JP2023513435A - 動物質を含まない食事性コラーゲン - Google Patents
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Abstract
コラーゲンのフラグメントの配列を含む天然に存在しないポリペプチド、およびその天然に存在しないポリペプチドをコードする異種核酸配列を含む組換え細胞が、本明細書中に提供される。微生物を用いて、好ましくは細菌細胞から、そのような天然に存在しないポリペプチドを生成し、精製する、動物質を用いない方法が、さらに本明細書中に提供される。コラーゲンは、腱、靭帯、皮膚および毛髪をはじめとした身体内の様々な結合組織に見られる最も豊富なタンパク質の1つである。
Description
相互参照
本願は、2020年1月24日出願の米国仮出願第62/965,700号および2020年11月23日出願の同第63/117,243号の利益を主張する。これらの出願は、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。
本願は、2020年1月24日出願の米国仮出願第62/965,700号および2020年11月23日出願の同第63/117,243号の利益を主張する。これらの出願は、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。
背景
コラーゲンは、腱、靭帯、皮膚および毛髪をはじめとした身体内の様々な結合組織に見られる最も豊富なタンパク質の1つである。コラーゲンまたはコラーゲンサプリメントは、医学的、美容的および/または健康上の目的で人気である(例えば、皮膚成長の刺激、創傷治癒の促進、爪または関節の強化など)。ほとんどのコラーゲンサプリメント用のコラーゲンは、動物処理産業の副産物としての動物に由来する。しかしながら、そのような動物由来のコラーゲンは、疾病の伝播ならびにアレルギーのリスクを高め得る。さらに、一定の消費者が、他の種々の理由で動物質を含まない製品に広く関心がある。したがって、非動物起源由来のコラーゲンの組成物および方法の改善のニーズが残っている。
コラーゲンは、腱、靭帯、皮膚および毛髪をはじめとした身体内の様々な結合組織に見られる最も豊富なタンパク質の1つである。コラーゲンまたはコラーゲンサプリメントは、医学的、美容的および/または健康上の目的で人気である(例えば、皮膚成長の刺激、創傷治癒の促進、爪または関節の強化など)。ほとんどのコラーゲンサプリメント用のコラーゲンは、動物処理産業の副産物としての動物に由来する。しかしながら、そのような動物由来のコラーゲンは、疾病の伝播ならびにアレルギーのリスクを高め得る。さらに、一定の消費者が、他の種々の理由で動物質を含まない製品に広く関心がある。したがって、非動物起源由来のコラーゲンの組成物および方法の改善のニーズが残っている。
要旨
1つの態様において、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む天然に存在しないポリペプチドが提供される。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも85%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも90%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも95%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも98%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方を有する配列番号31のアミノ酸配列;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方を有する配列番号32のアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~600アミノ酸のN末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、C末端切断部分とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とC末端切断部分の両方とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~600アミノ酸のN末端切断部分であり、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2または配列番号6のアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2または配列番号6のアミノ酸配列からなる。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~750アミノ酸のN末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、C末端切断部分とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とC末端切断部分の両方とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~750アミノ酸のN末端切断部分であり、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号8のアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号8のアミノ酸配列からなる。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、50アミノ酸~900アミノ酸の総切断を有する。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、50アミノ酸~250アミノ酸長である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、ラミニンGドメイン、フォン・ビルブランド因子タイプA(vWA)ドメインおよび線維性コラーゲンC末端ドメインのうちの1つまたは複数を含まない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、1つまたは複数のコラーゲン三重らせんリピートを含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、モノマーである。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンの安定した三重らせん構造を形成しない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、他のコラーゲン鎖を実質的に含まない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンと比べて天然に存在しないレベルのヒドロキシル化を有する。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドに存在するプロリンの10%未満しか、ヒドロキシル化されていない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、ヒドロキシル化されていない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンと比べて天然に存在しないレベルのグリコシル化を有する。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドタンパク質は、5wt.%未満のグリコシル化を含む。
1つの態様において、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む天然に存在しないポリペプチドが提供される。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも85%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも90%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも95%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも98%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、(i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方を有する配列番号31のアミノ酸配列;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方を有する配列番号32のアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~600アミノ酸のN末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、C末端切断部分とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とC末端切断部分の両方とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~600アミノ酸のN末端切断部分であり、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2または配列番号6のアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2または配列番号6のアミノ酸配列からなる。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~750アミノ酸のN末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、C末端切断部分とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、N末端切断部分とC末端切断部分の両方とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、そのN末端切断部分は、50アミノ酸~750アミノ酸のN末端切断部分であり、そのC末端切断部分は、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号8のアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、配列番号8のアミノ酸配列からなる。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、50アミノ酸~900アミノ酸の総切断を有する。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、50アミノ酸~250アミノ酸長である。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、ラミニンGドメイン、フォン・ビルブランド因子タイプA(vWA)ドメインおよび線維性コラーゲンC末端ドメインのうちの1つまたは複数を含まない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、1つまたは複数のコラーゲン三重らせんリピートを含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、モノマーである。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンの安定した三重らせん構造を形成しない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、他のコラーゲン鎖を実質的に含まない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンと比べて天然に存在しないレベルのヒドロキシル化を有する。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドに存在するプロリンの10%未満しか、ヒドロキシル化されていない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、ヒドロキシル化されていない。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンと比べて天然に存在しないレベルのグリコシル化を有する。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドタンパク質は、5wt.%未満のグリコシル化を含む。
別の態様では、0.001%~30%w/wの、前述のうちのいずれか1つの天然に存在しないポリペプチドを含む組成物が提供される。いくつかの場合において、その組成物は、個体による消費用に製剤化されている。いくつかの場合において、その組成物は、栄養補助食品である。いくつかの場合において、その個体は、ヒトである。
別の態様では、被験体の皮膚、毛髪および/もしくは爪の外観を改善する、ならびに/または被験体の骨、筋肉および/もしくは関節の健康を改善する方法が提供され、その方法は、前述の組成物のうちのいずれか1つの組成物を被験体に投与する工程を含む。いくつかの場合において、その投与は、被験体に経口的に投与することを含む。
なおも別の態様では、前述のうちのいずれか1つの天然に存在しないポリペプチドをコードする少なくとも1コピーの異種核酸配列を含む組換え細胞が提供される。いくつかの場合において、その組換え細胞は、微生物細胞である。いくつかの場合において、その微生物細胞は、細菌細胞である。いくつかの場合において、その細菌細胞は、Escherichia coli種の細胞である。いくつかの場合において、その組換え細胞は、天然に存在しないポリペプチドの1つまたは複数のアミノ酸をヒドロキシル化する酵素を欠く。いくつかの場合において、その組換え細胞は、プロリル4-ヒドロキシラーゼおよび/またはプロリル3-ヒドロキシラーゼを欠く。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11および25~30のいずれか1つに対して少なくとも80%の配列同一性を有する核酸配列を含む。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11および25~30のいずれか1つに対して少なくとも85%の配列同一性を有する核酸配列を含む。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11および25~30のいずれか1つに対して少なくとも90%の配列同一性を有する核酸配列を含む。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11および25~30のいずれか1つに対して少なくとも95%の配列同一性を有する核酸配列を含む。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11および25~30のいずれか1つに対して少なくとも98%の配列同一性を有する核酸配列を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、分泌シグナルをさらに含む。いくつかの場合において、その組換え細胞は、天然に存在しないポリペプチドを周辺質、培養液または細胞外に分泌する。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、組換え細胞での発現のためにコドンが最適化されている。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの場合において、その異種核酸は、プラスミドであるか、またはプラスミドに含まれている。いくつかの場合において、その異種核酸配列は、組換え細胞の染色体に安定にインテグレートされている。
なおも別の態様では、前述のうちのいずれか1つの組換え細胞を含む培養液が提供される。いくつかの場合において、その培養液は、組換え細胞から分泌される前述のうちのいずれか1つの天然に存在しないポリペプチドをさらに含む。
本開示はさらに、Gallus gallusコラーゲンまたはAcipenser schrenckii(アムールチョウザメ)コラーゲンからなる群より選択されるコラーゲンをコードする少なくとも1コピーの異種核酸配列を含む組換え細胞を提供する。いくつかの実施形態において、その組換え細胞は、微生物細胞である。いくつかの実施形態において、その微生物細胞は、細菌細胞である。いくつかの実施形態において、その細菌細胞は、Escherichia coli種の細胞である。いくつかの実施形態において、その異種核酸配列は、配列番号1、3、5、7、9、11および25~30のうちのいずれか1つを含む。
いくつかの実施形態において、コラーゲンは、Gallus gallusタイプ21コラーゲンである。いくつかの実施形態において、コラーゲンは、Acipenser schrenckiiタイプ2アルファ1コラーゲンである。いくつかの実施形態において、コラーゲンは、天然に存在しないコラーゲンである。いくつかの実施形態において、コラーゲンは、切断型コラーゲンである。いくつかの実施形態において、コラーゲンは、配列番号2、4、6および8のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、コラーゲンは、分泌シグナル配列をさらに含む。いくつかの場合において、その分泌シグナル配列は、配列番号10、12、14、16、18、20、22および24のいずれか1つに記載のアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、組換え細胞は、コラーゲンを培養液に分泌する。いくつかの実施形態において、組換え細胞は、周辺質に分泌する。いくつかの実施形態において、組換え細胞は、コラーゲンを細胞外空間に分泌する。
いくつかの実施形態において、異種核酸配列は、組換え細胞での発現のためにコドンが最適化されている。いくつかの実施形態において、異種核酸配列は、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーターに作動可能に連結されている。いくつかの実施形態において、異種核酸は、プラスミドであるか、またはプラスミド内に含まれている。いくつかの実施形態において、異種核酸配列は、組換え細胞の染色体に安定にインテグレートされている。
本開示は、本明細書中に記載される組換え細胞を含む培養液も提供する。いくつかの実施形態において、その培養液は、組換え細胞から分泌された組換えコラーゲンをさらに含む。
本開示は、Gallus gallusコラーゲンおよびAcipenser schrenckiiコラーゲンからなる群より選択されるコラーゲンのフラグメントに対して少なくとも90%の配列同一性を有する配列を含む組換えタンパク質も提供する。いくつかの実施形態において、コラーゲンは、Gallus gallusタイプ21コラーゲンである。いくつかの実施形態において、コラーゲンは、Acipenser schrenckiiタイプ2アルファ1コラーゲンである。
いくつかの実施形態において、コラーゲンは、天然に存在しないコラーゲンまたはそのフラグメントである。いくつかの実施形態において、そのタンパク質は、天然に存在しないレベルのグリコシル化(例えば、対応する天然コラーゲンと比べて)を有する。いくつかの実施形態において、そのタンパク質は、5wt.%未満のグリコシル化(例えば、3wt.%未満、1wt.%未満、0.5wt.%未満または0.1wt.%未満)を含む。いくつかの実施形態において、そのタンパク質は、切断型コラーゲンである。いくつかの実施形態において、そのタンパク質は、配列番号2、4、6および8のいずれか1つに記載のアミノ酸配列(またはその少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%などの配列同一性を有するアミノ酸配列)を含む。
いくつかの実施形態において、コラーゲンは、分泌シグナル配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、分泌シグナル配列は、配列番号10、12、14、16、18、20、22および24に記載のアミノ酸配列を含む。
本開示は、本明細書中に開示されるような組換えタンパク質を含む組成物も提供する。いくつかの実施形態において、その組成物は、培養液をさらに含む。追加的および/または代替的に、その組成物は、本明細書中に開示されるような組換え細胞をさらに含む。いくつかの実施形態において、その組換え細胞は、微生物細胞である。いくつかの実施形態において、その微生物細胞は、細菌細胞である。いくつかの実施形態において、その細菌細胞は、Escherichia coli種の細胞である。いくつかの実施形態において、その組換え細胞は、コラーゲン、切断型コラーゲンまたはそれらのフラグメントをコードするインテグレートされた異種核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、その異種核酸配列は、配列番号1、3、5、7および25~30のうちのいずれか1つを含む。
本開示は、組換えコラーゲンを精製するためのプロセスも提供し、そのプロセスは、本明細書中に記載される組換え細胞を培養液中でインキュベートする工程(ここで、その組換え細胞は、組換えコラーゲンを培養液に分泌する)、分泌された組換えコラーゲンを含む培養液を回収する工程、および培養液から組換えコラーゲンを精製する工程を含む。
本開示は、本明細書中のプロセスに開示される培養液から精製された組換えコラーゲンも提供する。いくつかの実施形態において、その組換えコラーゲンは、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%の純度を有する。
本開示は、プロモーターに作動可能に連結された天然に存在しない切断型コラーゲンをコードする核酸配列を含む発現ベクターも提供し、その天然に存在しない切断型コラーゲンは、Gallus gallusコラーゲンおよびAcipenser schrenckiiコラーゲンからなる群より選択される。いくつかの実施形態において、その核酸配列は、配列番号1、3、5、7および25~30のうちのいずれか1つを含む。いくつかの実施形態において、Gallus gallusコラーゲンは、タイプ21コラーゲンである。いくつかの実施形態において、Acipenser schrenckiiコラーゲンは、タイプ2アルファ1コラーゲンである。
いくつかの実施形態において、上記発現ベクターは、分泌シグナル配列をコードする核酸配列をさらに含む。いくつかの実施形態において、その分泌シグナル配列をコードする核酸配列は、配列番号11、13、15、17、19、21および23のうちのいずれか1つを含む。いくつかの実施形態において、その核酸配列は、細胞での発現のためにコドンが最適化されている。
本開示は、個体による消費用に製剤化された、本明細書中に開示される組換えコラーゲンを含む組成物も提供する。いくつかの実施形態において、その組成物は、栄養補助食品である。いくつかの実施形態において、その個体は、ヒトである。いくつかの実施形態において、その組成物は、0.1%~10%の組換えコラーゲンを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、少なくとも50%の組換えコラーゲンを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、70%~99%の組換えコラーゲンを含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、キャリアおよび保存剤のうちの少なくとも1つをさらに含む。
本開示は、本明細書中に開示される組成物を被験体に投与することによって、被験体の皮膚、毛髪および/または爪の外観を改善する方法も提供する。いくつかの実施形態において、投与する工程は、被験体に経口的に投与することを含む。
本開示の単なる例証的な実施形態が示され、説明されている以下の詳細な説明から、本開示のさらなる態様および利点が当業者に直ちに明らかになるだろう。理解されるように、本開示は、他の異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、様々な明白な点の修正がすべて本開示から逸脱することなく可能である。したがって、図面および説明は、例証的な性質のものとみなされるべきであり、限定的なものとみなされるべきでない。
本明細書中に開示される主題の新規特徴は、添付の請求項に詳細に示される。本明細書中に開示される主題の原理を利用している例証的な実施形態を示す以下の詳細な説明および添付の図面を参照することにより、本明細書中に開示される主題の特徴および利点のより良い理解が得られるだろう。
詳細な説明
定義
本明細書中で使用される用語は、単に特定の場合を説明する目的であり、限定的であると意図するものではない。本明細書中で使用されるとき、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が他のことを明らかに示さない限り、複数形も含むと意図されている。さらに、用語「~を含む(including)」、「~を含む(includes)」、「~を有する(having)」、「~を有する(has)」、「~を有する(with)」またはそれらの変化形が、詳細な説明および/または請求項において使用される限り、そのような用語は、用語「~を含む(comprising)」と同じように包括的であると意図されている。
定義
本明細書中で使用される用語は、単に特定の場合を説明する目的であり、限定的であると意図するものではない。本明細書中で使用されるとき、単数形「a」、「an」および「the」は、文脈が他のことを明らかに示さない限り、複数形も含むと意図されている。さらに、用語「~を含む(including)」、「~を含む(includes)」、「~を有する(having)」、「~を有する(has)」、「~を有する(with)」またはそれらの変化形が、詳細な説明および/または請求項において使用される限り、そのような用語は、用語「~を含む(comprising)」と同じように包括的であると意図されている。
用語「約」または「およそ」は、当業者によって測定される特定の値に対する許容され得る誤差範囲内であることを意味し、その誤差範囲は、その値が計測または測定される方法、例えば、計測システムの限界に部分的に依存する。例えば、「約」は、所与の値の慣例にしたがって、1標準偏差以内または1標準偏差超を意味し得る。本願および請求項に特定の値が記載されている場合、他のことが述べられていない限り、用語「約」は、その特定の値に対して許容され得る誤差範囲を意味すると仮定されるべきである。
用語「個体」、「患者」または「被験体」は、本明細書中で交換可能に使用される。それらの用語のいずれもが、医療従事者(例えば、医師、正看護師、ナースプラクティショナー、医師助手、病棟勤務員またはホスピス従事者)の監督(例えば、不断のまたは断続的な監督)を特徴とする状況を必要としないか、またはそれに限定されない。
本明細書中で使用されるとき、用語「~を含む(comprise)」またはその変化形、例えば、「~を含む(comprises)」または「~を含む(comprising)」は、記載の任意の特徴の包含を示すと解釈されるべきであって、他の任意の特徴の除外を示すと解釈されるべきでない。したがって、本明細書中で使用されるとき、用語「~を含む(comprising)」は、包括的であって、記載されていないさらなる特徴を除外しない。本明細書中に提供される任意の組成物および方法のいくつかの実施形態において、「~を含む(comprising)」は、「~から本質的になる」または「~からなる」で置き換えられ得る。句「~から本質的になる」は、特定の特徴、ならびに特許請求される開示の性質または機能に実質的に影響しない特徴を要求するために本明細書中で使用される。本明細書中で使用されるとき、用語「~からなる」は、記載の特徴だけの存在を示すために使用される。
本開示全体にわたって、様々な実施形態が、範囲の形式で提示される。範囲の形式での説明は、単に便宜上および簡潔さのためのものであり、いずれの実施形態の範囲に対しても、変更できない限定として解釈されるべきでないことが理解されるべきである。したがって、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、ある範囲の説明は、可能性のあるすべての部分範囲、ならびにその範囲内の任意の個別の数値を、その下限の単位の10分の1まで明確に開示したものとみなされるべきである。例えば、1~6などの範囲の説明は、1~3、1~4、1~5、2~4、2~6、3~6などの部分範囲、ならびにその範囲内の任意の個別の値、例えば、1.1、2、2.3、5および5.9を明確に開示したものとみなされるべきである。これは、範囲の幅を問わず適用される。これらの介在範囲の上限および下限は、独立して、そのより小さい範囲に含まれ得、述べた範囲における任意の明確に除外される限界を条件として、本開示に包含される。述べた範囲が、一方または両方の限界値を含む場合、文脈が明らかに他のことを指示しない限り、それらの含まれる限界値のどちらかまたは両方を除いた範囲も、本開示に含まれる。
用語「~の処置」、「処置する」、「適用する」、「緩和する」または「回復させる」は、本明細書中で交換可能に使用される。これらの用語は、治療上の利点および/または予防上の利点を含むがこれらに限定されない有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチのことを指す。「治療上の利点」とは、処置される基礎障害の根絶または回復を意味する。また、治療上の利点は、患者がまだその基礎障害に苦しんでいるにもかかわらずその患者において改善が観察されるような、その基礎障害に関連する1つまたは複数の生理学的症候の根絶または回復によって達成される。予防上の利点については、いくつかの実施形態において、上記組成物が、特定の疾患もしくは症状を発症するリスクがある患者、またはある疾患の診断がなされていなかったとしてもこの疾患の1つもしくはそれを超える生理学的症候を報告する患者に投与される。
用語「被験体」、「個体」または「患者」は、本明細書中で交換可能に使用されることが多い。「被験体」は、発現される遺伝物質を含む生物学的実体であり得る。生物学的実体は、植物、動物または微生物(例えば、細菌、ウイルス、真菌および原虫を含む)であり得る。被験体は、インビボで得られたまたはインビトロで培養された生物学的実体の組織、細胞およびその子孫であり得る。被験体は、哺乳動物であり得る。哺乳動物は、ヒトであり得る。被験体は、ある疾患であると診断されていてもよいし、ある疾患が高リスクであると疑われていてもよい。いくつかの場合において、被験体は、必ずしもその疾患と診断されていないかまたはその疾患が高リスクであると疑われない。
本明細書中で使用される用語「切断型コラーゲン(truncatedcollagen)」は、通常、完全長(例えば、天然)コラーゲンより小さいポリペプチドのことを指し、そのポリペプチドには、完全長(例えば、天然)コラーゲンの1つまたは複数の部分が存在しない。本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(non-naturally polypeptides)は、C末端、N末端において切断され得るか、完全長コラーゲン配列の内部の部分の除去によって切断され得るか(例えば、内部切断)、C末端とN末端の両方において切断され得るか、またはC末端切断部分とN末端切断部分の一方もしくは両方ならびに内部切断を有し得る。非限定的な実施形態において、切断型コラーゲンは、配列番号2に記載のアミノ酸配列またはそのホモログを含み得る。別の非限定的な実施形態において、切断型コラーゲンは、配列番号8に記載のアミノ酸配列またはそのホモログを含み得る。
「切断部分(truncation)」は、アミノ酸位置を参照して使用されるとき、前記アミノ酸位置を含む。例えば、完全長タンパク質の100位のアミノ酸におけるN末端切断部分は、その完全長タンパク質のN末端から100個のアミノ酸の切断を意味する(すなわち、その切断型タンパク質は、その完全長タンパク質の1位から100位までのアミノ酸を欠損している)。同様に、完全長タンパク質(1000アミノ酸の完全長タンパク質を仮定する)の901位のアミノ酸におけるC末端切断部分は、C末端から100個のアミノ酸切断を意味する(すなわち、その切断型タンパク質は、その完全長タンパク質の901位から1000位までのアミノ酸を欠損している)。同様に、101位および200位のアミノ酸における内部切断部分は、その完全長タンパク質の100個のアミノ酸の内部切断部分を意味する(すなわち、その切断型タンパク質は、その完全長タンパク質の101位から200位までのアミノ酸を欠損している)。
本明細書中で使用される項目の見出しは、単に構成上の目的のものであって、説明される主題を限定すると解釈されるべきでない。
天然に存在しないポリペプチド(例えば、動物質を含まないコラーゲンポリペプチドまたはコラーゲン様ポリペプチド、ならびにコラーゲンフラグメントおよび/または切断型コラーゲン(例えば、遺伝的に操作された微生物においておよび/またはそれによって発現されるもの))を製造するための組成物、方法およびシステムが、非限定的な例として、本明細書中のある特定の実施形態において提供される。したがって、本開示の様々な態様において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドには、コラーゲンもしくはコラーゲン様ポリペプチド、組換えコラーゲン、コラーゲンフラグメントまたは切断型コラーゲンが含まれる。ある特定の実施形態において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えコラーゲン、コラーゲンフラグメントまたは切断型コラーゲン)は、任意の好適な起源、例えば、哺乳動物または非哺乳動物の起源に由来する。例えば、いくつかの実施形態において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えコラーゲン、コラーゲンフラグメントまたは切断型コラーゲン)または少なくともその一部は、鳥類もしくは鳥類動物のコラーゲン(例えば、Gallus gallusコラーゲン)、淡水魚もしくは海水魚のコラーゲン(例えば、Acipenser schrenckiiコラーゲン)またはそれらの任意の組み合わせに由来する(例えば、それらの修飾型、切断型、フラグメントなどである)。
本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、通常、自然界に見られない。一般に、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチは、天然に存在するコラーゲンに対して1つまたは複数の差異を示す。ある特定の態様において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するポリペプチドとは異なるアミノ酸配列を有し得る(例えば、切断型コラーゲン)。いくつかの場合において、天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンとは異なる構造を有し得る。天然コラーゲンの四次構造は、通常3つのポリペプチドから構成される三重らせんである。いくつかの態様において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドは、天然コラーゲンの四次構造を有しないことがあるか、または天然コラーゲンの四次構造を形成しないことがある。例えば、いくつかの場合において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンの安定した三重らせん構造を形成しないことがある。ある特定の場合において、天然コラーゲンを形成する3つのポリペプチドのうち、2つが、通常、同一であり、アルファ鎖と呼ばれる。第3のポリペプチドは、ベータ鎖と呼ばれる。ある特定の場合において、通常の天然コラーゲンは、AABと表され得、そのコラーゲンは、2つのアルファ(「A」)鎖および1つのベータ(「B」)鎖から構成される。いくつかの態様において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドは、天然コラーゲンのAAB構造を有しない。いくつかの場合において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドは、異なるコラーゲン鎖を含まないか、または実質的に含まない(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドは、アルファ鎖コラーゲンを含み得、ベータ鎖コラーゲンを含まないかまたは実質的に含まないことがある)。いくつかの態様において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドは、モノマーである(例えば、多量体の構造を形成しない)。他の態様において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドは、いくつかの場合において、同一のモノマーによる多量体の構造(例えば、ホモ二量体、ホモ三量体など)を形成し得る。
いくつかの態様において、天然に存在しないポリペプチドは、組換えポリペプチドである(例えば、宿主細胞において組換え的に調製される)。天然に存在しないコラーゲンは、1つの実施形態において、切断型コラーゲンである。他の天然に存在しないコラーゲンポリペプチドには、キメラコラーゲンが含まれる。キメラコラーゲンは、コラーゲンポリペプチドの一部が第2のコラーゲンポリペプチドの一部と連続しているポリペプチドである。例えば、1つの種由来のコラーゲンの一部が別の種由来のコラーゲンの一部と連続しているコラーゲン分子が、キメラコラーゲンである。別の実施形態において、天然に存在しないコラーゲンは、分泌タグ、ヒスチジンタグ、緑色蛍光タンパク質、プロテアーゼ切断部位、GEKリピート、GDKリピートおよび/またはベータ-ラクタマーゼなどのさらなるアミノ酸を含む融合ポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)は、例えば、対応する天然コラーゲンまたは天然に存在するコラーゲンと比べて、天然に存在しないレベルのグリコシル化を有する。例えば、いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)は、10wt.%未満、9wt.%未満、8wt.%未満、7wt.%未満、6wt.%未満、5wt.%未満、4wt.%未満、3wt.%未満、2wt.%未満、1wt.%未満、0.9wt.%未満、0.8wt.%未満、0.7wt.%未満、0.6wt.%未満、0.5wt.%未満、0.4wt.%未満、0.3wt.%未満、0.2wt.%未満または0.1wt.%未満のグリコシル化を含む。代替的および/または追加的に、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)は、対応する天然コラーゲンまたは天然に存在するコラーゲンの全グリコシル化の95%未満、90%未満、85%未満、80%未満、75%未満、70%未満、65%未満、60%未満、55%未満、50%未満、45%未満、40%未満、35%未満、30%未満、25%未満、20%未満、15%未満、10%未満または5%未満を含む。例えば、種XYZ由来の天然に存在するコラーゲンABCが、20個のグリコシル化を有する場合(そのコラーゲンABCまたはその一部の全長全体にわたって)、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)は、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2または1個未満のグリコシル化を含むことが企図される。いくつかの実施形態において、それらのより低いレベルのグリコシル化は、1つまたは複数のタイプのグリコシル化(例えば、O-グリコシル化またはN-グリコシル化など)および/またはグリコシル化残基(例えば、ガラクトシルヒドロキシリシン(Gal-Hyl)、グルコシルガラクトシルヒドロキシリシン(glucosyl galactosylhydroxylsine)(GlcGal-Hyl)など)に特異的であり得る。いくつかの場合において、組換え的に生成される(例えば、組換え宿主細胞において)天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンとは異なるグリコシル化レベルおよび/またはグリコシル化パターンを有し得る。
いくつかの態様において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在しない量のヒドロキシプロリンを有する。いくつかの場合において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、ヒドロキシプロリンを欠く。いくつかの場合において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンより少ないヒドロキシプロリンを含む。ヒドロキシプロリンには、3-ヒドロキシプロリン、4-ヒドロキシプロリンおよび5-ヒドロキシプロリンが含まれるがこれらに限定されない。いくつかの場合において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドのアミノ酸配列に存在するプロリンの約50%未満(例えば、約45%未満、約40%未満、約35%未満、約30%未満、約25%未満、約20%未満、約15%未満、約10%未満またはそれ未満)が、ヒドロキシプロリンである。いくつかの態様において、組換え的に生成される(例えば、組換え宿主細胞において)天然に存在しないポリペプチドは、天然に存在するコラーゲンより少ないヒドロキシプロリンを有し得る。いくつかの場合において、本明細書中に提供されるような組換えポリペプチドは、その組換えポリペプチドの1つまたは複数のアミノ酸(例えば、プロリン)をヒドロキシル化する酵素を欠く組換え宿主細胞(例えば、細菌細胞)において組換え的に発現される。いくつかの場合において、本明細書中に提供されるような組換えポリペプチドは、プロリル4-ヒドロキシラーゼおよび/またはプロリル3-ヒドロキシラーゼを欠く宿主細胞(例えば、細菌細胞)において組換え的に発現される。
いくつかの態様において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、リシル酸化を欠くかまたは実質的に欠く。リシル酸化は、リシン残基から、他のタンパク質との架橋を形成し得る高度に反応性のアルデヒドへの変換を含む。天然に存在するコラーゲンは、いくらかのレベルのリシル酸化を有し得る。したがって、天然に存在しないポリペプチドは、リシル酸化を欠くかまたは実質的に欠く点で、天然コラーゲンとは異なり得る。
通常、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、天然コラーゲンまたは完全長コラーゲンの機能および/または利点(例えば、本明細書中に提供されるような)と類似または実質的に類似のそれらの機能を有し得、かつ/または利点を提供し得る。いくつかの場合において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、天然コラーゲンまたは完全長コラーゲンと比べて、改善されたまたは向上した機能および/または利点(例えば、本明細書中に提供されるような)を有し得る。
本明細書中に開示される天然に存在しないポリペプチドは、そのモノマー構造および/または他のコラーゲン鎖との架橋が可能なアミノ酸の欠如、例えば、ヒドロキシプロリン残基の欠如に関する有益な特性を有することが多い。さらに、完全長コラーゲンまたは天然コラーゲンと比べて高い溶解度を有する、本明細書中に開示される天然に存在しないポリペプチドのコラーゲン加水分解産物も生成される。さらに、モノマー構造は、天然の三重らせんコラーゲンとは対照的に、より容易に消化可能であり、かつ生物学的に利用可能であるか、または消化プロテアーゼによって分解される。完全長または天然のコラーゲンまたはコラーゲン鎖は、相互作用して、ヒドロキシプロリン残基が存在することに起因して沈殿し得るより強い構造を形成するので、他の有益な特性としては、液体組成物および精製プロセスにおける改善された物理的特性が挙げられる。
ある特定の好ましい実施形態において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、それらが由来する天然に存在する哺乳動物のまたは非哺乳動物のコラーゲンの少なくとも一部に対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%または少なくとも約99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの場合において、天然アミノ酸配列の一部が欠失しているが、その配列の残りの部分は、その天然アミノ酸配列と実質的に類似または同一である。ある特定の例示的な実施形態において、天然に存在しないポリペプチドは、Gallus gallusタイプ21アルファ1コラーゲンまたはそのフラグメントに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%または少なくとも約99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。別の例では、天然に存在しないポリペプチドは、Acipenser schrenckiiタイプ2アルファ1コラーゲンフラグメントに対して少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも約96%、少なくとも約97%、少なくとも約98%または少なくとも約99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する。
いくつかの実施形態において、組換えタンパク質は、切断型コラーゲンである。ある特定の場合において、切断型コラーゲンは、完全長(例えば、天然)コラーゲンより小さいポリペプチドであり、そのポリペプチドには、完全長(例えば、天然)コラーゲンの1つまたは複数の部分(例えば、内部および/または末端の部分)が存在しない。様々な場合において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、C末端、N末端において切断されているか、完全長コラーゲンポリペプチドの内部の部分の除去によって切断されているか(例えば、内部切断)、C末端とN末端の両方において切断されているか、またはC末端切断部分およびN末端切断部分の一方または両方ならびに内部切断を含む。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、天然コラーゲンまたは天然に存在する対応するコラーゲンの機能(例えば、目的の機能)の少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%、少なくとも90%を保持する、天然に存在するコラーゲンのフラグメントである。いくつかの場合において、切断型コラーゲンという用語は、コラーゲンフラグメントという用語と交換可能に使用される。いくつかの場合において、切断型コラーゲンは、完全長の天然コラーゲンまたは天然に存在する対応するコラーゲンの少なくとも10%、少なくとも20%、少なくとも30%、少なくとも40%、少なくとも50%、少なくとも60%、少なくとも70%、少なくとも80%である任意の連続したコラーゲンフラグメントを含む。いくつかの実施形態において、切断は、内部切断、コラーゲンのN末端部分における切断、コラーゲンのC末端部分における切断、内部の部分の切断、またはC末端とN末端の両方における切断である。本明細書中に提供される切断型コラーゲンは、50アミノ酸~1000アミノ酸、50アミノ酸~950アミノ酸、50アミノ酸~900アミノ酸、50アミノ酸~850アミノ酸、50アミノ酸~800アミノ酸、50アミノ酸~750アミノ酸、50アミノ酸~700アミノ酸、50アミノ酸~650アミノ酸、50アミノ酸~600アミノ酸、50アミノ酸~550アミノ酸、50アミノ酸~500アミノ酸、50アミノ酸~450アミノ酸、50アミノ酸~400アミノ酸、50アミノ酸~350アミノ酸、50アミノ酸~300アミノ酸、50アミノ酸~250アミノ酸、50アミノ酸~200アミノ酸、50アミノ酸~150アミノ酸または50アミノ酸~100アミノ酸切断されていることがある。別の実施形態において、切断型コラーゲンは、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、370、380、390、400、410、420、430、440、450、460、470、480、490、500、510、520、530、540、550、560、570、580、590、600、650、700、750、800、850、900、950または1000アミノ酸切断されている。
本明細書中に開示される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、完全長(例えば、天然)コラーゲンに対して切断を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される切断型コラーゲンは、完全長(例えば、天然)のニワトリ(Gallus gallus)タイプ21アルファ1コラーゲン(例えば、配列番号31)に対して切断を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される切断型コラーゲンは、N末端切断部分、C末端切断部分、内部切断またはそれらの組み合わせを含む、配列番号31のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される切断型コラーゲンは、完全長(例えば、天然)のアムールチョウザメ(Acipenser schrenckii)タイプ2アルファ1コラーゲン(例えば、配列番号32)に対して切断を含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書中に開示される切断型コラーゲンは、N末端切断部分、C末端切断部分、内部切断またはそれらの組み合わせを含む、配列番号32のアミノ酸配列を含み得る。完全長(例えば、天然)コラーゲンの非限定的な例を、下記の表1に提供する。
他の実施形態において、ポリペプチドは、チョウザメの他の種、またはキャビアに適した魚卵を産生する他の種(サケ、スチールヘッド、マス、ランプフィッシュ、ホワイトフィッシュまたはコイを含む)、ならびにティラピアおよびサメなどの他の魚由来のものを含む魚類コラーゲンに匹敵する切断型コラーゲンポリペプチドであり得る。Acipenser schrenckii(アムールチョウザメ)由来の好適な匹敵する配列としては、NCBIアクセッション番号BAO58965.1、BAO58966.1、BAO58967.1、BAT51012.1、BAR72360.1、BAR72359.1、BAR72358.1、BAR72357.1およびBAR72356.1が挙げられる。Acipenser ruthenus(コチョウザメ)由来の好適な配列としては、NCBIアクセッション番号A0A444UGW0、A0A444TZM6、A0A444UC45、A0A444UC53、A0A662YTX1、A0A662Z270、A0A662YZ39、A0A444U1F5、A0A444UJK3、A0A444UNU0、X5HZZ7、X5IHC1、A0A444UPK8、A0A444UBS1、A0A444UYQ7、A0A444TWQ3、A0A444ULY4、A0A444TZ23、A0A662YS48、A0A444U4C8、A0A444UD64、A0A662YX10、A0A662YXI2、A0A444TXQ4、A0A444TZ42、A0A444U8N8、A0A444UJU3、A0A444UQ51、A0A444U2T2、A0A662YJ50、A0A444V1V9、A0A444V113、A0A662YWR6、A0A662YW91、A0A444U5J5、A0A662YR93、A0A444UJB0、A0A444UFS4、A0A444UVK2、A0A444UJU1、A0A444ULY9、A0A444UKA7、A0A444U5L7、A0A444V6M4、A0A444V788、A0A444UFS9、A0A444UVP7、A0A444U4D9、A0A444UHN6、A0A662YJC1、A0A444V1E8、A0A444UPM0、A0A662YU87、A0A444TZS8、A0A444U200、A0A444V2E3、A0A662YXD3、A0A662YQA4、A0A444U1H9、A0A444V7I5、A0A444UFX8、A0A444V7B8、A0A444U2K4、A0A444V762、A0A444UQ49、A0A662YMD3、A0A662YWF2、A0A444UE44、A0A444UAR6、A0A444UX46、A0A444U5P4、A0A662YRG8、A0A444USC3、A0A444UK09、A0A444UNQ7、A0A444UN69、A0A444V5D9、E6Y298、A0A444TZY1、A0A444TYS0およびE6Y299が挙げられる。
他の実施形態において、ポリペプチドは、ニワトリコラーゲンまたは他の家禽類コラーゲン(例えば、家禽(ニワトリ、シチメンチョウ、ガチョウおよびアヒルを含む)由来のもの)に匹敵する切断型コラーゲンポリペプチドであり得る。Gallus gallus(ニワトリ)由来の好適な匹敵する配列としては、NCBIアクセッション番号V9GZR2、Q9PSS5、A0A3Q2UDI3、Q90802、A0A1D5PNH7、Q4TZW6、Q90803、Q91014、A0A1D5PPI0、A0A1D5P1A5、A0A3Q2U6K2、A0A3Q2U8F9、Q90689、A0A3Q2U3U6、P13731、A0A1D5PFE0、A0A3Q2TXZ7、Q5FY72、A0A1D5PR16、A0A1D5PKR6、F1NDF5、Q90589、P08125、F1NRH2、P32017、A0A1D5PW49、Q90800、P12108、E1C353、Q7LZR2、P02460、A0A1L1RNI7、Q90796、P12106、F1NQ20、Q9I9K3、P20785、A0A1D5PWN6、P15988、P12105、F1NIL4、O93419、P02467、A0A5H1ZRJ7、A0A1D5PKQ4、A0A5H1ZRK9、Q90W37、A0A1D5NY11、A0A1D5P959、P02457、A0A1D5PYU1、A0A1D5PE57、Q90ZA0、Q90584、A0A1L1RZW7、A0A1D5NVM0、A0A1D5P8P3、F1NIP0、F1P2Q3、A0A1D5PE74、Q9IAU4、A0A3Q2TTC1、F1NHH4、P32018、A0A1D5P0F4、R4GHP9、A0A3Q2UD12、A0A3Q2UMJ2、A0A3Q2U4U7、F1NX22、A0A1D5P8I8、A0A1L1RPW4、P13944、P15989、F1P2F0、A0A1D5PGD5およびA0A3Q3AR07が挙げられる。
いくつかの場合において、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、1~537位のアミノ酸;1~542位のアミノ酸;1~547位のアミノ酸;1~552位のアミノ酸;1~557位のアミノ酸;1~562位のアミノ酸;1~567位のアミノ酸;1~572位のアミノ酸;または1~577位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(例えば、配列番号31を基準として)におけるN末端切断部分を含む、配列番号31のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、726~957位のアミノ酸;731~957位のアミノ酸;736~957位のアミノ酸;741~957位のアミノ酸;746~957位のアミノ酸;751~957位のアミノ酸;756~957位のアミノ酸;761~957位のアミノ酸;766~957位のアミノ酸;769~957位のアミノ酸;774~957位のアミノ酸;779~957位のアミノ酸;または784~957位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(配列番号31に対して)におけるC末端切断部分を含む、配列番号31のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、N末端切断部分とC末端切断部分の両方を含み得る。例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、1~537位のアミノ酸;1~542位のアミノ酸;1~547位のアミノ酸;1~552位のアミノ酸;1~557位のアミノ酸;1~562位のアミノ酸;1~567位のアミノ酸;1~572位のアミノ酸;または1~577位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(例えば、配列番号31に対して)におけるN末端切断部分;および726~957位のアミノ酸;731~957位のアミノ酸;736~957位のアミノ酸;741~957位のアミノ酸;746~957位のアミノ酸;751~957位のアミノ酸;756~957位のアミノ酸;761~957位のアミノ酸;766~957位のアミノ酸;769~957位のアミノ酸;774~957位のアミノ酸;779~957位のアミノ酸;または784~957位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(配列番号31を基準として)におけるC末端切断部分を含む、配列番号31のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。具体的な実施形態において、本明細書中に開示される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、557位のアミノ酸(配列番号31を基準として)におけるN末端切断部分;および746位のアミノ酸(配列番号31を基準として)におけるC末端切断部分を含む、配列番号31のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。別の具体的な実施形態において、本明細書中に開示される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、557位のアミノ酸(配列番号31を基準として)におけるN末端切断部分;および769位のアミノ酸(配列番号31を基準として)におけるC末端切断部分を含む、配列番号31のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。
いくつかの場合において、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、1~660位のアミノ酸;1~665位のアミノ酸;1~670位のアミノ酸;1~675位のアミノ酸;1~680位のアミノ酸;1~685位のアミノ酸;1~690位のアミノ酸;1~695位のアミノ酸;または1~700位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(例えば、配列番号32を基準として)におけるN末端切断部分を含む、配列番号32のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、855~1420位のアミノ酸;860~1420位のアミノ酸;865~1420位のアミノ酸;870~1420位のアミノ酸;875~1420位のアミノ酸;880~1420位のアミノ酸;885~1420位のアミノ酸;890~1420位のアミノ酸;895~1420位のアミノ酸;または900~1420位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(例えば、配列番号32を基準として)におけるC末端切断部分を含む、配列番号32のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。いくつかの場合において、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、N末端切断部分とC末端切断部分の両方を含み得る。例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、1~660位のアミノ酸;1~665位のアミノ酸;1~670位のアミノ酸;1~675位のアミノ酸;1~680位のアミノ酸;1~685位のアミノ酸;1~690位のアミノ酸;1~695位のアミノ酸;または1~700位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(例えば、配列番号32を基準として)におけるN末端切断部分;および855~1420位のアミノ酸;860~1420位のアミノ酸;865~1420位のアミノ酸;870~1420位のアミノ酸;875~1420位のアミノ酸;880~1420位のアミノ酸;885~1420位のアミノ酸;890~1420位のアミノ酸;895~1420位のアミノ酸;または900~1420位のアミノ酸の任意のアミノ酸位置(配列番号32を基準として)におけるC末端切断部分を含む、配列番号32のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。具体的な実施形態において、本明細書中に開示される天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、680位のアミノ酸(配列番号32を基準として)におけるN末端切断部分;および880位のアミノ酸(配列番号32を基準として)におけるC末端切断部分を含む、配列番号32のアミノ酸配列(またはそれに対して少なくとも80%(例えば、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも98%)の配列同一性を有するアミノ酸配列)を含み得る。
いくつかの場合において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、本明細書中に提供される任意のアミノ酸配列を含み得る。いくつかの場合において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、本明細書中に提供される任意のアミノ酸配列からなり得る。いくつかの場合において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、本明細書中に提供される任意のアミノ酸配列から本質的になり得る。具体的な実施形態において、天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号6および配列番号8のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するかまたは含む。いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)は、配列番号2、配列番号4、配列番号6および配列番号8のうちのいずれか1つに対して少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2、配列番号4、配列番号6および配列番号8のうちのいずれか1つのアミノ酸配列からなるかまたは本質的になる。
いくつかの態様において、天然に存在しないポリペプチドには、少なくとも1つの連続しないコラーゲンフラグメントを含む任意のキメラコラーゲンが含まれ得る。例えば、天然に存在しないポリペプチドは、N末端コラーゲンの一部がC末端コラーゲンの一部に連続しているキメラコラーゲンであり得、ここで、そのN末端コラーゲンの一部とC末端コラーゲンの一部は、天然コラーゲンまたは天然に存在する対応するコラーゲンにおいて、連続していない。別の例では、天然に存在しないポリペプチドは、C末端コラーゲンの一部がN末端コラーゲンの一部と連続している(例えば、反転順または逆順、すなわち、C末端コラーゲンが、N末端コラーゲンの一部のN末端に配置される)キメラコラーゲンであり得、ここで、そのC末端コラーゲンの一部とN末端コラーゲンの一部は、天然コラーゲンまたは天然に存在する対応するコラーゲンでは連続しているか、または連続していない。別の例では、天然に存在しないポリペプチドは、コラーゲンポリペプチドの一部が第2のコラーゲンポリペプチドの一部と連続しているキメラコラーゲンであり得る(例えば、第1の種由来のコラーゲンの一部が第2の種由来のコラーゲンの一部と連続しているコラーゲン分子が、キメラコラーゲンなどである)。
組換えタンパク質の例示的なアミノ酸配列または組換えタンパク質をコードする例示的な核酸配列を下記に提供する:
配列番号5-Gallus gallus(ニワトリ)由来の切断型コラーゲンタイプ21アルファ1ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列
いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2、4、6および8のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む。いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチドは、配列番号2、4、6および8のうちのいずれか1つのアミノ酸配列に対して少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%などの配列同一性を有するアミノ酸配列を含む。代替的および/または追加的に、天然に存在しないポリペプチドは、配列番号1、3、5、7および25~30のうちのいずれか1つの核酸配列によってコードされる。いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチドは、配列番号1、3、5、7および25~30のうちのいずれか1つの核酸配列に対して少なくとも65%、少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも98%などの配列同一性を有する核酸によってコードされる。
いくつかの態様において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、天然コラーゲン由来の1つまたは複数のドメインを含んでもよいし、含まなくてもよい。図6は、本開示の例示的な天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン)と、対応する天然に存在するコラーゲンとのアラインメントを示している。上のパネルは、配列番号2および配列番号6の天然に存在しないポリペプチドとGallus gallusタイプ21アルファ1コラーゲン(例えば、配列番号31)とのアラインメントを示している。下のパネルは、配列番号8の天然に存在しないポリペプチドとAcipenser schrenckiiタイプ2アルファ1コラーゲンとのアラインメントを示している。図6は、天然に存在しないポリペプチドが、天然コラーゲンに見られる1つまたは複数のドメイン(例えば、コラーゲンの三重らせんリピートドメイン)を有することがあることを示している。図6はさらに、天然に存在しないポリペプチドが、天然コラーゲンに見られる1つまたは複数のドメイン(例えば、フォン・ビルブランド因子タイプA(vWA)ドメイン、ラミニンGドメイン、線維性コラーゲンC末端ドメイン)を欠くことがあることを示している。いくつかの態様において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、1つまたは複数のコラーゲン三重らせんリピートドメインを含み得る。いくつかの態様において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドは、フォン・ビルブランド因子タイプA(vWA)ドメイン、ラミニンGドメインおよび線維性コラーゲンC末端ドメインのうちの1つまたは複数のドメインを欠き得る。
いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)は、分泌シグナル配列を含む。天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)が細胞膜周辺腔および/または細胞外空間に分泌されるのを誘導し得る(例えば、組換え宿主細胞において産生されるとき)任意の好適な分泌シグナル配列(例えば、疎水性シグナル伝達ペプチド、Secシグナルペプチド、Tatシグナルペプチドなど)。例示的な分泌シグナル配列としては、配列番号10、12、14、16、18、20、22および24のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を有するペプチドが挙げられる。代替的および/または追加的に、分泌シグナル配列は、配列番号9、11、13、15、17、19、21および23のうちのいずれか1つの核酸配列によってコードされるペプチドを含む。分泌シグナル配列は、好ましくは、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)のN末端に配置される。しかしながら、分泌シグナル配列は、その分泌シグナル配列が機能的なままである場合、N末端以外にも配置され得ることが企図される。
本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)は、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)をコードする核酸配列を介して発現または生成され得る。したがって、本開示の別の態様は、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)をコードする核酸配列を含む発現ベクターを含む。いくつかの実施形態において、その発現ベクターは、細菌発現ベクターである。いくつかの実施形態において、その発現ベクターは、酵母発現ベクターである。いくつかの実施形態において、その発現ベクターは、昆虫発現ベクターである。天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)をコードする挿入された核酸からタンパク質発現を誘導し得る任意の好適な発現ベクター。例示的な細菌発現ベクターとしては、グルタチオンS-トランスフェラーゼが融合パートナーとして使用され、遺伝子発現がtacプロモーターの制御下にあるpGEXベクター、またはT7プロモーターを使用するpETベクター(例えば、pET28ベクターなど)が挙げられ得る。例示的な酵母発現ベクターとしては、メタノールで誘導可能なAOX1プロモーターを使用するpPICベクターが挙げられ得る。いくつかの実施形態において、発現ベクターは、宿主細胞(例えば、組換えポリペプチドを発現する細胞)に独立して存在するプラスミドの形態(例えば、細菌人工染色体の形態などを含む)である。いくつかの実施形態において、発現ベクターは、ランダムなまたは標的化されたインテグレーションによって、宿主細胞の染色体に安定にインテグレートされる。
いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)をコードする核酸配列は、非動物細胞、好ましくは、細菌細胞において発現されるようにコドンが最適化されている。本明細書中で使用されるとき、「コドンが最適化された」は、コードされるアミノ酸配列を変更することなく、異種細胞(例えば、微生物細胞、細菌細胞など)における発現のためにコドン組成が改善されていることを意味する。コドンが最適化された核酸配列(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドをコードする核酸配列)の非限定的な例としては、配列番号25~30が挙げられる。
いくつかの実施形態において、発現ベクターは、1つまたは複数の選択剤を含み得る。その選択剤には、ガラクトース含有糖を含むある特定の糖、またはアンピシリン、ハイグロマイシン、G418などを含む抗生物質が含まれる。選択剤に対する抵抗性を付与するために使用される酵素としては、β-ガラクトシダーゼまたはβ-ラクタマーゼが挙げられる。代替的および/または追加的に、発現ベクターは、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーター(例えば、CMVプロモーターなど)を含み、組換えタンパク質をコードする核酸が、誘導性プロモーターまたは構成的プロモーターに作動可能に連結される。例えば、発現ベクターは、テトラサイクリン誘導性プロモーターpTET、araC-ParaBAD誘導性プロモーターまたはIPTG誘導性lacプロモーターを含み得る。本明細書中で使用されるとき、「作動可能に連結された」プロモーターおよび核酸は、その核酸の発現(例えば、転写、翻訳など)が、少なくともプロモーターの部分的な制御下にあることを意味する。
いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)をコードする核酸(例えば、配列番号1、3、5、7および25~30のうちのいずれか1つの核酸)および発現ベクターは、20~50bp長、20~40bp長、20~30bp長または30~40bp長の重複を有し得る。そのような重複は、DNAポリメラーゼ(例えば、PRIMESTAR(登録商標)GXLポリメラーゼ(www.takarabio.com/products/pcr/gc-rich-pcr/primestar-gxl-dna-polymerase))によるPCRを用いて付加され得る。任意の好適なクローニングシステム(例えば、IN-FUSION(登録商標)Cloning(www.takarabio.com/products/cloning/in-fusion-cloning)またはSGI Gibsonアセンブリ(us.vwr.com/store/product/17613857/gibson-assembly-hifi-1-step-kit-synthetic-genomics-inc))を用いて、開環された発現ベクターと、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えポリペプチド)をコードするインサート核酸とを、最終的なプラスミドにアセンブルできる。
そのような調製された発現ベクター(またはプラスミド)を用いることにより、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド(例えば、コラーゲン、切断型コラーゲンまたはコラーゲンフラグメント)を産生する遺伝的に操作されたもしくは改変された生物、または組換え細胞を作製することができる。好ましくは、組換え細胞は、天然に存在しないポリペプチド(例えば、コラーゲン、切断型コラーゲンまたはコラーゲンフラグメント、好ましくは、Gallus gallusコラーゲンおよび/またはAcipenser schrenckiiコラーゲンのまたはそれら由来の、コラーゲン、切断型コラーゲンまたはコラーゲンフラグメント)をコードする少なくとも1コピーのプラスミドまたは安定にインテグレートされる異種核酸配列を含む。いくつかの実施形態において、その組換え細胞は、微生物細胞である。例えば、発現ベクターが、細菌発現ベクターである場合、その発現ベクターは、タンパク質発現用の細菌細胞(例えば、BL-21細胞などをはじめとした大腸菌)に挿入される(例えば、任意の好適な形質転換方法を介して)ことにより、細菌の細胞質に独立して存在するか(例えば、プラスミドの形態として)または細菌の染色体に少なくとも一時的におよび/もしくは安定にインテグレートされ得る。
その結果、形質転換された細胞が、好適な培地中で培養され得る。好ましくは、好適な培地としては、最少培地が挙げられ、それらの細胞は、植物性グリセリンを用いて50:50という細胞の細胞とグリセリンとの比で1.5アリコートに凍結される。タンパク質発現の場合、凍結された培養済みの細胞の1つのバイアルが、培養物を連続的に振盪することによって(例えば、少なくとも100rpm、少なくとも200rpm、少なくとも250rpmなど)、少なくとも36℃、好ましくは、約37℃で、好適な量の細菌培養液(例えば、最少培地、50ml、100mlなど)中で少なくとも6時間、少なくとも8時間、少なくとも10時間、少なくとも12時間、少なくとも一晩、培養され得る。表2および表3は、細胞の培養(cultivation)および培養(culture)に使用され得る最少培地の例示的な配合を示している。
次いで、いくつかの実施形態において、形質転換された細胞は、より大きな体積の成長培地(例えば、最少培地)に移され、少なくとも4時間、少なくとも5時間、少なくとも6時間、少なくとも7時間、少なくとも8時間、5~10時間、5~9時間、6~9時間、および/または培地中の細胞密度が600という光学濃度(OD)に達するまで、生育され得る。
さらに、発酵プロセスは、22℃~33℃、29℃~33℃、30℃~32℃、23℃~29℃または25℃~28℃の範囲の様々な温度で行われ得る。いくつかの実施形態において、発酵温度は、一定温度で維持され得、発酵が完了したらすぐに、天然に存在しないポリペプチドが精製され得る。あるいは、発酵温度は、所望の時間にわたって維持され得、細胞密度が10~20のOD600に達したら、温度を低下させて、タンパク質産生を誘導し得る。そのような実施形態では、通常、温度は、28℃から25℃に低下される。発酵中に、誘導試薬を加えることによって、細菌内でのタンパク質の発現が誘導され得る。例えば、発現ベクターが、lacプロモーターを含み、天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン、コラーゲンフラグメントまたはコラーゲン)をコードする核酸が、そのlacプロモーターの制御下にある場合、その核酸の発現は、イソプロピルβ-d-1-チオガラクトピラノシド(IPTG)を0.1~1.5mM、0.1~1.0mMまたは0.1~0.5mMの範囲の濃度で加えることによって誘導され得る。発酵は、20~24時間、またはいくつかの実施形態では40~60時間継続され得る。
そのような作製された組換え細胞(例えば、発現ベクターで形質転換された組換え細菌)は、発現ベクター内の核酸によってコードされる天然に存在しないポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン、コラーゲンフラグメントまたはコラーゲン)を細胞内に発現することが企図される。次いで、そのような細胞内に発現されたポリペプチド(例えば、切断型コラーゲン、コラーゲンフラグメントまたはコラーゲン)は、細胞外空間(例えば、培養液)に分泌され得る(分泌シグナル配列を介して)。したがって、いくつかの実施形態において、培養液は、上記核酸によってコードされる分泌された組換えタンパク質(例えば、切断型コラーゲン、コラーゲンフラグメントまたはコラーゲン)を含み得る。
したがって、本開示の別の態様は、上記核酸によってコードされる天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えコラーゲン、切断型コラーゲン、コラーゲンフラグメントまたはコラーゲン)を含む組成物を含む。いくつかの実施形態において、その組成物は、天然に存在しないポリペプチド(例えば、コラーゲン、切断型コラーゲンまたはそのフラグメント)をコードするインテグレートされた異種核酸配列を含む組換え細胞、および/またはその組換え細胞用の培養液(例えば、成長培地、培養培地など)を含み得る。
代替的および/または追加的に、上記組成物は、組換え細胞および/または培養液から精製された組換えタンパク質を含み得る。いくつかの実施形態において、組換えタンパク質は、組換え細胞が増殖し、組換えタンパク質を分泌した培養液から精製される。いくつかの実施形態において、組換えタンパク質は、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)として知られる親和性精製を用いて精製できるようにタグ(例えば、ヒスチジンタグなど)と結合される。あるいは、組換えタンパク質は、カラムクロマトグラフィーを介して精製され得る。例えば、組換えタンパク質は、均質化された成長培地の酸処理によって精製され得る。そのような例では、成長培地(例えば、発酵ブロス)のpHは、5~50%硫酸を用いて3~3.5に低下され得る。次いで、遠心分離を用いて組換え細胞が分離される。酸性化されたブロスの上清が、ポリアクリルアミドゲルにおいて試験され得、それが開始時のペレットと比べて相対的に多い存在量で組換えタンパク質を含むか判断され得る。得られる組換えタンパク質スラリーは、通常、塩を多く含む。体積および塩を減少させるために、濾過工程を用いて、濃縮工程およびダイアフィルトレーション工程が行われ得る。例えば、濾過工程は、それぞれ0.1m2の限外濾過カセットを備えるEMD Millipore Tangential Flow Filtrationシステムを用いて行われ得る。2つのカセットを並行して用いるとき、この例における濾過の総面積は、0.2m2であり得る。このTFFの段階において、5×の体積の減少および19×の塩の減少が達成され得る。最終的なコラーゲンスラリーをSDS-PAGEゲルにおいて泳動することにより、組換えタンパク質の存在が確認され得る。次いで、精製された組換えタンパク質をSDS-PAGEゲルにおいて解析することにより、それぞれの各タンパク質の予想サイズに観察される対応する濃いはっきりしたバンドが特定され得る。逆相およびサイズ排除HPLCクロマトグラフィーを用いて、力価および純度の定量がさらに行われ得る。精製された組換えタンパク質の純度は、少なくとも少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%または少なくとも99%であることが好ましい。
いくつかの実施形態において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質および/または精製された組換えタンパク質)を含む組成物は、個体(例えば、ヒト、患者、人間、動物など)による消費用に製剤化され得る。いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質および/または精製された組換えタンパク質)は、栄養補助食品サプリメントとして経口消費用に製剤化され得る。いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質および/または精製された組換えタンパク質)は、食品または食品成分として経口消費用に製剤化され得る。いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチドは、タンパク質サプリメントとして製剤化され得る。必要に応じて、そのような実施形態では、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質および/または精製された組換えタンパク質)は、キャリア分子、保存剤および/またはさらなる可食成分のうちの少なくとも1つと混合され得る。したがって、例えば、その組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンA、ビタミンB、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンEなど)、ミネラル(例えば、カルシウム、亜鉛、銅、マンガン、クロム、モリブデン(molundenum)、ホウ素など)、糖(例えば、セルロース、デキストロース、マルトースなど)および/または天然抽出物(例えば、ハーブ、チョウセンニンジン、エキネシア、緑茶、グルコサミン、オメガ-3、ルテイン、葉酸、肝油、魚油、コーヒー抽出物など)を含み得る。個体(例えば、ヒト)による消費に適した製剤としては、すぐに混合できる粉末、すぐに飲める飲料、機能性ショット(functional shot)、サプリメントの錠剤およびカプセル、コーヒー用クリーム、バー、軽食(bites)または焼いた食品(baked good)、「非ボーン」ブロス、乳製品以外の冷凍商品(frozen novelty)、グミ(gummies)(例えば、キャンディー)、チョコレートおよびミートスナックが挙げられるがこれらに限定されない。天然に存在しないポリペプチドを含む製剤の非限定的な例は、実施例4~6に提供されている。
ある組成物、製剤または製品が、意図される消費者にかなりの量の栄養分を提供する場合、それらは、「栄養的」または「栄養性」であり、それは、その消費者が、その組成物または製剤の全部または一部を細胞、器官および/または組織に消化吸収することを意味する。一般に、そのような細胞、器官および/または組織への消化吸収は、例えば、前記細胞、器官および/または組織の健康状態および/または天然の機能を維持または改善することによって、消費者に利点または有用性を提供する。本明細書中に記載されるように消化吸収される栄養的な組成物または製剤は、「栄養」と呼ばれる。非限定的な例として、あるポリペプチドが、意図している消費者にかなりの量のポリペプチド栄養分を提供する場合、そのポリペプチドは、栄養的であり、それは、通常、その消費者が、そのタンパク質の全部または一部を単一アミノ酸または小ペプチドの形態で細胞、器官および/または組織に消化吸収することを意味する。「栄養」は、被験体(例えば、ヒトまたは他の哺乳動物)に栄養的な組成物、製剤、製品または他の材料を提供するプロセスも意味する。栄養的製品は、「栄養的に完全」である必要はなく、「栄養的に完全」は、十分量が消費された場合、その製品は、消費者の健康状態のために必要な、すべての炭水化物、脂質、必須脂肪酸、必須アミノ酸、ある種の条件下では必須となるアミノ酸(conditionally essential amino acids)、ビタミンおよびミネラルを提供することを意味する。さらに、「栄養的に完全なタンパク質」は、必要とされる(生理学的な正常状態のために生物が必要とする量を意味する)すべてのタンパク質栄養を含むが、必ずしもビタミンおよびミネラル、炭水化物または脂質などの微量養素を含むとは限らない。
好ましい実施形態において、組成物または製剤は、単一アミノ酸および/または小ペプチド(例えば、2アミノ酸、3アミノ酸または4つのアミノ酸、おそらく最大10個のアミノ酸)への分解(例えば、タンパク質の消化と呼ばれることが多い、ペプチド結合の破壊)が可能なポリペプチドを、「栄養的な利点」を提供するのに十分な量で提供する点で栄養的である。さらに、ある特定の実施形態では、胃腸壁を通過し、小ペプチド(例えば、単一アミノ酸より大きいが約10個のアミノ酸より小さい)またはそれより大きいペプチド、オリゴペプチドもしくはポリペプチド(例えば、>11アミノ酸)として血流に吸収される栄養的なポリペプチドが提供される。ポリペプチド含有組成物における栄養的な利点は、いくつかの測定基準によって、実証され得、必要に応じて定量され得る。例えば、栄養的な利点は、タンパク質の参照1日摂取量の少なくとも約0.5%と等しいかまたはそれを超える(例えば、参照1日摂取量の約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約100%または約100%超)消費生物にとっての利点である。あるいは、栄養的な利点は、消費者による満腹の感覚および/または認識によって実証される。他の実施形態において、栄養的な利点は、消費者の細胞、器官および/または組織に相当量の、その組成物または製剤のポリペプチド成分が取り込まれることによって実証され、そのような取り込みは、通常、細胞内で新規にポリペプチドを生成するために単一アミノ酸または短いペプチドが使用されることを意味する。「消費者」または「消費生物」は、栄養的な利点を有する製品を経口摂取できる任意の動物を意味する。通常、消費者は、哺乳動物、例えば、健康なヒト、例えば、健康な乳児、小児、成人または高齢者である。あるいは、消費者は、(i)十分な栄養の不足および/または(ii)本開示の栄養的製品によるその軽減を特徴とする疾患、障害または症状を発症するかまたはそれに罹患するリスクがあるヒト(例えば、乳児、小児、成人または高齢者)などの哺乳動物である。「乳児」は、通常、約1または2歳未満のヒトであり、「小児」は、通常、約18歳未満のヒトであり、「高齢者」または「老齢者」は、約65歳またはそれを超えるヒトである。
健康状態を変容させること、ならびにアミノ酸の病態生理に関連するたくさんの疾患、障害および症状を処置すること、予防すること、およびその重症度を低下させることができる栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)が、本明細書中に提供される。なぜなら、それらは、健康状態を改善するおよび多くの栄養関連症状(胃腸の吸収不良、筋消耗、糖尿病または前糖尿病、肥満症、腫瘍学、代謝疾患ならびに他の細胞性疾患および全身性疾患を含む)に対処する具体的な生理学的利点のために選択されるからである。また、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を含む組成物および製剤も、食品、飲料、医療食、サプリメントおよび医薬として提供される。
栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)は、それらの物理化学的特性および機能特性について評価され得る(例えば、実施例7を参照のこと)。そのような特性としては、消化性、アレルゲン性、熱安定性、溶解度、凝集、毒性、味および口当たり/感触特性が挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、上記製剤は、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を欠く類似の食品にまさる利点を有する食品に組み込まれるか、または上記製剤は、飲料品または動物用飼料製品などの他の製品に組み込まれる。例えば、それらの食品は、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を有しない食品と比べて、脂肪含有量が少なく、糖含有量が少なく、かつ/またはカロリー含有量が少ない。好ましくは、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)は、栄養的な量の食品の消費が満腹感をもたらすように、その食品に存在する。ある実施形態では、動物由来の材料であるゼラチンが、1つまたは複数の栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を含む非動物由来の製品によって置き換えられる。通常、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)は、製品中のゼラチンを置き換えるのに有効な量で存在する。そのゼラチン代替品は、食品、飲料品または動物用飼料製品に組み込まれ、上記製剤は、非食用製品を実質的に含まない。
食品または飲料品の粘度を高める栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を機能的および/または栄養的な量で含む製剤、例えば、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を欠く類似の食品にまさる利点を有する食品に組み込まれる増粘性の栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を含む製剤も本明細書中に提供される。例えば、それらの食品は、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)を有しない食品と比べて、脂肪含有量が少なく、糖含有量が少なく、かつ/またはカロリー含有量が少ない。粘稠性の栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチド)は、栄養的に好ましい低カロリーの脂肪代用物としても使用され得る。さらに、上記組成物および製品に1つまたは複数の多糖または乳化剤を加えることが望ましい場合があり、その結果、なめらかで柔らかい口触りがさらに改善される。
ある特定の実施形態において、本開示の天然に存在しないポリペプチドは、他の成分と組み合わされて、配合製品を提供し得る。そのような成分としては、炭水化物、脂質、補助的なミネラル、補助的なビタミン、賦形剤または緩衝剤、香味剤、甘味料または着色剤が挙げられ得る。
「炭水化物」とは、糖または糖のポリマーのことを指す。用語「サッカライド」、「多糖」、「炭水化物」および「オリゴ糖」は、交換可能に使用され得る。ほとんどの炭水化物は、多くのヒドロキシル基を有する、通常、当該分子の各炭素原子に1つを有する、アルデヒド類またはケトン類である。炭水化物は、通常、分子式CnH2nOnを有する。炭水化物は、単糖、二糖、三糖、オリゴ糖または多糖であり得る。ほとんどの基本的な炭水化物は、グルコース、スクロース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロースおよびフルクトースなどの単糖である。二糖は、単糖が2つつながったものである。例示的な二糖としては、スクロース、マルトース、セロビオースおよびラクトースが挙げられる。通常、オリゴ糖は、3~6つの単糖単位を含み(例えば、ラフィノース、スタキオース)、多糖は、6つまたはそれを超える単糖単位を含む。例示的な多糖としては、デンプン、グリコーゲンおよびセルロースが挙げられる。炭水化物は、ヒドロキシル基が除去されている2’-デオキシリボースなどの修飾サッカライド単位、ヒドロキシル基がフッ素で置き換えられている2’-フルオロリボース、または窒素含有型のグルコースであるN-アセチルグルコサミン(例えば、2’-フルオロリボース、デオキシリボースおよびヘキソース)を含み得る。炭水化物は、多くの異なる形態で、例えば、配座異性体、環状の形態、非環状の形態、立体異性体、互変異性体、アノマーおよび異性体で存在し得る。
本明細書中で使用されるとき、「脂質」には、脂肪、油、トリグリセリド、コレステロール、リン脂質、遊離脂肪酸を含む任意の形態の脂肪酸が含まれる。脂肪、油および脂肪酸は、飽和、不飽和(cisまたはtrans)または部分不飽和(cisまたはtrans)であり得る。いくつかの実施形態において、脂質は、ラウリン酸(12:0)、ミリスチン酸(14:0)、パルミチン酸(16:0)、パルミトレイン酸(16:1)、マルガリン酸(17:0)、ヘプタデセン酸(17:1)、ステアリン酸(18:0)、オレイン酸(18:1)、リノール酸(18:2)、リノレン酸(18:3)、オクタデカテトラエン酸(18:4)、アラキジン酸(20:0)、エイコセン酸(20:1)、エイコサジエン酸(20:2)、エイコサテトラエン酸(20:4)、エイコサペンタエン酸(20:5)(EPA)、ドコサン酸(22:0)、ドコセン酸(22:1)、ドコサペンタエン酸(22:5)、ドコサヘキサエン酸(22:6)(DHA)およびテトラコサン酸(24:0)から選択される少なくとも1つの脂肪酸を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、少なくとも1つの修飾脂質、例えば、調理によって改変された脂質を含む。
さらなる成分には、補助的なミネラルまたはミネラル源も含まれる。ミネラルの例としては、塩化物、ナトリウム、カルシウム、鉄、クロム、銅、ヨウ素、亜鉛、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウムおよびセレンが挙げられるが、これらに限定されない。任意の前述のミネラルの好適な形態としては、可溶性のミネラル塩、わずかに可溶性のミネラル塩、不溶性のミネラル塩、キレートミネラル、ミネラル複合体、非反応性ミネラル、例えば、カルボニルミネラルおよび還元型ミネラル、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
さらなる成分には、1つまたは複数の補助的なビタミンも含まれる。そのビタミンは、脂溶性または水溶性のビタミンであり得る。好適なビタミンとしては、ビタミンC、ビタミンA、ビタミンE、ビタミンB12、ビタミンK、リボフラビン、ナイアシン、ビタミンD、ビタミンB6、葉酸、ピリドキシン、チアミン、パントテン酸およびビオチンが挙げられるがこれらに限定されない。任意の前述のものの好適な形態は、ビタミンの塩、ビタミンの誘導体、ビタミンと同じまたは類似の活性を有する化合物、およびビタミンの代謝産物である。
上記製剤は、賦形剤または緩衝剤も含み得る。好適な賦形剤の非限定的な例としては、味物質、風味物質(flavorant)、緩衝剤、保存剤、安定剤、結合剤、圧縮剤(compaction agent)、潤滑剤、分散促進剤、崩壊剤、香味剤、甘味料、着色剤が挙げられる。好適な緩衝剤の非限定的な例としては、クエン酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸カルシウムおよび炭酸水素カルシウムが挙げられる。
上記製剤は、保存剤も含み得る。好適な保存剤の非限定的な例としては、発酵から天然に得られる有機酸(例えば、クエン酸、アスコルビン酸、プロピオン酸)、抗菌ペプチド(ナイシン)または他の好適な保存剤(例えば、塩、ソルビン酸カルシウム、ソルビン酸ナトリウム)が挙げられる。
結合剤、潤滑剤、分散促進剤、崩壊剤なども、賦形剤として使用され得る。好適な結合剤の非限定的な例としては、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキソアゾリドン、ポリビニルアルコール、C12-C18脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカライド、オリゴ糖およびそれらの組み合わせが挙げられる。好適な潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、硬化植物油、ステロテックス(sterotex)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムおよび軽油が挙げられる。好適な分散剤の非限定的な例としては、デンプン、アルギン酸、ポリビニルピロリドン、グアーガム、カオリン、ベントナイト、精製木材セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、同形のケイ酸塩(isoamorphous silicate)、および高HLB乳化剤界面活性剤のような微結晶セルロースが挙げられる。好適な非発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、デンプン(例えば、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化デンプンおよび加工デンプン)、甘味料、粘土(例えば、ベントナイト)、微結晶セルロース、アルギネート、デンプングリコール酸ナトリウム、ゴム(例えば、寒天、グアーガム、ローカストビーンガム、カラヤガム、ペクチン(pecitin)およびトラガントゴム)が挙げられる。いくつかの実施形態において、崩壊剤は、発泡性崩壊剤である。好適な発泡性崩壊剤の非限定的な例としては、クエン酸と併用される炭酸水素ナトリウム、および酒石酸と併用される炭酸水素ナトリウムが挙げられる。
さらなる成分には、香味剤、甘味料または着色剤も含まれ得る。外層に組み込まれる香味剤は、合成フレーバーオイルおよび調味用芳香族化合物(flavoring aromatics);天然油;植物、葉、花および果実からの抽出物;ならびにそれらの組み合わせから選択され得る。好適な甘味料の非限定的な例としては、グルコース(コーンシロップ)、デキストロース、転化糖、フルクトースおよびそれらの混合物(キャリアとして使用しないとき);サッカリンおよびその様々な塩(例えば、ナトリウム塩);ジペプチド甘味料(例えば、アスパルテーム);ジヒドロカルコン化合物、グリシルリチン(glycyrrhizin);Stevia Rebaudiana(ステビオシド);スクロースのクロロ誘導体、例えば、スクラロース;および糖アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール(sylitol))などが挙げられる。好適な着色料の非限定的な例としては、食品用、薬物用および化粧品用の着色物(colors)(FD&C)、薬物用および化粧品用の着色物(D&C)、ならびに外用の薬物用および化粧品用の着色物(Ext.D&C)が挙げられる。
経口投与用の固形剤形としては、カプセル剤、錠剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、ロゼンジ、散剤および顆粒剤が挙げられる。カプセル剤は、通常、タンパク質または組成物を含むコア材料、およびコア材料を被包するシェル壁を含む。いくつかの実施形態において、コア材料は、固体、液体およびエマルジョンのうちの少なくとも1つを含む。いくつかの実施形態において、シェル壁材料は、軟ゼラチン、硬ゼラチンおよびポリマーのうちの少なくとも1つを含む。
本明細書中に開示されるポリペプチドおよび組成物を具体化している粉末または顆粒が、食品に組み込まれ得る。いくつかの実施形態において、その食品は、経口投与用の飲み物である。好適な飲み物の非限定的な例としては、果汁、果実飲料、人工的に風味付けした飲み物、人工的に甘くした飲み物、炭酸飲料、スポーツドリンク、液体の乳製品(liquid diary product)、シェイク、アルコール飲料、カフェイン含有飲料、調整粉乳などが挙げられる。経口投与に適した他の手段としては、水溶液および非水溶液、クリーム、ペースト、エマルジョン、懸濁液およびスラリーが挙げられ、これらの各々は、必要に応じて、好適な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、着色剤、味物質、風味物質(flavorant)および香味剤のうちの少なくとも1つも含み得る。
固形食料品の好適な例としては、フードバー、スナックバー、クッキー、ブラウニー、マフィン、クラッカー、ビスケット、クリームまたはペースト、アイスクリームバー、フローズンヨーグルトバーなどが挙げられるが、これらに限定されない。
ある製剤は、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド)の濃度に基づく(例えば、重量対重量に基づく)量でその栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド)を含み得、その栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド)は、製剤の重量の最大100%を占め、これは、製剤中に存在する物質のすべてまたは本質的にすべてが、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド)の形態であることを意味する。より通常では、製剤中に存在する重量の約99%、約98%、約97%、約96%、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%、約40%、約35%、約30%、約25%、約20%、約15%、約10%、約5%または約5%未満が、栄養性ポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド)の形態である。いくつかの実施形態において、上記製剤は、10mg、100mg、500mg、750mg、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9、10g、15g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、60g、70g、80g、90g、100gまたは100g超の栄養性ポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態において、上記ポリペプチドまたは組成物は、ある剤形で提供される。いくつかの実施形態において、その剤形は、本明細書中に開示される少なくとも1つのポリペプチドを投与するためにデザインされており、ここで、投与されるポリペプチドの総量は、0.1g~1g、1g~5g、2g~10g、5g~15g、10g~20g、15g~25g、20g~40g、25g~50gおよび30g~60gから選択される。いくつかの実施形態において、その剤形は、本明細書中に開示される少なくとも1つのタンパク質を投与するためにデザインされており、ここで、投与されるタンパク質の総量は、約0.1g、0.1g~1g、1g、2g、3g、4g、5g、6g、7g、8g、9g、10g、15g、20g、25g、30g、35g、40g、45g、50g、55g、60g、65g、70g、75g、80g、85g、90g、95gおよび100gから選択される。
いくつかの実施形態において、上記タンパク質または組成物は、1日あたり0.1g~1g、1日あたり1g~5g、1日あたり2g~10g、1日あたり5g~15g、1日あたり10g~20g、1日あたり15g~30g、1日あたり20g~40g、1日あたり25g~50g、1日あたり40g~80g、1日あたり50g~100gまたはそれを超える割合で消費される。
別の態様において、本開示は、被験体における筋肉量、筋力および機能的活動のうちの少なくとも1つを維持するまたは増加させる方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、十分量の本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物を被験体に提供する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的に危篤状態の老齢者、およびタンパク質・エネルギー栄養失調に罹患している老齢者のうちの少なくとも1つである。いくつかの実施形態において、十分量の本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物は、運動の実施と合わせて被験体によって消費される。いくつかの実施形態において、本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物は、経口的、経腸的または非経口的な経路によって被験体によって消費される。いくつかの実施形態において、本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物は、経口経路によって被験体によって消費される。いくつかの実施形態において、本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物は、経腸的経路によって被験体によって消費される。
別の態様において、本開示は、被験体において望ましいボディマス指数を維持または達成する方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、十分量の本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物を被験体に提供する工程を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的に危篤状態の老齢者、およびタンパク質・エネルギー栄養失調に罹患している老齢者のうちの少なくとも1つである。いくつかの実施形態において、十分量の本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物は、運動の実施と合わせて被験体によって消費される。いくつかの実施形態において、本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物は、経口的、経腸的または非経口的な経路によって被験体によって消費される。
別の態様において、本開示は、タンパク質・エネルギー栄養失調を有する被験体にポリペプチド(例えば、本開示のポリペプチド)を提供する方法を提供する。いくつかの実施形態において、その方法は、十分量の本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物を被験体に提供する工程を含む。いくつかの実施形態において、本開示のポリペプチド、本開示の組成物または本開示の方法によって作製された組成物は、経口的、経腸的または非経口的な経路によって被験体によって消費される。
本開示のポリペプチドは、サルコペニアもしくはフレイルが被験体において発症した後に、それらを処置するために有用であるか、またはリスク群のメンバーである被験体におけるサルコペニアもしくはフレイルの発生を予防するために有用である。いくつかの実施形態において、被験体によって消費されるポリペプチドのすべてが、本開示に係るポリペプチドである。いくつかの実施形態において、本開示に係るポリペプチドは、他の起源のタンパク質および/または遊離アミノ酸と組み合わされて、被験体の総タンパク質摂取量を提供する。いくつかの実施形態において、被験体は、医学的に危篤状態の老齢者、およびタンパク質・エネルギー栄養失調に罹患している老齢者のうちの少なくとも1つである。いくつかの実施形態において、本開示に係るポリペプチド、本開示に係る組成物、または本開示に係る方法によって作製された組成物は、運動の実施と合わせて被験体によって消費される。いくつかの実施形態において、本開示に係るポリペプチド、本開示に係る組成物または本開示に係る方法によって作製された組成物は、経口的、経腸的または非経口的な経路によって被験体によって消費される。
いくつかの実施形態において、本開示の少なくとも1つのポリペプチドまたは組成物を被験体の食事に組み込むことは、食後の満腹感の誘導(空腹感の抑制によるものを含む)、熱産生の誘導、血糖応答の減少、除脂肪体重に好影響をもたらすエネルギー消費に対する好影響、過食が原因の体重増加の低減、およびエネルギー摂取の減少から選択される少なくとも1つの効果を有する。いくつかの実施形態において、本開示の少なくとも1つのポリペプチドまたは組成物を被験体の食事に組み込むことは、被験体における体脂肪減少の増大、除脂肪組織喪失の減少、脂質プロファイルの改善ならびに耐糖能およびインスリン感度の改善から選択される少なくとも1つの効果を有する。
いくつかの実施形態において、天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質および/または精製された組換えタンパク質)を含む組成物は、局所的適用のために製剤化され得る。その局所的適用は、医療目的または美容目的であり得る。そのような実施形態において、その組成物は、キャリア分子(例えば、ビヒクル)、保存剤および/またはさらなる可食成分のうちの少なくとも1つをさらに含み得る。任意の好適なキャリア分子が企図され、例示的なキャリア分子としては、水、油、アルコール、プロピレングリコールまたは乳化剤が挙げられ得る。さらに、任意の好適な保存剤が企図され、例示的な保存剤としては、酸化亜鉛、パラベン、ホルムアルデヒド放出剤、イソチアゾリノン、フェノキシエタノール、または安息香酸などの有機酸、安息香酸ナトリウム、またはブチレングリコール、ヘキサンジオール、またはソルビン酸カリウムが挙げられる。
1つの態様において、天然に存在しないポリペプチドを含む組成物は、パーソナルケア製品(例えば、化粧品)であり得る。いくつかの実施形態において、その組成物は、局所的投与用に製剤化されている。その組成物は、ヒトが使用するのに適した他の美容成分を含み得る。そのパーソナルケア製品は、ヒトの皮膚または毛髪に対する紫外線照射損傷を予防または処置するために有用であり得る。そのパーソナルケア製品は、皮膚の硬度、弾性、輝度、水和、触感または視覚的な質感を高めるためおよび/またはコラーゲン産生を刺激するために有用であり得る。そのパーソナルケア製品は、皮膚の赤みを低減するために有用であり得る。そのパーソナルケア製品は、皮膚または毛髪に適用され得る。その組成物としては、例えば、マスク、皮膚の洗浄剤、例えば、石鹸、クレンジングクリーム、クレンジングローション、洗顔クレンザー、クレンジング乳液、クレンジングパッド、洗顔料、顔用および身体用のクリームおよびモイスチャライザー、フェイシャルセラム、顔用および身体用のマスク、フェイシャルトナーおよびフェイシャルミスト、アイクリームおよびアイトリートメント、エクスフォリエーターフォーミュラ(exfoliator formulas)、リップバームおよびリップスティック、ヘアシャンプー、ヘアコンディショナーおよびボディシャンプー、ヘアセラムおよびスカルプセラム、ヘアミストおよびヘアスプレー、アイシャドウ、コンシーラー、マスカラならびに他のカラー化粧品が挙げられる。
天然に存在しないポリペプチドを含む組成物は、局所的キャリアまたは保存剤を含む少なくとも1つのさらなる成分をさらに含み得る。局所的キャリアは、リポソーム、生分解性マイクロカプセル、ローション、スプレー、エアロゾル、粉剤、生分解性ポリマー、鉱油、トリグリセリド油、シリコーン油、グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、アルコール、乳化剤、流動石油、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、ろう、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、シクロメチコン、シクロペンタシロキサンおよび水からなる群より選択される局所的キャリアを含み得る。保存剤は、トコフェロール、ジヨードメチル-p-トリルスルホン、2-ブロモ-2-ニトロプロパン-1,3-ジオール、cis異性体の1-(3-クロロアリル)-3,5,7-トリアザ-1-アゾニアアダマンタンクロリド、グルタルアルデヒド、4,4-ジメチルオキサゾリシン、7-エチルビシクロオキサゾリジン、フェノキシエタノール、ブチレングリコール、1,2ヘキサンジオール、メチルパラベン、ソルビン酸、Germaben(登録商標)II、ローズマリー抽出物およびEDTAからなる群より選択される保存剤を含み得る。
皮膚の損傷を低減する方法、損傷した皮膚の修復を促進する方法、UV損傷から皮膚を保護する方法および/または都市の粉塵への曝露の影響から皮膚細胞を保護する方法も、本明細書中のある特定の実施形態において提供される。別の実施形態では、皮膚の硬度、弾性、輝度、水和、触感または視覚的な質感を高める方法および/またはコラーゲン産生を刺激する方法が提供される。それらの方法は、本開示の天然に存在しないポリペプチドを含む組成物を被験体の皮膚に適用する工程を含み得る。特定の理論または機構に拘束されるものではないが、その組成物中の天然に存在しないポリペプチドは、UV損傷から保護することによって皮膚の損傷を低減し得る。いくつかの場合において、その組成物中の天然に存在しないポリペプチドは、細胞の生存能を高めることによって、損傷した皮膚の修復を促進し得る。いくつかの場合において、その組成物中の天然に存在しないポリペプチドは、皮膚の損傷を低減し得、かつ/または皮膚に適用されたとき、プロコラーゲン合成を増加させることによって、および/もしくは皮膚細胞の生存能を促進することによって、細胞の修復を促進し得る。いくつかの場合において、その天然に存在しないポリペプチドは、チミン-チミン(TT)二量体形成の形成を減少させる。
本明細書中に提供される方法は、本明細書中に提供される工程などによる、その方法に適応とされる処置のための組成物の使用を包含する。実施形態において、本開示は、皮膚の損傷を低減するため、損傷した皮膚の修復を促進するため、UV損傷から皮膚を保護するため、および/または都市の粉塵への曝露の影響から皮膚細胞を保護するための方法(例えば、本明細書中に提供される組成物を被験体の皮膚に投与することなどによって)における本明細書中に提供される組成物(例えば、天然に存在しないポリペプチド、または天然に存在しないポリペプチドを含む製剤)の使用を提供する。実施形態において、本開示は、皮膚の硬度、弾性、輝度、水和、触感または視覚的な質感を高めるためおよび/またはコラーゲン産生を刺激するための方法における本明細書中に提供される組成物(例えば、天然に存在しないポリペプチド、または天然に存在しないポリペプチドを含む製剤)の使用を提供する。
1つまたは複数の本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、美容的な用途のもの)を含む(例えば、局所的)組成物または製剤が、ある特定の実施形態において本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、組成物は、任意の好適な量の本明細書中に提供されるポリペプチドを、任意の好適な量(例えば、個体または細胞に与えられたまたは投与されたとき、利点をもたらすのに適した量)などで提供する。いくつかの具体的な実施形態において、組成物は、個体の皮膚に(例えば、局所的に)投与されたとき、個体の皮膚に有益な効果をもたらすのに適した量を含む。具体的な実施形態において、組成物は、0.001%~30%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)を含む。より具体的な実施形態において、組成物は、0.001%~20%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)、0.001%~10%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)、0.001%~5%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)、0.001%~2%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)、0.001%~1%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)、0.001%~0.5%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)、および0.001%~0.2%w/wの、本明細書中に提供されるポリペプチドなどのポリペプチド(または天然に存在しないコラーゲンポリペプチド)を含む。
様々な実施形態において、本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質)の濃度または量は、本明細書中に提供される組成物に任意の好適な量で存在し、例えば、用途または製剤(例えば、ゲル、カプセル、液剤、散剤など)に応じて変動し得る。組成物中の天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質)の例示的な濃度は、組成物において少なくとも約0.01%、少なくとも約0.05%、少なくとも約0.1%、少なくとも約0.2%、少なくとも約0.5%、少なくとも約1%、少なくとも約5%、少なくとも約10%、少なくとも約15%、少なくとも約20%、少なくとも約25%、少なくとも約30%、少なくとも約35%、少なくとも約40%、少なくとも約45%、少なくとも約50%、少なくとも約55%、少なくとも約60%、少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、少なくとも約98%(w/vまたはw/w)であり得る。代替的および/または追加的に、組成物中の天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質)の例示的な濃度は、組成物において約0.01%、約0.05%、約0.1%、約0.2%、少なくとも0.5%、1%、約5%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約35%、約40%、約45%、約50%、約55%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約98%(w/vまたはw/w)であり得る。代替的および/または追加的に、組成物中の天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質)の例示的な濃度は、約0.01%~約99%、約0.05%~約99%、約0.1%~約99%、約0.1%~約99%、約0.5%~約99%、約0.1%~約10%、約1%~約99%、約5%~約99%、約10%~約99%、約15%~約99%、約20%~約99%、約25%~約99%、約30%~約99%、約35%~約99%、約40%~約99%、約45%~約99%、約50%~約99%、約55%~約99%、約60%~約99%、約65%~約99%、約70%~約99%、約75%~約99%、約80%~約99%、約85%~約99%、約90%~約99%、約95%~約99%、約0.1%~約90%、約1%~約90%、約5%~約90%、約10%~約90%、約15%~約90%、約20%~約90%、約25%~約90%、約30%~約90%、約35%~約90%、約40%~約90%、約45%~約90%、約50%~約90%、約55%~約90%、約60%~約90%、約65%~約90%、約70%~約90%、約75%~約90%、約80%~約90%、約85%~約90%、約20%~約80%、約25%~約80%、約30%~約80%、約35%~約80%、約40%~約80%、約45%~約80%、約50%~約80%、約55%~約80%、約60%~約80%、約65%~約80%、約70%~約80%、約75%~約80%、約70%~約99%、約75%~約99%、約80%~約99%などの範囲であり得る。代替的および/または追加的に、組成物中の天然に存在しないポリペプチド(例えば、組換えタンパク質)の例示的な濃度は、約95%、約90%、約85%、約80%、約75%、約70%、約65%、約60%、約55%、約50%、約45%、約40%未満などであり得る。
本開示のある特定の態様は、被験体に組成物を投与することによって、被験体の皮膚、毛髪および/または爪の外観を改善する方法を含む。追加的および/または代替的に、本開示は、関節の健康を改善するおよび/または被験体の骨密度を回復させる方法を含む。いくつかの実施形態において、被験体は、骨粗鬆症および/または変形性関節症を有するか、または有すると疑われる。代替的および/または追加的に、本開示は、腸の健康状態を改善するか、被験体のマイクロバイオームを変化させるもしくは改善するか、または被験体における炎症もしくは組織修復を変化させるおよび/もしくは低減する方法を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、被験体の皮膚、毛髪および/もしくは爪の外観を改善する、骨粗鬆症および/もしくは変形性関節症を有する被験体の関節の健康を改善するおよび/もしくは骨密度を回復させる、ならびに/または腸の健康状態を改善するか、被験体のマイクロバイオームを変化させるもしくは改善するか、または被験体における炎症もしくは組織修復を変化させるおよび/もしくは低減するのに十分または有効な用量およびスケジュールで経口的に投与される。任意の好適な用量が必要に応じて使用される。いくつかの実施形態において、使用される用量は、約0.1mg/kg~約200mg/kg、約0.2mg/kg~約150mg/kg、約0.5mg/kg~約150mg/kg、約0.5mg/kg~約100mg/kg、約0.8mg/kg~約100mg/kg、約1.0mg/kg~約100mg/kg、約1.0mg/kg~約90mg/kg、約1.0mg/kg~約80mg/kg、約1.0mg/kg~約70mg/kg、約1.0mg/kg~約60mg/kg、約1.0mg/kg~約50mg/kg、約0.5mg/kg、約1mg/kg、約1.5mg/kg、約2.0mg/kg、約2.5mg/kg、約3.0mg/kg、約3.5mg/kg、約4.0mg/kg、約4.5mg/kgまたは約5.0mg/kg、約10mg/kg、約15mg/kg、約20mg/kg、約25mg/kgまたは約30mg/kgである。いくつかの実施形態において、用量は、投与スケジュールによって増加または減少され得る。例えば、被験体(例えば、ヒト)に投与するための用量は、各投与につき約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kgまたは約1.0mg/kgとなるように増加または減少され得る(例えば、3回連続投与の場合、用量は、それぞれ2.0mg/kgから、2.2mg/kg、2.4mg/kgなどに増加され得る)。別の例では、被験体(例えば、ヒト)に投与するための用量は、各投与につき約1mg/kg、約2mg/kg、約3mg/kg、約4mg/kg、約5mg/kg、約6mg/kg、約7mg/kg、約8mg/kg、約9mg/kgまたは約1.0mg/kgとなるように、増加された後、減少され得るか、または減少された後、増加され得る(例えば、5回連続投与の場合、用量は、それぞれ2.0mg/kgから、2.2mg/kg、2.4mg/kgに増加され得、次いで、2.2mg/kgおよび2.0mg/kgなどにされ得る)。
いくつかの実施形態において、投与スケジュールは、目的、被験体の性別、年齢または健康状態に応じて変動する。例えば、いくつかの実施形態において、組成物は、1日に1回、1日に2回、1日に3回、1日に最大6回、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごとなどで、投与される。代替的および/または追加的に、いくつかの実施形態において、組成物は、不規則な間隔で、または延長した間隔で、または短縮した間隔で、複数回投与される。
ある特定の実施形態において、組成物は、被験体の皮膚、毛髪および/もしくは爪の外観を改善するならびに/または被験体における炎症を減少させるのに十分または有効な用量および/またはスケジュールで局所的に適用される。いくつかの場合において、その用量は、局所的適用の標的領域(例えば、毛髪、皮膚、創傷、爪など)に応じて変動し、局所的適用に対する面積について約0.1g/インチ2~約10g/インチ2、約0.1g/インチ2~約9g/インチ2、約0.1g/インチ2~約8g/インチ2、約0.1g/インチ2~約7g/インチ2、約0.1g/インチ2~約6g/インチ2、約0.1g/インチ2~約5g/インチ2、約0.1g/インチ2~約4g/インチ2、約0.lg/インチ2~約3g/インチ2、約0.5g/インチ2~約5g/インチ2、約0.5g/インチ2~約4g/インチ2、約1g/インチ2~約4g/インチ2または約1g/インチ2~約3g/インチ2の範囲であり得る。ある特定の実施形態において、その用量は、目的、性別、年齢、その領域に対する損傷の重症度、または健康状態に応じて変動する。例えば、組成物は、少なくとも1日に3回、少なくとも1日に2回、1日に1回、1日に最大6回、2日ごと、3日ごと、4日ごと、5日ごと、6日ごとなどで、被験体の標的領域に適用され得る。
皮膚の外観および質:いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に提供される製品または組成物(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドを含むもの)を個体(例えば、皮膚の外観および/または質の改善を必要とする個体)に投与することなどによって、皮膚の外観および/または質を改善する方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、投与は、経口的または局所的に行われる。いくつかの場合において、投与により、個体の皮膚に対して様々な変化または効果がもたらされる。いくつかの場合において、個体の皮膚は、増殖の増加および/または細胞死の割合の低下(例えば、細胞の代謝活性を評価するための比色アッセイ(例えば、MTTアッセイ)を用いて試験したとき)を示す。いくつかの実施形態において、皮膚は、細胞外マトリックス(ECM)成分(例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、フィブリリン)の産生の改善および/またはマトリックス分解タンパク質(例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)およびプロテアーゼ)の産生の減少を示す。ある特定の場合において、皮膚は、光損傷(例えば、UV照射)、汚染(例えば、都市の粉塵)のような有害物および/または刺激の強いスキンケア行為(例えば、レチノイン酸、過酸化ベンゾイル、サリチル酸)に曝されたとき、抵抗性または結果の改善を示す。ある特定の場合において、そのような抵抗性または結果の改善は、MTT生存率アッセイを用いて評価できる細胞の生存率または増殖の改善(または細胞死の減少)、チミジン二量体ELISA検出によって評価できるDNA修復の改善、Luminex検出によって評価できる炎症の減少、CM-H2DCFDA(一般的な酸化ストレス指標)検出によって評価できる反応性酸化ストレス(ROS)の減少によって示される。
いくつかの場合において、皮膚は、しわおよび/もしくは小じわ(fine lines)の減少、皮膚の赤みおよび/もしくは色素過剰の低減、皮膚の輝度の増加、毛穴サイズの減少、皮膚の粗さの減少、ならびに/またはざ瘡の減少(例えば、CLARITY解析を用いて評価したとき)を示す。ある特定の場合において、皮膚は、皮膚の弾性の改善、皮膚の硬度の増加、皮膚の水和の増大、皮膚のバリア機能の増大、皮膚のコラーゲンおよびエラスチン含有量の増加、ならびに/または真皮密度の増加を示す。
毛質:いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に提供される製品または組成物(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含むもの)を個体(例えば、毛髪の外観および/または質の改善を必要とする個体)に投与することなどによって、毛髪の外観および/または質を改善する方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、投与は、経口的または局所的に行われる。いくつかの場合において、投与により、個体の毛髪に対して様々な変化または効果がもたらされる。ある特定の場合において、毛髪は、毛髪繊維の厚さおよび/または密度の改善、水分の増加、成長速度の増加、枝毛の減少、縮れの低減/静電気制御(static control)の増大、繊維の整列/つやの改善、櫛通りの増大、ならびに/または切れ毛に対する抵抗性の増大を示す。いくつかの場合において、毛髪は、毛髪の成長の改善、毛髪繊維の直径の増大、櫛通りの増大、脱毛の減少および/または毛髪の引張り強さの増加を示す。
爪質:いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に提供される製品または組成物(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含むもの)を個体(例えば、爪の外観および/または質の改善を必要とする個体)に投与することなどによって、爪の外観および/または質を改善する方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、投与は、経口的または局所的に行われる。いくつかの場合において、投与により、個体の爪に対して様々な変化または効果がもたらされる。ある特定の場合において、爪は、爪の剥離の改善(減少)、不規則な爪の縁端および/もしくは粗面の爪、ひびの入った/欠けた爪の頻発、ならびに/または爪の成長速度の増加を示す。
関節の健康:いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に提供される製品または組成物(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含むもの)を個体(例えば、関節の健康の改善を必要とする個体)に投与することなどによって、関節の健康を改善する方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、投与は、経口的に行われる。いくつかの場合において、投与により、個体の関節の健康に様々な変化または効果がもたらされる。ある特定の場合において、改善された関節の健康は、報告される関節痛の低減および/または関節可動性の範囲の拡大によって実証される。
炎症:いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に提供される製品または組成物(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含むもの)を個体(例えば、炎症作用の改善を必要とする個体)に投与することなどによって、炎症作用を改善する方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、投与は、経口的または局所的に行われる。いくつかの場合において、投与により、個体における炎症に様々な変化または効果がもたらされる。ある特定の場合において、改善された炎症作用は、血流中のサイトカインレベルの低下(例えば、Luminex検出によって評価される)および/または健康なレベルの免疫細胞の回復(例えば、血球百分率(blood differential counts)によって)によって実証される。
腸の健康状態:いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に提供される製品または組成物(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含むもの)を個体(例えば、腸の健康状態の改善を必要とする個体)に投与することなどによって、腸の健康状態を改善する方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、投与は、経口的に行われる。いくつかの場合において、投与により、個体の腸の健康状態に様々な変化または効果がもたらされる。ある特定の場合において、改善された腸の健康状態は、腸管運動の改善および/または胃腸の不快感/疼痛の減少によって実証される。
マイクロバイオーム:いくつかの実施形態において、有効量の本明細書中に提供される製品または組成物(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含むもの)を個体(例えば、マイクロバイオームの改善を必要とする個体)に投与することなどによって、マイクロバイオームを変化させるおよび/または改善する方法が本明細書中に提供される。いくつかの実施形態において、投与は、経口的に行われる。いくつかの場合において、投与により、個体のマイクロバイオームに様々な変化または効果がもたらされる。ある特定の場合において、改善されたマイクロバイオームは、微生物の多様性の増大および/または有益な微生物の存在量の増加(例えば、便サンプルの16S DNA配列決定によって評価される)によって実証される。
実施例1.本開示の天然に存在しないポリペプチドの作製
この実施例は、遺伝的に操作された微生物による本開示の組換えポリペプチの作製およびそのように作製されたポリペプチドの精製プロセスを示す。
配列番号1、3、5および7のポリヌクレオチドを合成し、それらのポリヌクレオチドのうちの少なくとも1つをpETベクターに挿入した。pETベクターと配列番号1、3、5および7との間の重複を、20~30bp長となるようにデザインし、PRIMESTAR(登録商標)GXLポリメラーゼ酵素(www.takarabio.com/products/pcr/gc-rich-pcr/primestar-gxl-dna-polymerase)によるPCRを用いて付加した。開環されたpETベクターおよびインサートDNA(例えば、配列番号1のポリヌクレオチド)を、IN-FUSION(登録商標)Cloning(www.takarabio.com/products/cloning/in-fusion-cloning)を用いて最終的なプラスミドにアセンブルした。すべての場合において、核酸配列の前に、配列番号9、11、13、15、17、19、21または23として開示される分泌シグナル配列を置いた。Sanger配列決定によってプラスミドの配列を検証した。
細胞を最終的なプラスミドで形質転換した後、最少培地中で培養し、植物性グリセリンを用いて50:50という細胞とグリセリンとの比で1.5アリコートに凍結した。この凍結培養物の1つのバイアルを、50mlの最少培地中、37℃で一晩、200rpmで生き返らせた。この実施例における最少培地の配合を表2および表3に示す。次いで、細胞を300mlの最少培地に移し、6~9時間生育することにより、5~10という光学濃度(OD)600に達した。
25°~28℃の範囲の様々な温度において発酵を行った。一部の発酵の場合、発酵温度を一定温度で維持し、発酵が完了したらすぐに、ポリペプチドを精製した。他の発酵の場合、発酵温度を、所望の時間にわたって維持し、細胞密度が10~20のOD600に達したら、温度を低下させて、タンパク質産生を誘導した。通常、温度を28℃から25℃に低下させた。IPTGを0.1~0.5mMの範囲の濃度で培地に加えることによって、誘導を行った。発酵を40~60時間続けた。
以下のとおり、組換えポリペプチドを精製した:発酵ブロスのpHを、5~50%硫酸を用いて3~3.5に低下させた。次いで、細胞を、遠心分離を用いて分離したか、または遠心分離した後、精密濾過することによって分離した。酸性化されたブロスの上清を、ポリアクリルアミドゲルにおいて試験したところ、それが開始時のペレットと比べて相対的に多い存在量で組換えタンパク質を含むことが見出された。体積および塩を減少させるために、限外濾過を用いて、濃縮工程およびダイアフィルトレーション工程を行った。最終的なポリペプチドスラリーをSDS-PAGEゲルにおいて泳動することにより、組換えタンパク質の存在が確認された。
所望のタンパク質が生成されたことを検証するために、配列番号1、3、5または7を有する微生物の培養物からの上清を回収し、上に記載されたようにpHを低下させることによって精製した。酸性化されたブロスをSDS-PAGEによって解析したところ、予想サイズのタンパク質に対応するバンドが、相対的な純度で検出された。図1に示されているように、濃いはっきりしたバンドが、それぞれの各タンパク質の予想サイズに観察された。続いて、逆相およびサイズ排除HPLCクロマトグラフィーならびに質量分析によって組換えポリペプチドの力価および純度を定量するためにサンプルを解析したところ、それぞれの目的タンパク質の正確な正体が確認された。
図2A~2Cは、pH3.0での処理の前および後の、本開示の天然に存在しないポリペプチドのSDS-PAGEゲルを示している。図2Aは、pH3.0での処理の前(レーン1)および後(レーン2)の、配列番号2のアミノ酸配列を有する天然に存在しないポリペプチドを含む発酵上清のSDS-PAGEゲルを示している。そのようなポリペプチドの予想分子量は、約17.9kDaだった。ポリペプチドの正体を質量分析によって確認した(データ示さず)。図2Bは、pH3.0での処理の前(レーン3)および後(レーン4)の、配列番号8のアミノ酸配列を有する天然に存在しないポリペプチドを含む発酵上清のSDS-PAGEゲルを示している。そのようなポリペプチドの予想分子量は、約17.6kDaだった。ポリペプチドの同一性を質量分析によって確認した(データ示さず)。図2Cは、pH3.0での処理の前(レーン3~5)および後(レーン6~8)の、配列番号8のアミノ酸配列を有する、様々な細菌宿主株において産生された天然に存在しないポリペプチドを含む発酵上清のSDS-PAGEゲルを示している。
実施例2.本開示の天然に存在しないポリペプチドのヒトでの臨床研究
皮膚の外観および質:本明細書中に提供される組換えポリペプチドの利点を評価するために、患者が募集され、かつ/または培養ヒト皮膚細胞もしくは患者由来の皮膚サンプルが提供される。本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチド(または本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)およびコントロール製品を、別個の(インビトロまたはインビボ)コホートに投与して(経口的にまたは局所的に)、皮膚に対する様々な効果を評価する。皮膚に対する効果を、定量的および/または定性的に評価する。例えば、天然に存在しないポリペプチドを含む組成物が、培養ヒト皮膚細胞(初代培養物または細胞株)にインビトロで適用もしくは投与されるか、またはヒト皮膚組織にエキソビボで適用もしくは投与されたとき、その培養ヒト皮膚細胞またはそのヒト皮膚組織における細胞は、増殖の増加または細胞死の割合の低下を示す(例えば、細胞の代謝活性を評価するための比色アッセイ(例えば、MTTアッセイ)を用いて評価したとき)。いくつかの場合において、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドを含む組成物と接触されたまたはそれで処置された、そのような培養ヒト皮膚細胞またはヒト皮膚組織における細胞は、RNA-seqトランスクリプトーム解析またはプロテオミクス解析を介して、細胞外マトリックス(ECM)成分(例えば、コラーゲン、エラスチン、フィブロネクチン、フィブリリン)の産生の増加およびマトリックス分解タンパク質(例えば、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)およびプロテアーゼ)の産生の減少を示し得る。そのような処置された培養ヒト皮膚細胞またはヒト皮膚組織における細胞を評価することにより、光損傷(例えば、UV照射)、汚染(例えば、都市の粉塵)のような有害物および刺激の強いスキンケア行為(例えば、レチノイン酸、過酸化ベンゾイル、サリチル酸)に曝されたときの抵抗性または結果の改善が実証される。そのような抵抗性または結果の改善は、MTT生存率アッセイを用いて評価される細胞の生存率もしくは増殖の改善(または細胞死の減少)、チミジン二量体ELISA検出によって評価されるDNA修復の改善、Luminex検出によって評価される炎症の減少、および/またはCM-H2DCFDA(一般的な酸化ストレス指標)検出によって評価される反応性酸化ストレス(ROS)の減少によって示される。
別の例では、天然に存在しないポリペプチド(例えば、本明細書中に記載されるようなもの)を含む組成物を、被験体に経口的にまたは皮膚に局所的に適用または投与したとき、その被験体の皮膚を、しわおよび小じわの減少、皮膚の赤みおよび色素過剰の減少、皮膚の輝度の増加、毛穴サイズの減少、皮膚の粗さの減少、ならびにざ瘡の減少について評価する(例えば、CLARITY解析を用いて評価するとき)。その皮膚は、皮膚の弾性の変化、皮膚の硬度の変化、皮膚の水和の変化、皮膚のバリア機能の変化、皮膚のコラーゲンおよびエラスチン含有量の変化、ならびに/または真皮密度の変化を示すために、さらに評価される(投与前および投与後に)。
毛質:毛髪に対する、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)の効果(例えば、コントロール製品と比較した効果)も評価する。例えば、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)を毛髪に適用するかまたは被験体に経口的に投与したとき、毛髪繊維の厚さおよび密度の変化、水分の変化、成長速度の変化、枝毛の発生の変化、縮れの変化/静電気制御の変化、繊維の整列/つやの変化、櫛通りの変化、ならびに/または切れ毛に対する抵抗性の変化を測定すること(例えば、インビトロでの毛束(hair tress)試験によって計測される)などによって、毛質を計測する。いくつかの場合において、臨床試験によって、毛髪の成長、毛髪繊維の直径、櫛通り、脱毛および/または毛髪の引張り強さの変化を計測する。
爪質:爪に対する、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)の効果(例えば、コントロール製品と比較した効果)も評価する。例えば、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)を爪に適用するかまたは被験体に経口的に投与したとき、爪の硬度、爪の剥離、不規則な爪の縁端および粗面の爪、ひびの入った/欠けた爪の頻発、ならびに/または爪の成長速度の変化を計測することなどによって、爪質を計測する。
関節の健康:関節に対する、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)の効果(例えば、コントロール製品と比較した効果)も評価する。例えば、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)を被験体に経口的に投与したとき、報告される関節痛および/または関節可動性の範囲の変化を計測することなどによって、関節の質を計測する。
炎症:炎症に対する、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)の効果(例えば、コントロール製品と比較した効果)も評価する。例えば、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)を被験体に経口的に投与したとき、炎症の変化を計測し、血流中のサイトカインレベルを計測し(例えば、Luminex検出によって評価される)、かつ/または免疫細胞のレベルを計測する(血球百分率によって)。
腸の健康状態:腸の健康状態における、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)の効果(例えば、コントロール製品と比較した効果)も評価する。例えば、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)を被験体に経口的に投与したとき、腸管運動および/または胃腸の不快感/疼痛の変化を計測する。
マイクロバイオーム:マイクロバイオームにおける、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載されるような天然に存在しないポリペプチドを含む製品)の効果(例えば、コントロール製品と比較した効果)も評価する。例えば、本明細書中に提供される製品(例えば、本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドを含む)を被験体に経口的に投与したとき、微生物の多様性または有益な微生物の存在量の変化を計測する(これは、便サンプルの16S DNA配列決定によって評価され得る)。また、そのような効果は、その組成物が、共培養物ブロスにおいて有益な微生物の成長を支持したとき、インビトロで示され得る。
実施例3.本開示の天然に存在しないポリペプチドのインビトロ研究
この実施例は、配列番号2のアミノ酸配列を有する天然に存在しないポリペプチドで処置した後のインビトロにおける細胞に対する機能的効果を実証する。
配列番号2の天然に存在しないポリペプチドは、ヒト皮膚線維芽細胞の生存率を高める。
配列番号2の天然に存在しないポリペプチドは、ヒト皮膚線維芽細胞の生存率を高める。
ヒト初代線維芽細胞を、培地のみ(図3;「A」)、または0.025%w/w(図3;「B」)、0.05%w/w(図3;「C」)もしくは0.1%w/w(図3;「D」)の、配列番号2のアミノ酸配列を有する天然に存在しないポリペプチドを含む培地中で、24時間培養した。MTT比色アッセイを用いて細胞生存率を評価した。図3に示されているように、配列番号2のポリペプチドで処置された線維芽細胞は、培地のみのコントロールと比べて細胞生存率の上昇を示した。
配列番号2の天然に存在しないポリペプチドは、ヒト皮膚線維芽細胞においてI型コラーゲンの産生を増加させる。
配列番号2の天然に存在しないポリペプチドは、ヒト皮膚線維芽細胞においてI型コラーゲンの産生を増加させる。
ヒト初代線維芽細胞を、培地のみ(図4;「A」)、または0.025%w/w(図4;「B」)、0.05%w/w(図4;「C」)もしくは0.1%w/w(図4;「D」)の、配列番号2のアミノ酸配列を有する天然に存在しないポリペプチドを含む培地中で、24時間培養した。分泌された全I型コラーゲンに対する読み取りであるI型プロコラーゲンC-ペプチドについて上清を酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)で解析することによって、線維芽細胞のI型コラーゲン産生を測定した。図4に示されているように、配列番号2のポリペプチドで処置された線維芽細胞は、培地コントロールで処置された線維芽細胞よりも高いレベルのI型コラーゲンを分泌した。
配列番号2の天然に存在しないポリペプチドは、ヒト腱細胞においてI型コラーゲンの産生を増加させる。
配列番号2の天然に存在しないポリペプチドは、ヒト腱細胞においてI型コラーゲンの産生を増加させる。
ヒト初代腱細胞を、培地のみ(図5;「A」)、または0.025%w/w(図5;「B」)もしくは0.05%w/w(図5;「C」)の、配列番号2のアミノ酸配列を有する天然に存在しないポリペプチドを含む培地中で、24時間培養した。分泌された全I型コラーゲンに対する読み取りであるI型プロコラーゲンC-ペプチドについて上清を酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)で解析することによって、腱細胞のI型コラーゲン産生を測定した。図5に示されているように、配列番号2のポリペプチドで処置された腱細胞は、培地コントロールで処置された細胞よりも高いレベルのI型コラーゲンを分泌した。
実施例4.本開示の天然に存在しないポリペプチドを含むスポーツドリンク
この実施例では、本開示の天然に存在しないポリペプチドをスポーツドリンクの形で製剤化した。
スポーツドリンクの配合:
10gの配列番号2のポリペプチド/12オンス分
成分のリスト:
水、コラーゲンペプチド、糖、タンジェリンジュース濃縮物、塩、クエン酸、リン酸一カリウム、クエン酸ナトリウム、果汁および野菜汁[色付け用]、天然香料、ステビア
試験される変数:
1.10g 対 12gの配列番号2のポリペプチド/12オンス分
2.0%~15%濃縮果汁
3.7g~20gの糖/12オンス分
4.甘味料系:スクロース、モンクフルーツ、ステビア
5.0.05%~0.30%クエン酸
実施例5.本開示の天然に存在しないポリペプチドを含むグミ
この実施例では、本開示の天然に存在しないポリペプチドをグミの形で製剤化した。
2.5gの配列番号2のポリペプチドおよび100mgのヒアルロン酸/25g分
成分のリスト:
タピオカシロップ、ショ糖、水、コラーゲンペプチド、クエン酸、ペクチン、クエン酸ナトリウム、天然香料、ヒアルロン酸ナトリウム、果汁および野菜汁[色付け用]
試験される変数:
1.添加順-配列番号2のポリペプチドは、溶液にする必要があり、シロップ調理工程の後に添加する必要がある
2.様々なレベルの配列番号2のポリペプチド(2%、6%、8%、10%)
3.配列番号2のポリペプチドは、緩衝効果を有する;試験される種々のシトレート/クエン酸レベル
実施例6.本開示の天然に存在しないポリペプチドを含むブラウニー
この実施例では、本開示の天然に存在しないポリペプチドをブラウニーの形で製剤化した。
3gの配列番号2のポリペプチド/40g分
成分のリスト:
(パン用)小麦粉、ショ糖、ココアパウダー、水、ヤシ油、配列番号2のポリペプチド、オリーブ油、グリセリン、バニラ抽出物、ふくらし粉、塩、キサンタン、レシチン.
試験される変数:
1.プレーン小麦粉 対 パン用小麦粉
2.3g、3.75g、5gまたは9gの配列番号2のポリペプチド/40g分
3.還元糖20%、30%
実施例7.栄養的な使用に関する本開示の天然に存在しないポリペプチドの特性
この実施例では、配列番号2の天然に存在しないポリペプチドを、栄養的な使用に関する様々な特性について評価した。
粘度
本明細書中に提供される天然に存在しないポリペプチドを、溶液の場合の粘度について評価することができる。この実施例では、配列番号2のポリペプチドは、40mm平行プレートを備えるDHR-IIレオメーターにおいてフロースイープを25℃で用いたとき、pH4.5において最大43%w/wおよびpH6.5において50%w/wの可溶性であると示された。噴霧乾燥粉末としての配列番号2のポリペプチドは、50℃またはそれを超える温度の水では外界温度の水よりもゆっくりと溶液になることが見出された。結果を図7Aおよび図7Bに示す。
配列番号2のポリペプチドとキサンタンとのブレンド物を、DI水において調製し、様々な比において、粘度について評価した。図8は、この研究の結果を示している。SDAは、pH6.5で噴霧乾燥された配列番号2のポリペプチドを表している。SDBは、pH4.5の20%の固体を供給しながら噴霧乾燥された配列番号2のポリペプチドを表している。
ゲル硬度
本開示の天然に存在しないポリペプチドを、溶液の場合のゲル硬度について評価することができる。簡潔には、5%タンパク質溶液(配列番号2のポリペプチドを含む溶液)を、100uのトランスグルタミナーゼ酵素で架橋した。タンパク質と酵素との混合物を12ウェルの細胞プレートに堆積させ、50℃で2時間インキュベートした。ゲルを10分間、100℃に加熱して、トランスグルタミナーゼ酵素を不活化した。ゲルを外界温度で冷却し、4℃で一晩保存した。4mLのゲル混合物を直径23mmのウェル内でかたどることによって、ゲル硬度を評価した。計測前にゲルを外界温度に戻し、TA.XT Plus Texture Analyzer装置を使用して、1/2”ステンレス鋼ボールプローブ(TA-18)を、1mm/秒でゲルに2mm押し下げる力としてゲルの硬度を記録した。タンパク質溶液を、DI水または10mMリン酸ナトリウム緩衝液,pH7.2において調製した。酵素を加える前に、1M HClまたは2N NaOHを用いて溶液を目標pHに調整した。この研究の結果を図9に示す。
タンパク質溶液を、DI水または10mMリン酸ナトリウム緩衝液,pH7.2において調製した。酵素を加える前に、1M HClまたは2N NaOHを用いて溶液を目標pHに調整した。結果を図10Aおよび図10Bに示す。pH5.5では、架橋されたGL21ゲルの硬度は、27~35gである。pH6.3~6.4では、架橋されたポリペプチドゲルの硬度は、20~31gである。
エマルジョン特性
本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドを、溶液の場合のエマルジョン特性について評価することができる。pH4.5のタンパク質溶液をカノーラ油と5:1の比で混合し、10分間、IKA Ultra Turraxを10000rpmで使用して均質化した。24時間後に、12mLコニカルチューブ内、外界温度においてエマルジョンの安定性を評価した。
発泡性および気泡安定性
本明細書中に記載される天然に存在しないポリペプチドを、溶液の場合の発泡特性について評価することができる。10mLの5%w/wの、様々なロットの配列番号2のポリペプチド溶液を50mLコニカルチューブ内で2分間振盪した。気泡の体積および気泡崩壊の時間を記録し、結果を表5に示す。
感覚に関する注意点
本開示の天然に存在しないポリペプチドを、匂いおよび風味を含む感覚特性について評価することができる。様々なロットの配列番号2の噴霧乾燥されたポリペプチドを、乾燥状態または溶液の形で評価し、結果を表6に示す。
溶解度
本開示の天然に存在しないポリペプチドを、溶解度について評価することができる。粒径を増大し、溶解度を改善するための、圧縮粉末の形態の配列番号2のポリペプチドに対する、レシチン溶液を用いた凝集の効果を評価した。2.5gのタンパク質粉末を50mLの水に投入した。20秒以内に沈降を観察することによって、湿潤性を評価した。40秒間のゆっくりとした撹拌および60秒間の停止によって、溶解を評価した。結果を表7に示す。
配列番号2のポリペプチドの溶液の、20%w/w溶液における粘度も25℃において測定し、結果を図11に示す。
pH5.5の8%w/wタンパク質溶液(配列番号2のポリペプチドを含む溶液)および100uのトランスグルタミナーゼ酵素を、Polytronを用いて26000rpmで1分間、氷上にて50%w/w油と均質化した。4gの混合物を12ウェル細胞プレートの各ウェルに堆積させ、50℃で2時間インキュベートした。ゲルを10分間、100℃に加熱して、酵素を不活化した。ゲルを外界温度で冷却し、4℃で一晩保存した。配列番号2のポリペプチドは、架橋反応中に高オイルエマルジョンを安定化させて、タンパク質オイルゲルを形成した。結果を図に示す。
実施例8.製品のポリペプチド配列の確認およびヒドロキシプロリン残基の欠如
解析を行うことにより、作製された配列番号2のポリペプチドに存在する任意のアミノ酸修飾またはペプチド修飾も評価した(表10)。少数例で、ヒドロキシプロリン残基の存在とメチオニン酸化を区別する(differential)ためにさらなる確認解析を行った。例えば、MS/MSスキャンからの断片化の結果に基づいて、トリプシンペプチドT1(配列DTGFPGMPGR)は、プロリンのヒドロキシル化ではなくメチオニン酸化を含むと示された。そのような結果に基づくと、トリプシンペプチド1(T1)は、7位のメチオニンにおいて酸化を有し、5位または8位のヒドロキシプロリンの証拠がないと最終的に判断された。同様に、トリプシンペプチド9(T9)の83位に別のメチオニンが存在する場合も、検出可能なレベルの、メチオニン酸化、そのポリペプチドの77、85、92、95および97位のヒドロキシプロリンまたは98位のヒドロキシリシンは存在しなかった。したがって、本開示の切断型コラーゲンポリペプチドは、ヒドロキシプロリン残基を欠く点でも、天然に存在するコラーゲンポリペプチドと異なる。
本開示の好ましい実施形態が、本明細書中に示され、説明されてきたが、当業者には、そのような実施形態が単に例として提供されていることは明らかであろう。数多くの変形、変更および置換が、本開示から逸脱することなく当業者には思いつくだろう。本明細書中に記載された本開示の実施形態の様々な代替物が、本開示の実施形態を実施する際に採用され得ることが理解されるべきである。以下の請求項が、本開示の範囲を定義し、これらの請求項の範囲内の方法および構造ならびにそれらの均等物がそれらによって包含されると意図されている。
Claims (46)
- (i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む天然に存在しないポリペプチド。
- (i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも85%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも85%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- (i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも90%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- (i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも95%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- (i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号31に対して少なくとも98%の配列同一性;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方とともに、配列番号32に対して少なくとも98%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- (i)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方を有する配列番号31のアミノ酸配列;または(ii)N末端切断部分、C末端切断部分またはその両方を有する配列番号32のアミノ酸配列を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- N末端切断部分とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記N末端切断部分が、50アミノ酸~600アミノ酸のN末端切断部分である、請求項7に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- C末端切断部分とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記C末端切断部分が、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である、請求項9に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- N末端切断部分とC末端切断部分の両方とともに、配列番号31に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記N末端切断部分が、50アミノ酸~600アミノ酸のN末端切断部分であり、前記C末端切断部分が、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である、請求項11に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 配列番号2または配列番号6のアミノ酸配列を含む、請求項1~12のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 配列番号2または配列番号6のアミノ酸配列からなる、請求項1~12のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- N末端切断部分とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記N末端切断部分が、50アミノ酸~750アミノ酸のN末端切断部分である、請求項15に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- C末端切断部分とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記C末端切断部分が、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である、請求項17に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- N末端切断部分とC末端切断部分の両方とともに、配列番号32に対して少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記N末端切断部分が、50アミノ酸~750アミノ酸のN末端切断部分であり、前記C末端切断部分が、50アミノ酸~250アミノ酸のC末端切断部分である、請求項19に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 配列番号8のアミノ酸配列を含む、請求項1~6または15~20のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 配列番号8のアミノ酸配列からなる、請求項1~6または15~20のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、50アミノ酸~900アミノ酸の総切断を有する、請求項1~22のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、50アミノ酸~250アミノ酸長である、請求項1~23のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、ラミニンGドメイン、フォン・ビルブランド因子タイプA(vWA)ドメインおよび線維性コラーゲンC末端ドメインのうちの1つまたは複数を含まない、請求項1~24のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、1つまたは複数のコラーゲン三重らせんリピートを含む、請求項1~25のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、モノマーである、請求項1~26のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、天然に存在するコラーゲンの安定した三重らせん構造を形成しない、請求項1~27のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、他のコラーゲン鎖を実質的に含まない、請求項1~28のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、天然に存在するコラーゲンと比べて天然に存在しないレベルのヒドロキシル化を有する、請求項1~29のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドに存在するプロリンの10%未満しか、ヒドロキシル化されていない、請求項1~30のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、ヒドロキシル化されていない、請求項1~31のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドが、天然に存在するコラーゲンと比べて天然に存在しないレベルのグリコシル化を有する、請求項1~32のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 前記天然に存在しないポリペプチドタンパク質が、5wt.%未満のグリコシル化を含む、請求項1~33のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチド。
- 0.001%~30%w/wの、請求項1~34のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチドを含む、組成物。
- 前記組成物が、個体による消費用に製剤化されている、請求項35に記載の組成物。
- 前記組成物が、栄養補助食品である、請求項36に記載の組成物。
- 前記個体が、ヒトである、請求項36または37に記載の組成物。
- 被験体の皮膚、毛髪および/もしくは爪の外観を改善する、ならびに/または前記被験体の骨、筋肉および/もしくは関節の健康を改善する方法であって、前記方法は、請求項35~38のいずれか1項に記載の組成物を前記被験体に投与する工程を含む、方法。
- 前記投与する工程が、前記被験体に経口的に投与することを含む、請求項39に記載の方法。
- 請求項1~34のいずれか1項に記載の天然に存在しないポリペプチドをコードする少なくとも1コピーの異種核酸配列を含む、組換え細胞。
- 前記組換え細胞が、微生物細胞である、請求項41に記載の組換え細胞。
- 前記微生物細胞が、細菌細胞である、請求項42に記載の組換え細胞。
- 前記細菌細胞が、Escherichia coli種の細胞である、請求項43に記載の組換え細胞。
- 前記組換え細胞が、前記天然に存在しないポリペプチドの1つまたは複数のアミノ酸をヒドロキシル化する酵素を欠く、請求項41~44のいずれか1項に記載の組換え細胞。
- 前記組換え細胞が、プロリル4-ヒドロキシラーゼおよび/またはプロリル3-ヒドロキシラーゼを欠く、請求項41~45のいずれか1項に記載の組換え細胞。
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