WO2017159964A1 - 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

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hearing loss
avenanthramid
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treatment
prevention
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조형호
김형석
이성수
이유영
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전남대학교산학협력단
전남대학교병원
대한민국(농촌진흥청장)
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of deafness comprising oat extract as an active ingredient. More specifically, the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of deafness comprising oat extract, for example avenanthramid or derivatives thereof as an active ingredient.
  • Hearing loss refers to abnormalities in hearing due to various causes, a condition in which hearing is degraded or lost.
  • the ear consists of the outer ear (from the ear canal to the tympanic membrane), the middle ear (from the tympanic membrane to the entrance to the cochlea) and the inner ear (inside the snail tube).
  • Hearing loss is divided into deafness due to external and middle ear disorders (negative deafness) and deafness due to inner ear and hearing impairment (sensational hearing loss).
  • Hearing loss due to hearing impairment is often not recovered even if the disorder is treated, causing great inconvenience to patients.
  • the hearing loss caused by the inner ear and hearing system disorders may be classified into senile hearing loss, pediatric hearing loss, Méimba's disease, sudden hearing loss, noise-induced hearing loss, toxic hearing loss, and the like. Hearing loss is the most common.
  • Noise-induced hearing loss (acoustic trauma) is very similar to toxic hearing loss in the form of hearing loss or cochlear lesions. Noise-induced hearing loss occurs when auditory cells are subjected to oxidative stress upon exposure to strong noise, resulting in the production of reactive oxygen species (ROS), which induce apoptosis of the cells. Since the degree of damage of cells after exposure to strong noise depends on the antioxidant status of the cells, the extent of damage can be reduced by enhancing and maintaining the antioxidant status. However, there is no drug yet developed to prevent or treat noise-induced hearing loss.
  • ROS reactive oxygen species
  • Toxicity Hearing loss is a side effect caused by the use of a toxic drug, and aminoglycoside antibiotics and some anticancer agents are known to cause toxic effects.
  • Aminoglycoside antibiotics include streptomycin, kanamycin, gentamycin, neomycin, aomycin, atomycin, tobramycin, netilmicin, and dibecaine. Dibekacin, sisomycin, and ribodomycin.
  • Aminoglycoside antibiotics are mainly used for Gram-negative bacterial infections, tuberculosis, and deep infections that do not respond well to common antibiotics. Aminoglycoside antibiotics have toxic side effects on prolonged or, in some cases, short-term administration.
  • Aminoglycoside antibiotics exhibit antimicrobial activity by binding to bacterial 30s ribosomal subunits and inhibiting protein synthesis. Hair cells and sensory hair cells die (apoptosis). The mechanism of death is known to be due to reactive oxygen species (ROS) formed by the aminoglycoside antibiotics and the Ca ++ complex.
  • ROS reactive oxygen species
  • a substance capable of effectively inhibiting the production of reactive oxygen species may be a candidate substance exhibiting a prophylactic or therapeutic effect of toxic toxicity.
  • the present inventors have made efforts to develop a pharmaceutical composition for preventing or treating hearing loss using natural products. As a result, the present inventors have confirmed that the oat extract may function effectively in the gentamicin oto-toxicity model. The invention was completed.
  • Oat is believed to have spread from eastern to central Europe with barley around 5000 BC and is a plant that has been used for more than 800 years in Europe for nutritional and medical purposes.
  • Oat is a monocotyledonous plant of the rice family of rice plants. Two year old is an cultivated crop, also known as ointment. There are about 70 species, but only a few of them are grown, mainly Wild oat ( Avena sativa L.) species. The height is about 90cm, the leaves are 15 ⁇ 30cm long, the butterfly 6 ⁇ 12mm, the leaf is flat, the leaf is long and the leaf lobe is short and finely divided.
  • a glume has no ridges, many veins, and flanks. The fruit is wrapped inside and outside, with hairs and grooves on one side. Fruits are made from oatmeal and are used as alcohol, sweets and livestock feed. Ingredients of the oats include beta-carotene, beta-glucan, vitamin C, niacin, riboflavin, thiamin, retinol, dietary fiber, avenanthhramide, and avenanthramid as an antioxidant. It is known to inhibit free radicals.
  • the avenanthramides may be classified as avenanthramid-A, avenanthramid-B, avenanthramid-C, avenanthramid-O, or avenanthramid-P.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of hearing loss containing oat extract as an active ingredient.
  • the oat extract is characterized in that the avenanthramid or a derivative thereof.
  • the avenanthramides may include, for example, avenanthramide-A, avenanthramide-B, avenanthramide-C, avenanthramide-O, or avenanthramide-P.
  • the oat extract may be included at least 0.5 ⁇ M.
  • the hearing loss is deafness due to noise (“noise hearing loss”) or deafness due to administration of an ototoxicity drug (“detoxifying hearing loss”).
  • the toxic drugs include aminoglycoside antibiotics and anticancer agents, preferably, streptomycin, kanamycin, gentamicin, neomycin, neomycin, subamic Mikacin, tobramycin, netilmicin, dibekacin, sibemycin, sisomycin, livodomycin, and cisplatin and carboplatin It may be one or more selected from the group consisting of.
  • Embodiments of the present invention disclose the effect of the pharmaceutical compositions of the present invention on ditoxic hearing loss due to the representative toxic drug gentamycin.
  • the aforementioned drugs cause toxic hearing loss through a mechanism similar to gentamicin, that is, by generating reactive cell tumors (ROS) to induce apoptosis
  • ROS reactive cell tumors
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be gentamicin other than gentamicin. It will be appreciated that the same effect would be expected for detoxifying hearing loss caused by toxic drugs.
  • noise-induced hearing loss also has the same mechanism as that of toxic hearing loss, it will be appreciated that the pharmaceutical composition of the present invention will have the same effect on noise-induced hearing loss.
  • the pharmaceutical composition may be formulated into a pharmaceutical preparation suitable for enteral transfusion, that is, oral administration.
  • the formulations may be in the form of tablets, effervescent tablets, granules or capsules.
  • the pharmaceutical preparation is preferably in unit dosage form, wherein each dosage form contains a predetermined amount of oat extract, for example avenanthramid, in addition to appropriate diluents, carriers or according to conventional pharmaceutical methods. Other excipients may be selected and mixed together to formulate.
  • tablets may contain conventional granulating agents, diluents, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers, colorants, light-shielding agents, sweetening agents, and seasonings in addition to active fillers.
  • other formulation techniques may be used, such as the preparation of layered tablets when the stability is poor due to drug interactions.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating hearing loss according to the present invention may be used. Is characterized by reducing the occurrence of ROS by more than 20%.
  • the present invention is to provide an antibiotic composition with improved detoxicity hearing loss comprising avenanthramides or derivatives thereof, and aminoglucoside antibiotics as an active ingredient.
  • the present invention aims to provide an anticancer composition having improved hearing loss comprising avenanthramid or derivatives thereof, and an antitoxic anticancer agent as an active ingredient.
  • Avenanthramid an oat extract according to the present invention, has an effect on the hair cells, spiral ganglion cells, and angiogenesis cells of the cochlea and inhibits the hearing loss process, and thus can be usefully used for the prevention or treatment of hearing loss.
  • the oat extract according to the present invention is a natural product having stability without cytotoxicity, so the composition of the present invention comprising it as an active ingredient has a safe advantage even for long-term use without side effects to the human body.
  • Figure 1 shows the increase rate of DCF fluorescence intensity of deafness model cells by gentamicin and avenanthramid according to Example 1-2.
  • Figure 2 shows the ROS generation amount of deafness model cells by gentamicin and avenanthramid according to Example 1-2.
  • Figure 3 shows the increase rate of DCF fluorescence intensity of deafness model cells according to the treatment time of avenanthramid-C according to Example 1-3.
  • Figure 4 shows the increase rate of the DCF fluorescence intensity of the deafness model cells according to the avenanthramid-C throughput according to Example 1-4.
  • Figure 6 shows the increase rate of the DCF fluorescence intensity of deafness model cells according to the beta-glucan throughput according to Comparative Example 1.
  • Figure 7 shows the results of the hearing threshold measurement in the hearing loss mouse model according to the treatment of avenanthramid according to Experimental Example 1.
  • Figure 8 shows the results of the hearing threshold measurement in the hearing loss mouse model according to the treatment of avenanthramid according to Experimental Example 1.
  • Figure 9 shows the results of hearing threshold measurement in the hearing loss mouse model according to the treatment of avenanthramid according to Experimental Example 1.
  • the present invention is to provide a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of deafness comprising oat extract as an active ingredient.
  • the oat extract is characterized in that the avenanthramid or a derivative thereof.
  • the avenanthramides may include, for example, avenanthramide-A, avenanthramide-B, avenanthramide-C, avenanthramide-O, or avenanthramide-P.
  • the oat extract may be included at least 0.5 ⁇ M.
  • the hearing loss is deafness due to noise (“noise hearing loss”) or deafness due to administration of an ototoxicity drug (“detoxifying hearing loss”). It is characterized by.
  • the present invention also provides an antibiotic composition with improved hearing loss comprising avenanthramides or derivatives thereof, and an aminoglucoside antibiotic as an active ingredient.
  • the present invention also provides an anti-cancer anti-cancer composition
  • an anti-cancer anti-cancer composition comprising avenanthramides or derivatives thereof, and an anti-toxic anticancer agent as an active ingredient.
  • DCF-DA assay was performed to investigate the effect of oat extract according to the present invention on hearing loss caused by free radicals.
  • gentamicin an aminoglycoside antibiotic known to form side effects that result in loss of hair cells by forming ROS exceeding the antioxidant defense ability of inner ear cells.
  • the HEI-OC1 cell line (House Ear Institute), known for endogenous cell experiments, contains 10% fetal bovine serum and 25 U / mL interferon-gamma, but without antibiotics and contains high concentrations (25 mM) of glucose (Dulbecco's Modified) Eagle medium). In this experiment, HEI-OC1 cells were always cultured under non-permissive conditions of 37 ° C and 5% CO 2 , and differentiated and vigorously metabolized.
  • ROS development was observed to determine whether deafness model cells were affected by gentamicin and avenanthramid treatment.
  • Cells were aliquoted into 4 ⁇ 10 5 cells / well in 6 well plates, and treated with avenanthramid-C at 0 ⁇ M, 0.5 ⁇ M, and 1 ⁇ M, respectively, and incubated at 37 ° C. and 5% CO 2 for 24 hours.
  • gentamicin was treated in combination as shown in Table 1 each 0 ⁇ M, 2 ⁇ M, 3 ⁇ M, 4 ⁇ M and then incubated for 24 hours at 37 °C, 5% CO 2 conditions.
  • DCF-DA (6-carboxy-2 ', 7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate) test, which is commonly used in the industry, was applied. After treatment and incubation with avenanthramid and gentamicin as above, the medium was removed, and then 10 ⁇ M DCF-DA (6-carboxy-2 ', 7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate, Sigma) diluted with PBS buffer was added thereto for 30 minutes. Incubated. After washing twice with PBS buffer, cells were separated from the culture dish with 0.05% Trypsin / EDTA.
  • the cells were then passed through a 40 ⁇ m filter paper to homogenize the cells and subjected to fluorescence analysis with a flow cytometer (FACSCalibur TM , BD bioscience) (excitation: 488 nm; output: 519 nm).
  • FACSCalibur TM flow cytometer
  • the increase rate of the DCF fluorescence intensity was measured, and the results are shown in Table 1 below and FIG. 1.
  • Cells were aliquoted at 4 ⁇ 10 5 cells / well in 6 well plates, and treated with avenanthramid-C at 0 ⁇ M and 0.5 ⁇ M, respectively, for 24 hours at 37 ° C. and 5% CO 2 , followed by gentamicin. After treatment with 0 ⁇ M, 3 ⁇ M each in combination as shown in Table 3 and then incubated for 3, 12 and 24 hours at 37 °C, 5% CO 2 conditions, respectively. After incubation, the DCF-DA test was performed as in Example 1-2, and the results are shown in Table 3 and FIG. 3 below.
  • Ascorbic acid was treated in an amount of 0.1 ⁇ g / ml to 2 ⁇ g / ml 24 hours prior to administration of gentamycin (4 ⁇ M) in the cochlear cell line (HEI-OC1) using the same method as in the above example. After a time DCF-DA test was performed according to the content of ascorbic acid. The results are shown in FIG.
  • beta-glucan was treated in an amount of 0.1 ⁇ g / ml to 2 ⁇ g / ml 24 hours prior to administration of gentamycin (4 ⁇ M) in the cochlear cell line (HEI-OC1) and treated with gentamicin 24 hours.
  • the DCF-DA test was then performed according to the content of ascorbic acid. The results are shown in FIG.
  • Auditory brainstem response (ABR) measurement is a method of evaluating the response to sound by measuring the electrical energy when the sound stimulus is transmitted as an electrical signal from the auditory nerve.
  • ABR Auditory brainstem response
  • Hearing threshold refers to the minimum sensory point of audible sound. On the average mouse, even the smallest sound of 20-30 dB is observed.
  • mice to be administered avenanthramid and untreated control mice were divided into four groups of 8 rats each. Noise was exposed for 6 hours with 90 dB 8 KHz pure sound, and 10 ⁇ g / kg of avenanthramid was intraperitoneally administered 6 hours and 24 hours before noise exposure.
  • the stimulus sound was evaluated as a wide-band stimulus click sound, which was gradually lowered from 90 dB to 5 dB, and the threshold value was the smallest sound.
  • the hearing threshold measurement experiment was conducted in the same manner as above to determine the hearing preservation effect of avenanthramid by measuring the hearing threshold with 4 kHz, 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz, and 32 kHz tone burst (TB) stimulus. Was performed. The results are shown in FIG.
  • the treatment with avenanthramid was found to be lower than the threshold when exposed to noise without the treatment of avenanthramid.
  • treatment with avenanthramid 24 hours before noise exposure showed a threshold similar to that of control, indicating no hearing damage (FIG. 7A).
  • the hearing thresholds were measured with 4 kHz, 8 kHz, and 16 kHz TB stimulus.
  • the avenanthramid-treated group showed a higher hearing preservation effect. Nanstramide was confirmed to be effective in the prevention of noise-induced hearing loss (Fig. 7b).
  • the treatment with avenanthramid was found to be lower than the threshold value 20 dB or more compared to the case of exposure to noise without the treatment of avenanthramid (Fig. 8a).
  • the hearing thresholds were measured with 4 kHz, 8 kHz, and 16 kHz TB stimulus.
  • the avenanthramid-treated group showed a higher hearing preservation effect. Nanstramide was confirmed to be effective in the prevention of noise-induced hearing loss (Fig. 8b).
  • the noise was exposed to 95 dB 8 KHz pure sound for 6 hours, and 10 ⁇ g / kg of avenanthramid was injected intraperitoneally in the mouse 24 hours and 12 hours before the noise exposure. Two weeks after the induction test was performed, and the results are shown in FIG. 9.
  • the treatment with avenanthramid was found to be lower than the threshold value of more than 40 dB compared to the case of exposure to noise without the treatment of avenanthramid.
  • the treatment with avenanthramid shows a threshold result almost the same as that of the control, which means that hearing loss does not appear (FIG. 9A).
  • the hearing thresholds were measured with 4 kHz, 8 kHz, and 16 kHz TB stimulus. As a result of the click stimulus, the avenanthramid-treated group showed a higher hearing preservation effect. Nanstramide was confirmed to be effective in the prevention of noise-induced hearing loss (Fig. 9b).

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Abstract

본 발명은 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 귀리 추출물로서 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 귀리 추출물, 예를 들면 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
난청이란 여러 원인으로 인하여 청각에 이상이 오는 것으로, 청각이 저하 또는 상실된 상태를 말한다. 귀는 외이(귓바퀴에서 고막까지), 중이(고막에서 달팽이관 입구까지) 및 내이(달팽이관 내부)로 이루어져 있으며, 이 중 어느 한 곳이라도 문제가 발생하면 난청이 야기된다. 난청은 외이와 중이 장애로 인한 난청(전음성 난청) 및 내이와 청신경계 장애로 인한 난청(감각 신경성 난청)으로 구분되는데, 외이 및 중이 장애로 인한 난청은 상기 장애가 치료되면 난청도 회복되나 내이 및 청신경계 장애로 인한 난청은 상기 장애가 치료되더라도 회복되지 않는 경우가 많아 환자들에게 큰 불편을 초래한다.
상기 내이 및 청신경계 장애로 인한 난청은 노인성 난청, 소아 난청, 메니에르 병, 돌발성 난청, 소음성 난청, 이독성 난청 등으로 구분될 수 있는데, 그 중 소음과 약물로 인한 소음성 난청 및 이독성 난청이 가장 흔하다.
소음성 난청(noise-induced hearing loss; acoustic trauma)은 청력소실이나 와우 병변의 형태에 있어서 이독성 난청과 매우 비슷하다. 소음성 난청은 강한 소음에 노출되면서 청각 세포가 산화적 스트레스를 받아 결국 반응성 산소종(reactive oxygen species; ROS)이 생성되고, 상기 생성된 ROS가 세포의 세포사멸(apoptosis)을 유도함으로써 발생한다. 강한 소음에 노출된 후 세포의 손상 정도는 세포들의 항산화 상태에 의해 좌우되므로, 항산화 상태를 증진시키고 유지함으로써 손상의 정도를 줄일 수 있다. 하지만, 아직까지 소음성 난청을 예방하거나 치료할 수 있는 약물을 개발되어 있지 않은 실정이다.
이독성 난청은 이독성 약물의 사용으로 인해 발생하는 부작용으로서, 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 항생제 및 일부 항암제 등이 이독성을 유발하는 것으로 알려져 있다. 아미노글리코사이드 항생제에는 스트렙토마이신(streptomycin), 카나마이신(kanamycin), 겐타마이신 (gentamicin), 네오마이신(neomycin), 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신(netilmicin), 디베카신(dibekacin), 시소마이신(sisomycin), 리보도마이신(livodomycin) 등이 있다. 아미노글리코사이드 항생제는 일반 항생제에 잘 반응하지 않는 그람 음성균 감염, 결핵, 심부감염 등에 주로 사용된다. 아미노글리코사이드 항생제는 장기간 투여시, 또는 일부 경우 단기간 투여시 이독성 부작용을 나타낸다. 아미노글리코사이드 항생제는 박테리아 30s 리보솜 서브유닛에 결합하여 단백 합성을 억제함으로써 항균작용을 나타내며, 이러한 아미노글리코사이드 항생제가 와우각 세포(cochlear cell)에 지속적으로 노출되면 코르티(corti) 기관의 외유모세포(outer hair cell)와 유모세포(sensory hair cell)가 사멸(apoptosis)하게 된다. 사멸 기전은 아미노글리코사이드 항생제와 Ca++ 복합체가 형성하는 반응성 산소종(ROS)에 의한 것으로 알려져 있다.
전술한 바와 같이, 소음성 난청 및 이독성 난청은 소음 및 이독성 약물이 ROS를 생성시켜 세포사멸을 일으켜 발생하는 것으로 여겨진다. 따라서, 반응성 산소종의 생성을 효과적으로 억제할 수 있는 물질이 이독성의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 후보 물질이 될 수 있을 것이다.
선행특허문헌
대한민국 공개특허 제10-2013-0111038호
이에 본 발명자들은 천연물을 이용한 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 개발하기 위하여 노력해온 결과, 귀리 추출물이 겐타마이신성 내이-독성(Gentamicin oto-toxicity) 모델에서 유효하게 작용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서 사용된 용어 "귀리(Oat)"는 기원전 5000년경 보리와 함께 동부에서 중유럽으로 퍼진 것으로 추정되고 있으며, 유럽에서 영양학적, 의학적 목적으로 800년 이상 사용되고 있는 식물이다. 귀리는 벼목벼과의 외떡잎식물으로 두해살이 식용 재배작물이며 연맥이라고도 하며, 약 70여종이 있으나, 그 중 소수만 재배되고 있으며, 주로 Wild oat(Avena sativa L.)종이 재배되고 있다. 높이는 90㎝ 정도, 잎은 길이 15~30㎝, 나비 6~12㎜이고 편평하고 엽초가 길며 엽설은 짧고 잘게 갈라진다. 꽃은 5~6월에 피며 원추 꽃차례이고, 가지는 돌려나며 다시 갈라진다. 포영은 능선이 없으며 맥이 많고 양쪽으로 벌어진다. 영과는 내외영으로 싸이고 털이 있으며 한쪽에 홈이 파진다. 열매는 오트밀로 만들어 먹으며 알코올, 과자의 원료 및 가축의 사료로 쓰이고 있다. 상기 귀리의 성분으로는 베타-카로틴, 베타-글루칸, 비타민C, 니아아신, 리보플라빈, 티아민, 레티놀, 식이섬유, 아베난쓰라마이드(avenanthramide)등이 있으며, 그 중에서 아베난쓰라마이드는 항산화제로서 활성 산소를 저해하는 것으로 알려져 있다. 상기 아베난쓰라마이드는 아베난쓰라마이드-A, 아베난쓰라마이드-B, 아베난쓰라마이드-C, 아베난쓰라마이드-O, 또는아베난쓰라마이드-P로 분류될 수 있다.
일 측면에 따르면,
*본 발명은 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기 귀리 추출물은 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 한다. 상기 아베난쓰라마이드는 예를 들면, 아베난쓰라마이드-A, 아베난쓰라마이드-B, 아베난쓰라마이드-C, 아베난쓰라마이드-O 또는 아베난쓰라마이드-P를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 귀리 추출물은 0.5μM 이상 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 난청은 소음으로 인한 난청 ("소음성 난청") 또는 이독성(ototoxicity) 약물의 투여로 인한 난청("이독성 난청")인 것을 특징으로 한다. 예를 들면, 상기 이독성 약물은 아미노글리코사이드(aminoglycoside) 항생제 및 항암제를 포함하며, 바람직하게는, 스트렙토마이신(streptomycin), 카나마이신(kanamycin), 겐타마이신(gentamicin), 네오마이신(neomycin), 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신(netilmicin), 디베카신(dibekacin), 시소마이신(sisomycin), 리보도마이신(livodomycin), 및 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 실시예에는 대표적인 이독성 약물인 겐타마이신으로 인한 이독성 난청에 대한 본 발명의 약학적 조성물의 효과가 개시되어 있다. 하지만, 전술한 약물들이 겐타마이신과 유사한 기전을 통해, 즉 반응성 세포종(ROS)을 생성하여 세포사멸(apoptosis)을 유도함으로써 이독성 난청을 야기하므로, 당업자라면 본 발명의 약학적 조성물이 겐타마이신 이외의 이독성 약물로 인한 이독성 난청에도 동일한 효과를 나타낼 것임을 인식할 것이다. 또한, 소음성 난청 역시 이독성 난청과 동일한 기전을 가지므로, 본 발명의 약학적 조성물이 소음성 난청에도 동일한 효과를 나타낼 것임을 인식할 것이다.
본 발명에 따른 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약학적 조성물은 장 경유 투여, 즉 경구 투여에 적합한 약학적 제제로 제형화될 수 있다. 상기 제제는 정제, 발포정, 과립제 또는 캅셀제의 형태일 수 있다. 상기 약학적 제제는 단위투여 제형으로 되는 것이 바람직하며, 이때 각 투여제형은 소정량의 귀리 추출물, 예를 들면 아베난쓰라마이드를 함유시키는데, 이 밖에도 통상적인 약제학적 방법에 따라 적당한 희석제, 담체 또는 기타 부형제를 선택하여 함께 혼합시켜 제형화할 수 있다. 예를 들어, 정제는 활성충전제 외에 통상의 과립화제, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 안정화제, 착색제, 차광제, 감미제 및 조미제를 함유할 수도 있다. 또한, 약물간 상호작용에 의해 안정성이 좋지 않은 경우 층을 분리한 정제를 제조하는 등 다른 제제화 기법을 사용할 수도 있다.본 발명에 따른 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 ROS 발생을 20% 이상 감소시키는 것을 특징으로 한다.
다른 측면에 따르면, 본 발명은 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체, 및 아미노글루코사이드 항생제를 유효성분으로 포함하는 이독성 난청이 개선된 항생 조성물을 제공하고자 한다.
또 다른 측면에 따르면,
본 발명은 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체, 및 이독성 항암제를 유효성분으로 포함하는 이독성 난청이 개선된 항암용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명에 따른 귀리 추출물인 아베난쓰라마이드는 달팽이관의 유모세포, 나선신경절세포, 혈관조세포에 미치는 영향 및 난청발생 과정을 억제하는 효과가 있는 바, 난청의 예방 또는 치료에 유용하게 이용될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 귀리 추출물은 천연물로서 세포독성 없이 안정성을 가지므로 이를 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 인체에 부작용이 없이 장기적 사용에도 안전한 이점을 가진다.
도 1은 실시예 1-2에 따른 겐타마이신 및 아베난쓰라마이드에 의한 난청모델세포의 DCF 형광강도의 증가율을 나타낸다.
도 2는 실시예 1-2에 따른 겐타마이신 및 아베난쓰라마이드에 의한 난청모델세포의 ROS 발생량을 나타낸다.
도 3은 실시예 1-3에 따른 아베난쓰라마이드-C 처리시간에 따른 난청모델세포의 DCF 형광강도의 증가율을 나타낸다.
도 4는 실시예 1-4에 따른 아베난쓰라마이드-C 처리량에 따른 난청모델세포의 DCF 형광강도의 증가율을 나타낸다.
도 5는 비교예 1에 따른 아스코르빈산 처리량에 따른 난청모델세포의 DCF 형광강도의 증가율을 나타낸다.
도 6는 비교예 1에 따른 베타-글루칸 처리량에 따른 난청모델세포의 DCF 형광강도의 증가율을 나타낸다.
도 7은 실험예 1에 따른 아베난쓰라마이드의 처리에 따른 난청 마우스 모델에서의 청력역치 측정 실험 결과를 나타낸다.
도 8은 실험예 1에 따른 아베난쓰라마이드의 처리에 따른 난청 마우스 모델에서의 청력역치 측정 실험 결과를 나타낸다.
도 9는 실험예 1에 따른 아베난쓰라마이드의 처리에 따른 난청 마우스 모델에서의 청력역치 측정 실험 결과를 나타낸다.
본 발명은 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하고자 한다.
상기 귀리 추출물은 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 한다. 상기 아베난쓰라마이드는 예를 들면, 아베난쓰라마이드-A, 아베난쓰라마이드-B, 아베난쓰라마이드-C, 아베난쓰라마이드-O 또는 아베난쓰라마이드-P를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 귀리 추출물은 0.5μM 이상 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 있어서, 상기 난청은 소음으로 인한 난청 ("소음성 난청") 또는 이독성(ototoxicity) 약물의 투여로 인한 난청("이독성 난청")인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체, 및 아미노글루코사이드 항생제를 유효성분으로 포함하는 이독성 난청이 개선된 항생 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 또한 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체, 및 이독성 항암제를 유효성분으로 포함하는 이독성 난청이 개선된 항암용 조성물을 제공하고자 한다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1. 아베난쓰라마이드가 in vitro 상에서 난청 모델에 미치는 영향
1-1. 난청모델세포주의 배양
본 발명에 따른 귀리추출물이 활성산소에 의해 발생하는 난청에 미치는 영향을 알아보기 위하여 DCF-DA assay를 실시하였다. 활성산소 발생원으로는 내이세포의 항산화 방어 능력을 초과하는 ROS를 형성해 유모세포의 손실을 초래하는 부작용이 발생하는 것으로 알려진 아미노글리코시드 항생제인 겐타마이신(gentamicin)을 이용하였다. 내이세포 실험용으로 알려진 HEI-OC1 세포주(House Ear Institute)는 10% fetal bovine serum과 25 U/mL 인터페론-감마가 포함되었지만, 항생제는 없고, 고농도(25 mM)의 포도당이 들어있는 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)에서 배양하였다. 이 실험에서 HEI-OC1 세포는 항상 37℃, 5% CO2의 non-permissive condition 하에서 배양하여 분화되고 활발한 대사가 일어나는 상태에서 실험을 진행하였다.
1-2. 겐타마이신 및 아베난쓰라마이드에 의한 따른 난청모델세포의 변화
겐타마이신 및 아베난쓰라마이드 처리에 의해 난청모델세포가 영향 받는지 여부를 확인하기 위하여 ROS 발생을 관찰하였다. 세포를 6 well plate에 4×105 cells/well로 분주하고, 아베난쓰라마이드-C를 각각 0μM, 0.5μM, 1 μM 씩 처리하여 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 동안 배양한 후 겐타마이신을 각각 0μM, 2μM, 3μM, 4μM씩 표 1과 같이 조합하여 처리한 뒤 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 처리된 실험모델에서 ROS 발생을 관찰하기 위해 업계에 통용되는 검사법인 DCF-DA(6-carboxy-2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate) 검사를 적용하였다. 상기와 같이 아베난쓰라마이드 및 겐타마이신 처리 및 배양 후, 배지를 제거한 다음, PBS buffer로 희석된 10μM DCF-DA(6-carboxy-2',7'-dichlorodihydrofluorescein diacetate, Sigma)를 가하고, 30분간 배양하였다. PBS buffer로 2회 washing한 다음 0.05% Trypsin/EDTA로 세포들을 배양접시에서 분리시켰다. 그 다음 40 μm 필터지에 세포를 통과시켜 세포들을 고르게 한 뒤 유세포분석기(Flow cytometery, FACSCaliburTM, BD bioscience)로 형광 분석을 수행하였다(여기:488nm; 출력:519nm). DCF 형광강도의 증가율을 측정하고, 그 결과를 하기의 표 1 및 도 1에 나타내었다.
Negative Control 0 %
Gentamicin: 0μM 7.4 %
Gentamicin: 2μM 7.64 %
Gentamicin: 3μM 12.59 %
Gentamicin: 4μM 20.35 %
표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 겐타마이신의 처리량이 증가함에 따라 ROS의 발생량이 증가하여 효과적으로 와우세포주(HEI-OC1)에서 독성을 유발함이 확인되었다(도1).겐타마이신을 10μM이상을 처리할 경우 세포들의 거의 모두 사멸하여 10μM이하의 농도를 실험에 이용하였다. 또한 동일한 조건에서 아베난쓰라마이드를 24시간 미리 처리하는 경우 겐타마이신에 의한 ROS 발생량이 감소하는 것으로 나타남으로써 ROS에 의한 난청 발생의 치료 및 예방에 아베난쓰라마이드가 유효하게 사용될 수 있음이 확인되었다(표 2, 도 2)
control AVN 1μM GM 3μM AVN 1μM+ GM 3μM
7.41 4.43 24.39 13.46
1-3. 아베난쓰라마이드-C 처리시간에 따른 난청모델세포의 변화
세포를 6 well plate에 4×105 cells/well로 분주하고, 아베난쓰라마이드-C를 각각 0μM 및 0.5μM 씩 처리하여 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 동안 배양한 후 겐타마이신을 각각 0μM, 3μM씩 표 3과 같이 조합하여 처리한 뒤 37℃, 5% CO2의 조건에서 각각 3, 12, 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 실시예 1-2와 같이 DCF-DA 검사를 수행하고, 그 결과를 하기의 표 3 및 도 3에 나타내었다.
control GM 3㎛ AVN only AVN 3hr +GM 3㎛ AVN 12hr +GM 3㎛ AVN 24hr +GM 3㎛
33.27 56.06 32.27 45.85 45.12 34.89
표 3으로부터 알 수 있는 바와 같이, 아베난쓰라마이드 처리시간이 길어짐에 따라 겐타마이신에 의한 ROS 발생이 감소되는 것으로 나타났으며, 특히 아베난쓰라마이드의 처리시간이 24시간 이상이 되면 control과 대등한 수준까지 ROS에 의한 난청 발생 억제 효과가 나타나는 것으로 확인되었다(도 3). 아베난쓰라마이드 24시간 이상 처리는 겐타마이신에 의한 ROS발생 감소에 특별한 이득이 없었다.
1-4. 아베난쓰라마이드-C 처리량에 따른 난청모델세포의 변화
세포를 6 well plate에 4×105 cells/well로 분주하고, 아베난쓰라마이드-C를 각각 0μM ~ 6.0μM씩 처리하여 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 동안 배양한 후 겐타마이신을 0μM 혹은 4μM씩 표 4와 같이 조합하여 처리한 뒤 37℃, 5% CO2의 조건에서 24시간 동안 배양하였다. 배양 후, 실시예 1-1와 같이 DCF-DA 검사를 수행하고, 그 결과를 하기의 표 4 및 도 4에 나타내었다.
Control 3.42
GM 4μM only 11.51
GM 4μM + AVN 0.1μM 7.62
GM 4μM + AVN 0.2μM 5.4
GM 4μM + AVN 0.4μM 5.43
GM 4μM + AVN 0.6μM 5.36
GM 4μM + AVN 0.8μM 1.31
GM 4μM + AVN 1.0μM 1.62
GM 4μM + AVN 1.5μM 2.06
GM 4μM + AVN 2.0μM 1.26
GM 4μM + AVN 4.0μM 1.1
GM 4μM + AVN 6.0μM 0.81
표 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 아베난쓰라마이드의 양이 0.1μM인 경우 겐타마이신에 의한 손상에 별다른 영향을 미치지 못하였으나, 아베난쓰라마이드의 양이 0.2μM인 경우 ROS에 의한 난청 발생에서 아베난쓰라마이드가 공급되지 않은 경우에 비해 50% 이상 ROS의 양을 감소시키는 것으로 확인되었다(도 4).
비교예 1. 아스코르빈산이 in vitro 상에서 난청모델세포에 미치는 영향
상기 실시예와 마찬가지의 방법을 이용하여 와우세포주(HEI-OC1)에서 젠타마이신(4μM)를 투여하기 24시간 전에 아스코르빈산을 0.1μg/ml ~ 2μg/ml의 양으로 처리하고 젠타마이신 처리 24시간 뒤 아스코르빈산의 함량에 따른 DCF-DA 검사를 수행하였다. 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5로부터 알 수 있듯이, 아스코르빈산을 투여하는 경우 젠타마이신 만을 투여한 경우에 비해 특별한 난청 보호를 나타내는 것으로 확인되지 않았다.
비교예 2. 베타-글루칸이 in vitro 상에서 난청모델세포에 미치는 영향
상기 실시예와 마찬가지의 방법을 이용하여 와우세포주(HEI-OC1)에서 젠타마이신(4μM)를 투여하기 24시간 전에 베타-글루칸 0.1μg/ml ~ 2μg/ml의 양으로 처리하고 젠타마이신 처리 24시간 뒤 아스코르빈산의 함량에 따른 DCF-DA 검사를 수행하였다. 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6으로부터 알 수 있듯이, 베타-글루칸을 투여하는 경우 젠타마이신 만을 투여한 경우에 비해 특별한 난청 보호를 나타내는 것으로 확인되지 않았다.
<실험예>
실험예 1. 아베난쓰라마이드가 in vivo 상에서 난청 모델에 미치는 영향
1-1. 소음노출 전 아베난쓰라마이드 투여의 청력 보존 효과 확인(1)
소음 노출 전 아베난쓰라마이드의 청력 보존 효과를 확인하기 위하여 청성유발전위를 이용한 청력역치 측정 실험을 수행하였다. 청성유발전위(auditory brainstem response, ABR) 측정법은 소리자극이 청신경에서 전기적인 신호로 전달될 때, 상기 전기적인 에너지를 측정하여 소리에 대한 반응을 평가하는 방법이다. 소리가 외이와 중이 그리고 달팽이관을 거쳐 청신경에 도달했을 때의 반응은 외이, 중이, 달팽이관의 상태를 모두 반영하는 것으로 이는 뇌까지 소리 에너지가 도달하는 실제적인 소리 에너지를 반영하는 것이다. 청력역치라 함은 겨우 들을 수 있는 소리의 최소 감각지점을 말하는 것으로 정상 마우스의 경우 평균적으로 20~30 dB 의 작은 소리에서도 반응이 관찰된다.
아베난쓰라마이드를 투여할 마우스와 미처리 대조군 마우스를 각각 8마리씩 네 그룹으로 나누어 평가하였다. 소음은 90 dB 8 KHz 순음으로 6시간 동안 노출시켰으며, 소음 노출 6시간 및 24시간 전에 아베난쓰라마이드 10 μg/kg를 마우스의 복강내 투여하였다. 청성유발전위 검사시 자극음은 광대역 자극음인 클릭(click)음으로 90 dB부터 점차적으로 5 dB씩 소리를 낮춰가며 평가했으며 반응이 나오는 가장 작은 소리를 역치로 하였다. 또한, 청력 역치를 4 kHz, 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz 및 32 kHz TB(tone burst) 자극음으로 측정하여 아베난쓰라마이드의 청력 보존 효과를 확인하기 위하여 위와 동일한 방법으로 청력역치 측정 실험을 수행하였다. 그 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7로부터 알 수 있듯이, 아베난쓰라마이드를 처리한 경우는 아베난쓰라마이드의 처리 없이 소음에 노출 시킨 경우에 비해 역치가 낮게 나오는 것으로 확인되었다. 특히, 소음 노출 24시간 전에 아베난쓰라마이드를 처리한 경우는 control과 비슷한 역치를 나타냈으며, 이는 청력 손상이 나타나지 않음을 의미한다(도 7a). 또한, 청력 역치를 4 kHz, 8 kHz 및 16 kHz TB 자극음으로 측정한 결과, 클릭 자극음을 사용하였을 때의 검사 결과와 마찬가지로 아베난쓰라마이드를 투여한 그룹의 청력역치 보존 효과가 높게 나타나 아베난쓰라마이드가 소음성 난청의 예방에 효과가 있음을 확인하였다(도 7b).
1-2. 소음노출 전 아베난쓰라마이드 투여의 청력 보존 효과 확인(2)
소음은 95 dB 8 KHz 순음으로 6시간 동안 노출시켰으며, 소음 노출 24시간 전에 아베난쓰라마이드 10 μg/kg를 마우스의 복강내 투여하여 상기 실험예 1-1과 마찬가지의 방법으로 소음 유발 2주 뒤에 청성유발전위 검사를 수행하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.
도 8로부터 알 수 있듯이, 아베난쓰라마이드를 처리한 경우는 아베난쓰라마이드의 처리 없이 소음에 노출 시킨 경우에 비해 20 dB 이상의 역치가 낮게 나오는 것으로 확인되었다(도 8a). 또한, 청력 역치를 4 kHz, 8 kHz 및 16 kHz TB 자극음으로 측정한 결과, 클릭 자극음을 사용하였을 때의 검사 결과와 마찬가지로 아베난쓰라마이드를 투여한 그룹의 청력역치 보존 효과가 높게 나타나 아베난쓰라마이드가 소음성 난청의 예방에 효과가 있음을 확인하였다(도 8b).
1-3. 소음노출 전 아베난쓰라마이드 투여의 청력 보존 효과 확인(3)
소음은 95 dB 8 KHz 순음으로 6시간 동안 노출시켰으며, 소음 노출 24시간 및 12시간 전에 아베난쓰라마이드 10 μg/kg를 마우스의 복강내 투여하여 상기 실험예 1-1과 마찬가지의 방법으로 소음 유발 2주 뒤에 청성유발전위 검사를 수행하고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.
도 9로부터 알 수 있듯이, 아베난쓰라마이드를 처리한 경우는 아베난쓰라마이드의 처리 없이 소음에 노출 시킨 경우에 비해 40 dB 이상의 역치가 낮게 나오는 것으로 확인되었다. 한편, 아베난쓰라마이드를 처리한 경우는 control과 거의 마찬가지의 역치 결과를 나타내는 것으로, 이는 청력 손상이 나타나지 않음을 의미한다(도 9a). 또한, 청력 역치를 4 kHz, 8 kHz 및 16 kHz TB 자극음으로 측정한 결과, 클릭 자극음을 사용하였을 때의 검사 결과와 마찬가지로 아베난쓰라마이드를 투여한 그룹의 청력역치 보존 효과가 높게 나타나 아베난쓰라마이드가 소음성 난청의 예방에 효과가 있음을 확인하였다(도 9b).
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. 귀리 추출물을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 하는 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 귀리 추출물은 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체인 것을 특징으로 하는 것인, 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 아베난쓰라마이드는 아베난쓰라마이드-A, 아베난쓰라마이드-B, 아베난쓰라마이드-C, 아베난쓰라마이드-O 또는 아베난쓰라마이드-P인 것을 특징으로 하는 것인, 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 아베난쓰라마이드-C는 0.5μM 이상 포함되는 것을 특징으로 하는 것인, 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 난청은 소음성으로 인한 난청 또는 이독성 약물의 투여로 인한 난청을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 이독성 약물은 스트렙토마이신(streptomycin), 카나마이신(kanamycin), 겐타마이신(gentamicin), 네오마이신(neomycin), 아미카신(amikacin), 토브라마이신(tobramycin), 네틸마이신(netilmicin), 디베카신(dibekacin), 시소마이신(sisomycin), 리보도마이신(livodomycin), 및 시스플라틴(cisplatin) 및 카르보플라틴(carboplatin)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 것인, 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 ROS 발생을 20% 이상 감소시키는 것을 특징으로 하는 것인, 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 정제, 발포정, 과립제 또는 캅셀제인 것을 특징으로 하는 것인, 난청의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  9. 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체, 및 아미노글루코사이드 항생제를 유효성분으로 포함하는, 이독성 난청이 개선된 항생 조성물.
  10. 아베난쓰라마이드 또는 이의 유도체, 및 이독성 항암제를 유효성분으로 포함하는, 이독성 난청이 개선된 항암용 조성물.
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