KR20160007657A - 면역글로불린 단일 가변 도메인의 안정한 제제 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리펩티드, 예를 들면 면역글로불린 단일 가변 도메인, 구체적으로 폰 빌레브란트 인자(vWF)에 대한 면역글로불린 단일 가변 도메인의 안정한 제제에 관한 것이다. 본 발명은 장기간 동안 광범위한 온도 범위에서 저장시 안정한 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 폴리펩티드의 높은 안정성을 보장하여, 화학적 또는 물리적 변질없이 다수회의 냉동-해동 주기를 가능하게 하고, 물리적 스트레스, 예컨대 진동, 전단 또는 교반 스트레스에 대한 안정성을 제공한다. 이들은 약학 및 진단 조제물로 안정하고 약학적으로 허용가능한 희석제와 상용성이다.
Description
본 발명은 폴리펩티드, 예를 들면 면역글로불린 단일 가변 도메인, 구체적으로 폰 빌레브란트 인자(vWF)에 대한 면역글로불린 단일 가변 도메인, 예컨대 서열번호 1-19, 특히 서열번호 1에 따른 면역글로불린 단일 가변 도메인, 즉 나노바디 ALX-0081의 안정한 제제에 관한 것이다.
본 발명은 장기간 동안 광범위한 온도 범위에서 저장시 안정한 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 화학적 또는 물리적 변질없이 다수회의 냉동-해동 주기를 가능케 하는, 폴리펩티드의 높은 안정성을 보장하고, 물리적 스트레스, 예컨대 진동, 전단 또는 교반 스트레스에 대한 안정성을 제공한다. 이들은 약학 및 진단 조제물로 적합하고 약학적으로 허용가능한 희석제, 예컨대 염수, 링거액 또는 포도당/덱스트로스 용액과 상용성이다.
본 발명은 또한 이러한 제제의 제조 방법, 저장 방법 및 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 제제의 단위 제형, 키트 및 의학적 용도에 관한 것이다.
면역글로불린 단일 가변 도메인, 예컨대 카멜리드(camelid) VHH 도메인, 카멜화(camelized) VH 도메인 또는 인간화 VHH 도메인은 급속하게 성장하는 항체 치료제 부류를 대표한다. 예를 들면, vWF에 대한 면역글로불린 단일 가변 도메인이 WO2004/015425, WO2004/062551, WO2006/074947, WO2006/122825, WO2009/115614, 및 WO2011/067160에 기술되어 있다.
면역글로불린 단일 가변 도메인(ISVD)과 같은 단백질은 전형적으로 초기 제작부터 사용, 예를 들면 환자에 투여까지 저장 및 운송되어야만한다. 운송, 제작, 저장 및 전달 과정은 면역글로불린 단일 가변 도메인에 대해 여러가지 스트레스, 예컨대 화학적 및 물리적 스트레스를 가할 수 있다. 저장 동안 화학적 변형, 예를 들면 탈아미드화, 라세미화, 가수분해, 산화, 이성질체화, 베타-제거반응 또는 이황화 교환 등이 일어날 수 있다. 물리적 스트레스는 변성 및 언폴딩, 응집, 미립자 형성, 침전, 혼탁 또는 흡착을 야기할 수 있다.
안정성을 향상시키고, 화학적 및/또는 물리적 스트레스에 대해 활성제를 보존하여서, 유의한 물리적 또는 화학적 변질없이 저장 및 온도 변화가 가능하여, 장기간 동안 안정하게 유지되고/되거나, 예를 들면 활성제가 고농도에서 가용성인 환자 친화적인, 예를 들어 본원에 정의된 바와 같은, 면역글로불린 단일 가변 도메인에 대한 제제를 제공할 필요성이 존재한다.
상기에 언급된 스트레스들은 단백질 치료제, 예를 들면 항체 치료제의 물리화학적 온전성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 응집, 탈아미드화 및 산화가 항체 변질의 가장 일반적인 원인으로서 기술되어 있다(Cleland et al., 1993, Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Systems 10, 307-377). 동시에 면역글로불린 단일 가변 도메인의 화학적 및 물리적 온전성을 보존한 제제를 제공하는 것이 중요하다. 화학적 및 물리적 온전성은 예를 들면 치료제로서 사용하는데 필수적이고, 전형적으로 또한 생물학적 활성과 연관된다. 단백질 안정성에 대한 우리의 지식이 증대되고 있지만, 이들 여러가지 스트레스를 완전하게 억제하거나 또는 최소화하고 장기간 저장성을 보장하는 최적의 제제 조건은 여전히 주요한 도전으로 남아있다.
면역글로불린 단일 가변 도메인의 안정한 제제에 대해서는 거의 알려져 있지 않다. WO2010/077422는 pH 5.0 내지 7.5의 Tris-HCl 완충제 및 히스티딘 완충제로부터 선택된 완충제, 계면활성제 및 동결건조보존제를 포함하는 TNF 결합 나노바디의 제제를 기술하고 있다.
특이적 vWF 결합제(binder), 및 구체적으로 vWF에 고친화성인 면역글로불린 단일 가변 도메인 예컨대 ALX-0081[INN: 카플락시주맙]은 경피적 관상동맥 중재술(PCI)을 겪은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자에 대한 보조요법으로서 시험되었고 혈전성 혈소판 감소 자반증(TTP)의 치료제로서 개발되었다. 임상 I기 시험이 성공적으로 완료되었고 임상 II기 시험이 현재 진행중이다. 이제까지, ALX-0081은 D-PBS, 200 mM 글리신 및 0.02% Tween-80(v/v) 중 5 mg/mL의 활성 약학 성분(API)을 함유하는 포스페이트 기반 액상 제제로서 제공되었다.
이 제제가 효과적인 것으로 입증되었지만, 몇몇 방식으로 개선시켜도 된다. 먼저, 현행 농도는 아마도 복수회의 피하 주사를 필요로 하여서(피하 주사 당 부피를 약 1 mL로 제한한다고 가정), 환자 친화성 및 편이성을 저하시킨다. 다음으로, ALX-0081의 현행 제제(이하에 또한 동시대 ALX-0081이라고도 함)의 저장 안정성 및 저장 수명을 고온에서 개선시킬 수 있다. 고온에서 본 제제의 안정성은 폴리펩티드에 대한 화학적 개질에 의해 주로 결정된다. 화학적 개질은 역가 손실과 연결될 수 있다. -20℃에서 제품을 저장하여 실현가능한 저장수명을 확보할 수 있지만, 대부분의 실제 목적에 대해 유리한 선택으로 여겨지지 않는다.
냉동건조(freeze-drying)는 관심 단백질 조제물로부터 물을 제거하도록 제공되는 단백질 보존을 위해 일반적으로 채택되는 기술이다. 냉동건조, 또는 동결건조는 건조하려는 재료를 먼저 냉동시킨 후 얼음 또는 냉동 용매를 진공 환경 하에서 승화에 의해 제거시키는 방법이다. 냉동 건조 과정 동안 안정성을 향상시키고/시키거나 저장시 동결건조 제폼의 안정성을 개선시키기 위해 사전동결건조 제제에 부형제를 포함시킬 수 있다(Arakawa et al. Pharm. Res. 8(3):285-291 (1991)).
본 발명은 폰 빌레브란트 인자(vWF) 결합제 및 시트레이트 또는 포스페이트 완충제, 바람직하게는 pH가 5.0 내지 7.5 범위인 시트레이트 완충제를 포함하는 제제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 vWF 결합제는 서열번호 20에 결합하는 적어도 하나의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함한다.
상기 면역글로불린 단일 가변 도메인은 제한없이, 중쇄 가변 도메인 서열인 면역글로불린 단일 가변 도메인, 보다 구체적으로 통상의 4-쇄 항체에서 유도된 중쇄 가변 도메인 서열 또는 중쇄 항체에서 유도된 중쇄 가변 도메인 서열인 면역글로불린 단일 가변 도메인, 또는 나노바디(제한없이 VHH 서열을 포함), 바람직하게는 나노바디를 포함하거나 또는 본질적으로 이로 이루어진다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것으로, 여기서 상기 vWF 결합제는 서열번호 1-19 중 적어도 하나를 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이며, 여기서 상기 vWF 결합제는 1 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 단일쇄 폴리펩티드이고, 바람직하게 상기 vWF-결합제는 1가이거나 또는 다가이고, 여기서 상기 vWF-결합제는 단일특이성이거나 또는 다중특이성이고/이거나 1 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 CDR-그라프트, 인간화, 카멜화, 탈면역화, 및/또는 시험관내 생성될 수 있다(예를 들면, 파지 디스플레이에 의해 선택됨). 본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 제제를 제공하고, 여기서 상기 vWF 결합제는 서열번호 1과 적어도 90% 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이고, 여기서 상기 vWF 결합제는 농도가 0.1 내지 80 mg/mL의 범위이고/이거나, 상기 완충제는 농도가 5-200 mM 범위이다.
부가적으로, 본 발명은 부형제를 더 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이고, 바람직하게 상기 부형제는 농도가 10-500 mM 범위이고, 보다 바람직하게, 여기서 상기 부형제는 수크로스, 글리신, 만니톨, 트레할로스 및 NaCl로 이루어진 목록에서 선택되며, 보다 더 바람직하게, 여기서 상기 수크로스는 농도가 1-15% 범위, 바람직하게는 2-12% 범위, 바람직하게는 4-10%, 예를 들면 4, 5, 6, 7, 8 또는 9%(w/v) 범위, 가장 바람직하게는 7%이다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이고, 여기서 완충제는 시트레이트 완충제, 및 포스페이트 완충제에서 선택되며, 바람직하게 상기 시트레이트 완충제는 pH가 6.0 내지 7.0이고, 보다 바람직하게는 6.5이며, 바람직하게는 상기 포스페이트 완충제는 pH가 6.5 내지 7.5이고, 바람직하게는 7.1이다.
또한, 본 발명은 비이온성 세제, 예컨대 Tween-80을, 바람직하게는 0.001 내지 0.5%(v/v)의 농도, 보다 바람직하게는 0.01-0.02%(v/v)의 농도로 더 포함하는, 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이고, 여기서 상기 완충제는 pH 6.5 ± 0.5, 예를 들면 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7 또는 6.8, 보다 구체적으로 6.5인 시트레이트 완충제이고, 여기서 상기 제제는 농도가 1-15% 범위, 바람직하게는 2-12% 범위, 바람직하게는 4-10% 범위, 예를 들면 4, 5, 6, 7, 8 또는 9%(w/v), 가장 바람직하게는 7%인 수크로스를 더 포함하고, 바람직하게는 비이온성 세제 예컨대 Tween-80을, 바람직하게는 0.01%(v/v) 농도로 더 포함한다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이고, 여기서 상기 제제는 오스몰 농도(삼투질 농도)(osmolality)가 290 ± 60 mOsm/kg 범위, 보다 바람직하게는 290 ± 20 mOsm/kg 범위이다.
본 발명은 또한
(a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제;
(b) 약 1% 내지 약 15%(w/v) 농도의 수크로스, 글리신, 만니톨, 트레할로스 또는 NaCl에서 선택된 부형제;
(c) 약 0.001% 내지 0.5%(v/v) 농도의 Tween-80; 및
(d) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이도록 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제 및 제제의 pH가 약 6.5 내지 7.5이도록 약 10 mM 내지 약 50 mM 농도의 포스페이트 완충제에서 선택된 완충제를 포함하고, 여기서 제제 내 vWF 결합제는 5℃에서 적어도 12개월 또는 5℃에서 심지어 24개월 동안 저장 후 그 안정성의 적어도 약 80%를 유지하는 것인 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5℃에서 적어도 12개월 또는 5℃에서 심지어 24개월 동안 저장 후 고분자량(HMW) 종(species)이 5% 미만이고/이거나, 5℃에서 적어도 12개월 또는 5℃에서 심지어 24개월 동안 저장 후 저분자량(LMW) 종이 5% 미만인 제제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 vWF 결합제의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 또는 심지어 적어도 99%가 저장전 결합 활성과 비교하여 저장후 그 결합 활성을 유지하는 제제에 관한 것이고, 상기 결합 활성은 ELISA 및/또는 Biacore로 측정된다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이고, 여기서 상기 제제는 액상, 동결건조, 분무건조, 재구성 동결건조 또는 냉동 형태로 존재하고, 보다 구체적으로 본 발명은
(a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제;
(b) 약 1% 내지 약 15%(w/v) 농도의 수크로스;
(c) 약 0.001%-0.5%(v/v) 농도의 Tween-80; 및
(d) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이도록 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제
를 포함하는 액상 또는 재구성 동결건조 제제에 관한 것이다.
동결건조 제제는 이후 목적하는 농도로 원래 제제 성분들을 재용해하도록 적합한 희석제(예를 들면, 물)와 동결건조 형태를 혼합하여 필요에 따라 재구성시킬 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같은 제제에 관한 것이고, 여기서 상기 제제는
(a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제;
(b) 약 1% 내지 약 15% 농도의 수크로스;
(c) 약 0.001%-0.5%(w/v) 농도의 Tween-80; 및
(d) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이 되도록, 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제
를 포함하는 벌크 저장 제제이고, 여기서 제제의 적어도 100 리터는 냉동 조건 이하에서(at below freezing conditions) 저장된다.
또한, 본 발명은 제제에 관한 것이고, 여기서 상기 제제는 피험체, 예를 들면 인간 피험체(예를 들어, vWF-관련 질병을 갖는 환자)에 비경구 투여하기 적합하다. 제제는 피험체에게 주사(예를 들면, 정맥내, 피하, 근육내 또는 복강내)에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 인간 또는 동물 피험체를 치료하는 방법에서 사용, 바람직하게는 vWF-관련 질병, 예컨대 예를 들어 급성 관상동맥 증후군(ACS), 일과성 뇌허혈 발작, 불안정형 또는 안정형 협심증, 뇌졸중, 심근경색 또는 혈전성 혈소판 감소 자반증(TTP)을 치료하는데 사용, 바람직하게는 TTP 또는 ACS를 치료하는데 사용하기 위한, 본원에 기술된 바와 같은 제제를 제공한다. 또한, 본 발명은 본원에 기술된 바와 같은 제제를 제조하는 방법 또는 공정에 관한 것이다. 이러한 방법 또는 공정은 세포 배양(물)에서 vWF 결합제를 발현시키는 단계; 예를 들면 크로마토그래피 정제 단계, 한외여과/투석여과 단계 중 적어도 하나를 통해 vWF 결합제를 통과시켜, vWF 결합제를 정제하는 단계; 본원에 기술된 바와 같이, 동결건조보호제, 계면활성제 및 완충제, 예를 들면, 약 1% 내지 약 15% 농도의 수크로스; 약 0.001% 내지 약 0.5%(w/v) 농도의 Tween-80; 및 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이 되도록, 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제를 함유하는 제제에서 vWF 결합제의 농도를 예를 들여 약 0.1 내지 80 mg/mL로 조정하는 단계를 포함하고, 경우에 따라 제제를 단위 제형으로 조제하는(confectioning) 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 기술된 바와 같이 vWF 결합제, 예를 들면 ALX-0081을 함유하는 재구성된 제제를 제조하는 방법 또는 공정을 제공한다. 이 방법은 vWF 결합제, 동결건조보호제, 계면활성제 및 완충제의 혼합물을 동결건조하여서, 동결건조 혼합물을 형성시키는 단계; 및 동결건조 혼합물을 희석제에 재구성시켜서, 본원에 기술된 바와 같은 제제를 제조하는 단계를 포함한다. 구체적으로, 제제는 (a) 약 0.1 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제, 예를 들면 ALX-0081; (b) 약 1% 내지 약 15%(w/v) 농도의 수크로스; (c) 약 0.001% 내지 약 0.5%(v/v) 농도의 Tween-80; 및 (d) 제제의 pH가 약 6 내지 7.0이 되도록, 약 5 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제를 포함하고, 경우에 따라 제제를 단위 제형으로 조제하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 저장을 위해 vWF 결합제, 바람직하게는 서열번호 1-19 중 적어도 하나를 포함하는 폴리펩티드를 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제제를 제조하는 단계를 포함하는, vWF 결합제, 바람직하게는 서열번호 1-19 중 적어도 하나를 포함하는 폴리펩티드를 저장하는 방법에 관한 것이다.
또한 본원에 기술되거나 또는 본원에 기술된 방법으로 얻을 수 있는 임의의 제제를 포함하는 약학 또는 진단 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 생성물 또는 공정, 예를 들면 제작 공정을 분석하는 방법을 특징으로 한다. 이 방법은 본원에 기술된 바와 같은 vWF 결합제, 예를 들면 ALX-0081의 제제를 제공하는 단계, 및 본원에 기술된 바와 같은, 제제의 파라미터(변수), 예컨대 색상, 투명도, 점도 또는 1 이상의 HMW, LWM 종의 양을 평가하는 단계를 포함한다. 평가는 1 이상의 파라미터의 평가, 예컨대 파라미터가 사전선택된 기준을 충족하는지 여부를 결정, 예를 들면 사전선택된 기준이 존재하는지 여부, 또는 사전선택된 범위로 존재하는지 여부를 결정하여, 공정을 분석하는 것을 포함한다. 예를 들면, 공정의 평가는 vWF 결합제 제제의 안정성의 측정을 포함한다. ALX-0081 제제의 안정성은, 예를 들면 본원에 기술된 바와 같이 크기 배제 고압 액상 크로마토그래피(SE-HPLC)에 의해, 분석된 응집물 형성, 색상, 투명도(clarity), 또는 점도를 통해 측정될 수 있다.
또한, 이 방법은 뱃치(batch) 대 뱃치 변동을 모니터링하거나 또는 제어하는 방법으로 2 이상의 샘플 제제를 비교하는 단계, 기준 표준물과 조제물을 비교하는 단계, 비교를 기반으로, 분류하는 단계, 선별하는 단계, 수락 또는 폐기하는 단계, 방출 또는 보류하는 단계, 의약품(drug product)으로 가공하는 단계, 출하하는 단계, 다른 위치로 이동시키는 단계, 제제화하는 단계, 표지화하는 단계, 또는 제제를 포장하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 이 방법은 제제의 평가 파라미터에 관한 데이터 및 경우에 따라 제제의 뱃치에 대한 식별자를 포함하는 기록을 제공하는 단계; 상기 기록을 의사 결정자에게 제출하는 단계; 경우에 따라 상기 의사 결정자로부터 교신을 수신하는 단계; 경우에 따라 의사 결정자로부터의 교신을 기반으로 제제 뱃치의 방출 또는 판매 여부를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
또한 예를 들면 건강관리 전문가가 사용하기 위한 지시서 및 본 발명의 제제를 포함하는 제조 물품 또는 키트를 제공한다. 제조 물품 또는 키트는 본원에 기술된 바와 같은 본 발명의 제제를 함유하는 바이알 또는 시린지를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 바이알 또는 시린지는 유리, 플리스틱, 또는 환형 올레핀 중합체 또는 공중합체에서 선택된 중합체 재료를 포함한다. 또한, 제제는 주사가능 장치(예를 들면, 주사가능한 시린지, 예를 들어 사전충전된 주사가능 시린지)로 존재할 수도 있다.
본 발명은 또한 인간 환자에 본 발명의 제제의 비경구 투여(예를 들면, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내 및 피하)에 적합한 본 발명의 안정한 제제를 포함하는 약학 단위 제형을 제공한다.
또한 본 발명의 제제는 vWF 결합제, 바람직하게는 서열번호 1-19 중 적어도 하나를 포함하는 폴리펩티드, 예컨대 본원에 기술된 바와 같은 ALX-0081의 저장에 사용할 수 있고, 여기서 상기 저장은 예를 들면 -70℃ 내지 +40℃, 예컨대 -70℃, -20℃, +5℃, +25℃ 또는 40℃의 온도, 바람직하게는 -70℃ 내지 +25℃의 온도에서, 1-36개월, 예컨대 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 또는 36개월, 바람직하게는 적어도 12개월이다.
본 발명은 또한 vWF-관련 질병, 예컨대 급성 관상동맥 증후군(ACS), 일과성 뇌허혈 발작, 불안정형 또는 안정형 협심증, 뇌졸중, 심근경색 또는 혈전성 혈소판 감소 자반증(TTP)을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 피험체에게 본 발명의 제제를 포함하는 약학 조성물을 투여하여, 상기 vWF-관련 질병과 연관된 1 이상의 증상을 감소시키는 것을 포함한다. 구체적으로, 상기 vWF-관련 질병은 TTP이다.
도 1 ALX-0081에 대해 수행된 표준 65시간-동결건조 프로그램의 상이한 단계를 나타내는 흐름도.
도 2A -70℃, +5℃ 및 +25℃에서 1 및 2개월 저장 후 ALX-0081의 RP-HPLC 크로마토그램의 관련 부분; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 2B 37℃에서 0, 4 및 8주 항온반응 후 ALX-0081의 RP-HPLC 크로마토그램의 관련 부분 확대도. RP-HPLC 주요 피크의 분할이 37℃에서 장기간 항온반응(0, 4, 8w) 결과로서 관찰되었다; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 3A -20℃(c) 및 -70℃(b)에서 10회 냉동-해동(FT) 주기 전(a) 및 후(b)에 블랭크 시트레이트 완충제(bcb) 및 55.9 mg/mL로 20 mM 시트레이트 pH 7.0 중 ALX-0081의 SE-HPLC 프로파일의 오버레이(λ = 280 nm). 소수의 시트레이트 피크가 러닝 완충제에 사전희석시킨 샘플에 대해 관찰되었다; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 3B +4℃에서 ±1주 저장 후 블랭크 시트레이트 완충제(bcb) 및 55.9 mg/mL에 20 mM 시트레이트 pH 7.0 중 ALX-0081의 SE-HPLC 프로파일의 오버레이(λ= 280 nm). ALX-0081는 온전한, 미개질된 ALX-0081에 상응하는 하나의 주요 피크(97%) 및 총 표면적의 오직 3%를 나타내는 작은 전방 피크로 해리되었다. 소수의 시트레이트 피크가 러닝 완충제에 사전 희석된 ALX-0081에 대해 관찰되었다; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 4A +25℃에서 50 mM 시트레이트 pH 6.0, 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.01% Tween-80(v/v) 및 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 교반된 ALX-0081 샘플의 산란 강도. '+'는 50 mM 시트레이트 pH 6.0 중 샘플(y=0.0044x + 3.5962, R2=0.9549)을 나타내고; 'o'는 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 샘플(y=0.0002x + 1.0447, R2=0.4673)을 나타내며; 'x'는 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.01% Tween-80 (v/v) 중 샘플(y=0.0004x + 0.5125, R2=0.6804)을 나타낸다;(x-축 = 시간(초); y-축 = 산란 강도).
도 4B +25℃에서 50 mM 시트레이트 pH 6.5, 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.01% Tween-80(v/v) 및 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 교반된 ALX-0081 샘플의 산란 강도. '+'는 50 mM 시트레이트 pH 6.5 중 샘플(y=0.0041x + 4.7667, R2=0.9431)을 나타내고; 'o'는 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 샘플(y=0.0004x - 0.0208, R2=0.9391)을 나타내며; 'x'는 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.01% Tween-80(v/v) 중 샘플(y=0.0001x - 1.8853, R2=0.0376)을 나타낸다; (x-축 = 시간(초); y-축 = 산란 강도).
도 5 +40℃(a) 및 -70℃(b)에서 1개월 저장 후 D-PBS + 200 mM 글리신 + 0.01% Tween-80 중 5 mg/mL ALX-0081의 cIEF 프로파일의 오버레이; (λ = 280 nm). AU: 흡광 단위; pxlpos: 픽셀위치.
도 6 Milli-Q 물로 재구성 전(패널 A) 및 후(패널 B) 동결건조된 ALX-0081 제제(제3형 = 시트레이트/수크로스 pH 6.0; 제7형 = 시트레이트/수크로스 pH 6.5; 제17형 = D-PBS/글리신)의 사진.
도 7 동결건조된 ALX-0081 시트레이트/수크로스 기반 제제의 사진.
도 8 +25℃(패널 A) 또는 +5℃(패널 B)에서 4일 저장 후 15, 20, 25, 30, 40, 및 50 mM 시트레이트 pH 6.5를 함유하는 28 mg/mL의 액상 ALX-0081 제제의 사진. 블랭크 시트레이트 완충제(50 mM)를 기준물로서 포함시켰다.
도 9 +25℃(패널 A) 또는 +5℃(패널 B)에서 4일 저장 후 15 mM 시트레이트 pH 6.5 및 상이한 양의 수크로스 및 Tween-80을 함유하는 20 mg/mL의 액상 ALX-0081의 사진. 블랭크 시트레이트 완충제(50 mM)는 기준물로서 포함시켰다.
도 10 +5℃에서 저장시 시간 함수에 따른 동결건조된 ALX-0081 의약품 내 피로글루타메이트 비율의 예측.
도 11 +25℃에서 저장시 시간 함수에 따른 동결건조된 ALX-0081 의약품 내 피로글루타메이트 비율의 예측.
도 2A -70℃, +5℃ 및 +25℃에서 1 및 2개월 저장 후 ALX-0081의 RP-HPLC 크로마토그램의 관련 부분; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 2B 37℃에서 0, 4 및 8주 항온반응 후 ALX-0081의 RP-HPLC 크로마토그램의 관련 부분 확대도. RP-HPLC 주요 피크의 분할이 37℃에서 장기간 항온반응(0, 4, 8w) 결과로서 관찰되었다; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 3A -20℃(c) 및 -70℃(b)에서 10회 냉동-해동(FT) 주기 전(a) 및 후(b)에 블랭크 시트레이트 완충제(bcb) 및 55.9 mg/mL로 20 mM 시트레이트 pH 7.0 중 ALX-0081의 SE-HPLC 프로파일의 오버레이(λ = 280 nm). 소수의 시트레이트 피크가 러닝 완충제에 사전희석시킨 샘플에 대해 관찰되었다; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 3B +4℃에서 ±1주 저장 후 블랭크 시트레이트 완충제(bcb) 및 55.9 mg/mL에 20 mM 시트레이트 pH 7.0 중 ALX-0081의 SE-HPLC 프로파일의 오버레이(λ= 280 nm). ALX-0081는 온전한, 미개질된 ALX-0081에 상응하는 하나의 주요 피크(97%) 및 총 표면적의 오직 3%를 나타내는 작은 전방 피크로 해리되었다. 소수의 시트레이트 피크가 러닝 완충제에 사전 희석된 ALX-0081에 대해 관찰되었다; mAU: 밀리 흡광 단위.
도 4A +25℃에서 50 mM 시트레이트 pH 6.0, 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.01% Tween-80(v/v) 및 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 교반된 ALX-0081 샘플의 산란 강도. '+'는 50 mM 시트레이트 pH 6.0 중 샘플(y=0.0044x + 3.5962, R2=0.9549)을 나타내고; 'o'는 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 샘플(y=0.0002x + 1.0447, R2=0.4673)을 나타내며; 'x'는 50 mM 시트레이트 pH 6.0 + 0.01% Tween-80 (v/v) 중 샘플(y=0.0004x + 0.5125, R2=0.6804)을 나타낸다;(x-축 = 시간(초); y-축 = 산란 강도).
도 4B +25℃에서 50 mM 시트레이트 pH 6.5, 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.01% Tween-80(v/v) 및 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 교반된 ALX-0081 샘플의 산란 강도. '+'는 50 mM 시트레이트 pH 6.5 중 샘플(y=0.0041x + 4.7667, R2=0.9431)을 나타내고; 'o'는 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.02% Tween-80(v/v) 중 샘플(y=0.0004x - 0.0208, R2=0.9391)을 나타내며; 'x'는 50 mM 시트레이트 pH 6.5 + 0.01% Tween-80(v/v) 중 샘플(y=0.0001x - 1.8853, R2=0.0376)을 나타낸다; (x-축 = 시간(초); y-축 = 산란 강도).
도 5 +40℃(a) 및 -70℃(b)에서 1개월 저장 후 D-PBS + 200 mM 글리신 + 0.01% Tween-80 중 5 mg/mL ALX-0081의 cIEF 프로파일의 오버레이; (λ = 280 nm). AU: 흡광 단위; pxlpos: 픽셀위치.
도 6 Milli-Q 물로 재구성 전(패널 A) 및 후(패널 B) 동결건조된 ALX-0081 제제(제3형 = 시트레이트/수크로스 pH 6.0; 제7형 = 시트레이트/수크로스 pH 6.5; 제17형 = D-PBS/글리신)의 사진.
도 7 동결건조된 ALX-0081 시트레이트/수크로스 기반 제제의 사진.
도 8 +25℃(패널 A) 또는 +5℃(패널 B)에서 4일 저장 후 15, 20, 25, 30, 40, 및 50 mM 시트레이트 pH 6.5를 함유하는 28 mg/mL의 액상 ALX-0081 제제의 사진. 블랭크 시트레이트 완충제(50 mM)를 기준물로서 포함시켰다.
도 9 +25℃(패널 A) 또는 +5℃(패널 B)에서 4일 저장 후 15 mM 시트레이트 pH 6.5 및 상이한 양의 수크로스 및 Tween-80을 함유하는 20 mg/mL의 액상 ALX-0081의 사진. 블랭크 시트레이트 완충제(50 mM)는 기준물로서 포함시켰다.
도 10 +5℃에서 저장시 시간 함수에 따른 동결건조된 ALX-0081 의약품 내 피로글루타메이트 비율의 예측.
도 11 +25℃에서 저장시 시간 함수에 따른 동결건조된 ALX-0081 의약품 내 피로글루타메이트 비율의 예측.
달린 표시하지 않으면, 구체적으로 상세하게 기술하지 않은 모든 방법, 단계, 기술 및 조작은 당분야의 숙련가에게 명확한 바처럼, 공지의 방식으로 수행될 수 있고 수행되었다. 예를 들면 단백질 조작 기술, 예컨대 친화성 성숙화 및 단백질 예컨대 면역글로불린의 친화성 및 다른 특성을 개선시키는 다른 방법을 기술하는 이하의 리뷰를 비롯하여 본원에 언급된 표준 안내서 및 일반적인 배경 분야 및 본원에 인용된 추가의 참조문헌을 다시 참고한다: Presta, Adv. Drug Deliv. Rev. 2006, 58 (5-6): 640-56; Levin and Weiss, Mol. Biosyst. 2006, 2(1): 49-57; Irving et al., J. Immunol. Methods, 2001, 248(1-2), 31-45; Schmitz et al., Placenta, 2000, 21 Suppl. A, S106-12, Gonzales et al., Tumour Biol., 2005, 26(1), 31-43.
vWF 결합제, 구체적으로 ALX-0081(서열번호 1)을 특정 투약 계획으로 인간에 투여할 수 있음을 놀랍게도 이제 발견하였다. vWF 결합제, 구체적으로 ALX-0081은 투약 종료시 즉시 작용이 신속하게 개시되면서, 약력학적 효과를 생성시켰고 그 효능을 최대 약 12-24시간 동안 유지시키는 것으로 확인되었다. 부가적으로, vWF 결합제, 구체적으로 ALX-0081(서열번호 1)은 건강한 남성 지원자에서 충분히 내성이고 안전한 것으로 확인되었다. 이러한 결과들은 vWF 결합제, 구체적으로 ALX-0081(서열번호 1)이 선택적 경피적 관상동맥 중재술(이하 "PCI"라고도 함)을 겪은 안정형 협심증 환자의 급성 치료 및 혈전성 혈소판 감소 자반증(이하 "TTP"라고도 함) 환자의 치료에 적합함을 시사한다.
그럼에도 불구하고, 인간 수용자에 투여되는 vWF 결합제, 구체적으로 ALX-0081(서열번호 1)의 현행 제제는 개선의 여지가 있었다.
본원에 기술된, vWF 결합제, 구체적으로 ALX-0081에 대한 재제제화 발명은 높은 가용성(최대 80 mg/mL) 및 유의하게 개선된 액상 저장 안정성(예를 들면, 신규한 제제를 저장시 그 액상 상태의 본래 제제로의 산화가 덜일어남)을 갖는 신규한 시트레이트/수크로스 기반 제제를 생성시켰다. 또한, 동결건조된 형태로, +40℃에서 12개월 저장 후 또는 +40℃에서 심지어 24개월 저장 후에 본질적으로 산화 또는 asp-이성질체화가 검출되지 않았다. 소량의 피로글루타메이트의 잔여 형성이 여전히 관찰되었다. 시트레이트 및 수크로스 농도의 추가적인 최적화는 동결건조된 생성물의 수분 함량을 감소시켜서, 잔여 피로글루타메이트 형성 속도를 최소화시켰다.
따라서 본 발명은 항-vWF 결합제(예를 들면, ALX-0081)의 안정한 액상 및 동결건조 제제 및 wWF-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위한 이의 용도를 제공한다.
5.1 본 발명의 폴리펩티드(들)
본 발명에서 사용되는 vWF 결합제는 전형적으로 인간 폰 빌레브란트 인자(vWF, 서열번호 20)에 결합하는 단백질 또는 폴리펩티드이다. 바람직하게는, vWF 결합제는 적어도 하나의 면역글로불린 서열, 예컨대 면역글로불린 단일 가변 도메인(ISVD)을 포함하거나 또는 이로 이루어진 단백질 또는 폴리펩티드이다. 보다 더 바람직하게는, 본 발명의 vWF 결합제는 서열번호 1-19를 포함하거나 또는 이로 이루어진 단백질 또는 폴리펩티드이고 가장 바람직하게는 서열번호 1이다. vWF 결합제는 PCI를 겪은 ACS를 갖는 환자에 대한 보조 요법으로서 또는 혈전성 혈소판 감소 자반증(TTP)의 치료제로서 사용될 수 있다. 용어 "단백질", "폴리펩티드" 및 "아미노산 서열"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 따라서, 본 발명의 아미노산 서열은 vWF 결합제이다.
따라서, 예를 들면, 본 발명에서 사용하기 적합한 vWF 결합제는 표 A-1의 화합물, 예를 들면 서열번호 1-19, 또는 표 A-1의 화합물과 아미노산 서열 동일성이 80% 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 85% 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상인 화합물을 포함해도 된다("서열 동일성"에 대한 정의 섹션 참조).
바람직하게는 본 발명에서 사용하기 위한 vWF 결합제는 12A02H1-유사 화합물이다. 본원의 목적을 위해서, 12A02H1-유사 화합물은 12A02H1(즉, 서열번호 19)을 포함하는 화합물이거나 또는 12A02H1(서열번호 19)과의 서열 동일성(본원에서 더욱 정의된 바와 같음)이 80% 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 85% 또는 그 이상, 가장 바람직하게는 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상인 화합물이다. 특히 바람직한 vWF 결합제는 ALX-0081(서열번호 1)이다.
상기 언급된 모든 vWF 결합제는 문헌으로 충분히 알려져 있다. 여기에는 그들의 제조를 포함한다(구체적으로, 예를 들면 WO2006/122825 및 WO2004/062551 참조). 예를 들어, ALX-0081은 예를 들면 WO2006/122825 또는 WO2009/115614에 기술된 대로 제조된다.
달리 언급하지 않으면, 용어 "면역글로불린 서열"은-본원에서 중쇄 항체를 의미하거나 또는 통상적인 4-쇄 항체를 의미하기 위해 본원에서 사용되건간에-전체 크기 항체, 이의 개별 쇄를 비롯하여 이의 모든 부분, 도메인 또는 단편(제한없이 항원 결합 도메인 또는 단편 예컨대 개별적으로 VHH 도메인 또는 VH/VL 도메인 포함)을 포함하는 일반적인 용어로서 사용된다. 용어 항원-결합 분자 또는 항원-결합 단백질은 면역글로불린 서열과 상호교환적으로 사용되고, 면역글로불린 단일 가변 도메인, 예컨대 Nanobodies®을 포함한다.
본 발명의 실시양태는 면역글로불린 단일 가변 도메인, 예컨대 경쇄 가변 도메인 서열(e.g. VL-서열), 또는 중쇄 가변 도메인 서열(e.g. VH-서열); 보다 구체적으로, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유도된 중쇄 가변 도메인 서열 또는 중쇄 항체로부터 유도된 중쇄 가변 도메인 서열(e.g. VHH-서열)인 면역글로불린 서열에 관한 것이다.
용어 "면역글로불린 단일 가변 도메인"은 항원 결합 부위가 단일 면역글로불린 도메인 또는 이의 적합한 단편 상에 존재하고, 그에 의해 형성되는 분자로 정의된다. 이는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 "통상적인" 면역글로불린 또는 그들의 단편과 구별하는데, 여기서 2종 면역글로불린 도메인, 구체적으로 2종 가변 도메인은 상호작용하여 항원 결합 부위를 형성한다. 전형적으로, 통상적인 면역글로불린에서, 중쇄 가변 도메인(VH) 및 경쇄 가변 도메인(VL)은 상호작용하여 항원 결합 부위를 형성시킨다. 이러한 경우에서, VH 및 VL 둘 모두의 상보성 결정 영역(CDR)은 항원 결합 부위에 기여하게 되며, 다시 말해서 총 6 CDR이 항원 결정 부위 형성에 관여하게 된다.
대조적으로, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 항원 결합 부위는 단일 VH 또는 VL 도메인에 의해 형성된다. 따라서, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 항원 결합 부위는 3을 넘지 않는 CDR, 예를 들면, 1, 2 또는 3 CDR에 의해 형성된다.
따라서 용어 "면역글로불린 단일 가변 도메인"은 항원 결합 부위의 형성을 위해 적어도 2 가변 도메인의 상호작용을 요구하는 통상적인 면역글로불린 또는 그들의 단편을 포함하지 않는다. 이는 또한 면역글로불린 단일 가변 도메인을 "포함"하거나 또는 "함유"하는 본 발명의 실시양태에 대한 경우이기도 하다. 본 발명에서, 이러한 실시양태는 통상적인 면역글로불린 또는 그들의 단편을 배제한다. 따라서, 면역글로불린 단일 가변 도메인을 "포함"하거나 또는 "함유"하는 조성물은 예를 들면, 1이 넘는 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 구성체에 관한 것일 수 있다. 대안적으로, 면역글로불린 단일 가변 도메인 이외의 추가 성분, 예를 들면 상이한 종류의 보조제, 단백질 태그, 착색제, 염료 등이 존재해도 된다. 그러나, 이들 용어는 항원 결합 부위가 단일 가변 도메인에 의해 형성되는 통상적인 면역글로불린의 단편을 포함한다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 폴리펩티드, 보다 구체적으로 면역글로불린 서열은 도메인 항체, 또는 도메인 항체로서 사용하기 적합한 아미노산 서열, 단일 도메인 항체, 또는 단일 도메인 항체로서 사용하기 적합한 아미노산 서열, "dAb", 또는 dAb로서 사용하기 적합한 아미노산 서열, 또는 제한없이 VHH 서열, 예컨대 인간화 VHH 서열 또는 카멜화 VH 서열을 포함하는 Nanobodies® 중 1 또는 그 이상으로 이루어지거나, 또는 이를 포함할 수 있고, 바람직하게는 Nanobodies®이다.
본 발명은 면역글로불린 단일 가변 도메인의 적합한 단편을 포함한다. 면역글로불린 단일 가변 도메인의 "적합한 단편"은 천연 면역글로불린 단일 가변 도메인 보다 소수의 아미노산을 함유하지만, 여전히 항원 결합 활성을 나타내는 폴리펩티드(일반적으로 본원에 더욱 기술하는 바와 같이, CDR 중 적어도 하나를 형성하는 아미노산 잔기의 적어도 일부를 함유함)에 관한 것이다. 이러한 면역글로불린 단일 가변 도메인 및 단편은 가장 바람직하게는 면역글로불린 폴드를 포함하거나 또는 적합한 조건 하에서 면역글로불린 폴드를 형성할 수 있다. 보다 구체적으로, 면역글로불린 단일 가변 도메인 및 그들의 단편은 표적 항원에 결합할 수 있게 된다. 이와 같이, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 예를 들면 단일 항원 결합 단위(즉, 예를 들면 기능적 항원 결합 도메인을 형성하기 위해서-예를 들면 VH/VL 상호작용을 통해-다른 가변 도메인과 상호작용할 필요가 있는 예를 들면 통상적인 항체 및 scFv 단편에 존재하는 가변 도메인의 경우처럼, 기능적 항원 결합 단위를 형성하기 위해 단일 항원 결합 도메인이 다른 가변 도메인과 상호작용할 필요가 없도록, 면역글로불린 단일 가변 도메인으로 본질적으로 이루어진 기능적 항원 결합 단위)를 형성할 수 있는 한, 경쇄 가변 도메인 서열(e.g. VL-서열) 또는 이의 적합한 단편; 또는 중쇄 가변 도메인 서열(e.g. VH-서열 또는 VHH-서열) 또는 이의 적합한 단편을 포함한다.
본 발명의 면역글로불린 서열은 바람직하게는 본질적으로 단리된 형태이다. 본 발명의 면역글로불린 서열은 또한 본 발명의 1 이상의 아미노산 서열을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어지고 경우에 따라 1 이상의 추가 아미노산 서열(모두 경우에 따라 1 이상의 적합한 링커를 통해 연결)을 더 포함할 수 있는, 본 발명(본원에 정의된 바와 같은)의 단백질 또는 폴리펩티드의 일부분을 형성할 수 있다. 예를 들면, 제한없이, 본 발명의 1 이상의 아미노산 서열은 모두 본원에 기술된 바와 같이, 개별적으로 본원의 1가, 다가 또는 다중특이적 폴리펩티드를 제공하도록, 결합 단위로서 제공될 수 있는 경우에 따라 1 이상의 추가 아미노산 서열을 함유해도 되는, 그러한 단백질 또는 폴리펩티드의 결합 단위로서 사용될 수 있다. 이러한 단백질 또는 폴리펩티드는 또한 본질적으로 단리된 형태일 수도 있다.
본 발명은 마우스, 래트, 토끼, 당나귀, 인간 및 카멜리드 면역글로불린 서열을 포함하는, 상기한 기원의 면역글로불린 서열에 관한 것이다. 본 발명은 또한 완전한 인간, 인간화 또는 키메라 면역글로불린 서열을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 카멜리드 면역글로불린 서열 및 인간화 카멜리드 면역글로불린 서열, 또는 카멜리드 도메인 항체, 예를 들면 Ward 등이 기술한 바와 같은(예를 들면, WO 94/04678 및 [Davies and Riechmann (1994 및 1996)] 참조) 카멜화 dAb를 포함한다. 또한, 본 발명은 예를 들면 다가 및/또는 다중특이적 구성체(1 이상의 VHH 도메인을 함유하는 다가 및 다중특이적 폴리펩티드 및 그들의 제조의 경우, [Conrath et al., J. Biol. Chem., Vol. 276, 7346-7350, 2001]를 비롯하여 예를 들면 WO96/34103 및 WO99/23221을 참조함)를 형성하는, 융합된 면역글로불린 서열, 및 본 발명의 면역글로불린 서열로부터 유도될 수 있는, 태그 또는 다른 기능적 모이어티, 예를 들면 독소, 표지, 방사화학물 등을 포함하는 면역글로불린 서열을 포함한다. 면역글로불린 단일 가변 도메인은 또한 상어에도 기술되어 있다(예를 들면, WO03/014161 또는 [Streltsov, 2005]에 기술된 바와 같이, "IgNAR"이라고도 함).
구체적인 실시양태에서, 본 발명의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 Nanobodies®, 구체적으로 카멜리드 VHH 도메인, 인간화 VHH 도메인 또는 카멜화 VH 도메인을 포함한다. 당분야의 숙련가는 VHH 의 인간화 및/또는 VH 도메인의 카멜화에 대해 친숙하다.
면역글로불린 서열, 구체적으로 Nanobodies®의 아미노산 서열 및 구조는-그러나 이에 제한없이- 당분야에서 및 본원에서, 개별적으로, "프레임워크 영역 1" 또는 "FR1"; "프레임워크 영역 2" 또는 "FR2"; "프레임워크 영역 3" 또는 "FR3"; 및 "프레임워크 영역 4" 또는 "FR4"라고 하는, 4개 프레임워크 영역 또는 "FR"을 포함하고, 이러한 프레임워크 영역은 당분야에서 개별적으로 "상보성 결정 영역 1" 또는 "CDR1"; "상보성 결정 영역 2" 또는 "CDR2"; 및 "상보성 결정 영역 3" 또는 "CDR3"이라고 하는, 3개 상보성 결정 영역 또는 "CDR"이 개재된다.
Nanobodies®의 아미노산 잔기의 총 개수는 110-120의 영역일 수 있고, 바람직하게는 112-115, 가장 바람직하게는 113이다. 그러나, Nanobodies®의 일부분, 단편, 유사체 또는 유도체(본원에서 더욱 기술하는 바와 같음)는 이러한 부분, 단편, 유사체 또는 유도체가 본원에 요약된 추가 요건을 충족하고 또한 바람직하게는 본원에 기술된 목적에 적합하다면, 그들의 길이 및/또는 크기를 특별히 제한하지 않음을 주목해야 한다.
따라서, 일반적으로 면역글로불린 단일 가변 도메인은 4 프레임워크 영역(개별적으로 FR1 내지 FR4) 및 3 상보성 결정 영역(개별적으로 CDR1 내지 CDR3)으로 이루어지거나, 또는 이로 본질적으로 이루어진 아미노산 서열이다. 본원에서 "본질적으로 이루어지다"는 추가 성분 예컨대 정제 또는 표지화에 사용되는 태그가 존재할 수 있지만, 이러한 추가 성분은 면역글로불린 단일 가변 도메인 자체와 비교하여 작고, 면역글로불린 단일 가변 도메인의 항원 결합 활성을 방해하지 않는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "면역글로불린 서열" 또는 "면역글로불린 단일 가변 도메인"은 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열, 및 폴리펩티드 자체 둘 모두를 의미한다. 임의의 제한적인 의미가 특정 내용에서 명확해진다.
구체적으로, 본 발명의 아미노산 서열은 Nanobody® 또는 이의 적합한 단편이다. VHH 및 나노바디에 대한 추가 설명은, [Molecular Biotechnology 74(2001), 277-302]에서 Muylderman의 리뷰 논문을 비롯하여, 일반적인 배경 분야로서 언급된 다음의 특허 출원들을 참조한다: Vrije Universiteit Brussel의 WO94/04678, WO95/04079 및 WO96/34103; Unilever의 WO94/25591, WO99/37681, WO00/40968, WO00/43507, WO00/65057, WO01/40310, WO01/44301, EP1134231 및 WO02/48193; Vlaams Instituut voor Biotechnologie(VIB)의 WO97/49805, WO01/21817, WO03/035694, WO03/054016 및 WO03/055527; Algonomics N.V. 및 Ablynx N.V.의 WO03; National Research Council of Canada의 WO 01/90190; Institute of Antibodies의 WO03/025020(= EP1433793); Ablynx N.V.의 WO04/041867, WO04/041862, WO04/041865, WO04/041863, WO04/062551, WO05/044858, WO06/40153, WO06/079372, WO06/122786, WO06/122787 및 WO06/122825, 및 Ablynx N.V.의 추가적인 공개 특허 출원. 또한, 이들 출원에 언급된 추가의 종래 기술을 참조하고, 구체적으로 국제 출원 WO06/040153의 41-43 페이지에 언급된 목록을 참조하며, 이 목록 및 참조문헌을 참조하여 본원에 편입시킨다. 이들 참조문헌에 기술된 바와 같이, 나노바디(구체적으로 VHH 서열 및 부분 인간화 나노바디)는 구체적으로 프레임워크 서열 중 1 이상에 1 이상의 "홀마크 잔기"의 존재를 특징으로 한다. 나노바디의 인간화 및/또는 카멜화를 비롯하여, 다른 개질, 일부분 또는 단편, 유도체 또는 "나노바디 융합체", 다가 구성체(일부 비제한적인 예의 링커 서열 포함) 및 나노바디의 반감기 증가를 위한 다른 개질 및 그들의 제조법을 포함한, 나노바디에 대한 추가 설명은 예를 들면, WO07/104529를 참조한다.
본원에서 제공하는 면역글로불린 단일 가변 도메인은 바람직하게는 단리된 형태이거나 또는 본질적으로 단리된 형태이다. 본 발명의 면역글로불린 서열은 또한 1 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어지고 경우에 따라 1 이상의 추가 아미노산 서열(모두 1 이상의 적합한 링커를 통해 연결됨)을 더 포함할 수 있는, 본 발명의 단백질 또는 폴리펩티드의 일부를 형성할 수 있다. 예를 들면, 제한없이, 1 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 모두 본원에 기술된 바와 같이, 개별적으로, 본 발명의 1가, 다가 또는 다중특이적 폴리펩티드를 제공하도록, 결합 단위로서 제공될 수 있는 1 이상의 추가 아미노산 서열을 경우에 따라 함유할 수 있는, 그러한 단백질 또는 폴리펩티드에서 결합 단위로서 사용될 수 있다. 이러한 단백질 또는 폴리펩티드는 또한 단리된 형태이거나 또는 본질적으로 단리된 형태일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라, 면역글로불린 단일 가변 도메인은 상기 개략된 바와 같이, 단일 도메인의 형태로 2 이상의 항원 결합 단위를 포함하는 구성체를 포함한다. 예를 들면, 동일하거나 또는 다른 항원 특이성을 갖는 2종(또는 그 이상의) 면역글로불린 단일 가변 도메인은 예를 들면, 2가, 3가 또는 다가 구성체를 형성하도록 연결될 수 있다. 2 이상의 특이성의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 조합하여, 이중특이성, 삼중특이성 등의 구성체를 형성할 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 폴리펩티드는 표적 A에 대해 2가이고 표적 B에 대해 1가가 되는, 표적 A에 대한 2종 면역글로불린 단일 가변 도메인, 및 표적 B에 대한 하나의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함할 수 있다. 당분야의 숙련가가 쉽게 예측할 수 있는, 이러한 구성체 및 이의 개질체는 모두 당분야에 포함된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 동일한 표적 항원 내에 상이한 에피토프에 대한 적어도 2종의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 이중파라토프 구성체에 관한 것이다.
모든 이들 분자는 본 발명의 "면역글로불린 서열" 또는 "면역글로불린 단일 가변 도메인"과 동의어인, "본 발명의 폴리펩티드"를 의미한다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "서열"(예를 들면, "면역글로불린 서열", "항체 서열", "가변 도메인 서열", "VHH-서열" 또는 "단백질 서열"과 같은 용어)은 일반적으로 그 내용이 보다 제한적인 설명을 요구하지 않는한, 관련 아미노산 서열을 비롯하여 그것을 코딩하는 핵산 서열 또는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 하나의 비제한적인 실시양태에 따라서, 본 발명의 면역글로불린 서열, Nanobody® 또는 폴리펩티드는 글리코실화된다. 본 발명의 다른 비제한적인 실시양태에 따라서, 본 발명의 면역글로불린 서열, Nanobody® 또는 폴리펩티드는 비글리코실화된다.
5.2 항원과의 "결합"
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 항원, 예를 들면 폰 빌레브란트 인자에 결합할 수 있고/있거나 친화성을 갖는 면역글로불린 서열에 관한 것이다. 본 발명에서, 일정 항원"에 결합하고/하거나 친화성을 갖다"는 예를 들면 항체 및 그들의 개별 항원에 대한 내용에서 이해되는 바와 같이 당분야에서 일반적인 의미를 갖는다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 용어 "∼에 결합하고/하거나 친화성을 갖는다"는 면역글로불린 서열이 항원과 특이적으로 상호작용하고, 상기 항원"에 대한" 면역글로불린 서열과 상호교환적으로 사용된다.
용어 "특이성"은 특정한 면역글로불린 서열, 항원-결합 분자 또는 항원-결합 단백질(예컨대, 본 발명의 면역글로불린 단일 가변 도메인, Nanobody® 또는 폴리펩티드)이 결합할 수 있는 상이한 유형의 항원 또는 항원 결정부의 수를 의미한다. 항원-결합 단백질의 특이성은 친화성 및/또는 친화력을 기반으로 결정할 수 있다. 항원-결합 단백질(KD)과 항원의 해리에 대한 평형 상수로 표시되는 친화성은 항원-결합 단백질 상의 항원-결합 부위와 항원성 결정부간 결합 강도에 대한 측정치이다; KD값이 낮을 수록, 항원 결정부와 항원-결합 분자 간 결합 강도가 강하다(다르게, 친화성은 또한 1/KD인 친화성 상수(KA)로서도 표현될 수 있다). 당분야의 숙련가에게 분명한 바와 같이(예를 들면, 본원에 더욱 개시된 것을 기초로), 친화성은 관심의 특이적 항원에 의존적으로, 그 자체로 알려진 방식으로 결정할 수 있다. 친화력은 항원-결합 분자(예컨대 본 발명의 면역글로불린 단일 가변 도메인, Nanobody® 또는 폴리펩티드)와 적절한 항원간 결합 강도의 측정치이다. 친화력은 항원-결합 분자 상의 그 항원 결합 부위와 항원성 결정부간 친화성 및 항원-결합 분자 상에 존재하는 적절한 결합 부위의 수 둘 모두와 관련된다.
전형적으로, 본 발명의 면역글로불린 서열(예컨대 본 발명의 아미노산 서열, 면역글로불린 단일 가변 도메인, Nanobodies® 및/또는 폴리펩티드)은 10-5 내지 10-12 몰/리터 또는 그 이하, 바람직하게는 10-7 내지 10-12 몰/리터 또는 그 이하, 보다 바람직하게는 10-8 내지 10-12 몰/리터의 해리 상수(KD)(즉 105 내지 1012 리터/몰 또는 그 이상, 바람직하게는 107 내지 1012 리터/몰 또는 그 이상, 보다 바람직하게는 108 내지 1012 리터/몰의 결합 상수(KA))로 그들 항원에 결합하고/하거나, 및/또는 102 M-1s-1 내지 약 107 M-1s-1, 바람직하게는 103 M-1s-1 내지 107 M-1s-1, 보다 바람직하게는 104 M-1s-1 내지 107 M-1s-1, 예컨대 105 M-1s-1 내지 107 M-1s-1의 kon-속도로 본원에 정의된 바와 같은 그들의 항원에 결합하고/하거나, 1s-1(t1/2=0.69 s) 내지 10-6 s-1(다수일의 t1/2에 거의 비가역적 복합체를 제공), 바람직하게는 10-2 s-1 내지 10-6 s-1, 보다 바람직하게는 10-3 s-1 내지 10-6 s-1, 예컨대 10-4 s-1 내지 10-6 s-1의 koff 속도로 본원에 정의된 바와 같은 그들의 항원에 결합한다.
10-4 M 보다 큰 임의의 KD 값(또는 104 M-1 보다 낮은 임의의 KA 값)이 일반적으로 비특이적 결합으로 간주된다.
바람직하게는, 본 발명의 1가 면역글로불린 서열은 500 nM 미만, 바람직하게는 200 nM 미만, 보다 바람직하게는 10 nM 미만, 예컨대 500 pM 미만의 친화성으로 목적하는 항원에 결합하게 된다.
항원 또는 항원 결정부에 항원-결합 단백질의 특이적 결합은 예를 들면 스캐차드 분석법 및/또는 경쟁적 결합 어세이, 예컨대 방사성면역어세이(RIA), 효소 면역어세이(EIA) 및 센드위치 경쟁 어세이를 포함한, 그 자체로 공지된 임의의 적합한 방식, 및 당분야에 그자체로 알려진 이의 다른 별법을 비롯해 본원에 언급된 다른 기술로 결정할 수 있다.
해리 상수(KD)는 당분야에 숙련가에게 명확한 바와 같이 실제 또는 겉보기 해리 상수일 수 있다. 해리 상수를 결정하는 방법은 당분야의 숙련가에게 명확하며, 예를 들면 본원에 언급된 기술들을 포함한다. 이러한 측면에서, 10-4 몰/리터 또는 10-3 몰/리터가 넘는 해리 상수(예를 들면, 10-2 몰/리터)를 측정하는 것이 가능하지 않을 수 있음이 또한 명확하다. 경우에 따라, 당분야의 숙련가에게 명확한 바와 같이, (실제 또는 겉보기) 해리 상수는 관계식[KD = 1/KA]을 통해 (실제 또는 겉보기) 해리 상수(KA)를 기초로 계산할 수 있다.
친화성은 분자 상호작용의 강도 또는 안정성을 의미한다. 친화성은 몰/리터(또는 M) 단위인 KD, 또는 해리 상수로서 통상 제공된다. 친화성은 또한, 1/KD와 같고 단위가 (몰/리터)-1(또는 M-1)인 결합 상수, KA로서 표현될 수 있다. 본 명세서에서, 2종 분자(예컨대 본 발명의 아미노산 서열, 면역글로불린 서열, 면역글로불린 단일 가변 도메인, Nanobody® 또는 폴리펩티드 및 이의 의도하는 표적)간 상호작용의 안정성은 주로 그들 상호작용의 KD 값으로 표현되고, 상관성을 고려하여, 그 KD 값에 의해 분자 상호작용의 강도를 명시하는, KA = 1/KD가 또한 상응하는 KA 값을 계산하는데 사용될 수 있음은 당분야의 숙련가에게 명확하다. KD 값은 잘알려진 상관식 DG=RT.ln(KD)(균등하게 DG=-RT.ln(KA))에 의해 결합의 자유 에너지(DG)와 관련되므로 열역학적 관점에서 분자 상호작용의 강도를 특징으로 하고, 상기 식에서 R은 가스 상수이고, T는 절대 온도이며 ln은 자연 로그를 의미한다.
생물학적 상호작용, 예컨대 의미있는 것으로 고려되는(예를 들면, 특이적인), 본원에 정의된 바와 같은 vWF에 대한 본 발명의 면역글로불린 서열의 결합의 KD는 전형적으로 10-10 M(0.1 nM) 내지 10-5 M(10000 nM) 범위이다. 상호작용이 강할 수록, 그 KD는 낮다.
KD는 또한 kon으로 표시되는 그 결합 속도에 대한, koff로 표시되는, 복합체의 해리 속도 상수의 비율로 표현될 수 있다(따라서 KD =koff/kon 및 KA = kon/koff). 오프 속도koff는 단위가 s-1(여기서 s는 초의 SI 단위 표기법임)이다. 온 속도 kon는 단위가 M-1s-1이다.
본 발명의 면역글로불린 서열과 관련하여, 온 속도는 생분자 상호작용에 대한 확산-제한 결합 속도 상수에 접근하는, 102 M-1s-1 내지 약 107 M-1s-1로 다양할 수 있다. 오프 속도는 t1/2=ln(2)/koff에 의한 소정 분자 상호작용의 반감기와 관련된다. 본 발명의 면역글로불린 서열의 오프 속도는 10-6 s-1(t1/2이 다수일인 거의 비가역적 복합체) 내지 1 s-1(t1/2=0.69 s)로 다양할 수 있다.
2종의 분자간 분자 상호작용의 친화성은 그 자체로 알려진 상이한 기술들, 예컨대 한 분자는 바이오센서 칩 상에 고정되고 다른 분자는 kon, koff 측정치를 산출하여 KD(또는 KA) 값을 얻게되는 흐름 조건 하에서 고정 분자 위를 통과하는 잘알려진 표면 플라스몬 공명(SPR) 바이오센서 기술(예를 들면, [Ober et al., Intern. Immunology, 13, 1551-1559, 2001] 참조함)을 통해 측정할 수 있다. 이는 예를 들면, 잘 알려진 Biacore 장비를 사용해 수행할 수 있다. 측정 과정이 어느 정도 예를 들면 한 분자의 바이오센서 상의 코팅과 관련된 인공물에 의해 적용된 분자의 고유한 결합 친화성에 영향을 준다면 측정된 KD는 겉보기 KD에 해당됨은 당분야의 숙련가에게 자명하다. 또한, 겉보기 KD는 하나의 분자가 다른 분자에 대해 1보다 많은 인식 부위를 함유하면 측정할 수 있다. 이러한 상황에서 측정된 친화성(affinity)은 2종 분자에 의한 상호작용의 친화력(avidity)에 의해 영향받을 수 있다.
친화성을 평가하는데 사용해도 좋은 다른 접근법은 Friguet 등(J. Immunol. Methods, 77, 305-19, 1985)의 2-단계 ELISA(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) 과정이다. 이 방법은 용액상 결합 평형 측정법을 확립하였고 지지체 예컨대 플라스틱 상의 분자 중 하나의 흡착과 관련된 가능한 인공물을 제거한다.
그러나, KD의 정확한 측정은 상당히 노동 집약적일 수 있고 그 결과, 종종 겉보기 KD 값이 2종 분자의 결합 강도를 평가하기 위해 측정된다. 모든 측정법이 일관적(예를 들면, 어세이 조건을 변함없이 유지)인 한, 겉보기 KD 측정은 진짜 KD의 근사치로 사용될 수 있고 따라서 본 문서에서 KD 및 겉보기 KD는 동등한 중요성 또는 관련성으로 처리되어야 함을 주목한다.
마지막으로, 많은 상황에서 경험있는 과학자는 일부 기준 분자에 대해 결합 친화성을 측정하는 것이 편리하다고 판단할 수 있음을 주목한다. 예를 들면, 분자 A와 B 사이의 결합 강도를 평가하기 위해서, 예를 들면, B에 결합하는 것으로 알려지고 ELISA 또는 FACS(형광발광 활성화 세포 분류법) 또는 다른 형식(형광발광 검출용 형광단, 흡광 검출용 발색단, 스트렙타비딘-매개 ELISA 검출용 바이오틴)에서 용이한 검출을 위해 형광단 또는 발색단 기 또는 다른 화학적 모이어티, 예컨대 바이오틴으로 적합하게 표지되는 기준 분자 C를 사용한다. 전형적으로 기준 분자 C는 고정된 농도로 유지되로 A의 농도는 B에 대한 소정 농도 또는 양에 대해 다양하다. 그 결과 A 부재시 C에 대해 측정된 신호가 절반이 되는 A의 농도에 상응하는 IC50 값이 획득된다. 기준 분자의 KD인 KD ref를 비롯해 기준 분자의 총 농도 cref가 주어지면, 상호작용 A-B에 대한 겉보기 KD는 다음의 식으로부터 얻을 수 있다: KD =IC50/(1+cref/ KD ref). cref << KD ref면, KDIC50이다. IC50의 측정이 비교되는 결합제에 대해 일관적인 방식(예를 들면, cref를 고정으로 유지)으로 수행된다면, 분자 상호작용의 강도 또는 안정성은 IC50에 의해 평가될 수 있고 이러한 측정은 본원 전반에서 KD 또는 겉보기 KD와 균등하게 판단된다.
5.3 표적 항원
본 발명의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 vWF에 결합하고/하거나 이에 대한 친화성을 갖는다. 본 발명에서, "vWF"는 제한없이, 사이노몰거스, 개코원숭이, 돼지, 기니피그, 마우스, 및/또는 인간 vWF를 포함하고 가장 바람직한 인간 vWF, 즉 서열번호 20 또는 유전자은행 수탁번호: NP_000543을 포함한다.
5.4 면역글로불린 서열의 특정 실시양태
본 발명은 모두 본 출원인의 명칭인, WO2004/015425, WO2004/062551, WO2006/074947, WO2006/122825, WO2009/115614, 또는 WO2011/067160에 기술되거나, 또는 이에 개시된 방법으로 얻을 수 있는 면역글로불린 단일 가변 도메인에 관한 것이다.
본 발명은 또한 이들 아미노산 서열의 최적화 변이체를 포함한다. 일반적으로, 본 발명에 따른 아미노산 서열의 "최적화 변이체"는 1 이상의 유리한 치환, 예컨대 i) "인간화" 정도, ii) 화학적 안정성, 및/또는 iii) 발현도를 증가시키는 한편, 역가(예를 들면, WO2006/122825의 실험 부분에서 기술된 바와 같은 역사 어세이에 의해 측정됨)는 야생형 12A02(WO2006/122825에 정의된 바와 같음)와 비슷(즉, 10% 편차 내)하거나 역시 WO2006/122825에 정의된 바와 같은 변이체12A02H1(서열번호 19)과 비슷한 치환을 포함하는 변이체이다. 바람직하게는, 12A02의 야생형 서열과 비교하여, 본 발명의 아미노산 서열을 1 이상의 이러한 치환, 바람직하게는 적어도 2의 이러한 치환, 바람직하게는 적어도 3의 인간화 치환, 및 바람직하게는 적어도 10의 이러한 인간화 치환을 함유한다.
특정 측면에서, 본 발명의 아미노산 서열은 야생형 서열 12A02와 비교하여 총 1 내지 15, 바람직하게는 2 내지 14, 예컨대 9 내지 13, 예를 들면 10, 11 또는 12 아미노산 치환을 함유한다. 언급한 바와 같이, 이러한 차이는 바람직하게는 적어도 1 및 바람직하게는 적어도 2, 예컨대 3, 4, 또는 5 또는 10 인간화 치환을 포함하고, 경우에 따라 1 또는 그 이상의 추가 치환(예컨대 본원에 언급된 바와 같이, 추가 치환 (a) 내지 (c) 중 어느 하나, 또는 임의의 2 또는 그 이상의 임의의 적합한 조합)을 포함한다. 다시, 본원을 기초로 하고, 경우에 따라 제한된 정도의 시도 및 오류 이후에, 당분야의 숙련가는 1 이상(의 적합한 조합)의 이러한 적합한 인간화 및/또는 추가 치환을 선택할 수 있다.
본 발명은 본원에 제공된 임의의 특정예, 또는 상기 참조에 의해 정의된 임의의 특정예와 고도로 유사한 폴리펩티드 서열을 포함한다. 고도로 유사한은 적어도 90%, 예를 들면, 95, 97, 98 또는 99%의 아미노산 동일성을 의미한다. 고도로 유사한 폴리펩티드 서열은 그들의 유도된 서열과 동일한 기능을 가지며, 다시 말해서, 그들은 vWF에 결합하게 되고, 보다 구체적으로는 VWF와 혈소판 사이의 상호작용에 결합하고 억제한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 서열번호 1-19 중 어느 하나, 구체적으로 서열번호 1과 고도로 유사한 서열에 관한 것이다. 그러나, 본원에 정의된 바와 같은 제제에서 각 변이체 서열 안정성은, 구체적으로 본 발명이 본원에서 정의된 제제에서 안정한 변이체 또는 고도로 유사한 서열로 언급되도록, 평가되어야 한다.
본 발명의 폴리펩티드를 생성하는 방법은 광범위하게 알려져 있고, 예를 들면 재조합 발현 또는 합성을 포함한다. 당분야의 숙련가는 적합한 발현 기술, 예를 들면 적합한 재조합 벡터 및 숙주 세포, 예를 들면 박테리아 또는 효모 숙주 세포를 잘 알고 있다. 당분야의 숙련가는 또한 적합한 정제 기술 및 프로토콜을 잘 알고 있다.
5.5 본 발명의 제제
본 발명은 vWF에 대한 폴리펩티드, 예를 들면 안정한, 바람직하게는 의약 조제물을 포함하는, 약학 용도에 적합한, 적어도 하나의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드 또는 면역글로불린 단일 가변 도메인(ISVD)의 제제를 제공한다.
vWF 결합제, 예를 들면 ISVD의 제제는 ISVD, 저온보호제 및/또는 동결건조보호제로서 작용할 수 있는 화합물, 및 완충제를 포함한다. 제제의 pH는 일반적으로 pH 5 - 7.5이다. 일부 실시양태에서, 제제는 액상으로 저장된다. 다른 실시양태에서, 제제는 액상으로서 제조된 후 저장 전에, 예를 들면, 동결건조 또는 분무 건조에 의해 건조된다. 건조 제제(즉, 동결건조물)는 건조 화합물, 예를 들면 에어러졸 또는 분말로서 사용되거나, 또는 예를 들면 물, 완충제, 또는 다른 적절한 액체(희석제)를 사용해, 그의 고유하거나 또는 다른 농도로 재구성될 수 있다.
vWF 결합제 정제 과정은 장기간 저장, 예를 들면 냉동 액체로서 및/또는 이후 냉동 건조에 적합한 제제(예를 들면, 시트레이트/수크로스 제제 사용)로 vWF 결합제의 전달을 허용하게 디자인된다. 제제는 특정 농도의 단백질, 예를 들면 vWF 결합제와 동결건조된다. 동걸견조된 제제는 필요에 따라 적합한 희석제(예를 들면, 물)로 재구성되어서, 원하는 농도, 일반적으로 동결건조 전 농도와 비교하여 동일하거나 또는 높은 농도로 본래 제제 성분을 재가용화할 수 있다. 동결건조된 제제는 재구성되어서 본래 동결건조된 액체의 부피에 대해 동결건조물에 부가된 희석제의 양에 의존적으로, 본래 농도(즉, 동걸건조 전)와 상이한 농도를 갖는 제제가 생성될 수 있다. 적합한 제제는 vWF 결합제 온전성에 대한 1 이상의 파라미터를 분석하여 식별될 수 있다. 분석되는 파라미터는 일반적으로 크기 배제 HPLC(SE-HPLC)에 의한 고분자량(HMW) 종의 비율 또는 저분자량(LMW) 종의 비율이다.
따라서, 본 발명은 예를 들면 약학 목적에 필요한 적합한 순도 및 적합한 농도를 특징으로 하는 제제를 제공한다. 제제는 예를 들면 스트레스 상태, 예컨대 고온(e.g. +25℃ 또는 그 이상), 동결건조, 진탕 또는 다른 물리적 스트레스 형태를 포함하여, 많은 범위의 저장 상태, 예를 들어 온도, 및 많은 범위의 농도에 대해 안정한 상태로 폴리펩티드, 예를 들면 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 제공한다.
제제는 수성 담체를 포함한다. 수성 담체는 구체적으로 완충제이다.
그러나, 본 발명은 또한 액상 제제의 추가 처리공정을 통해 얻을 수 있는 생성물, 예컨대 냉동, 동결건조 또는 분무 건조 생성물을 포함한다. 재구성시, 이들 고형 생성물은 본원에 기술된 바와 같은(그러나 이에 한정되지 않고) 액상 제제가 될 수 있다. 따라서, 광의적으로, 용어 "제제"는 액상 및 고형 제제 둘 모두를 포함한다. 하지만, 고형 제제는 액상 제제로부터 유도될 수 있는 것으로 이해하고(예를 들면, 냉동, 냉동-건조 또는 분무-건조에 의함), 따라서 본원의 액상 제제에 대해 특정된 특징으로 정의되는 다양한 특징을 갖는다. 본 발명은 예를 들면 냉동- 또는 분무 건조 전 본래 조성물에서 벗어난 조성물을 야기하는 재구성을 배제하지 않는다.
본 발명의 제제는 적어도 하나의 vWF 결합제, 구체적으로 본원에 정의된 바와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 적어도 하나의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 제제는 서열번호 1-19, 바람직하게는 서열번호 1에서 선택된 1 이상의 폴리펩티드를 포함한다. 폴리펩티드는 또한 구성체의 반감기를 증가시킬 수 있는(혈청-알부민 결합 펩티드 또는 결합 도메인 없는 동일 구성체와 비교시) 임의의 적합한 혈청-알부민 결합 펩티드 또는 결합 도메인, 및 구체적으로 출원인의 WO2008/068280(구체적으로, 출원인의 WO2009/127691 및 WO2011/095545)에 기술된 바와 같은 혈청 알부민 결합 펩티드이거나, 또는 혈청-알부민 결합 면역글로불린 단일 가변 도메인(예컨대 혈청-알부민 결합 나노바디; 예를 들어 Alb-1 또는 alb-1의 인간화 형태, 예컨대 Alb-8, 예를 들어 WO06/122787 참조)일 수 있는, 혈청-알부민 결합 펩티드 또는 결합 도메인을 도입하여, 반감기를 연장시킬 수 있다. 본 발명에 또한 포함되는 반감기 연장을 위한 대안적인 수단은 예를 들면, 부위 특이적 또는 무작위 PEG화, 바람직하게는 부위 특이적 PEG화를 포함한, 당분야에 광범위하게 알려진 바와 같은, 예를 들면 PEG화(페길화)를 포함한다. PEG는 분자량 5000 이상, 예를 들면, 10.000 내지 200.000, 바람직하게는 20.000 내지 100.000 범위인 것을 사용할 수 있다. 반감기 연장의 임의 측면에서, 본원에 정의된 바와 같은 폴리펩티드의 활성은 악화되지 않는 것으로 예상되며, 예를 들어 반감기 연장이 없는 동일 펩티드 활성의 적어도 75%, 80%, 85%, 90% 또는 95%를 유지한다. 활성은 예를 들면, 표적 항원과의 결합, 및/또는 바이오어세이에서의 역가와 관련될 수 있다. 당분야의 숙련가는 또한 선택된 반감기 연장 기술이 면역원성을 증가시키지 않거나, 또는 심지어 감소시킨다는 점에서 적합함을 확인할 수 있다.
5.5.1 완충제
본 발명의 제제는 시트레이트 또는 포스페이트 완충제 중 적어도 하나, 바람직하게는 시트레이트 완충제에서 선택된 완충제를 포함한다. 구체적인 실시양태에서, 시트레이트 완충제는 시트르산 1수화물 및 시트르산삼나트륨 탈수화물, 예를 들면 0.2154 g/L의 시트르산 1수화물 및 5.5805 g/L의 시트르산삼나트륨을 사용해 제조된다. 비제한적인 예에서 용융 온도를 측정하여 결정시, 이들 완충제는 다른 시험된 완충제와 비교하여, vWF 결합제의 안정성을 향상시킨다.
본 발명에 따른 제제는 5-200 mM 범위, 예를 들면 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mM, 바람직하게는 5-100 mM, 보다 바람직하게는 7.5-80 mM, 보다 더 바람직하게는 10-50, 예를 들면 10, 15, 20, 25 또는 30 mM, 및 가장 바람직하게는 20 mM 농도의 시트레이트 완충제를 포함하고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±5 mM의 범위를 포함하는 것으로 이해한다. 본 발명에 따른 제제는 5-200 mM 범위, 예를 들면 5, 7.5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190 또는 200 mM, 바람직하게는 5-80 mM, 보다 바람직하게는 7.5-60 mM, 보다 더 바람직하게는 10-40, 예를 들면 10, 15, 20, 25 또는 30 mM, 가장 바람직하게는 10 mM 농도의 포스페이트 완충제를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±5 mM 범위를 포함하는 것으로 이해한다. 완충제의 낮은 농도는 최종 삼투압에 영향을 미치고 따라서 부가되어야 하는 추가 용질에 영향을 주는 것으로 이해된다.
본 발명의 제제의 pH는 5.0 내지 7.5 범위이고, 여기서 각각의 값은 ±0.2 범위를 포함하는 것으로 이해한다. 본 발명의 제제에 대해 바람직한 pH 값의 특정예는 5.0, 5.5, 5.8, 6.0, 6.2, 6.5, 6.7, 7.0, 7.1, 7.2 또는 7.5의 pH, 바람직하게는 6.0 내지 7.0의 pH, 보다 바람직하게는 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8 또는 6.9의 pH, e.g. 6.5의 pH를 포함하는 비제한적인 목록에서 선택될 수 있고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±0.2 범위를 포함하는 것으로 이해한다.
예상치않게, 시트레이트 및 포스페이트 완충제는 예를 들면, 히스티딘 및 Tris-HCl 완충제와 pH 범위가 중복되지만, 안정성은 유리하다.
가장 유리한 pH는 제제에 포함된 완충제에 의존적이다. 따라서, 본 발명은 특히 바람직하게는 pH가 6.5 내지 7.5 범위, 바람직하게는 6.9, 7.0, 7.1, 예를 들면 7.1인, 포스페이트 완충제를 포함하는 제제에 관한 것이다.
시트레이트 완충제를 포함하는 제제는 저장 및 사용에 두드러지게 적합한 것으로 확인되었다. 그러나, 통상적인 지혜와 대조적으로, 시트레이트 완충제를 포함하는 액상 제제는 약 6.0의 pH에서 가장 안정한데 반해, 시트레이트 완충제를 포함하는 동결건조된 제제는 약 6.5의 pH에서 가장 안정하였다. 따라서, 본 발명은 바람직하게는 pH가 6.0 내지 7.0, 보다 바람직하게는 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7, 6.8 또는 6.9, 예를 들면 6.5인, 시트레이트 완충제를 포함하는 제제에 관한 것이고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±0.2 범위를 포함하는 것으로 이해한다.
5.5.2 농도
본 발명의 제제는 환자에 사용전 희석을 위한 스톡 용액에서 사용되는 농도를 포함하는, 임상 목적에 적합하나 농도로, 본원에 정의된 바와 같은 vWF 결합제, 구체적으로 면역글로불린 단일 가변 도메인 또는 적어도 하나의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다. 개선된 안정성이외에도, 본 발명의 제제는 vWF 결합제, 예를 들면 ISVD 또는 폴리펩티드를 보다 높은 농도일 수 있게 한다. 구체적으로, 본 발명의 방법은 물리적으로 안정하게 존재되고, 다시 말해서 육안 검사, 현미경, SE-HPLC 및 DLS를 통해 확인시, 탁도 및/또는 소립자 형성이 없다. 장기간 및 반복되는 냉동-해동 주기 동안 고온에서 저장은 명백하게 이들 제제에서 vWF 결합제의 물리적 안정성에 영향을 미치지 않았다.
본 발명의 제제에서, 활성제, 예를 들면, 본 발명의 vWF 결합제 또는 폴리펩티드의 전형적인 농도는 0.1 내지 80 mg/mL, 바람직하게는 1-70 mg/mL, 5-60 mg/mL, 7.5-50 mg/mL, 또는 10-40 mg/mL의 범위, 예컨대 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50 또는 60 mg/mL, 바람직하게는 12.5 mg/mL 또는 10 mg/mL 범위의 비제한적인 농도 예를 포함하고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±20% 범위를 포함하는 것으로 이해한다(예를 들면, 10의 값은 선택적으로 8 내지 12 mg/mL 범위를 포함함).
5.5.3 부형제
본 발명에 따른 제제는 또한 선택적으로 1 이상의 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "부형제"는 제제에 유리한 물리적 특성을 부여하는 화합물에 대해 희석제, 비히클, 보존제, 동결건조보호제, 결합제 또는 안정화제로서 통용되는 불활성 물질을 의미한다. 당분야의 숙련가는 제제에서 특정 기능, 예컨대 동결보호성, 안정화, 보존성 등을 가질 수 있는, 약학 목적에 적합한 부형제에 친숙하다. 통용되는 안정화제 및 보존제는 당분야의 숙련가에게 공지이다(예를 들면, WO2010/077422를 참조함). 이들 조성물에서 사용해도 되는 약학적으로 허용가능한 담체는 제한없이, 이온 교환제, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 황산프로타민, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 폴리옥시프로필렌 블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다. 유리한 실시양태에서, 부형제는 NaCl, 트레할로스, 수크로스, 만니톨 또는 글리신으로 이루어진 목록에서 선택되는 1 이상일 수 있다.
본 발명을 인식하여, 당분야의 숙련가는 제제에 부가되는 부형제의 적합한 농도를 쉽게 결정할 수 있다. 예시적인 실시양태에서, NaCl은 농도가 10-500 mM 범위, 예컨대 25, 30, 40, 50, 60, 70, 100, 150, 250 또는 500 mM, 바람직하게는 50-150 mM, 예를 들면 75 또는 140 mM이고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±5 mM 범위를 포함하고/하거나 만니톨은 농도가 1-10%, 바람직하게는 2-4%, 예를 들면 2, 3 또는 4%(w/w)이고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±0.5% 범위를 포함하고/하거나 수크로스는 농도가 1-15%, 바람직하게는 2-12% 또는 4-10% 범위, 예를 들면 4, 5, 6, 7, 8 또는 9%(w/w), 가장 바람직하게는 7%이고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 0.5% 범위를 포함하고/하거나 글리신은 농도가 10-500 mM 범위, 예컨대 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 100, 150, 250 또는 500 mM, 바람직하게는 50-400 mM 범위, 75-300 mM, 100-250 mM, 예를 들면 140 또는 200 mM이고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±5 mM 범위를 포함하고/하거나 트레할로스는 농도가 10-500 mM, 예컨대 25, 30, 40, 50, 60, 70, 75, 100, 150, 250 또는 500 mM, 바람직하게는 100-300 mM, 150-280 mM, 예를 들면 160 mM 또는 260 mM이고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±5 mM 범위를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 임의 측면에 따른 제제는 인간 혈액에 대해 등장성이다. 등장성 용액은 혈장과 같은 삼투압을 보유하여서, 피험체 혈장의 삼투압을 변화시키지 않고 피험체에 정맥내 주입될 수 있다. 장성은 이론적 오스몰 농도이거나 또는 바람직하게는 실험적으로 결정된 오스몰 농도일 수 있는 오스몰 농도로서 표현될 수 있다. 전형적으로, 오스몰 농도는 290 ± 60 mOsm/kg, 바람직하게는 290 ± 20 mOsm/kg 범위가 된다.
따라서, 부형제(있다면)의 선택에서 당분야의 숙련가는 완충제 농도 및 1 이상의 부형제의 농도를 고려하게 되고 바람직하게는 상기 특정한 바와 같은 범위의 오스몰 농도의 제제에 도달한다. 당분야의 숙련가는 오스몰 농도를 추정하기 위한 계산에 익숙하다(예를 들면, WO2010/077422 참조함). 필요하다면, 당분야의 숙련가는 또한 제제의 오스몰 농도를 조정하기 위한 화합물을 더 포함할 수 있다. 예시적인 화합물은 제한없이, 상기 언급된 부형제, 및/또는 솔비톨, 메티오닌, 덱스트로스, 이노시톨, 아르기닌 또는 아르기닌 히드로클로라이드 중 1 이상을 포함한다.
수크로스를 포함하는 제제는 예를 들면, 폴리펩티드의 저장 및 냉동-해동 동안 물리적 안정성을 유지하는데 특히 적합하다. 따라서, 본 발명은 약 5-9% 보다 바람직하게는 6-8%, 보다 더 보다 바람직하게는 7% 수크로스를 포함하는 제제에 관한 것이고, 여기서 각각의 값은 선택적으로 ±0.5% 범위를 포함한다.
본 발명의 제제는 또한 냉동-건조 동안 본 발명의 폴리펩티드를 보호하는데 특히 유용한 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 화합물은 동결건조보호제라고도 알려져 있고, 당분야의 숙련가에게 충분히 공지되어 있다. 특정예에는 제한없이 설탕 예컨대 수크로스, 솔비톨 또는 트레할로스; 아미노산 예컨대 글루타메이트, 구체적으로 모노나트륨 글루타메이트 또는 히스티딘; 베타인, 황산마그네슘, 당알콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 조합을 포함한다. 본 발명을 인식하여, 부가되는 이러한 화합물의 필요한 양은 동결건조를 겪을 경우와 액체 형태인 제제의 안정성을 고려하고 당분야의 숙련가가 쉽게 결정할 수 있다. 냉동-건조에 특히 적합하나 제제는 벌크화제를 더 포함할 수 있다. 적합한 작용제는 당분야의 숙련가에게 광범위하게 공지되어 있다. 수크로스를 포함하는 제제는 예를 들면 vWF 결합제의 저장 및 냉동-해동 동안 이의 물리적 안정성을 유지하는데 특히 적합할뿐만 아니라 동결건조보호제로서도 적합함이 확인되었다.
5.5.4 세제
본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 임의 측면에 따른 제제는 세제 또는 계면활성제를 더 포함해도 된다. 본 발명에 사용하기 적합한 세제 또는 계면활성제는 제한없이, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르, 예를 들면 폴리솔베이트-20, 폴리솔베이트-40, 폴리솔베이트-60, 폴리솔베이트-65, 폴리솔베이트-80 또는 폴리솔베이트-85를 포함한다. 폴리솔베이트의 일반적인 상표명은 Alkest, Canarcel 및 Tween을 포함한다. 당분야의 숙련가는 세제의 추가적인 비제한적 예, 예컨대 WO2010/077422에 열거된 것들을 알고 있다. 바람직한 실시양태에서, 세제는 비이온성 세제이다. 보다 구체적으로, 세제는 이하에 Tween-80이라고 표시한, 폴리솔베이트-80이다. 당분야의 숙련가는 본 발명의 제제에 적합한 세제의 농도를 쉽게 결정할 수 있다. 전형적으로 농도는 세제의 유리한 효과, 예를 들어 전단 스트레스, 예를 들어 제제화된 vWF 결합제의 응집을 감소시키는 교반 하에서 안정화 효과를 유지하면서, 가능한한 낮게 된다. 예시적인 비제한적인 실시양태에서, 세제의 농도는 0.001 내지 0.5% 범위, 예를 들면 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4% 또는 0.5%이고, 바람직하게는 0.01 내지 0.05%, 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.02%, 예를 들면 0.01%(v/v) 농도일 수 있다.
5.5.5 조합물
섹션 5.5.1 내지 5.5.4에서 상기에 기술한 바와 같은 다양한 실시양태는 제한없이 본 발명의 제제에서 조합될 수 있다. 예를 들면, 상한치 및/또는 하한치로서 상기 언급된 임의의 값의 조합을 사용하는 값의 범위를 포함시키고자 한다. 그러나, 제제의 바람직한 비제한적인 예는 완충제는 pH 약 6.5이고 농도가 20 mM인 시트레이트 완충제인 제제를 포함하고, 제제는 바람직하게는 약 7%(w/v) 농도의 수크로스를 더 포함하며, 경우에 따라 바람직하게는 0.01%(v/v) 농도의 비이온성 세제 예컨대 Tween-80을 더 포함한다.
5.6 추가 처리과정
개략한 바와 같이, 임의의 상기 제제는 예를 들면 동결건조, 분무 건조 또는 냉동, 예를 들면 대량 냉동에 의해 후속 처리될 수 있다. 최종 처리된 생성물은 상기 정의된 바와 같은 액상의 출발 제제로부터 유도된 특징을 갖는다. 필요한 경우, 예를 들면 동결건조보호제 등의 부가제가 후속 처리과정에 포함될 수 있다.
5.6.1 냉동(Freezing)
일부 경우에서, vWF 결합제를 함유하는 제제는 저장을 위해 냉동된다. 따라서, 제제가 이러한 조건, 예컨대 냉동-해동(FT) 주기 하에서 비교적 안정한 것이 바람직하다. 제제의 적합성을 결정하는 한 방법은 샘플 제제에 대해 적어도 2, 예를 들면 3, 4, 5, 8, 10, 또는 그 이상의 냉동(예를 들면, -20℃ 또는 -70℃) 및 해동(예를 들먼 25℃ 수조에서 급속 해동 또는 +2℃ 내지 +8℃에서 서서히 해동) 주기를 가하고, 본래 생성물의 질량 회수량 및/또는 FT 주기 후 축적된 LMW 종 및/또는 HMW 종의 존재 및/또는 양을 결정하여 이를 FT과정 전 샘플에 존재한 LMW 종 또는 HMW 종의 양을, 예를 들면 SE-HPLC를 통해 비교하는 것이다. LMW 또는 HMW 종의 증가는 안정성 감소를 의미한다.
5.6.2 동결건조( Lyophilization )
제제는 동결건조 후에 저장될 수 있다. 따라서, 동결건조 후 제제의 폴리펩티드 성분의 안정성에 대해 제제를 시험하는 것은 제제의 적합성을 결정하는데 유용하다. 이 방법은 샘플 제제를 냉동하는 대신 동결건조하고, 그 본래 부피로 재구성시키고, LMW 종 및/또는 HMW 종의 존재에 대해 시험하는 것을 제외하고는, 냉동에 대해 상기 기술된 것과 유사하다. 동결건조된 샘플 제제는 동결건조하지 않은 상응하는 샘플 제제와 비교한다. 상응하는 샘플과 비교한 동결건조 샘플에서 LMW 또는 HMW 종의 증가는 동결건조 샘플의 안정성 감소를 의미한다. 대체로, 동걸건조 프로토콜은 동결건조기 또는 냉동 건조기에 샘플을 적재하는 단계, 사전 냉각 기간, 냉동, 진공 개시, 1차 건조 온도로 승온, 1차 건조, 2차 건조 온도로 승온, 2차 건조, 및 샘플의 중지를 포함한다. 냉동 건조 과정이 당분야에 충분히 알려져 있지만, 유리 전이 온도(Tg') 및 붕괴 온도(Tc)를 포함하여, 다양한 인자가 샘플의 냉동-건조 특징을 결정한다. 동결건조 프로토콜에 대해 선택할 수 있는 추가적인 파라미터는 진공(예를 들면, 미크론) 및 응축기 온도를 포함한다.
온도의 적합한 승온(ramp) 속도는 약 0.1℃/분 내지 2℃/분, 예를 들면 0.1℃/분 내지 1.0℃/분, 0.1℃/분 내지 0.5℃/분, 0.2℃/분 내지 0.5℃/분, 0.1℃/분, 0.2℃/분, 0.3℃/분, 0.4℃/분, 0.5℃/분, 0.6℃/분, 0.7℃/분, 0.8℃/분, 0.9℃/분, 및 1.0℃/분이다. 동결건조 주기에 대한 냉동 동안 적합한 저장 온도는 일반적으로 약 -55℃ 내지 -5℃, -25℃ 내지 -5℃, -20℃ 내지 -5℃, -15℃ 내지 -5℃, -10℃ 내지 -5℃, -10℃, -11℃, -12℃, -13℃, -14℃, -15℃, -16℃, -17℃, -18℃, -19℃, -20℃, -21℃, -22℃, -23℃, -24℃, 또는 -25℃이다. 저장 온도는 1차 건조 및 2차 건조에 대해 다를 수 있으며, 예를 들어 1차 건조는 2차 건조보다 낮은 온도에서 수행될 수 있다. 비제한적인 예에서, 1차 건조는 0℃ 또는 대안적으로 +5℃에서 수행되고 2차 건조는 +25℃에서 수행된다. 일부 경우에서, 어닐링 프로토콜은 냉동 동안 및 진공 개시 전에 사용된다. 이러한 경우에서, 어닐링 시간이 선택되어야 하고 온도는 일반적으로 조성물의 유리 전이 온도 이상이다. 대체로, 어닐링 시간은 약 2 내지 20시간, 약 3 내지 19시간, 약 2 내지 10시간, 약 3 내지 5시간, 약 3 내지 4시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 5시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 15시간 또는 약 19시간이다. 어닐링 온도는 대체로 약 -35℃ 내지 약 -5℃, 예를 들면 약 -25℃ 내지 약 -8℃, 약 -20℃ 내지 약 -10℃, 약 -25℃, 약 -20℃, 약 -15℃, 약 0℃, 또는 약 -5℃이다. 일부 경우에서, 어닐링 온도는 대체로 -35℃ 내지 +5℃, 예를 들면 -25℃ 내지 -8℃, -20℃ 내지 -10℃, -25℃, -20℃, -15℃, 0℃, +5℃이다.
본원에 기술된 제제의 안정성은 -25℃ 내지 +30℃의 1차 건조 저장 온도, 및0°내지 +30℃에서 2시간 내지 33시간의 2차 건조 지속기간을 포함하는 다양한 동결건조 파라미터를 사용해 시험될 수 있다. 2차 건조에 대한 온도는 활성 약학 성분의 분해를 야기하지 않고, 가능한 높아야 한다.
본 발명의 제제에서 사용되는 부형제는 바람직하게는 다음의 파라미터 중 1 이상을 충족해야만 한다: 약물학적으로 불활성; 처리과정 요건과의 상용성; 환자에 의한 충분한 내성; 활성 물질의 미손상; 가용성, 흡착성 생성물 제공; 저장 안정한 생성물 제공; 및 산업적으로 허용가능한 생성물 제공.
일 실시양태에서, 본 발명의 제제는 예를 들면 도 1 또는 표 14에 개략한 바와 같이 냉동-건조에 의해 제조된다.
시트레이트/수크로스 기반 제제의 동결건조는 vWF 결합제의 안정성을 극적으로 개선시킨 것으로 입증되었다. 구체적으로, 시트레이트/수크로스 기반 제제는 본질적으로 소량의 피로글루타메이트 형성을 제외하고는, 액체 형태에서 발생되는 화학적 변형을 방지한다. 예상치않게, 시트레이트 농도를 감소키는 동시에 수크로스 농도를 증가시켜 화학적 안정성을 개선시켰으며, 예를 들어 피로글루타메이트 형성이 감소되었다. vWF 결합제는 생성 온도에서 극도로 동결건조 후 강건한 것으로 확인되었다. 또한, 안정성 프로파일은 다양한 냉동-건조 주기를 사용해 제조된 물질과 동일하였다.
대체로, 동결건조 주기는 10시간 내지 100시간, 예를 들면 20시간 내지 80시간, 30시간 내지 70시간, 40시간 내지 60시간, 45시간 내지 50시간, 50시간 내지 66시간 실행될 수 있다.
비제한적인 예에서, 단백질 농도가 12.5 mg/mL의 v-WF 결합제인, 20 mM 시트레이트, 7% 수크로스, 0.01% Tween-80, pH 6.5의 제제는 대량으로(벌크로) 제제화되고 동결건조되었다.
본 발명의 제제의 저장을 위한 온도 범위의 비제한적인 예는 약 -20℃ 내지 약 +50℃, 예를 들면 약 -15℃ 내지 약 +40℃, 약 -15℃ 내지 약 +30℃, 약 -15℃ 내지 약 +20℃, 약 +5℃ 내지 약 +25℃, 약 +5℃ 내지 약 +20℃, 약 +5℃ 내지 약 +15℃, 약 +2℃ 내지 약 +12℃, 약 +2℃ 내지 약 +10℃, 약 +2℃ 내지 약 +8℃, 약 +2℃ 내지 약 +6℃, 또는 약 +2℃, +3℃, +4℃, +5℃, +6℃, +7℃, +8℃, +10℃, +15℃, +25℃, +30℃ 또는 +40℃이다. 저장 온도에도 불구하고, 일부 경우에서, 샘플은 이러한 조성물에 대해 기대할 수 있는 저장 및 운송 조건 동안 일시적으로 발생될 수 있는 온도 변화에서 안정하다.
본원에 정의된 바와 같은 제제를 사용해 작업하여, 활성 물질의 신속한 해리 및 편안한 보유성에 적합한 입자 크기를 나타내는 최종 건조 분말을 얻는 것이 가능하다는 것을 확인하였다. 본 발명에 따른 건조 제제는 처리과정, 최종 마감, 저장 및 유통 전반에서 안정하고 균일하게 유지되는 입자를 포함한다. 제제는 저장 안정성이고 자유 유동성이며, 그 최종 용기에 분배시 문제가 없고 환자가 투여하기 단순하다.
5.6.3 분무-건조
일부 경우에서, 제제는 분무 건조된 후 저장된다. 분무-건조는 당분야에 공지된 방법을 사용해 수행되고, (예컨대 Niro Inc.(Madison, WI), Upperton Particle Technologies(Nottingham, England), 또는 미국 공개 특허 출원 제2003/0072718호 및 제2003/0082276호), 또는 Buchi(Brinkman Instruments Inc., Westbury, NY)로부터의 방법을 사용하는) 액상 또는 냉동 분무 건조법을 사용해 변형될 수 있다.
5.6.4 희석제
본원에 기술된 바와 같은 동결건조 제제는 목적하는 농도로 본래 제제 성분을 재가용화하기 위해 적합한 희석제와 동결건조 형태를 혼합하여 필요에 따라 재구성시킬 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "희석제"는 본원에 기술된 바와 같이 적절한 농도를 변경하거나 또는 획득하기 위한 약학적으로 허용되는(인간에 투여하는데 안전하고 무독성) 용매를 의미한다. 예시적인 희석제는 제한없이, 멸균수(예를 들면, WFI, Milli-Q 물), 염수, 포도당, 덱스트로서, 링거 및 수성 완충액을 포함한다.
5.7 약학 조성물
본 발명의 제제는 바람직하게는 동물 또는 인간 신체를 치료하는 방법에서 사용하기 적합하다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 임의 측면에 따르거나 또는 본 발명의 임의의 방법 또는 공정에 의해 얻을 수 있는 폴리펩티드의 제제를 포함하는 약학 또는 진단 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 약학 제제이다. 구체적으로, 제제는 인간에 비경구 투여, 예를 들면 피하, 정맥내, 근육내, 피내 또는 복강내 투여, 바람직하게는 정맥내 또는 피하 투여에 적합하다. 투여는 액상 제제를 투여하는 임의의 방식, 구체적으로 주사를 포함한다. 예를 들면, 이식가능한 장치, 미세주입 펌프(선택적으로 이식가능), 및/또는 (이식가능) 지속 방출 제제, 예를 들면 디포짓, 겔, 생분해성 중합체 제제를 통한 전신 투여의 다른 형태가 또한 본 발명의 범주에 속한다. 약학 조성물은, vWF 결합제의 유도체/분해 산물이 임상 상황에서 바람직하지 않으므로, 제조 및 저장 동안 멸균되고 안정하다. 조성물은 또한 고순도이며, 예를 들어 박테리아 산물, 예컨대 LPS의 존재를 배제한다. 제제는 임의의 적합한 수단, 예를 들면 멸균 여과, 조사 및 이의 조합 등에 의해 멸균될 수 있다. 바람직하게는, 약학 조성물은 비경구(특히 정맥내, 동맥내 또는 경피) 투여에 적용된다. 정맥내 투여는 특히 중요하게 간주된다. 바람직하게는, vWF 결합제는 비경구 형태로 존재하고, 가장 바람직하게는 정맥내 및 피하 형태이다.
약학 제제로서 적합하기 위해, 본 발명의 제제는 전형적으로 부피에 대해 적합한 비율로 본 발명의 폴리펩티드(즉, 활성제)를 포함한다. 예를 들면, 피하 주사를 위해서, 활성제의 농도는, 정맥내 주사용 제제와 비교하여, 투여되는 필수 약학 용량이 소량이 되도록, 보다 높을 수 있다. 그러나, 일부 실시양태에서, 활성제의 농도는 피하 또는 정맥내 주사에 대해 동일하고, 본원에 정의된 바와 같은 예시적인 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제는 부가제, 예를 들면 추가적인 활성제, 부형제, 안정화제, 보존제 예컨대 항미생물제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 이를 필요로하는 환자에게 도포되는 용량이다. 그럼에도 불구하고, 특정 투여 방식 및 용량은 환자의 특이사항, 특히 연령, 체중, 생활 방식, 활동 정도, 및 적절하다면 일반적인 의학적 상태를 고려하여 참여 의사가 선택할 수 있다. 보다 구체적으로, ALX-0081은 24시간 투약 간격으로 정맥내 또는 피하 투여된다. 보다 더 바람직하게는, ALX-0081은 예를 들면 RIPA, 리스토세틴 유도된 혈소판 응집 - (Favaloro EJ. Clin Haematol 2001; 14: 299-319) 및/또는 리스토세틴 보조인자 혈소판 응집 어세이 - (Howard MA, Firkin BG. Ristocetin - a new tool in the investigation of platelet aggregation. Thrombosis et Diathesis Haemorrhagica 1971; 26: 362-9)를 통해 측정된, 응집 활성을 고려하여 24시간 투약 간격으로 정맥내 또는 피하 투여된다. 예를 들어, 추가 용량은, 응집 활성이 RIPA로 측정시 10% 이하로 유지되거나 또는 다음 6시간 동안 RICO에 의해 측정시 20% 이하로 유지(임상적으로 관련된 억제)되는 것으로 추정되면 투여되지 않는다.
그러나, 일반적으로 vWF 결합제의 용량은 다양한 인자, 예컨대 활성 성분의 효능 및 작용 기간, 온혈종, 및/또는 성별, 연령, 체중 및 온혈 동물의 개별 상태에 의존적이다.
정상적으로 용량은 vWF 결합제의 단일 용량이 시험관내 결과를 기반으로 추정되거나, 또는 예를 들면 사이노몰거스 원숭이에서 아만성 독성을 시험하기 위한 용량 상승 연구로부터 얻은 결과를 기반으로 추정되도록 한다. 이러한 전임상 데이터 세트를 기반으로, vWF 결합제에 대한 출발 및 후속 상승 용량을 결정할 수 있다. 예를 들면 용량은 0.5 - 50 mg, 특히 1 - 30 mg일 수 있고, 체중이 대략 75(+/-30)kg(그러나 이러한 표준에 대해서도 다를 수 있음)인 온혈 동물에게 투여된다. 바람직하다면, 이 용량은 또한 몇몇, 경우에 따라 균등한, 부분 용량으로 취해질 수 있다("mg"은 치료되는, 인간을 포함한, 포유동물 당 약물 mg을 의미한다).
단일 용량(일 실시양태임) 또는 몇몇 부분 용량으로 투여되는, 상기 언급된 용량은 상기 언급된 바와 같이, 예를 들면 6시간 마다 1회, 12시간 마다 1회, 또는 1일 1회 반복될 수 있다. 달리 말해서, 약학 조성물은 연속 6시간 요법부터 보다 긴 간격의 투약 요법 범위의 계획으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, vWF 결합제는 ALX-0081에 대해 본원에서 제안된 바와 같이 PCI를 필요로하는 환자의 보조 치료에서 사용되는 것과 같은 자릿수의 용량으로 투여된다. 예를 들면, 바람직한 12A02H1-함유 vWF 결합제, 예를 들면 ALX-0081 및 이의 기능적 변이체의 경우, 약 0.5 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg, 또는 약 2 내지 약 30 mg, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 25 mg 또는 약 4 내지 약 20 mg, 또는 약 5 내지 약 17.5 mg, 또는 약 6 내지 약 16 mg, 또는 약 7.5 내지 약 15 mg, 또는 약 10 내지 약 14 mg, 보다 바람직하게는 약 10, 약 12.5 또는 약 13.8 mg 범위의 vWF 결합제의 용량이 인간 환자에서 급성 치료에 사용될 수 있다.
단일 용량 단위 형태의 제제는 바람직하게는 약 0.5 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg, 또는 약 2 내지 약 30 mg, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 25 mg 또는 약 4 내지 약 20 mg, 또는 약 5 내지 약 17.5 mg, 또는 약 6 내지 약 16 mg, 또는 약 7.5 내지 약 15 mg, 또는 약 10 내지 약 14 mg, 보다 바람직하게는 약 10, 약 12.5 또는 약 13.8 mg을 함유하고, 단일 용량 단위 형태가 아닌 제제는 바람직하게는 약 0.5 내지 약 40 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 35 mg, 또는 약 2 내지 약 30 mg, 보다 더 바람직하게는 약 3 내지 약 25 mg 또는 약 4 내지 약 20 mg, 또는 약 5 내지 약 17.5 mg, 또는 약 6 내지 약 16 mg, 또는 약 7.5 내지 약 15 mg, 또는 약 10 내지 약 14 mg, 보다 바람직하게는 약 10, 약 12.5 또는 약 13.8 mg의 활성 성분을 함유한다.
비경구 투여를 위한 약학 조제물은 예를 들면, 단위 제형, 예컨대 앰플이다. 이들은 예를 들면 통상의 혼합, 용해 또는 동결건조 과정을 통해, 그 자체로 알려진 방식으로 제조된다.
비경구 제제는 특히 예컨대 PCI 부위에서, 동맥내, 근육내, 복강내, 비내, 피내, 피하 또는 바람직하게는 정맥내로, 다양한 방식에서 효과적인 주사가능한 액체이다. 이러한 액체는 바람직하게는 활성 성분 단독 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 함유하는 동결건조 조제물 또는 농축물로부터 사용전에, 제조될 수 있는 등장성 수성 용액 또는 현탁액이다. 약학 조제물은 멸균되고/되거나 예를 들면 보조제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및/또는 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 함유할 수 있다.
경피 도포용으로 적합한 제제는 담체와 함께 유효량의 활성제를 포함한다. 유리한 담체는 숙주의 피부를 통한 통과를 보조하기 위한 흡착가능한 약리학적으로 허용되는 용매를 포함한다. 특징적으로, 경피 장치는 후면 부재, 경우에 따라 담체와 함께 화합물을 함유하는 저장부, 경우에 따라 장기간 동안 제어되고 사전정해진 속도로 숙주 피부에 활성 성분을 전달하기 위한 속도 제어 장벽, 및 피부에 장치를 고정시키는 수단을 포함하는 밴드의 형태이다.
다음의 표는 본 발명의 시트레이트 및 포스페이트 완충제 기반 제제의 일부 비제한적인 예를 제공한다. 모든 제제는 바람직하다면, 적합한 부형제를 부가하여 오스몰 농도를 290 ± 60 mOsm/kg으로 조정할 수 있다. 제제는 본 발명의 폴리펩티드 중 어느 하나 또는 그 이상, 예를 들면 서열번호 1-19, 특히 서열번호 1을 포함할 수 있다.
이 표에서 완충제 농도는 경우에 따라 ±5 mM을 포함하는 것으로 이해한다. pH 값은 경우에 따라 ±0.2를 포함하는 것으로 이해한다. 상기 완충제 각각은 예를 들어 25, 30, 40, 50, 60, 70, 100, 150, 250 또는 500 mM 농도의 NaCl; 예를 들어 2, 3 또는 4%(w/v) 농도의 만니톨; 예를 들어 25, 30, 40, 50, 60, 70, 100, 150, 250 또는 500 mM 농도의 글리신; 예를 들어 25, 30, 40, 50, 60, 70, 100, 150, 250 또는 500 mM 농도의 트레할로스 및 예를 들어 4, 5, 6, 7, 8 또는 9%(w/v) 농도의 수크로스, 및/또는 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.01%, 0.015%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.035%, 0.04%, 0.045%, 0.05%, 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4% 또는 0.5%(v/v) 농도의 계면활성제, 예를 들어 Tween-80에서 선택된 1 이상의 부형제와 조합될 수 있다.
5.8 본 발명의 효과
본 발명은 vWF 결합제, 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인, 예를 들어 서열번호 1-19, 구체적으로 서열번호 1의 안정한 제제를 제공한다. "안정한"은 일반적으로 면역글로불린 단일 가변 도메인이 1 이상의 화학적 또는 물리적 스트레스 예컨대 고온(+25℃ 또는 그 이상), 또는 물리적 스트레스 예컨대 진탕 또는 교반에 노출되더라도, 장기간, 예를 들어 1개월 내지 36개월 동안 저장시 유의한 물리적 또는 화학적 변화를 겪지 않음을 의미한다. 보다 구체적으로, "안정한"은 (정의된 바와 같은) 조건 하에서 (정의된 바와 같은) 장기간 동안 보관시 분해 생성물, 예를 들면, 본 발명의 폴리펩티드의 저분자량(LMW) 유도체(단편); 및/또는 화학적 유도체 또는 개질체 예컨대 피로글루타메이트 변이체; 및/또는 예를 들어 응집에 의해 형성되는 고분자량(HMW) 유도체(올리고머 또는 중합체) 중 1 이상의 (정의된 바와 같이) 오직 제한된 형성만이 존재함을 의미한다.
당분야의 숙련가는 단백질 크기를 평가하는 기술, 예를 들면 크기 배제 크로마토그래피-HPLC 또는 화학적 유도체의 형성을 평가하는 기술, 예컨대 역상 HPLC에 친숙하다. 당분야의 숙련가는 또한 이러한 분석을 수행하는데 통용되는 장치 및 소프트웨어 도구와도 친숙하다. 예를 들면, 당분야의 숙련가는 예를 들면, 관련 피크 영역관점에서, 크로마토그래피 실행을 분석하기 위해 통용되는 소프트웨어를 알고 있다. 예에는 (제한없이), ChemStation 소프트웨어가 장착된 Agilent 1200 HPLC 시스템(Agilent Technologies, Palo Alto, USA, Rev B) 또는 Chromeleon 소프트웨어가 장착된 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템(Dionex Corporation, Sunnyvale, CA, USA, V6.8)이 포함된다.
단백질, 예를 들면 면역글로불린 단일 가변 도메인의 안정성을 평가하는데 사용될 수 있는 일반적인 기술은 정적 광산란법, 접선 유동 여과법, 퓨리에 변환 적외선 분광법, 원편광 이색분광법, 우레아 유도 단백질 언폴딩법, 고유 트립토판 형광발광법 및/또는 1-아닐린-8-나프탈렌설폰산 단백질 결합법을 포함한다. 또한, 본 발명의 제제는 본원에 정의된 바와 같은 1 이상의 스트레스 상태 및/또는 저장 과정 동안 역가/생물학적 활성의 손실이 거의 없거나 또는 전혀없다. 생물학적 활성 및/또는 역가는 예를 들면, WO2006/122825에 기술된 바와 같이 결정할 수 있다.
5.8.1 열적 안정성
본 발명의 제제는 vWF 결합제, 예를 들면 본원에 정의된 바와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인의 높은 열적 안정성을 제공하는 것을 특징으로 한다. 열적 안정성은 예를 들면, 용융 온도(Tm)을 측정하여 평가할 수 있다. 용융 온도를 결정하는 적합한 방법은 공지되어 있고, 예를 들면, 본원에 기술된 바와 같이, 열 이동 어세이(TSA)를 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명의 제제는 다른 제제와 비교하여 TSA에 의 측정된 면역글로불린 단일 가변 도메인에 대한 Tm의 증가를 야기한다. 이러한 효과는 실험 섹션의 표 1에 예시하였다.
실험 섹션에서 확인할 수 있는 바와 같이, 높은 열적 안정성, 즉 높은 Tm은 저장 안정성에 대한 지표로 취할 수 있다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 제제는 광범위한 pH 값, 예를 들면 시트레이트 완충제에 대해 6.0 내지 7.0, 및 포스페이트 완충제에 대해 6.5 내지 7.5의 범위에서 Tm에 긍정적인 영향을 준다. Tm에 가장 유리한 효과는 pH 6-7, 구체적으로 pH 6.5±0.2의 시트레이트 완충제, 및 pH 6.5 내지 7.5, 구체적으로 pH 7.1±0.2의 포스페이트 완충제에 대해서 관찰할 수 있다.
부형제의 부가는 Tm에 대해 추가적으로 긍정적 또는 부정적 영향을 줄 수 있다(표 1). 예를 들면, 트레할로스가 예를 들면 50 mM 내지 300 mM에서 Tm을 증가시킬 수 있다(특정 완충제의 경우). 또한, 만니톨 또는 수크로스는 Tm에 대해 분명히 긍정적인 효과를 갖는다. 이들 부형제는 본 발명의 특정 실시양태, 예를 들면 벌크화제 또는 동결건조보호제가 유리한 제제에서 사용될 수 있다. 이들 예시적인 실시양태는 단독으로 또는 만니톨 또는 수크로스와 조합하여, 추가적인 기지의 동결건조보호제 또는 벌크화제의 사용을 막지 않는다.
이 설명의 실험 섹션에서 입증된 바와 같이, TSA에 의해 결정된 Tm은 vWF 결합제, 예를 들면 본 발명의 면역글로불린 단일 가변 도메인의 안정성에 대한 가치있는 지시자로서 제공된다.
5.8.2 기계적 스트레스에 대한 안정성
본 발명의 제제는 기계적 스트레스, 예컨대 교반, 진탕 또는 전단 스트레스에 대한 높은 안정성을 특징으로 한다. 기계적 스트레스 하에서 안정성을 평가하는 가능한 어세이는 예를 들면 340 nm에서, UV 분광광도계를 통하거나 또는 분광형광계에서 500 nm 산란 신호를 모니터링하는 것이다. 산란 또는 UV 흡광 증가는 응집물 형성을 반영한다. 응집물(HMW)이 형성되면, 시간에 따른 증가는 기울기(산란 강도/시간 또는 흡광 단위/초)를 결정할 수 있는 선형 곡선이 뒤따른다. 바람직하게는, 본 발명의 제제는 0.0006 미만, 예를 들면 0.0005 미만, 예를 들면 0 내지 0.0004의 기울기를 특징으로 한다(cf. 도 4 A 및 B).
시트레이트 완충제를 포함하는 제제가 특히 바람직하고, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 교반 후 단백질에 대해 긍정적인 효과를 갖는다. 예를 들면, 질량 회수율이 적어도 90%, 95%, 98% 또는 100%이다. 단백질 회수율은 예를 들면, 교반에 의해 샘플에 스트레스를 가하기 전 총 단백질 함량과 비교하여 결정된다. 포스페이트 완충제를 포함하는 제제는 상기 정의된 바와 같은 교반 후 적어도 75%, 80%, 85% 또는 그 이상의 회수율을 야기한다.
5 mg/mL의 예시적인, 비제한적인 농도에서, 본 발명의 제제는 Tween 부재시 교반에 반응하여 오직 가역적 응집물만을 형성한다. 따라서, 본 발명의 제제는 기계적 스트레스 하에서 비가역적 응집물의 형성을 방지한다. 따라서, 본 발명의 추가 실시양태에서, 본 발명의 제제는 예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 농도, 예를 들어 0.01% 내지 0.02%(v/v)의 상기 정의된 바와 같은 비이온성 세제, 예를 들면 Tween-80을 포함할 수 있다. 세제의 부가는 제제의 물리적 안정성을 더욱 개선시킬 수 있다. 예를 들면, 5 mg/mL의 비제한적인 예시적 농도에서, 예를 들면 분광형광계에서 500 nm 산란 신호를 모니터링하거나 또는 UV 분광광도계(340 nm)에 의해 측정된 응집물(가역적 및 비가역적)의 형성을 방지할 수 있다(도 4A 및 B).
본 발명의 제제의 물리적 안정성은 SE-HPLC에 의해 입증될 수 있다. 본 발명의 면역글로불린 단일 가변 도메인의 상이한 비제한적인 제제는 올리고머(HMW) 또는 분해 산물(LMW)의 형성없이, 기계적 스트레스, 예를 들면, 교반 스트레스를 견딜 수 있다. 본 발명의 제제는 예를 들면 SE-HPLC 분석에 의해 1.5시간의 교반 후, 측정시, 분해 또는 올리고머화 없이 안정하게 유지된다.
임의의 제제에서 올리고머화 또는 분해(예를 들면, RP-HPLC(분해만) 또는 SE-HPLC 프로파일을 통해 결정시)가 관찰되지 않았다. 따라서, 본 발명의 바람직한 실시예에 따라서, 제제는 시트레이트 완충제를 포함하고, 예를 들면 상기 기술된 바와 같은 조건 하에서 회수율이 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 심지어 약 100%로 나타났고, 여기서 회수율은 스트레스받지 않은 샘플과 비교하여 예를 들면 RP-HPLC 또는 SE-HPLC에 의해 결정된다. 유리하게, 시트레이트 완충제 관점에서 부형제는 수크로스일 수 있고, 상기 정의된 회수율은 적어도 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 또는 심지어 약 100%이다.
5.8.3 액상 제제의 안정화 시험
5.8.3.1
저장 안정성
본 발명의 액상 제제는 예를 들면, -70℃, -20℃, +5℃, +25℃ 또는 +40℃의 온도에서, 예를 들어 1-36개월, 예컨대 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 또는 36개월 동안 저장시 양호한 안정성을 제공한다. 가장 유리한 결과는 표 5에 예시된 바와 같이 시트레이트 완충제 기반 제제에서 얻을 수 있었다.
당분야이 숙련가는 +25℃, 보다 구체적으로 +40℃에서의 저장이 스트레스받은 저장 상태를 나타냄을 더욱 인식하게 된다. 이러한 상태는 임의의 불안정성 징후, 예를 들면 화학적 또는 물리적 불안정성을 증가시키고 가속시킬 것으로 예상된다. 따라서, 예를 들면 +25 또는 +40℃에서 상대적으로 짧은 저장은 보다 온화한 조건(e.g. +5℃ 또는 냉동) 하에서 장기간 저장 안정성에 대한 양호한 지표를 제공한다.
5.8.3.2
단백질 회수율 관점에서 저장 안정성
예를 들면, 본 발명의 제제는 -70℃ 내지 +40℃의 온도에서 저장 후 적어도 95%, 예를 들면 적어도 96, 97, 98, 99 또는 심지어 약 100%의 단백질 회수율을 제공한다. 단백질 회수율은 -70℃에서 유지시킨 기준 샘플과 비교하여 표 5에 예시된 바와 같은, 예를 들면 RP-HPLC 또는 SE-HPLC를 통한, 단백질을 정량하는 임의의 기지 수단을 통해 결정될 수 있다. 이들 결과는 예를 들면, 표시된 온도에서 1개월, 1.5개월, 3개월, 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 24개월, 30개월 또는 심지어 36개월의 저장 후 관찰될 수 있다.
5.8.3.3
화학 유도체/분해 산물 관점에서 저장 안정성
또한, 본 발명의 제제는 예를 들면, RP-HPLC에 의해 결정시 피크 크기의 5.0% 미만으로 화학 유도체, 예를 들면 피로글루타메이트 변이체의 생성을 최소화한다(cf. 표 5). 이러한 유형의 분석에서, 소정 피크의 면적을 크로마토그램의 총 면적과 비교하고, 상대적 면적을 각 피크에 대해 할당한다. 당분야의 숙련가는 크로마토그램을 분석하기 위한 적합한 분석 수단, 예를 들면 적합한 소프트웨어를 알고있다(특정한, 비제한적인 예는 ChemStation 소프트웨어가 장착된 Agilent 1200 HPLC 시스템(Agilent Technologies, Palo Alto, USA, Rev B) 또는 Chromeleon 소프트웨어를 장착한 Dionex Ultimate 3000 HPLC 시스템(Dionex Corporation, Sunnyvale, CA, USA, V6.8)을 포함한다). 따라서, 바람직하게는, 피로글루타메이트 변이체는 -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +40℃의 저장 온도에서, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 기간, 예를 들어 1개월 동안 저장 후, RP_HPLC로 측정시 5% 미만, 바람직하게는 4.6% 미만, 예를 들어 4.5, 4.3, 4.2, 4.0 또는 심지어 3.8% 미만의 피크 영역에 기여한다.
본 발명의 제제는 또한 -70℃ 내지 +40℃의 온도에서 상기 정의된 바와 같은 저장 기간, 예를 들면 1개월 동안 산화, 예컨대 산화된 생성물의 형성(예를 들어, RP-HPLC로 측정)이 최소화된다(cf. 표 5). 따라서, 본 발명의 제제는 -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +40℃의 저장 온도에서, 예를 들면, 상기 정의된 바와 같은 기간, 예를 들어 1개월 저장 후, 3% 미만, 바람직하게는 2.7% 미만, 바람직하게는 2.5% 미만, 예를 들면 2.3%, 2.2%, 예를 들어 2.0% 미만, 또는 심지어 예컨대 1.7% 또는 1.5% 미만의 피크 영역을 갖는 산화 변이체를 생성한다.
5.8.3.4
올리고머화 관점에서 저장 안정성
본 발명의 제제는 또한 저장 안정성을 제공하여서, -70℃ 내지 +40℃의 저장 온도에서, 상기 정의된 바와 같은 저장 기간, 예를 들면 1개월 후 명확한 가용성 올리고머 물질이 형성되지 않거나(예를 들면, SE-HPLC에 의해 정의시), 또는 -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +40℃의 저장 온도에서, 상기 정의된 바와 같은 저장 기간, 예를 들면 1개월 후, 1% 미만, 바람직하게는 0.5%, 예를 들어 0.3% 미만이다(예를 들어, SE-HPLC에 의해 정의시)
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 기간, 예를 들면 1개월의 저장 기간 동안 -70℃ 또는 +40℃에서 저장 후 0.15 이하, 바람직하게는 0.1 이하로 유지되는 흡광값[(100xA340)/(A280-A340)]에 의해 결정된 응집 지수를 제공하는 효과를 갖는다.
5.8.3.5
주요 생성물의 회수율을 반영하는 저장 안정성
본 발명의 제제는 예를 들면 RP-HPCL에 의해 측정된 주요 생성물 피크(cf. 표 5)가 상기 표시된 바와 같은 저장 기간, 예를 들면 1개월 후 -70℃ 내지 +40℃에서 저장 후 약 90%이거나, 또는 RP-HPLC로 결정된 주요 생성물 피크(cf. 표 5)가 적어도 85%, 또는 그 이상, 예컨대 86%, 87% 또는 88%인 효과를 갖는다. 보다 바람직하게는, -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +40℃에서 저장 후, 상기 표시된 저장 기간, 예를 들면 1개월 후, 주요 피크가 90%, 92% 또는 95%, 예를 들면 적어도 97%, 보다 바람직하게는 100%이거나, 또는 예를 들어 SE-HPLC로 결정된 주요 생성물 피크가 -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +40℃에서 저장 후, 상기 표시된 저장 기간, 예를 들면 1개월 후, 적어도 85%, 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 예를 들면 적어도 98% 또는 심지어 약 100%이다.
본 발명에 따른 제제는 또한 1 내지 3개월 동안 -70℃ 내지 +25℃에서, 예를 들면 최대 20 mg/mL의 농도에서 저장 후 RP-HPLC로 결정된 주요 피크 영역이, 저장 전 제제와 비교하여 변하지 않았고, 총 피크의 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95%를 나타내는 효과를 가지며, 여기서 기준 샘플은 예를 들어, 95%의 주요 피크를 갖는다. 1개월 동안 +40℃에서 저장시, 본 발명의 제제는 RP-HPLC로 결정시 적어도 80%, 85% 또는 90%의 주요 피크; 적어도 80%, 또는 85%의 2개월 동안 저장 후, 주요 피크, 및 적어도 75% 또는 80%의 3개월 동안 저장 후 주요 피크를 유지한다.
또한, cIEF를 통해 결정시, 본 발명의 제제는 기준 샘플(저장 없는 제제, 주요 피크는 적어도 98%임)과 비슷한, -70℃ 내지 +40℃의 온도에서 1 내지 3개월 동안 예를 들면 최대 20 mg/mL의 농도에서 저장 후 주요 생성물의 회수율을 제공하는 효과를 갖가지며, 예를 들면, 주요 피크는 적어도 85%, 또는 그 이상, 예컨대 86%, 87% 또는 88%이다. 보다 바람직하게는, 주요 피크는 -70℃ 내지 +40℃에서 저장 후 90%, 92% 또는 95%, 예를 들면 적어도 97%, 보다 바람직하게는 100%이다.
5.8.3.6
냉동-해동 조건 하에서 안정성
시간 경과에 따라 일정하게 유지(예를 들면, +5℃에서 저장)되거나, 또는 단일 FT 주기를 포함(예를 들면, -20℃ 또는 -70℃에서 저장)하는 저장 조건하에서 제제의 안정성을 제공하는것 이외에도, 본 발명의 추가 효과는 반복된 FT 주기 조건 하에서의 안정성이다. 냉동과 액체 상태간 모든 전환 및 그 반대는 면역글로불린 단일 가변 도메인에 대해 특히 스트레스가 많은 조건을 부여한다.
본 발명의 제제는 또한 FT 조건 하에서 양호한 안정성을 제공하는 효과를 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 제제에 대해 예를 들면 -70℃ 내지 실온(예를 들면, +25℃), 또는 -20℃ 내지 실온의 10회 FT 주기가 수행된다. 제제에 포함된 면역글로불린 단일 가변 도메인은 예를 들면 RP-HPLC 또는 SE-HPLC로 확인시, 유의한 변질없이 이들 조건을 견딜 수 있다. 본 발명의 제제의 상이한 비제한적 실시양태에 대한 반복적인 FT 주기의 효과를 평가하였고, 모든 경우에서 vWF 결합제, 예를 들면 면역글로불린 단일 가변 도메인의 화학적 및 물리적 온전성이 보존됨을 밝혔다. 전체 회수율은 95 내지 100% 범위, 바람직하게는 적어도 95, 98 또는 99%였다. 상이한 피크의 상대적 비율은 오직 1회 FT 주기만을 실행한 대조군과 비교하여 변화되지 않은 채로 남아있었다.
보다 구체적으로, 5 mg/mL 내지 20 mg/mL 농도에서, 10회 FT 주기는 RT-HPLC 또는 SE-HPLC에 의해 결정시, 예를 들면 총 피크 면적, 즉 폴리펩티드의 AU를 기초로 결정된 회수율이 적어도 90%, 95%, 98% 또는 100%였고, 특정 실시양태에서, RP-HPLC 또는 SE-HPLC 프로파일은 기준 샘플(1 FT 주기)과 비교하여 변하지 않았다.
5.8.3.7
역가
(potency) 관점에서 안정성
당분야의 숙련가는 vWF 결합제, 구체적으로 면역글로불린 단일 가변 도메인, 보다 구체적으로 서열번호 1-19 중 어느 하나에 따른 폴리펩티드, 예를 들면 서열번호 1의 역가를 결정하는 다양한 방법을 알고있다(예를 들면, WO2006/122825의 실험 섹션, 예를 들어 실시예 3-6, 18 및 19, 또는 WO2009/115614의 실험 섹션 참조).
일 실시양태에서, 본 발명의 폴리펩티드의 역가는 통상의 어세이, 예를 들면 ELISA, Biacore, RIA, FACS 등을 통해 그 항원과의 결합에 의해 결정될 수 있다.
vWF 결합제의 역가는 스트레스 조건, 즉 +40℃에서 4주간 저장 하에 시험시 본 발명의 제제에서 허용가능하게 유지되었다.
5.8.3.8
상용성 관점에서 안정성
본 발명의 제제는 또한 다양한 상이한 희석제와 상용성이다. 예를 들면, 제제는 면역글로불린 단일 가변 도메인의 화학적 및 물리적 안정성에 영향없이, 이러한 희석제와 혼합/희석될 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 또한 본원에 정의된 바와 같이, 광범위한 농도에 대한 안정성을 제공한다.
5.8.3.9
안정화 효과의 요약
본 발명의 제제는 -70℃ 내지 +25℃의 온도에서, 예를 들면 상기 정의된 바와 같은 기간 동안, 장기간 저장 후에도 본 발명의 폴리펩티드의 화학적 및 물리적 온전성을 유지하는 효과를 갖는다.
-70℃에서 1개월 동안 본원에 정의된 바와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인, 구체적으로 ALX-0081의 저장은 본 발명의 임의의 제제, 구체적으로 실험 섹션에서 시험된 완충제의 비제한적인 예에 대한 그들의 물리화학적 특징에 영향을 받지 않았다. 저장은 RP-HPLC, SE-HPLC 또는 cIEF 프로파일에 대해 유의한 효과가 없었다.
5.8.4 동결건조 제제의 안정성 시험
또한, 본 발명은 동결건조에 특히 유용한, vWF 결합제, 예를 들면, 본원에 정의된 바와 같은 면역글로불린 단일 가변 도메인, 예를 들면 서열번호 1-19, 바람직하게는 서열번호 1의 안정한 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 동결건조 후 가용성이 개선되었고 저장 안정성이 개선되었다.
5.8.4.1
저장 안정성
본 발명의 제제는 동결건조 후 예를 들면 -70℃, -20℃, +5℃, +25℃ 또는 +40℃의 온도에서, 예를 들어 1-36 개월 동안, 예컨대 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 또는 36개월 간 저장시 양호한 안정성을 제공한다. 가장 유리한 결과는 실험 섹션에서 예시한 바와 같이, 시트레이트 완충제 기반 제제, 예를 들면 제제 3 및 7로 얻었다(예를 들면, 양호한 케? 형성, 및 쇠퇴의 육안 징후 없음, 도 6). 당분야의 숙련가는 이하의 고찰에서 바람직한 값이 예를 들면 표 8에 예시한 바와 같은 시트레이트 완충제 조성물을 반영함을 인식할 수 있다.
본 발명의 숙련가는 +25℃, 보다 구체적으로 +40℃에서 저장이 스트레스받은 저장 조건을 의미함을 인식할 것이다. 이러한 조건은 불안정성, 예를 들면 화학적 또는 물리적 불안정성에 대한 임의 징후를 증가시키고 가속화시킬 것으로 예상된다. 따라서, 예를 들면 +25℃ 또는 +40℃에서 상대적으로 짧은 저장이 보다 온화한 조건(예를 들면, +5℃ 또는 냉동) 하에 확장된 저장 안정성에 대한 양호한 지표를 제공한다.
5.8.4.2
단백질 회수 관점에서 저장 안정성
예를 들면, 본 발명의 제제는 동결건조 후 -70℃ 내지 +40℃의 온도에서 저장 후 적어도 95%, 예를 들면 적어도 96, 97, 98, 99 또는 심지어 약 100%의 단백질 회수율을 제공한다. 단백질 회수율은 단백질을 정량하는 임의의 공지 수단, 예를 들면, 함량, RP-HPLC 또는 SE-HPLC에 의해 결정될 수 있다. 이들 결과는 예를 들면, 표시된 온도에서 1-36개월, 예컨대 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 또는 36개월의 저장 후 관찰되었다.
5.8.4.3
화학적 유도체/분해 산물 관점에서 저장 안정성
또한, 본 발명의 제제는 예를 들어 SE-HPLC에 의해 확인시, 동결건조 후 화학적 유도체의 생성이 방지되고 최소화될 수 있다.
5.8.4.4
올리고머화 관점에서 저장 안정성
본 발명의 제제는 또한 동결건조 후 저장 안정성을 제공하여서, -70℃ 내지 +40℃의 온도에서, 상기 정의된 바와 같은 저장 기간, 예를 들면 1개월 저장 기간 후 명확한 가용성 올리고머 물질이 형성되지 않거나(예를 들면, SE-HPLC에 의해 확인시), 또는 -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +40℃의 저장 온도에서, 상기 정의된 저장 기간, 예를 들면 1-36개월, 예컨대 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 또는 36개월 저장 후 1% 미만, 바람직하게는 0.5% 미만, 예를 들면 0.3% 가용성 올리고머 물질이 형성된다(예를 들면, SE-HPLC에 의해 확인시).
5.8.4.5
주요 생성물의 회수율로 반영되는 저장 안정성
본 발명의 제제는 또한 동결건조 후 예를 들면 SE-HPLC에 의해 결정된 주요 생성물 피크(cf. 표 18 및 표 27-29)가 -70℃ 내지 +40℃에서 상기 표시된 저장 기간 예를 들면 1, 3, 6, 9, 12, 18 또는 24개월 저장 후 약 100%이거나, 또는 예를 들어 by SE-HPLC에 의해 측정된 주요 생성물 피크(cf. 표 18 및 표27-29)는 적어도 85%, 또는 그 이상, 예컨대 86%, 87% 또는 88%인 효과를 갖는다. 보다 바람직하게는, 주요 피크는 -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +25℃에서 상기 표시된 저장 기간 1, 3, 6, 9, 12, 18 또는 24개월 저장 후 90%, 92% 또는 95%, 예를 들면 적어도 97%, 보다 바람직하게는 100%이거나; 또는 예를 들면 SE-HPLC에 의해 결정된 주요 생성물 피크는 -70℃ 내지 +40℃, 예를 들면 +40℃의 저장 온도에서 상기 표시된 저장 기간, 예를 들면 1, 3, 6, 9, 12, 18 또는 24개월 후 적어도 85%, 적어도 90%, 바람직하게는 적어도 95%, 예를 들면 적어도 98% 또는 심지어 약 100%이다.
본 발명에 따른 제제는 또한 동결건조 후 예를 들면 12.5 mg/mL의 농도로, -70℃ 내지 +40℃에서 1 내지 12개월 동안 저장 후 RP-HPLC로 측정된 주요 피크는 저장 전 제제와 비교하여 변하지 않은 채로 존재하였고, 전체 피크의 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 93%를 나타내는 효과를 가지며, 여기서 기준 샘플은 예를 들면 93%의 주요 피크를 갖는다(cf. 표 15). 동결건조후 최대 12개월 동안 +40℃에서 저장시 본 발명의 제제는 적어도 91%, 92% 또는 93%의 RP-HPLC에 의해 결정된 주요 피크를 보유한다.
또한, cIEF에 의해 결정시(cf. 표 27-29), 본 발명의 제제는 동결건조 후 기준 샘플(저장 없는 제제, 주요 피크는 적어도 96%임)과 비슷한, -70℃ 내지 +40℃의 온도에서 1 내지 24개월 동안 예를 들면, 12.7 mg/mL의 농도에서 저장 후 주요 생성물의 회수율을 제공하는 효과를 가지며 예를 들어 주요 피크는 적어도 85%, 또는 그 이상, 예컨대 86%, 87% 또는 88%이다. 보다 바람직하게는, 주요 피크는 -70℃ 내지 +40℃에서 저장 후 90%, 92%, 93%, 94%, 95% 또는 96%, 예를 들면 적어도 97%, 보다 바람직하게는 100%이다.
5.8.4.6
냉동-해동 조건 하에서 안정성
본 발명의 제제는 또한 FT 조건 하에서 동결건조 후 양호한 안정성을 제공하는 효과를 갖는다. 예를 들어 본 발명의 제제에 대해서 -20℃ 내지 실온(예를 들어, +25℃)에서 예를 들어 5회 FT 주기를 수행할 수 있다. 제제에 포함된 면역글로불린 단일 가변 도메인은 예를 들어 RP-HPLC 또는 SE-HPLC로 확인된 바와 같이, 유의한 변질없이 이들 조건을 견딜 수 있다. 모든 경우에서, vWF 결합제, 예를 들면 면역글로불린 단일 가변 도메인의 화학적 및 물리적 온전성이 보존되었다. 전체 회수율은 -70℃에서 저장된 액상 대조군 샘플과 비교하여 95 내지 100% 범위, 바람직하게는 적어도 95, 98 또는 99%였다.
보다 구체적으로, 16 mg/mL의 농도에서, 5회 FT 주기는 RP-HPLC 또는 SE-HPLC에 의해 결정된, 폴리펩티드의 회수율(예를 들어, 전체 면적, 즉 AU를 기초로 결정시)은 적어도 90%, 95%, 98%, 99% 또는 100%였고, 여기서 구체적인 실시양태에서 RP-HPLC 또는 SE-HPLC 프로파일은 기준 샘플과 비교하여 변하지 않았다(액상 대조군 샘플은 -70℃에서 저장함)(cf. 표 12).
5.8.4.7
역가 관점에서 안정성
당분야의 숙련가는 vWF 결합제, 구체적으로 면역글로불린 단일 가변 도메인, 보다 구체적으로 서열번호 1 내지 19 중 어느 하나에 따른 폴리펩티드, 예를 들면 서열번호 1의 역가를 결정하는 다양한 방법을 알고있다(예를 들면, WO2006/122825의 실험 섹션, 예를 들어, 실시예 3-6, 18 및 19, 또는 WO2009/115614의 실험 섹션 참조). 동결건조 후 vWF 결합제의 역가는 제제에서 반복된 FT 주기 이후 영향받지 않았다. 구체적으로, vWF 결합제의 역가는 스트레스 조건, 즉 +40℃에서 최대 12개월 저장(표 23) 및 +40℃에서 최대 24개월 저장(표 29) 하에서 시험시 본 발명의 제제에서 안정하게 남아있었다. 일 실시양태에서, 동결건조 후 본 발명의 폴리펩티드의 역가는 통상적인 어세이, 예를 들면ELISA, Biacore, RIA, FACS 등을 통해 그 항원과의 결합에 의해 결정될 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 제제에서, vWF 결합제의 적어도 80%, 바람직하게는 적어도 90%, 보다 바람직하게는 적어도 95% 또는 심지어 적어도 99%는 저장 전 결합 활성과 비교하여 상기 스트레스 조건 하에서 저장 후 그 결합 활성을 보유하였다.
추가 측면에서, 본 발명의 제제는 제한없이 Biacore 어세이, 효소-연결 면역흡착 어세이(ELISA), 리스토세틴 유도 보조인자 활성 어세이(RICO) 및/또는 자이로랩-기반 어세이(섹션 7.13 및 표 24 참조)를 포함하는 다양한 면역학적 어세이를 통해 평가시 동결건조 제제와 ALX-0081의 액상 제제를 비교하는 경우 생물학적 활성 손실이 거의 없는 것으로 나타났다.
5.8.4.8
안정화 효과의 요약
본 발명의 제제는 동결건조 후 -70℃ 내지 +40℃의 온도에서, 즉, 장기간, 예를 들면 상기 정의된 기간 동안 저장 후에도, 본 발명의 폴리펩티드, 구체적으로 ALX-0081의 화학적 및 물리적 온전성을 유지하고, 생성물의 순도/불순물 프로파일이 본질적으로 변하지 않는 효과를 제공한다. 예를 들면, 동결건조 후 장기간 저장은 실험 섹션에서 뒷받침되는 바와 같이 RP-HPLC, SE-HPLC 또는 cIEF 프로파일에 유의한 영향이 없었다.
5.9 본 발명의 방법
본 발명의 vWF 결합제는 통용되는 임의의 방법에 의해 생성될 수 있다. 전형적인 예에는 적합한 숙주 시스템, 예를 들면 박테리아 또는 효모에서 재조합 발현을 포함한다. vWF 결합제는 본 발명에 따라 제제화되기 전에 적합한 정제 계획을 겪는다.
본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제제를 생성시키는 방법을 포함한다.
정제 및 제제화 단계는 예를 들면, 본 발명의 vWF 결합제를 본 발명에 따른 완충제를 사용하는 컬럼으로부터 용리하는 경우, 동시에 일어날 수 있다. 다르게, 본 발명의 제제는 임의의 적합한 수단, 예를 들면 당분야에서 광범위하게 사용되는 수단, 예컨대 투석, 한외여과 등에 의해 완충제를 교환하여 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 제제를 생성시키는 방법은 또한 예를 들어 물 또는 적합한 완충제(경우에 따라 추가 부형제를 포함할 수 있음)에 부가에 의한, 동결건조 또는 분무-건조 제제의 재구성과 관련될 수 있다.
본 발명에 따른 제제를 제조하는 방법은 추가 단계, 예컨대 임상 용도에 적합한 바이알, 예컨대 밀봉 용기에 충전시키는 단계 및/또는 이를 단위 제형으로 조제하는 단계를 포함할 수 있다. 이 방법은 또한 추가 단계 예컨대 분무-건조 단계, 동결건조 단계, 또는 냉동 단계, 예를 들어 대량 냉동 단계를 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 용기, 단위 제형, 또는 본원에 언급된 임의의 방법으로 얻을 수 있는 다른 생성물도 포함한다.
본 발명의 제제는 vWF 결합제, 예를 들면 본원에 정의된 바와 같은 ISVD를 저장하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본원에 정의된 바와 같은 제제의 사용을 특징으로 하는, 본원에서 사용되는 바와 같은 vWF 결합제의 저장 방법을 포함한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 예를 들어 본원에 기술된 바와 같은 제제의 제조를 포함하는, 저장을 위한 본원에 정의된 바와 같은 vWF 결합제의 안정화 방법을 포함한다. 저장은 경우에 따라 -70℃ 내지 +40℃의 온도, 예컨대 -70℃, -20℃, +5℃, +25℃ 또는 +40℃, 바람직하게는 -70℃ 내지 +25℃의 온도, 보다 바람직하게는 -20℃ 내지 +5℃의 온도에서, 1-36개월, 예컨대 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 또는 36개월, 예를 들면 적어도 12개월 또는 심지어 24개월일 수 있다. ㄸ ㅏ라서, 저장은 냉동, 냉동-건조(동결건조) 및/또는 분무-건조를 포함할 수 있다. 저장 방법은 또한 본원에 정의된 바와 같은 vWF 결합제의 물리적 및 화학적 온전성을 평가하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 정의된 바와 같은 vWF 결합제 중 적어도 하나를 포함하는 제제를 분석하는 방법에 관한 것이다. 제제는 본원에 정의된 바와 같은 vWF 결합제의 화학적 또는 물리적 불안정성의 임의 징후에 대해 분석될 수 있다. 예를 들면, 제제는 분해 생성물, 예를 들어 저분자량 유도체 예컨대 단백질가수분해 단편; 및/또는 화학적 유도체, 예를 들어 피로글루타메이트 변이체; 및/또는 고분자량 유도체, 예컨대 응집물, 응집체 등의 존재에 대해 평가될 수 있다. 제제는 또한 총 단백질 함량 및/또는 역가에 대해 평가될 수 있다. 본원에 언급된 다양한 어세이 방법 각각을 본 발명의 분석 방법에서 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 예를 들어 제조, 저장 및 사용 중 1 이상 동안, 제제의 품질 및/또는 안정성을 모니터링 및/또는 평가하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본원에 더욱 기술된 바와 같이 예를 들면 제제가 생성물 사양을 만족하는 가를 평가하기 위한, 제제의 품질을 제어하는 방법에 관한 것이다. 임의의 이들 측면에서 본 발명은 1 이상의 기준 샘플과의 비교, 뱃치 대 뱃치 변동 분석, 및 생산 공정의 계속 진행 모니터링에서 선택된 1 이상을 포함한다.
본 발명은 예를 들면 그들을 포함하거나, 또는 임의의 제한없이 그들의 제조 또는 조제에 필수적인, 본 발명의 제제와 연관된 임의의 생성물에 관한 것이다.
예를 들면, 본 발명은 제조 물품, 예를 들어 본 발명에 따른 제제 중 1 이상을 포함하는 밀폐 용기에 관한 것이다. 본 발명은 또한 예를 들어 본원에 기술된 임의의 실시양태에 따른 제제 중 1 이상을 포함하는, 약학 단위 제형, 예를 들어 환자, 바람직하게는 인간 환자에 비경구 투여하기 적합한 제형에 관한 것이다. 단위 제형은 예를 들면 사전충전된 시린지, 앰플, 카트리지 또는 바이알의 형태로 존재할 수 있다. 시린지, 앰플, 카트리지 또는 바이알은 임의의 적합한 재료, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 제조될 수 있고, 고무 재료, 예컨대 바이알용 고무 마개 및 시린지 및 카트리지용 고무 플런저 및 고무 밀봉을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 제제 중 1 이상을 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 사용 지시서 및/또는 임상적 포장 전단을 더 포함할 수 있다. 본원에 정의된 바와 같은 생성물의 임의 실시양태에서, 본 발명은 또한 포장 재료, 사용 지시서, 및/또는 예를 들면 규제 측정에서 필요시, 임상적 포장 전단의 존재를 포함한다.
5.10 정의
5.10.1 동일성
2 또는 그 이상의 아미노산을 비교하기 위한 목적으로, 제1 아미노산 서열과 제2 아미노산 서열간 "서열 동일성"(본원에서는 또한 "아미노산 동일성"이라고도 함)의 비율은 [제2 아미노산 서열 내 상응하는 위치의 아미노산 잔기와 동일한 제1 아미노산 서열 내 아미노산 잔기의 수]를 [제1 아미노산 서열 내 아미노산 잔기의 총 개수]로 나누고 [100%]을 곱하여 계산되며, 여기서 제1 아미노산 서열과 비교되는 제2 아미노산 서열 내 아미노산 잔기의 각각의 결실, 삽입, 치환 또는 부가는 단일 아미노산 잔기(위치)에서의 차이, 즉 본원에 정의된 바와 같이 "아미노산 차이"로서 간주된다.
다르게, 2 또는 그 이상의 아미노산 서열 간 서열 동일성 정도는 서열 정렬에 대한 기지의 컴퓨터 알고리즘 예컨대 표준 설정을 사용하는 NCBI Blast v2.0을 사용해 계산할 수 있다.
서열 동일성 정도를 결정하는 일부 다른 기술, 컴퓨터 알고리즘 및 설정은 예를 들어 WO04/037999, EP0967284, EP1085089, WO00/55318, WO00/78972, WO98/49185 및 GB2357768-A에 기술되어 있다.
일반적으로, 상기 개략된 계산 방법에 따라서 2종 아미노산 서열 간 "서열 동일성" 비율을 결정하는 목적으로, 최대 개수의 아미노산 잔기를 갖는 아미노산 서열을 "제1" 아미노산 서열로 하고, 다른 아미노산 서열을 "제2" 아미노산 서열로 하게 된다.
또한, 2종의 아미노산 서열 간 서열 동일성 정도를 결정시, 당분야의 숙련가는 아미노산 잔기를 유사한 화학적 구조의 다른 아미노산 잔기로 치환하고 폴리펩티드의 기능, 활성 또는 다른 생물학적 특성에 대해 거의 또는 본질적으로 영향이 없는 아미노산 치환으로 설명될 수 있는 소위 "보존성" 아미노산 치환을 고려하게 된다. 이러한 보존성 아미노산 치환은 예를 들면, WO04/037999, GB2357768-A, WO98/49185, WO00/46383 및 WO01/09300로부터, 당분야에 잘알려져있고; 이러한 치환의 (바람직한) 유형 및/또는 조합은 WO04/037999와 WO98/49185의 관련 교시 및 본원에 인용된 추가 참조문헌 내용을 기초로 선택될 수 있다. 이러한 보존성 치환은 바람직하게는 다음의 그룹 (a)-(e)에 속하는 하나의 아미노산이 동일 그룹 내 다른 아미노산 잔기로 치환되는 치환이다: (a) 소형 지방족, 비극성 또는 약극성 잔기: Ala, Ser, Thr, Pro 및 Gly; (b) 극성, 음으로 하전된 잔기 및 그들의 (비전하) 아미드: Asp, Asn, Glu 및 Gln; (c) 극성, 양으로 하전된 잔기: His, Arg 및 Lys; (d) 거대 지방족, 비극성 잔기: Met, Leu, Ile, Val 및 Cys; 및 (e) 방향족 잔기: Phe, Tyr 및 Trp. 특히 바람직한 보존성 치환은 다음과 같다: Ala가 Gly 또는 Ser으로 치환; Arg이 Lys으로 치환; Asn이 Gln 또는 His로 치환; Asp가 Glu로 치환; Cys이 Ser으로 치환; Gln이 Asn으로 치환; Glu가 Asp로 치환; Gly이 Ala 또는 Pro으로 치환; His이 Asn 또는 Gln로 치환; Ile이 Leu 또는 Val으로 치환; Leu이 Ile 또는 Val으로 치환; Lys이 Arg, Gln 또는 Glu로 치환; Met이 Leu, Tyr 또는 Ile으로 치환; Phe이 Met, Leu 또는 Tyr으로 치환; Ser이 Thr으로 치환; Thr이 Ser으로 치환; Trp이 Tyr으로 치환; Tyr이 Trp으로 치환; 및/또는 Phe이 Val, Ile 또는 Leu으로 치환. 본원에 기술된 폴리펩티드에 채택되는 임의의 아미노산 치환은 또한 [Schulz et al., Principles of Protein Structure, Springer-Verlag, 1978]에 의해 개발된 상이한 종의 상동성 단백질간 아미노산 변이 빈도의 분석, [Chou and Fasman, Biochemistry 13: 211, 1974 및 Adv. Enzymol., 47: 45-149, 1978]에 의해 개발된 구조 형성 전위의 분석, 및 [Eisenberg et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81: 140-144, 1984; Kyte & Doolittle; J Molec. Biol. 157: 105-132, 1981, 및 Goldman et al., Ann. Rev. Biophys. Chem. 15: 321-353, 1986]에 의해 개발된 단백질의 소수성 패턴 분석을 기초로 할 수 있고, 이들 문헌 모두를 그 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다. Nanobodies®의 1차, 2차 및 3차 구조에 대한 정보는 상기 인용된 일반적인 배경 분야 및 본원의 설명에서 제공한다. 또한, 이러한 목적을 위해서, 라마 유래 VHH 도메인의 결정 구조는 예를 들어 [Desmyter et al., Nature Structural Biology, Vol. 3, 9, 803 (1996); Spinelli et al., Nature Structural Biology (1996); 3, 752-757; 및 Decanniere et al., Structure, Vol. 7, 4, 361 (1999)]에 의해 제공된다. 통상적인 VH 도메인에서 VH/VL 경계를 형성하는 아미노산 잔기의 일부 및 이들 위치 상에서 잠재적인 카멜화 치환에 대한 추가 정보는 상기 인용된 종래 기술에서 찾을 수 있다.
6. 약어
API
활성 약학 성분
cIEF
모세관 등전점 포커싱
DLS
동적 광산란법
DOE
실험 디자인
DP
의약품
DS
약물 물질
FT
냉동-해동
HMW
고분자량
LMW
저분자량
MALS
다중각 광산란법
RH
상대 습도
RPC
역상 크로마토그래피
RP-HPLC
역상 고성능 액상 크로마토그래피
SE-HPLC
크기 배제 고성능 액상 크로마토그래피
SOP
표준 작업 절차
Tm
용융 온도(℃)
TSA
열적 이동 어세이
vWF
폰 빌레브란트 인자
WFI
주사용 물
본 발명을 이하 비제한적인 바람직한 측면, 실시예 및 도면을 통해 더욱 기술한다.
본 출원 전반에서 인용된 모든 참조문헌(논문 참조문헌, 공개 특허, 공개 특허 출원, 및 공계류중인 특허 출원 포함)의 전체 내용은 구체적으로 상기 인용된 교시에 대해 참조하여 명백하게 본원에 편입시킨다.
7. 실시예
광범위하게 상이하고 외견상으로는 일치하지 않는 목적을 만족하기 위한 의도로, 개선된 제제 완충제를 얻기 위해 일련의 실험을 디자인하였다. 구체적으로, ALX-0081의 안정성, 생물학적 활성, 순도 및 품질을 유지할 수 있고 장기간 동안 다양한 스트레스 예컨대 냉동, 동결건조, 열 및/또는 재구성에 대해 안정할 수 있는 예시적인 제제를 본원에서 제공한다.
동시대 ALX-0081 DS는 200 mM 글리신 및 0.02% Tween-80(v/v), pH 7.1(DS)을 함유하는 포스페이트 기반(D-PBS) 완충제 중에 5 mg/mL의 활성 약학 성분(API)을 함유하는 액상 제제로서 제시되었다. 이 제제가 초기 임상 시도 동안 채택되었지만, 몇몇 방식으로 개선되는 것이 좋다. 먼저, 비교적 저농도는 아마도 복수회의 피하 주사(피하 주사 당 부피를 약 1 mL로 제한한다고 가정)를 필요로하여서, 환자의 사용법 친근감을 감소시킨다. 두번째로, ALX-0081의 현행 제제의 3-8℃ 또는 실온에서의 저장 안정성이 제한적이다. 현재 제제의 제한적인 저장 수명은 주로 화학적 개질(cf. 섹션 7.2 참조)을 통해 결정된다. 화학적 개질은 역가 손실로 연결될 수 있다. 실제적인 저장 수명은 -20℃에서 생성물을 저장하여 획득되지만, 대부분의 실제 목적에 대해 유리한 선택이라고 여겨지지 않는다.
7.1 방법
샘플은 함량, 역가 및 순도, 침전, 농도, 분해, 응집 및 역가를 평가하는 표준 작업 절차에 따라 실질적으로 분석되었다. 또한, 모든 샘플은 단백질 응집물 또는 침전물의 존재 또는 탁도에 대해 육안적으로 검사되었다. 특정한 동결건조 샘플의 잔여 수분 함량은 칼-피셔 적정법을 통해 결정하였다.
ALX-0081을 냉동 건조시키기 위한 본 연구에서 3종의 상이한 동결건조 프로그램-표준 65시간 실행(도 1), 단축 37시간 실행 및 표 14에 기술한 바와 같이 잔여 수분 함량을 감소시키는데 최적화된 66시간의 보다 긴 동결건조 주기를 사용하였다.
간략하게, 단축 37시간 동결건조 공정의 시작시 저장 온도는 +20℃였고 2시간 동안 -50℃가 되게하였다. 다음으로, 0.04 mbar의 진경을 1시간 동안 생성시켰다. 0.04 mbar의 진공에 도달된 후 저장 온도는 4시간 동안 -50℃로 유지시켰다. 이 4시간 후, 온도를 점진적으로 15시간 동안 0℃로 승온시켰다(즉, 냉동 수분을 제거하는, 1차 건조 단계). 0℃의 저장 온도를 7시간 동안 유지시키면서 0.04 mbar의 진공을 유지시켰다. 7시간 후 온도를 3시간 동안 +25℃로 상승시키고 이후 5시간 동안 25℃에서 유지시켰다(즉, 얼지않은 수분을 제거하는, 2차 건조 단계). 정상 압력을 복원한 후 ±0.400 mbar의 진공 하에서 바이알을 밀폐하였다.
같은 방법을 표준 65시간 실행에 대해 채택하였고 총 주기 시간이 약 65시간이 되게 진공 하에 +25℃에서 28시간으로 연장시킨 2차 건조 단계만이 상이하다. 표준 65시간 동결건조 실행에서 상이한 단계의 개요는 도 1에 도시하였다. 동결건조 공정 동안, 전략적인 위치에서 3개 바이알의 생성물 온도를 모니터링하였다. 마지막으로, 표준 65시간 실행은 온도 프로브의 판독에 따라서 실행동안 변형시켜 표 14에 기술된 바와 같이 장기간 동결건조 주기가 되었다.
7.2 동시발생 ALX-0081 제제의 화학적 안정성
RP-HPLC는 약물 물질(DS)의 화학적 안정성을 평가하는 가장 유용한 방법 중 하나이다.
RP-HPLC는 ALX-0081 DS를 다수의 상이한 종으로 분해시켰다. 주요 피크이외에도, 전방 피크(온전한 미개질 재료 전에 용리된 물질) 및 다수의 후방 피크가 포착되었다. 지금까지 생성된 뱃치에서, 전방 피크 및 후방 피크 1은 일관적으로 각각 DS의 약 2% 및 3.6%를 나타내는 반면, 다른 후방 피크는 DS의 1% 미만을 차지하였다.
그러나, 가속(+5℃) 또는 스트레스(+25℃ 및 +37℃/+40℃) 조건 하에서 저장 동안, 일정 생성물 관련 변이체의 상대적인 존재도는 도 2A에 도시한 바와 같이 시간 및 온도에 따라 증가하였다. 부가적으로, RP-HPLC 주요 피크는 장기간 항온반응, 특히 고온(≥+25℃)에서 몇몇 상이한 종으로 분리되는 것으로 나타났다(도 2B). 이 데이터는 일부 초기에 용리된 신규한 분자 종들이 저장 동안 생성되었음을 시사한다.
제조 시점에 ALX-0081 DS에 존재하였건 또는 저장 중에 발생된 가장 중요한 개질은 다음과 같다: (i) 전방 피크 1(산화); (ii) 후방 피크 1(노르-leu 변이체); (iii) 후방 피크 2(피로글루타메이트의 형성), 및 (iv) 주요 피크의 분할(이성질체화). 개질 (i), (ii), 및 (iii)은 유의하게 역가에 영향을 미치지 않았다(데이터 도시하지 않음). 대조적으로, CDR3 영역에 존재하는, 서열번호 1의 위치 105 및 236에 아스파르트산 잔기의 이성질체화는 ALX-0081 역가의 잠재적인 손실을 기저로하는 우세한 분자 기전으로 확인되었다(cf. 상기 (iv)).
제작 시점에 존재하거나 또는 저장 동안 발생된, ALX-0081 생성물 관련 변이체의 일부는 또한 cIEF를 통해 검출될 수 있다. 이는 후방 피크(cf. 상기 (iii))로서 나타나는 피로글루타메이트 개질에 대한 경우이다. 또한, RP-HPLC 분석에서 관찰된 것과 유사하게, 양쪽 12A02H1 도메인 내 위치 105에서 이성질체화 사건은 주요 피크의 확장 및 결과적으로 주요 cIEF 피크의 분할을 일으켰다(cf. 상기 (iv)).
7.3 완충제 및 부형제 스크리닝
vWF 결합제의 제제를 더욱 발전시키기 위해서, (i) 상이한 완충제, (ii) 상이한 농도, (iii) 다양한 pH에서 각각의 완충제; 및 (iv) 상이한 부형제와 조합된 각각을 포함하는 서로 영향을 미치는 모든 다양한 파라미터를 상술하는 복합 실험 세트를 디자인하였다.
완충제 시스템은 주사시 신체 완충계를 유의하게 방해하지 않도록, 가능한 낮은 완충능을 가져야 한다. 또한, 활성 약학 성분(API)의 활성에 대한 완충제 유형 및 농도는 매우 신중하게 평가되어야만 한다.
일반적으로, 높은 수준의 단백질 안정성은 높은 용융 온도에 기인하였다. 따라서, ALX-0081의 열적 특성은 다양한 조성물의 존재에서 모니터링되었다. 구체적으로, TSA 실험은 192종의 상이한 등장성 제제에서 수행되었고, 그 결과는 실험 디자인(DOE)에 입력하여서, ALX-0081의 열적 안정성에 대한 완충제, 농도, 이온 강도, pH 및 부형제의 효과를 평가하였다. 판독은 ALX-0081의 용융 온도(Tm)이고 이는 다양하게 시험된 조성물에서 단백질의 열안정성을 의미한다.
간략하게, 적용된 열적 이동 어세이(TSA)는 형광발광 염료, 예컨대 사이로 오렌지의 신호 변화를 따르는 한편 단백질은 열적 언폴딩을 겪는다. 사이로 오렌지가 적절하게 폴딩된 단백질 용액에 부가되면, 단백질 상의 임의 표면에 결합할 수 없고 그 형광발광 신호가 소멸된다. 온도가 올라가면, 단백질은 열적 언폴딩을 겪고 그 소수성 코어 영역이 노출된다. 그러면 사이로 오렌지가 소수성 영역에 결합하고 미소멸되어서, 그 결과 형 광발광 신호가 증가된다. 이 어세이는 시험하려는 상이한 제제, 0.2 mg/mL의 ALX-0081 및 10x 사이로 오렌지를 함유하는 용액 상에서 수행되었다. 프로그램은 다음의 단계로 이루어진다: 4.4℃/초의 승온 속도로 37℃로 가열하고 10초간 유지; 0.02℃/초(℃ 당 20씩 획득)의 연속 승온 속도로 90℃로 가열; 및 2.2℃/초의 승온 속도로 37℃로 냉각하고 10초간 유지.
다양한 농도(10-200 mM), pH 값 및 부형제의 하기 완충제 세트를 본원에서 실험하였다:
-
시트레이트
pH 6.0-6.5-7.0
-
히스티딘
pH 5.5-6.0-6.5
-
포스페이트
pH 6.5-7.0-7.5
-
Tris-HCl
pH 7.4-7.7-8.0
-
NaCl
0-140 mM 농도 범위
-
글리신
0-270 mM 농도 범위
-
만니톨
0-270 mM 농도 범위
-
수크로스
0-270 mM 농도 범위
-
트레할로스
0-270 mM 농도 범위
획득된 용융 온도(Tm)는 최고 열안정성을 보이는 50종 제제를 예측하기 위한 요인 스크리닝 실험의 분석을 위해 디자인 엑스퍼트 프로그램에서 불러왔다(표 1 참조).
최고 Tm 값은 트레할로스, 수크로스, 만니톨 또는 글리신을 함유하는 포스페이트(pH 7.0-7.5) 및 시트레이트(pH 6.2-7.0)에 대해 예측되었다. 완전히 예상치 않게, 실험 결과는 Tris-HCl(pH 7.8-8.0) 및 히스티딘-HCl(pH 6.5) 기반 완충제가 유의하게 보다 낮은 용융 온도로 돌아온 것을 시사하였지만, 그들은 이전에 WO2010/077422에 기술된 바와 같이 면역글로불린 단일 가변 도메인의 용액 pH를 제어하기 위해 선택된 완충제 시스템으로서 선택되었었다.
따라서, 트레할로스, 수크로스, 글리신 또는 만니톨을 함유하는 포스페이트 및 시트레이트 제제가 vWF 결합제, 예를 들어 ALX-0081을 안정화시키는데 특히 충분히 수행되는 것으로 결론내렸다.
7.4 가용성(용해도) 시험
ALX-0081의 가용성의 더 향상될 수 있는지 여부를 평가하기 위해서, 초기 스크리닝을 몇몇 제제에서 수행하였다. ALX-0081은 관심 제제로 완충제 교환(Tween-80 배제)시켰고 5 kDa 컷오프 필터가 장착된 교반 셀(예를 들면, Amicon 유형)에서 더 농축시켰다. 가시적인 침전 또는 혼탁화가 발생하자마자, 샘플을 여과하고 단백질 농도를 측정하였다. 표 2는 얻어진 결과의 요약을 보여준다.
포스페이트 및 히스티딘 기반 완충제에서의 농도는 비교적 낮은 단백질 농도(< 10 mg/mL)로 침전물의 형성 및 샘플 혼탁화를 일으켰다. 대조적으로, ALX-0081은 농도가 ∼56 mg/mL에 도달한 후에도, 시트레이트 완충제에서 물리적으로 안정하게 남았다. 육안 검사이외에도, 미립자 물질 또는 HMW의 부재는 형광현미경을 통해 확인하였다(나일 레드로 염색, SE-HPLC 및 DLS에 의함). 또한, ∼56 mg/mL 용액에 대해 -20℃ 또는 -70℃에서 10회 FT 주기, 또는 +4℃에서 1주 저장을 수행한 것은 SE-HPLC 분석을 통해 검증한 바와 같이 분자의 물리적 안정성에 영향을 주는 것으로 보이지 않았다(각각 도 3A 및 3B 참조함).
시트레이트 완충제 중 ALX-0081의 비교적 높은 가용성은 PEG 침전 어세이를 통해 확증하였다(데이터 나타내지 않음).
7.5 Tween-80
Tween으로도 표시되는, 비이온성 계면활성제 폴리솔베이트(폴리옥시에틸렌(N) 솔비탄 모노라우레이트, 여기서 N=20, 40, 60, 65, 80 또는 85)가 ALX-0081 제제에 필요한지 여부를 결정하기 위해서, 몇몇 교반 스트레스 실험을 pH 6.0 및 6.5인 50 mM 시트레이트 완충제에서 수행하였다. ALX-0081의 물리적 안정성에 대한 상이한 농도의 Tween-80(Tween-80 없음 vs. 0.01% vs. 0.02%(v/v))의 효과는 5 mg/mL에서 분광형광계의 500 nm 산란 신호를 모니터링하여 평가하였다.
Tween-80은 두 완충제 모두에서 산란 신호의 증가를 방해하여 그 보호 효과가 입증되었다(도 4A 및 4B). 0.01% 또는 0.02% Tween-80(v/v)을 함유하는 샘플 간에 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다. 또한, 교반 전 및 후 샘플의 SE-HPLC 프로파일은 임의의 차이도 보이지 않았고, 95-100% 회수율에 도달하였고 어떠한 올리고머화 또는 분해도 검출되지 않았다.
이들 결과를 기초로, vWF 결합제, 예를 들어 ALX-0081 제제에 0.01% Tween-80(v/v)을 포함시키기로 결정하였다.
7.6 Tween
폴리옥시에틸렌 쇄의 길이 및 지방산 에스테르 모이어티가 다른, 폴리솔베이트 범위 내 다른 구성원, 예를 들어 Tween-20, Tween-40, Tween-60, Tween-65 및 Tween-85가 항-vWF 결합제의 제제에 필요한지 여부를 결정하기 위해서, 몇몇 교반 스트레스 실험을 상기 섹션 7.5에서 실질적으로 기술한 바와 같이, pH 6.0 및 6.5에 50 mM 시트레이트 완충제에서 수행하였다. vWF 결합제의 물리적 안정성에 대한 다양한 Tween-구성원의 상이한 농도(Tween 없음 vs. 0.01% vs. 0.02% (v/v))의 효과는 5 mg/mL에서 분광형광계의 500 nm 산란 신호를 모니터링하여 평가하였다.
Tween-20, Tween-40, Tween-60, Tween-65 및 Tween-85는 Tween-80와 실질적으로 동일한 유용한 결과를 제공하였다.
7.7 액상 제제의 안정성 시험
20 mg/mL의 농도에 상이한 시트레이트 기반 등장성 제제 내 ALX-0081의 안정성을 평가하기 위해 보다 포괄적인 실험을 수행하였다. 표 3은 시험된 상이한 제제의 개요를 제공한다.
주요 목적은 액상 생성물의 안정성에 대한 pH(6.0-6.5-7.0) 및 부형제 유형(NaCl, 만니톨, 수크로스 또는 글리신)의 효과를 평가하는 것이다. 대조군 및 직접 비교 목적을 위해, 실험은 또한 D-PBS 및 글리신(낮은 Tween-80 농도를 제외하고 현행 제제와 동일) 중 5 mg/mL로 제제화된 동시대 ALX-0081을 비롯하여 이전에 언급된 상이한 시트레이트-기반 등장성 ALX-0081 용액이지만 20 mg/mL 대신 5 mg/mL 농도로 제제화된 것을 포함시켰다. 모두 합쳐서, 17종의 상이한 액상 제제(제제 no. 1-17)가 얻어졌고 이들에 대해 심도있는 안정성 실험을 수행하였다. Tween 농도 차이의 효과를 배제하기 위해서, 모든 제제는 0.01% Tween-80(v/v)을 함유하였다.
7.7.1 냉동-해동 안정성
액상 제제로서 ALX-0081의 안정성에 대한 반복적인 FT 주기의 효과를 평가하였다. 상이한 제제의 분취액(0.5 mL/튜브)에 대해 -70℃ 또는 -20℃에서 최대 10회 FT 주기를 수행하였다. 한 주기는 ±20분 동안 냉동에 이어서 +25℃의 수조에서 5분간 해동을 포함하였다. 이러한 처리 후, 모든 제제는 가시적으로 투명한 채로 존재하였다. RP-HPLC 분석은 양호한 회수율(95-100%)을 보여주었고 프로파일에서 유의한 차이가 검출되지 않아서 vWF 결합제, 예를 들어 ALX-0081의 양이 시험된 17종의 상이한 액상 제제에서 반복된 냉동-해동에 의해 영향받지 않음을 시사하였다.
7.7.2
저장 안정성
17종의 다른 제제의 안정성은 스트레스 조건, 즉 +40℃ 하에서 분취액(0.5 mL/튜브)을 저장하여 평가하였고, -70℃ 장기 저장 조건은 기준으로 포함시켰다. 분석은 이 방법이 일반적으로 저장 동안 발생되는 화학적 개질을 밝히는 특히 유용한 방법으로 알려져 있기 때문에 RP-HPLC에 집중되었다(표 4 참조). 이 섹션은 1개월 저장 후 얻은 데이터의 개요를 제공하며, 결과는 초기 시점, 즉 1주 및 2주 후 발견을 입증하였다.
(a) RP-HPLC
상기 섹션 7.2에서 앞서 나타낸 바와 같이, RP-HPLC 분석은 동시대 ALX-0081 DS(D-PBS/글리신 제제)를 일부 생성물 관련 변이체 및 불순물로 분해시켰다. 간략하게, 스트레스 조건(예를 들어, +40℃) 하에서, 순도(주요 피크%)는 부가적인 것의 생성을 비롯하여 존재하는 사전/후방 피크 중 일부의 증가를 수반하면서 감소하였다.
본 실험에서 얻은 RP-HPLC 데이터는 표 5에 요약하였다.
전체적으로, 얻어진 결과는 본질적으로 동일한 개질이 존재하는 제제 완충제(즉, D-PBS/글리신)에서 관찰되는 바와 같이 상이한 시트레이트 완충제에서 일어남을 시사하지만, 상대적 피크 영역에서 일부 차이가 관찰되었다. 구체적으로 전방 피크 영역(산화)의 증가는 D-PBS/글리신 제제와 비교하여 시트레이트 제제(특히 pH 6.0)에서 더 느렸다. 이러한 전방 피크 생성에 대해, 글리신은 상이한 부형제 중에서 가장 덜 유리한 것으로 나타났다. +40℃에서 1개월 동안 저장 후 상이한 후방 피크의 프로파일은 모든 제제에 대해 비슷하였지만, 제2 후방 피크(즉, 피로글루타메이트 변이체)는 pH 6.0 - 6.5 보다 pH 7.0에서 더 확연하게 나타났다. asp-이성질체화의 결과인, 주요 피크의 확장/분할 정도는 불충분한 해상력으로 인해 정량이 어려웠고, 견부 피크의 면적 비율은 정확하게 추정할 수 없었으며 따라서 주요 피크에 대해 표 5에서 보고된 상대적 표면적에 포함시켰다. 그럼에도, 상응하는 RP-HPLC 크로마토그램(데이터 도시 않함)은 질적 평가를 가능하게 하였으며, 이들 데이터는 이성질체화 정도가 다양한 제제에서 상당히 유사함을 시사하였다.
(b) cIEF
RP-HPLC와 유사하게, cIEF 방법은 스트레스 조건 하에 저장 동안 일어나는 일정 생성물 변이체의 검출을 가능케한다(상세하게는 섹션 7.2를 참조함). 이는 -70℃ 및 +40℃에서 1개월 동안 저장 후 동시대 ALX-0081의 전기영동분석 자료를 비교한, 도 5에 예시하였다.
이 실험에서 얻은 cIEF 데이터(데이터는 도시하지 않음)는 기본적으로 RP-HPLC 분석에 의해 도달한 결론을 입증하였는데, 즉 동일 유형의 개질이 도 5에 도시된 바와 같이 제제 17로 본원에 나타낸 현 제제 완충제(즉, D-PBS/글리신)에서 관찰되는 것과 대략 동일한 정도로 상이한 시트레이트 완충제에서 일어났다. 하지만, 상대적 피크 영역에서 일부 차이가 관찰될 수 있다. 구체적으로, 후방 피크(즉, 피로글루타메이트 변이체)는 pH 6.0 - 6.5에서 보다 pH 7.0에서 더 현저하게 나타났고, 표 5에 앞서 요약한 바와 같이 RP-HPLC에 의한 발견과 일치한다.
(c) SE-HPLC
SE-HPLC 분석은 ALX-0081의 물리적 안정성을 조사하기 위해서, 즉 스트레스 조건 하에서 저장 동안 형성될 수 있는 HMW 종 및/또는 분해 생성물을 검출하기 위해 수행하였다. 여기서 시험된 모든 제제의 경우, 스트레스 시험은 SE-HPLC 크로마토그래프에 대해 유의한 효과를 갖는 것으로 나타나지 않았다.
(d) 결론
상이한 액상 ALX-0081 제제의 저장 안정성에 대한 가장 중요한 발견의 요약을 표 5에 나타내었다. RP-HPLC 분석을 기초로 가장 중요한 데이터만을 열거하였다. 이들 데이터는 pH 6.0-6.5의 50 mM 시트레이트에서 보다 높은 화학적 안정성을 의미하였다. 글리신을 제외하고, 부형제의 유형은 안정성에 유의한 효과가 없었다. 물리적 안정성과 관련하여, 상이한 제제간에 차이가 관찰되지 않았다. 후자는 다양한 HPLC 분석에서 모든 샘플에 대해 관찰된 ± 100% 회수율을 비롯하여 응집/분해 부재를 검증하는 SE-HPLC 크로마토그램으로 입증되었다.
상기 결과를 기초로, pH 6.0-6.5의 시트레이트/수크로스 제제의 잠재성을 더 조사하기로 결정하였다.
7.8 동결건조 제제의 안정성 시험
동결건조의 효과는 액상 및 동결건조 시트레이트/수크로스 제제 중 ALX-0081(pH 6.0-6.5에서 20 mg/mL API)의 저장 안정성을 비교하여 평가하였다. 시험한 제제의 개요는 표 6에 나타내었다. 종래 D-PBS/글리신 기반 제제(5 mg/mL API)는 비교를 위해 포함시켰다. 액상(즉, 동결건조 전) 및 동결건조 ALX-0081을 냉동(액상 샘플의 경우 -70℃이고 동결건조 제제의 경우 -20℃)을 비롯하여 +5℃, +25℃ 및 +40℃에서 유지시켰고 샘플을 2주 및 1.5개월 저장 후 분석하였다.
도 6의 패널 A는 도 1에 도시된 바와 같은 표준 65시간 실행을 사용한 동결건조 과정 후 바이알의 사진을 도시한다. 시트레이트/수크로스 함유 제제의 동결건조는 양호한 케익을 형성시킨 반면, D-PBS/글리신에 제제화된 샘플은 적절한 케익을 생성시키지 않았다. 모든 샘플은 쉽게 Milli-Q 물에 재용해될 수 있었고 용액들은 투명하고 무색이었다(도 6, 패널 B).
7.8.1 동결건조 전 및 후 생성물의 평가
RP-HPLC 및 SE-HPLC 분석은 액상 출발 생성물(≤ -70℃에서 유지) 및 임의의 시험 제제에 대한 동결건조 및 재구성 후 생성물 간에 물리화학적 특징면에서 유의한 차이가 없는 것을 보여주었다. 또한, 모든 제제에 대해 완전한 샘플 회수가 입증되었다(표 7).
7.8.2 1.5개월 저장 후 동결건조 생성물의 평가
(a) 육안 검사 및 함량
동결건조된 샘플의 케익은 -20℃, +5℃, +25℃ 또는 +40℃에서 1.5개월 저장 후 붕괴의 육안 징후가 보이지 않았다.
Milli-Q 물로 재구성 후 샘플은 투명하고 무색이었다. 또한, 재구성 후 측정된, 함량에 대해 저장은 유의한 영향이 없었다(표 8).
(b) RP- HPLC
3종의 상이한 동결건조 제제(no. 3, 7 및 17)의 프로파일을 각각 -20℃, +5℃, +25℃ 및 +40℃에서 1.5개월 저장 후 비교하였다. 가장 격한 조건(+40℃)에서의 비교는 화학적 안정성에 대한 동결건조의 영향을 최고로 밝혀주었다.
해당 결과는 표 8에 요악하였다. 보는 바와 같이, 냉동 형태로 저장은 본 실험에서 시험한 임의 제제의 ALX-0081에 대해 영향을 미치지 않았다.
전체적으로, 얻어진 데이터의 우세한 결곤은 시트레이트/수크로스 기반 제제의 동결건조는 일부 소량의 피로글루타메이트 개질을 제외하고, 본질적으로 액체 형태에서 일어나는 화학적 개질을 방지한다는 것이다. 이들 동결건조 제제에서, 전방 피크의 면적 비율 증가나 주요 피크 확장/분할 징후가 존재하지 않았다. 대조적으로, D-PBS/글리신 기반 제제의 동결건조는 화학적 안정성의 유의한 개선이 일어나지 않았다. 시트레이트/수크로스 동결건조 제제에서 피로글루타메이트의 형성은 pH 6.5 보다 pH 6.0에서 약간 더 현저하게 나타났다. 이는 피로글루타메이트 형성 속도가 낮지만 동일한 pH 의존성을 보이는 온도인 +25℃에서의 데이터에 의해 입증되었다. 예상대로, -20℃ 또는 +5℃에서 최대 1.5개월 동안 저장은 동결건조 ALX-0081에 대해 임의의 검출가능한 변질을 야기하지 않았다(데이터 도시하지 않음).
놀랍게도, +40℃에서, 시트레이트/수크로스 기반 제제에서, D-PBS/글리신 기반 제제와 비교하여 개선된 안정성이 획득되었고, 후자는 화학 개질에 대해 유의하게 더 높은 감수성을 나타내었다.
액상 제제의 경우, -70℃, +5℃ 및 +25℃에서 최대 1.5개월의 저장은 ALX-0081에 대해 유의한 효과가 없었다(데이터 도시하지 않음). +40℃에서 1.5개월 저장 후 관찰된 변질은 대체로 초기 관찰과 일치하였다(섹션 7.7.2 참조).
(c) cIEF
cIEF 분석으로 얻은 결과는 RP-HPLC의 결과와 일치하였다. 가장 두드러지게, 시트레이트/수크로스 기반 제제의 동결건조는 피로글루타메이트 개질을 완전하게 방지할 수 없었다. 또한, 1.5개월 동안 +40℃에서 동결건조 생성물의 저장은 후방 피크의 증가를 야기하였다. 다시, 보다 빠른 피로글루타메이트 형성은 pH 6.5 보다 pH 6.0의 시트레이트/수크로스에서 관찰되었다.
(d) SE- HPLC / MALS /DLS
-70℃/-20℃, +5℃ 및 +25℃에서 최대 1.5개월 동안 저장은 ALX-0081의 동결건조 또는 액상 제제의 SE-HPLC 프로파일에 영향이 없었다(데이터 도시하지 않음). 그런, +40℃에서, 견부 피크의 형성 및 피크 확장이 모든 액상 제제에서 관찰되었다. MALS 분석은 이들 견부 피크가 단량체 ALX-0081에 해당됨을 보여주었다(데이터 도시하지 않음). 데이터는 스트레스 저장의 결과로서 ALX-0081의 하위개체군에서 입체형태 변화를 암시한다. 놀랍게도, 동결건조 시트레이트/수크로스 제제의 SE-HPLC 프로파일은 +40℃ 스트레스 시험에 의해 영향받지 않아서 이들 동결건조 제제가 또한 ALX-0081의 물리적 안정성을 개선시켰음을 시사한다. 그러나, 이는 동결건조 D-PBS/글리신 제제의 경우는 아니었고, +40℃에서 이 제제의 스트레스는 견부 피크를 생성시킬뿐만 아니라 명확하게 광범위한 전방 피크로서 볼수 있는, 일부 고분자량 종을 생성시켰다(표 8). DLS 분석은 임의 제제에서 임의의 거대 올리고머 종을 검출하지 않았다(데이터 도시하지 않음).
(e) 결론
시험된 동결건조 ALX-0081 제제의 저장 안정성에 대한 가장 중요한 발견의 요약은 표 8에 나타내었다. 전체적으로, 안정성에서 오직 제한된 차이만 시트레이트/수크로스 제제 간에 관찰되었지만, 예상치 않게, ALX-0081는 pH 6.0 보다 pH 6.5에서 피로글루타메이트 형성 경향이 덜한 것으로 나타났다. 따라서, ALX-0081에 대한 재공식화 작업은 pH 6.5인 시트레이트/수크로스 기반 제제에 초점을 맞추었다.
7.9 시트레이트/수크로스 기반 제제의 추가 최적화
이제까지 수집된 데이터는 시트레이트/수크로스 기반 제제가 가용성이 개선되었고 이 제제의 동결건조는 ALX-0081의 안정성을 극적으로 개선시킴을 보여주었다. 그러나, 고온에서 동결건조 ALX-0081의 저장은 제한적이지만, 여전히 피로글루타메이트 형성을 야기하였다. 이러한 개질이 동결건조 생성물의 저장 수명(+5℃에서 저장시에도)을 제한한다고 가정하는 것은 타당하다. 왜 동결건조가 이러한 개질을 방지할 수 없는지 밝히는 것이 남았다.
냉동 건조 생성물에 남은 수분이 핵심적인 역할을 하는 것으로 가정하였다.
이러한 가정이 사실이면, 잔여 수분은 물리적 동결건조 파라미터, 예컨대 상기 열거된 바와 같은 건조 시간, 온도, 진공 등을 최적화시켜 최소화시킬 수 있지만, 동시에 vWF 결합제의 다른 파라미터는 일정하게 두어야 한다. 다른 접근법은 제제를 개질시키는 것이지만 역시 동시에 vWF 결합제의 다른 파라미터는 일정하게 남겨 두어야 한다. 또한, 제제의 개질과 조합하여 물리적 동결건조 파라미터의 조정을 사용할 수 있다.
7.9.1 동결건조 파라미터의 최적화
(i) 건조 시간 횟수, (ii) 다른 단계의 온도, (iii), 진공, 및 (i) - (iii)의 조합을 포함하여, 물리적 동결건조 파라미터의 최적화는 만족할만하지 않았는데, 다시 말해 잔류 수분 함량에 대한 효과가 없거나 또는 적절하지 않거나 또는 vWF 결합제의 파라미터에 영향을 주었다.
7.9.2 동결건조를 위한 제제의 최적화
동결건조 생성물의 화학적 안정성에 대한 수분 함량의 영향은 시트레이트 완충제 및 수크로스 부형제의 농도를 조정하여 조사하였다. 또한, 동결건조 프로그램 동안 2차 건조 시간을 조사하였다.
7.10 동결건조 생성물의 안정성에 대한 수분 함량의 효과
시트레이트 및 수크로스 농도가 다양한 ALX-0081의 3종의 다른 등장성 제제(3종 모두 pH 6.5)에 대해 2종의 상이한 동결건조 프로그램: 표준 65시간 및 다른 한편은 단축 37시간 실행을 수행하였다. 시험된 제제의 개요는 표 9에 제공하였다. 도 7은 동결건조 후 얻어진 바이알을 도시한다. 동결건조는 모든 제제에 대해 양호한 케익 형성을 야기하였다.
ALX-0081의 동결건조 샘플은 -20℃ 및 +40℃ 둘 모두에서 2 및 4주 저장 후 분석하였다. 본 실험에서, 제제의 유용성을 추가로 입증하기 위해서 철저한 실험을 수행하기로 결정하였다.
먼저, +40℃에서 최대 4주간 저장 동안, 동결건조 샘플의 케익은 온전하게 남아 있어고 재구성하여 투명한 용액이 생성되었다. 동결건조 주기는 내용물(277 nm에서 분광광도적으로 측정) 또는 오스몰 농도에 유의한 영향을 보이지 않았다. 초기 실험과 일관되게, +40℃에서 4주 저장은 SE-HPLC, MALS, 및 DLS 분석을 기초로, ALX-0081의 물리적 안정성에 영향이 없었다(데이터 도시하지 않음). 부가적으로, Biacore-기반 어세이로 측정된 ALX-0081의 역가는 동결건조 공정 및 후속 저장에 의해 영향받지 않는 것으로 확인되었다(데이터 도시하지 않음). 그러나, RP-HPLC 분석은 저장이 소량이더라도, 피로글루타메이트 변이체의 형성을 야기하는 것으로 확인되었다. 이는 최고 농도의 시트레이트 및 최저 농도의 수크로스를 함유하는 제제의 경우 약간 더 현저하였다(표 10). 또한, 각각의 동결건조 제제의 경우, 총 수분 함량은 칼 피셔 적정법을 통해 측정되었다. 상응하는 스트레스 샘플에서 검출된 피로글루타메이트의 양과 함께 이들 데이터의 요약은 표 10에 나타내었다. 보다 높은 수분 함량이 피로글루타메이트 형성에 더 민감하다는 것이 각각의 동결건조 프로그램으로부터 개별적으로 얻은 데이터를 통해 확인되었다. 이는 동결건조 생성물에 존재하는 잔여 수분이 화학적 개질을 촉진함을 시사한다.
결론적으로, 이 결과는 동결건조 vWF 결합제, 예를 들어 ALX-0081의 수분 함량 감소가 그 화학적 안정성에 유리함을 시사한다.
7.11 완충제 농도 감소 및 수크로스 함량 증가의 효과
이전 섹션에서 얻은 데이터는 시트레이트 농도를 감소시키는 한편 수크로스 농도는 증가시키는 것(그에 따라 등장성 용액 유지)이 동결건조 생성물의 안정성에 유리함을 보여준다. 동시에, ALX-0081는 개선된 가용성을 획득하기 위해 충분히 높은 농도의 시트레이트를 필요로 한다는 증거를 얻었다. 따라서 +5℃ 및 +25℃에서 저장 동안 용액 외관에 대한 시트레이트 및 수크로스 농도의 효과를 평가하고, 낮은 농도의 시트레이트 존재 하에 냉동-해동 안정성을 재평가하기로 결정하였다.
7.11.1 시트레이트/수크로스 농도의 영향 평가
처음 실험에서, ALX-0081의 12종의 상이한 제제를 최대 4일 동안 +5℃ 및 +25℃에서 저장하였다. 샘플은 혼탁도 또는 침전 존재에 대해 일반적인 기준으로 조사하였다. 저장 4일 후 샘플을 찍은 사진을 도 8 및 9에 도시하였다. 상이한 제제 및 해당 결과의 개요를 표 11에 나타내었다. +25℃에서 4일 저장 후, 모든 샘플은 투명하고 무색으로 남아있었다(도 8, 패널 A). 대조적으로 +5℃에서, 부형제 없는 대부분의 시트레이트 제제는 탁해졌다(도 8, 패널 B). 분명하게, 탁도는 시트레이트 농도에 반비례하였고, 50 mM 시트레이트 제제는 투명하게 남아있었다. 또한, 15 mM 시트레이트를 함유하는 샘플에 대한 샘플 회수율은 68%(20시간 저장 후 A277 기초로)인데 반해, 다른 회수율은 90 내지 100%로 다양하였다(데이터 도시하지 않음). 15 mM 시트레이트 제제에 수크로스 부가는 샘플 탁화를 방지하였지만, 최저 농도의 수크로스(즉, 5%)의 경우, 일부 약간의 혼탁화가 +5℃에서 검출되었다(도 9, 패널 B).
이러한 관찰은 특히 저온에서, ALX-0081 가용성을 유지하는데 충분히 높은 농도의 시트레이트의 중요성을 확인시켜었다. 그럼에서, 시트레이트 농도 증가는 수분 함량 증가를 초래하였다. 예상치않게, 시트레이트 농도 감소는 수크로스 부가에 의해 상쇄되었다. 가용성에 대한 Tween-80의 효과는 관찰되지 않았다.
7.11.2 FT 안정성 평가
후속 실험은 몇몇 시트레이트/수크로스 기반 제제의 FT 안정성에 초점을 맞추었다.ALX-0081의 9종의 상이한 제제에 대해 -20℃에서 5회 연속 FT 주기를 수행하였다. 시험된 제제 및 해당 결과의 개요는 표 12에 나타내었다. 샘플은 투명하게 남아있었고, FT 주기는 함량 분석 및 SE-HPLC 데이터를 기초로, vWF 결합제, 예를 들어 ALX-0081의 물리적 안정성에 영향을 주지 않았다.
7.11.3 등장성 관점에서 수크로스 및 시트레이트 농도 최적화
상기 언급된 저장 및 FT 결과를 기반으로 시트레이트 완충제의 최적 농도는 20 mM로 선택되었다. 최종 실험을 수크로스 농도가 다른 3종의 제제에 대해 수행하였다. 이 실험의 목적은 등장성 공식을 획득하기 위한 최적 수크로스 농도를 확립하고 20 mg/mL에서 ALX-0081의 FT 안정성을 확인하는 것이다. 5회 연속 FT 주기 이외에도, 각각의 제제에 대해 또한 제조 동안 취급 단계를 모방하기 위해서 1회 FT 주기 이후 +25℃에서 24시간 저장 및 추가 FT 주기를 수행하였다.
결과의 요약은 표 13에 제공하였다. 모든 시험된 제제는 투명하였고, 다양한 취급 과정은 내용물/회수율 또는 오스몰 농도에 영향이 없었다. 오스몰 농도 값을 기초로 등장성 용액을 얻는데 7% 수크로스 농도가 최적인 것으로 보였다.
7.12 최대 12개월 동안 다양한 온도에서 저장된 동결건조 ALX-0081 제제의 안정성 연구
20 mM 시트레이트 완충제 pH 6.5, 7% 수크로스(w/v) 및 0.01% Tween-80(v/v)에서 12.5 mg/mL로 제제화된 ALX-0081을 표 14에 기재된 조건에 따라 동결건조시켰다. 이어서 샘플을 -20℃(±5℃), +5℃(±3℃), +25℃(±2℃/60±5% RH) 및 +40℃(±2℃/75±5% RH)에서 저장하였다.
동결건조 제제의 안정성은 상이한 시점, 즉 초기, 1개월, 3개월, 6개월 9개월 및 12개월에 평가하였고, 순도, 외관, 물리화학적 특성 및 역가에 대해 평가하였다.
상세한 샘플 특징 데이터는 표 15 내지 23에 제공하였다.
샘플의 순도는 평균 피크 영역의 비율을 비롯하여 사전 및 후방 피크 영역의 비율을 측정하는 RP-HPLC에 의해 평가하였다. 단백질 농도는 UV 흡광을 통해 측정하였다.
또한, 동결건조 샘플을 육안으로 검사하고, 재구성시켰고, 재구성된 제제를 육안 검사하였다. 재구성 이후 샘플의 pH를 측정하였고 동결건조 분말의 수분 함량은 전기량 적정법(칼 피셔)으로 결정하였다. 미립자 물질 계측은 ≥10 ㎛ 및 ≥25 ㎛의 입자를 계측하여 수행하였다. 샘플은 Biocore-기반 어세이를 사용해 생물학적 기능에 대해 추가적으로 특징규명하였다. 역가는 기준 물질의 역가에 대한 비율로서 나타내었다.
획득된 안정성 데이터는 동결건조 ALX-0081 생성물의 특징이 -20℃ 또는 +5℃에서 12개월 저장에 의해 유의하게 영향받지 않음을 보여준다. 이들 온도에서의 안정성 실험 전반에서 수집된 데이터는 0시에 생성된 것과 비슷한 것으로 확인되었다.
가속되거나 또는 스트레스를 주는 저장 조건에 기여하는 +25℃ 또는 +40℃에서 저장된 샘플에 대해 몇몇 소수의 변화가 관찰되었다. 주요 관찰은 다음과 같다:
。+25℃ 및 +40℃에서 후방 피크 2의 증가가 12개월 저장 동안 RP-HPLC 상에서 관찰되었고, 각각 0.7% 내지 1.1% 또는 2.4%의 피로글루타메이트 변이체 형성에 해당된다.
。+40℃에서 12개월 저장 후 0.7% 내지 2.1%(w/w)의 수분 함량 증가가 주목된다. 이는 잠재적으로 마개에 의한 저장 환경(즉, 75% RH)으로부터의 수분 흡수와 생성물로의 이후 점진적인 확산에 기인하는 것이다.
스트레스 조건 하에서 얻은 결과는 생성물의 수분 함량과 화학적 안정성간 상관성을 시사하며, 이는 섹션 7.10에서 이전에 보고된 데이터에 부합된다.
그러나, 이들 데이터는 저장 동안 DP 생성물의 수분 함량 제어의 중요성을 의미한다.
+40℃ 저장이 +25℃에서 장기 안정성의 예측으로 여겨질 수 있음을 고려하여, 본원에 포함된 12개월 안정성 데이터는 실온에서 장기간 저장 안정성(예컨대 18, 24, 30 또는 36개월) 및 온화한 조건(예를 들어, +5℃ 또는 냉동) 하에서 저장시 장기 안정성에 대한 양호한 지표를 제공한다 .
7.13 항-
vWF
나노바디
카플락시주맙(ALX-0081)의
액상 및 동결건조 의약품 제제의 생물학적 활성에 대한 시험관내 비교가능성(comparability) 실험
7.13.1 목적
다수의 어세이를 사용하여 생물학적 활성 및 표적 결합과 관련하여 동시대 ALX-0081 DP[200 mM 글리신 및 0.02% Tween-80(v/v), pH 7.1을 함유하는 포스페이트 기반(D-PBS) 완충제 중 5 mg/mL의 활성 약학 성분(API)을 함유하는 액상 제제] 및 상기 제시된 동결건조 ALX-0081 DP 제제[20 mM 시트레이트 완충제 pH 6.5, 7% 수크로스 (w/v) 및 0.01% Tween-80(v/v) 중 12.5 mg/mL으로 제제화됨]의 시험관내 비교가능성을 평가하였다:
a) Biacore-기반 역가 어세이
b) ELISA-기반 역가 어세이
c) 리스토세틴 유도 보조인자 활성(RICO) 약역학적 생체마커 어세이
d) 자이로랩-기반 친화성 결정법
이들 어세이는 ALX-0081(카플락시주맙)의 액상 및 동결건조 의약품의 나란한 비교를 가능케한다. 사전정의된 비교가능성 기준을 사용해 각 어세이에 대한 비교가능성을 평가하였고, 표 24에 열거하였다.
7.13.2 방법
a) Biacore 어세이는 표면 플라스몬 공명(SPR) 기술을 기반으로 하고, 센서 칩에 고정된 인간 vWF A1-도메인에 대한 ALX-0081의 높은 결합을 측정한다. 어세이는 안정성 및 방출시 역가 시험을 위해 선택하였다.
b) ELISA-기반 역가 어세이는 카플락시주맙의 표적 중화능의 추가적인 특징규명을 위해 개발된 ALX-0081의 역가 시험에 대한 직교 방법이다. 이 어세이는 카프락시주맙에 의한 결합된 혈소판에 대한 폰 빌레브란트 인자(vWF)의 리스토세틴-유도된 결합의 억제를 측정한다.
c) RICO 어세이는 카플락시주맙의 약학 활성에 대한 약력학적 마커로서 사용된다. 이 어세이는 vWF의 전단 유도 활성화를 모방하는 항생제 리스토세틴의 부가 후 인간 동결건조 혈소판이 응집물을 형성하는 속도 및 정도를 측정한다.
d) 자이로랩-기반 어세이는 이의 다량체 표적 vWF와 카플락시주맙의 동적 상호작용을 분석하고 인간 다량체 vWF와 카플락시주맙의 친화성 상수를 결정한다.
간략하게, 자이로랩 플랫폼 상에서 친화성 결정은 다음에 따라 확립되었다: 자이로랩 Bioaffy 1000 CD를 사용하였다. 포획 도구로서, 3000 nM의 인하우스 바이오틴화된 정제 vWF(크기 배제 크로마토그래피를 사용해 정제된 HaemateP)를 스트렙타비딘 코딩된 비드가 사전 충전된 컬럼 상에 도포하였다. 0.01% Tween-20을 함유하는 필터-멸균된 D-PBS를 포획 도구의 희석에 사용하였다. 정제된 vWF Haemate P의 1/3 연속 희석물을 AD1 완충제(용량 반응 곡선을 위한 어세이 희석 완충제) 중 고정 농도의 카플락시주맙(5 pM)과 600 rpm의 로터 상에 96웰 플레이트에서 24시간 동안 RT(+20℃)에서 사전 항온반응시켰다. 24시간 이후, 플레이트를 200 g에서 1분간 원심분리하였다. 자유 카플락시주맙 분자를 함유하는, 70 ㎕의 사전항온반응 혼합물을 깊은 웰 PCR 플레이트로 옮겼다. 다음으로, 혼합물을 컬럼 상에서 흘려주어 자유 카플락시주맙이 컬럼 상에 고정된 바이오틴화 vWF에 결합할 수 있게 하였다. 자이로랩 시스템은 자동적으로 삼중 혼합물을 CD로 운반시킨다. 자유 카플락시주맙은 Rexxip F 완충제(시판되는 검출 완충제)에 희석된 50 nM AlexaFluor647-표지된 항-카플락시주맙 단일클론 항체로 검출하였다. 3회의 독립 실험을 수행하여 최종 KD를 결정하였다. 형광단은 적색 레이저에 의해 여기시켜서 형광발광 신호를 얻고 광전 증배관(PMT)에 의해 증폭시켰다. 이 어세이의 증폭도는 1% PMT였다. 미지의 리간드 분석 모델을 카플락시주맙의 KD-측정을 위해 사용하였다. 분석은 자이로랩 워크스테이션의 XL 핏 소프트웨어를 사용해 수행하였다.
7.13.3 결과
a) 액상 및 동결건조 ALX-0081 시험 샘플의 상대적 역가는 마스터 기준 표준물 2(MRS-2)라고도 하는, 역가 어세이에서 사용되는 ALX-0081 기준 물질에 대해, Biacore 역가 어세이에서 측정하였다. 상대적 역가는 각각 102.8% 및 102.9%였고, Biacore를 통해 측정된 생물학적 역가와 관련하여 완전한 비교가능성을 의미한다(표 24 참조).
b) 액상 및 동결건조 ALX-0081 시험 샘플의 상대적 역가는 MRS-2에 대해, ELISA-기반 역가 어세이에서 결정하였다. 상대적 역가 값은 각각 99.4% 및 109.5%였고, 비교가능성 기준 내에 충분히 속한다(표 24 참조). 따라서, 이들 결과는 두 제제가 ELISA를 통해 측정된 역가에 대해 비슷함을 의미한다.
c) 액상 및 동결건조 ALX-0081 시험 샘플의 RICO-활성은 나란히 비교하여 측정하였고, RICO 활성을 완전하게 차단(<20%)하는 농도를 결정하였다. RICO 활성을 완전하게 차단(<20%)하는 농도는 두 제제에 대해 ≤ 0.4 ㎍/mL이었다. 이들 결과는 비교가능성 기준에 충분히 속하고(표 24 참조) 두 제제의 약력학적 활성에 대한 완전한 비교가능성을 의미한다.
d) 액상 및 동결건조 ALX-0081 시험 샘플의 친화성 상수(KD-값)를 자이로랩-기반 분석에서 나란히 비교하여 결정하였다. KD-값은 각각 6.84 pM 및 4.46 pM이고, 신뢰 구간이 겹친다. 따라서, 이들 결과는 다량체 표적 vWF에 대한 친화성 면에서 두 제제의 완전한 비교가능성을 의미한다(표 24 참조).
7.13.4 결론
이 실험의 목적은 시험관내 생물학적 활성 및 표적 결합을 평가할 수 있는 4가지 어세이를 통해 ALX-0081(카플락시주맙)의 액상 및 동결건조 의약품의 시험관내 비교가능성을 평가하는 것이었다:
a) Biacore-기반 역가 어세이
b) ELISA-기반 역가 어세이
c) 리스토세틴 유도된 보조인자 활성(RICO) 약력학적 생체마커 어세이
d) 자이로랩-기반 친화성 결정법
모든 시험관내 어세이는 사전정의된 수락 기준을 만족하고 ALX-0081의 두 제제 모두 생물학적 활성 및 표적 결합 관점에서 비슷함을 보여주었다(표 24 참조). 시험된 액상 및 동결건조 ALX-0081 DP 제제는
. Biacore 및 ELISA 어세이를 통해 결정된 유사한 상대적 역가
. RICO 어세이를 통한 시험관내 비슷한 약력학적 활성(표적 중화)
. 자이로랩 어세이를 통한 비슷한 표적 친화성
을 보여주었다.
7.14 액상 및 동결건조 ALX-0081 제제의 가속화 및 장기 안정성 시험
실시예 7.12에 보충하여, 동일 제제의 ALX-0081의 상이한 뱃치[20 mM 시트레이트 완충제 pH 6.5, 7% 수크로스 (w/v) 및 0.01% Tween-80 (v/v)]를 사용해 독립적인 안정성 실험을 수행하였다.
동결건조 및 액상 제제 둘 모두의 안정성을 다른 온도에서 수행하였다:
- 20 mM 시트레이트 완충제 pH 6.5, 7% 수크로스(w/v) 및 0.01% Tween-80(v/v) 중 13.8 mg/mL ALX-0081의 액상 제제는 ≤ -60℃ 및 +5℃(±3℃)에서 저장하였고 다른 시점, 즉 초기, 9개월, 12개월 18개월 및 24개월에 안정성을 시험하였다.
- 12.7 mg/mL ALX-0081 in 20 mM 시트레이트 완충제 pH 6.5, 7% 수크로스(w/v) 및 0.01% Tween-80(v/v) 중 12.7 mg/mL ALX-0081의 동결건조 제제는 +5℃(±3℃), +25℃(±2℃/60±5% RH) 및 +40℃(±2℃/75±5% RH)에서 저장하였다. 액상 제제와 유사하게, 동결건조 제제의 안정성은 0, 9, 12, 18 및 24개월에 결정하였다.
각 시점에 샘플의 화학적 및 물리적 안정성을 cIEF, RP-HPLC, SE-HPLC, 육안적 외관, pH 및 UV 흡광성을 포함하는 다수의 분석 기술을 사용해 모니터링하였다.
동결건조 분말의 수분 함량은 전기량 적정법으로 결정하였다. 액상 및 동결건조 샘플의 상대적 역가는 인하우스 ALX-0081 기준 표준물에 대해 Biacore에서 측정하였다.
액상 및 동결건조 제제에 대한 상세한 샘플 특징규명 데이터는 각각 표 25 내지 26 및 표 27 내지 29에 제공하였다. 상기 언급한 각 표의 컬럼 2에 기재한 기준을 만족하는 샘플은 생성물 사양에 속하는 것으로 간주하였다.
얻어진 데이터는 본 발명의 제제가 적어도 24개월 동안 고도로 안정함을 입증하였다. 동결건조 ALX-0081의 생물학적 활성을 비롯하여 물리화학적 특징은 +5℃ 또는 +25℃에서 24개월 저장에 의해 유의하게 영향받지 않았다. +40℃에서 24개월 동안 ALX-0081을 스트레스준 경우, 후방 피크 2의 증가가 관찰되었고, 각각 9, 12, 18 및 24개월 후 출발 물질 중 1.1%에서 2.8%, 3.2%, 4.2% 및 6.2%로 피로글루타메이트 변이체의 형성에 해당된다.
≤ -60℃ 또는 +5℃의 온도에서 적어도 24개월 동안 액상 ALX-0081 제제의 저장은 이의 물리화학적 안정성에 유의하게 영향을 주지 않았고; 함량값은 안정하였고, 샘플은 투명하게 남았으며 초기 cIEF, RP-HPLC 및 SE-HPLC 프로파일은 안정한 샘플과 비슷하였다.
+40℃에서 저장된 동결건조 샘플에 대해 보고된 변화는 스트레스된 저장 조건에 기인하고 보다 온화한 조건 하에서 장기간 저장 안정성에 대한 양호한 지표를 제공할 수 있다.
장기 안정성 예측
현행 약물 제품 사양은 피로글루타메이트의 허용 비율이 ≤ 4%로 명시된다. 이러한 사양 및 현재 안정성 데이터를 기반으로, +5℃ 및 +25℃에서 동결건조 의약품의 저장 수명을 예측하는데 아레니우스 식을 채택하였다. 아레니우스 식은 약학 산업에서 통용되는 반응 속도의 온도 의존성을 설명하는 정확한 공식이다. 도 10 및 11에 도시된 바와 같이, 동결건조 의약품은 +5℃에서 저장시 적어도 500 개월 동안 그리고 +25℃에서 저장 시 적어도 60개월 동안 사양 이내로 유지되는 것을 기대된다.
7.15 일반 결론
vWF 결합제, 특히 본원에 기술된 ALX-0081에 대한 재공식화 발명은 가용성이 개선(최대 80 mg/mL)되고 액상 저장 안정성이 유의하게 개선(예를 들면, 그 본래 제제와 비교하여 산화가 덜함)된 신규한 시트레이트/수크로스 기반 제제를 생성시켰다. 또한, 동결건조 형태에서, +40℃에서 12 또는 심지어 24개월 저장 후 본질적으로 어떠한 산화 또는 asp-이성질체화도 검출되지 않았다. 시트레이트 및 수크로스 농도의 추가적인 최적화는 동결건조 생성물의 수분 함량을 감소시켜서, 피로글루타메이트 형성 속도를 최소화시켰다. vWF 결합제의 각각의 물리화학적 특징은 예컨대 완충제 선택, pH, 농도, 부형제 등의, 제제의 화학적 뿐만아니라, 물리적, 상이한 성분들에 의해 다르게 영향받는 것으로 확인되었다. 상이한 화학적 및/또는 물리적 스트레스를 교정하거나 또는 방지하기 위해 최적화된 다양한 제제가 본원에서 제공된다.
가장 결정적인 기준을 충족하는 제제 완충제를 디자인하였다: 20 mM 시트레이트 pH 6.5 + 7.0% 수크로스(w/v) + 0.01% Tween-80(v/v). 이 제제를 사용하여, ALX-0081는 -20℃, +5℃, +25℃ and +40℃에서 적어도 12개월 또는 심지어 24개월 동안 안정한 것으로 확인되었다. 이들 데이터는 현행 액상 제제 보다 +5℃에서 상당히 긴 저장 수명을 가리켰다.
또한 본 발명자는 현재까지 임상 실험에서 사용되고 있는 ALX-0081의 동시발생적 제제는 시험관내 생물학적 활성 및 표적 결합의 관점에서 본원에 제시한 신규한 최적의 동결건조 ALX-0081 제제와 유사함을 광범위하게 보여주었다.
[표 A-1]
[표 A-2]
[표 1]
균등물
상기에 기재된 명세서는 당분야의 숙련가가 본 발명을 실시할 수 있을 만큼 충분한 것으로 간주된다. 본 발명은 실시예가 본 발명의 일 측면의 단일 예시로서 의도된 것이고 다른 기능적으로 균등한 실시양태가 본 발명의 범주에 속하므로, 제공된 실시예의 범주에 의해 한정되지 않는다. 본원에서 확인되고 기술된 것들 이외에도 본 발명의 다양한 변형은 전술한 설명으로부터 당분야의 숙련가에게는 명확하며 첨부된 청구항의 범주에 속한다. 본 발명의 장점 및 목적이 반드시 본 발명의 각각의 실시양태에 의해 포함되지는 않는다.
본 출원 전체에서 인용하는 모든 참조문헌, 특허 및 공개 특허 출원의 내용은 특히 본원에 참조된 대상 또는 용도에 대해 그들 전체로 참조하여 본원에 편입시킨다.
SEQUENCE LISTING
<110> Ablynx NV
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Ala Met Asp Gly Gln Asp Ile Gln Leu Pro Leu Leu Lys Gly Asp Leu
465 470 475 480
Arg Ile Gln His Thr Val Thr Ala Ser Val Arg Leu Ser Tyr Gly Glu
485 490 495
Asp Leu Gln Met Asp Trp Asp Gly Arg Gly Arg Leu Leu Val Lys Leu
500 505 510
Ser Pro Val Tyr Ala Gly Lys Thr Cys Gly Leu Cys Gly Asn Tyr Asn
515 520 525
Gly Asn Gln Gly Asp Asp Phe Leu Thr Pro Ser Gly Leu Ala Glu Pro
530 535 540
Arg Val Glu Asp Phe Gly Asn Ala Trp Lys Leu His Gly Asp Cys Gln
545 550 555 560
Asp Leu Gln Lys Gln His Ser Asp Pro Cys Ala Leu Asn Pro Arg Met
565 570 575
Thr Arg Phe Ser Glu Glu Ala Cys Ala Val Leu Thr Ser Pro Thr Phe
580 585 590
Glu Ala Cys His Arg Ala Val Ser Pro Leu Pro Tyr Leu Arg Asn Cys
595 600 605
Arg Tyr Asp Val Cys Ser Cys Ser Asp Gly Arg Glu Cys Leu Cys Gly
610 615 620
Ala Leu Ala Ser Tyr Ala Ala Ala Cys Ala Gly Arg Gly Val Arg Val
625 630 635 640
Ala Trp Arg Glu Pro Gly Arg Cys Glu Leu Asn Cys Pro Lys Gly Gln
645 650 655
Val Tyr Leu Gln Cys Gly Thr Pro Cys Asn Leu Thr Cys Arg Ser Leu
660 665 670
Ser Tyr Pro Asp Glu Glu Cys Asn Glu Ala Cys Leu Glu Gly Cys Phe
675 680 685
Cys Pro Pro Gly Leu Tyr Met Asp Glu Arg Gly Asp Cys Val Pro Lys
690 695 700
Ala Gln Cys Pro Cys Tyr Tyr Asp Gly Glu Ile Phe Gln Pro Glu Asp
705 710 715 720
Ile Phe Ser Asp His His Thr Met Cys Tyr Cys Glu Asp Gly Phe Met
725 730 735
His Cys Thr Met Ser Gly Val Pro Gly Ser Leu Leu Pro Asp Ala Val
740 745 750
Leu Ser Ser Pro Leu Ser His Arg Ser Lys Arg Ser Leu Ser Cys Arg
755 760 765
Pro Pro Met Val Lys Leu Val Cys Pro Ala Asp Asn Leu Arg Ala Glu
770 775 780
Gly Leu Glu Cys Thr Lys Thr Cys Gln Asn Tyr Asp Leu Glu Cys Met
785 790 795 800
Ser Met Gly Cys Val Ser Gly Cys Leu Cys Pro Pro Gly Met Val Arg
805 810 815
His Glu Asn Arg Cys Val Ala Leu Glu Arg Cys Pro Cys Phe His Gln
820 825 830
Gly Lys Glu Tyr Ala Pro Gly Glu Thr Val Lys Ile Gly Cys Asn Thr
835 840 845
Cys Val Cys Arg Asp Arg Lys Trp Asn Cys Thr Asp His Val Cys Asp
850 855 860
Ala Thr Cys Ser Thr Ile Gly Met Ala His Tyr Leu Thr Phe Asp Gly
865 870 875 880
Leu Lys Tyr Leu Phe Pro Gly Glu Cys Gln Tyr Val Leu Val Gln Asp
885 890 895
Tyr Cys Gly Ser Asn Pro Gly Thr Phe Arg Ile Leu Val Gly Asn Lys
900 905 910
Gly Cys Ser His Pro Ser Val Lys Cys Lys Lys Arg Val Thr Ile Leu
915 920 925
Val Glu Gly Gly Glu Ile Glu Leu Phe Asp Gly Glu Val Asn Val Lys
930 935 940
Arg Pro Met Lys Asp Glu Thr His Phe Glu Val Val Glu Ser Gly Arg
945 950 955 960
Tyr Ile Ile Leu Leu Leu Gly Lys Ala Leu Ser Val Val Trp Asp Arg
965 970 975
His Leu Ser Ile Ser Val Val Leu Lys Gln Thr Tyr Gln Glu Lys Val
980 985 990
Cys Gly Leu Cys Gly Asn Phe Asp Gly Ile Gln Asn Asn Asp Leu Thr
995 1000 1005
Ser Ser Asn Leu Gln Val Glu Glu Asp Pro Val Asp Phe Gly Asn
1010 1015 1020
Ser Trp Lys Val Ser Ser Gln Cys Ala Asp Thr Arg Lys Val Pro
1025 1030 1035
Leu Asp Ser Ser Pro Ala Thr Cys His Asn Asn Ile Met Lys Gln
1040 1045 1050
Thr Met Val Asp Ser Ser Cys Arg Ile Leu Thr Ser Asp Val Phe
1055 1060 1065
Gln Asp Cys Asn Lys Leu Val Asp Pro Glu Pro Tyr Leu Asp Val
1070 1075 1080
Cys Ile Tyr Asp Thr Cys Ser Cys Glu Ser Ile Gly Asp Cys Ala
1085 1090 1095
Cys Phe Cys Asp Thr Ile Ala Ala Tyr Ala His Val Cys Ala Gln
1100 1105 1110
His Gly Lys Val Val Thr Trp Arg Thr Ala Thr Leu Cys Pro Gln
1115 1120 1125
Ser Cys Glu Glu Arg Asn Leu Arg Glu Asn Gly Tyr Glu Cys Glu
1130 1135 1140
Trp Arg Tyr Asn Ser Cys Ala Pro Ala Cys Gln Val Thr Cys Gln
1145 1150 1155
His Pro Glu Pro Leu Ala Cys Pro Val Gln Cys Val Glu Gly Cys
1160 1165 1170
His Ala His Cys Pro Pro Gly Lys Ile Leu Asp Glu Leu Leu Gln
1175 1180 1185
Thr Cys Val Asp Pro Glu Asp Cys Pro Val Cys Glu Val Ala Gly
1190 1195 1200
Arg Arg Phe Ala Ser Gly Lys Lys Val Thr Leu Asn Pro Ser Asp
1205 1210 1215
Pro Glu His Cys Gln Ile Cys His Cys Asp Val Val Asn Leu Thr
1220 1225 1230
Cys Glu Ala Cys Gln Glu Pro Gly Gly Leu Val Val Pro Pro Thr
1235 1240 1245
Asp Ala Pro Val Ser Pro Thr Thr Leu Tyr Val Glu Asp Ile Ser
1250 1255 1260
Glu Pro Pro Leu His Asp Phe Tyr Cys Ser Arg Leu Leu Asp Leu
1265 1270 1275
Val Phe Leu Leu Asp Gly Ser Ser Arg Leu Ser Glu Ala Glu Phe
1280 1285 1290
Glu Val Leu Lys Ala Phe Val Val Asp Met Met Glu Arg Leu Arg
1295 1300 1305
Ile Ser Gln Lys Trp Val Arg Val Ala Val Val Glu Tyr His Asp
1310 1315 1320
Gly Ser His Ala Tyr Ile Gly Leu Lys Asp Arg Lys Arg Pro Ser
1325 1330 1335
Glu Leu Arg Arg Ile Ala Ser Gln Val Lys Tyr Ala Gly Ser Gln
1340 1345 1350
Val Ala Ser Thr Ser Glu Val Leu Lys Tyr Thr Leu Phe Gln Ile
1355 1360 1365
Phe Ser Lys Ile Asp Arg Pro Glu Ala Ser Arg Ile Ala Leu Leu
1370 1375 1380
Leu Met Ala Ser Gln Glu Pro Gln Arg Met Ser Arg Asn Phe Val
1385 1390 1395
Arg Tyr Val Gln Gly Leu Lys Lys Lys Lys Val Ile Val Ile Pro
1400 1405 1410
Val Gly Ile Gly Pro His Ala Asn Leu Lys Gln Ile Arg Leu Ile
1415 1420 1425
Glu Lys Gln Ala Pro Glu Asn Lys Ala Phe Val Leu Ser Ser Val
1430 1435 1440
Asp Glu Leu Glu Gln Gln Arg Asp Glu Ile Val Ser Tyr Leu Cys
1445 1450 1455
Asp Leu Ala Pro Glu Ala Pro Pro Pro Thr Leu Pro Pro His Met
1460 1465 1470
Ala Gln Val Thr Val Gly Pro Gly Leu Arg Asn Ser Met Val Leu
1475 1480 1485
Asp Val Ala Phe Val Leu Glu Gly Ser Asp Lys Ile Gly Glu Ala
1490 1495 1500
Asp Phe Asn Arg Ser Lys Glu Phe Met Glu Glu Val Ile Gln Arg
1505 1510 1515
Met Asp Val Gly Gln Asp Ser Ile His Val Thr Val Leu Gln Tyr
1520 1525 1530
Ser Tyr Met Val Thr Val Glu Tyr Pro Phe Ser Glu Ala Gln Ser
1535 1540 1545
Lys Gly Asp Ile Leu Gln Arg Val Arg Glu Ile Arg Tyr Gln Gly
1550 1555 1560
Gly Asn Arg Thr Asn Thr Gly Leu Ala Leu Arg Tyr Leu Ser Asp
1565 1570 1575
His Ser Phe Leu Val Ser Gln Gly Asp Arg Glu Gln Ala Pro Asn
1580 1585 1590
Leu Val Tyr Met Val Thr Gly Asn Pro Ala Ser Asp Glu Ile Lys
1595 1600 1605
Arg Leu Pro Gly Asp Ile Gln Val Val Pro Ile Gly Val Gly Pro
1610 1615 1620
Asn Ala Asn Val Gln Glu Leu Glu Arg Ile Gly Trp Pro Asn Ala
1625 1630 1635
Pro Ile Leu Ile Gln Asp Phe Glu Thr Leu Pro Arg Glu Ala Pro
1640 1645 1650
Asp Leu Val Leu Gln Arg Cys Cys Ser Gly Glu Gly Leu Gln Ile
1655 1660 1665
Pro Thr Leu Ser Pro Ala Pro Asp Cys Ser Gln Pro Leu Asp Val
1670 1675 1680
Ile Leu Leu Leu Asp Gly Ser Ser Ser Phe Pro Ala Ser Tyr Phe
1685 1690 1695
Asp Glu Met Lys Ser Phe Ala Lys Ala Phe Ile Ser Lys Ala Asn
1700 1705 1710
Ile Gly Pro Arg Leu Thr Gln Val Ser Val Leu Gln Tyr Gly Ser
1715 1720 1725
Ile Thr Thr Ile Asp Val Pro Trp Asn Val Val Pro Glu Lys Ala
1730 1735 1740
His Leu Leu Ser Leu Val Asp Val Met Gln Arg Glu Gly Gly Pro
1745 1750 1755
Ser Gln Ile Gly Asp Ala Leu Gly Phe Ala Val Arg Tyr Leu Thr
1760 1765 1770
Ser Glu Met His Gly Ala Arg Pro Gly Ala Ser Lys Ala Val Val
1775 1780 1785
Ile Leu Val Thr Asp Val Ser Val Asp Ser Val Asp Ala Ala Ala
1790 1795 1800
Asp Ala Ala Arg Ser Asn Arg Val Thr Val Phe Pro Ile Gly Ile
1805 1810 1815
Gly Asp Arg Tyr Asp Ala Ala Gln Leu Arg Ile Leu Ala Gly Pro
1820 1825 1830
Ala Gly Asp Ser Asn Val Val Lys Leu Gln Arg Ile Glu Asp Leu
1835 1840 1845
Pro Thr Met Val Thr Leu Gly Asn Ser Phe Leu His Lys Leu Cys
1850 1855 1860
Ser Gly Phe Val Arg Ile Cys Met Asp Glu Asp Gly Asn Glu Lys
1865 1870 1875
Arg Pro Gly Asp Val Trp Thr Leu Pro Asp Gln Cys His Thr Val
1880 1885 1890
Thr Cys Gln Pro Asp Gly Gln Thr Leu Leu Lys Ser His Arg Val
1895 1900 1905
Asn Cys Asp Arg Gly Leu Arg Pro Ser Cys Pro Asn Ser Gln Ser
1910 1915 1920
Pro Val Lys Val Glu Glu Thr Cys Gly Cys Arg Trp Thr Cys Pro
1925 1930 1935
Cys Val Cys Thr Gly Ser Ser Thr Arg His Ile Val Thr Phe Asp
1940 1945 1950
Gly Gln Asn Phe Lys Leu Thr Gly Ser Cys Ser Tyr Val Leu Phe
1955 1960 1965
Gln Asn Lys Glu Gln Asp Leu Glu Val Ile Leu His Asn Gly Ala
1970 1975 1980
Cys Ser Pro Gly Ala Arg Gln Gly Cys Met Lys Ser Ile Glu Val
1985 1990 1995
Lys His Ser Ala Leu Ser Val Glu Leu His Ser Asp Met Glu Val
2000 2005 2010
Thr Val Asn Gly Arg Leu Val Ser Val Pro Tyr Val Gly Gly Asn
2015 2020 2025
Met Glu Val Asn Val Tyr Gly Ala Ile Met His Glu Val Arg Phe
2030 2035 2040
Asn His Leu Gly His Ile Phe Thr Phe Thr Pro Gln Asn Asn Glu
2045 2050 2055
Phe Gln Leu Gln Leu Ser Pro Lys Thr Phe Ala Ser Lys Thr Tyr
2060 2065 2070
Gly Leu Cys Gly Ile Cys Asp Glu Asn Gly Ala Asn Asp Phe Met
2075 2080 2085
Leu Arg Asp Gly Thr Val Thr Thr Asp Trp Lys Thr Leu Val Gln
2090 2095 2100
Glu Trp Thr Val Gln Arg Pro Gly Gln Thr Cys Gln Pro Ile Leu
2105 2110 2115
Glu Glu Gln Cys Leu Val Pro Asp Ser Ser His Cys Gln Val Leu
2120 2125 2130
Leu Leu Pro Leu Phe Ala Glu Cys His Lys Val Leu Ala Pro Ala
2135 2140 2145
Thr Phe Tyr Ala Ile Cys Gln Gln Asp Ser Cys His Gln Glu Gln
2150 2155 2160
Val Cys Glu Val Ile Ala Ser Tyr Ala His Leu Cys Arg Thr Asn
2165 2170 2175
Gly Val Cys Val Asp Trp Arg Thr Pro Asp Phe Cys Ala Met Ser
2180 2185 2190
Cys Pro Pro Ser Leu Val Tyr Asn His Cys Glu His Gly Cys Pro
2195 2200 2205
Arg His Cys Asp Gly Asn Val Ser Ser Cys Gly Asp His Pro Ser
2210 2215 2220
Glu Gly Cys Phe Cys Pro Pro Asp Lys Val Met Leu Glu Gly Ser
2225 2230 2235
Cys Val Pro Glu Glu Ala Cys Thr Gln Cys Ile Gly Glu Asp Gly
2240 2245 2250
Val Gln His Gln Phe Leu Glu Ala Trp Val Pro Asp His Gln Pro
2255 2260 2265
Cys Gln Ile Cys Thr Cys Leu Ser Gly Arg Lys Val Asn Cys Thr
2270 2275 2280
Thr Gln Pro Cys Pro Thr Ala Lys Ala Pro Thr Cys Gly Leu Cys
2285 2290 2295
Glu Val Ala Arg Leu Arg Gln Asn Ala Asp Gln Cys Cys Pro Glu
2300 2305 2310
Tyr Glu Cys Val Cys Asp Pro Val Ser Cys Asp Leu Pro Pro Val
2315 2320 2325
Pro His Cys Glu Arg Gly Leu Gln Pro Thr Leu Thr Asn Pro Gly
2330 2335 2340
Glu Cys Arg Pro Asn Phe Thr Cys Ala Cys Arg Lys Glu Glu Cys
2345 2350 2355
Lys Arg Val Ser Pro Pro Ser Cys Pro Pro His Arg Leu Pro Thr
2360 2365 2370
Leu Arg Lys Thr Gln Cys Cys Asp Glu Tyr Glu Cys Ala Cys Asn
2375 2380 2385
Cys Val Asn Ser Thr Val Ser Cys Pro Leu Gly Tyr Leu Ala Ser
2390 2395 2400
Thr Ala Thr Asn Asp Cys Gly Cys Thr Thr Thr Thr Cys Leu Pro
2405 2410 2415
Asp Lys Val Cys Val His Arg Ser Thr Ile Tyr Pro Val Gly Gln
2420 2425 2430
Phe Trp Glu Glu Gly Cys Asp Val Cys Thr Cys Thr Asp Met Glu
2435 2440 2445
Asp Ala Val Met Gly Leu Arg Val Ala Gln Cys Ser Gln Lys Pro
2450 2455 2460
Cys Glu Asp Ser Cys Arg Ser Gly Phe Thr Tyr Val Leu His Glu
2465 2470 2475
Gly Glu Cys Cys Gly Arg Cys Leu Pro Ser Ala Cys Glu Val Val
2480 2485 2490
Thr Gly Ser Pro Arg Gly Asp Ser Gln Ser Ser Trp Lys Ser Val
2495 2500 2505
Gly Ser Gln Trp Ala Ser Pro Glu Asn Pro Cys Leu Ile Asn Glu
2510 2515 2520
Cys Val Arg Val Lys Glu Glu Val Phe Ile Gln Gln Arg Asn Val
2525 2530 2535
Ser Cys Pro Gln Leu Glu Val Pro Val Cys Pro Ser Gly Phe Gln
2540 2545 2550
Leu Ser Cys Lys Thr Ser Ala Cys Cys Pro Ser Cys Arg Cys Glu
2555 2560 2565
Arg Met Glu Ala Cys Met Leu Asn Gly Thr Val Ile Gly Pro Gly
2570 2575 2580
Lys Thr Val Met Ile Asp Val Cys Thr Thr Cys Arg Cys Met Val
2585 2590 2595
Gln Val Gly Val Ile Ser Gly Phe Lys Leu Glu Cys Arg Lys Thr
2600 2605 2610
Thr Cys Asn Pro Cys Pro Leu Gly Tyr Lys Glu Glu Asn Asn Thr
2615 2620 2625
Gly Glu Cys Cys Gly Arg Cys Leu Pro Thr Ala Cys Thr Ile Gln
2630 2635 2640
Leu Arg Gly Gly Gln Ile Met Thr Leu Lys Arg Asp Glu Thr Leu
2645 2650 2655
Gln Asp Gly Cys Asp Thr His Phe Cys Lys Val Asn Glu Arg Gly
2660 2665 2670
Glu Tyr Phe Trp Glu Lys Arg Val Thr Gly Cys Pro Pro Phe Asp
2675 2680 2685
Glu His Lys Cys Leu Ala Glu Gly Gly Lys Ile Met Lys Ile Pro
2690 2695 2700
Gly Thr Cys Cys Asp Thr Cys Glu Glu Pro Glu Cys Asn Asp Ile
2705 2710 2715
Thr Ala Arg Leu Gln Tyr Val Lys Val Gly Ser Cys Lys Ser Glu
2720 2725 2730
Val Glu Val Asp Ile His Tyr Cys Gln Gly Lys Cys Ala Ser Lys
2735 2740 2745
Ala Met Tyr Ser Ile Asp Ile Asn Asp Val Gln Asp Gln Cys Ser
2750 2755 2760
Cys Cys Ser Pro Thr Arg Thr Glu Pro Met Gln Val Ala Leu His
2765 2770 2775
Cys Thr Asn Gly Ser Val Val Tyr His Glu Val Leu Asn Ala Met
2780 2785 2790
Glu Cys Lys Cys Ser Pro Arg Lys Cys Ser Lys
2795 2800
Claims (48)
- 폰 빌레브란트 인자(vWF) 결합제 및 pH가 5.0 내지 7.5 범위인 시트레이트 완충제를 포함하는 제제.
- 제1항에 있어서, 상기 vWF 결합제는 서열번호 20에 결합하는 1 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 것인 제제.
- 제2항에 있어서, 상기 면역글로불린 단일 가변 도메인은 통상적인 4-쇄 항체로부터 유도되는 중쇄 가변 도메인 서열 또는 중쇄 항체로부터 유도되는 중쇄 가변 도메인 서열 또는 나노바디(VHH 서열을 포함하지만 이에 한정되지 않음)를 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 결합제는 서열번호 1 내지 19 중 1 이상을 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 결합제는 1 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인을 포함하는 단일쇄 폴리펩티드인 제제.
- 제5항에 있어서, 상기 vWF-결합제는 1가 또는 다가인 제제.
- 제5항에 있어서, 상기 vWF-결합제는 단일특이성 또는 다중특이성인 제제.
- 제5항에 있어서, 1 이상의 면역글로불린 단일 가변 도메인은 CDR-그라프트, 인간화, 카멜화(camelized), 탈면역화, 또는 파지 디스플레이에 의해 선택되는 것인 제제.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 결합제는 서열번호 1과 90% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 vWF 결합제는 농도가 0.1 내지 80 mg/mL 범위인 제제.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 농도가 5 내지 200 mM 범위인 제제.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 부형제를 더 포함하는 제제.
- 제12항에 있어서, 상기 부형제는 농도가 10 내지 500 mM 범위인 제제.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 부형제는 수크로스, 글리신, 만니톨, 트레할로스 및 NaCl로 이루어진 목록에서 선택되는 것인 제제.
- 제14항에 있어서, 상기 수크로스는 농도가 1 내지 15%, 바람직하게는 2 내지 12%, 바람직하게는 4 내지 10%, 예를 들면 4, 5, 6, 7, 8 또는 9%(w/v)의 범위인 제제.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 pH가 6.0 내지 7.0, 보다 바람직하게는 6.5인 제제.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 비이온성 세제, 예컨대 Tween-80을, 바람직하게는 0.001 내지 0.5%(v/v), 보다 바람직하게는 0.01 내지 0.02%(v/v)의 농도로 더 포함하는 제제.
- 폰 빌레브란트 인자(vWF) 결합제 및 시트레이트 완충제를 포함하는 제제로서, 상기 완충제는 pH가 6.5 ± 0.5, 예를 들면 6.2, 6.3, 6.4, 6.5, 6.6, 6.7 또는 6.8, 보다 구체적으로 6.5이고, 상기 제제는 농도가 1 내지 15%, 바람직하게는 2 내지 12%, 바람직하게는 4 내지 10%, 예를 들면 4, 5, 6, 7, 8 또는 9%(w/v) 범위인 수크로스를 더 포함하고, 바람직하게는 비이온성 세제, 예컨대 Tween-80을, 바람직하게는 0.01%(v/v)의 농도로 더 포함하는 것인 제제.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 삼투질 농도(osmolality)가 290 ± 60 mOsm/kg 범위, 보다 바람직하게는 290 ± 20 mOsm/kg 범위인 제제.
- (a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제;
(b) 약 1% 내지 약 15%(w/v) 농도의 수크로스, 글리신, 만니톨, 트레할로스 또는 NaCl에서 선택되는 부형제;
(c) 약 0.001% 내지 0.5%(v/v) 농도의 Tween-80; 및
(d) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이도록 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제
를 포함하는 제제로서, 제제 내의 vWF 결합제는 5℃에서 12개월 이상 동안 저장 후 그 안정성의 약 80% 이상을 유지하는 것인 제제. - 졔1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
(i) 5℃에서 12개월 이상 동안 저장 후 5% 미만의 고분자량(HMW) 종(species); 및/또는
(ii) 5℃에서 12개월 이상 동안 저장 후 5% 미만의 저분자량(LMW) 종
을 갖는 제제. - 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, vWF 결합제의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상 또는 심지어 99% 이상이 저장 전 결합 활성과 비교하여 저장 후 그 결합 활성을 유지하고, 상기 결합 활성은 ELISA 및/또는 비아코어(Biacore)에 의해 측정되는 것인 제제.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제;
(b) 약 1% 내지 약 15%(w/v) 농도의 수크로스;
(c) 약 0.001% 내지 0.5%(v/v) 농도의 Tween-80; 및
(d) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이도록 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제
를 포함하는 액상 또는 재구성(reconstituted) 동결건조 제제인 제제. - 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서,
(a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제;
(b) 약 1% 내지 약 15% 농도의 수크로스;
(c) 약 0.001% 내지 0.5%(w/v) 농도의 Tween-80; 및
(d) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이도록 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제
를 포함하는 벌크 저장 제제이고,
제제의 100 리터 이상이 냉동 조건 이하에서 저장되는 것인 제제. - 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 비경구 투여, 예컨대 정맥내 주사, 피하 주사, 근육내 주사 또는 복강내 주사에서 선택되는 1 이상에 적합한 제제.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 액상, 동결건조, 분무-건조, 재 구성 동결건조 또는 냉동 형태인 제제.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 또는 동물 피험체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 제제.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, TTP 또는 ACS를 치료하는데 사용하기 위한 제제.
- 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 따른 제제의 제조 방법.
- vWF 결합제를 포함하는 제제를 제조하는 방법 또는 공정으로서,
- 세포 배양에서 vWF 결합제를 발현시키는 단계;
- 크로마토그래피 정제 단계 및 한외여과/투석여과 단계 중 1 이상에 vWF 결합제를 통과시켜 vWF 결합제를 정제하는 단계;
- (i) 약 1% 내지 약 15% 농도의 수크로스;
(ii) 약 0.001% 내지 0.5%(w/v) 농도의 Tween-80; 및
(iii) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이도록 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제
를 함유하는 제제에서 vWF 결합제의 농도를 약 0.1 내지 80 mg/mL로 조절하는 단계
를 포함하는 제조 방법 또는 공정. - vWF 결합제 분자를 함유하는 재구성 제제를 제조하는 방법으로서, (i) vWF 결합제, 동결건조보호제(lyoprotectant), 계면활성제 및 완충제의 혼합물을 동결건조시켜, 동결건조 혼합물을 형성하는 단계; 및 (ii) 동결건조 혼합물을 희석제에서 재구성하여, 제제를 제조하는 단계를 포함하며, 재구성 제제는
(a) 약 0.1 mg/mL 내지 약 80 mg/mL 농도의 vWF 결합제;
(b) 약 1% 내지 약 15%(w/v) 농도의 수크로스;
(c) 약 0.001% 내지 0.5%(v/v) 농도의 Tween-80; 및
(d) 제제의 pH가 약 6.0 내지 7.0이도록 약 5 mM 내지 약 200 mM 농도의 시트레이트 완충제
를 포함하는 것인 제조 방법. - 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 제제를 단위 제형으로 조제하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 저장을 위한 vWF 결합제, 바람직하게는 서열번호 1 내지 19 중 1 이상을 포함하는 폴리펩티드의 안정화 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제제를 제조하는 단계를 포함하는, vWF 결합제, 바람직하게는 서열번호 1 내지 19 중 1 이상을 포함하는 폴리펩티드의 저장 방법.
- 제조 공정을 분석하는 방법으로서,
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제제의 샘플을 제공하는 단계;
- 색상, 투명도, 점도, 또는 1 이상의 HMW 또는 LMW 종의 양에서 선택되는 제제의 파라미터를 평가하는 단계;
- 파라미터가 사전선택된 기준을 만족하는지 여부를 결정하는 단계
를 포함하여, 공정을 분석하는 것인 분석 방법. - 제35항에 있어서, 뱃치 대 뱃치(batch-to-batch) 변화를 모니터링하거나 제어하는 방법에서 또는 샘플을 기준 표준과 비교하기 위해 2 이상의 샘플 제제를 비교하는 단계를 더 포함하는 분석 방법.
- 제35항에 있어서, 비교에 기초하여, 분류하는 단계, 선택하는 단계, 수락 또는 폐기하는 단계, 방출 또는 보류하는 단계, 의약품(drug product)으로 가공하는 단계, 출하(shipping)하는 단계, 다른 위치로 이동시키는 단계, 제제화하는 단계, 표지화하는 단계, 제제를 포장하는 단계를 더 포함하는 분석 방법.
- 제37항에 있어서, 제제의 평가된 파라미터와 관련된 데이터를 포함하고 경우에 따라 제제의 뱃치에 대한 식별자를 포함하는 기록을 제공하는 단계; 상기 기록을 의사 결정자에게 제출하는 단계; 경우에 따라, 상기 의사 결정자로부터 교신을 수신하는 단계; 경우에 따라, 의사 결정자로부터의 교신에 기초하여 제제의 뱃치를 방출 또는 판매할지 여부를 결정하는 단계를 더 포함하는 분석 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제제를 함유하는 용기, 및 사용 지시서를 포함하는 키트 또는 제조 물품.
- 제39항에 있어서, 제제는 바이알 또는 주사용 시린지에 존재하는 것인 키트 또는 제조 물품.
- 제39항에 있어서, 제제는 사전충전된 주사용 시린지에 존재하는 것인 키트 또는 제조 물품.
- 제40항에 있어서, 시린지 또는 바이알은 유리, 플라스틱, 또는 환형 올레핀 중합체 또는 공중합체에서 선택되는 중합체 재료로 구성되는 것인 키트 또는 제조 물품.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 제제를 포함하는, 환자, 바람직하게는 인간 환자에 비경구 투여하기 적합한 약학 단위 제형.
- vWF 결합제, 바람직하게는 서열번호 1 내지 19 중 1 이상을 포함하는 폴리펩티드의 저장을 위한 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
- 제44항에 있어서, 저장은 예를 들면 -70℃ 내지 +40℃의 온도, 예컨대 -70℃, -20℃, +5℃, +25℃ 또는 +40℃, 바람직하게는 -70℃ 내지 +25℃의 온도에서, 1 내지 36개월, 예컨대 1, 1.5, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 30 또는 36개월, 바람직하게는 12개월 이상인 용도.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따르거나, 또는 제28항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 vWF 결합제를 포함하는 제제를 포함하는 약학 또는 진단 조성물.
- vWF-관련 질병(disorder)을 치료하거나 또는 예방하는 방법으로서, 피험체에게 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 제제를 포함하는 약학 조성물을 투여하여, vWF-관련 질병과 연관된 1 이상의 증상을 감소시키는 단계를 포함하는 치료 또는 예방 방법.
- 제47항에 있어서, vWF-관련 질병은 TTP인 치료 또는 예방 방법.
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