JP2023506772A - ヒト化抗糖タンパク質ibアルファ(gpibalpha)抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2019年12月10日に出願された米国仮出願第62/946,086号の優先権を主張し、その全体が参照により本願に組み込まれるものとする。当該出願に関連する配列表はテキスト形式で提供され、参照により本願に組み込まれるものとする。配列表を含むテキストのファイル名は、「PCT_-_Sequence_listing_as_filed」である。テキストファイルは81.2Koで、2020年12月9日に作成され、電子的に送信されている。
本開示は、血小板糖タンパク質I(b)α(GPIbα)を特異的に認識し結合するヒト化抗体、およびそれを含むタンパク質構築物、ならびに、それに関連する治療用途に関する。
米国特許第8,323,652号には、GPIbα欠損BALB/cマウスを野生型血小板で免疫することによって生成されたマウスNITmAb(NIT-A1、NIT-B1、およびNIT-F1)が、ヒトおよびマウスのGPIbαの両方を特異的に認識でき、リストセチン誘発性血小板凝集および血栓形成を著しく阻害したことが記載されている。ただし、以下の例に示すように、これらの無傷のmAbは、重度の血小板減少症を誘発する可能性がある。さらに、それらはマウス起源であるため、ヒトにおいて免疫原性を有する。
血小板GPIbαとそのリガンド(VWFなど)の相互作用は、さまざまな疾患の病因において重要なプレーヤーとして認識されているため、ヒト化抗体は、虚血性脳卒中、急性心筋梗塞、再狭窄、狭心症、急性冠状動脈症候群、アテローム血栓症、血管炎症、静脈血栓症、末梢血管疾患、血栓性血小板減少性紫斑病、敗血症および/または腫瘍転移の予防および/または治療に使用できる。ヒト化抗体またはキメラタンパク質は、ヒト化抗体(またはキメラタンパク質のヒト化抗体部分)によって特異的に認識される血小板を有する対象において使用することができる。したがって、ヒト化抗体は、例えば、ヒト、サル、マウス、ウサギ、および/またはイヌなどの哺乳動物対象において使用することができる。
ネズミNIT-A1およびNIT-B1抗体の可変ドメイン(米国特許第8,323,652号に記載されており、2008年10月7日にカナダ国際寄託機関(International Depositary Authority of Canada)に、アクセッション番号071008-01(NIT A1クローン)、071008-02(NIT B1クローン)でそれぞれ寄託されている。)の配列が決定された。ネズミNIT-A1抗体は、配列番号1の重鎖(配列番号3のCDR1、配列番号4のCDR2および配列番号5のCDR3を含む)および配列番号11の軽鎖(配列番号13のCDR1、配列番号14のCDR2および配列番号15のCDR3を含む)を有する。ネズミNIT-B1抗体は、配列番号6の重鎖(配列番号8のCDR1、配列番号9のCDR2および配列番号10のCDR3を含む)および配列番号16の軽鎖(配列番号18のCDR1、配列番号19のCDR2および配列番号20のCDR3を含む)を有する。
グラフト法(Safdari等、2013)を使用して、4つのヒト重鎖(配列番号35のVH1、配列番号42のVH2、配列番号49のVH3、配列番号56のVH4)および4つのヒト軽鎖(配列番号63のVL1、配列番号70のVL2、配列番号77のVL3、配列番号84のVL4)が、NCBIデータベースにおけるCDRと注釈されたヒト配列に対するフレームワーク相同性に基づいて合成され。
Yaghoub Safdari、Safar Farajnia、Mohammad Asgharzadeh&Masoumeh Khalili(2013)、『Antibody humanization methods - a review and update』、Biotechnology and Genetic Engineering Reviews、29:2、175-186。
[付記1]
血小板糖タンパク質I(b)α(GPIbα)を特異的に認識するヒト化抗体であって、
前記ヒト化抗体は、Fc部分を欠いており、且つ、
血小板の活性化、凝集、および/または血栓の成長を防ぐことができ、
血小板を活性化する能力を欠いており、
血小板減少症を誘発する能力を欠いており、および/または、
治療用量では出血時間を延長する能力を欠いている、
ことを特徴とするヒト化抗体。
ヒトGPIbα、マウスGPIbα、イヌGPIbα、ラットGPIbα、ウサギGPIbα、および/またはサルGPIbαを認識することができる、付記1に記載のヒト化抗体。
抗体断片である、付記1または2に記載のヒト化抗体。
F(ab)2断片である、付記3に記載のヒト化抗体。
前記抗体は一価抗体である、付記3に記載のヒト化抗体。
Fab抗体断片である、付記5に記載ヒト化抗体。
単鎖可変断片(scFv)である、付記5に記載のヒト化抗体。
重鎖を有する、付記1から7のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
前記重鎖は、
GFTFSSFAMS(配列番号37)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第1のCDR、
SITSAGTPYYPDSVLG(配列番号38)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第2のCDR、および/または、
SRGYEDYFDY(配列番号39)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第3のCDR、
を含む、付記8に記載のヒト化抗体。
前記重鎖はヒトIgG1抗体のCH1領域をさらに含む、付記8または9に記載のヒト化抗体。
前記ヒトIgG1抗体のCH1領域は、配列番号40、47、54または61のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、付記10に記載のヒト化抗体。
前記重鎖は、配列番号36、43、50または57のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、付記11に記載のヒト化抗体。
軽鎖を有する、付記1から12のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
前記軽鎖は、
KSSQSLLNSRNQKNYLA(配列番号65)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第1のCDR、
FTSTRESのアミノ酸配列(配列番号66)、そのバリアントまたはその断片を有する第2のCDR、および/または、
QQHYSSPWT(配列番号67)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第3のCDR、
を含む、付記13に記載のヒト化抗体。
前記軽鎖はヒトIgG1抗体のカッパ鎖C領域をさらに含む、付記13または14に記載のヒト化抗体。
前記カッパ鎖C領域は、配列番号68、75、82または89のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、付記15に記載のヒト化抗体。
前記軽鎖は、配列番号64、71、78または85のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、付記16に記載のヒト化抗体。
配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、または、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
を含む、付記1から17のいずれか一つに記載のヒト化抗体。
付記1から18のいずれか一つに記載のヒト化抗体および担体タンパク質を含む、キメラタンパク質。
(i)付記1から18のいずれか一つに記載のヒト化抗体または付記19に記載のキメラタンパク質、および、(ii)医薬添加物を含む、医薬組成物。
血小板上に存在する糖タンパク質I(b)α(GPIbα)とGPIbαリガンドとの間の相互作用を防止または制限する方法であって、血小板を、付記1から18のいずれか一つに記載のヒト化抗体、付記19に記載のキメラタンパク質、または、付記20に記載の医薬組成物、に接触させることを含む方法。
血小板活性化を予防または制限するための、付記21に記載の方法。
前記GPIbαリガンドは、フォン・ヴィレブランド因子(VWF)および/またはトロンビンである、ことを特徴とする付記21または22に記載の方法。
前記接触させることは、低いまたは高いせん断速度下で引き起こされる、付記21から23のいずれか一つに記載の方法。
前記GPIbαリガンドが前記血小板と接触される前に、それと同時に、またはその後に、前記ヒト化抗体、前記キメラタンパク質、または前記医薬組成物は、前記血小板と接触される、付記21から24のいずれか一つに記載の方法。
それを必要とする対象における体内での相互作用を防止または制限するための、付記21から25のいずれか一つに記載の方法。
それを必要とする対象における血栓の形成または成長を防止するための、付記26に記載の方法。
それを必要とする対象における血栓のサイズまたは血栓の数を低減するための、付記26に記載の方法。
前記対象における血栓の存在、位置、および/またはサイズを決定することをさらに含む、付記26から28のいずれか一つに記載の方法。
前記対象は病的血栓症を経験するリスクがあるまたは経験したことがある、付記26から28のいずれか一つに記載の方法。
前記対象は、虚血性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、心筋梗塞、急性冠症候群、アテローム血栓症、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、敗血症、および/または血管炎症を経験するリスクがあるまたは経験したことがある、付記26から28のいずれか一つに記載の方法。
それを必要とする対象における腫瘍転移を低減または制限するため、付記26から28のいずれか一つに記載の方法。
前記対象における腫瘍転移の存在、位置、および/またはサイズを決定することをさらに含む、付記32に記載の方法。
Claims (33)
- 血小板糖タンパク質I(b)α(GPIbα)を特異的に認識するヒト化抗体であって、
前記ヒト化抗体は、Fc部分を欠いており、且つ、
血小板の活性化、凝集、および/または血栓の成長を防ぐことができ、
血小板を活性化する能力を欠いており、
血小板減少症を誘発する能力を欠いており、および/または、
治療用量では出血時間を延長する能力を欠いている、
ことを特徴とするヒト化抗体。 - ヒトGPIbα、マウスGPIbα、イヌGPIbα、ラットGPIbα、ウサギGPIbα、および/またはサルGPIbαを認識することができる、請求項1に記載のヒト化抗体。
- 抗体断片である、請求項1または2に記載のヒト化抗体。
- F(ab)2断片である、請求項3に記載のヒト化抗体。
- 前記抗体は一価抗体である、請求項3に記載のヒト化抗体。
- Fab抗体断片である、請求項5に記載ヒト化抗体。
- 単鎖可変断片(scFv)である、請求項5に記載のヒト化抗体。
- 重鎖を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載のヒト化抗体。
- 前記重鎖は、
GFTFSSFAMS(配列番号37)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第1のCDR、
SITSAGTPYYPDSVLG(配列番号38)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第2のCDR、および/または、
SRGYEDYFDY(配列番号39)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第3のCDR、
を含む、請求項8に記載のヒト化抗体。 - 前記重鎖はヒトIgG1抗体のCH1領域をさらに含む、請求項8または9に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒトIgG1抗体のCH1領域は、配列番号40、47、54または61のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、請求項10に記載のヒト化抗体。
- 前記重鎖は、配列番号36、43、50または57のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、請求項11に記載のヒト化抗体。
- 軽鎖を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載のヒト化抗体。
- 前記軽鎖は、
KSSQSLLNSRNQKNYLA(配列番号65)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第1のCDR、
FTSTRESのアミノ酸配列(配列番号66)、そのバリアントまたはその断片を有する第2のCDR、および/または、
QQHYSSPWT(配列番号67)のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する第3のCDR、
を含む、請求項13に記載のヒト化抗体。 - 前記軽鎖はヒトIgG1抗体のカッパ鎖C領域をさらに含む、請求項13または14に記載のヒト化抗体。
- 前記カッパ鎖C領域は、配列番号68、75、82または89のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、請求項15に記載のヒト化抗体。
- 前記軽鎖は、配列番号64、71、78または85のアミノ酸配列、そのバリアントまたはその断片を有する、請求項16に記載のヒト化抗体。
- 配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号36の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号43の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号50の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号64の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号71の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号78の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、または、
配列番号57の重鎖、そのバリアントまたはその断片、および配列番号85の軽鎖、そのバリアントまたはその断片、
を含む、請求項1から17のいずれか一項に記載のヒト化抗体。 - 請求項1から18のいずれか一項に記載のヒト化抗体および担体タンパク質を含む、キメラタンパク質。
- (i)請求項1から18のいずれか一項に記載のヒト化抗体または請求項19に記載のキメラタンパク質、および、(ii)医薬添加物を含む、医薬組成物。
- 血小板上に存在する糖タンパク質I(b)α(GPIbα)とGPIbαリガンドとの間の相互作用を防止または制限する方法であって、血小板を、請求項1から18のいずれか一項に記載のヒト化抗体、請求項19に記載のキメラタンパク質、または、請求項20に記載の医薬組成物、に接触させることを含む方法。
- 血小板活性化を予防または制限するための、請求項21に記載の方法。
- 前記GPIbαリガンドは、フォン・ヴィレブランド因子(VWF)および/またはトロンビンである、ことを特徴とする請求項21または22に記載の方法。
- 前記接触させることは、低いまたは高いせん断速度下で引き起こされる、請求項21から23のいずれか一項に記載の方法。
- 前記GPIbαリガンドが前記血小板と接触される前に、それと同時に、またはその後に、前記ヒト化抗体、前記キメラタンパク質、または前記医薬組成物は、前記血小板と接触される、請求項21から24のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における体内での相互作用を防止または制限するための、請求項21から25のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における血栓の形成または成長を防止するための、請求項26に記載の方法。
- それを必要とする対象における血栓のサイズまたは血栓の数を低減するための、請求項26に記載の方法。
- 前記対象における血栓の存在、位置、および/またはサイズを決定することをさらに含む、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は病的血栓症を経験するリスクがあるまたは経験したことがある、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象は、虚血性脳卒中、血栓性血小板減少性紫斑病、心筋梗塞、急性冠症候群、アテローム血栓症、末梢血管疾患、深部静脈血栓症、敗血症、および/または血管炎症を経験するリスクがあるまたは経験したことがある、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における腫瘍転移を低減または制限するため、請求項26から28のいずれか一項に記載の方法。
- 前記対象における腫瘍転移の存在、位置、および/またはサイズを決定することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
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