JP2023510229A - プログラム細胞死受容体１抗体製剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は抗ＰＤ－１モノクローナル抗体を含む薬物製剤を提供し、それは、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、タンパク質保護剤、界面活性剤および等張調節剤を含む。本発明はさらに、前記薬物製剤の注射用液体製剤または凍結乾燥製剤の調製における使用に関する。【選択図】図１

Description

本出願は、２０２０年１月６日に提出された「プログラム細胞死受容体１抗体製剤およびその使用」と題された中国特許出願第２０２０１０００８０５８．６号の優先権を主張し、その内容は全体として参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は生物技術分野に関し、具体的にプログラム細胞死受容体１（ＰＤ－１）抗体製剤およびその使用に関する。
細胞プログラム死受容体１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １，ＰＤ－１）はＣＤ２７９とも呼ばれ、重要な免疫抑制分子であり、免疫グロブリンスーパーファミリーＣＤ２８ファミリーのメンバーに属し、分子量が５０～５５ｋＤのＩ型膜貫通型糖タンパク質である。ＰＤ－１は、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ナチュラルキラー細胞、単核細胞および骨髄細胞の表面に持続的に発現する。ＰＤ－１は、２つの既知のリガンド、ＰＤ－Ｌ１およびＰＤ－Ｌ２を有する。現在、ＰＤ－１はそのリガンドＰＤ－Ｌ１と結合し、抑制性信号を伝導し、リンパ節ＣＤ８＋Ｔ細胞の増殖を低下させることができ、また、ＰＤ－１はＢｃｌ－２遺伝子を調節することによって、リンパ節中の抗原特異性Ｔ細胞の集積を制御することができる。ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を遮断し、Ｔリンパ球抑制信号の生成を効果的に阻止することができ、それによって免疫系の自己組織に対する末梢免疫寛容を破壊し、Ｔリンパ球の活性化と増殖、およびサイトカイン発現を促進する。そのため、新型の抗ＰＤ－１モノクローナル抗体を研究開発し、癌の免疫治療に用い、より低い毒性の副作用、より良い臨床薬効を持たせることは、現在の研究のホットスポットとなり、患者にさらに多くの薬物選択を提供する。
タンパク質（モノクローナル抗体等）系薬物製剤は、静脈内、筋肉内、腹腔内、または皮下注射などを含む非経口投与に適する。その液体製剤は使用が容易であるが、安定性が悪く、貯蔵条件に対する要件が比較的高く、一般に低温条件で保存する必要がある。また、液体製剤中のタンパク質は、凝集体または粒子を形成しやすく、また、モノクローナル製剤の安定性を低下させる可能性がある。通常の薬物製剤において、含まれるタンパク質、特にモノクローナル抗体薬物は、貯蔵期間内に、特に非冷蔵条件で良好な物理的安定性、化学的安定性および生物学的安定性を維持することが困難であるため、このような薬物に対する安定的な緩衝液系を研究する必要がある。タンパク質（モノクローナル）系薬物に添加することができる安定剤は、界面活性剤、糖およびポリオール、塩類、アミノ酸／アミノ酸塩、ならびにいくつかの高分子化合物を含むことが報告されている。しかしながら、抗体類薬物は構造的性質が異なり、重合しやすく、現在では製薬業界のニーズを満たす安定的なタンパク質製剤は欠けている。
本発明の目的の１つは、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体を含む薬物製剤を提供することである。
本発明は、選別および処方最適化研究によって、最初に、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液を使用して抗ＰＤ－１モノクローナル薬物製剤の好ましい緩衝系とすることを決定する。具体的には、該薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、緩衝液、安定剤および界面活性剤を含み、任意選択的には、等張性調節剤を含む。
選別された緩衝液系を基に、単一要素試験を設計し、タンパク質濃度、ｐＨ値および安定剤の種類および含有量、界面活性剤の種類および含有量、等張調節剤の添加の有無などの要素がタンパク質安定性に与える影響を考察する。これにより、選別を最適化して好ましい他の製剤成分を得る。
いくつかの実施形態では、前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、タンパク質保護剤、および界面活性剤を含む。
前記薬物製剤における抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の含有量は、好ましくは５－５０ ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは８－３０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０．０ｍｇ／ｍＬである。前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、任意選択的に、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７に示される重鎖可変領域およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８に示される軽鎖可変領域を有する。好ましい実施形態では、前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０に示される重鎖およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９に示される軽鎖を含むｈ１Ｇ４抗体である。
１つの具体的な実施形態では、前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体１０ｍｇ／ｍｌを含み、ここでは、前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．１０に示される重鎖およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．９に示される軽鎖を含むｈ１Ｇ４抗体である。
該製剤の緩衝液系において、前記クエン酸－クエン酸ナトリウムの濃度は、１０－５０ｍｍであることが好ましく、１５－３０ｍｍであることがより好ましく、２０ｍｍであることが望ましい。一実施形態では、前記クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液の含有量は１０－３０ｍｍである。
１つの具体的な実施形態では、前記薬物製剤は２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液を含有する。
前記薬物製剤のｐＨは、好ましくはｐＨ５．０－６．５である。例えば、ｐＨ値は５．０、５．５、６．０または６．５であってもよい。好ましくは、前記薬物製剤のｐＨ値は、ｐＨ５．５である。
本発明の製剤はまた、当技術分野における従来のタンパク質保護剤から選択されるタンパク質保護剤を添加して製品の安定性を提供し、前記タンパク質保護剤は、タンパク質薬物の安定性を保護し、タンパク質薬物の機能が条件の変化（たとえば、凍結、凍結乾燥、またはその他の調製条件の変更）の影響を受けないように保護する。タンパク質保護剤としては、糖類、タンパク質、アミノ酸、ポリマー、塩、アミン、界面活性剤等が好適に挙げられる。より好ましくは、タンパク質保護剤としては、ショ糖、マンニトール、またはグリシンのうちの１つ以上が挙げられる。一実施形態では、前記タンパク質保護剤は、ショ糖、グリシン、およびマンニトールからなる群から選択される１種または複数種である。１つの具体的な実施形態では、タンパク質保護剤はマンニトール、ショ糖またはグリシンである。
前記タンパク質保護剤の含有量は、質量／体積百分率（ｇ／Ｌ）で０．５－５％であることが好ましい。さらに別の実施形態では、タンパク質保護剤の含有量は、質量／体積比が１－５％であり、ここでは、質量／体積比はｇ／Ｌである。
好ましい実施形態では、タンパク質保護剤は、ショ糖、グリシン、およびマンニトールからなる群から選択される１種または複数種であり、その含有量は質量／体積比が０．５－５％であり、ここでは、質量／体積比はｇ／Ｌである。
一実施形態では、前記薬物製剤は、質量／体積百分率が１－３％であるショ糖を含有する。さらに別の実施形態では、前記薬物製剤は、質量／体積百分率が１％であるグリシンを含有する。好ましい実施形態では、前記薬物製剤は、質量／体積百分率が３％であるマンニトールを含有する。以上に記載の質量／体積比は、ｇ／Ｌである。本発明の製剤は、界面活性剤を含むことができ、当技術分野における従来の界面活性剤から選択され、好ましくは非イオン性界面活性剤である。本明細書における界面活性剤の例としては、好ましくは、ポリソルベート（例えば、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０）、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー１８８）、Ｔｒｉｔｏｎ、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチル配糖体ナトリウム、ラウリル－、ミリスチル－、リノレイル、またはステアロイル－スルホベタイン、ラウリル－、ミリスチル－、リノリウム－、またはステアロイル－サルコシン、リノリウム－、ミリスチル－、またはセチル－ベタイン、ラウリルアミノプロピル－、ココイルアミノプロピル－、リノレアミドプロピル－、ミリストイルアミノプロピル－、パルミトイルアミノプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ベタイン（例えばラウリルアミノプロピル－ベタイン）、ミリストイルアミノプロピル－、パルミトイルアミノプロピル－、またはイソステアラミドプロピル－ジメチルアミン、メチルココイルタウレートナトリウムまたはメチルオレイルタウリン二ナトリウム、およびＭＯＮＡＱＵＡＴＴＭシリーズ（Ｍｏｎａ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，Ｎ．Ｊ．）、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびエチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体（例えばＰｌｕｒｏｎｉｃｓ，ＰＦ６８等）。いくつかの好ましい実施形態では、界面活性剤はポリソルベートである。より好ましくは、界面活性剤は、ポリソルベート８０である。
前記界面活性剤の含有量は、体積比０．０１％－０．０５％であることが好ましい。好ましい実施形態では、界面活性剤の含有量は体積比０．０２％である。
１つの具体的な実施形態では、前記薬物製剤は、体積百分率０．０２％のポリソルベート８０を含有する。
１つの具体的な実施形態では、前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、タンパク質保護剤、および界面活性剤を含み、ここでは、
前記クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液の含有量は１０－３０ｍｍである。
前記タンパク質保護剤はショ糖、グリシンとマンニトールからなる群から選択される１種または複数種であり、含有量は質量／体積百分率０．５－５％であり、ここでは質量／体積百分率がｇ／Ｌである。
前記界面活性剤はポリソルベート８０であり、含有量は体積比０．０１％－０．０５％である。
前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．７に示される重鎖可変領域とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ．８に示される軽鎖可変領域を有する。
本発明の製剤では、必要に応じて等張性調節剤を含有しても含有しなくてもよく、ここでは、前記等張性調節剤は当技術分野で通常の等張性調節剤である。好ましい実施形態では、等張性調節剤は塩化ナトリウムである。一実施形態では、等張性調節剤の含有量は、質量／体積百分率０．１－０．５％であり、ここでは、質量／体積比はｇ／Ｌである。
１つの具体的な実施形態では、前記薬物製剤は、質量／体積百分率が０．３％である塩化ナトリウムを含有し、ここで、質量／体積比はｇ／Ｌである。
本発明は、各成分の製剤に対して４０℃、最長４週間の高温加速試験を行い、各製剤の処方の安定性データを検査評価し、検査項目は、外観、濃度、濁度（Ａ３５０）、ｐＨ値、浸透圧、純度（ＳＥＣ－ＨＰＬＣ、ＣＥＸ－ＨＰＬＣ）などの試験を含む。試験結果とあわせて、最適な製剤処方を分析により得る。
１つの具体的な実施態様では、前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、質量／体積百分率３％のマンニトール、体積百分率０．０２％のポリソルベート８０、質量／体積百分率０．３％の塩化ナトリウムを含み、ｐＨは５．５であり、ここでは、質量／体積比はｇ／Ｌである。
別の具体的な実施形態では、前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、質量／体積百分率１－３％のショ糖、体積百分率０．０２％のポリソルベート８０、質量／体積百分率０．３％の塩化ナトリウムを含み、ｐＨは５．５であり、ここでは、質量／体積比はｇ／Ｌである。
さらに別の具体的な実施態様では、前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、質量／体積百分率１％のグリシン、体積百分率０．０２％のポリソルベート８０、質量／体積百分率０．３％の塩化ナトリウムを含み、ｐＨは５．５であり、ここで、質量／体積比はｇ／Ｌである。
前記医薬製剤の剤形は、当技術分野における従来の剤形であってもよく、好ましくは、注射用の液体製剤または凍結乾燥製剤などを含む。前記注射用の液体製剤は、好ましくは、皮下注射製剤、静脈内注射製剤、腹腔内投与製剤、筋肉内注射製剤、静脈内／皮下注射製剤または硝子体内注射製剤などを含む。前記注射用液体製剤は、好ましくは、液体注射製剤、プレフィルドシリンダ用注射製剤などを含み、好ましくは静脈内注射に使用することができる液体注射製剤である。したがって、さらに別の態様では、本発明は、前記薬物製剤の、注射用液体製剤または凍結乾燥製剤の調製における使用にも関する。
他に示されない限り、本明細書で使用される用語および語句は、以下に列挙される意味を有する。特定の用語または語句は、特に定義されない限り、不確定または不明確であると見なされるべきではなく、当業者によって一般的に理解される意味に従って解釈されるべきである。本明細書に商品名が現れる場合、それに対応する商品またはその活性成分を指すことが意図される。本明細書に引用される各書類（全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の説明書、ガイドラインなどを含む）は、その以上またはその以下にかかわらず、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。本明細書のいずれの内容も、本発明が先に出願された優先権を有することができないことを認めるものとして解釈されてはならない。
本明細書で提供される任意のおよびすべての実施例または例示的な言語（例えば、「例えば、」）の使用は、単に本発明をよりよく説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
特に明記しない限り、本明細書に記載の濃度、濃度の範囲または含有量などの任意の数値は、いずれの場合においても、用語「約」によって修飾されるものと理解されるべきである。したがって、数値は、一般には、前記数値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は、０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は、０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用されるように、数値範囲の使用は、文脈が特に明確に示さない限り、可能なすべてのサブ範囲を明示的に含め、この範囲内のすべての個々の値には、この範囲内の値の整数と小数部が含まれる。
「含む」またはそれと同義の類似する表現「含み」、「含有」および「有する」などの表現は、オープンであり、列挙されていない追加の要素、ステップまたは成分を除外しない。「…からなる」または「…で構成される」という表現は、示されていない要素、ステップ、または成分を除外する。「本質的に…からなる」という表現は、範囲が、特定の要素、ステップまたは成分に限定され、それに加えて、選択的には、保護を請求されるテーマの基本的および新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない要素、ステップまたは成分が存在することを意味する。「含む」という表現は、「本質的に…からなる」および「…で構成される」という表現をカバーすることが理解されるべきである。
「選択」または「選択的に」という用語は、後述する事象または状況が発生する可能性があり、または発生しない可能性があることを意味し、該記述は前記事象または状況が発生することと、発生しないことを含む。例えば、組成物は、等張性調節剤を含む場合、または等張性調節剤を含まない場合を選択的に含むことができる。
「薬物製剤」という用語は、治療を必要とする患者に投与される薬品を意味し、固体または液体などの形態（すなわち、「剤形」）であってもよく、例えば、液体製剤（例えば、注射用液体製剤）、粉剤および凍結乾燥製剤などであってもよい。
本発明の薬物製剤は高温加速試験を経て、主な測定指標はいずれも明らかな変化がない。４０℃の条件で４週間の加速処理を経て、検査によると、各項目の主要な検査指標はいずれも明らかな変化がなく、比較的に安定しており、かつすべての検査結果は本製品の現行の安全性標準要求に符合し、良好な安定性を示す。
ｈ１Ｇ４抗体製剤緩衝系の選別研究についての加速安定性試験（４０℃）のＳＥＣフラグメント含有量（％）のヒストグラムである。 ｈ１Ｇ４抗体製剤緩衝系選別研究についての加速安定性試験（４０℃）の濁度ヒストグラムである。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明を限定するものと解釈すべきではない。
試薬供給源：本発明の実験部分に関与する試薬はすべて市販製品である。
例１．サンプルテスト方法
１．１．浸透圧測定
ピペットで２０μｌのサンプルおよび２９０ ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇの浸透圧標準品２部を吸引し、Ａｄｖａｎｃｅｄ ２０２０型浸透圧計を用いてサンプルおよび標準品の浸透圧値を測定する。
１．２．ＳＥＣ－ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフィー、ＴＯＳＯＨ ＴＳＫ Ｇ３０００（３００＊７．８ｍｍ）カラムでサンプルを分析し、カラム温度は室温であり、流速は０．５ｍＬ／ｍｉｎであり、検出波長は２８０ｎｍである。移動相組成は１００ｍｍ ＰＢ、０．５％ＮａＣｌ、ｐＨ６．８であり、供試サンプルを移動相で１．０ｍｇ／ｍＬ程度に希釈し、５０μＬを注入し、停止時間は３０ｍｉｎである。
１．３．ＣＥＸ－ＨＰＬＣ
Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０高速液体クロマトグラフィー、Ｔｈｅｒｍｏ ＰｒｏＰａｃ ＷＣＸ－１０カラム（４Ｘ２５０ｍｍ）でサンプルを分析し、カラム温度は３５℃であり、流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎであり、検査波長は２８０ｎｍである。移動相の溶出勾配は表１に示す。移動相Ａ組成はＣＸ－１ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒ Ａであり、ｐＨは５．６であり、移動相Ｂ組成はＣＸ－１ Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｂｕｆｆｅｒ Ｂであり、ｐＨは１０．２であり、供試サンプルは移動相Ａで１．０ｍｇ／ｍＬ程度に希釈し、２０μＬを注入する。
Figure 2023510229000002
１．４．ＤＳＣ
示差走査熱量測定法により、供試品Ｔｍ ｏｎｓｅｔ、Ｔｍ１およびＴｍ２の値を測定する。サンプルを走査する前にプラセボで１．０ｍｇ／ｍｌに希釈する必要がある。
実施例２．抗体の調製
ＰＤ－１抗体ｈ１Ｇ４は、特許出願ＷＯ２０１８０５２８１８に開示されているｈ１Ｇ４から得られ、その調製方法は、ＷＯ２０１８０５２８１８に完全に引用されている。ＰＤ－１抗体ｈ１Ｇ４のアミノ酸配列は以下の通りである。
Figure 2023510229000003
Figure 2023510229000004
ｈ１Ｇ４抗体軽鎖（ＬＣ）配列番号９
Figure 2023510229000005
ｈ１Ｇ４抗体重鎖（ＨＣ）配列番号１０
Figure 2023510229000006
実施例３．緩衝系選別研究
本研究では、２組の異なる製剤緩衝系を代替処方（以下、それぞれＢ１～Ｂ６という）として選択し、目的薬物ｈ１Ｇ４の抗体濃度は１０．０ｍｇ／ｍＬである。ここでは、Ｂ１～Ｂ３は２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝系であり、ｐＨ値はそれぞれ５．０、５．５および６．０であり、Ｂ４～Ｂ６は２０ｍｍｏｌ／Ｌのヒスチジン－ヒスチジン塩酸緩衝系であり、ｐＨ値はそれぞれ５．０、５．５および６．０であり、上記緩衝系はいずれも３％のマンニトール、０．０２％のポリソルベート８０および０．３％の塩化ナトリウムを補助材料として含有し、ここでは、補助材料濃度百分率はいずれも質量／体積比（ｗ／ｖ、ｇ／Ｌ）を指す。ｈ１Ｇ４抗体製剤の緩衝系選別研究の代替処方情報は表３に示す。
Figure 2023510229000007
適量の抗体原液の限外濾過液を採取し、補助材料を加え、濃度を調節して表３に示す処方に調製する。生物安全キャビネット内で０．２２μｍの使い捨て無菌フィルターを用いてサンプルを濾過し、無菌的に２ｍＬのバイアルに分注し、１３ｍｍのゴム栓を加え、１３ｍｍのアルミニウムプラスチック組み合わせ蓋を圧延する。分注後のサンプルを４０℃および２～８℃の恒温薬用保存箱内に２週間放置し、０、１、２週目にそれぞれサンプリングし、測定分析を行い、テスト項目の詳細は表４に示す。
Figure 2023510229000008
研究結果
高温加速試験結果
０週間の時に、２０ｍｍｏｌ／ＬのｐＨ５．０のクエン酸系（Ｃ５０）に顆粒が現れた以外、残りの緩衝系の外観はすべて無色の微乳光液体であり、明らかに異物が見えず、濃度は９～１１ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、浸透圧モル濃度は３００～３４０ ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇである。ＳＥＣ主ピーク含有量はいずれも９９．０％より大きく、ポリマー含有量は０．６～０．７％である。ＣＥＸ主ピーク含有量は４７．０～４８．６％、酸性ピーク含有量は１１．０～１４．３％、アルカリ性ピーク含有量は３８．６～４０．９％、Ｒ－ＣＥ－ＳＤＳ純度は９４．１～９６．９％である。基礎物理化学的検査結果に示すように、０週間の時、各緩衝系の品質は良好であり、明らかな差異はない（表５参照）。
４０℃加速条件で２週間放置した後、全てのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝系のタンパク質濃度に有意な変化はなく、いずれも９～１１ｍｇ／ｍＬの範囲内にあるが、ヒスチジン－ヒスチジン塩酸緩衝系の濃度は有意に上昇し、Ｃ５０、Ｃ６０およびＨ５５緩衝系はタンパク質沈殿を示し、ヒスチジン－ヒスチジン塩酸緩衝系の濁度（Ａ３５０：ＮａｎｏＤｒｏｐ ２０００Ｃを用いて、２．５μＬの試料を添加し、３５０ｎｍ波長における試料の吸光度を測定する。３回繰り返し測定してそれらの平均値を最終結果とする。）数値が明らかに増加している（図１と図２参照）ので、緩衝系の優劣順位はＣ５５＞Ｃ６０＞Ｃ５０、Ｈ６０＞Ｈ５５＞Ｈ５０である。４０±２°Ｃ条件で２週間放置し、ＣＥ－ＳＤＳ測定により重鎖含有量が５．４～２３．７％低下し、純度はＣ５５、Ｈ５５、Ｈ５０＞Ｈ６０＞Ｃ５０＞Ｃ６０とランク付けする。
４０℃加速条件で２週間放置し、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝系のＳＥＣ主ピーク含有量は０．１～２．５％低下し、ポリマー含有量は０．１～０．４％増加し、フラグメント含有量は０～２．１％増加する。しかし、すべてのヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩緩衝系は明らかな分解反応を起こし、したがって、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝系はヒスチジン－ヒスチジン塩酸塩系より優れ、最適ｐＨは５．５である。
Figure 2023510229000009
Figure 2023510229000010
 注：Ｎ／Ａは適用できないことを示す。
例４．補助材料の選別研究
本研究では、６つの代替処方（以下、それぞれＦ１～Ｆ６と称する）があり、標的タンパク質ｈ１Ｇ４抗体濃度は１０．０ｍｇ／ｍＬである。緩衝系は、いずれも２０ｍｍｏｌ／ＬのｐＨ５．５のクエン酸－クエン酸クエン酸塩溶液である。処方Ｆ３が塩化ナトリウムを含まない以外、他の処方はすべて０．３％の塩化ナトリウム、０．０２％のポリソルベート８０を含有し、ここでは処方Ｆ１、Ｆ２とＦ４におけるマンニトールの含有量はそれぞれ１％、３％と５％であり、単一要素でマンニトール含有量がタンパク質安定性に与える影響を考察する。処方Ｆ２（０．３％ ＮａＣｌ）およびＦ３（０％ ＮａＣｌ）を比較し、塩化ナトリウムがタンパク質の安定性の増加に寄与するかどうかを考察する。Ｆ２、Ｆ５およびＦ６処方にはそれぞれ等張の３％マンニトール、３％ショ糖および１％グリシンを含有し、ｈ１Ｇ４抗体製剤の長期安定性に寄与する最適な補助材料系を選別する。ｈ１Ｇ４抗体製剤補助材料の選別研究の代替処方情報は表６に示す。
Figure 2023510229000011
適量の原液の限外濾過液を取り、補助材料を加え、濃度を調節して表６に示すような処方に調製し、生物安全キャビネット内で０．２２μｍの使い捨て無菌フィルターを用いてサンプルを濾過し、無菌的に２ｍＬのバイアルに分注し、１３ｍｍのゴム栓を加え、１３ｍｍのアルミニウムプラスチック組み合わせ蓋を圧延する。分注後サンプルを４０°Ｃおよび２～８°Ｃの恒温薬用保存箱内に８週間放置する。０、１、２、４、６、８週目にそれぞれサンプリングして検査する。
ｈ１Ｇ４抗体製剤補助材料の選別研究の単一要素試験は６つの処方を設計し、４０℃加速安定性試験結果および補助材料優劣順位（表７参照）をもとに、塩化ナトリウムを含まない処方（Ｆ３）および５％マンニトールを含む処方（Ｆ４）の安定性はやや悪く、１％マンニトール（Ｆ１）、３％マンニトール（Ｆ２）を含む処方と３％ショ糖を含む処方（Ｆ５）は有意な差がない。
Figure 2023510229000012
Figure 2023510229000013
 注：Ｎ／Ａは適用しないことを示す。＊Ｆ４処方は４０±２℃で２週間放置した後に乳光の状況は他の処方よりやや重くなったことを示す。
実施例５．安定剤の選別
本研究は単一要素試験により製剤処方を選別し、計９つの代替処方（以下、それぞれＦ７～Ｆ１５と称する）を設計し、目的薬物ｈ１Ｇ４抗体濃度は１０．０ｍｇ／ｍＬである。ここでは、処方Ｆ７～Ｆ１４の緩衝系はいずれも２０ｍｍｏｌ／ＬのｐＨ５．５クエン酸－クエン酸ナトリウムであり、Ｆ１５は２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸ナトリウム－リン酸水素二ナトリウムであり、製剤の補助材料の選別研究の代替処方情報は表８に示す。
Figure 2023510229000014
適量の原液の限外濾過液を取り、補助材料を加え、濃度を調節して表８に示すような処方に調製し、生物安全キャビネット内で０．２２μｍの使い捨て無菌フィルターを用いてサンプルを濾過し、無菌的に２ｍＬのバイアルに分注し、１３ｍｍのゴム栓を加え、１３ｍｍのアルミニウムプラスチック組み合わせ蓋を圧延する。分注後にサンプルサンプルを恒温振盪機内に４０℃、２００ｒｐｍで４週間振盪する。０、１、２、４週目にそれぞれサンプリングし、検査分析を行う（表９参照）。
Figure 2023510229000015
研究結果
０週間の時、すべての処方外観は無色透明液体であり、明らかな異物はなく、濃度は９～１１ｍｇ／ｍＬの範囲内であり、浸透圧は１８５～５４０ ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇであり、濁度（Ａ３５０）は０．００６～０．００９である。ＳＥＣ主ピーク含有量は９８．０～９８．２％であり、ポリマー含有量は１．７～１．９％である。ＣＥＸ主ピーク含有量は３５．４～３９．１％、酸性ピーク含有量は３１．６～３３．８％、アルカリ性ピーク含有量は２７．５～３０．８％である（表１０参照）。基礎物理化学的検査の結果に示すように、０週間の時、各処方の品質は良好であり、明らかな差異はない。
最大４週間の４０℃加速処理を経て、クエン酸ナトリウム－リン酸水素二ナトリウム緩衝系はｈ１Ｇ４抗体の安定的な保存には適していないことが分かる。
Figure 2023510229000016
Figure 2023510229000017
 注：Ｎ／Ａは適用しないことを示す。
結果から分かるように、本発明のｈ１Ｇ４製剤完成品は４０°Ｃ条件で最大４週間保存した場合、外観、目に見える異物、タンパク質含有量、ＳＥＣ、ＣＥＸ、ｐＨ、浸透圧はいずれも明らかな変化傾向が見られず、いずれも本製品の現行品質標準案の要求に合致し、前記製剤が比較的良い安定性を有することを表明する。
本発明の上記の内容を読んだ後、当業者は、本発明に様々な変更または修正を加えることができ、これらの等価物は、添付の特許請求の範囲によって定義される範囲に含まれることを理解されたい。

Claims (10)

  1. 抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の薬物製剤であって、前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、タンパク質保護剤、および界面活性剤を含み、
    前記クエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液の含有量は１０－３０ｍｍであり、
    前記タンパク質保護剤の含有量は質量／体積百分率０．５－５％であり、ショ糖、グリシンおよびマンニトールからなる群から選択される１種または複数種であり、質量／体積比はｇ／Ｌであり、
    前記界面活性剤はポリソルベート８０であり、含有量は体積比０．０１％－０．０５％であり、
    前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、配列番号７に示される重鎖可変領域と配列番号８に示される軽鎖可変領域を有する、ことを特徴とする抗ＰＤ－１モノクローナル抗体の薬物製剤。
  2. 前記薬物製剤は、等張性調節剤の塩化ナトリウムをさらに含み、含有量は質量／体積百分率０．１－０．５％であり、質量／体積比はｇ／Ｌである、ことを特徴とする請求項１に記載の薬物製剤。
  3. 前記薬物製剤のｐＨ値は５．０－６．５である、ことを特徴とする請求項１または２に記載の薬物製剤。
  4. 前記タンパク質保護剤はマンニトールまたはショ糖であり、その含有量は質量／体積百分率１－５％であり、質量／体積比はｇ／Ｌである、ことを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の薬物製剤。
  5. 前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体のタンパク質濃度は５－５０ｍｇ／ｍｌである、ことを特徴とする請求項１～４のいずれか一項に記載の薬物製剤。
  6. 前記抗ＰＤ－１モノクローナル抗体は、配列番号１０に示される重鎖および配列番号９に示される軽鎖を含むｈ１Ｇ４抗体である、ことを特徴とする請求項１～５のいずれか一項に記載の薬物製剤。
  7. 前記薬物製剤は、１０ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、質量／体積百分率３％のマンニトール、体積百分率０．０２％のポリソルベート８０、質量／体積百分率０．３％の塩化ナトリウムを含み、ｐＨは５．５であり、質量／体積比はｇ／Ｌである、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の薬物製剤。
  8. 前記薬物製剤は、抗ＰＤ－１モノクローナル抗体１０ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、質量／体積百分率１－３％のショ糖、体積百分率０．０２％のポリソルベート８０、質量／体積百分率０．３％の塩化ナトリウムを含み、ｐＨは５．５であり、質量／体積比はｇ／Ｌである、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の薬物製剤。
  9. 前記薬物製剤は、１０ｍｇ／ｍｌの抗ＰＤ－１モノクローナル抗体、２０ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸－クエン酸ナトリウム緩衝液、質量／体積百分率１％のグリシン、体積百分率０．０２％のポリソルベート８０、質量／体積百分率０．３％の塩化ナトリウムを含み、ｐＨは５．５であり、質量／体積比はｇ／Ｌである、ことを特徴とする請求項１～６のいずれか一項に記載の薬物製剤。
  10. 請求項１～９のいずれか一項に記載の薬物製剤の、注射用液体製剤または凍結乾燥製剤の調製における使用。
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