EP3506929A1 - Verwendung von kollagenhydrolysat zur verbesserung der ausdauerleistungsfähigkeit und zur stimulation des fettabbaus - Google Patents

Verwendung von kollagenhydrolysat zur verbesserung der ausdauerleistungsfähigkeit und zur stimulation des fettabbaus

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EP3506929A1
EP3506929A1 EP17758489.3A EP17758489A EP3506929A1 EP 3506929 A1 EP3506929 A1 EP 3506929A1 EP 17758489 A EP17758489 A EP 17758489A EP 3506929 A1 EP3506929 A1 EP 3506929A1
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EP
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collagen hydrolyzate
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collagen
hydrolyzate
per day
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EP17758489.3A
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English (en)
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Inventor
Steffen Oesser
Stephan Hausmanns
Hans-Ulrich Frech
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Gelita AG
Original Assignee
Gelita AG
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to the use of collagen hydrolyzate for improving endurance performance.
  • the invention further relates to the use of collagen hydrolyzate for the stimulation of fat loss, and in particular for the reduction of body weight.
  • Collagen hydrolyzate which is produced in particular by the enzymatic hydrolysis of collagen-containing animal starting materials, consists of a mixture of peptides whose molecular weights are distributed over a certain size range depending on the starting material and production conditions.
  • the use of collagen hydrolyzate as a dietary supplement has long been known, in particular for the prevention and / or treatment of disorders associated with the bone, joints or connective tissue, especially a stimulating effect of the collagen peptides on the synthesis of the body's extracellular matrix could be shown in these types of tissues (see, e.g., Bello et al., Curr. Med. Res. Opin. 2006 (22) 2221-2232).
  • collagen hydrolyzate also leads to an increase in mitochondrial activity in human and animal cells, i. E. an increase in the mitochondrial count per cell and / or an enlargement of the individual mitochondria.
  • collagen hydrolyzate according to the present invention can be specifically used to improve endurance performance and to stimulate fat loss in humans and animals by increasing mitochondrial activity in their muscle cells.
  • the endurance capacity of the human or animal body correlates with the capacity of the aerobic metabolism to supply the muscles with the required energy in the form of ATP (adenosine triphosphate) over a longer period of time.
  • Decisive for the aerobic capacity is the oxygen uptake, which in turn is determined by three factors: the oxygen supply via the lungs, the oxygen transport via the cardiovascular system and the oxygen utilization in the muscle cells. While maximum oxygen delivery is dictated by individual anatomical conditions (total alveolar surface area), oxygen transport and utilization can be increased through training and other measures, with the final step typically being the limiting factor. Endurance capacity therefore depends essentially on the number of mitochondria (per muscle cell or in the total muscle) in which the oxygen-consuming and ATP-generating reactions of the respiratory chain take place.
  • an increase in mitochondrial activity means that the body's basal metabolic rate increases and a higher amount of nutrients are metabolized per unit of time for energy.
  • a higher catabolic metabolic activity inevitably leads (with constant nutrient intake) to an increased degradation of the body's reserves, i. to a stimulation of fat loss.
  • the degradation of the long-chain carboxylic acids released from the adipose tissue takes place essentially throughout the body and especially in the liver, so that for this aspect of the invention, as opposed to improving the endurance performance, not only the mitochondria in the muscle cells are relevant.
  • the use of collagen hydrolyzate according to the invention comprises in particular a non-therapeutic use, i. administration of the collagen hydrolyzate to persons or animals that are not in need of medical treatment in terms of their endurance performance or body weight. Rather, the use is on the one hand with the aim of a general desirable increase in endurance performance. This can contribute to an improvement in the quality of life and is particularly relevant for athletes. On the other hand, a reduction in body weight by stimulating fat loss may be desirable, especially from a cosmetic point of view, ie to improve body proportions.
  • the invention also encompasses the therapeutic use of collagen hydrolyzate for the prevention and / or treatment of a pathological condition characterized by a reduction in mitochondrial activity.
  • a pathological condition characterized by a reduction in mitochondrial activity.
  • the pathological condition may be characterized by decreased endurance performance and / or increased body weight.
  • the pathological condition is preferably selected from obesity, cardiovascular diseases, cardiac arrhythmia, cardiac insufficiency, hypotension, hypertension, metabolic disorders, diabetes mellitus, metabolic syndrome, sideroblastic anemia, kidney and liver dysfunction, neuropathy, ataxia, epileptic seizures, dementia, Alzheimer's disease, autism, depression, chronic fatigue syndrome, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, stroke-like symptoms, migraine, myoclonus, paralysis, neuralgia, hyperpathias, hyperaesthesias, dysphagia, vomiting, constipation, diarrhea, degeneration of optic nerve fibers and the retina, disturbed eye movement, ptosis, night blindness, deafness, deafness and inner ear disorders.
  • a therapeutic effect can be achieved by increasing the mitochondrial or mitochondrial activity.
  • the administration of collagen hydrolyzate may also have a positive effect in the prevention and / or treatment of cancer, i. of malignant tumors. This is based on the consideration that tumor cells have their energy requirements primarily through anaerobic metabolism (milk metabolism). acidic fermentation) and for this necessarily rely on glucose. An increased glucose consumption in the body cells would thus weaken the tumor cells.
  • collagen hydrolyzate leads to increased expression of the enzyme AMP-activated protein kinase (AMPK).
  • AMPK AMP-activated protein kinase
  • This regulatory enzyme also affects the energy metabolism of the cell, so that an increase in the AMPK amount has a positive impact on endurance performance and fat loss.
  • the collagen hydrolyzate is preferably administered enterally, especially orally.
  • the collagen hydrolyzate is administered in the form of a dietary supplement.
  • a dietary supplement particularly advantageous is the administration in the form of a solution, e.g. in the form of finished ampoules, or in the form of a powder. Due to its good solubility, the collagen hydrolyzate can also be added to various beverages without causing turbidity. By using tasteless collagen hydrolyzate, user acceptance can be increased.
  • the dietary supplement according to a preferred embodiment of the invention contains no further proteins or protein hydrolysates in addition to the collagen hydrolyzate.
  • Various proteins are used in known dietary supplements for muscle building and muscle maintenance, especially in athletes, with the aim of replacing carbohydrates and fats as energy suppliers to a large extent by proteins.
  • the use according to the invention is not based on the function of collagen hydrolyzate as an energy source, but on the specific effect on mitochondrial activity described above.
  • the dietary supplement contains no further physiologically active constituents in addition to the collagen hydrolyzate.
  • the invention also includes the case that the collagen hydrolyzate is administered as part of a (food) composition with various other ingredients.
  • the collagen hydrolyzate may be added to a food or beverage, e.g. A chocolate bar, protein bar or cereal bar (so-called functional food), or in milk, milk products (e.g., yoghurt) and milk substitutes (e.g., soymilk, almond milk, and coconut milk).
  • the collagen hydrolyzate is typically administered in an amount of from 1 to 40 grams per day, preferably from 2.5 to 30 grams per day, more preferably from 10 to 25 grams per day, and most preferably from 12.5 to 20 grams per day .
  • collagen hydrolyzate is used as the only physiologically active ingredient of a nutritional supplement, it may be combined for use in the present invention with one or more other components that have a positive effect on overall health and, more particularly, endurance performance.
  • Such components are preferably selected from vitamin C, vitamins of the B, D, E and K series, conjugated linolenic acids, caffeine and its derivatives, guaranea extract, green tea extract, epigallocatechin gallate, creatine, L-carnitine, L-citrulline, L-carnitine Arginine, ⁇ -lipoic acid, N-acetylcysteine, NADH, D-ribose, magnesium aspartate, antioxidants such as anthocyanins, carotenoids, flavonoids, resveratol, glutathione, superoxide dismutase and xanthans such as mangiferin, minerals such as iron, magnesium, calcium, zinc, selenium and Phosphorus, and other proteins, hydrolys
  • a further advantageous embodiment of the invention relates to the combination of the collagen hydrolyzate with ubiquinone-10 and / or ubiquinol, ie. the oxidized or reduced form of the coenzyme Qi 0 , wherein ubiquinol is preferred because of its better bioavailability.
  • ubiquinol is preferred because of its better bioavailability.
  • a daily intake of 50 to 100 mg of ubiquinol a positive effect on physical performance was observed, whereby promotion of mitochondrial activity is assumed by the antioxidant action of ubiquinol.
  • the effect of the collagen hydrolyzate in the above indications associated with mitochondrial dysfunction can be promoted in this way.
  • a combination of the collagen hydrolyzate with pyrroloquinoline quinone (PQQ) is possible, which has recently been discovered as an important redox cofactor.
  • the administration of collagen hydrolyzate is combined with endurance training or altitude training.
  • Endurance training can increase the aerobic capacity of the metabolism.
  • a physical training under relative lack of oxygen hyperoxia training
  • hypoxia training has a strong effect on the endurance performance, so that when co-administration of collagen hydrolyzate in each case a synergistic effect is assumed. This is of particular interest to athletes.
  • collagen hydrolyzate takes place in the absence of endurance training, altitude training or muscle training.
  • the molecular weight of the collagen hydrolyzate used may vary over a wide range according to the invention, with an upper limit imposed by the fact that collagen hydrolyzate, unlike denatured collagen or gelatin, has a sufficiently high degree of hydrolysis to be water-soluble at room temperature and not gelled.
  • the soluble peptides of the collagen hydrolyzate can be well absorbed in the body.
  • the collagen hydrolyzate has an average molecular weight of from 200 to 25,000 Da, preferably from 1,000 to 6,000 Da, more preferably from 1,200 to 4,000 Da, even more preferably from 1,500 to 3,500 Da, and most preferably from 2,800 to 3,300 Da.
  • the collagen hydrolyzate is conveniently prepared by enzymatic hydrolysis of a collagen-containing starting material.
  • endopeptidases and / or exopeptidases of microbial or plant origin are used for this hydrolysis.
  • the collagen-containing starting material is usually selected from the skin or bones of vertebrates, preferably from mammals, and in particular from the skin of cattle or pigs (cattle slit or pork rind).
  • the collagen hydrolyzate can be prepared from these starting materials either in a one-step process or gelatin via the intermediate, in which case both Type A and Type B gelatin can be used.
  • the collagen hydrolyzate for use in the invention may be produced by recombinant gene expression.
  • natural collagen sequences in particular from cattle or pigs, and their expression in genetically modified cells (eg yeasts, bacteria or plant cells, especially tobacco)
  • products can be produced which are substantially identical to the hydrolysis products of the corresponding collagen-containing raw materials are . It is possible to obtain a narrower or exactly predetermined molecular weight distribution.
  • the sequences can be altered by mutations to affect certain properties of the product.
  • An object of the present invention is further a method of improving endurance performance and / or stimulating fat loss, and more particularly, reducing body weight by increasing mitochondrial activity.
  • the method preferably comprises the enteral, in particular oral, administration of collagen hydrolyzate to a human or to an animal.
  • the method can be both a therapeutic and a non-therapeutic method.
  • Figure 1 fluorescence micrographs of SH-SY5Y cells, which were incubated in the presence of collagen hydrolyzate.
  • the SH-SY5Y cells were incubated in culture media with different concentrations of collagen hydrolyzate of 0.05% by weight, 0.2% by weight and 2.5% by weight.
  • collagen hydrolyzate A a collagen hydrolyzate of pork rind gelatin having an average molecular weight in the range of 3,000 Da prepared by enzymatic hydrolysis (hereinafter referred to as collagen hydrolyzate A) was used.
  • the molecular weight distribution of the peptides which was determined by gel permeation chromatography, is given in the following Table 1: Table 1: MG distribution collagen hydrolyzate A
  • TOM20 mitochondrial protein component TOM20 was fluorescently labeled.
  • TOM20 is a subunit of a receptor complex in the outer membrane of the mitochondria, which has the function to transfer cytosolic precursor proteins (prepeptides) into the mitochondria. There, the proteins, which are enzymes of the respiratory chain or the citric acid cycle, are activated by cleavage of the presequence.
  • the amount of fluorescently labeled TOM20 visible in the fluorescence microscope is thus a measure of the mitochondrial number in the cell.
  • the cells incubated with 0.05% by weight, 0.2% by weight and 2.5% by weight of collagen hydrolyzate are shown in FIGS. 1A, 1B and 1C respectively, with an increase of the light (in the original green) with increasing concentration. Fluorescence in the areas around the nucleus (blue in the original) is clearly visible.
  • the collagen hydrolyzate thus causes an increase in the mitochondrial count in the SH-SY5Y cells, and thus an increase in the total mitochondrial activity.
  • AMP-activated protein kinase is involved in energy delivery in both adipose tissue and muscle. Since AMP is formed when consuming ATP, it can be considered as an indicator of energy shortage become. The expression of AMPK thus serves to activate energy reserves from the fat depot and in the context of glycolysis.
  • AMPK RNA was significantly increased (by a factor of over 600). This finding also results in a stimulating influence of collagen hydrolyzate on the energy metabolism of the cell.
  • mice were fed daily with a quantity of collagen hydrolyzate corresponding to a human equivalence dose of 10 g over a period of 3 months. After the mice had been euthanized, the quadriceps were completely excised, snap frozen and ground. From the muscle tissue, the soluble proteins were extracted and the amount of AMPK determined by means of an immunoassay (ELISA).
  • ELISA immunoassay
  • the amount of AMPK was increased by a factor between 1.5 and 2.
  • the test group and the control group each comprised six animals.
  • a fine needle biopsy was taken from the four-headed thigh muscle (quadriceps femoris) in each rat.
  • the animals of the test groups were then given a daily dose of 200 mg of the respective collagen hydrolyzate (see below) per kg of the current body weight (corresponding to a daily dose of 15 g in a 75 kg person) over a period of four weeks.
  • the collagen hydrolyzate was added at a concentration of 20 mg / ml in an appropriate amount dissolved in tap water and administered via a nasogastric tube.
  • the animals of the control group each received the identical amount of tap water without collagen hydrolyzate.
  • a collagen hydrolyzate B from bovine cleavage gelatin having an average molecular weight of 2,000 Da was used in further test groups, and a collagen hydrolyzate C from bovine cleavage gelatin having an average molecular weight of 3,500 Da, each produced by enzymatic hydrolysis.
  • the molecular weight distributions of all three hydrolysates are given in the following Table 2:
  • the value "Cohen's d" as a measure of the effect size is more than 2.5 for all test groups, which is a very strong effect.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit mittels Erhöhung der mitochondrialen Aktivität. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Stimulation des Fettabbaus, und insbesondere zur Reduktion des Körpergewichts, mittels Erhöhung der mitochondrialen Aktivität.

Description

Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit und zur Stimulation des Fettabbaus
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Stimulation des Fettabbaus, und insbesondere zur Reduktion des Körpergewichts.
Kollagenhydrolysat, welches insbesondere durch die enzymatische Hydrolyse von kollagenhaltigen tierischen Ausgangsmaterialien hergestellt wird, besteht aus einem Gemisch von Peptiden, deren Molekulargewichte je nach Ausgangsmaterial und Herstellungsbedingungen über einen bestimmten Größenbereich verteilt sind . Die Verwendung von Kollagenhydrolysat als Nahrungsergänzungsmittel ist seit längerem bekannt, und zwar insbesondere zur Vorbeugung und/oder Behandlung von Beschwerden, die im Zusammenhang mit dem Knochen, den Gelenken oder dem Bindegewebe stehen, zumal eine stimulierende Wirkung der Kollagenpeptide auf die Synthese der körpereigenen extrazellulären Matrix in diesen Gewebetypen gezeigt werden konnte (siehe z. B. Bello et al ., Curr. Med. Res. Opin. 2006 (22) 2221-2232).
Es wurde nun überraschend festgestellt, dass Kollagenhydrolysat auch zu einer Erhöhung der mitochondrialen Aktivität in menschlichen und tierischen Zellen führt, d .h. zu einer Erhöhung der Mitochondrienzahl pro Zelle und/oder zu einer Vergrößerung der einzelnen Mitochondrien.
Aus diesem Befund ergibt sich, dass Kollagenhydrolysat gemäß der vorliegenden Erfindung gezielt zur Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit und zur Stimulation des Fettabbaus bei Menschen und Tieren mittels Erhöhung der mitochondrialen Aktivität in deren Muskelzellen verwendet werden kann. Die Ausdauerleistungsfähigkeit des menschlichen oder tierischen Körpers korreliert mit der Kapazität des aeroben Stoffwechsels, die Muskulatur über einen längeren Zeitraum mit der benötigten Energie in Form von ATP (Adenosintri- phosphat) zu versorgen. Entscheidend für die aerobe Kapazität ist die Sauerstoffaufnahme, die wiederum von drei Faktoren bestimmt wird : die Sauerstoffzufuhr über die Lunge, der Sauerstofftransport über das Herz-Kreislauf-System und die Sauerstoffverwertung in den Muskelzellen. Während die maximale Sauerstoffzufuhr durch die individuellen anatomischen Gegebenheiten (Gesamtoberfläche der Alveolen) im Wesentlichen vorgegeben ist, können der Sauerstofftransport und die Sauerstoffverwertung durch Training und andere Maßnahmen gesteigert werden, wobei in der Regel der letzte Schritt den entscheidenden, limitierenden Faktor darstellt. Die Ausdauerleistungsfähigkeit hängt daher wesentlich von der Anzahl der Mitochondrien (pro Muskelzelle bzw. in der Muskulatur insgesamt) ab, in denen die Sauerstoff verbrauchenden und ATP generierenden Reaktionen der Atmungskette ablaufen.
Generell bedeutet eine Erhöhung der mitochondrialen Aktivität, dass der Grundumsatz des Körpers steigt und eine höhere Menge an Nährstoffen pro Zeiteinheit zur Energiegewinnung verstoffwechselt wird. Eine höhere katabole Stoffwechselaktivität führt aber (bei gleichbleibender Nährstoffzufuhr) zwangsläufig zu einem vermehrten Abbau der körpereigenen Reserven, d.h. zu einer Stimulation des Fettabbaus. Der Abbau der aus dem Fettgewebe freigesetzten langkettigen Carbonsäuren erfolgt dabei im Wesentlichen im ganzen Körper und insbesondere in der Leber, so dass für diesen Aspekt der Erfindung, im Gegensatz zur Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit, nicht nur die Mitochondrien in den Muskelzellen relevant sind .
Die erfindungsgemäße Verwendung von Kollagenhydrolysat umfasst insbesondere eine nicht-therapeutische Verwendung, d .h . eine Verabreichung des Kollagenhydrolysats an Personen oder Tiere, die im Hinblick auf ihre Ausdauerleistung oder ihr Körpergewicht nicht im medizinischen Sinne therapiebedürftig sind . Vielmehr erfolgt die Verwendung zum einen mit dem Ziel einer allgemein wünschenswerten Steigerung der Ausdauerleistungsfähigkeit. Dies kann zu einer Verbesserung der Lebensqualität beitragen und ist insbesondere für Sportler relevant. Zum anderen kann eine Reduktion des Körpergewichts durch Stimulation des Fettabbaus vor allem unter kosmetischen Gesichtspunkten erwünscht sein, d.h. zur Verbesserung der Körperproportionen.
Daneben umfasst die Erfindung aber auch die therapeutische Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Vorbeugung und/oder Behandlung eines pathologischen Zustandes, der durch eine Verminderung der mitochondrialen Aktivität gekennzeichnet ist. Insbesondere kann der pathologische Zustand durch eine verminderte Ausdauerleistungsfähigkeit und/oder durch ein erhöhtes Körpergewicht gekennzeichnet sein.
Im Rahmen dieser therapeutischen Verwendung ist der pathologische Zustand bevorzugt ausgewählt aus Adipositas, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelschwäche, Hypotonus, Bluthochdruck, Stoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, sideroblastische Anämie, Funktionsstörungen der Niere und der Leber, Neuropathie, Ataxie, epileptische Anfälle, Demenz, Morbus Alzheimer, Autismus, Depressionen, chronisches Erschöpfungssyndrom, Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Schlaganfall-ähnliche Symptome, Migräne, Myoklonus, Lähmungen, Neuralgien, Hyperpathien, Hyperästhesien, Schluckstörungen, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Degeneration von Sehnervenfasern und der Netzhaut, gestörte Augenbewegung, Ptosis, Nachtblindheit, Schwerhörigkeit, Taubheit und Innenohrstörungen. Bei diesen Indikationen kann durch die Erhöhung der Mitochondrienzahl bzw. der mitochondrialen Aktivität ein therapeutischer Effekt erzielt werden.
Weil durch eine Erhöhung der mitochondrialen Aktivität der Glucosespiegel gesenkt wird, kann die Verabreichung von Kollagenhydrolysat auch einen positiven Effekt bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Krebs, d .h. von malignen Tumoren, aufweisen. Dies beruht auf der Überlegung, dass Tumorzellen ihren Energiebedarf in erster Linie durch anaeroben Stoffwechsel (Milch- säuregärung) decken und hierfür zwingend auf Glucose angewiesen sind. Ein erhöhter Glucoseverbrauch in den Körperzellen würde somit die Tumorzellen schwächen.
Es wurde im Rahmen der Erfindung auch festgestellt, dass Kollagenhydrolysat zu einer erhöhten Expression des Enzyms AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) führt. Dieses regulatorische Enzym beeinflusst ebenfalls den Energiestoffwechsel der Zelle, so dass auch eine Erhöhung der AMPK-Menge einen positiven Einfluss auf die Ausdauerleistungsfähigkeit und den Fettabbau hat. Möglicherweise besteht eine direkte Korrelation zwischen der durch Kollagenhydrolysat bedingten Erhöhung der mitochondrialen Aktivität und Erhöhung der AMPK- Expression.
Bei allen Verwendungen gemäß der vorliegenden Erfindung wird das Kollagenhydrolysat bevorzugt enteral, insbesondere oral, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird das Kollagenhydrolysat in Form eines Nahrungsergänzungsmittels verabreicht. Besonders vorteilhaft ist die Darreichung in Form einer Lösung, z.B. in Form von fertigen Ampullen, oder in Form eines Pulvers. Auf Grund seiner guten Löslichkeit kann das Kollagenhydrolysat auch verschiedenen Getränken zugesetzt werden, ohne eine Trübung zu verursachen. Durch die Verwendung von geschmacksneutralem Kollagenhydrolysat kann die Akzeptanz beim Benutzer erhöht werden.
Das Nahrungsergänzungsmittel enthält gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung neben dem Kollagenhydrolysat keine weiteren Proteine oder Proteinhydrolysate. Verschiedene Proteine werden bei bekannten Nahrungsergänzüngsmitteln für den Muskelaufbau und den Muskelerhalt, insbesondere bei Sportlern, mit dem Ziel eingesetzt, Kohlenhydrate und Fette als Energielieferanten zu einem großen Teil durch Proteine zu ersetzen. Die erfindungsgemäße Verwendung beruht jedoch nicht auf der Funktion von Kollagen- hydrolysat als Energielieferant, sondern auf der oben beschriebenen, spezifischen Wirkung auf die mitochondriale Aktivität.
Dementsprechend enthält das Nahrungsergänzungsmittel bei einer weiteren Ausführungsform der Erfindung neben dem Kollagenhydrolysat keine weiteren physiologisch aktiven Bestandteile.
Alternativ umfasst die Erfindung aber auch den Fall, dass das Kollagenhydrolysat als Bestandteil einer (Nahrungs-)Zusammensetzung mit verschiedenen weiteren Bestandteilen verabreicht wird. Insbesondere kann das Kollagenhydrolysat einem Lebensmittel oder Genussmittel zugesetzt werden, z. B. einem Schokoriegel, Proteinriegel oder Cerealienriegel (sog. Functional Food), oder in Milch, Milchprodukten (z.B. Joghurt) und Milchersatz (z. B. Sojamilch, Mandelmilch und Kokosmilch).
Unabhängig von der Darreichungsform wird das Kollagenhydrolysat typischerweise in einer Menge von 1 bis 40 g pro Tag verabreicht, bevorzugt von 2,5 bis 30 g pro Tag, weiter bevorzugt von 10 bis 25 g pro Tag, und insbesondere von 12,5 bis 20 g pro Tag .
Sofern das Kollagenhydrolysat nicht als einziger physiologisch aktiver Bestandteil eines Nahrungsergänzungsmittels eingesetzt wird, kann es für die erfindungsgemäße Verwendung mit einer oder mehreren weiteren Komponenten kombiniert werden, die einen positiven Effekt auf die allgemeine Gesundheit aufweisen, und insbesondere auf die Ausdauerleistungsfähigkeit. Solche Komponenten sind bevorzugt ausgewählt aus Vitamin C, Vitaminen der B-, D-, E- und K-Reihe, konjugierten Linolensäuren, Coffein und dessen Derivaten, Guaranäextrakt, Grünteeextrakt, Epigallocatechingallat, Kreatin, L-Carnitin, L-Citrullin, L-Arginin, α-Liponsäure, N-Acetylcystein, NADH, D-Ribose, Mag- nesiumaspartat, Antioxidantien wie Anthocyane, Carotinoide, Flavonoide, Resveratol, Glutathion, Superoxiddismutase und Xanthane wie Mangiferin, Mineralstoffen wie Eisen, Magnesium, Calcium, Zink, Selen und Phosphor, sowie weiteren Proteinen, Hydrolysaten oder Peptiden wie Soja-, Weizen- oder Molkenprotein.
Eine weitere vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung betriftt die Kombination des Kollagenhydrolysats mit Ubichinon-10 und/oder Ubichinol, d .h. der oxidierten bzw. reduzierten Form des Coenzyms Qi0, wobei Ubichinol aufgrund seiner besseren Bioverfügbarkeit bevorzugt ist. Bereits bei einer täglichen Aufnahme von 50 bis 100 mg Ubichinol wurde ein positiver Effekt auf die körperliche Leistungsfähigkeit beobachtet, wobei eine Förderung der mitochondrialen Aktivität durch die antioxidative Wirkung des Ubichinols angenommen wird . Somit kann die Wirkung des Kollagenhydrolysats bei den oben genannten Indikationen, die mit einer mitochondrialen Dysfunktion einhergehen, auf diese Weise unterstützt werden. Alternativ oder zusätzlich ist auch eine Kombination des Kollagenhydrolysats mit Pyrrolochinolinchinon (PQQ) möglich, welches kürzlich als wichtiger Redox-Cofaktor entdeckt wurde.
Bei einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird die Verabreichung von Kollagenhydrolysat mit einem Ausdauertraining oder einem Höhentraining kombiniert. Durch Ausdauertraining kann die aerobe Kapazität des Stoffwechsels erhöht werden . Es ist ferner bekannt, dass ein körperliches Training unter relativem Sauerstoffmangel (Hypoxietraining) einen starken Effekt auf die Ausdauerleistungsfähigkeit hat, so dass bei gleichzeitiger Gabe von Kollagenhydrolysat jeweils von einem synergetischen Effekt auszugehen ist. Dies ist insbesondere für Sportler von Interesse.
Andererseits ist es im Rahmen der Erfindung ebenso möglich und auch sinnvoll, wenn die Verabreichung von Kollagenhydrolysat in Abwesenheit eines Ausdauertrainings, Höhentrainings oder Muskeltrainings erfolgt. Insbesondere hat sich in Tierversuchen (siehe unten) gezeigt, dass sich die erfindungsgemäßen Effekte auf die mitochondriale Aktivität usw. bereits in Kombination mit normaler körperlicher Betätigung zeigen. Das Molekulargewicht des verwendeten Kollagenhydrolysats kann gemäß der Erfindung über einen weiten Bereich variieren, wobei eine Obergrenze dadurch gegeben ist, dass Kollagenhydrolysat im Unterschied zu denaturiertem Kollagen oder Gelatine einen ausreichend hohen Hydrolysegrad aufweist, um bei Raumtemperatur wasserlöslich zu sein und nicht zu gelieren. Die löslichen Peptide des Kollagenhydrolysats können im Körper gut resorbiert werden. Typischerweise weist das Kollagenhydrolysat ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis 25.000 Da auf, bevorzugt von 1.000 bis 6.000 Da, weiter bevorzugt von 1.200 bis 4.000 Da, noch weiter bevorzugt von 1.500 bis 3.500 Da, und insbesondere von 2.800 bis 3.300 Da.
Das Kollagenhydrolysat ist günstigerweise durch enzymatische Hydrolyse eines kollagenhaltigen Ausgangsmaterials hergestellt. Für diese Hydrolyse werden insbesondere Endopeptidasen und/oder Exopeptidasen mikrobiellen oder pflanzlichen Ursprungs eingesetzt.
Das kollagenhaltige Ausgangsmaterial ist in der Regel ausgewählt aus Haut oder Knochen von Wirbeltieren, bevorzugt von Säugetieren, und insbesondere aus der Haut von Rindern oder Schweinen (Rinderspalt bzw. Schweineschwarte). Das Kollagenhydrolysat kann entweder in einem einstufigen Verfahren aus diesen Ausgangsmaterialien hergestellt sein oder über die Zwischenstufe Gelatine, wobei in diesem Fall sowohl Gelatine vom Typ A als auch vom Typ B verwendet werden kann.
Alternativ kann das Kollagenhydrolysat für die erfindungsgemäße Verwendung durch rekombinante Genexpression hergestellt sein. Durch den Einsatz von natürlichen Kollagensequenzen, insbesondere aus Rindern oder Schweinen, und deren Expression in gentechnisch modifizierten Zellen (z. B. Hefen, Bakterien oder Pflanzenzellen, insbesondere Tabak) können Produkte hergestellt werden, die mit den Hydrolyseprodukten der entsprechenden kollagenhaltigen Rohstoffe im Wesentlichen identisch sind . Dabei ist es möglich, eine engere bzw. exakt vorgegebene Molekulargewichtsverteilung zu erhalten. Alternativ können die Sequenzen durch Mutationen verändert werden, um bestimmte Eigenschaften des Produktes zu beeinflussen. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit und/oder zur Stimulation des Fettabbaus, und insbesondere zur Reduktion des Körpergewichts, mittels Erhöhung der mitochondrialen Aktivität. Das Verfahren umfasst bevorzugt die ente- rale, insbesondere orale, Verabreichung von Kollagenhydrolysat an einen Menschen oder an ein Tier. Das Verfahren kann sowohl ein therapeutisches als auch ein nicht-therapeutisches Verfahren sein.
Die Erfindung wird anhand von Versuchsergebnissen in vitro und in vivo, die im Rahmen der nachfolgenden Beispiele beschrieben werden, näher erläutert.
Es zeigt:
Figur 1 : Fluoreszenzmikroskopische Aufnahmen von SH-SY5Y-Zellen, die in Gegenwart von Kollagenhydrolysat inkubiert wurden.
Beispiele
1. Erhöhung der Mitochondrienzahl durch Kollagenhydrolysat
Die Wirksamkeit von Kollagenhydrolysat zur Erhöhung der Mitochondrienzahl konnte Anhand von humanen Nervenzellen (Neuroblastomzelllinie SH-SY5Y) in vitro gezeigt werden.
Die SH-SY5Y-Zellen wurden in Kulturmedien mit unterschiedlichen Konzentrationen an Kollagenhydrolysat von 0,05 Gew.%, 0,2 Gew.% und 2,5 Gew.% inkubiert. Hierfür wurde ein Kollagenhydrolysat aus Schweineschwartengelatine mit einem mittleren Molekulargewicht im Bereich von 3.000 Da verwendet, das durch enzymatische Hydrolyse hergestellt wurde (nachfolgend als Kollagenhydrolysat A bezeichnet). Die Molekulargewichtsverteilung der Peptide, die mittels Gelpermeationschromatographie bestimmt wurde, ist in der folgenden Tabelle 1 angegeben : Tabelle 1 : MG-Verteilung Kollagenhydrolysat A
Um eine direkte Auswertung der Mitochondrienzahl zu ermöglichen, wurde die mitochondriale Proteinkomponente TOM20 fluoreszenzmarkiert. Bei TOM20 handelt es sich um eine Untereinheit eines Rezeptorkomplexes in der äußeren Membran der Mitochondrien, der die Funktion hat, zytosolische Vorläuferproteine (Präpeptide) in die Mitochondrien zu transferieren. Dort werden die Proteine, bei denen es sich um Enzyme der Atmungskette bzw. des Zitronensäurezyklus handelt, durch Abspaltung der Präsequenz aktiviert.
Die im Fluoreszenzmikroskop sichtbare Menge an fluoreszenzmarkiertem TOM20 ist somit ein Maß für die Mitochondrienzahl in der Zelle. Die mit 0,05 Gew.%, 0,2 Gew.% und 2,5 Gew.% Kollagenhydrolysat inkubierten Zellen sind in den Figuren 1A, 1B bzw. IC dargestellt, wobei mit steigender Konzentration eine Zunahme der hellen (im Original grünen) Fluoreszenz in den Bereichen um den Zellkern (im Original blau) deutlich erkennbar ist. Das Kollagenhydrolysat bewirkt somit eine Zunahme der Mitochondrienzahl in den SH-SY5Y- Zellen, und damit eine Erhöhung der gesamten mitochondrialen Aktivität.
2. Aktivierung des Enzyms AMPK durch Kollagenhydrolysat in vitro
Die AMP-aktivierte Proteinkinase (AMPK) ist sowohl im Fettgewebe als auch in der Muskulatur in die Energiebereitstellung involviert. Da AMP beim Verbrauch von ATP gebildet wird, kann es als ein Indikator für Energiemangel angesehen werden. Die Expression von AMPK dient somit der Aktivierung von Energiereserven aus dem Fettdepot und im Rahmen der Glykolyse.
Um den Einfluss von Kollagenhydrolysat auf die AMPK-Expression zu bestimmen, wurden humane Myocyten während eines Zeitraums von 24 Stunden in einem Medium mit 0,5 mg/ml Kollagenhydrolysat inkubiert. Nach Entfernung des Mediums wurde aus dem Zellrasen die RNA extrahiert und die Menge an AMPK-RNA mittels PCR unter Verwendung spezifischer Primer bestimmt.
Im Vergleich zu einer Kontrolle ohne Kollagenhydrolysat war die AMPK-RNA signifikant erhöht (um einen Faktor von über 600). Auch aus diesem Befund ergibt sich somit ein stimulierender Einfluss von Kollagenhydrolysat auf den Energiestoffwechsel der Zelle.
3. Aktivierung des Enzyms AMPK durch Kollagenhydrolysat in vivo
Die positive Wirkung von Kollagenhydrolysat auf die AMPK-Expression konnte auch mit einem Tierversuch in vivo bestätigt werden.
Hierfür wurden Mäuse während eines Zeitraums von 3 Monaten täglich mit einer Menge an Kollagenhydrolysat gefüttert, die einer humanen Äquivalenzdosis von 10 g entspricht. Nachdem die Mäuse euthanasiert worden waren, wurde der Quadrizeps komplett exzidiert, schockgefroren und zermahlen. Aus dem Muskelgewebe wurden die löslichen Proteine extrahiert und die Menge an AMPK mittels eines Immunassays (ELISA) bestimmt.
Im Vergleich zu einer Kontrollgruppe, die kein Kollagenhydrolysat erhalten hatte, war die AMPK-Menge um einen Faktor zwischen 1,5 und 2 erhöht.
4. Einfluss von Kollagenhydrolysat auf die NADH-Bereitstellunq in vitro
Die Bildung der energiereichen Form NADH + H+ von Nicotinamidadenindinuk- leotid aus der energiearmen Form NAD+ ist äquivalent zur Bereitstellung von Energie in Form von ATP. Sie ist somit ein indirektes Maß für die mitochondriale Aktivität in den Muskelzellen.
Für diesen Versuch wurden humane Myocyten während eines Zeitraums von 6 Tagen in einem Medium mit 0,5 mg/ml Kollagenhydrolysat inkubiert. Nach Entfernung des Mediums wurden die Triglyceride extrahiert, und mit Hilfe der Enzyme Glycerinkinase und Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase wurde die in den Triglyceriden bzw. dem Glycerin enthaltene Energie in Form des freigesetzten NADH + H+ bestimmt.
Im Vergleich zu einer Kontrolle ohne Kollagenhydrolysat war die NADH-Menge um einen Faktor von ca. 2 erhöht.
5. Erhöhung der mitochondrialen Dichte bei Ratten in vivo
In einer präklinischen Studie konnte eine deutliche Erhöhung der mitochondrialen Dichte (d.h. eine Zunahme der Anzahl und/oder Größe der Mitochondri- en) in der Skelettmuskulatur von Ratten durch die Verabreichung
verschiedener Kollagenhydrolysate gezeigt werden.
Die Studie wurde an männlichen Ratten der Linie CD® IGS (Charles River Laboratories, Sulzfeld) durchgeführt, die zu Beginn des Untersuchungszeitraums 64 Tage alt waren und ein Körpergewicht zwischen 300 und 400 g aufwiesen. Die Testgruppe und die Kontrollgruppe umfassten jeweils sechs Tiere.
Zu Beginn der Untersuchung (t = 0) wurde bei jeder Ratte eine Feinnadelbiopsie aus dem vierköpfigen Oberschenkelmuskel (Quadriceps femoris) entnommen. Die Tiere der Testgruppen erhielten dann während eines Zeitraums von vier Wochen eine tägliche Dosis von 200 mg des jeweiligen Kollagenhydrolysats (siehe unten) pro kg des aktuellen Körpergewichts (entsprechend einer Tagesdosis von 15 g bei einem Menschen mit 75 kg). Das Kollagenhydrolysat wurde bei einer Konzentration von 20 mg/ml in einer entsprechenden Menge an Leitungswasser gelöst und über eine Magensonde verabreicht. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten jeweils die identische Menge an Leitungswasser ohne Kollagenhydrolysat.
Neben dem oben beschriebenen Kollagenhydrolysat A wurde bei weiteren Testgruppen ein Kollagenhydrolysat B aus Rinderspaltgelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von 2.000 Da eingesetzt sowie ein Kollagenhydrolysat C aus Rinderspaltgelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von 3.500 Da, jeweils durch enzymatische Hydrolyse hergestellt. Die Molekulargewichtsverteilungen aller drei Hydolysate sind in der folgenden Tabelle 2 angegeben :
Tabelle 2 : MG-Verteilung der Kollagenhydrolysate in Gew.%
Nach Ende des Untersuchungszeitraums (t = 4 w) wurden alle Ratten euthana- siert und erneut eine Feinnadelbiopsie des Quadriceps femoris entnommen. Während der vier Wochen erfolgte eine durchschnittliche Gewichtszunahme der Ratten von etwa 30%, wobei zwischen der Testgruppe und den Kontrollgruppen kein signifikanter Unterschied bestand.
Zur Bestimmung der mitochondrialen Dichte wurden die vor und nach dem Untersuchungszeitraum entnommenen Biopsien für eine Analyse mit dem Transmissionselektronenmikroskop präpariert, wie in der Literatur beschrieben (siehe A. dauert und P. Lewis: Biological Specimen Preparation for Transmission Electron Microscopy, Princeton Legacy Library, 2014). Es wurden jeweils einzelne Flächenabschnitte der Muskelbiopsien von 15,17 x 15,17 pm
(230 μηι2) digitalisiert und semi-quantitativ ausgewertet. Dabei wurde anhand von 10 Einzelproben von jeder Biopsie die durchschnittliche Fläche der Mito- chondrien im Verhältnis zur Gesamtfläche bestimmt. Die Mitochondrien konnten durch die deutlich sichtbare, charakteristische Struktur der inneren Membran mit ihren Cristae lokalisiert werden.
Die folgende Tabelle 3 zeigt die Entwicklung der mitochondrialen Dichte (pm2 Mitochondrien pro 230 pm2 Gesamtfläche) bei den Tieren der Testgruppe mit dem Kollagenhydrolysat A:
Tabelle 3 : Zeitliche Entwicklung Testgruppe A
Im Ergebnis führte die vierwöchige Verabreichung von Kollagenhydrolysat A zu einer sehr deutlichen Erhöhung der mitochondrialen Dichte um durchschnittlich 78,5%, die auch statistisch signifikant ist (p = 0,001).
Einen ähnlichen Befund zeigt auch der Vergleich der mitochondrialen Dichte zwischen den Testgruppen mit den Kollagenhydrolysaten A, B und C sowie der Kontrollgruppe jeweils nach vier Wochen gemäß der folgenden Tabelle 4: Tabelle 4: Vergleich Testgruppen A, B und C mit Kontrollgruppe
Die mitochondriale Dichte war bei den Testgruppen im Durchschnitt um 56,6% (A), um 59,5% (B) bzw. um 90,4% (C) höher als bei der Kontrollgruppe, was ebenfalls statistisch signifikant ist (p = 0,001). Der Wert„Cohens d" als Maß für die Effektstärke beträgt für alle Testgruppen mehr als 2,5, womit es sich jeweils um einen sehr starken Effekt handelt.
Zusammengefasst belegt diese Studie eindeutig, dass die Verabreichung von Kollagenhydrolysat zu einer signifikanten Erhöhung der mitochondrialen Dichte in Muskelzellen führt, und damit auch zu einer entsprechenden Steigerung der mitochondrialen Aktivität. Dieser Effekt lässt sich mit Kollagenhydrolysaten verschiedener Herkunft (Schwein bzw. Rind) und Molekulargewichtsverteilung bestätigen.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e
1. Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Verbesserung der Ausdauerleistungsfähigkeit mittels Erhöhung der mitochondrialen Aktivität.
2. Verwendung von Kollagenhydrolysat zur Stimulation des Fettabbaus, und insbesondere zur Reduktion des Körpergewichts, mittels Erhöhung der mitochondrialen Aktivität.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Verwendung eine nichttherapeutische Verwendung ist, insbesondere eine kosmetische Verwendung .
4. Verwendung nach 1 oder 2, wobei die Verwendung eine therapeutische Verwendung ist zur Vorbeugung und/oder Behandlung eines pathologischen Zustandes, der durch eine Verminderung der mitochondrialen Aktivität gekennzeichnet ist, und insbesondere durch eine verminderte Ausdauerleistungsfähigkeit und/oder durch ein erhöhtes Körpergewicht.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der pathologische Zustand ausgewählt ist aus Adipositas, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzrhythmusstörungen, Herzmuskelschwäche, Hypotonus, Bluthochdruck, Stoffwechselstörungen, Diabetes mellitus, metabolisches Syndrom, sideroblasti- sche Anämie, Funktionsstörungen der Niere und der Leber, Neuropathie, Ataxie, epileptische Anfälle, Demenz, Morbus Alzheimer, Autismus, Depressionen, chronisches Erschöpfungssyndrom, Morbus Parkinson, Amyotrophe Lateralsklerose, Multiple Sklerose, Schlaganfall-ähnliche Symptome, Migräne, Myoklonus, Lähmungen, Neuralgien, Hyperpathien, Hyperästhesien, Schluckstörungen, Erbrechen, Verstopfung, Durchfall, Degeneration von Sehnervenfasern und der Netzhaut, gestörte Augenbewegung, Ptosis, Nachtblindheit, Schwerhörigkeit, Taubheit und Innenohrstörungen.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Kollagenhydrolysat enteral, insbesondere oral, verabreicht wird .
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Kollagenhydrolysat in Form eines Nahrungsergänzungsmittels verabreicht wird, insbesondere in Form einer Lösung oder eines Pulvers.
8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei das Nahrungsergänzungsmittel neben dem Kollagenhydrolysat keine weiteren Proteine oder Proteinhydrolysate enthält.
9. Verwendung nach Anspruch 7 oder 8, wobei das Nahrungsergänzungsmittel neben dem Kollagenhydrolysat keine weiteren physiologisch aktiven Bestandteile enthält.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Kollagenhydrolysat in einer Menge von 1 bis 40 g pro Tag verabreicht wird, bevorzugt von 2,5 bis 30 g pro Tag, weiter bevorzugt von 10 bis 25 g pro Tag, insbesondere von 12,5 bis 20 g pro Tag .
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 10, wobei das
Kollagenhydrolysat kombiniert ist mit einem oder mehreren Komponenten, die ausgewählt sind aus Vitamin C, Vitaminen der B-, D-, E- und K- Reihe, konjugierten Linolensäuren, Coffein und dessen Derivaten, Gua- ranäextrakt, Grünteeextrakt, Epigallocatechingallat, Kreatin, L-Carnitin, L-Citrullin, L-Arginin, α-Liponsäure, N-Acetylcystein, NADH, D-Ribose, Magnesiumaspartat, Antioxidantien wie Anthocyane, Carotinoide, Flavonoide, Resveratol, Glutathion, Superoxiddismutase und Xanthone wie Mangiferin, Mineralstoffen wie Eisen, Magnesium, Calcium, Zink, Selen und Phosphor, sowie weiteren Proteinen, Hydrolysaten oder Peptiden wie Soja-, Weizen- oder Molkenprotein.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, 10 oder 11, wobei das Kollagenhydrolysat kombiniert ist mit Ubichinon-10 und/oder Ubichinol, welches bevorzugt in einer Menge von 50 bis 100 mg pro Tag verabreicht wird, und/oder mit Pyrrolochinolinchinon (PQQ).
13. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Verabreichung von Kollagenhydrolysat mit einem Ausdauertraining oder einem Höhentraining kombiniert wird .
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, wobei die Verabreichung von Kollagenhydrolysat in Abwesenheit eines Ausdauertrainings, Höhentrainings oder Muskeltrainings erfolgt, insbesondere in Kombination mit normaler körperlicher Betätigung.
15. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Kollagenhydrolysat ein mittleres Molekulargewicht von 200 bis
25.000 Da aufweist, bevorzugt von 1.000 bis 6.000 Da, weiter bevorzugt von 1.200 bis 4.000 Da, noch weiter bevorzugt von 1.500 bis 3.500 Da, insbesondere von 2.800 bis 3.300 Da.
16. Verwendung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei das Kollagenhydrolysat durch enzymatische Hydrolyse eines kollagenhal- tigen Ausgangsmaterials hergestellt ist.
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das kollagenhaltige Ausgangsmaterial ausgewählt ist aus Haut oder Knochen von Wirbeltieren, bevorzugt von Säugetieren, insbesondere Haut von Rindern oder Schweinen.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 15, wobei das Kollagenhydrolysat durch rekombinante Genexpression hergestellt ist.
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