
(式中、
A試験物質とは、[6]-パラドールおよびαトコフェロールを含む試験物質を有するウェル内での吸収である
A対照とは、試験物質を含まないウェル内での吸収である)。
(式中、
A試験物質とは、[6]-パラドールおよびαトコフェロールを含む試験物質を有するウェル内での吸収である
A対照とは、試験物質を含まないウェル内での吸収である)。
試験した試料の一連の希釈物におけるラジカル形成[%]の阻害から、IC50に対する値(ラジカル形成が50%阻害される濃度)を計算した。結果は表7に示されている。
Avn Lは、Avn Aとほとんど同じ濃度でほとんど同じ抗酸化活性を有することを結果が明確に示している。
細胞の抗酸化活性(DCF-DAアッセイ)
主要なヒト皮膚線維芽細胞を、96ウェルマイクロタイタープレート内に、0.5x104細胞/ウェルの濃度で播種した。培養は、10%胎児の子牛血清を豊富に含むDMEM中で、37℃で、5%CO2で行った。コンフルエンスは、その試験物質とのインキュベーションが開始した時点で70%周辺であると予想された。試験物質を500μMの濃度で細胞に適用した。24時間のインキュベーション後、DAPI(1:1000)を含む100μLのH2DCF-DA-溶液(10μM)をすべての試料(バックグランド-対照は除く)に加え、1時間インキュベートして、H2DCF-DAを細胞エステラーゼにより脱エステル化した。それによって生成したH2DCFを細胞内側にトラップした。インキュベーション後、細胞を洗浄し、酸化促進剤での検証を設定した(1mM、1時間)。生成した蛍光をλex504nm;λem524nmで読み取った。ROS(反応性酸素種)レベルの増加が蛍光量の増加をもたらした。
略語は以下の意味を有する:
・RFU試験物質:
試験物質を有し、細胞を有するウェルの相対蛍光単位
・RFU対照:
試験物質を有さないが、細胞を有するウェルの相対蛍光単位
・細胞なしのRFU:
試験物質なし、細胞なしのウェルの相対蛍光単位(ブランク)
・RFU試験物質:
試験物質を有し、細胞を有するウェルの相対蛍光単位
・RFU対照:
試験物質を有さないが、細胞を有するウェルの相対蛍光単位
・細胞なしのRFU:
試験物質なし、細胞なしのウェルの相対蛍光単位(ブランク)
細胞系内において、アベナンスラミドLは、同じ試験濃度500μMにおいてアベナンスラミドAより高い抗酸化活性を示すことを結果が明確に示している。
相乗作用に対するNK1受容体阻害実験
別の実験では、潜在的相乗作用を調べるために、実施例1に記載されているような放射リガンド結合アッセイにおいて、アベナンスラミドLと別のアベナンスラミドの組合せの阻害活性を、両物質の単独での阻害活性と比較して評価した。
このテキストと関連して、相乗的作用とは、相乗効果を示す化合物の相加作用を超えて増加する作用を意味すると理解されたい。Kull(D.C.Steinberg、Cosmetics&Toiletries、2000、115巻(11号)、59~62号、およびF.C.Kullら、Applied Microbiology、1961、9巻、538~541ページ)によると、これは相乗効果指数(SI)値により記録することができる。両方の構成成分が作用の相乗的増加を示す物質の組合せ、および1つの構成成分のみが作用の相乗的増加を示し、他の構成成分は単に強化剤(ブースター)として作用するだけの物質の組合せは、相乗効果作用の所与の定義内に入る。
Avn LとAvn Aの組合せに対するタキキニンNK1受容体阻害に対する、Kullによる相乗効果指数(SI)値を以下の通り計算した:
Kullの方程式:SI=C×l/L+C×a/A
C=組合せの阻害
L=Avn Lの阻害
A=Avn Aの阻害
l=混合物中のAvn Lに対する比例因子=0.2
a=混合物中のAvn Aの比例因子=0.8
Kullの方程式:SI=C×l/L+C×a/A
C=組合せの阻害
L=Avn Lの阻害
A=Avn Aの阻害
l=混合物中のAvn Lに対する比例因子=0.2
a=混合物中のAvn Aの比例因子=0.8
実験はこの場合も同様にAvn Lの、Avn Aに対する優れた活性を裏付けている。
相乗効果作用の証拠は、SI値>1による。これは、組合せの阻害は、2種のAvns単独の場合の比例による個々の寄与率よりも強いからである。
2.546のSIは、Avn LおよびAvn Aが相乗的に増加した抑制作用を示すことを明確に示している。活性化合物の相乗的組合せは、全体的に活性の低い化合物が特定の作用を達成するために必要とされるという利点を有する。
異なる抽出剤を用いた粉砕されていないハダカエンバク(Avena nuda)穀粒の抽出
100gのハダカエンバク穀粒(Bohlenser Muehleから購入し、ドイツにて栽培、品種Oliver)を以下の表(w/w)に付与された300gの抽出剤を用いて、55℃で2時間撹拌しながら抽出した。混合物を室温に冷却し、穀粒を遠心分離および濾過により抽出液から分離した。抽出した穀粒を、第2の部分の300gの抽出剤で、再度55℃で2時間抽出し、抽出液を、上に記載されているように穀粒から分離した。2つの抽出液を合わせ、エバポレーターを使用することにより、抽出溶媒を真空下で除去し、得た乾燥抽出物を計量して、抽出収率を決定した。アセトニトリル/水/0.1%ギ酸勾配を使用して、ODS-AQカラム(YMC)上、330nmでHPLCにより、乾燥抽出物中のAvnsを定量化した。
製剤例
製剤例1~11において、以下の2種の香油PFO1およびPFO2をそれぞれ香料(DPG=ジプロピレングリコール)として使用した。
アベナンスラミドLの合成
実験手順:
4-ブロモクロトン酸メチル(15.57ml、132.4mmol、1.0当量)および亜リン酸トリエチル(22.70ml、132.4mmol、1.0当量)を丸底フラスコに加え、4時間撹拌しながら加熱還流した。次いで、RMを室温に冷却した。TLC分析(Hex:EtOAc、1:1)は出発材料の消費および所望の生成物の形成を確認した。
4-ブロモクロトン酸メチル(15.57ml、132.4mmol、1.0当量)および亜リン酸トリエチル(22.70ml、132.4mmol、1.0当量)を丸底フラスコに加え、4時間撹拌しながら加熱還流した。次いで、RMを室温に冷却した。TLC分析(Hex:EtOAc、1:1)は出発材料の消費および所望の生成物の形成を確認した。
後処理:
いかなる追加の後処理も実施しなかった。
いかなる追加の後処理も実施しなかった。
精製:
反応混合物をシリカに注入し、Hex:EtOAc(20~100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を濃縮乾燥させて、21.7g(68%)のメチル(2E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を生成した。
反応混合物をシリカに注入し、Hex:EtOAc(20~100%)で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製した。純粋な生成物を濃縮乾燥させて、21.7g(68%)のメチル(2E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を生成した。
図1は(3)の1H NMRスペクトルを示している、CDCl3, 300 MHz. 6.98 - 6.85 (m, 1H), 5.99 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 8 Hz, 4H), 3.77 (s, 3H), 2.77 (dd, J = 24 Hz, 8 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 8 Hz, 3H).
実験手順:
メチル(2E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エノエート(5.7g、24.17mmol、1.0当量)の乾燥THF中溶液を、アルゴン大気下で低温反応器内に配置された乾燥THF中NaH(4.021g、100.57mmol、4.16当量)を含有する3口丸底フラスコに滴下添加した。混合物を-50℃で0.5時間撹拌し、その後酢酸4-ホルミルフェニル(3.294g、20.06mmol、0.83当量)の乾燥THF中溶液を滴下添加した。反応温度を0℃に上昇させ、混合物をもう2時間撹拌した。
メチル(2E)-4-(ジエトキシホスホリル)ブタ-2-エノエート(5.7g、24.17mmol、1.0当量)の乾燥THF中溶液を、アルゴン大気下で低温反応器内に配置された乾燥THF中NaH(4.021g、100.57mmol、4.16当量)を含有する3口丸底フラスコに滴下添加した。混合物を-50℃で0.5時間撹拌し、その後酢酸4-ホルミルフェニル(3.294g、20.06mmol、0.83当量)の乾燥THF中溶液を滴下添加した。反応温度を0℃に上昇させ、混合物をもう2時間撹拌した。
後処理:
反応混合物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、これに続いてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾燥させた。
反応混合物をNH4Cl飽和溶液でクエンチし、これに続いてEtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾燥させた。
精製:
粗生成物(1容量)をMeOH(10容量)で粉砕した。沈殿物が形成され、フィルター漏斗で濾過し、アベナルミック酸メチルエステル(3.17g、77%)(5)を生成した。
粗生成物(1容量)をMeOH(10容量)で粉砕した。沈殿物が形成され、フィルター漏斗で濾過し、アベナルミック酸メチルエステル(3.17g、77%)(5)を生成した。
図2は(5)の1H NMRスペクトルを示しているCDCl3, 300 MHz. 7.82 - 7.41 (m, 4H), 6.99 - 6.72 (m, 3H), 5.97 (d, J = 15 Hz, 1H), 5.10 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H).
実験手順:
メチル(2E,4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエノエート(4.14g、20.27mmol、1.0当量)をMeOH(165.6g、40.0容量)に溶解し、次いで1M NaOH(165.6g、40.0容量)を加えた。反応物を終夜室温で撹拌した。
メチル(2E,4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエノエート(4.14g、20.27mmol、1.0当量)をMeOH(165.6g、40.0容量)に溶解し、次いで1M NaOH(165.6g、40.0容量)を加えた。反応物を終夜室温で撹拌した。
後処理:
MeOHを蒸発させた。粗生成物を1M HClで酸性化し、EtOAcを使用して抽出を実施した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾燥させて、アベナルミック酸を生成した(3.8g、99%Avn Ac)。
MeOHを蒸発させた。粗生成物を1M HClで酸性化し、EtOAcを使用して抽出を実施した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮乾燥させて、アベナルミック酸を生成した(3.8g、99%Avn Ac)。
図3は、アベナルミック酸(Avn Ac)の1H NMRスペクトルを示しているDMSO-d6, 400 MHz. 12.10 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.31 (dd, J =15.2, 10.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 15.5, 10.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 2H), 5.90 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 1.23 (s, 1H).
図4はアベナルミック酸(Avn Ac)の13C NMRスペクトルを示しているDMSO-d6, 101 MHz. 167.62, 158.42, 144.92, 140.16, 128.77, 126.98, 123.19, 120.06, 115.60, 40.09, 40.03, 39.82, 39.62, 39.41, 39.20, 38.99, 38.78.
図5は、Gemini-NX3μMC18(4.6×50mm)、カラム勾配流速0.5ml/分、0分→2分を使用し、95%水/5%MeCN;2分→9.5分、線型勾配95~20%水および5%~80%MeCNを使用し、次いでこれを1分間保持する、各溶媒のモディファイヤーギ酸0.1%による、m/z-1=188.8に対するアベナルミック酸のLCMSスペクトルを示している。
実験手順1:
(2E,4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸(0.1g、0.53mmol、1.0当量)、COMU(0.27g、0.63mmol、1.1当量)およびDIPEA(0.41g、3.17mmol、6.0当量)をDMF(5ml)に溶解した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(0.08g、0.53mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。LCMS分析は出発材料の消費および新規生成物の形成を確認した。
(2E,4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸(0.1g、0.53mmol、1.0当量)、COMU(0.27g、0.63mmol、1.1当量)およびDIPEA(0.41g、3.17mmol、6.0当量)をDMF(5ml)に溶解した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(0.08g、0.53mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。LCMS分析は出発材料の消費および新規生成物の形成を確認した。
または代わりに:
実験手順2(こちらが好ましい):
(2E,4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸(1.55g、8.15mmol、1.0当量)、HOBt(1.21g、8.96mmol、1.1当量)、EDC HCl(1.71g、8.96mmol、1.1当量)およびDIPEA(7.11ml、40.75mmol、5.0当量)をDMF(38.75ml)に溶解した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(1.24g、8.15mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。LCMS分析により、出発材料の消費および新規生成物の形成を確認した。
(2E,4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエン酸(1.55g、8.15mmol、1.0当量)、HOBt(1.21g、8.96mmol、1.1当量)、EDC HCl(1.71g、8.96mmol、1.1当量)およびDIPEA(7.11ml、40.75mmol、5.0当量)をDMF(38.75ml)に溶解した。反応混合物を10分間撹拌し、次いで2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(1.24g、8.15mmol、1.0当量)を加えた。反応混合物を終夜室温で撹拌した。LCMS分析により、出発材料の消費および新規生成物の形成を確認した。
後処理:
EtOAcを反応混合物に加え、混合物を1M HCL(5×100ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾燥させた。
EtOAcを反応混合物に加え、混合物を1M HCL(5×100ml)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮乾燥させた。
精製:
再結晶化(水/メタノール)を介して、または分取HPLC Gemini-NX5μM C18(250×21.2mm)上で、カラム勾配流速20ml/分を使用し、0.1%ギ酸をモディファイヤーとして有する水およびアセトニトリルを使用して、粗生成物を精製した。67%水、0分→15分、50%水;15分→16分、5%水;4分間保持し、250mg(12%)のアベナンスラミドLを生成した。
再結晶化(水/メタノール)を介して、または分取HPLC Gemini-NX5μM C18(250×21.2mm)上で、カラム勾配流速20ml/分を使用し、0.1%ギ酸をモディファイヤーとして有する水およびアセトニトリルを使用して、粗生成物を精製した。67%水、0分→15分、50%水;15分→16分、5%水;4分間保持し、250mg(12%)のアベナンスラミドLを生成した。
図6はアベナンスラミドLの1H NMRスペクトルを示している、DMSO-d6, 400 MHz. 10.92 (s, 0H), 9.78 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 2H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 14.9, 7.3, 3.0 Hz, 1H), 7.01(dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.20 (d, J = 14.8 Hz, 1H).
図7はアベナンスラミドLの13C NMRスペクトルを示している、DMSO-d6, 101 MHz. 169.18, 163.32, 158.25, 152.35, 141.45, 139.32, 132.87, 128.63,127.20, 123.70, 123.40, 121.99, 120.78, 118.13, 116.43, 115.59, 40.09, 40.04, 39.83, 39.62, 39.42, 39.21,39.00, 38.79, 0.00.
図8はアベナンスラミドLのLCMSスペクトルを示している(m/z-1=324.01)。
Claims (18)
- ニューロキニン-1受容体NK1Rのアンタゴニストとしての、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用。
- 小熱ショックタンパク質(sHSP)の発現を誘発するための、またはCD44の発現を誘発するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用。
- 小熱ショックタンパク質(sHSP)が、sHSP27(HSPB1、HSPB2、HSPB3)およびαB-クリスタリン(CRYAB/HSPB5)からなる群から選択される、請求項2に記載の使用。
- 抗酸化薬剤としての、またはBLVRBの発現を誘発するための、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用。
- スキンケア、ヘアケアもしくはネイルケアのための化粧品としての、ならびに/または敏感肌、毛髪もしくは爪、皮膚刺激、皮膚発赤、膨疹、掻痒症(痒み)、皮膚の老化、しわの形成、皮膚体積の減少、肌の弾力の喪失、色素斑、色素異常、乾燥肌、すなわち皮膚の保湿を必要とする乾燥肌の予防および/もしくは処置における使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載のアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物の使用。
- 医薬としての使用のための、請求項1から4のいずれか一項に記載のアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物。
- 皮膚疾患または角質疾患、特にバリアに関連した、炎症性、免疫アレルギー性、アテローム生成性、乾燥性または過剰増殖性構成成分を有する皮膚疾患または角質疾患の予防および/または処置における使用のための、請求項6に記載のアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物。
- 皮膚疾患が、湿疹、乾癬、脂漏症、皮膚炎、紅斑、掻痒症(痒み)、耳炎、乾燥症、炎症、刺激、線維症、扁平苔癬、ばら色粃糠疹、癜風、自己免疫性の水疱性疾患、じんま疹様、アンジオダーマルおよびアレルギー性皮膚反応、ならびに創傷治癒からなる群から選択される、請求項7に記載のアベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物。
- 食品、栄養補助食品、化粧品、医薬または獣医用調製物を調製するための、請求項1から4のいずれか一項に記載のアベナンスラミドLまたはエンバク抽出物のアベナンスラミドLの使用。
- エンバク抽出物が、Avena属の植物由来の、特にエンバク種Avena sativaもしくはAvena nuda由来の抽出物であり、および/または抽出物が水性アルコール性または水性アセトン性の抽出物である、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用。
- アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物が、アベナンスラミドL以外の少なくとも1種の自然発生の類似体アベナンスラミド、特にアベナンスラミドA、B、C、G、H、KおよびR、ならびに/もしくはこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも1種の自然発生の類似体アベナンスラミドと組み合わせて使用され、ならびに/またはアベナンスラミドLもしくはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物が、少なくとも1種の非自然発生の類似体アベナンスラミドと組み合わせて使用される、請求項1から10のいずれか一項に記載の使用。
- アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物が、
- 抗炎症性、抗細菌性もしくは抗真菌性物質、および/または
- 発赤緩和作用もしくは痒み緩和作用を有する物質、および/または
- 皮膚軟化剤、および/または
- 保湿調整剤、および/または
- 清涼化剤
と組み合わせて使用される、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用。 - アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物が、抗酸化剤、防腐剤、(金属)キレート剤、浸透促進剤および/またはこれらの混合物からなる群から選択される賦形剤と組み合わせて使用される、請求項1から12のいずれか一項に記載の使用。
- 化粧品または薬学的調製物が、局所的に、特に液剤、チンキ剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、スプレー剤またはシャンプー剤の形態で使用される、請求項5から13のいずれか一項に記載の使用。
- 食品、栄養補助食品、化粧品、医薬または獣医用調製物が、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物を、調製物の総重量に対して、0.0001~10重量%の量で含む、請求項5から14のいずれか一項に記載の使用。
- ニューロキニン-1受容体NK1Rのアンタゴニストとしての、アベナンスラミドLまたはアベナンスラミドLを含むエンバク抽出物。
- (a)亜リン酸トリエチル(1)および4-ブロモクロトン酸メチル(2)を反応させて、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を形成するステップ、
(b)HWE反応で、メチル(2E)-4-(ジエチルホスホリル)ブタ-2-エノエート(3)を酢酸4-ホルミルフェニル(4)と反応させて、メチル(2E、4E)-5-(4-ヒドロキシフェニル)ペンタ-2,4-ジエノエート(5)を形成するステップ、
(c)水酸化ナトリウム溶液を使用して、アベナルミック酸メチルエステル(5)を脱保護して、アベナルミック酸(Avn Ac)を生成するステップ、ならびに
(d)カップリング試薬を使用し、任意の保護基を使用せずに、アベナルミック酸(Avn Ac)を2-アミノ-5-ヒドロキシ安息香酸(6)と反応させて、アベナンスラミドL(Avn L)を生成するステップ
を含む、アベナルミック酸および/またはアベナンスラミドLを調製するための方法。 - ステップ(b)が-78℃~0℃の温度、特に-50℃~0℃の温度で実施される、請求項17に記載の方法。
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